Machine Translated by Google
nutrientes
Revisar
Nutrición, actividad física y otros factores de estilo de vida en el
Prevención del deterioro cognitivo y la demencia
1
Ligia J. Domínguez 1,2,*, Nicola , Laura Vernuccio 1, Giuseppina Catanese 1, Flora Inzerillo
1
Veronese Giuseppe Salemi 3,4 y Mario Barbagallo
Cita: Domínguez, LJ; veronés,
NORTE.; Vernuccio, L.; Catanese, G.;
Inzerillo, F.; Salemi, G.; Barbagallo, M.
Nutrición, actividad física y otros factores
del estilo de vida en la prevención
del deterioro cognitivo y
Demencia. Nutrientes 2021, 13, 4080.
https://doi.org/10.3390/nu13114080
Editor académico:
Panteleimon Giannakopoulos
Recibido: 17 de septiembre de 2021
Aceptado: 27 de octubre de 2021
Publicado: 15 de noviembre de 2021
Nota del editor: MDPI se mantiene neutral con
respecto a reclamos jurisdiccionales en mapas
publicados y afiliaciones institucionales.
iaciones.
Copyright: © 2021 por los autores.
Licenciatario MDPI, Basilea, Suiza.
Este artículo es un artículo de acceso abierto.
distribuido bajo los términos y
condiciones de los Creative Commons
Licencia de atribución (CC BY) (https://
creativecommons.org/licenses/by/
4.0/).
Nutrientes 2021, 13, 4080. https://doi.org/10.3390/nu13114080
1
,
1
Unidad de Geriatría, Departamento de Medicina, Universidad de Palermo, 90100
Palermo, Italia; nicola.veronese@unipa.it (Nevada); lvernuccio@virgilio.it (LV);
giusi.catanese@libero.it (GC); florainzerillo@gmail.com (FI); mario.barbagallo@unipa.it (MB)
2
Facultad de Medicina y Cirugía, Universidad de Enna “Kore”, 94100 Enna, Italia
3
Departamento de Biomedicina, Neurociencia y Diagnóstico Avanzado, Universidad de Palermo,
90100 Palermo, Italia; giuseppe.salemi@unipa.it
4
UOC de Neurología, Hospital Universitario “Paolo Giaccone”, 90100 Palermo, Italia
* Correspondencia: ligia.dominguez@unipa.it; +39­0916554828
Resumen: Actualmente se reconoce que múltiples factores combinados contribuyen al deterioro cognitivo.
El principal factor de riesgo independiente para el deterioro cognitivo y la demencia es la edad avanzada,
seguida de otros determinantes como los factores genéticos, socioeconómicos y ambientales, incluida la
nutrición y la actividad física. En las próximas décadas se espera un aumento de los casos de demencia debido
en gran medida al envejecimiento de la población mundial. Hasta ahora no existen terapias farmacéuticas
eficaces para tratar el deterioro cognitivo y la demencia asociados a la edad, lo que subraya el papel crucial de la prevenc
Se ha estudiado intensamente la relación entre la dieta, la actividad física y otros factores del estilo de vida con
la función cognitiva y cada vez hay más pruebas que respaldan el papel de estos determinantes en el desarrollo
del deterioro cognitivo y la demencia, que es una de las principales causas de discapacidad a nivel mundial.
A este respecto se han investigado varios patrones dietéticos, alimentos y nutrientes, con algunos resultados
alentadores y otros decepcionantes. Esta revisión presenta la evidencia actual de los efectos de los patrones
dietéticos, los componentes dietéticos, algunos suplementos, la actividad física, los patrones de sueño y el
compromiso social en la prevención o el retraso de la aparición del deterioro cognitivo y la demencia
relacionados con la edad.
Palabras clave: deterioro cognitivo; Alzheimer; demencia; envejecimiento; nutrición; actividad física; ejercicio;
dieta; dormir; socialización; estrés oxidativo; inflamación
1. Introducción
Vivimos en un mundo que envejece. Actualmente, la mayoría de los seres humanos en todo el mundo
pueden esperar vivir más de 60 años [1], mientras que los datos demográficos prevén que la mitad de los niños
vivos en 2010 en las naciones con mayor esperanza de vida serían centenarios [2]. Sin embargo, este escenario
optimista puede verse ensombrecido por la gran cantidad de personas que se verían afectadas por el deterioro
cognitivo asociado a la edad, que es una de las principales causas de discapacidad en todo el mundo [3,4].
Alrededor de cuarenta y siete millones de personas padecen demencia en todo el mundo y se estima que cada
año se diagnostican ocho millones de nuevos diagnósticos. Las causas más comunes de demencia son la
enfermedad de Alzheimer (EA), la demencia vascular y las formas mixtas [3–5]. Actualmente, no existe ningún
tratamiento eficaz que pueda modificar significativamente el curso de la demencia [5,6]. Los cambios patológicos
cerebrales parecen iniciarse mucho antes que las manifestaciones clínicas, que ocurren principalmente en la
vejez. Esto proporciona un largo período de tiempo para implementar estrategias de prevención que retrasen
eficazmente el deterioro cognitivo y la demencia relacionados con la edad, que es un importante problema de salud pública
Sin embargo, no existe evidencia sólida que respalde el papel de las terapias farmacológicas (es decir,
medicamentos antiinflamatorios, suplementos de estrógeno/progestágeno, antihipertensivos, antidiabéticos,
medicamentos para la demencia) en la prevención del deterioro cognitivo en personas.
https://www.mdpi.com/journal/nutrients
Machine Translated by Google

Nutrientes 2021, 13, 4080 2 de 60

con función cognitiva conservada o con deterioro cognitivo leve (DCL) según una revisión sistemática
de cincuenta y un ensayos [7]. La evidencia aún no es sólida para el entrenamiento cognitivo examinado
en una revisión sistemática de once ensayos [8] y sobre el ejercicio en una revisión sistemática que
incluye dieciséis ensayos [9]. Por el contrario, una intervención multidominio que incluyó dieta,
entrenamiento cognitivo y actividad física informó mejoras significativas en una variedad de resultados
cognitivos [10].
El interés en los componentes dietéticos y nutricionales como posibles factores modificables para
posponer la aparición y la gravedad del deterioro de la función cognitiva relacionado con la edad ha
aumentado en las últimas décadas [11]. De hecho, una dieta poco saludable parece ser un factor de
riesgo clave. Un ejemplo de esto es el hecho de que durante la transición nutricional de Japón de la
dieta tradicional japonesa a la dieta occidental, las tasas de DA aumentaron del 1% en 1985 al 7% en
2008 [12]. Se han estudiado las acciones antioxidantes y antiinflamatorias de diversos minerales,
micronutrientes y vitaminas con respecto a la función cognitiva [13], así como los componentes de las
membranas neuronales, por ejemplo, los ácidos grasos esenciales de la dieta [14,15]. Varios estudios
sobre suplementos de uno o varios componentes sugieren plausibilidad biológica de los efectos
cognitivos de estas preparaciones, pero no muestran evidencia sólida de estos efectos [16]. Últimamente,
la investigación en nutrición ha pasado de centrarse únicamente en nutrientes y alimentos individuales
a investigar patrones dietéticos basados en la noción de que las combinaciones de alimentos y nutrientes
pueden tener efectos sinérgicos y/o antagónicos más allá de los componentes individuales [17].
Se ha calculado que alrededor del 3% de todos los casos de demencia podrían prevenirse
aumentando los niveles de actividad física [18,19]. Asimismo, ha surgido un número cada vez mayor de
estudios que indican la importancia de la actividad física y el ejercicio para la prevención del proceso
patológico y las complicaciones de la demencia [20].
En esta revisión narrativa, examinamos evidencia actualizada de los efectos de los patrones
dietéticos, los componentes dietéticos y los suplementos sobre el deterioro de la función cognitiva y la
demencia. También revisamos algunos factores del estilo de vida no dietéticos (es decir, actividad/
ejercicio físico, calidad del sueño y socialización), que pueden contribuir en asociación con factores
dietéticos. Se incluyeron revisiones sistemáticas con o sin metanálisis formal de estudios de intervención
o observacionales que abordan factores dietéticos y no dietéticos como exposición y parámetros
cognitivos y otros relacionados como resultados. También revisaremos brevemente posibles mecanismos
que pueden ayudar a explicar los beneficios potenciales.

2. Patrones dietéticos
Se han estudiado varias combinaciones de alimentos en patrones dietéticos específicos con
respecto al deterioro cognitivo desde deterioro cognitivo leve hasta demencia en diversos contextos,
algunos de los cuales mostraron resultados favorables y otros no mostraron evidencia de tales efectos.
De hecho, un enfoque multinutrientes parece respaldar mejor los resultados que la intervención con un
solo nutriente [17]. Aunque no existe una única intervención dietética que haya demostrado
definitivamente en ensayos controlados aleatorios (ECA) que prevenga eficazmente el deterioro cognitivo
y la demencia, los datos de estudios epidemiológicos sugieren que seguir una dieta y un estilo de vida
saludables y equilibrados, que se ha confirmado que reduce el riesgo cardiovascular ( CV), también
puede ayudar a prevenir o retrasar la aparición de la EA [21­23].

2.1. Dieta Mediterránea (DietaMed)

Este patrón dietético que tradicionalmente han seguido durante siglos las poblaciones de los
países mediterráneos ha sido intensamente estudiado en estudios observacionales prospectivos y
ensayos realizados en países mediterráneos y no mediterráneos con diferentes resultados de salud.
Esta amplia evidencia respalda su acción beneficiosa en la prevención de varias enfermedades no
transmisibles (ENT), incluido el deterioro cognitivo y la demencia [24­26].

Una revisión sistemática de estudios de cohortes prospectivos informó que los participantes con
mayor adherencia a la Dieta Med frente a aquellos con menor adherencia tenían un riesgo 33% menor
de desarrollar DCL o EA [27]. En el ensayo PREDIMED (Prevención con Dieta Mediterranea), entre
adultos (de 55 a 80 años) con alto riesgo CV, aquellos que seguían un suplemento de Dieta Med­
Machine Translated by Google

Nutrientes 2021, 13, 4080 3 de 60

Los alimentos elaborados con aceite de oliva virgen extra (AOVE) o frutos secos tuvieron una
incidencia reducida de eventos CV, que son un factor de riesgo conocido de deterioro cognitivo, en
comparación con los participantes que siguieron una dieta baja en grasas durante 5 años de
seguimiento [28]. En los subanálisis de este ensayo, se informó una mejora en la función cognitiva
con la Diet Med suplementada con AOVE o nueces en comparación con una dieta baja en grasas
[29,30]. En estudios longitudinales prospectivos realizados en EE. UU. [31–35] y Francia [36,37], una
mayor adherencia a una Dieta Med se asoció con un deterioro cognitivo más lento y una incidencia
de EA. Algunas revisiones [24,38] sugirieron que existe cierta evidencia que demuestra que seguir
una Dieta Med se asocia con un riesgo reducido de desarrollar EA, pero que aún es necesaria una
confirmación amplia en diferentes poblaciones y etnias. También hay algunos resultados contradictorios.
Por ejemplo, una cohorte australiana de adultos sanos en el estudio longitudinal The Personality and
Total Health (PATH) Through Life no encontró ninguna protección de la DietMed para el deterioro
cognitivo [39], mientras que otro estudio australiano, el Australian Imaging, Biomarkers and Lifestyle
( AIBL) [40], informó que los pacientes con deterioro cognitivo leve o EA tenían una menor adherencia
a la Dieta Med en comparación con los controles sanos. Tangney et al. evaluaron la adherencia al
Índice de Alimentación Saludable (HEI)­2005 o a la Dieta Med con respecto a las modificaciones de
la función cognitiva en 3.790 adultos mayores de 65 años seguidos durante siete años en el estudio
longitudinal del Chicago Health and Aging Project. Observaron que puntuaciones más altas de
adherencia a la Dieta Med se asociaban con tasas más lentas de deterioro cognitivo, después de
ajustar por factores de confusión, pero no se observó asociación para las puntuaciones de HEI­2005
[41]. La Tabla 1 muestra el resumen de revisiones sistemáticas y metanálisis que exploran la
asociación de la adherencia a la Dieta Med con el deterioro cognitivo y/o la incidencia de demencia.
Como se ha comentado, la Dieta Med es el patrón dietético con mayor número de estudios publicados hasta el
Cabe destacar que la DietMed comprende varios otros parámetros del estilo de vida, como la
actividad física, el compromiso social, las actividades culinarias y el descanso adecuado [42], que han
mostrado efectos positivos para retrasar el deterioro de la función cognitiva. Por lo tanto, es crucial
incluir estos otros factores del estilo de vida al evaluar la Dieta Med y la disminución del rendimiento
cognitivo.
Machine Translated by Google

Nutrientes 2021, 13, 4080 4 de 60

Tabla 1. Resumen de revisiones sistemáticas y metanálisis que exploran la asociación de la adherencia a la Dieta Med, que es el patrón dietético más estudiado en la literatura médica, con
deterioro cognitivo y/o demencia incidente.

Primer autor Tipo Total N y tipo de

Año Resumen de Resultados
de la revisión de revisión Tamaño de la muestra Estudios incluidos

2008 Y Una mayor adherencia a la Dieta Med se asoció con una reducción significativa en
Sofía [43] 133.626 2 cohortes (3 estudios)
EP y EA incidentes (RR = 0,87; IC del 95 % = 0,80, 0,96).

2010 Y El aumento de dos puntos en la adherencia a la Dieta Med se asoció con un aumento significativo
Sofía [24] 136,235 5 estudios de cohorte prospectivos
reducción de enfermedades neurodegenerativas (RR = 0,87; IC del 95%: 0,81, 0,94).

2013 Y 5 estudios de cohortes prospectivos; La adherencia alta y moderada a la Dieta Med se asoció con un riesgo reducido
Saltopoulou [44] 11.141
5 transversales; 2 casos de control para deterioro cognitivo y EA (RR = 0,60, IC 95 % = 0,43–0,83).

El tercil más alto de adherencia a la Dieta Med se asoció con un menor riesgo de
2014 SR + MA 7285 deterioro cognitivo (DCL o EA) versus el tercil más bajo. En cognitivamente normal
Singh [27] 5 estudios de cohorte prospectivos
individuos, una mayor adherencia a la Dieta Med se asoció con un riesgo reducido
de DCL (HR = 0,73; IC 95 %, 0,56–0,96) y EA (HR = 0,64; IC 95 %, 0,46–0,89).

2016 SR + MA 8174 La Dieta Med se asoció significativamente con una reducción de la incidencia de demencia (RR: 0,69;
Alto [45] 4 estudios de cohorte prospectivos
IC 95%: 0,57, 0,84).

La puntuación más alta en la DietMed se asoció inversamente con el desarrollo de

trastornos cognitivos versus la categoría más baja (RR combinado = 0,79; IC del 95 %: 0,70, 0,90).
Wu [46] 2017 SR + MA 34.168 9 estudios de cohorte prospectivos La categoría mediana de adherencia no se asoció significativamente con el nivel cognitivo.
trastornos. El análisis dosis­respuesta indicó una tendencia de asociación lineal de
Puntuación de MedDiet con el riesgo de incidencia de trastornos cognitivos.

El metanálisis de estudios de cohortes mostró una asociación significativa de

MedDiet con memoria episódica y cognición global pero que no funciona
Memoria o memoria semántica.
2017 SR + MA 15 estudios de cohortes prospectivos; El metanálisis de ECA mostró que la adherencia a la Dieta Med mejoró
Loughrey [47] 41.963
2 ECA recuerdo retardado, memoria de trabajo y cognición global, pero no memoria episódica,
recuerdo inmediato, asociados emparejados, atención, velocidad de procesamiento o verbal.
fluidez versus controles. La evidencia más sólida sugiere beneficios para los adultos mayores.
cognición global.
11 estudios de cohorte Una mayor adherencia a la dieta mediterránea se asoció con una mejor capacidad cognitiva.
Lourida [48] 2013 SR 18,926 (8 longitudinales, función, tasas más bajas de deterioro cognitivo y riesgo reducido de EA en 9 de cada
2 transversales); 1 ECA 12 estudios, mientras que los resultados del DCL fueron inconsistentes.
Machine Translated by Google

Nutrientes 2021, 13, 4080 5 de 60

Tabla 1. Cont.

Primer autor Tipo Total N y tipo de

Año Resumen de Resultados
de la revisión de revisión Tamaño de la muestra Estudios incluidos

Una mejor adherencia a la Dieta Med se asoció con un menor deterioro cognitivo,
2015 SR 6 transversales; 12 longitudinales;
del resto [49] 84.481 demencia o EA, como lo muestran 4 de 6 estudios transversales, 6 de 12 longitudinales
1 ensayo; 3 metanálisis
estudios, 1 ensayo y 3 metanálisis.
La mayoría de los estudios mostraron una asociación entre la adherencia a la Dieta Med y
27 estudios observacionales mejor rendimiento cognitivo. Sólo 3 de 32 estudios no encontraron correlación
Petersson [50] 2016 SR 89.561 (16 longitudinales, entre DietMed y EA, 3 no encontraron asociación entre DietMed y
6 transversales); 5 ECA deterioro cognitivo, y 5 no encontraron asociación entre la Dieta Med
y función cognitiva.

Una mayor adherencia a la Dieta Med se asoció con un deterioro cognitivo más lento,
reducción de la progresión a la EA y mejoras en la función cognitiva en el
2016 SR 13 cohorte prospectiva
hombre duro [51] 59.928 siguientes dominios cognitivos específicos: memoria (reconocimiento retardado, a largo plazo,
estudios; 5 ECA
y memoria de trabajo), función ejecutiva y constructos visuales. Hay un
una serie de cuestiones metodológicas.

Los estudios transversales y de cohortes en regiones no mediterráneas mostraron

6 transversales; 23 prospectivo resultados mixtos. Estudios de cohorte de países mediterráneos y ECA.
árido [52] 2017 SR 88.419
cohortes; 2 ECA mostró un efecto beneficioso de la Dieta Med sobre la función cognitiva y
Prevención de la EA y la demencia.

Resultados y conclusiones contradictorios sobre la eficacia de la DietMed para

2 transversales;
2017 SR Función cognitiva relacionada con la edad. Disparidad de la evaluación neuropsicológica.
Caballero [53] 44.733 2 transversales/prospectivo;
Los métodos utilizados parecían ser un contribuyente plausible a la falta de consenso.
11 prospectivo
entre los hallazgos del estudio.

