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Revista Internacional de
Ciencias Moleculares
Revisar
Fragilidad, deterioro cognitivo, enfermedades

neurodegenerativas e intervenciones nutricionales
MariElena G.omez-Gomez1y Sara C. Zapico2,3,*

1 Laboratorios de Análisis Clínicos CENAC, Plaza Merced, 2, 33401 Avilmis, Asturias 33401, España;
Sealen2000@hotmail.com
2 Instituto Internacional de Investigación Forense y Departamento de Química, Universidad Internacional de Florida, 11200
SW 8 St., CP323, Miami, FL 33199, EE. UU.
3 Departamento de Antropología, Institución Smithsonian, NMNH, MRC 112, 10th y Constitution Ave, NW, PO
Box 37012, Washington, DC 20560, EE. UU.
* Correspondencia: scasadoz@fiu.edu ; Tel.: +1-3053487014
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Recibido: 12 de mayo de 2019; Aceptado: 5 de junio de 2019; Publicado: 11 de junio de 2019 ---
Abstracto:Actualmente la población humana está envejeciendo más rápido. Esto conduce a mayores tasas de dependencia y
a la transformación de la atención sanitaria y social para adaptarse a esta población envejecida. Entre los cambios que
desarrolla esta población se encuentra la fragilidad. Se define como un síndrome clínicamente detectable, relacionado con el
envejecimiento de múltiples sistemas fisiológicos, que provoca una situación de vulnerabilidad. La etiología de la fragilidad
parece ser multifactorial y su fisiopatología está influenciada por la interacción de numerosos factores. Morley et al.
proponen cuatro mecanismos principales desencadenantes de la fragilidad: aterosclerosis, sarcopenia, deterioro cognitivo y
desnutrición, con sus respectivas alteraciones metabólicas. La desnutrición se asocia con deterioro cognitivo o pérdida
funcional, pero también se sabe que un estado nutricional inadecuado predispone a la fragilidad cognitiva. Además, los
factores nutricionales que pueden influir en los factores de riesgo vascular tendrán potencialmente un efecto en la
disminución de la demencia entre pacientes con fragilidad cognitiva. Esta revisión tiene como objetivo describir los factores
nutricionales investigados hasta el momento que pueden conducir al desarrollo de fragilidad y, especialmente, al deterioro
cognitivo.
Palabras clave:fragilidad; deterioro cognitivo; nutrición; enfermedades neurodegenerativas; Enfermedad de Parkinson;

Enfermedad de Alzheimer; radicales libres; antioxidantes
1. Introducción
1.1. Concepto de fragilidad
El rápido aumento del envejecimiento de la población mundial conduce a la adquisición de condiciones

asociadas al envejecimiento. Informes recientes señalaron que los trastornos neurológicos eran la principal causa de
AVAD (años de vida ajustados en función de la discapacidad), la suma de años de vida perdidos (YLL) y años vividos
con discapacidad (YLD) (276 millones) y la segunda causa principal de muerte (90 millones) [1]. Entre ellos, la fragilidad
ha atraído la atención de la medicina geriátrica en los últimos años.
La fragilidad es una condición clínica caracterizada por la mayor vulnerabilidad de un individuo a factores
estresantes causados por el deterioro de múltiples sistemas fisiológicos. La fragilidad es un síndrome que abarca
aspectos físicos, sociales y cognitivos y conceptualmente una condición de prediscapacidad reversible.2,3].
En un intento por estandarizar una definición de fragilidad, Fried et al. [4] propuso un fenotipo clínico de
fragilidad, definiéndola como la situación de mayor vulnerabilidad para la resolución homeostática después de un
evento estresante. Esto aumenta el riesgo de resultados adversos, como caídas, discapacidad, fracturas,
hospitalización y mortalidad en las personas mayores que viven en la comunidad. El estudio original se basa en un
análisis secundario de datos obtenidos de un estudio de cohorte prospectivo (Estudio de Salud Cardiovascular) de
5210 hombres y mujeres mayores de 65 años [2,5].
En t. J. Mol. Ciencia.2019,20, 2842; doi:10.3390/ijms20112842 www.mdpi.com/journal/ijms

En t. J. Mol. Ciencia.2019,20, 2842 2 de 18
Este concepto ha sido muy utilizado y se centra principalmente en las dimensiones físicas. En detalle, se
utilizan un conjunto de cinco criterios para analizar la presencia/ausencia de signos o síntomas (pérdida de
peso, agotamiento, sedentarismo, marcha lenta, baja fuerza muscular). Los individuos con tres o más de estos
cinco criterios tienen fragilidad física, y aquellos con uno o dos criterios tienen fragilidad prefísica.6,7].
En cambio, otras definiciones promueven un enfoque multidimensional de la fragilidad basado en una