Los resultados de cinco ECA en su mayoría no son significativos. Sólo el 12,1% de los individuos
5 ECA (uno con 5 estudios; Los resultados cognitivos favorecieron significativamente la Dieta Med para el rendimiento cognitivo.
Radd­Vagenas [54] 2018 SR 1888
total de 9 estudios) Sin embargo, las mejoras significativas en los dominios cognitivos combinados en
PREDIMED, el estudio diseñado con mayor solidez, justifica investigaciones adicionales.
De 11 análisis (9 que compararon la adherencia alta versus baja a la Dieta Med; uno para cada
5 metanálisis que incluyen Aumento de la adherencia en 2 puntos; uno por cada aumento de 1 punto en la adherencia), 3 informaron
Desde [25] 2018 UR 245.799 3 a 9 cohortes, 3 transversales,
evidencia convincente de beneficio, 2 fueron altamente sugestivos de beneficio, 3 fueron
1 caso­control (11 análisis)
sugerentes de beneficio, 1 informó evidencia débil y sólo 2 informaron ninguna evidencia.
EA: enfermedad de Alzheimer; IC: intervalo de confianza; HR: riesgo de peligro; MA: metanálisis; DCL: deterioro cognitivo leve; MedDiet: patrón dietético mediterráneo; EP: enfermedad de Parkinson; PREDIMED: Prevención
con Dieta Mediterránea; ECA: ensayo controlado aleatorio; RR: riesgo relativo; RS: Revisión sistemática; UR: Revisión general.
Machine Translated by Google

Nutrientes 2021, 13, 4080 6 de 60

2.2. Enfoques dietéticos para detener la hipertensión (DASH)

Este patrón dietético ha demostrado consistentemente una reducción significativa de varios
resultados CV [55]. Wengreen y cols. demostró que una mayor adherencia tanto a DASH como a la
Dieta Med, así como un mayor consumo de cereales integrales, nueces y legumbres, se asociaron
significativamente con puntuaciones más altas en el Mini­Examen del Estado Mental (MMSE) en un
estudio prospectivo que involucró a 3831 participantes mayores de 65 años. quienes fueron seguidos
durante más de once años [56]. Los participantes del Estudio de Salud de Enfermeras (n = 16.144
mujeres de once estados de EE. UU.) se sometieron a repetidas pruebas cognitivas por teléfono al
inicio (1995 a 2001), con múltiples evaluaciones dietéticas entre 1984 y el primer examen cognitivo.
Una mayor adherencia a la puntuación DASH a largo plazo se asoció con mejoras en la cognición
global y la memoria verbal, independientemente del estado del alelo de la apolipoproteína E épsilon4
(APOE ε4). Sin embargo, la adherencia a la puntuación DASH no se asoció con cambios en la función cognitiva
Varios otros estudios han demostrado asociaciones de la adherencia a DASH con mejores parámetros
de cognición [58,59], pero también hay resultados nulos [60,61] o mixtos [57,62]. Sin embargo, DASH
puede considerarse un patrón dietético cardioprotector y neuroprotector.

2.3. Intervención MedDiet­DASH para el retraso neurodegenerativo (dieta MIND)

Con base en la evidencia de que tanto la Dieta Med como la DASH se asociaron con una menor
incidencia de deterioro cognitivo y EA incidente y también fueron cardioprotectoras, Morris et al. propusieron
una combinación de los componentes más neuroprotectores de MedDiet y DASH en un patrón dietético
conocido como dieta MIND [58,59]. Estos dos modelos dietéticos proporcionan fuentes de diversos
antioxidantes, vitaminas B, polifenoles, ácidos grasos poliinsaturados (PUFA), ácidos grasos monoinsaturados
(MUFA) y ácido docosahexaenoico, lo que puede ayudar a explicar por qué los patrones dietéticos
resultaron en una mejor salud cognitiva: combinaron todos estos nutrientes neuroprotectores. Las dietas
MedDiet, DASH y MIND se basan principalmente en plantas e incluyen verduras, frutas, nueces y semillas,
cereales integrales, legumbres, grasas saludables, pescado y aves ricas en estos nutrientes. Además, las
dietas MedDiet, DASH y MIND recomiendan minimizar el consumo de carnes rojas, dulces, alimentos
procesados y bebidas azucaradas que a menudo se asocian con patrones dietéticos occidentales y con
resultados negativos para la salud [23,26,63]. De hecho, el patrón dietético occidental se ha asociado con
un mayor riesgo de EA, aunque los mecanismos subyacentes aún no están completamente claros [64]. En
estudios experimentales, la dieta occidental mejoró la inflamación cerebral y la producción de proteína beta­
amiloide [65]. Además, las dietas Med­Diet, DASH y MIND reducen los factores de riesgo CV de mediana
edad que también son factores de riesgo de EA, incluidas enfermedades vasculares, hipertensión,
accidentes cerebrovasculares, diabetes y obesidad [26,66–70].

Específicamente, los factores de riesgo de enfermedad vascular, más aún en la mediana edad, se asocian
con la acumulación cerebral de beta­amiloide [71,72]. Se ha estimado que alrededor del 40% de los casos
de demencia podrían prevenirse o retrasarse centrándose en los factores de riesgo modificables del estilo
de vida [18]. Por lo tanto, las investigaciones emergentes señalan los componentes de estos tres patrones
dietéticos saludables, que pueden tener efectos sinérgicos que impactan los procesos fisiológicos y las
vías de señalización asociadas con la función cognitiva y el deterioro [73–75]. Por lo tanto, la dieta MIND
que combina elementos de MedDiet y DASH se ha asociado con un riesgo reducido de deterioro cognitivo
y EA incidente [59,63]. Al evaluar la adherencia a la dieta MIND entre 960 participantes del Proyecto
Memoria y Envejecimiento seguidos durante una media de 4,7 años, Morris et al. observaron una asociación
positiva entre seguir la dieta MIND y un deterioro más lento en cinco dominios cognitivos individuales y
también en el rendimiento cognitivo global, después de ajustar por factores de confusión [59]. Del mismo
modo, hubo una reducción en la incidencia de EA en los participantes de 58 a 98 años con la mayor
adherencia a la dieta MIND en comparación con la menor adherencia a este patrón dietético [63]. En
conjunto, la mayoría de los resultados disponibles que prueban la dieta MIND han sido favorables
[59,61,63,76], y sólo un estudio tuvo resultados mixtos [77].
En resumen, la dieta MIND puede considerarse un patrón dietético neuroprotector.
Sin embargo, se necesitan réplicas de los resultados positivos de la dieta MIND en otras poblaciones para
confirmar su relevancia para la salud del cerebro.
Machine Translated by Google

Nutrientes 2021, 13, 4080 7 de 60

2.4. Dieta cetogénica

Los cuerpos cetónicos, productos del metabolismo de las grasas, son una fuente de energía para
el cerebro y están disponibles incluso cuando el suministro de glucosa es insuficiente (por ejemplo,
durante una restricción severa de carbohidratos) o cuando su metabolismo es defectuoso como en la
EA. Basado en la evidencia de que este patrón dietético se ha asociado con resultados positivos en
algunas formas de epilepsia resistente a los medicamentos, se propone que esté mediada por la acción
de los triglicéridos de cadena media (MCT) y la generación de cetonas como sustrato metabólico
alternativo para el cerebro, mejorando función mitocondrial y reducir la expresión de mediadores
inflamatorios y apoptóticos [78,79], esta dieta se ha propuesto como neuroprotectora. En los últimos
años, algunas investigaciones han sugerido que la dieta cetogénica, que se caracteriza por un alto
consumo de grasas, un consumo moderado de proteínas y una composición muy baja en carbohidratos,
puede ser un instrumento útil para la prevención del deterioro cognitivo asociado a la edad. . Sin
embargo, la mayoría de los estudios disponibles son experimentales y aún no hay suficientes datos de
ensayos clínicos para sacar conclusiones definitivas sobre la prevención y el tratamiento del deterioro cognitivo y
En animales de edad experimental, la dieta cetogénica mejoró el rendimiento cognitivo incluso en
condiciones hipóxicas sin cambios en el rendimiento motor [80]. Otros dos estudios experimentales
encontraron que la dieta cetogénica iniciada a una edad temprana mejoraba la cognición y prolongaba
la longevidad [81,82]. La intervención con dieta cetogénica en la vejez mejoró el comportamiento y las
tareas cognitivas que requerían memoria de trabajo en ratas [83]. Un estudio preliminar doble ciego
controlado con placebo en veinte pacientes con deterioro cognitivo leve o EA informó una mejora en las
puntuaciones de la subescala cognitiva de la escala de evaluación de la EA (ADAS­cog) en pacientes
APOE ε4 negativos que recibían triglicéridos de cadena media, lo que no se observó en APOE ε4 . ­
pacientes positivos; concentraciones más altas de cetonas se asociaron con una mayor mejora en la
recuperación de párrafos con el tratamiento con MCT en comparación con el placebo entre todos los participantes
Otro estudio con 152 participantes informó resultados similares [85]. Un reciente ECA preliminar en
humanos de fase I/II examinó la viabilidad de utilizar una dieta Atkins modificada (MAD) para inducir la
cetogénesis en personas con deterioro cognitivo leve o EA temprana, y probó como resultado primario los
efectos de esta dieta en una puntuación compuesta de memoria ( MCS), la suma de las pruebas de
recuerdo diferido para la Prueba de Aprendizaje Verbal de Hopkins—Revisada (HVLT­R) y la Prueba
Breve de Memoria Visuoespacial—Revisada (BVMT­R). Los resultados secundarios de eficacia fueron
cambios en las puntuaciones del MMSE­2: versión ampliada (EV), perfil de estados de ánimo, forma
bipolar (POMS­BI) y actividades instrumentales de la vida diaria (IADL) y otros resultados clínicos. Fueron
elegibles veintisiete participantes . Después de una evaluación y educación exhaustivas, los participantes
fueron asignados aleatoriamente a la dieta recomendada para personas mayores por la MAD o por el
Instituto Nacional sobre el Envejecimiento (NIA) durante doce semanas. Los resultados preliminares
mostraron que nueve pacientes del grupo MAD y cinco del grupo NIA habían completado el ensayo. A
pesar de una amplia formación, el cumplimiento de ambas dietas fue justo. Entre aquellos en el grupo de
MAD que generaron al menos trazas de cetonas urinarias, hubo un aumento grande y estadísticamente
significativo en la SQM entre la evaluación inicial y la evaluación de la semana 6. Los participantes de
MAD también informaron un aumento de energía entre la evaluación inicial y la semana 6. Estos resultados
preliminares sugieren que la generación de incluso trazas de cetonas podría mejorar la memoria episódica
y la vitalidad en la EA muy temprana [86]. Otro ECA en el que participaron veintiún pacientes con EA
clínicamente confirmada fueron asignados aleatoriamente a una dieta cetogénica modificada o una dieta
habitual complementada con pautas de alimentación saludable bajas en grasas en un ensayo cruzado
(dos períodos de tratamiento de 12 semanas, separados por un período de lavado de 10 semanas
período). Los participantes que siguieron la dieta cetogénica lograron una cetosis fisiológica sostenida
medida con concentraciones de beta­hidroxibutirato en sangre. En comparación con la dieta habitual, los
pacientes que siguieron la dieta cetogénica obtuvieron mejores puntuaciones en el Estudio cooperativo
de EA: actividades de la vida diaria y calidad de vida en la EA (ADCS­ADL); El Examen Cognitivo III de
Addenbrookes también mejoró, pero no significativamente. Los cambios en los factores de riesgo CV
fueron en su mayoría favorables, mientras que los efectos adversos fueron leves [87]. Estos resultados
alientan el diseño de ECA más grandes en pacientes con EA para confirmar los efectos positivos sobre la
función diaria y la calidad de vida, que son dos factores de gran importancia para las personas y los
cuidadores que viven con demencia. Aunque son prometedores, estos son todavía resultados preliminares que debe
Machine Translated by Google

Nutrientes 2021, 13, 4080 8 de 60

2.5. Dieta nórdica

La dieta nórdica intenta reflejar la dieta consumida en los países nórdicos, donde los hábitos alimentarios
habituales incluyen un alto consumo de pescado, coles, manzanas y peras, cereales integrales de avena, bayas,
tubérculos, cebada y centeno, productos lácteos bajos en grasa. , patatas y aceite de colza [88]. Un estudio que
incluyó participantes de cincuenta y siete a setenta y ocho años con cognición normal al inicio informó que una
mejor adherencia a la dieta nórdica se asoció con puntuaciones más altas en cognición global durante un período
de estudio de 4 años después del ajuste por factores demográficos y de estilo de vida [89 ]. Un gran estudio de
cohorte en el que participaron 2223 adultos sin demencia (puntuaciones MMSE superiores a 27/30) mayores de
sesenta años seguidos durante seis años encontró que la adherencia moderada a alta a la dieta nórdica estaba
más estrechamente asociada con un menor deterioro cognitivo que la adherencia moderada a alta. a otros
patrones dietéticos saludables, es decir, MedDiet, DASH y MIND [61]. Los análisis posteriores de este estudio de
cohorte con el objetivo de verificar si un estilo de vida activo puede reforzar los efectos positivos del Patrón
Dietético Prudente Nórdico (NPDP) sobre la función cognitiva mostraron que la asociación del NPDP con una
disminución reducida en la puntuación MMSE se hizo más fuerte cuando se combinó con dieta moderada. a­
actividades físicas, mentales o sociales intensas. Por lo tanto, la combinación de NPDP y un estilo de vida activo
puede dar como resultado una preservación aún mejor de la función cognitiva y una mayor reducción del riesgo
de deterioro cognitivo [90].

En resumen, los resultados de los estudios con la dieta nórdica son aún escasos. Aunque parecen
prometedores para las personas con función cognitiva preservada, aún está por establecerse si dicha dieta podría
mejorar la cognición en una población con deterioro cognitivo y en poblaciones diferentes a la de los países
nórdicos.

2.6. Dieta vegetariana

Hoy en día se acepta que los patrones dietéticos que enfatizan los alimentos vegetales, que contienen
muchos compuestos bioactivos pero no estrictamente vegetarianos/veganos, pueden ejercer efectos neuroprotectores.
Asimismo, se reconoce que un mayor consumo de frutas y verduras puede ser favorable para la
salud cerebral. Un estudio prospectivo reciente que involucró a 27.842 hombres con una edad
promedio de 51 años en 1986 examinó la relación entre el consumo de verduras y frutas, que se
midió con cinco cuestionarios repetidos de frecuencia alimentaria (FFQ) recopilados cada 4 años,
con la función cognitiva subjetiva incidente futura. Una mayor ingesta de vegetales totales, frutas
totales y jugos de frutas entre 18 y 22 años antes se asoció significativamente con menores
probabilidades de una función cognitiva subjetiva moderada o deficiente [91]. Sin embargo, todavía
no hay evidencia directa que respalde los beneficios de una dieta vegetariana o vegana estricta para
prevenir el deterioro cognitivo, a pesar de la evidencia de los efectos promotores de la salud cerebral,
principalmente en investigaciones experimentales y observacionales, de varios alimentos vegetales
ricos en polifenoles y anti­ componentes inflamatorios que pueden afectar la neuroinflamación [92,93].
En 1993, Giem et al. publicaron resultados preliminares de dos subestudios de cohortes del
Adventist Health Study que examinaban la asociación de seguir una dieta vegetariana o una dieta
carnívora con la incidencia de demencia [94]. Uno de los estudios (n = 272 participantes) mostró que
las personas que consumían carne con frecuencia tenían un riesgo dos veces mayor de desarrollar
demencia que los vegetarianos. El segundo estudio (n = 2984 participantes) no informó diferencias
significativas en la incidencia de demencia en los participantes que comían carne versus los vegetarianos.
No se propuso ninguna explicación para estos resultados contrastantes y no hubo evidencia de
evaluaciones cognitivas estandarizadas durante los estudios [94]. Aunque las dietas vegetarianas/
veganas pueden tener efectos beneficiosos para la salud, también pueden provocar deficiencias
nutricionales . Un metanálisis que examinó la relación entre las dietas veganas o vegetarianas y la
salud cognitiva y mental (n = 13 artículos; 17.809 participantes) no encontró ninguna asociación
significativa entre la dieta y la puntuación de depresión continua, el estrés, el bienestar o el deterioro
cognitivo. Los veganos/vegetarianos tenían un mayor riesgo de depresión y puntuaciones de
ansiedad más bajas, pero no se encontraron diferencias en otros resultados, incluida la cognición.
La heterogeneidad fue grande, lo que impidió los análisis de subgrupos [95].
Machine Translated by Google

Nutrientes 2021, 13, 4080 9 de 60

2.7. Índice de Alimentación Saludable­2005 (IES­2005)

El HEI se desarrolló basándose en alimentos que alinean las recomendaciones clave de las Guías
Alimentarias para los Estadounidenses con el fin de medir la calidad de la dieta. Existen resultados
contradictorios sobre los efectos de este patrón dietético en la función cognitiva. Estudios transversales
anteriores mostraron asociaciones de HEI­2005 con mejoras en las pruebas cognitivas [96,97].
Por el contrario, otros estudios longitudinales con participantes seguidos durante hasta 7,6 años no informaron asociación
de HEI­2005 con ninguna modificación del rendimiento cognitivo [41,98].
Wengreen y cols. realizaron un estudio más largo con un seguimiento de once años que mostró una asociación entre
mayores puntuaciones de IES y un menor deterioro cognitivo, lo que sugiere que se necesita un período de tiempo más
largo para revelar los efectos de la dieta en la función cognitiva [99].

2.8. Dieta de Okinawa

Este tipo de dieta describe los hábitos alimentarios seguidos por las personas originarias de la
isla Ryukyu en Japón, que cuenta con el mayor número de centenarios del mundo.
Aunque este patrón dietético se ha asociado con una vida larga y saludable, no existe evidencia directa de sus efectos
en la prevención del deterioro cognitivo y la EA. Un estudio no totalmente fiable informó una mayor incidencia de
demencia en 157 inmigrantes de Okinawa a Brasil en comparación con 2217 residentes de Okinawa [100]. Sin embargo,
hubo un período de nueve años entre la evaluación de los dos grupos y un tamaño de muestra notablemente diferente,
lo que impidió sacar conclusiones definitivas.

2.9. Dieta baja en cobre

Un estudio longitudinal anterior en el que participaron 3.718 participantes informó que la ingesta elevada de
suplementos de cobre en combinación con una dieta rica en ácidos grasos saturados y trans se asociaba con un deterioro
cognitivo más rápido después de un seguimiento de cinco años y medio [101 ].
Por el contrario, un pequeño estudio en treinta y dos pacientes con EA en estadios leves a moderados mostró que
aquellos participantes con concentraciones plasmáticas bajas de cobre tenían puntuaciones ADAS­cog más altas (peores)
[102]. Se ha sugerido que la promoción de una dieta baja en cobre puede reducir potencialmente el riesgo de EA [103],
pero no hay evidencia de que esto pueda modificar la incidencia o las características patológicas de la EA.

2.10. Dieta paleolítica

Aunque no hay evidencia sobre la prevención del deterioro cognitivo o la EA con la dieta
paleolítica, se han realizado algunos estudios pequeños en pacientes diabéticos y con sobrepeso
[104,105]. Uno de estos estudios comparó los efectos de la dieta paleolítica frente a las recomendaciones
de nutrición nórdicas en una muestra de veinte mujeres posmenopáusicas con sobrepeso seguidas
durante seis meses. Los resultados incluyeron parámetros de imágenes por resonancia magnética
funcional (fMRI), tareas de fMRI de memoria episódica (se utilizó un paradigma de nombre de cara para
examinar las respuestas cerebrales relacionadas con la memoria episódica) y pérdida de peso. Los
autores informaron mejoras significativas en las pruebas de memoria episódica por resonancia
magnética funcional, que se asociaron con una mayor actividad del hipocampo, una disminución de la
circunferencia de la cintura y una reducción de los ácidos grasos libres en plasma con resultados
similares para ambos patrones dietéticos [104]. Otro estudio se realizó en doce pacientes sedentarios
con diabetes tipo 2 (con o sin tratamiento con metformina) aleatorizados para seguir una dieta paleolítica con o si
Después de doce semanas, ambas intervenciones indujeron una pérdida de peso significativa similar, mejoraron la
sensibilidad a la insulina y aumentaron el consumo de oxígeno. Ambas intervenciones se asociaron con un aumento de
las respuestas cerebrales funcionales dentro del hipocampo anterior derecho y la circunvolución occipital inferior derecha,
así como con un mayor volumen del hipocampo posterior derecho, que son áreas relacionadas con las funciones
cognitivas. No se observaron cambios en la función de la memoria episódica ni en las respuestas cerebrales funcionales
asociadas en este corto período [105].
Aún se necesitan más estudios para probar los efectos a largo plazo de este patrón dietético.
Machine Translated by Google

Nutrientes 2021, 13, 4080 10 de 60

3. Componentes y Suplementos Dietéticos 3.1.

Verduras
Cada vez hay más pruebas de que las dietas basadas en plantas ricas en vegetales pueden
proteger, junto con otros factores dietéticos y de estilo de vida, contra el deterioro cognitivo
relacionado con la edad y pueden ayudar a prevenir la demencia [92]. En las secciones anteriores,
hemos analizado los patrones dietéticos con evidencia de deterioro cognitivo y protección contra
la demencia. Aunque las más protectoras, como la MedDiet, DASH y MIND [23,26,67,106,107],
no son estrictamente vegetarianas, estas dietas se componen principalmente de alimentos de
origen vegetal, incluidas abundantes cantidades de vegetales. Esto significa que son ricos en
fitonutrientes, como polifenoles, carotenoides, vitaminas antioxidantes, grasas saludables y otros
fitoquímicos relacionados con una menor inflamación crónica y estrés oxidativo y con mejores
puntuaciones del Índice Inflamatorio Dietético, que se ha demostrado que está inversamente
asociado. con la memoria y el funcionamiento cognitivo [108]. En modelos animales, se ha
descubierto que estos nutrientes y no nutrientes mejoran la neurogénesis, la plasticidad sináptica
y la supervivencia neuronal al reducir el estrés oxidativo y la neuroinflamación [109]. En particular,
una variedad de vegetales han atraído la atención del público no especializado y también de la
comunidad científica por su contenido, aunque en cantidades reducidas, de numerosas moléculas
cada vez más investigadas por sus propiedades saludables. Entre ellos, los polifenoles vegetales han despe
Varios ensayos clínicos han indicado que muchos beneficios para la salud de las dietas mediterránea y
asiática pueden estar relacionados con la presencia de cantidades significativas de polifenoles, aunque
en algunos casos también se han informado resultados inconsistentes, lo que destaca la necesidad de
realizar más investigaciones.
Un análisis reciente de datos de la Encuesta sobre Salud, Envejecimiento y Jubilación en Europa
(SHARE) (n = 22.635), que incluyó a participantes de once países europeos, mostró que el consumo
frecuente de frutas y verduras se asociaba con mejores resultados de salud, incluidos los cognitivos. y
salud mental [111]. En una cohorte birracial de 3.231 hombres y mujeres con edades iniciales de 18 a
30 años en 1985­1986, que fue seguida durante hasta 25 años en el Estudio sobre el desarrollo del
riesgo de arteria coronaria en adultos jóvenes realizado en los EE. UU., la ingesta de vegetales enteros
(excluyendo patatas) se asoció significativamente con un mejor rendimiento cognitivo después del ajuste
por posibles factores de confusión en las tres pruebas cognitivas utilizadas, lo que respalda los beneficios
a largo plazo del consumo de verduras y frutas sobre el rendimiento cognitivo [112]. Entre 27.842
hombres del Estudio de Seguimiento de Profesionales de la Salud con una edad media de 51 años en
1986 y seguidos durante 18 a 22 años, una mayor ingesta de vegetales totales, frutas totales y jugos de
frutas se asoció significativamente con probabilidades más bajas de padecer enfermedades moderadas
o graves. función cognitiva subjetiva deficiente después de controlar los principales factores no dietéticos
y la ingesta total de energía, lo que confirma el papel beneficioso a largo plazo de las verduras, las frutas
y el jugo de naranja en la cognición [91]. Una revisión sistemática y un metanálisis identificaron seis
cohortes con 21.175 participantes. El análisis conjunto encontró que el consumo de frutas y verduras
estaba inversamente asociado con el riesgo de incidentes de trastornos cognitivos, con evidencia de
heterogeneidad significativa atribuida a diferencias étnicas [113]. Un estudio observacional examinó la
dieta de 17.700 adultos mayores chinos libres de demencia que vivían en la comunidad y que asistieron
a los centros de salud para personas mayores en Hong Kong al inicio del estudio y siguieron su estado
cognitivo durante seis años, evaluando si el requerimiento mínimo diario de verduras y frutas recomendado
por la Organización Mundial de la Salud (OMS) reduciría de forma independiente el riesgo de demencia.
El análisis de regresión logística multivariable mostró que consumir al menos tres porciones de verduras
y dos porciones de frutas al día podría ayudar a prevenir la demencia en los adultos mayores [114]. Otro
metanálisis identificó nueve estudios (cinco estudios de cohorte y cuatro estudios transversales) que
incluyeron 31.104 participantes y 4.583 casos incidentes de deterioro cognitivo y demencia. El metanálisis
mostró que un mayor consumo de frutas y verduras se asociaba con una reducción significativa del
riesgo de deterioro cognitivo y demencia, especialmente en hombres y mujeres mayores de 65 años. El
metanálisis de dosis­respuesta mostró que un incremento de 100 g por día en el consumo de frutas y
verduras se relacionaba con una reducción cercana al 13% en el deterioro cognitivo y el riesgo de
demencia [115].
Machine Translated by Google

Nutrientes 2021, 13, 4080 11 de 60

En conclusión, un consumo frecuente y abundante de vegetales, posiblemente dentro de un

patrón dietético y de estilo de vida con otros componentes neuroprotectores, parece impactar
positivamente en el bienestar cognitivo y ayudar a prevenir el deterioro cognitivo.

3.2. Aceite de Oliva Virgen Extra (AOVE)

El aceite de oliva, un alimento básico de la Dieta Med, es un producto natural rico en ácido oleico,
que es un MUFA. El aceite de oliva es la grasa culinaria típica utilizada en los países mediterráneos
donde constituye la principal fuente de grasa en este patrón dietético. Hay varios tipos de aceite de oliva
(es decir, AOVE, aceite de oliva virgen, aceite de oliva refinado y aceite de orujo), que exhiben diversas
características químicas e impactos potenciales en la salud humana [116]. Desafortunadamente, los
subtipos de aceite de oliva a menudo no se discriminan en las investigaciones con posibles resultados
heterogéneos debido a los diversos efectos de los distintos subtipos. En concreto, el AOVE surge del
primer prensado de aceitunas frescas, normalmente dentro de las 24 h siguientes a su recolección. Se
extrae por medios mecánicos no inducidos químicamente a temperaturas inferiores a 28 ◦C. Su nivel de
ácidos grasos libres o acidez es inferior al 0,8%, teniendo sabor y olor óptimos. Las aceitunas contienen
compuestos fenólicos hidrófilos , incluidos compuestos fenólicos simples (p. ej., ácidos gálico, vainílico,
cafeico y cumárico, tirosol e hidroxitirosol), compuestos complejos (p. ej., secoiridoides, como
oleuropeína y ligstrosida) y lignanos (p. ej. , pinoresinol y 1­acetoxipinoresinol). El contenido total de
polifenoles es mayor en el AOVE en comparación con las concentraciones en los otros subtipos de
aceite de oliva [117,118]. El AOVE se ha asociado con efectos beneficiosos para la salud humana,
incluida la prevención de enfermedades CV, lo cual es atribuible a su composición que le confiere
propiedades antioxidantes y antiinflamatorias [119]. El aceite de oliva virgen también surge del primer
prensado de las aceitunas, aunque con niveles de acidez inferiores al 2%. El aceite de oliva virgen
también tiene fenoles hidrófilos, incluidos ácidos y alcoholes fenólicos, flavonoides, lignanos y
secoiridoides en concentraciones más bajas en comparación con el AOVE y aparentemente no es tan
beneficioso para la salud como el AOVE [117]. Aun así, quizás porque es más fácil de conseguir, el
aceite de oliva virgen es muy recomendado en la literatura [120]. El refinamiento del aceite de oliva se
produce utilizando ácidos, álcalis y calor para extraer la mayor cantidad de aceite posible de la pulpa de
aceituna que queda después del primer prensado. Este procesamiento hace que el aceite refinado tenga
un mayor contenido de grasa y ácido que el AOVE y el aceite de oliva virgen. Por lo tanto, el aceite de
oliva refinado se ve privado de sabor, aroma y antioxidantes naturales y compuestos antiinflamatorios
óptimos [116]. El aceite de orujo es un subproducto del AOVE. Se calientan pieles, pulpa y semillas de
aceituna y se extrae el aceite restante , utilizando hexano como disolvente. El aceite de orujo tiene pocos
compuestos bioactivos y, por tanto, escasas acciones antioxidantes. Otros tipos de aceite producidos
mediante malas prácticas, como el aceite lampante, no son recomendados para uso humano, a menos
que sean refinados. El aceite de oliva se compone principalmente de triacilgliceroles y contiene pequeñas
cantidades de ácidos grasos libres, glicerol, pigmentos, fosfátidos, esteroles y compuestos aromáticos.
Tiene una alta proporción de grasas insaturadas y una baja proporción de grasas saturadas. El aceite
de oliva se compone de aproximadamente un 15 % de grasas saturadas, incluidos el ácido palmítico y
el ácido esteárico, y aproximadamente un 85 % de grasas insaturadas (70 % de ácido oleico, un ácido
graso omega­9 monoinsaturado, 15 % de ácido linoleico, un PUFA omega­6 y un 3,5 % de palmitoleico).
ácido). De hecho, el aceite de oliva contiene más ácido oleico y menos ácidos linolénicos (es decir, más MUFA que
Varios estudios observacionales epidemiológicos han indicado que una mayor proporción de MUFA en la
dieta puede estar relacionada con una reducción en el riesgo de enfermedad CV [121,122]. Los polifenoles
flavonoides del aceite de oliva son antioxidantes naturales que contribuyen al sabor amargo, la astringencia
y la resistencia a la oxidación. Los principales compuestos fenólicos identificados y cuantificados en el
aceite de oliva, es decir, fenoles simples (p. ej., hidroxitirosol, tirosol), secoiridoides (p. ej., oleuropeína,
aglicona de ligstrosida y sus respectivos derivados dialdehídos descarboxilados) y lignanos, tienen
propiedades antioxidantes notables. Un consumo elevado de AOVE, especialmente rico en estos
compuestos, se asocia a un menor riesgo de cáncer de colon, mama y piel en general y, debido a los efectos
antioxidantes de dichos componentes, existe un efecto beneficioso sobre la incidencia de enfermedades
coronarias como así como un envejecimiento saludable [123].
Sin embargo, el contenido de polifenoles está determinado por muchos factores (p. ej., variedad de aceitunas
utilizadas, factores ambientales, época de cosecha y condiciones de extracción y almacenamiento) [124].
Machine Translated by Google

Nutrientes 2021, 13, 4080 12 de 60

En cuanto al consumo de AOVE, un estudio que incluyó a 6947 participantes en la cohorte del Estudio
de las Tres Ciudades informó que un uso intensivo de AOVE ralentizó el deterioro cognitivo durante los
cuatro años de seguimiento. En comparación con los participantes que nunca usaron AOVE, los participantes
con un uso moderado o intensivo de AOVE mostraron una mejora en la memoria visual y la fluidez verbal
[125]. En la misma cohorte, el análisis de 1329 participantes mayores con alto consumo de AOVE y otros
polifenoles derivados de plantas, incluidos estilbenos, flavonoides y lignanos, entre otros, encontró que el
riesgo de demencia se redujo en un 50% en modelos ajustados multivariables . 126]. Vals­Predet et al. en
una muestra de 334 participantes mayores del ensayo PREDIMED con alto riesgo de enfermedad CV
informaron que después de cuatro años de una Dieta Med suplementada con AOVE, las puntuaciones de
memoria, cognición frontal y cognición global (incluido MMSE, Rey Auditory Verbal Learning Test, Animales
La fluidez semántica, la subprueba de extensión de dígitos de la escala de inteligencia para adultos de
Wechsler, los asociados verbales emparejados de la escala de memoria de Wechsler y la prueba de rastro
de color) disminuyeron menos en comparación con la dieta de control, en la que las puntuaciones
disminuyeron significativamente con respecto a los valores iniciales [29]. En el ensayo PREDIMED­Navarra
en el que participaron 522 participantes con alto riesgo CV, aquellos que recibieron AOVE suplementado o
frutos secos mostraron puntuaciones cognitivas más altas y una mejor cognición en comparación con los del
grupo de control. Los participantes del grupo suplementado con AOVE tuvieron menos casos de deterioro
cognitivo leve en comparación con los participantes de control que siguieron una dieta baja en grasas [30,127].

Al estudiar los posibles mecanismos que pueden explicar los efectos del AOVE, los modelos animales de EA
(SAMP8 senil) alimentados con AOVE mejoraron el aprendizaje y la memoria ( evitación de impactos en los pies en el
laberinto en T y reconocimiento de objetos novedosos en un ensayo) asociados con mejores perfiles de circulación y
cerebro. marcadores de estrés oxidativo [128]. Asimismo, las ratas ancianas alimentadas con AOVE mostraron parámetros
bioquímicos cerebrales, memoria y coordinación motora mejorados a niveles similares a los de los animales jóvenes al
controlar el estrés oxidativo, activar la glutatión reductasa y mejorar la superóxido dismutasa [129,130].

En resumen, el AOVE parece tener numerosos beneficios para la salud demostrados en

ensayos clínicos y experimentales. El consumo de AOVE parece ser neuroprotector como
componente crucial de la Dieta Med. Sin embargo, todavía no existe evidencia sólida de los efectos
del AOVE de forma aislada sobre el deterioro cognitivo y la demencia, porque hay muy pocos estudios clínic
Sin embargo, el AOVE debería probarse en ECA para la prevención del deterioro cognitivo.

3.3. Nueces

Los frutos secos proporcionan macronutrientes, micronutrientes y fitoquímicos que pueden

afectar varias vías en la patogénesis de la EA, como la amiloidogénesis, la fosforilación de tau, el
estrés oxidativo, las vías colinérgicas y otros mecanismos no objetivo, incluidas las propiedades
antiinflamatorias y reductoras del colesterol, así como efectos sobre la neurogénesis [131,132].
Entre los frutos secos, las nueces contienen la mayor cantidad de polifenoles libres y totales, seguidas por las nueces de
Brasil y las almendras [131]. Los fitoquímicos contenidos en los frutos secos comprenden carotenoides, ácidos fenólicos,
fitoesteroles y compuestos polifenólicos como flavonoides, proantocianidinas y estilbenos, así como fitatos, esfingolípidos,
alquilfenoles y lignanos [132]. El contenido fitoquímico de las nueces de árbol puede variar considerablemente según el
tipo de nuez, el genotipo, las condiciones previas y posteriores a la cosecha, así como las condiciones de almacenamiento.
Aunque los efectos beneficiosos de los frutos secos sobre las enfermedades cardiometabólicas han sido bien establecidos
[133,134], se sabe menos sobre los efectos de los frutos secos sobre el bienestar cognitivo. Muchas de las vías biológicas
son comunes; por lo tanto, es posible que las dietas ricas en frutos secos también puedan ser beneficiosas para mejorar
otras afecciones relacionadas con la edad.