evaluación según “índices de fragilidad”, que se calculan considerando la acumulación de posibles déficits,
como la presencia de enfermedades, valores anormales de laboratorio, signos y síntomas o discapacidades.8,9
].
La etiología de la fragilidad parece ser multifactorial y su fisiopatología está influenciada por varios
factores. Morley propone cuatro mecanismos principales desencadenantes de la fragilidad: aterosclerosis,
deterioro cognitivo, desnutrición y sarcopenia con trastornos metabólicos asociados. Varios estudios
transversales han demostrado una asociación entre fragilidad y alteraciones de marcadores biológicos,
aunque estos estudios no han encontrado un marcador específico.10,11].
La demencia también es un problema de salud común en las personas mayores. Además, el deterioro
cognitivo se considera un componente de la fragilidad. La asociación entre la fragilidad física y el deterioro
cognitivo o demencia se ha investigado en una serie de estudios transversales y longitudinales, encontrando
un vínculo significativo entre estos dos fenómenos.12–14].
1.2. Concepto de deterioro cognitivo
Como se describió anteriormente, la evidencia epidemiológica sugiere que la fragilidad física puede estar
asociada con el deterioro cognitivo y el deterioro en la vejez, la incidencia de la enfermedad de Alzheimer (EA), el
deterioro cognitivo leve (DCL), la demencia vascular (VaD), las demencias sin EA y la EA. patología en sujetos mayores
con y sin diagnóstico de demencia [9]. Tres estudios canadienses correlacionaron la fragilidad con un deterioro
cognitivo durante un período de cinco años y con la demencia y la EA en intervalos de cinco y diez años.9,15–17].
Recientemente, estos hallazgos epidemiológicos relacionados con la fragilidad y el deterioro cognitivo han
llevado al Grupo de Consenso Internacional de la Academia Internacional de Nutrición y Envejecimiento y a la
Asociación Internacional de Gerontología y Geriatría a proponer el concepto de “fragilidad cognitiva” definida por la
presencia simultánea de fragilidad física. y deterioro cognitivo (clasificación de demencia clínica [CDR] = 0,5) en
personas mayores sin un diagnóstico claro de demencia. Es de destacar que la fragilidad cognitiva parece ser un
precursor de procesos neurodegenerativos y EA.9]. La reversibilidad también caracteriza la fragilidad cognitiva, lo que
la convierte en un objetivo útil en términos de prevención. Esto podría conducir a una disminución de la dependencia
en las personas mayores.
Actualmente, hay escasez de evidencia epidemiológica sobre la fragilidad cognitiva, incluida su prevalencia e impacto.5].
Actualmente no está clara la progresión de la fragilidad cognitiva hacia la demencia. Sin embargo, varios estudios
longitudinales han investigado la posible asociación de este nuevo y complejo fenotipo clínico con los efectos adversos
relacionados con la fragilidad, encontrando un aumento del riesgo de discapacidad y de todas las causas de mortalidad
asociadas con algunos modelos de fragilidad cognitiva.9,18–20].
1.3. Enfermedades de Alzheimer y Parkinson
La enfermedad de Alzheimer (EA) y la enfermedad de Parkinson (EP) son los principales trastornos neurodegenerativos
(ND) que afectan a las personas mayores. La EA se caracteriza por una pérdida progresiva de la memoria, el lenguaje y la
capacidad cognitiva.21] mientras que la EP se caracteriza por síntomas motores graves que incluyen temblores incontrolables
en reposo, rigidez muscular, reflejos posturales alterados y bradicinesia [22]. Además, los mecanismos moleculares son
diferentes entre estas enfermedades. La EA se caracteriza por la sobreproducción del péptido beta amiloide.21] mientras que
la EP se caracteriza por degeneración dopaminérgica nigroestriatal selectiva y acumulación de proteína alfa-sinucleína en lo
que se denomina "cuerpos de Lewy" [23]. Sin embargo, en ambas enfermedades se desconocen los mecanismos moleculares
completos que conducen a la patogénesis. Se sugiere que los mecanismos clásicos del envejecimiento, como el estrés
oxidativo y el mal funcionamiento mitocondrial, podrían influir
un papel en la patogénesis de estas enfermedades y otras enfermedades neurodegenerativas asociadas como la