La mayoría de los estudios sobre los efectos de los frutos secos sobre la cognición o la EA se han
realizado en estudios preclínicos en modelos animales experimentales o en cultivos celulares [135]. Si bien
los fitoquímicos de los frutos secos son bioaccesibles y biodisponibles en humanos [132], el número de
ensayos de intervención realizados en humanos hasta la fecha es limitado, mientras que la mayor parte de
la evidencia en humanos proviene de estudios observacionales.
Considerando en conjunto los estudios disponibles en humanos (los diseñados específicamente para
frutos secos y los que los consideran dentro de un patrón dietético), hay diecinueve estudios.
Machine Translated by Google

Nutrientes 2021, 13, 4080 13 de 60

realizados en países de diferentes regiones del mundo (Europa, Estados Unidos, Asia), de los cuales hay
trece estudios observacionales y seis de intervención, que reportan efectos del consumo de frutos secos y
la función cognitiva en adultos mayores. De los siete estudios observacionales (tres transversales y cuatro
prospectivos) [136­142] que investigaron específicamente el consumo de frutos secos y la función cognitiva,
sólo un estudio [137] no encontró diferencias significativas en las puntuaciones de las pruebas cognitivas
para los participantes con niveles altos versus bajos. consumo de nueces después de ajustar por factores
de confusión. Los seis estudios restantes informaron una asociación positiva significativa entre varias
pruebas cognitivas y el consumo de frutos secos. Los otros seis estudios (tres transversales y tres
prospectivos) [56,143­147] investigaron las asociaciones de los patrones dietéticos, incluidos los frutos
secos, y la función cognitiva de los adultos mayores. Vale aclarar que en estos estudios no es posible
atribuir los hallazgos a la ingesta de frutos secos específicamente. Sin embargo, sólo un estudio a largo
plazo (seguimiento de nueve años) que incluyó a 6.000 mujeres mayores no encontró asociaciones
significativas entre el consumo de frutos secos y la cognición global o la memoria verbal [146]. Los cinco
estudios restantes informaron un menor riesgo de incidentes de deterioro cognitivo o una mejor cognición
general y memoria verbal con un mayor consumo de frutos secos.
En cuanto a los estudios de intervención que investigan los efectos de la suplementación con frutos
secos en el funcionamiento cognitivo de los adultos mayores, hay tres estudios disponibles [148­150].
Un estudio piloto anterior en el que participaron participantes con deterioro cognitivo leve con una dieta
suplementada con una nuez de Brasil al día (alrededor de 5 g/día que contiene aproximadamente 288,75 µg/
día de selenio) durante seis meses encontró mejoras en la fluidez verbal y en las puntuaciones de praxis
constructiva, pero no hubo diferencias en las puntuaciones globales. cognición ( se mejoraron dos de seis
subconjuntos de pruebas de batería neuropsicológicas) [148]. Dos estudios más recientes y más amplios
que complementaron las dietas con almendras [149] o nueces [150] como 15% de la ingesta energética
diaria total no observaron diferencias significativas en el rendimiento cognitivo o el estado de ánimo después
de la intervención. Tres estudios más que incluyeron frutos secos como parte de una intervención de
DietMed [29,30,151] no informaron ningún beneficio en una batería de pruebas cognitivas [151], mejoras
significativas en las puntuaciones del MMSE y en la prueba de dibujo del reloj [30], y mejoras en una
puntuación compuesta de memoria, pero no en la función cognitiva frontal y global [29], todo después del
ajuste por factores de confusión. Como ocurre con otros componentes dietéticos, en los estudios de
intervención que utilizaron un enfoque de patrón dietético general, el consumo de frutos secos fue sólo un
componente de las intervenciones generales, lo que dificulta evaluar sus efectos independientes.
En resumen, la mayoría de los estudios observacionales informaron asociaciones positivas entre el
consumo de frutos secos y la función cognitiva en adultos mayores, mientras que casi todos los estudios de
intervención no lograron demostrar los beneficios de la suplementación con frutos secos (solos o como parte de
un patrón dietético general) en las mediciones de la función cognitiva. En general, los estudios observacionales
fueron más grandes y de mayor duración en comparación con los estudios de intervención. Es posible que los
beneficios del consumo de frutos secos sobre la cognición requieran un consumo habitual de frutos secos a muy
largo plazo. Sin embargo, los estudios de intervención son aún escasos. Por lo tanto, se justifica la realización
de ECA más grandes y de mayor duración para obtener conclusiones definitivas.

3.4. Bayas

Las bayas generalmente son ricas en flavonoides, incluidos los flavan­3­oles catequina y epicatequina ,
los flavonoles kaempferol y miricetina, y las antocianinas delfinidina y petunidina [131]. En estudios realizados
en animales de experimentación y cultivos celulares, se ha demostrado que los flavonoides son
neuroprotectores y pueden retardar el envejecimiento cerebral y el deterioro cognitivo a través de una serie
de mecanismos potenciales, incluida la supresión de la inflamación mediada por la microglía, así como la
disminución de la presión arterial y el estrés oxidativo. con la consiguiente reducción del riesgo vascular,
que se facilita en parte mediante la producción de óxido nítrico neuronal y inducible [152­154].

Se han realizado experimentalmente estudios específicos que evalúan los posibles efectos cognitivos
de las bayas, lo que respalda el papel de las dietas ricas en bayas en la función motora, la memoria de
trabajo y el aumento de la neurogénesis [155].
Los análisis de datos de 16.010 participantes del Estudio observacional de salud de
enfermeras con edades ≥70 años encontraron que un mayor consumo de arándanos y fresas en el
Machine Translated by Google

Nutrientes 2021, 13, 4080 14 de 60

a largo plazo se asociaron significativamente con tasas más lentas de deterioro cognitivo en comparación
con categorías extremas de consumo después de ajustar por múltiples posibles factores de confusión [156].
Existen algunos pequeños estudios clínicos sobre los efectos del consumo de bayas o jugos de bayas
sobre los parámetros cognitivos, que se detallan a continuación.
Una revisión sistemática cuyo objetivo es identificar estudios sobre el consumo de antocianinas en
los alimentos (es decir, jugos de bayas) y los resultados cognitivos en ensayos de intervención en humanos
incluyó siete estudios, que comprenden cuatro ensayos agudos y tres intervenciones a más largo plazo (de
doce a seis semanas). . Seis de siete estudios informaron mejoras en uno o varios resultados cognitivos,
incluido el aprendizaje verbal y la memoria, después del consumo de alimentos ricos en antocianinas. Sin
embargo, los autores encontraron importantes limitaciones metodológicas debido a la diversidad de los
estudios, la mayoría de ellos ensayos muy pequeños, que impidieron agrupar los datos para el análisis
cuantitativo. Por lo tanto, concluyeron que incluso si el consumo de antocianinas a través de los alimentos
parece prometedor, todavía se necesitan estudios con la potencia adecuada [157]. Otra revisión sistemática
evaluó ECA que investigaban los efectos de los arándanos y sus productos en la cognición. Se identificaron
once artículos (que incluyeron doce estudios); nueve estudios utilizaron arándanos liofilizados, dos estudios
utilizaron arándanos enteros y un estudio utilizó concentrado de arándanos. Ocho estudios informaron una
mejora en el rendimiento cognitivo, particularmente en la memoria a corto y largo plazo y en la memoria
espacial, después del consumo de arándanos o de la suplementación en diversas dosis y períodos de
tiempo. Sin embargo, diferencias considerables en el diseño del estudio, las dosis y el contenido de
antocianinas dificultan la comparación entre estudios [158]. Un ECA de intervención crónica, doble ciego,
investigó el efecto de dos formulaciones de arándanos (polvo de arándano silvestre entero a 500 mg
(WBP500) y 1000 mg (WBP1000) y un extracto purificado a 100 mg (WBE111)) durante seis meses versus
placebo en la capacidad cognitiva. rendimiento en 120 adultos mayores (de 65 a 80 años). Los resultados
del estudio indicaron que una intervención de tres meses con WBE111 facilitó un mejor rendimiento de la
memoria episódica (es decir, un retraso en el reconocimiento de palabras en la tarea de aprendizaje verbal
auditivo de Reys) y redujo los factores de riesgo CV durante 6 meses [159]. Otro pequeño ECA en el que
participaron trece hombres y veinticuatro mujeres, de entre 60 y 75 años, asignó al azar a los participantes
a consumir arándanos liofilizados (24 g/día, equivalente a 1 taza de arándanos frescos) o un placebo de
arándanos durante noventa días. . Los participantes del grupo de arándanos mostraron significativamente
menos errores de repetición en la prueba de aprendizaje verbal de California y redujeron el costo de cambio
en una prueba de cambio de tareas en las visitas del estudio en comparación con los controles. Sin
embargo, no se observó ninguna mejora en la marcha o el equilibrio [160]. Otro pequeño ensayo incluyó a
adultos mayores sanos (n = 12 intervención; n = 14 control) asignados al azar para consumir 30 ml de
concentrado de arándanos que proporciona 387 mg de antocianidinas o placebo isoenergético durante doce
semanas y se les realizó una batería de pruebas de función cognitiva y resonancia magnética funcional
antes y después. ­suplementación.
Se observaron aumentos significativos en la actividad cerebral y en la memoria de trabajo en respuesta a la
suplementación con arándanos en comparación con el grupo de placebo en áreas del cerebro asociadas
con la función cognitiva [161]. En otro estudio, a 40 participantes sanos de entre 50 y 70 años se les
proporcionó una bebida de frutos rojos a base de una mezcla de frutos rojos (150 g de arándanos, 50 g de
grosella negra, 50 g de saúco, 50 g de arándanos rojos, 50 g de fresa y 100 g). g de tomates) o una bebida
a base de agua de control (emparejada con respecto a monosacáridos, pH y volumen) diariamente durante
cinco semanas en un diseño cruzado aleatorio. Las pruebas cognitivas incluyeron pruebas de capacidad de
memoria de trabajo, atención selectiva y tiempo de reacción psicomotora, mientras que los parámetros
cardiometabólicos incluyeron presión arterial, glucosa en sangre en ayunas, insulina, lípidos en sangre,
marcadores inflamatorios y marcadores de estrés oxidativo. La intervención con bayas redujo
significativamente el colesterol total y el de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en comparación con el
valor inicial y con la bebida de control. La bebida de control aumentó la glucosa en sangre y tendió a
aumentar las concentraciones de insulina en comparación con el valor inicial, y también tendió a aumentar
las concentraciones de insulina en comparación con la bebida de bayas. Los participantes obtuvieron
mejores resultados en la prueba de memoria de trabajo después de la bebida de bayas en comparación
con la bebida de control. No se observaron cambios en las pruebas cognitivas [162]. Krokorian et al.
realizaron otro pequeño estudio en una muestra de nueve adultos mayores con cambios tempranos en la
memoria asignados al azar al consumo diario de jugo de arándanos silvestres. Después de doce semanas de interven
Machine Translated by Google

Nutrientes 2021, 13, 4080 15 de 60

asociar el aprendizaje y la recuperación de listas de palabras frente a los valores de referencia. También
compararon el rendimiento de la memoria de los participantes que recibieron la intervención con una
muestra demográficamente coincidente que consumió una bebida de placebo de bayas y observaron
resultados comparables para el aprendizaje asociado emparejado. Los autores concluyeron que este
estudio preliminar sugiere que la suplementación con arándanos a plazo moderado puede conferir
beneficios neurocognitivos, pero se justifican ensayos más amplios e integrales en humanos [163]. En
un ECA doble ciego de 24 semanas, hombres y mujeres mayores recibieron diariamente aceite de
pescado o arándanos, o ambos, y una evaluación neuropsicológica (Cuestionario disejecutivo, Prueba
de seguimiento, Producción controlada de palabras orales y formas alternativas de la Prueba de
aprendizaje verbal de Hopkins). para evaluar el nuevo aprendizaje y la memoria a largo plazo con
puntuaciones que representan el aprendizaje acumulativo, el recuerdo retrasado, el porcentaje de
recuerdo y la discriminación de elementos en la memoria de reconocimiento). Las antocianinas urinarias
totales no difirieron entre los grupos después de la suplementación. Tanto el grupo de aceite de pescado
como el de arándanos reportaron menos síntomas cognitivos, y el grupo de arándanos mostró una mejor
discriminación de la memoria. Sin embargo, el tratamiento combinado con aceite de pescado y
arándanos no se asoció con una mejora cognitiva [164]. Se llevó a cabo un ECA doble ciego entre 215
adultos mayores sanos (de 60 a 70 años) que recibieron 600 mg/día de un extracto rico en polifenoles
de uva y arándano (PEGB) (que contiene 258 mg de flavonoides) o un placebo durante seis meses. .
Las pruebas cognitivas incluyeron la prueba neuropsicológica de Cambridge Automated Battery Paired
Associate Learning (CANTAB PAL), una prueba de aprendizaje visuoespacial y memoria episódica,
como resultado primario, mientras que los resultados secundarios incluyeron memoria verbal episódica
y de reconocimiento (VRM) y memoria de trabajo de extensión espacial (SSP). . No hubo un efecto
significativo de PEGB en la PAL en toda la cohorte, pero un subgrupo con deterioro cognitivo avanzado
respondió positivamente a la PEGB. La recuperación sin VRM mejoró después de la suplementación
con PEGB. Las concentraciones urinarias de metabolitos específicos de flavan­3­oles se asociaron, al final de la in
En resumen, los datos disponibles parecen indicar posibles efectos neuroprotectores de las
bayas o sus productos. Sin embargo, los resultados disponibles provienen de estudios pequeños
y todavía no hay datos sólidos de grandes ECA de duración suficiente para sacar conclusiones
definitivas o recomendar el consumo de bayas para mejorar las funciones cognitivas.

3.5. Café
Hay evidencia de estudios in vitro que indican que la cafeína tiene propiedades antioxidantes
[166] y de experimentos en modelos animales con EA que muestran supresión de la beta amiloide
[ 167]. La disminución de las placas de amiloide se asoció con mayores niveles de proteína de unión
al elemento de respuesta al amplificador cíclico de fósforo (CREB), estimulación de la actividad de la
proteína quinasa A y una reducción en la expresión de la quinasa N­terminal fósforo­c­Jun (JNK). y el
receptor extracelular de fósforo quinasa (ERK) en modelos murinos de EA, que puede activar cascadas
de supervivencia cerebral [167,168]. A corto plazo, el café y la cafeína son estimulantes reconocidos
de la memoria y la cognición. Sin embargo, la evidencia sobre los efectos a largo plazo es escasa. Un
estudio de casos y controles informó que los niveles séricos elevados de cafeína se asociaron con la
falta de progresión a la demencia en una muestra de 124 adultos mayores con deterioro cognitivo leve
[169]. En el estudio Factores de riesgo cardiovascular , envejecimiento y demencia (CAIDE), los
bebedores de café tenían un menor riesgo de desarrollar EA y demencia; el riesgo más bajo (reducción
del 65%) se registró en los participantes que consumían de tres a cinco tazas de café al día después
de un seguimiento de 20 años [170]. El análisis de los datos del estudio Honolulu­Asia informó que la
ingesta más alta de cafeína se asoció con un menor riesgo de lesiones de demencia neuropatológica
post mortem en comparación con la ingesta más baja de cafeína. Sin embargo, la ingesta de café y
cafeína durante la mediana edad no se asoció con EA, demencia vascular, deterioro cognitivo o
lesiones neuropatológicas [171]. Un estudio realizado en Portugal informó una asociación entre la
ingesta de cafeína y un deterioro cognitivo más lento [172], mientras que otro estudio realizado en Francia no info
Un estudio longitudinal realizado por Arab et al. mostró un menor riesgo de deterioro cognitivo entre los
participantes con un mayor consumo de café, pero no hubo respuesta a la dosis [174]. Un estudio
finlandés no mostró relación [175]. Un metanálisis de estudios que evalúan la asociación de
Machine Translated by Google

Nutrientes 2021, 13, 4080 16 de 60

la ingesta de cafeína y el deterioro cognitivo no encontraron efectos significativos [176]; los

estudios incluidos fueron muy heterogéneos.
Investigaciones recientes continúan arrojando resultados inconsistentes. Se publicó un
metanálisis cuyo objetivo es investigar la relación dosis­respuesta entre el consumo de alcohol, café
o té y los déficits cognitivos, incluidos estudios de cohortes prospectivos o estudios de casos y
controles anidados (n = 29) de Estados Unidos, Japón, China y algunos países europeos. hasta junio
de 2020 encontraron que un bajo consumo de café reducía el riesgo de cualquier déficit cognitivo
(<2,8 tazas/día) o demencia (<2,3 tazas/día) [177]. Por el contrario, un estudio que explora el efecto
del consumo de café a lo largo de la vida sobre el volumen de hiperintensidades de la materia blanca
(VWMH) en la vejez examinó a 492 hombres y mujeres cognitivamente normales que vivían en
comunidades (edad media 73,4 ± 6,7 años) del Estudio Longitudinal Coreano sobre Envejecimiento
Cognitivo. y Dementia descubrieron que un mayor consumo acumulado de café a lo largo de la vida
se asociaba con un log VWMH significativamente mayor en ambos sexos. Los participantes que
consumieron >2 tazas de café por día en promedio durante su vida mostraron un log VWMH más alto
en la vejez que aquellos que consumieron menos. Estos hallazgos sugieren que el consumo elevado
y prolongado de café puede estar asociado con el riesgo de WMH en la vejez [178]. Del mismo modo,
un estudio de cohorte prospectivo de Japón que examinó la asociación del consumo promedio de té
verde y café en el año anterior con puntuaciones repetidas del MMSE en 620 hombres y 685 mujeres
del Estudio Longitudinal del Envejecimiento del Instituto Nacional de Ciencias de la Longevidad (NILS­
LSA) no lo hizo. No se observó ninguna asociación entre el consumo de café y el deterioro cognitivo
incidente (MMSE <27) después de un seguimiento medio de 5,3 años, mientras que fue significativa para el con
También hay algunos resultados positivos pero contrastantes, como los informados por un estudio
que investiga la entidad de las patologías cerebrales de EA (es decir, depósito cerebral de beta­amiloide
y WMH). Entre 411 adultos mayores sin demencia, la ingesta de café a lo largo de su vida de ≥2 tazas/
día se asoció significativamente con una menor positividad de beta­amiloide en comparación con la
ingesta de café <2 tazas/día, después de ajustar por factores de confusión. Sin embargo, la ingesta
actual o de por vida de café no se relacionó con el hipometabolismo, la atrofia de la región característica
de AD y el volumen de WMH [180]. Dado que el café es rico en polifenoles (es decir, cafeína, diterpenos,
melanoidinas y trigonelina), que pueden estimular la actividad cerebral, un análisis transversal de los
datos de los participantes del estudio PREDIMED­plus que completaron el MMSE (n = 6427; media edad
= 65 ± 5 años; con síndrome metabólico) o una batería de pruebas neuropsicológicas exploraron la
asociación del consumo de café y la ingesta total de cafeína en la dieta con el riesgo de un funcionamiento
cognitivo deficiente. Los consumidores totales de café y los consumidores de café con cafeína tuvieron
un mejor funcionamiento cognitivo que los no consumidores después de ajustar por posibles factores de
confusión (OR 0,63; IC 95% 0,44­0,90 y OR 0,56; IC 95% 0,38­0,83, respectivamente). Estas asociaciones
no se observaron en el consumo de café descafeinado. Los participantes en el tercil más alto de ingesta
total de cafeína en la dieta tenían probabilidades significativamente menores de tener un funcionamiento
cognitivo deficiente que aquellos en el tercil más bajo de ingesta de cafeína [181]. No existe evidencia
específica sobre los efectos del café en el deterioro cognitivo en los ECA.
En conclusión, no hay coherencia en la literatura sobre la asociación de los efectos positivos del
café en la cognición a largo plazo. Todavía se necesita más investigación sobre este importante tema.

3.6. Cacao
El cacao y sus productos derivados son una rica fuente de flavonoides que, como se analizó
anteriormente, han mostrado beneficios cardiovasculares y cognitivos [182]. Pequeños ensayos crónicos
y a corto plazo han sugerido algunas propiedades neuroprotectoras. Un estudio en el que participaron
dieciocho personas de entre 50 y 65 años mostró aumentos significativos de la perfusión cerebral en la
corteza cingulada anterior y la corteza opercular central del lóbulo parietal en participantes que recibieron
una bebida de cacao con alto contenido de flavanol (494 mg), que se midió con resonancia magnética
funcional [183 ]. Otro pequeño estudio en el que participaron 34 personas cognitivamente normales con
una edad promedio de 72 ± 6 años informó un aumento significativo de la velocidad del flujo sanguíneo
en la arteria cerebral media después de una (8%) y dos semanas (10%) de consumo de cacao rico en
flavanol, lo que se midió con ecografía transcraneal [184]. Un ECA de 41 personas sanas (rango de edad
de 50 a 69 años) que consumieron una dieta que contenía altas cantidades de flavanol derivado del cacao durante
Machine Translated by Google

Nutrientes 2021, 13, 4080 17 de 60

informaron una función mejorada del giro dentado, medida mediante pruebas cognitivas y resonancia magnética funcional [185].
Un estudio longitudinal entre 531 participantes mayores de 65 años seguidos durante una mediana de 48
meses informó que la ingesta de chocolate se asoció con un riesgo 41% menor de deterioro cognitivo en un
análisis ajustado multivariado [186]. Se llevó a cabo un ECA doble ciego con el objetivo de explorar el efecto
del consumo de bebida de flavanol de cacao (993 mg/d, 520 mg/d o 48 mg/d durante 8 semanas) sobre el
rendimiento cognitivo en 90 adultos mayores cognitivamente intactos. La función cognitiva se evaluó al inicio
y después de 8 semanas mediante MMSE, Trail­Making Test (TMT) A y B, y Verbal Fluency Test (VFT). La
respuesta de la puntuación MMSE fue similar para las tres dosis, mientras que TMT A y B y VFT mejoraron
después del consumo de las dosis alta e intermedia frente a la dosis más baja de bebida de flavonol de
cacao. Además, los autores informaron mejoras significativas en la resistencia a la insulina, la presión arterial
y la peroxidación lipídica con la dosis alta e intermedia frente a la dosis más baja [187]. Por el contrario, otro
ECA doble ciego informó resultados menos significativos. En este ECA participaron 40 participantes jóvenes
(edad media = 24,1 ± 4,5) para evaluar los efectos de la suplementación aguda (el mismo día) y subcrónica
(diariamente durante cuatro semanas) de 250 mg de cacao sobre el estado de ánimo y la fatiga mental, el
rendimiento cognitivo y la CV. funcionamiento (presión arterial periférica y central y flujo sanguíneo cerebral).
La cognición se evaluó con ciclos repetidos de 10 minutos de la Batería de Demanda Cognitiva (CDB), una
tarea de Procesamiento Rápido de Información Visual, una escala de fatiga mental en el transcurso de media
hora y la Batería de Evaluación Cognitiva Computarizada de la Universidad de Swinburne (SUCCAB). El
consumo de cacao mejoró significativamente sólo la fatiga mental autoinformada y el rendimiento en la tarea
Serial Sevens en el ciclo uno del CDB en el momento agudo.

No se encontraron otros efectos significativos [188].

La circunvolución dentada (DG), una región de la formación del hipocampo cuya función disminuye en
asociación con el envejecimiento humano, se considera una posible fuente de deterioro de la memoria
relacionado con la edad. Un ECA que utilizó una variante de alta resolución de fMRI para mapear el sitio
preciso de la disfunción del DG relacionada con la edad estudió a 37 adultos sanos (de 50 a 69 años) que
consumían una cantidad alta (900 mg/d) o una baja (45 mg/d). d) dieta que contiene flavanol de cacao durante 3 meses
Se descubrió que una intervención con alto contenido de flavanol mejora la función de DG, medida por resonancia
magnética funcional y pruebas cognitivas, lo que establece que la disfunción de DG es un factor impulsor del
deterioro cognitivo relacionado con la edad y sugiere medios no farmacológicos para mejorarlo [185].
Una revisión publicada en 2017 sobre estudios en humanos disponibles cuyo objetivo específico
era evaluar los efectos de la administración aguda y crónica de flavanoles de cacao en diferentes
dominios cognitivos, aunque aún en una etapa preliminar, informó una tendencia a mejoras
dependientes de la dosis en la cognición general, la atención , velocidad de procesamiento y memoria de traba
Sin embargo, el número de estudios sobre hallazgos cognitivos aún es limitado y reportan resultados
mixtos en contraste con los estudios sobre respuestas fisiológicas a la suplementación con
flavonoides , como la vasodilatación, tanto a nivel periférico como central, que se han replicado
consistentemente. Se cree que las discrepancias son el resultado de diferencias metodológicas (es
decir, dosis, forma y plazo de administración de flavanoles de cacao, así como en la duración y carga
cognitiva de las tareas experimentales). Sin embargo, los autores afirman que los hallazgos apuntan
al cacao como una nueva herramienta nutracéutica interesante para proteger potencialmente la
cognición humana y contrarrestar diferentes tipos de deterioro cognitivo, lo que fomenta más
investigaciones [189].
Los mecanismos propuestos para explicar el beneficio potencial sobre la cognición del cacao y los
productos del cacao son múltiples, y van desde sus acciones antioxidantes [190­192] hasta interacciones
directas con la señalización celular que promueven la neurogénesis, la función neuronal y la conectividad
cerebral [193­195] como así como la mejora del flujo sanguíneo y la angiogénesis en el cerebro y los
sistemas sensoriales [196­198]. Se pueden considerar otros componentes activos del cacao, como las
metilxantinas (cafeína y teobromina). La cafeína, como se mencionó anteriormente, se ha estudiado
ampliamente, mientras que la teobromina se ha examinado menos. Los estudios en animales y humanos
han sugerido una posible acción neuroprotectora del consumo prolongado de teobromina mediante una
reducción de la patología beta amiloide. La acción potencial de la teobromina sola y asociada con cafeína u
otros componentes del cacao sobre la capacidad cognitiva.
Machine Translated by Google

Nutrientes 2021, 13, 4080 18 de 60

La modulación está poco explorada hasta la fecha y se necesitan estudios futuros para arrojar luz sobre
esta molécula prometedora [199].
En resumen, la evidencia preliminar mostrada anteriormente, aunque no sea definitiva y aún sea
inconsistente, subraya la necesidad de realizar más ECA bien diseñados y de gran tamaño sobre el cacao
y los productos derivados del cacao para dilucidar mejor sus propiedades neuromoduladoras y sus posibles
efectos cognitivos.

3.7. Ajo

En animales de experimentación, los extractos de ajo han exhibido propiedades antioxidantes y

acciones protectoras contra los efectos neurotóxicos inducidos por la beta amiloide [200]. Estudios in vitro
han informado que la alicina, un compuesto organosulfurado contenido en el ajo, inhibió las enzimas
colinesterasa y aumentó las concentraciones de acetilcolina en el cerebro [201]. En animales de
experimentación, la S­alil cisteína, el compuesto activo del extracto de ajo añejo, ha demostrado una
mitigación de los déficits cognitivos inducidos por LPS mediante la atenuación del estrés oxidativo, la
neuroinflamación , la astrogliosis y la actividad de la acetilcolinesterasa [202]. Sin embargo, no hay ensayos
clínicos disponibles para estos compuestos. Hay algunos informes negativos, como los del estudio de
cohorte Doetinchem que incluyó a 2.613 participantes de entre 43 y 70 años, en el que un mayor consumo
de allium (cebolla, ajo y puerro) se asoció con peores puntuaciones en la velocidad de los procesos
cognitivos y en la capacidad cognitiva. flexibilidad en los análisis transversales y no hubo asociación con
el deterioro cognitivo en los análisis longitudinales [142]. Estudios experimentales más recientes confirman
que el extracto de ajo puede ser eficaz para aliviar el deterioro cognitivo y la neuropatología en modelos
animales con EA [203,204], pero no hay evidencia de posibles efectos sobre la cognición en estudios en
humanos.

3.8. Té

En las culturas asiáticas donde se consume mucho té, tradicionalmente se lo considera un

potenciador cognitivo. En algunos estudios se han informado efectos agudos del consumo de té sobre el
estado de ánimo y el rendimiento cognitivo y se han relacionado con los antioxidantes contenidos en el té,
como la epigalocatequina­3­galato (EGCG), la L­teanina y la cafeína [205]. Además, se ha sugerido que
las acciones neuroprotectoras del consumo de té pueden estar mediadas por la inhibición de la
acetilcolinesterasa y la regulación de las hormonas del estrés [206]. Sin embargo, no hay evidencia
definitiva sobre las acciones neuroprotectoras del consumo de té debido a los resultados inconsistentes
de los estudios disponibles [207]. Los componentes bioactivos del té, es decir, L­teanina y EGCG, pueden
haber mostrado propiedades antiamiloidogénicas y antioxidantes in vitro, pero la evidencia de su uso en
humanos como nutracéuticos es limitada; por lo que actualmente no se recomienda su uso en la práctica
clínica .
Recientemente, un estudio de cohorte prospectivo que analizó datos de 1.305 participantes
cognitivamente competentes al inicio del estudio NILS­LSA en Japón, con edades comprendidas entre
60 y 85 años, examinó el consumo medio de té verde y café en el año anterior en relación con el deterioro
cognitivo evaluado con pruebas repetidas. mediciones de la puntuación MMSE (hasta seis veces cada
dos años). Durante el seguimiento (media de 5,3 ± 2,9 años), 432 participantes tuvieron un deterioro
cognitivo incidente (MMSE < 27); En la regresión de riesgos proporcionales de Cox ajustada con múltiples
variables, los participantes que consumieron té verde una vez al día, 2 a 3 veces al día y ≥4 veces al día
tuvieron un riesgo cada vez menor de sufrir deterioro cognitivo en comparación con los participantes que
consumieron té verde menos de una vez. /día. No se encontró una asociación significativa entre la
ingesta de café y el deterioro cognitivo [179].
Dado que los resultados de los estudios en humanos sobre el consumo de alcohol, café y té en
relación con el deterioro cognitivo han sido incongruentes, un metanálisis reciente de 29 estudios de
cohortes prospectivos o estudios de casos y controles anidados en una cohorte de diferentes países del mundo
El objetivo fue encontrar la relación dosis­respuesta entre el consumo de alcohol, café o té y los déficits
cognitivos. Las relaciones dosis­respuesta mostraron que, en comparación con los no bebedores, el
consumo de té verde fue un factor protector significativo para la salud cognitiva; una taza de té al día se
asoció con una reducción del 6% en el riesgo de déficits cognitivos [177].
Machine Translated by Google

Nutrientes 2021, 13, 4080 19 de 60

Sin embargo, todos los estudios disponibles son observacionales y no hay evidencia sólida de los
efectos protectores del consumo de té sobre el deterioro cognitivo.

3.9. Alcohol

Hemos mencionado cómo tanto los factores de riesgo como los de protección de la enfermedad CV
también son factores de riesgo/protección del deterioro cognitivo y la demencia. El patrón dietético de la
Dieta Med incluye la posibilidad de consumir cantidades ligeras a moderadas de alcohol (5 a 25 g/día para
las mujeres y 10 a 50 g/día para los hombres), lo que se ha asociado con un menor riesgo de muerte total.
mortalidad, diabetes tipo 2, enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular e insuficiencia cardíaca [208].
La evidencia de los efectos cardioprotectores del vino surgió en estudios anteriores [209]. Sin embargo, las
acciones protectoras CV propuestas del alcohol han sido últimamente un tema de debate con evidencia
que muestra una asociación inversa entre el consumo de alcohol y la enfermedad coronaria , pero también
con un mayor riesgo de diferentes tipos de accidente cerebrovascular [210], lo cual es muy relevante. para
el desarrollo del deterioro cognitivo y la demencia. Está claro que el consumo excesivo de alcohol (más de
4 tragos al día) representa un factor de riesgo de enfermedades cardiovasculares y otras enfermedades
crónicas [211] y es una de las principales causas de muertes prematuras en los EE. UU. [212]. Respaldando
el mensaje de que no existe un nivel seguro de consumo de alcohol, los estudios basados en análisis de
aleatorización mendeliana en megacohortes han cuestionado los beneficios CV del consumo de alcohol [213].
Sin embargo, los efectos del consumo de alcohol sobre el riesgo de deterioro cognitivo parecen verse
fuertemente modificados por la presencia del alelo APOE ε4. Los análisis de los datos del estudio
prospectivo Epidemiología del envejecimiento vascular (EVA), en el que participaron 1.389 participantes
de entre 59 y 71 años, seguidos durante 4 años y realizado en Francia, encontraron que el consumo de
alcohol se asociaba con un menor riesgo de deterioro cognitivo en los no portadores de APOE ε4. mientras
que se observó una asociación opuesta en los portadores de APOE ε4 [214]. Se han acumulado otros
datos que confirman que el consumo moderado de alcohol puede ser beneficioso para la cognición. Un
metaanálisis reciente de estudios observacionales concluyó que el consumo ligero a moderado de alcohol
se asocia con un riesgo reducido de demencia, mientras que tanto la abstinencia como el consumo
excesivo de alcohol se asocian con un mayor riesgo de demencia [215]. Se obtuvieron resultados similares
en el seguimiento del estudio de cohorte Whitehall II [216]. Además, es bien sabido que tanto la abstinencia
como el exceso de alcohol se asocian con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y diabetes, que
están relacionados con la demencia. En cuanto a la cognición, también existe abundante evidencia
epidemiológica de que el consumo bajo a moderado de alcohol se asocia con una mejor función cognitiva
que la abstinencia o el consumo excesivo de alcohol [217­220].
En el caso del vino tinto, se ha sugerido que su composición que comprende no solo alcohol sino
también compuestos bioactivos (polifenoles) puede afectar el estrés oxidativo y la inflamación crónica
[221]. Sin embargo, la investigación sobre el resveratrol, el polifenol del vino más estudiado , no ha
demostrado que los efectos neuroprotectores obtenidos en animales de experimentación sean replicables
en humanos, como se analiza más adelante (Sección 3.14).
Un metaanálisis de veintinueve estudios prospectivos destinados a explorar la posible relación
dosis­respuesta entre el consumo de alcohol, café y té y los déficits cognitivos encontró que, en
comparación con los no bebedores, un consumo bajo (<11 g/d) de alcohol podría reducir el riesgo de
déficits cognitivos o demencia, pero no hubo ningún efecto significativo de beber más (>11 g/d) [177].
Sin embargo, otra revisión reciente cuyo objetivo es resumir críticamente los principales estudios
relevantes para aclarar la relación entre el consumo de vino y la EA, así como cómo la frecuencia y/
o la cantidad de consumo de alcohol pueden influir en esta relación, concluyó que no hay resultados
definitivos que puedan aclarar si el consumo es ligero o moderado. El consumo de alcohol es
perjudicial para la cognición y la demencia, o si el consumo de alcohol podría reducir el riesgo de desarrollar E
Un estudio sobre datos del Estudio Longitudinal de Envejecimiento de Baltimore que incluyó diez
puntuaciones cognitivas, que abarcan varios dominios de la cognición, encontró efectos mixtos del
alcohol en los dominios de fluidez de las letras, atención y memoria de trabajo con resultados
heterogéneos según los análisis por sexo y edad inicial. concluyendo que aún se necesitan más estudios
longitudinales de gran tamaño para permitir ciertas conclusiones [223]. Un metanálisis reciente de dosis­
respuesta que incluyó seis estudios prospectivos (n = 4244) con datos sobre al menos tres niveles de
exposición al alcohol encontró que el consumo excesivo de alcohol (>14 tragos/semana) se asoció significativamen
Machine Translated by Google

Nutrientes 2021, 13, 4080 20 de 60

riesgo de progresión a demencia en personas con deterioro cognitivo leve, mientras que hubo una relación
no lineal entre la ingesta de alcohol y el riesgo de esta progresión. Beber más de 16 tragos por semana
aumentaría significativamente aún más la progresión hacia el riesgo de demencia [224].
En resumen, todavía hay resultados contrastantes con respecto a los efectos protectores del
consumo bajo/moderado de alcohol sobre el riesgo de deterioro cognitivo y demencia.
Ciertamente, existe evidencia acumulada de beneficios, pero también hay otros estudios que no logran llegar
a conclusiones definitivas. El punto en el que hay acuerdo general es que el consumo excesivo de alcohol
puede ser perjudicial para las funciones cognitivas y, además, en algunos casos, incluso el consumo
moderado puede generar un mayor riesgo de ahogamiento, violencia y lesiones por accidentes automovilísticos
y caídas, y con un mayor riesgo de cáncer de mama [225].