fragilidad cognitiva.
1.4. Cerebro envejecido
Con el envejecimiento hay un aumento en la senescencia celular de las neuronas y la microglía y, como
resultado, un aumento en la apoptosis, agregación de proteínas, disfunción mitocondrial con aumento de especies
reactivas de oxígeno y daño oxidativo a proteínas y lípidos, y acumulación de daño en el ADN.24]. El cerebro es
particularmente vulnerable al daño oxidativo, sin embargo, tiene una baja expresión de sistemas antioxidantes en
comparación con otros tejidos, lo que resulta en la acumulación de péptidos neurotóxicos, como el beta-amiloide, que
promueve el desarrollo de la EA.25]. Además, el cerebro necesita altos niveles de energía, suministrada por la
oxidación anaeróbica de la glucosa. Con el envejecimiento hay una disminución de los transportadores neuronales de
glucosa y, como resultado, una disminución en la captación de glucosa.26]. Esto se asocia con una disminución de la
función cognitiva. Finalmente, hay una disminución en la funcionalidad del sistema de fosforilación oxidativa
(OXPHOS) en las mitocondrias, aumentando las especies reactivas de oxígeno (ROS), creando un círculo vicioso de
daño al ADN mitocondrial y como resultado, OXPHOS.27].
Finalmente, hay evidencia que sugiere que el deterioro cognitivo se asocia con una neuroinflamación
prominente porque las proteínas mal plegadas y agregadas se unen a los receptores tipo Toll de la microglía y
al CD4, desencadenando la respuesta inflamatoria.28]. Aunque esto podría proteger el cerebro, si no se
controla y es persistente podría ser destructivo debido a la liberación de ROS y especies reactivas de nitrógeno
(RNS) [28].
2. Intervenciones
Actualmente, los medicamentos recetados para la EA sólo tratan los síntomas, por lo que es imperativo
encontrar un tratamiento para retrasar y/o prevenir la aparición de la enfermedad. Existe evidencia
epidemiológica sustancial que respalda la hipótesis de que existen factores modificables a nivel metabólico,
vascular y de estilo de vida, junto con el desarrollo tardío de trastornos cognitivos.29]. Entre ellos, la asociación
entre los hábitos alimentarios y el desarrollo de la EA parece prometedora.30].
Para todos los modelos de fragilidad, los trastornos cognitivos y afectivos, la actividad física y el estado
nutricional se han sugerido como marcadores de fragilidad. En particular, la cognición se ha considerado como el
componente principal, también asociado con resultados adversos para la salud. De esta manera, posibles
intervenciones preventivas relacionadas con la cognición, incluidas la EA y la demencia, podrían prevenir este
síndrome y sus componentes asociados. Por tanto, la prevención de la fragilidad, el deterioro nutricional y la pérdida
de peso en personas mayores frágiles puede abordarse mediante una intervención nutricional.9,14,31].
Está claro a nivel mundial que una dieta subóptima es un factor de riesgo de enfermedades no transmisibles
(ENT); en particular, estudios recientes han indicado que 11 millones de muertes y 255 millones de AVAD fueron
atribuibles a factores de riesgo dietéticos, como la alta ingesta de sodio. , baja ingesta de cereales integrales y baja
ingesta de frutas [32].
2.1. Impacto de la nutrición, el sueño y el ejercicio en las enfermedades neurodegenerativas
La desnutrición se asocia con deterioro cognitivo o pérdida funcional, pero también se sabe que un
estado nutricional inadecuado predispone a la fragilidad cognitiva. En el envejecimiento, los cambios en la
composición corporal y la fragilidad cognitiva están claramente implicados en los síndromes de fragilidad y
sarcopenia. Una de las primeras preguntas, por tanto, es si es posible actuar sobre esta fragilidad cognitiva a
través de la nutrición y establecer estrategias de suplementación a nivel poblacional o si los esfuerzos deben
centrarse sólo en pacientes con deficiencias específicas. Además, existen controversias sobre qué dieta o
micronutrientes podrían prevenir la transición de la fragilidad cognitiva a la demencia.28,33].
Otra cuestión surge al considerar la población de mayor edad (mayores de 90 años). Estudios recientes destacan
que las personas mayores de esta edad con discapacidades físicas y dificultades de movimiento tienen más
probabilidades de sufrir demencia. Por tanto, estos estudios infieren que el deterioro físico induce un deterioro
cognitivo y viceversa. Como resultado, la investigación actual se centra en la relación entre fragilidad,
sarcopenia, fragilidad cognitiva y funcionalidad global. El papel de la intervención nutricional es, por tanto, de gran
importancia en toda esta red [34].La progresión del síndrome de fragilidad se ha asociado con un estilo de vida más
sedentario, una disminución de la masa celular metabólica y una reducción del uso y la ingesta de energía. Una menor
ingesta dietética también está relacionada con el riesgo de un estado nutricional subóptimo combinado con una
deficiencia de micronutrientes. De hecho, la desnutrición es una de las posibles causas de fragilidad, y esto es claro en
las personas mayores con desnutrición, que también tienen peor cognición.35].
Los resultados publicados en el Journal of Alzheimer's Disease en 2012, muestran que la existencia de un
equilibrio adecuado de la proporción de calorías diarias derivadas de carbohidratos, grasas y proteínas puede ayudar
a mantener la integridad neuronal y la función cognitiva óptima en las personas mayores.36]. Además, tanto un índice
de masa corporal alto como bajo, conllevan peores resultados en pruebas de memoria, orientación, atención y
cálculo. Lo ideal es un término medio con el peso corporal dentro de un índice de masa corporal saludable [36].
El sueño también se señala como causa/efecto de la demencia y las enfermedades neurodegenerativas asociadas. De
hecho, los estudios observacionales respaldan la asociación entre los trastornos del sueño y el deterioro cognitivo. Como
resultado, podría ser un factor de riesgo para enfermedades neurodegenerativas, particularmente la EA.37]. Además, otros
estudios han indicado que los cambios en la dieta, particularmente la adopción de una Dieta Mediterránea (MeDi), podrían
conducir a una mejor calidad del sueño en los adultos mayores.38,39].
A diferencia de estos dos parámetros anteriores, el papel del ejercicio en la prevención/mejora del deterioro
cognitivo no está claro. Algunos estudios han indicado que el ejercicio por sí solo no puede proteger contra el
deterioro cognitivo en las personas mayores.40,41], mientras que otros han descrito cómo protege contra la EA [42].
2.2. Dieta Mediterránea (MeDi) y otras dietas
Una dieta de estilo mediterráneo (MeDi) puede ayudar a proteger contra la demencia. Se basa en la
mayor ingesta de verduras, frutas, legumbres, patatas, cereales integrales y frutos secos, en combinación con
un consumo bajo-moderado de pescado, aves, carnes rojas y vino. El aceite de oliva es la principal fuente de
ácidos grasos insaturados [9].