3.10. curcumina

El rizoma de Curcuma longa, parte de la especia del curry ampliamente utilizada tradicionalmente en la
cocina asiática, contiene el compuesto polifenólico curcumina de cúrcuma, que se utiliza como terapia para
diversas afecciones en la medicina tradicional india y un potente antioxidante [226].
Se ha informado que las personas mayores sanas que consumían curry con frecuencia tenían un mejor
rendimiento cognitivo en comparación con los no consumidores de curry [227], mientras que la población
india que consumía curry ampliamente parecía tener una menor prevalencia de EA en comparación con la
población estadounidense [228 ].
Varios estudios experimentales han demostrado las potentes propiedades antioxidantes y
antiinflamatorias de la curcumina y sus efectos protectores contra la EA en modelos animales [229],
mientras que hay pocos ECA e informes de casos disponibles [230­234]. Un estudio en el que
participaron treinta y cuatro pacientes con EA que recibieron 1 o 4 g/día de curcumina o placebo
durante seis meses no encontró efectos significativos en el MMSE [230]. Otro ECA incluyó a treinta y
seis pacientes con demencia que recibieron 2 o 4 g/día de complejo de curcumina C3 (95 % de los
curcuminoides) o placebo durante veinticuatro semanas, al que siguió un ensayo abierto de 48
semanas con complejo de curcumina C3. para el grupo de placebo. No hubo diferencias significativas
entre los grupos de tratamiento y placebo en ninguna de las puntuaciones cognitivas utilizadas (ADAS­
Cog, Inventario Neuropsiquiátrico –NPI–, escala ADCS­ADL, MMSE) ni en los marcadores de líquido
cefalorraquídeo [231]. Un artículo de informe de caso describió a tres pacientes con demencia y
síntomas conductuales y psicológicos graves que tuvieron una mejoría notable de estos síntomas
(irritabilidad, agitación, ansiedad y apatía) después del tratamiento con 100 mg/día de curcumina y
donepezilo durante doce semanas con la puntuación NPI disminuyó significativamente [232]. Un ECA
doble ciego examinó los efectos agudos (1 y 3 h después de una dosis única), crónicos (4 semanas) y
agudos sobre crónicos (1 y 3 h después de una dosis única después de un tratamiento crónico) de la
curcumina lipídica sólida. formulación (400 mg como Longvida®) sobre la función cognitiva, el estado
de ánimo y los biomarcadores sanguíneos en sesenta adultos sanos (rango de edad: 60 a 85 años).
La curcumina mejoró significativamente el rendimiento en tareas de atención sostenida y memoria de
trabajo (precisión de la tarea de vigilancia de dígitos y tarea de resta de tres en serie) después de una
hora de administración en comparación con el placebo. Después del tratamiento crónico, la memoria
de trabajo y el estado de ánimo (fatiga general y cambio de estado de calma , satisfacción y fatiga
inducida por estrés psicológico) fueron significativamente mejores en comparación con el placebo.
También se informó un efecto significativo del tratamiento agudo sobre crónico sobre el estado de
alerta y la satisfacción [233]. Finalmente, otro ECA doble ciego investigó la capacidad de una
formulación de curcumina para prevenir el deterioro cognitivo en una población de adultos mayores
que viven en la comunidad . Noventa y seis participantes recibieron placebo o 1500 mg/d de
Biocurcumax® durante 12 meses. Se administró una batería de medidas clínicas y cognitivas al inicio
del estudio y después de 6 y 12 meses de tratamiento. El análisis de medidas repetidas reveló una
interacción para la Evaluación Cognitiva de Montreal, que fue impulsada por una disminución en la
función del grupo de placebo a los 6 meses que no se observó en el grupo de tratamiento con curcumina. No se
Por lo tanto, se requieren más estudios longitudinales para investigar posibles modificaciones en las medidas
de resultados cognitivos con la administración de curcumina, que pueden mejorarse si se realizan junto con
marcadores biológicos de neurodegeneración [234].
Machine Translated by Google

Nutrientes 2021, 13, 4080 21 de 60

Una revisión reciente de estudios preclínicos y clínicos evaluó la eficacia de la curcumina en

mejorar y prevenir el deterioro cognitivo asociado a la edad y abordar también el progreso traslacional de
la eficacia preclínica a la clínica. Los resultados de los estudios preclínicos son consistentes
demostró que la curcumina y sus análogos eran eficaces para diversos aspectos del deterioro cognitivo y
los procesos que contribuyen al deterioro cognitivo asociado a la edad. Resultados
de los pocos estudios clínicos publicados no fueron unívocos, pero algunos continúan mostrando resultados
prometedores para el uso de la curcumina contra el deterioro cognitivo, pero en general se mantuvieron actualmente.
poco concluyente. Tanto los estudios in vitro como los in vivo han informado que la curcumina puede
disminuir significativamente el estrés oxidativo y la inflamación sistémica, así como obstaculizar las vías que
activar factores de transcripción asociados con la mejora de estos procesos. De este modo,
Se necesitan aún más estudios clínicos, que tal vez incluyan la evaluación de las enfermedades periféricas y
biomarcadores de demencia en el líquido cefalorraquídeo (p. ej., estado de amiloide y tau) y comportamiento
marcadores de deterioro cognitivo, así como dirigirse a poblaciones apropiadas [235].
Los suplementos de cúrcuma generalmente tienen baja biodisponibilidad, por lo que se han
propuesto nuevas formulaciones como micelas poliméricas, nanopartículas poliméricas, nanogeles,
dendrímeros, nanoemulsiones, complejos de inclusión, fitosomas, nanopartículas sólido­lípidos ,
nanopartículas de curcumina, liposomas, nanopartículas, liposomas, micelas, nanogel, dendrímeros ,
nanoemulsiones, complejos de inclusión y fitosomas con potencial para reducir
degradación intestinal y aumentar la biodisponibilidad de la curcumina, mejorando en última instancia su
eficacia en todo el cuerpo y el cerebro [229].

3.11. Ácidos grasos omega­3

Los PUFA son componentes cruciales de las membranas celulares neuronales, que preservan
fluidez de la membrana para la fusión de vesículas sinápticas y la comunicación de neurotransmisores. Los
AGPI pueden ser mensajeros lipídicos y precursores de procesos de señalización para promover la protección
o prevenir el daño neuronal [236]. Un déficit de AGPI en el hipocampo, la corteza y
cerebelo en el cerebro envejecido, que puede ser peor en la EA [237]. lo mas
Los PUFA ampliamente estudiados con respecto al deterioro cognitivo son omega­3 de cadena larga (LC)
PUFA con resultados contradictorios. Una revisión sistemática concluyó que los omega­3 de cadena larga
Los (CL)PUFA desempeñan un papel relevante en la reducción del deterioro cognitivo [238], mientras que
otros estudios han mostrado resultados negativos. Por ejemplo, la “Suplementación con folato, vitamina
B6 y B12 y/o ácidos grasos Omega­3”, en el que participaron 1.748 participantes con antecedentes de
enfermedad CV, no encontraron ningún efecto significativo de la suplementación con vitamina B y AGPI
omega­3 sobre la función cognitiva [239]. Un ECA doble ciego que incluyó a 302 personas mayores de 65
años cognitivamente intactas que recibieron 1,8 g/día de ácido eicosapentaenoico (EPA)­docosahexaenoico.
ácido (DHA), 0,4 g/d de EPA­DHA o placebo durante 26 semanas no encontraron efectos significativos [240].
Un metanálisis de tres ensayos que comprenden datos de 3536 participantes mayores de sesenta años
con rendimiento cognitivo preservado al inicio del estudio suplementados con AGPI omega­3 no informaron
efectos significativos sobre la función cognitiva [241]. Un estudio realizado en China encontró
que los participantes mayores de 65 años que consumieron ≥100 g/semana de pescado tuvieron una reducción
de cerca del 65% en la tasa media anual de deterioro cognitivo global sin asociaciones entre
participantes de entre 55 y 64 años [242]. Asimismo, el Programa Preventivo Multidominio de Alzheimer
(MAPT), que incluyó a 1525 participantes, encontró que una intervención multidominio más
La suplementación con AGPI omega­3, sola o en combinación, no tuvo efectos significativos
sobre el deterioro cognitivo durante 3 años [243].
Análisis más recientes de datos de 1445 participantes de MAPT exploraron los efectos de
PUFA y la mencionada intervención multidominio sobre los niveles de capacidad intrínseca (CI),
que es un constructo propuesto por la OMS que incluye la Escala de Depresión Geriátrica
(psicológico); Batería Corta de Rendimiento Físico (movilidad); Puntuación Z que combina cuatro
pruebas (función cognitiva); y fuerza de prensión (vitalidad). Después de tres años, el IC Z­score
disminuyó significativamente entre todos los grupos sin diferencias significativas entre los grupos,
confirmando ningún efecto de la intervención [244]. Un estudio transversal reciente realizado en
Australia investigó la relación entre LCPUFA omega­3, DHA y
Niveles de EPA y sus correspondientes ingestas dietéticas con la cognición y la función física.
Machine Translated by Google

Nutrientes 2021, 13, 4080 22 de 60

en una cohorte de 142 adultos mayores (60 a 85 años) que viven en la comunidad con riesgo de demencia.
Una mayor cantidad de DHA y EPA en la dieta se asociaron con una mejor función cognitiva global, mejores puntuaciones
compuestas de atención/psicomotricidad, movilidad (prueba de pasos de cuatro cuadrados) y velocidad de la marcha.
No se encontraron asociaciones entre LCPUFA omega­3 en eritrocitos y medidas de rendimiento cognitivo
o funcional [245]. Una revisión narrativa reciente examinó la evidencia disponible sobre la asociación entre
DHA/EPA (análisis de sangre o ingesta dietética) y el volumen cerebral en adultos mayores sin demencia
de 45 años o más. La búsqueda identificó doce estudios: ocho estudios observacionales transversales,
tres estudios de cohortes longitudinales y un ECA publicado entre 2007 y 2019. La mayor cantidad de
evidencia indicó que el hipocampo estaba involucrado con mayor frecuencia en esta asociación, con un
mayor volumen asociado con niveles más altos de omega­3. La mayoría de los estudios revisados
proporcionaron resultados mixtos con respecto a la presencia o ausencia de la asociación de interés, y se
observó que los hallazgos dependían de la región del cerebro. Por lo tanto, los autores concluyeron que la
evidencia actual aún es insuficiente para formular recomendaciones sobre la ingesta de AGPI omega­3
para apoyar específicamente la salud del cerebro [246]. Otro ensayo reciente [247] y un metanálisis [248]
informaron resultados negativos. El pequeño ECA (n = 33) evaluó el efecto de la suplementación con
AGPI grasos omega­3 (2,3 g/d) sobre diversos biomarcadores analizados en el líquido cefalorraquídeo
(LCR) de pacientes con EA al inicio del estudio y después de seis meses de tratamiento. No hubo
diferencias significativas entre los grupos con respecto al nivel de los diferentes biomarcadores en el LCR
al inicio del estudio, con un aumento pequeño pero significativo en solo dos de los múltiples biomarcadores
medidos. Este aumento de biomarcadores no se correlacionó con la puntuación MMSE [247].

Una revisión sistemática y un metanálisis de treinta y ocho ECA (que incluyeron a 49.757 participantes)
con una duración superior a veinticuatro semanas evaluaron los efectos del aumento de omega­3,
omega­6 o AGPI totales sobre las enfermedades neurocognitivas y la cognición incidentes. El metanálisis
sugirió ningún efecto o muy poco de los LCPUFA omega­3 sobre la enfermedad neurocognitiva incidente,
el nuevo deterioro cognitivo o la cognición global. Los efectos no cambiaron con los análisis de
sensibilidad, las diferentes dosis, duraciones, tipos de intervención o reemplazos. Por lo tanto, los
autores concluyeron que los suplementos de LCPUFA omega­3 no ayudan a los adultos mayores a
protegerse contra el deterioro cognitivo [248]. También hay algunos resultados positivos esporádicos.
Por ejemplo, entre 285 participantes con enfermedad arterial coronaria estable en tratamiento con
estatinas asignados al azar a 3,36 g/día de EPA y DHA o ninguno durante 30 meses para evaluar la
función cognitiva al inicio del estudio y después de 12 y 30 meses con pruebas neuropsicológicas, los
participantes en tratamiento con EPA/DHA tuvieron puntuaciones significativamente mejores que los
controles en fluidez verbal, lenguaje, memoria de recuerdo y coordinación visomotora [249]. Un análisis
postdoctoral del ensayo controlado con placebo Ácido fólico y espesor íntima­media carotídeo (FACIT)
investigó la interacción entre los estados iniciales de AGPI omega­3 y el tratamiento con ácido fólico en
el deterioro cognitivo en 791 adultos mayores de entre 50 y 70 años. Los participantes recibieron 800
microg/d de ácido fólico o placebo durante 3 años, y se evaluó el funcionamiento cognitivo global y el
funcionamiento de dominios específicos (memoria episódica, velocidad de procesamiento de información,
funcionamiento ejecutivo) al inicio y después de 3 años. La eficacia del tratamiento con ácido fólico
sobre el funcionamiento cognitivo dependía del nivel de AGPI omega­3: los participantes con un nivel
más bajo de AGPI omega­3 al inicio se beneficiaron del tratamiento con ácido fólico, mientras que los
individuos con un nivel más alto de AGPI omega­3 no lo hicieron, lo que puede ayudan a explicar la
inconsistencia en los resultados de los ensayos de suplementación con vitamina B sobre la cognición [250].
En resumen, los resultados de los estudios sobre los efectos de los AGPI omega­3 en la cognición
son hasta ahora contradictorios. Por lo tanto, en la actualidad todavía no hay evidencia suficiente para
recomendar este tipo de suplementación para mejorar el rendimiento cognitivo o prevenir el deterioro cognitivo.

3.12. Magnesio
Existe evidencia sustancial que demuestra que un déficit de magnesio (Mg) conduce a una mayor
producción de radicales libres en varios tejidos, un aumento del daño tisular oxidativo, una mayor producción
de anión superóxido por las células inflamatorias, una reducción de la expresión y actividad de las enzimas
antioxidantes y una disminución de las concentraciones de antioxidantes celulares y tisulares. y aumento
de la producción de peróxido de oxígeno [251,252]. El Mg es crucial para la conducción sináptica.
Machine Translated by Google

Nutrientes 2021, 13, 4080 23 de 60

Respuesta del receptor de N­metil­D­aspartato (NMDA) a los aminoácidos excitadores [253], inhibición de
los canales de calcio, entrada de calcio y liberación de glutamato, y para la estabilidad y viscosidad de las
membranas celulares [251]. Se ha informado vasoespasmo en condiciones de deficiencia de Mg; por el
contrario, los niveles elevados de Mg inducen una relajación del tono en las arterias cerebrales [254].
Los resultados anteriores han despertado el interés por estudiar el papel del Mg en el deterioro cognitivo
y la demencia en los últimos años. Investigaciones anteriores habían demostrado que los pacientes con
EA presentaban niveles bajos de Mg en suero [255] y concentraciones reducidas de Mg en el tejido
cerebral en estudios autópticos [ 256]. Encontramos concentraciones plasmáticas reducidas de Mg libre
ionizado en pacientes con EA [257] que se asociaron con la gravedad de la disfunción cognitiva. Un
estudio informó una asociación significativa negativa de las concentraciones séricas de Mg con dos
escalas de gravedad clínica de la EA (Escala de deterioro global y Clasificación clínica de demencia), lo
que respalda el probable papel protector del Mg sobre el rendimiento cognitivo [258].
Análisis más recientes de estudios observacionales han confirmado la asociación del déficit de Mg con
una mayor posibilidad de deterioro cognitivo incidente. Se realizó una revisión sistemática de estudios que
investigaron el estado del Mg comparando la EA con controles sanos (HC) o controles con enfermedades
médicas (MC). Se incluyeron trece estudios (AD: 559; HC: 381; y 126 MC). En comparación con los HC, los
pacientes con EA tenían niveles significativamente más bajos de Mg en el líquido cefalorraquídeo (dos
estudios) y en el cabello (dos estudios). No fueron evidentes diferencias entre AD y los controles para el Mg
sérico. Las comparaciones con los CM se vieron obstaculizadas por la escasez de estudios que incluyeran a
estos pacientes [259]. El magnesio desempeña un papel fundamental en la biosíntesis y el metabolismo de
la vitamina D [260]. Las deficiencias de ambos nutrientes, frecuente en la vejez, se han asociado con una
mala cognición. Un estudio tuvo como objetivo evaluar las asociaciones de la ingesta de Mg y las
concentraciones séricas de 25­hidroxivitamina D [25(OH)D] con la cognición y la interacción entre estos
nutrientes basándose en datos de la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición (NHANES) 2011­2014. incluidos
2.466 participantes mayores de sesenta años. El deterioro cognitivo se definió como una puntuación de la
Prueba de sustitución de símbolos de dígitos (DSST) inferior al cuartil más bajo. Una mayor ingesta total de
Mg se asoció de forma independiente con puntuaciones DSST más altas, especialmente entre mujeres,
blancos no hispanos, participantes físicamente activos y aquellos con suficiente 25(OH)D sérica, aunque las
interacciones no fueron significativas. Las probabilidades de deterioro cognitivo se redujeron significativamente
al aumentar la ingesta de Mg total y un nivel más alto de 25 (OH) D sérica [261]. Se investigó una subcohorte
aleatoria (n = 2063) de la cohorte estadounidense Reasons for Geographic and Racial Differences in Stroke
(REGARDS) con respecto a la concentración basal de Mg en suero y el deterioro cognitivo incidente
identificado con el Six­Item Screener. Después del ajuste por posibles factores de confusión, se observó una
asociación de umbral inversa entre el nivel de Mg en suero y el deterioro cognitivo incidente. En comparación
con aquellos con el peor nivel de hipomagnesemia (<0,75 mmol/L), las probabilidades relativas de deterioro
cognitivo incidente se redujeron en un 41 % en el nivel intermedio de Mg sérico (0,75–< 0,81); un nivel más
alto de Mg en suero no proporcionó más beneficios. Por lo tanto, un nivel suficiente de Mg dentro del rango
normal puede ser beneficioso para la salud cognitiva en la población estadounidense [262]. Otro estudio
investigó las asociaciones de la concentración plasmática de Mg con la demencia AD y no AD.