En varios estudios poblacionales recientes, la dieta mediterránea se asoció con un deterioro cognitivo más lento,
un riesgo reducido de EA, una transición entre un deterioro cognitivo leve (DCL) y una disminución de la mortalidad en
pacientes con EA.29,30]. Además, los resultados de estos estudios poblacionales fueron confirmados por revisiones
sistemáticas y metanálisis que muestran que la adherencia al MeDi se relacionó con un riesgo reducido de deterioro
cognitivo, deterioro cognitivo leve, EA y progresión de deterioro cognitivo leve a EA.43,44]. Un estudio de seis años en
Italia señaló una disminución en el desarrollo de fragilidad en hombres y mujeres mayores que viven en la comunidad
y que se adhirieron a un MeDi [45]. Además, el estudio FINGER encontró un deterioro cognitivo más lento en personas
mayores usando una combinación de MeDi, ejercicio, socialización, juegos de computadora y tratamiento de factores
de riesgo cardiovascular.41]. En un ensayo de control aleatorio (ECA) reciente con 6,5 años de seguimiento, la
intervención nutricional con un MeDi mejorado, incluido aceite de oliva virgen extra o nueces, pareció mejorar la
cognición global.46]. Esta evidencia confirma que un modelo nutricional basado en el MeDi, caracterizado por una
mayor ingesta de ácidos grasos monoinsaturados (MUFA), ácidos grasos poliinsaturados n-3, pescado, altos niveles de
antioxidantes de frutas y verduras y un consumo de alcohol de bajo a moderado Los niveles pueden tener una acción
protectora contra la EA y la demencia.29]. Estos estudios atribuyeron la eficacia principalmente al aceite de oliva
virgen extra. Mejoró la memoria y disminuyó el daño oxidativo en el SAMP8, un modelo animal espontáneo de EA [47].
Los polifenoles del olivo también interfieren con la agregación de beta-amiloide y producen modificaciones
epigenéticas.48].
Otras dietas consideradas, como la dieta nórdica, se asociaron con efectos preventivos contra el deterioro
cognitivo. Esta dieta se basa en productos alimenticios locales de los países escandinavos y se caracteriza por
una variedad de bayas, que aumentan los polifenoles y los antioxidantes. Además, se basa en centeno, avena y
cebada como productos de cereales. La fuente de ácidos grasos insaturados es la colza [49].
En Asia, una dieta caracterizada por un alto consumo de frutas, nueces y semillas, té, verduras, cereales
integrales, mariscos, leche y pescado se asoció inversamente con la prevalencia de fragilidad.50].
2.3. Papel de las frutas y verduras en la prevención y el resultado del deterioro cognitivo
En cualquiera de las dietas antes mencionadas, las frutas y verduras parecían desempeñar un papel clave
en la prevención y el resultado del deterioro cognitivo. Esto está relacionado con sus características: son ricos
en vitaminas, minerales y antioxidantes, de baja densidad energética y fuente de fibra dietética.51,52]. Estos
compuestos pueden modular diferentes procesos como enzimas desintoxicantes, apoyar el sistema
inmunológico, modular la síntesis de colesterol y actuar como antioxidantes.53].
Varios estudios han indicado que una mayor ingesta de vegetales se asocia con un menor riesgo de
demencia y tasas más lentas de deterioro cognitivo en la vejez.51,52,54].
Otros estudios que analizaron el impacto del consumo de frutos secos en la función cognitiva demostraron una mejor
cognición general a edades más avanzadas [55]. Las nueces contienen MUFA y ácidos grasos poliinsaturados (PUFA). La
ingesta de frutos secos disminuyó el colesterol total y el colesterol LDL y redujo el riesgo de enfermedades cardiovasculares y
diabetes tipo 2.56–60]. Dado que estos factores se han relacionado con la cognición, esta podría ser la razón fundamental
para mejorar la función cognitiva de los frutos secos.
Los estudios relacionados con el papel del consumo de café y el riesgo de deterioro cognitivo o demencia no son
concluyentes. Sin embargo, metanálisis recientes realizados por Liu et al. [61,62] sugirió que un mayor consumo de
café se asocia con un riesgo reducido de EA, aunque recomienda realizar más ensayos controlados aleatorios o
estudios de cohortes bien diseñados.
Finalmente, varios estudios señalan el efecto positivo del té verde en el resultado de la función cognitiva y en la reducción de las
tasas de enfermedades neurodegenerativas.63–sesenta y cinco].
2.4. Antioxidantes: ¿la clave para disminuir el deterioro cognitivo?
Como se describió anteriormente, el cerebro es muy sensible al daño oxidativo causado por los radicales
libres. Por tanto, la reducción del estrés oxidativo y la protección de las mitocondrias podría ser un objetivo
importante en la prevención y tratamiento de la demencia. Esta relación se ha investigado especialmente en el
caso de la demencia de Alzheimer [66].
Los antioxidantes interrumpen la propagación de radicales libres o inhiben la formación de radicales libres
mediante diferentes mecanismos. Los antioxidantes ayudan a eliminar las especies que inician la peroxidación,
rompiendo la reacción en cadena autooxidativa, apagando los iones superóxido y previniendo la formación de
peróxidos.67]. Además de las enzimas antioxidantes producidas por el cuerpo, los antioxidantes de bajo peso
molecular, como minerales, vitaminas, carotenoides, cofactores, glutatión y polifenoles, son cruciales para los
mecanismos de defensa antioxidante de las células y los organismos.68]. El ácido ascórbico (vitamina C) y el tocoferol
(vitamina E) no pueden ser sintetizados por un ser humano.69]. Por el contrario, existen varias moléculas que se
sintetizan en el cuerpo humano y poseen un efecto antioxidante, entre ellas el glutatión, el ácido lipoico, el ácido úrico,
la taurina, los cetoácidos, la melatonina, la coenzima Q y las melaninas.
2.4.1. Flavonoides
Los flavonoides son el grupo de polifenoles más estudiado. Se encuentran en hierbas, frutas, verduras y
plantas medicinales. Son bien conocidos por sus propiedades antioxidantes, antimutagénicas, antiinflamatorias
y anticancerígenas.70], atribuido a sus actividades antioxidantes: eliminación de radicales libres; suprimir la
generación de radicales libres mediante la ingibición de enzimas y oligoelementos quelantes; y regular al alza
las defensas antioxidantes [68].
Muchos estudios han revelado el papel beneficioso que los flavonoides de los cítricos tienen para el cerebro [71–
73], vino [71,74], té verde [75], y cacao [75]. Su mecanismo de acción en el cerebro, como se describió anteriormente,
son agentes antioxidantes, antiinflamatorios, antiapoptóticos y moduladores de las vías de señalización a través de
interacciones con las vías ERK y PI3K/Akt.76]. Además, aumentan el flujo sanguíneo cerebral, lo que podría conducir a
una mejora de la cognición.77].
Algunos estudios sugirieron el uso de flavonoides como posibles agentes terapéuticos para la EA y la EP.
78], ya que se ha demostrado que los flavonoides ralentizan el desarrollo de enfermedades tipo AD
fisiopatología y enfermedades neurodegenerativas relacionadas al interrumpir la producción de proteína β

amiloide, activar la α-secretasa (ADAM10) e inhibir la β-secretasa (BACE-1) [79].
Algunos estudios han demostrado que el aceite de oliva reduce el estrés oxidativo y la producción de ácido
araquidónico en macrófagos de rata a través de la vía de la prostaglandina G/H sintasa. Posteriormente, Moreno et al.
han verificado estos hallazgos previos y han concluido que algunos componentes menores del aceite de oliva, como el
tirosol y el β-sitosterol, reducen la producción de radicales libres en los macrófagos. Estos resultados han ayudado a
identificar una posible diana terapéutica para el tratamiento de las DE. Morato et al. han demostrado que algunos
compuestos fenólicos del aceite de oliva (oleocantales y ácidos triterpénicos) tienen fuertes efectos neuroprotectores
y, por tanto, pueden servir como intervención terapéutica en el tratamiento de las EN. Además, han informado que la
dieta mediterránea, habitualmente rica en aceite de oliva, se asocia con una menor incidencia de EN [80,81].
Otros estudios han demostrado que el té verde previene la citotoxicidad debido a sus propiedades
antioxidantes. Posteriormente, otros trabajos han confirmado que el té verde previene la neurodegeneración de las
neuronas dopaminérgicas. Mandel y cols. han comprobado la actividad eliminadora de radicales libres del té verde y
su participación en varias vías intracelulares, destacando su papel terapéutico en el tratamiento de las EN. Weinreb et
al. han documentado que los componentes polifenólicos del té verde, con una alta capacidad antioxidante, pueden
funcionar como agente neuroprotector y reducir la incidencia de DN. Siguiendo esta línea de investigación, se sugiere
que el consumo de té verde puede proteger a las neuronas del daño del estrés oxidativo [80].
En 1973, Smiral et al. Informó que el diferuloilmetano, mejor conocido como curcumina, tiene actividad antiinflamatoria.
Posteriormente, la actividad antiinflamatoria de la curcumina así como su potente efecto antioxidante fue corroborada en
numerosos estudios farmacológicos [82–85]. De hecho, en altas concentraciones plasmáticas, la curcumina elimina
eficazmente los radicales hidroxilo y superóxido. Algunos trabajos han demostrado que la curcumina tiene efectos
neuroprotectores frente al estrés oxidativo. Otros estudios han demostrado que la curcumina tiene efectos terapéuticos
beneficiosos en las enfermedades de Newcastle, por ejemplo, tanto en la enfermedad de Parkinson como en la enfermedad
de Alzheimer. Además, se ha informado que la curcumina reduce el daño oxidativo en la EA de manera dosis dependiente.
Finalmente, Ishrat et al. han demostrado que la curcumina tiene un papel protector contra los déficits cognitivos asociados
con la EA. Por tanto, parece que la curcumina tiene efectos terapéuticos beneficiosos en las EN. Aunque será necesario realizar
ensayos clínicos para establecer de forma inequívoca el papel terapéutico de la curcumina en el tratamiento de las
enfermedades de Newcastle [80].
2.4.2. carotenoides
Los carotenoides son compuestos orgánicos naturales producidos por plantas y algas, varias bacterias y hongos.
86]. Además de su actividad antioxidante, los carotenoides también facilitan la modulación del ciclo celular, la
apoptosis y la diferenciación celular.87], mejora del sistema inmunológico, regulación de las vías de señalización
celular, promoción de factores de crecimiento y moléculas de adhesión [88,89]. Los carotenoides son moléculas
altamente lipófilas que residen intracelularmente para proteger la membrana del estrés oxidativo.90].
La implicación de los carotenoides en la fisiopatología de la EA y la demencia ha sido ampliamente
estudiada.91]. Los carotenoides retrasan la progresión de la enfermedad al suprimir el estrés oxidativo,
disminuir la producción de péptido β amiloide e inhibir las citocinas proinflamatorias.92].
Los betacarotenos (vitamina A) tienen una potente actividad antioxidante y, en particular, proporcionan
protección antioxidante en los tejidos ricos en lípidos, como las neuronas. Así, el betacaroteno puede neutralizar la
peroxidación lipídica relacionada con el estrés oxidativo. Además, se ha demostrado que el betacaroteno puede
proteger a las neuronas contra el peróxido de hidrógeno, uno de los principales contribuyentes a la neurotoxicidad. Se
ha informado que una ingesta suficiente de betacaroteno en la dieta reduce la incidencia de la EA y otras demencias
relacionadas. Además, los betacarotenos mejoran la función mitocondrial y estudios recientes han señalado a las
mitocondrias como posibles objetivos terapéuticos para las EN. Considerando estos dos factores, se sugiere el uso de
betacarotenos como protección contra las EN.93].
El extracto de azafrán (azafrán sativus), la crocina, puede proteger a las neuronas contra procesos
neurodegenerativos, ya sea por sus efectos antiinflamatorios o antioxidantes. Algunos estudios han
demostrado que la crocina activa enzimas antioxidantes y reduce el estrés oxidativo en el hipocampo. Además,
Otros estudios han demostrado los efectos antioxidantes de la crocina en el tejido cerebral de ratas. Además, otros
trabajos han demostrado los efectos antioxidantes de la crocina frente a las EN asociadas con el deterioro de la
memoria, como la EA. Además, estudios adicionales han concluido que el daño oxidativo está estrechamente
relacionado con defectos neuronales y que la crocina, como potente antioxidante, puede reducir el deterioro cognitivo
debido a la isquemia cerebral, que está mediada por el estrés oxidativo. Soeda et al. han informado que la crocina
reduce el estrés oxidativo, que induce la muerte de las células neuronales, al prevenir la activación de la N-SMasa
(esfingomielinasa neutra), la producción de ceramidas y la fosforilación de JNK (quinasa c-Jun). Khalili et al. han
demostrado que la crocina puede reducir el estrés oxidativo y, en consecuencia, la neurodegeneración en un modelo
animal experimental de EA. Parece que la crocina, al mejorar el sistema de defensa antioxidante del cerebro, reduce el
estrés oxidativo y previene el desarrollo de enfermedades de Newcastle.94,95].
2.4.3. Ácido Ascórbico (Vitamina C)
La vitamina C es otro antioxidante muy conocido, que se ha considerado el "estándar de oro" para
expresar la actividad antioxidante de los alimentos de origen vegetal. Además, participa en muchas otras
funciones importantes como la producción de colágeno, cofactor enzimático, la absorción de hierro y la
estimulación del sistema inmunológico. Además, se ha propuesto que la vitamina C podría ser un
neuromodulador de las neuronas dopaminérgicas, glutamatérgicas, GABAérgicas y colinérgicas. La vitamina C
se considera el antioxidante soluble en agua más importante del líquido extracelular del cuerpo humano.
La evidencia de la investigación ha demostrado la potencial función protectora de la vitamina C en
enfermedades neurodegenerativas.96,97]. Algunos estudios descubrieron la importancia de la vitamina C para el
rendimiento cognitivo. Otros trabajos introdujeron y describieron los beneficios de la vitamina C para proteger las
células neuronales contra la neurodegeneración. Además, Calabrese et al. (revisado en [96]) han demostrado que el
ácido ascórbico, al reajustar el estado redox y desactivar las proteínas de choque térmico, puede proteger a las
neuronas contra las EN. Además, Fiona et al. (revisado en [96]) han demostrado que la vitamina C es crucial para el
cerebro durante un estado isquémico y protege contra las EN. Recientemente, se ha propuesto que el ácido ascórbico
podría ser beneficioso para otros tipos de neuropatías, por ejemplo, la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 1A.
80,98].
2.4.4. Vitamina E (α-tocoferol)
La vitamina E es un compuesto liposoluble derivado de plantas que puede interactuar con las membranas celulares como
eliminador de radicales libres, interviniendo en reacciones en cadena que producen radicales libres.68].
Behl et al. sugirió que el α-tocoferol (vitamina E) y el 17β-estradiol tienen efectos neuroprotectores contra el
estrés oxidativo y pueden inhibir la progresión de la EA.99]. Alguna evidencia sugiere que los tocoferoles podrían
desempeñar un papel en la neuroinflamación mediante la regulación de enzimas asociadas al Alzheimer como la
COX-2, la 5-lipooxigenasa (5-LOX) y la NADPH oxidasa.100], así como la estimulación de la fosfoproteína fosfatasa 2A
(PP2A), que desempeña un papel crucial en la homeostasis de tau y está reducida en los cerebros con EA [101]. Morris
y cols. han demostrado a través de un estudio clínico que altas dosis de vitamina E pueden reducir el riesgo de