Se midieron las concentraciones plasmáticas de Mg en 102.648 participantes del Estudio de Población

General de Copenhague. Los índices de riesgo ajustados multifactorialmente para la demencia sin EA fueron
1,50 (intervalo de confianza (IC) del 95 %: 1,21–1,87) para el nivel más bajo y 1,34 (IC: 1,07–1,69) para el
nivel más alto frente al cuarto quintil (referencia) de Mg en plasma. concentraciones. La diabetes, el
tabaquismo acumulado, los accidentes cerebrovasculares y la presión arterial sistólica mediaron el 10,4%,
6,8%, 1,3% y 1,0%, respectivamente, en el quintil más bajo, mientras que los accidentes cerebrovasculares
mediaron el 3,2% en el quintil más alto. No se observaron asociaciones para la EA. El riesgo más bajo
observado para la demencia no relacionada con la EA fue con una concentración de 2,07 mg/dL. No se observó asocia
El análisis de mediación sugirió que la diabetes puede estar en la vía causal entre las bajas concentraciones
plasmáticas de Mg y el alto riesgo de demencia no asociada a EA, mientras que el tabaquismo acumulado,
el accidente cerebrovascular y la presión arterial sistólica desempeñaron papeles mediadores menores [263].
Se analizaron los datos de 12.040 participantes cognitivamente intactos al inicio del estudio observacional
Riesgo de aterosclerosis en comunidades (ARIC) para estudiar la asociación del Mg sérico con
Machine Translated by Google

Nutrientes 2021, 13, 4080 24 de 60

Capacidades de funcionamiento cognitivo evaluadas repetidamente. Hubo 2.519 casos de demencia

incidente durante un período de seguimiento medio de 24,2 años. Los participantes en el quintil más bajo
de Mg sérico tuvieron una tasa 24% más alta de incidencia de demencia en comparación con aquellos en
el quintil más alto de Mg. No se encontró relación entre el Mg sérico y el deterioro cognitivo en ningún
dominio cognitivo. Por lo tanto, según estos resultados, el nivel bajo de magnesio sérico en la mediana
edad se asoció con un mayor riesgo de incidencia de demencia, pero no pareció afectar las tasas de
deterioro cognitivo [264].
En resumen, en la actualidad existe evidencia acumulada que respalda el papel del Mg en
el deterioro cognitivo, como agente antioxidante y neuroprotector, así como en asociación con la
incidencia de demencia en una serie de estudios observacionales. Sin embargo, hasta el
momento, no hay ensayos que prueben si la suplementación con Mg puede ser directamente
preventiva o terapéutica en los trastornos cognitivos; por lo tanto, la protección de la
suplementación con Mg para el desarrollo de la EA aún debe dilucidarse en ECA bien diseñados y realizad

3.13. Ginkgo biloba

Las hojas del árbol Ginkgo biloba (Gb), originario de China, son una medicina herbaria popular
en la medicina tradicional china, cuyos extractos se han utilizado para diversos trastornos, incluidos
trastornos cognitivos, hipertensión, enfermedades coronarias e isquemia cerebral [265 –268]. En
modelos animales [267,269] e in vitro [270], se ha informado que el extracto de hojas de Gb atenúa el
daño neuronal, en particular el inducido por beta ­amiloide [271­274] e incluso tiene efectos
beneficiosos sobre la cognición en combinación con donepezilo en modelos animales de EA [275,276].
Los constituyentes químicos de Gb comprenden flavonoides, lactonas terpénicas y ácidos ginkgólicos
[277] que pueden explicar sus efectos favorables en estudios experimentales posiblemente mediados
por actividades antioxidantes, mejoras en la microcirculación, modulación de neurotransmisores,
mejora de la neuroplasticidad, prevención del edema cerebral. y otras acciones neuroprotectoras
[268,278–283].
Los extractos de Ginkgo biloba se han utilizado empíricamente en el tratamiento de la demencia en
humanos durante varias décadas [277,284]. Sin embargo, en estudios clínicos sigue siendo una cuestión
controvertida si Gb puede mejorar la función cognitiva y prevenir el deterioro cognitivo y la demencia .
Incluso si pocos ensayos clínicos a gran escala disponibles sugieren que los extractos de Gb son
relativamente eficaces para retrasar el progreso de la demencia [285­288], otros ensayos mostraron
resultados negativos [289,290]. Se han realizado algunas revisiones sistemáticas y metanálisis para evaluar
los efectos de los extractos de Gb en la prevención y el tratamiento del deterioro cognitivo leve y la
demencia [270,291–300] con resultados mixtos. Los estudios disponibles son muy heterogéneos, pero en
general los realizados en personas sanas son más frecuentemente negativos que los que involucran a
pacientes con deterioro cognitivo leve o demencia, y los efectos parecen ser dosis dependientes con
mejores resultados para aquellos que utilizan dosis de extractos de Gb superiores. de 240 mg/d durante
períodos de tiempo más prolongados. En cualquier caso, los resultados son muy variables y hasta el
momento no se pueden sacar conclusiones definitivas sobre el uso de Gb en los trastornos cognitivos o en la prevenc

3.14. resveratrol
Se trata de una fitoalexina del grupo de los polifenoles que se encuentran en las bayas.
La mayor parte del resveratrol que se consume a través de la dieta humana proviene de las uvas y el
vino tinto [301]. El resveratrol, como otros polifenoles, ha demostrado acciones antioxidantes y
antiinflamatorias [302]. Los estudios realizados en modelos experimentales de EA que informaron una
reducción de la neurodegeneración del hipocampo y una mejora del rendimiento de la memoria
cognitiva con la administración de resveratrol [303­306] proporcionaron cierto optimismo sobre la
posibilidad de que este polifenol pudiera contribuir a la prevención del deterioro cognitivo y la demencia.
Los ensayos clínicos en humanos son pequeños, menos numerosos y han mostrado resultados mixtos [307­310].
Algunos ensayos pequeños que exploran resultados intermedios han informado resultados aparentemente beneficiosos.
Por ejemplo, un ensayo controlado con placebo en el que participaron veintidós adultos sanos informó
un aumento dosis­dependiente (250­500 mg/d) en el flujo sanguíneo cerebral en la corteza prefrontral
durante las tareas cognitivas [311]. Asimismo, otro pequeño estudio incluyó a veintitrés participantes
con sobrepeso, de entre 50 y 75 años, aleatorizados para recibir 200 mg/día de resveratrol o placebo.
Machine Translated by Google

Nutrientes 2021, 13, 4080 25 de 60

durante 26 semanas, informaron un mejor rendimiento de la memoria y una mayor conectividad

funcional del hipocampo en neuroimagen en aquellos participantes con tratamiento con resveratrol [312].
Sin embargo, una revisión sistemática y un metanálisis recientes de ensayos clínicos en humanos y estudios
en animales publicados antes de enero de 2020 mostraron que la mayoría de las publicaciones sobre modelos
animales informaron resultados positivos en la cognición y la función cerebral después de la exposición al
resveratrol o extractos de semillas de uva. Por el contrario, once metanálisis de datos de ensayos de
tratamiento con placebo en humanos versus resveratrol, uva o vino no encontraron ningún efecto
estadísticamente significativo en diversas medidas, incluidas las evaluaciones del rendimiento cognitivo y del
estado de ánimo, el volumen de materia gris y la presión arterial [313].
En resumen, los efectos prometedores del resveratrol sobre la cognición y la prevención de la
demencia en modelos experimentales no se replican en ensayos clínicos en humanos basados en los
datos actualmente disponibles. Asimismo, como se mencionó anteriormente (Sección 3.9), no hay
evidencia sobre los efectos del consumo de vino ligero a este respecto, mientras que el consumo
excesivo de alcohol puede ser perjudicial para la salud del cerebro [211,222,224]. Por lo tanto, no
existe evidencia validada para prescribir este suplemento ni consejos que recomienden el consumo
de vino para mejorar la función cognitiva o prevenir la EA y otros tipos de demencia.

3.15. Fitoestrógenos
Estos son xenoestrógenos polifenólicos no esteroideos naturales derivados de plantas que, debido a su
similitud estructural con el estradiol, tienen la capacidad de causar efectos estrogénicos y/o antiestrogénicos
al unirse a los receptores de estrógeno. Se han descrito fitoestrógenos en más de 300 plantas [ 314]. Las
isoflavonas son los fitoestrógenos más investigados, y los efectos neuroprotectores de las isoflavonas de soja
se han demostrado en investigaciones experimentales con animales y estudios de cultivos celulares, que son
atribuibles tanto a sus propiedades antioxidantes como a su interacción con el receptor de estrógeno [314­316].
Sin embargo, los estudios incluyen mezclas de ellos, como la genisteína y la daidzeína, lo que impide identificar
de qué componente dependen los efectos cognitivos. Sin embargo, los estudios realizados sobre el consumo
de soja y suplementos de fitoestrógenos sobre la función cognitiva en modelos de roedores e in vitro han
mostrado resultados variables y no concluyentes, la mayoría reporta efectos neuronales positivos con el
consumo de isoflavores de soja, pero dosis altas pueden tener efectos cerebrales y celulares negativos.
[314,315] con una ausencia general de eventos adversos [317].

Algunos estudios clínicos informaron efectos cognitivos positivos en mujeres adultas que se revirtieron
en mujeres mayores, mientras que en hombres los resultados fueron aún más ambivalentes [315]. Las
inconsistencias encontradas se han explicado por el uso de diversos suplementos de isoflavonas en diversas
dosis en ensayos clínicos de corta duración. La mayoría de los estudios que no reportan efectos de los
fitoestrógenos sobre la cognición se han realizado en cohortes europeas, que es una población con un bajo
consumo reconocido de soja y productos de soja. Por el contrario, estudios realizados en poblaciones asiáticas,
en las que el consumo de productos derivados de la soja es mayor, se ha observado en mujeres de mayor
edad una menor incidencia de deterioro cognitivo asociado a este consumo. El fitoestrógeno daidzeína se
transforma en S­equol por la microbiota intestinal después de la ingesta oral de isoflavonas conjugadas. Sin
embargo, existen diferencias importantes en la producción de S­equol entre las mujeres japonesas y europeas,
siendo alrededor del 70% de los japoneses “productores de equol” [318], lo que puede ayudar a explicar las
diferencias en los resultados de los estudios realizados en Japón y en Países europeos. El ensayo Women's
Isoflavone Soy Health (WISH), que se llevó a cabo en EE. UU. y en el que participaron 313 mujeres
posmenopáusicas de entre 45 y 92 años, aleatorizó a los participantes para recibir 25 g/d de proteína de soja
rica en isoflavonas (que contiene genisteína, daidzeína y gliciteína). versus proteína de la leche como placebo,
y se evaluó la función cognitiva al inicio y después de dos años y medio. Los autores no observaron ninguna
diferencia entre los grupos en las pruebas cognitivas. Sin embargo, las mujeres dentro de cinco a diez años
de la menopausia en el grupo de isoflavonas exhibieron una tendencia no significativa (p = 0,07) hacia la
mejora cognitiva y una mejora significativa de la memoria episódica verbal. Además, los participantes que
producían consistentemente S­equol urinario tuvieron una tendencia no significativa (p = 0,08) hacia la mejora
cognitiva [319].
Machine Translated by Google

Nutrientes 2021, 13, 4080 26 de 60

En conclusión, los datos sobre los efectos beneficiosos de los fitoestrógenos sobre la
cognición no parecen ser concluyentes. Se necesitan más estudios clínicos bien controlados y a
gran escala para traducir los efectos neuroprotectores de los fitoestrógenos informados en modelos
experimentales y cultivos celulares. No existen ECA de fitoestrógenos para la prevención o el tratamiento.
de AD.

3.16. vitaminas
Existen numerosos estudios en la literatura que investigan los posibles efectos de la ingesta de
suplementos vitamínicos sobre la función cognitiva y sobre la prevención del deterioro cognitivo y la
EA, aunque no existen conclusiones definitivas. Por ejemplo, los análisis de datos del Physicians'
Health Study y Physicians' Health Study II (n = 4052) no informaron efectos significativos sobre la
función cognitiva con el tratamiento con betacaroteno (provitamina A) a corto plazo y efectos
beneficiosos a más largo plazo. administración a plazo (18 años) [320].
En general, los estudios sobre la vitamina B en la cognición han mostrado resultados mixtos. En un
ECA que incluyó a 299 hombres mayores de 75 años, no se informaron efectos significativos sobre
las funciones cognitivas después de 2 años de suplementación con ácido fólico, vitamina B12 y B6
[321]. Asimismo, un metanálisis que incluyó datos de nueve ECA (n = 2835) no encontró efectos
significativos de la suplementación con ácido fólico con o sin otras vitaminas B sobre la función cognitiva [322].
Por el contrario, un ECA en el que participaron 900 participantes de entre 60 y 74 años informó que
aquellos que recibieron una combinación de ácido fólico y vitamina B12 tuvieron una mejora significativa
en las pruebas cognitivas en comparación con el placebo [323]. Más recientemente, un estudio de cohorte
poblacional que utilizó datos de registros daneses evaluó posibles asociaciones entre los niveles bajos de
vitamina B12 en plasma, la inyección de dosis altas o el tratamiento oral con vitamina B12 y el riesgo de
demencia entre 2000 y 2013. Para los análisis, los pacientes con niveles bajos de vitamina B12 Los niveles
de B12 (<200 pmol/L) se compararon 1:1 con pacientes con niveles normales (200–600 pmol/L). No se
encontraron asociaciones entre los niveles bajos de B12 en plasma y la demencia, y esto no se vio afectado
por el tratamiento con B12. Los hallazgos fueron similares para la demencia vascular y por todas las
causas. Los autores concluyeron que sus resultados no respaldan la detección sistemática de la deficiencia
de B12 en pacientes con sospecha de demencia [324].
Varios estudios han investigado los efectos de las vitaminas C y E sobre la función cognitiva en
poblaciones sanas con resultados inconsistentes. El Estudio de Salud de la Mujer (n = 6377 mujeres
mayores de 65 años) no informó efectos significativos sobre la función cognitiva de la suplementación
con vitamina E [325]. Los análisis de datos de participantes de poblaciones establecidas de Duke
para estudios epidemiológicos (n = 616) mayores de 65 años encontraron que los suplementos de
vitaminas C y/o E no influyeron en la incidencia de demencia o EA [326]. Por el contrario, los datos
del Estudio Canadiense sobre Salud y Envejecimiento (n = 894 participantes de ≥65 años) mostraron
que una combinación de vitaminas C y E disminuyó significativamente la tasa de deterioro cognitivo
[327]. Un estudio analizó las concentraciones cerebrales de alfa y gamma­tocoferol en 115 pacientes
fallecidos con EA del prospectivo Rush Memory and Aging Project. Los niveles cerebrales de gamma­
tocoferol se asociaron con una menor carga de amiloide y una menor gravedad de los ovillos
neurofibrilares, mientras que los niveles de alfa­tocoferol no se asociaron con lesiones neuropatológicas
de la EA [328]. Los datos del Estudio de enfermedades oculares relacionadas con la edad (n = 2166
participantes seguidos durante 6,9 años) encontraron que una mezcla de vitaminas antioxidantes
(vitaminas E, C, betacaroteno), zinc y cobre no tuvo ningún efecto sobre ninguna de seis pruebas de
función cognitiva [329]. Asimismo, el estudio cardiovascular sobre antioxidantes en mujeres en el que
participaron 2.824 mujeres con o en riesgo de padecer enfermedad CV que recibieron una
combinación de vitamina E, betacaroteno y vitamina C o placebo no mostró efectos sobre la cognición
de la suplementación multivitamínica [330].
Una de las vitaminas sobre las que ha aumentado notablemente la investigación en los últimos
años es la vitamina D, que se ha demostrado que desempeña diversas funciones en la fisiología
normal del cerebro a través de su receptor (VDR), que está presente en las neuronas, las células
gliales del hipocampo. , corteza orbitofrontal, cingulado, amígdala y tálamo [331]. La evidencia
emergente sugiere que las bajas concentraciones de vitamina D están potencialmente involucradas
en la patogénesis de la demencia. Sin embargo, los mecanismos subyacentes aún no se conocen bien. Esto e
Machine Translated by Google

Nutrientes 2021, 13, 4080 27 de 60

De particular interés considerando la alta prevalencia de deficiencia de vitamina D en adultos mayores y la necesidad crucial de
identificar factores de riesgo modificables para la demencia. Los estudios transversales han encontrado en general que las
concentraciones de vitamina D son significativamente más bajas en los pacientes con EA en comparación con los controles sanos
[332]. Algunos estudios de cohortes longitudinales apoyan una
asociación entre bajas concentraciones de vitamina D y un mayor riesgo de demencia y
deterioro cognitivo [333­336], aunque también hay resultados negativos [337,338]. Queda por responder la
posibilidad de una causalidad inversa. Los estudios de intervención no han logrado confirmar la prevención
del deterioro cognitivo y la EA con la suplementación con vitamina D [339­346].
Por lo tanto, aunque existe certeza de que la vitamina D está involucrada en la función cerebral normal
y que pueden ocurrir concentraciones bajas de vitamina D en pacientes con demencia, no hay
evidencia clara de que la suplementación con vitamina D pueda prevenir o modificar el curso del
deterioro cognitivo y la demencia. La relación causal entre la vitamina D y el deterioro cognitivo hasta
el momento no es concluyente. Del mismo modo, una revisión Cochrane reciente no encontró
evidencia de que ninguna estrategia de suplementación de vitaminas o minerales para adultos
cognitivamente sanos en la mediana edad o en la vejez tenga un efecto significativo sobre el deterioro
cognitivo o la demencia, aunque los autores advierten que la evidencia disponible no permite sacar conclusiones

3.17. Combinación de multinutrientes

LipiDiDiet es el primer ECA internacional, multicéntrico, doble ciego, de una intervención no

farmacológica en la EA prodrómica [347,348]. La intervención es la combinación de multinutrientes
(Fortasyn Connect) que contiene DHA, EPA, monofosfato de uridina, colina, vitaminas B12, B6, C, E y ácido
fólico, fosfolípidos y selenio. Estos nutrientes se seleccionaron en función de sus propiedades biológicas y
neuroprotectoras, mostradas en modelos experimentales y en 3 ensayos clínicos previos de tratamiento de
12 a 24 semanas, en los que se informó una mejora de la memoria en la EA leve, pero no en la leve a
moderada. LipiDiDiet se centró en la EA prodrómica con una mayor duración de la intervención. Un primer
informe que incluyó a 153 participantes tratados con la intervención versus 158 controles no encontró
ningún efecto significativo en la puntuación de la batería de pruebas neuropsicológicas (NTB) durante dos
años de intervención, atribuible a un poder estadístico inadecuado. Se observaron diferencias entre los
grupos en los criterios de valoración secundarios de la progresión de la enfermedad que miden la cognición
y la función y la atrofia del hipocampo [347]. Un segundo informe de datos de 162 participantes (85 del
grupo activo y 77 del grupo de control) que completaron 36 meses de intervención encontró una reducción
en la disminución de NTB, la calificación clínica de demencia: suma de cuadros, la memoria y las medidas
de atrofia cerebral [348] . Los estudios futuros pueden evaluar beneficios adicionales integrando la
intervención multinutriente con intervenciones multidominio como las que se analizan a continuación
(Sección 5).