desarrollar EA [102]. Algunos estudios han sugerido que una mayor ingesta dietética de vitamina E puede proteger a
los humanos contra el desarrollo de la EP. Además, otros trabajos han demostrado que el tratamiento con vitamina E
puede retardar la progresión de la EA. Grundman et al. (revisado en [103]) han demostrado que la vitamina E reduce el
deterioro funcional en pacientes con EA. Recientemente, Ulatowski et al. Confirmaron estos hallazgos y también
enfatizaron el papel protector del α-tocoferol en la memoria, el aprendizaje y las respuestas emocionales en la EN.
Estudios adicionales han documentado que la suplementación con vitamina E podría reducir la incidencia de la EA.
Savita et al. han presentado evidencia adicional de que el α-tocotrienol (otra forma activa de vitamina E) puede
bloquear la muerte celular neuronal inducida por el glutamato al suprimir la activación temprana de la quinasa c-Src.
103]. Finalmente, Bromley et al. han informado que la deficiencia de vitamina E, o una mutación en su transportador,
está asociada con la progresión de las EN.104].
2.4.5. Vitaminas B
Las vitaminas del grupo B son micronutrientes esenciales y básicos que actúan como coenzimas necesarias para que el
resto de nutrientes básicos ejerzan su acción en el sistema antioxidante-antiinflamatorio.
Casi el 50% de todas las personas mayores aparentemente sanas tienen niveles elevados de homocisteína en
sangre, un aminoácido que se forma a partir del metabolismo de las proteínas. Los resultados experimentales han
demostrado que una alta concentración de homocisteína en la sangre destruye las células sanguíneas que recubren el
interior de los vasos sanguíneos (endotelio), favoreciendo la formación de trombosis y aumentando el nivel de
colesterol LDL, estos factores conducen al desarrollo de aterosclerosis. y enfermedades cardiovasculares. Estudios
recientes han indicado efectos perjudiciales del colesterol alto para las células cerebrales. También se ha demostrado
que los pacientes con demencia vascular y enfermedad de Alzheimer suelen tener valores elevados de homocisteína,
un factor de riesgo de demencia. Varios estudios han reportado que la administración selectiva de ácido fólico
(vitamina B9), vitamina B6 y vitamina B12 reduce los niveles de homocisteína y, por tanto, el riesgo de problemas
circulatorios en el cerebro.105,106].
Tanto estudios epidemiológicos como clínicos han demostrado que niveles bajos de homocisteína y un aporte
adecuado de vitaminas B6, B9 y B12 se asocian con un menor riesgo de desarrollar demencia tipo Alzheimer, y la
suplementación con vitaminas del complejo B puede disminuir los valores de homocisteína y el riesgo. de padecer la
enfermedad de Alzheimer y sus primeros síntomas. Según un estudio observacional, los niveles elevados de
homocisteína representan un factor de riesgo que puede predecir la aparición de la enfermedad de Alzheimer al
menos siete años antes de que se manifiesten los primeros síntomas clínicos. Además, el aumento del nivel de
vitamina B12 redujo significativamente el riesgo de desarrollar Alzheimer [105,106].
Hasta ahora, los estudios de cohortes han proporcionado pruebas concluyentes sobre la asociación entre la
deficiencia de vitamina B y el deterioro cognitivo, confirmando además que un nivel alto de homocisteína se asocia
con una peor cognición. Ensayos controlados aleatorios han demostrado que la suplementación con vitamina B puede
reducir los niveles de homocisteína, aunque esto no se traduce en un deterioro cognitivo más lento, en la mejora de la
función cognitiva o en la reducción de la incidencia de demencia. Es importante señalar que los resultados más
alentadores se han reportado en individuos con un nivel más alto de homocisteína basal, lo que sugiere que las
personas con deficiencias claras y definidas pueden ser las que más pueden beneficiarse de la suplementación con
vitamina B.105,106].
2.4.6. Vitamina D
Se han descubierto receptores de vitamina D en varias áreas clave del cerebro, que aumentan en las
neuronas. Por otro lado, se ha demostrado que existen enzimas en el cerebro que estimulan la síntesis local de
calcitriol (la forma activa de la vitamina D3). Como resultado de sus múltiples mecanismos de acción, esta
vitamina podría tener un efecto antiinflamatorio y protector de los vasos sanguíneos y las células nerviosas,
contrarrestando el desarrollo de la demencia.107].
La deficiencia de vitamina D se ha asociado con la fragilidad. En particular, los datos de la Tercera Encuesta Nacional de
Salud y Nutrición han indicado que la deficiencia de vitamina D se asocia con una fragilidad predominante tanto en hombres
como en mujeres mayores; Los participantes con una concentración sérica de vitamina D <15 ng/ml tenían una probabilidad
3,7 veces mayor de fragilidad. La conexión entre la vitamina D y la fragilidad puede incluir dos vías biológicas relacionadas con
la fuerza muscular y la salud ósea. Los niveles bajos de 25-hidroxivitamina D [25 (OH) D] tienen un efecto negativo sobre la
absorción de calcio y un aumento de la hormona paratiroidea, lo que conduce a un aumento de las fracturas de cadera.
Además, la unión de la forma activada de la 25-hidroxivitamina D (1,25-dihidroxivitamina D) a los receptores de las células del
músculo esquelético puede contribuir a la síntesis de proteínas y, por tanto, una disminución de los niveles de vitamina D
podría provocar una disminución de la fuerza muscular. Sin embargo, se han informado diferencias sexuales significativas en
relación con la asociación entre los niveles de vitamina D y la fragilidad: los hombres mayores, pero no las mujeres, con
niveles inadecuados de vitamina D tenían más probabilidades de ser frágiles que los hombres con suficiente vitamina D.108].
Se ha demostrado que la vitamina D previene el deterioro cognitivo en ratas mayores con una mejora de
las funciones sinápticas en el hipocampo.109]. En ratones transgénicos con EA, la suplementación con vitamina
D disminuyó el nivel del péptido beta-amiloide y el número de placas amiloides
en el cerebro [110]. En varios estudios prospectivos, los niveles bajos de vitamina D en pacientes de edad
avanzada se han asociado con un mayor riesgo de deterioro cognitivo.111–113]. Los estudios transversales
también han indicado que los niveles circulantes bajos de vitamina D están asociados con la EA o con la
demencia.114–116].
Algunas formas de vitaminas (p. ej., vitamina E, ácido ascórbico y betacaroteno) son antioxidantes bien
conocidos. Aunque la evidencia ha demostrado que no cruzan la barrera hematoencefálica (BHE) y no pueden
acceder directamente al Sistema Nervioso Central (SNC) y las estructuras neuronales asociadas, algunos
informes han demostrado que cruzan la BHE en pequeñas cantidades y ayudan a estabilizar y equilibrar. el
microambiente oxidativo del SNC [116].
2.4.7. Compuestos organosulfurados
Estos compuestos están presentes principalmente en especies vegetales, como la cebolla, el ajo y el cebollino
chino. Parecen combatir las enfermedades relacionadas con la edad asociadas al estrés oxidativo, incluida la
neuroinflamación, a través de su efecto antiapoptótico, antioxidante y antiinflamatorio.117].
Varias referencias bibliográficas han demostrado que el extracto de ajo y sus principales
ingredientes tienen una potente actividad antioxidante. Chul et al. (revisado en [118]) han informado
recientemente que la tiacremonona, aislada del ajo, inhibe la activación de p38 y protege contra el
deterioro de la sustancia negra. Brunetti et al. (revisado en [118]) han demostrado que la
suplementación con ajo puede ser eficaz contra el daño oxidativo en el cerebro, aunque este efecto no
se observó en animales más viejos. Además, Mbyirukira et al. (revisado en [118]) han demostrado que el
extracto de ajo inhibe la apoptosis de las células PC12 y mejora la función cerebral [118].
2.4.8. Omega 3
Los ácidos grasos omega 3 (ω-3) son ácidos grasos insaturados que contienen un doble enlace en el extremo del
tercer carbono de la columna vertebral. Se sabe que desempeñan un papel importante en varios aspectos de la
función cerebral, como la memoria, la función cognitiva, la transmisión sináptica y la neuroplasticidad.119].
El cerebro humano está compuesto en un 60% por ácidos grasos, de los cuales el ácido graso omega-3, el ácido
docosahexaenoico (DHA), representa entre un 20 y un 30%. En las células del cerebro y de la médula espinal (SNC), el
DHA se incorpora principalmente en los fosfolípidos de las membranas plasmáticas y en las membranas de los
orgánulos celulares (por ejemplo, las mitocondrias). El DHA es especialmente abundante en los fosfolípidos de las
terminaciones nerviosas de la sustancia gris cerebral, donde juega un papel decisivo en el desarrollo, mantenimiento
y funcionamiento del sistema nervioso central. Los resultados de numerosos estudios experimentales,
epidemiológicos y clínicos han indicado que el tipo de ácidos grasos (omega-3 u omega-6) presentes en los
fosfolípidos depende, en gran medida, de la composición de ácidos grasos de la dieta.120].
Los estudios han demostrado que el ω-3 tiene potentes efectos antioxidantes. Además, existen algunos estudios
que han sugerido que ω-3 tiene efectos neuroprotectores contra la neurodegeneración inducida por el estrés
oxidativo.121].
Además, se ha informado de una correlación negativa entre los niveles de ω-3 en sangre (y otros ácidos grasos
poliinsaturados) y el riesgo de desarrollo de EN. Algunos estudios han reconocido que la suplementación con ω-3 en
pacientes de edad avanzada puede reducir la incidencia de EA. Otros trabajos han confirmado que el uso profiláctico
continuo de un suplemento de ω-3, como antioxidante, puede retardar la progresión de trastornos patológicos
asociados con el daño oxidativo, como se observa en muchas EN. Giselle et al. han demostrado que una dieta
enriquecida en ω-3 puede disminuir la producción de beta-amiloide y su acumulación y, en consecuencia, prevenir sus
efectos tóxicos. Estudios recientes se han centrado más en la suplementación con ω-3 y su efecto sobre el riesgo de
desarrollar enfermedades de Newcastle [122,123].
Se necesitan investigaciones experimentales (preclínicas) adicionales, así como ensayos clínicos cuidadosamente
controlados y monitoreados, para determinar si ω-3 será una opción terapéutica complementaria útil y más
tradicional para el tratamiento de las EN. La evidencia de estudios experimentales sobre los efectos beneficiosos de la
suplementación con AGPI omega-3 es insuficiente para recomendar su implementación en la población general, ya
sea a nivel de prevención o tratamiento de la fragilidad cognitiva o de
demencia establecida. Sin embargo, se indican recomendaciones dietéticas para aumentar la cantidad de ingesta de
alimentos con AGPI omega-3 y suplementos para aquellos que tienen deficiencia de estos ácidos grasos,
especialmente DHA.124].
2.4.9. Otros agentes antioxidantes
Además de los agentes anteriores, existen otros compuestos que funcionan farmacológicamente como
antioxidantes. Selenio, coenzima Q10, melatonina, ácido alfa lipoico, 2,8. El péptido 31 de Szeto Schiller y los
estrógenos son algunos de estos otros compuestos [80]
Muchos de estos agentes pueden administrarse como fármacos (formulaciones y dispositivos farmacéuticos) y
modificar el entorno oxidativo. In vivo, estos agentes pueden ser útiles para prevenir el desarrollo temprano o, como
mínimo, ayudar con el tratamiento de las EN en curso.74,125].
3. Trastornos neurodegenerativos y microbiota intestinal
Varias líneas de evidencia sugieren que la microbiota intestinal es una parte importante del eje microbiota-
intestino-cerebro, que incluye múltiples sistemas bidireccionales a través de los cuales se comunican la microbiota
intestinal y el cerebro, abarcando sistemas hormonales (eje hipotalámico-pituitario (HPA), neuronal ( nervio vago) e
inmune [126,127] sistemas. Un tracto gastrointestinal sano en un estado homeostático tiene una microbiota intestinal
comensal normal y estable y proporciona al huésped nutrición y energía mediante la producción de vitaminas.21]. Las
alteraciones asociadas al envejecimiento en la composición de la microbiota intestinal probablemente contribuyan a la
inmunosenescencia y al desarrollo de un fenotipo proinflamatorio (envejecimiento inflamatorio). El envejecimiento
inflamatorio, a su vez, puede alterar significativamente la función cerebral debido a un aumento en la expresión de
citoquinas inflamatorias y aumentar el estrés oxidativo, la ruptura de la barrera hematoencefálica, la infiltración de
células inmunes periféricas y la activación de las células gliales. Es probable que estos procesos contribuyan a
trastornos cognitivos relacionados con el envejecimiento y cambios de comportamiento, como ansiedad, depresión y
disminución de la sociabilidad.128].
Se planteó la hipótesis de que la enfermedad comienza en el intestino y se propaga desde el intestino al cerebro.
21]. Se ha demostrado que los cambios relacionados con la edad en la composición de la microbiota desempeñan un
papel en el desarrollo de trastornos neurodegenerativos, incluida la enfermedad de Parkinson (EP), que afecta al 1-2%
de la población mayor de 65 años. Esta enfermedad se caracteriza por la acumulación de sinucleína (Syn) mal plegada
que afecta todos los aspectos del funcionamiento del eje intestinal del cerebro, incluidos los sistemas nervioso central,
autónomo y entérico.129]. Sorprendentemente, los agregados Syn, que se sabe que están sustancialmente
involucrados en la patogénesis de la EP, se encuentran en los plexos mientérico y submucoso del sistema nervioso
entérico antes de que aparezcan en el cerebro, lo que indica que pueden propagarse del intestino al cerebro de
manera similar. camino a un prión [130]. Los síntomas de estreñimiento en pacientes con EP comienzan unos diez
años antes del inicio del deterioro de la función motora y estos síntomas pueden tratarse con antibióticos, por lo que
se supone que esta enfermedad podría originarse en el intestino.131]. Investigaciones recientes con ratones que
sobreexpresan Syn han indicado que la microbiota intestinal es un factor clave en los déficits motores, la activación de
la microglía y la patología Syn.132]. En este estudio, la suplementación con antibióticos mejoró la condición, mientras
que la recolonización microbiana promovió condiciones patológicas en animales adultos, y la administración oral de
metabolitos microbianos específicos a ratones libres de microorganismos promovió síntomas motores y
neuroinflamación.128].
En numerosos estudios se ha demostrado un papel clave de la microbiota intestinal en el desarrollo de
otro trastorno neurodegenerativo, la enfermedad de Alzheimer (EA). La EA es un trastorno neurodegenerativo
más común asociado con la acumulación cerebral de fibrillas de amiloide que impulsa la neuroinflamación y la
neurodegeneración y produce una pérdida gradual de la memoria y un deterioro severo del funcionamiento
mental y conductual. Se ha demostrado que las especies bacterianas que residen en el intestino liberan
cantidades sustanciales de amiloides y lipopolisacáridos, promoviendo así la producción de citocinas
proinflamatorias y modulando las vías de señalización implicadas en la patogénesis de la EA.133,134].
Numerosas investigaciones han demostrado que la EA puede comenzar en el intestino y, por tanto, está
estrechamente asociada con un desequilibrio de la microbiota. Este
sugiere que la modulación del microbioma in vivo y, en consecuencia, la amiloidogénesis a través de intervenciones
dietéticas específicas y/o TMF (trasplante de microbiota fecal) puede proporcionar una estrategia terapéutica
prometedora para prevenir o retrasar la aparición de la demencia. Sin embargo, estos enfoques no se han
investigado a fondo hasta el momento y podrían ser objeto de investigaciones futuras [128].
4. Conclusiones
Uno de los factores más importantes a considerar en el desarrollo del deterioro cognitivo es el estrés
oxidativo. En consecuencia, aumentar los antioxidantes en la dieta puede ser una de las estrategias
terapéuticas en el manejo de estos pacientes (Figura1). Existen numerosos estudios que han demostrado la
eficacia de los antioxidantes en la regulación del estrés oxidativo, ya sea por su función como captadores de
radicales libres, o potenciando el efecto antioxidante. Por otro lado, el uso inadecuado de antioxidantes podría
tener efectos secundarios y toxicidad en dosis elevadas. Sin embargo, se requieren estudios adicionales y
ensayos clínicos para aumentar la evidencia clínica.
Figura 1.Resumen de los efectos de la nutrición sobre el envejecimiento del cerebro y las enfermedades asociadas.
Contribuciones de autor:Redacción: preparación del borrador original, MEG-G.; Redacción: revisión y edición,
supervisión, SCZ
Fondos:Esta investigación no recibió financiación externa.
Expresiones de gratitud:Los autores agradecen a Cassandra DeGaglia, del Smithsonian Institution, por su
ayuda en la revisión en inglés del manuscrito.
Conflictos de interés:Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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Fragilidad, deterioro cognitivo, enfermedades

MariElena G.omez-Gomez1y Sara C. Zapico2,3,*

Palabras clave:fragilidad; deterioro cognitivo; nutrición; enfermedades neurodegenerativas; Enfermedad de Parkinson;

1.1. Concepto de fragilidad

El rápido aumento del envejecimiento de la población mundial conduce a la adquisición de condiciones

En t. J. Mol. Ciencia.2019,20, 2842; doi:10.3390/ijms20112842 www.mdpi.com/journal/ijms

En cambio, otras definiciones promueven un enfoque multidimensional de la fragilidad basado en una

1.2. Concepto de deterioro cognitivo

1.3. Enfermedades de Alzheimer y Parkinson

un papel en la patogénesis de estas enfermedades y otras enfermedades neurodegenerativas asociadas como la

1.4. Cerebro envejecido

2.1. Impacto de la nutrición, el sueño y el ejercicio en las enfermedades neurodegenerativas

2.2. Dieta Mediterránea (MeDi) y otras dietas

2.4. Antioxidantes: ¿la clave para disminuir el deterioro cognitivo?

fisiopatología y enfermedades neurodegenerativas relacionadas al interrumpir la producción de proteína β

2.4.3. Ácido Ascórbico (Vitamina C)

2.4.4. Vitamina E (α-tocoferol)

2.4.7. Compuestos organosulfurados

2.4.9. Otros agentes antioxidantes

3. Trastornos neurodegenerativos y microbiota intestinal

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