4. Otros factores no dietéticos que junto con la dieta pueden influir en el deterioro cognitivo 4.1. Actividad
física Si bien la demencia
es una afección común en las personas mayores, no hay tratamientos definitivos disponibles para
esta afección. Trabajos recientes han señalado que alrededor del 3% de todos los casos de demencia
podrían prevenirse aumentando los niveles de actividad física [18,19]. Al mismo tiempo, cada vez más
literatura muestra la importancia de la actividad física y el ejercicio para prevenir o ralentizar el proceso
patológico y los problemas relacionados con la demencia [20].
Es ampliamente conocido que las personas mayores que son más activas físicamente pueden
mantener la cognición durante más tiempo que las personas sedentarias [18]. En un gran metanálisis, que
incluyó varios estudios de cohortes y 33.816 personas, los niveles más altos de actividad física se asociaron
con una reducción significativa en la aparición de demencia de forma lineal dosis­respuesta [349].
Al mismo tiempo, se debe explorar mejor el efecto de la actividad/ejercicio físico en el deterioro cognitivo
leve o en las primeras fases de la demencia. De hecho, algunos estudios han informado que la actividad/
ejercicio físico puede retrasar la transición del deterioro cognitivo leve a la demencia [350], pero otras
investigaciones recientes han informado que un programa de ejercicio de múltiples componentes de
intensidad moderada a alta no es beneficioso en personas con demencia temprana [351].
En nuestra opinión, este tema es importante, ya que el deterioro cognitivo leve es uno de los factores de riesgo de demencia
más difundidos, ya que entre el 10% y el 15% de las personas con deterioro cognitivo leve desarrollan demencia durante un año de vida.
Machine Translated by Google

Nutrientes 2021, 13, 4080 28 de 60

observación [352,353]. Una vez más, si bien ya se conocen varios factores de riesgo asociados con una
conversión más rápida del deterioro cognitivo leve a demencia, la investigación sobre el comportamiento
sedentario y la actividad física todavía se limita a unas pocas investigaciones [354]. En una revisión general
de nuestro grupo, informamos que la actividad/ejercicio físico pudo mejorar significativamente la cognición
global y las pruebas cognitivas específicas en el deterioro cognitivo leve, incluso si estaba respaldado por
algunos sesgos, lo que sugiere un papel positivo de estas intervenciones, pero los estudios que exploran la
conversión a la demencia todavía no están presentes [354].
En personas que ya padecen demencia, parece que la actividad física y el ejercicio pueden
mejorar la cognición global. Este hallazgo probablemente se deba a varias vías. En primer lugar, la
actividad/ejercicio físico mejora el manejo de los factores de riesgo cardiovascular (p. ej., diabetes,
hipertensión, dislipidemia y obesidad), que tradicionalmente se asocian con un rendimiento cognitivo
deficiente [355]. Además, se ha informado que la actividad/ejercicio físico puede aumentar la
neurogénesis y la plasticidad sináptica en modelos animales [350,356]. El ejercicio aeróbico también
se asocia con un aumento del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), que es un factor que
puede estimular el crecimiento de las células neuronales y mantener las neuronas en un estado óptimo [357].
Finalmente, utilizando técnicas de neuroimagen, se reportan pruebas adicionales del impacto de la actividad
física en la función y estructura del cerebro en seres humanos [ 358­360]. La actividad/ejercicio físico podría
ser un buen predictor de cambios a largo plazo en la estructura cerebral, como el volumen cerebral [361].

Además, en las personas afectadas por demencia, las intervenciones de actividad/ejercicio

físico pueden tener otros efectos, como disminuir el riesgo de discapacidad, caídas y síntomas
neuropsiquiátricos [354]. Una vez más, creemos que todos estos resultados son importantes. Por
ejemplo, en un estudio, se informó que la incidencia de caídas en la demencia es extremadamente
mayor y se asocia con más frecuencia que los controles a fracturas y síndrome hipocinético [362].
La actividad/ejercicio físico puede disminuir el riesgo de caídas en aproximadamente un 31% (204 caídas
cada 1.000 personas afectadas por demencia tratadas con esta intervención). Dado que las caídas se
encuentran entre los contribuyentes más importantes a la discapacidad, podemos plantear la hipótesis de
que el efecto beneficioso de la actividad/ejercicio físico para disminuir el riesgo de caídas puede, en
consecuencia, mejorar las actividades de la vida diaria [363]. Además, otra consecuencia importante de la
actividad/ejercicio físico es disminuir la presencia y la gravedad de los síntomas neuropsiquiátricos [364], en
particular la depresión [365]. Una vez más, parece que la actividad/ejercicio físico puede aumentar la
producción de neurotransmisores, neurotrofinas y BDNF, así como conducir a una reducción del estrés
oxidativo y los niveles inflamatorios, aumentar el flujo sanguíneo cerebral, regular el eje hipotalámico­pituitario­
suprarrenal y apoyar neurogénesis y sinaptogénesis [366]. La Tabla 2 muestra el resumen de revisiones
sistemáticas y metanálisis que exploran la asociación de la actividad física con el deterioro cognitivo y/o la
incidencia de demencia.
Machine Translated by Google

Nutrientes 2021, 13, 4080 29 de 60

Tabla 2. Resumen de revisiones sistemáticas y metanálisis que exploran la asociación de la actividad física con el deterioro cognitivo y/o la incidencia de demencia.

Primer autor Tipo de Total Descripción de actividad física/ejercicio (tipo,

Año Resumen de Resultados
de la revisión Revisar Tamaño de la muestra Frecuencia, Duración, Intensidad) Intervención
El ejercicio físico, particularmente cuando se cumplen las pautas de actividad física, puede
2015 dC 1324 Actividad física mixta. Frecuencia media 3 veces mejorar los síntomas depresivos en adultos con trastornos neurológicos, con un menor
Adánson [367]
por semana; Duración media 40 min efecto evidente en la demencia.

La actividad física en el hogar parece segura y eficaz para retrasar el deterioro cognitivo.
2019 d.C. 1129
Actividad física en casa. No hay detalles sobre disminución de la función y mejora de los cambios en el comportamiento y psicológico
Almeida [368]
frecuencia, duración o intensidad media síntomas de demencia, actividades de la vida diaria, actividad física relacionada con la salud
aptitud física y carga del cuidador en personas con demencia que viven en casa.
Actividad física mixta. Frecuencia media 3,38 veces
Barreto [369] 2015 dC 1627 El ejercicio físico reduce los niveles de depresión en la demencia.
por semana; Duración media 38 min

2019 d.C. 524 Actividad física domiciliaria. No hay detalles sobre La eficacia de los programas de ejercicios domiciliarios sobre la movilidad en
Marrón [370]
frecuencia, duración o intensidad media personas con enfermedad de Alzheimer que viven en comunidades sigue sin ser concluyente.

2012 d.C. 278 Actividad física mixta. Frecuencia media 2,8 veces El ejercicio físico puede limitar los efectos negativos de la demencia en actividades de
Burgo [371]
por semana; Duración media 36,6 min La vida diaria.
Actividad física mixta. No hay detalles sobre la media Un programa de ejercicio puede ayudar potencialmente a prevenir caídas en personas mayores
Burtón [372] 2015 dC 336
frecuencia, duración o intensidad con demencia que viven en la comunidad.

El ejercicio aeróbico mejora la cognición en pacientes con deterioro cognitivo leve. Investigación general
2017 d.C. 768 Ejercicio aerobico. Frecuencia media 2,55 veces por
Chalecos [373] informaron efectos moderados para la cognición global, la memoria lógica y la capacidad inhibidora.
semana; Duración media 57 min
control y atención dividida.

554 Ejercicio aerobico. Frecuencia media 2,57 veces por Hay escasa evidencia de que el ejercicio aeróbico mejore
Cammisulli [374] 2018 MA
semana; Duración media 46,25 min Cognición en pacientes con EA.

2017 d.C. 201 Actividad física mixta. Frecuencia media 3 veces El ejercicio representa un enfoque potencialmente valioso para el tratamiento de
Fleiner [375]
por semana; Duración media 56 min pacientes que padecen BPSD.

2013 d.C. 1695 Actividad física mixta. Frecuencia media 3 veces Evidencia limitada de que el ejercicio mejora la función cognitiva en individuos
Puertas [376]
por semana; Duración media 40 min con MCI.

2016 d.C. 802 Las intervenciones de actividad física influyen positivamente en la función cognitiva en
Grande [377] Actividad física mixta; Duración media 146 min
pacientes con demencia.

2019 d.C. 673 Actividad física mixta; Frecuencia media 1,8 veces La actividad física y el ejercicio pueden mejorar la cognición de los adultos mayores con EA.
Jia [378]
por semana; Duración media 40 min

2018 d.C. 2289 Actividad física mixta. No hay detalles sobre la media
Longitud [379] El ejercicio físico mejoró significativamente los síntomas depresivos y el BPSD.
frecuencia, duración o intensidad
Machine Translated by Google

Nutrientes 2021, 13, 4080 30 de 60

Tabla 2. Cont.

Primer autor Tipo de Total Descripción de actividad física/ejercicio (tipo,

Año Resumen de Resultados
de la revisión Revisar Tamaño de la muestra Frecuencia, Duración, Intensidad) Intervención

2017 d.C. 945 Actividad física en casa. Sin detalles Los programas de ejercicio a largo plazo en el hogar y en la comunidad mejoran la función en
Luis [380]
con respecto a la frecuencia, duración o intensidad media adultos mayores que viven en la comunidad con deterioro cognitivo.

2019 d.C. 2051 Actividad física mixta. No hay detalles sobre Los programas de ejercicio físico podrían desempeñar un papel importante en la cognición y las AVD en
que [381]
frecuencia, duración o intensidad media pacientes con demencia.

2019 d.C. 325 Tai Chi. Frecuencia media 3 veces por semana; El Tai Chi puede mejorar la función cognitiva a corto plazo en personas mayores al mismo tiempo.
Lim [382]
Duración media 46 min aparición de la demencia.

2019 d.C. 765 Actividad física mixta. Frecuencia media 1 veces Las intervenciones de ejercicio físico condujeron a una mejora pequeña y no significativa en
Ojagbemi [383]
por semana; Duración media 130 min Calidad de vida en personas mayores afectadas por demencia.

2019 d.C. 3380 Actividad física mixta. Frecuencia media 1,66 No hay beneficios o daños claros asociados con ninguna de las intervenciones sobre los riesgos de
Empaquetador [384]
veces por semana; Duración media 120 min hospitalización, duración de la hospitalización o muerte.

Pisani [385] 2021 d.C. 1793 Actividad física mixta Actividad El tamaño del efecto del ejercicio físico fue generalmente comparable al del donepezilo.

2018 d.C. 929 física mixta. Frecuencia media 2,45 El ejercicio físico, en particular el aeróbico, beneficia la cognición global
Canción [386]
veces por semana; Duración media 54,5 min en pacientes con deterioro cognitivo leve.

2019 d.C. 1088 Entrenamiento de resistencia; Frecuencia media 2,5 veces Los ejercicios de resistencia frecuentes y de alta intensidad pueden ser el ejercicio más eficaz
Wang [387]
por semana; Duración media 63 min tipo para mejorar la cognición global en adultos con deterioro cognitivo leve.

2016 d.C. 1587 Ejercicio aerobico. Frecuencia media 2,28 veces por El ejercicio aeróbico condujo a una mejora en la capacidad cognitiva global y tuvo un
Zheng [388]
semana; Duración media 53 min efecto positivo con un tamaño de efecto pequeño sobre la memoria en personas con deterioro cognitivo leve.

2019 d.C. 940 Ejercicios mente cuerpo. Frecuencia media 3,8 veces El ejercicio mente­cuerpo puede tener el potencial de mejorar diversas funciones cognitivas
haría [389]
por semana; Duración media 60 min en personas con deterioro cognitivo leve.

Las intervenciones de componentes múltiples pueden mejorar el funcionamiento físico y las AVD en
SR 642 Actividad física mixta. No hay detalles sobre
Blankevoort [390] 2010 sujetos de edad avanzada independientemente del estadio de la demencia. Los mejores resultados se obtuvieron
frecuencia, duración o intensidad media
en las intervenciones con mayor volumen de entrenamiento.

2016 SR 901 Actividad física mixta. No hay detalles sobre Efecto significativo de la actividad física sobre la capacidad funcional, particularmente en
Brett [391]
frecuencia, duración o intensidad media artículos de movilidad.

2018 SR 259 Actividad física mixta. Frecuencia media 2,5 Se observó una mejora significativa en la función ejecutiva en las personas mayores afectadas
Guitarra [392]
veces por semana; Duración media 129 min por anuncio.

2016 SR 423 Actividad física mixta. Frecuencia media 3,4 Existe evidencia de moderada a fuerte de que la actividad física puede mantener eficazmente
Aprendiz [393]
veces por semana; Duración media 37,5 min Función cognitiva en residentes de hogares de ancianos con demencia.

Respaldado por una certeza de la evidencia de muy baja a moderada, la física

Demurtas [354] 2020 UR 28,205 Mezclado La actividad/ejercicio tiene un efecto positivo en varios aspectos cognitivos y no cognitivos.
resultados en personas con deterioro cognitivo leve y demencia.

EA: enfermedad de Alzheimer; BPSD: síntomas conductuales y psicológicos de demencia; MA: metanálisis; DCL: deterioro cognitivo leve; RS: revisión sistemática; UR: revisión general.
Machine Translated by Google

Nutrientes 2021, 13, 4080 31 de 60

En conclusión, la actividad física y el ejercicio son buenas opciones para mejorar no sólo los
aspectos cognitivos sino también los resultados no cognitivos en personas con deterioro cognitivo leve y
demencia . Sin embargo, la literatura aún es escasa y, a menudo, la combinación con otras intervenciones
no farmacológicas, como la dieta, sigue siendo limitada. En este sentido, sugerimos calurosamente
futuros estudios de intervención que tengan en cuenta mejor el estilo de vida saludable en el tratamiento
y prevención del deterioro cognitivo leve y la demencia.

4.2. Patrón de
sueño Parece haber una relación bidireccional entre el patrón de sueño y la demencia, donde los
trastornos del sueño representan tanto un factor de riesgo como un síntoma del síndrome neurocognitivo
[394­396]. De hecho, la idea de que la calidad y duración del sueño es fundamental para el procesamiento
cognitivo ha ganado cada vez más atención. Sin embargo, no es sencillo establecer relaciones causales,
porque existen círculos viciosos entre los diferentes aspectos de la enfermedad. Actualmente se acepta que
el sueño es esencial para consolidar la memoria y eliminar el exceso de beta­amiloide y tau hiperfosforilada
acumulado en el cerebro de los pacientes con EA [397]. Las alteraciones del sueño preceden con frecuencia
a los rasgos patológicos de la EA y al deterioro cognitivo [398]. Se ha propuesto que las alteraciones del
sueño (es decir, patrones oscilatorios específicos) pueden ser biomarcadores para predecir el riesgo de
desarrollar EA [394]. Una revisión sistemática y un metanálisis encontraron que los trastornos del sueño,
incluidos los de corta y larga duración, el insomnio, la apnea obstructiva del sueño (AOS), el ritmo circadiano
alterado y la calidad del sueño, se asociaban con un mayor riesgo relativo de EA preclínica, deterioro
cognitivo. deterioro y EA [399].

Estudios anteriores encontraron que las alteraciones del sueño ocurren con frecuencia en la EA y
otras formas de demencia [400,401]. Investigaciones epidemiológicas recientes han demostrado que los
trastornos del sueño en pacientes con EA van mucho más allá de los cambios fisiológicos que se producen
en el envejecimiento normal [399]. Como se señaló en un metanálisis que incluyó a 5.634 pacientes con
EA, la prevalencia fue muy variable y se estimó entre el 14% y el 69% [402]. Un estudio retrospectivo
realizado en Japón en el que participaron 684 pacientes con EA encontró una prevalencia del 21,3% [403].
Otros estudios informaron que más del 60% de los pacientes con deterioro cognitivo leve y EA tenían al
menos un trastorno clínico del sueño, de los cuales el insomnio y la AOS eran los más comunes [404,405].
La prevalencia inconsistente reportada puede estar relacionada con el uso de cuestionarios de sueño en
muchos estudios; Es comprensible que el deterioro cognitivo en pacientes con EA haga que la información
sobre los trastornos del sueño proporcionada por un cuestionario no sea totalmente fiable. Se ha informado
que los pacientes con EA pueden tener una mayor latencia de inicio del sueño y un tiempo reducido de
sueño reparador de ondas lentas y de movimientos oculares rápidos [406]. En la demencia con cuerpos de
Lewy, las alteraciones del sueño pueden ser incluso más comunes que en la EA, y se han asociado con un
trastorno de la conducta del sueño con movimientos oculares rápidos [407]. Un punto relevante es que las
alteraciones del sueño pueden afectar significativamente la carga del cuidador, el sueño del cuidador y la
calidad de vida, y se asocian con un mayor riesgo de institucionalización [408,409].
Se utilizan habitualmente varios medicamentos para los trastornos del sueño en la demencia, pero
falta evidencia para la mayoría de ellos [410]. La melatonina puede ser beneficiosa en algunos casos y
puede ayudar para los síntomas psicológicos y conductuales nocturnos de la demencia (SCPD), junto
con intervenciones no farmacológicas, que deberían ser la terapia de primera línea [ 411,412]. La
trazadona puede ser eficaz para los trastornos del sueño y el BPSD, en caso de que se considere
necesaria la intervención farmacológica [413]. De hecho, el manejo no farmacológico tiene un papel
importante debido al riesgo de efectos adversos asociados con el uso de hipnóticos [414]. Una revisión
sistemática y un metanálisis [415] exploraron tratamientos no farmacológicos para los trastornos del
sueño en el deterioro cognitivo leve y la demencia, incluidos 48 artículos con participantes de entre 67,3
y 89,4 años. La mayoría de los estudios (79%) tuvieron muestras pequeñas (menos de 50 participantes)
y muchos se realizaron en entornos de atención a largo plazo (62%). La mayoría de los participantes
reclutados tenían demencia moderada­grave (85%) con un amplio rango en las puntuaciones del MMSE
(0 a 28,3/30), mientras que sólo cuatro estudios examinaron el deterioro cognitivo leve. La fototerapia
durante una a diez semanas fue la intervención estudiada con mayor frecuencia. La mayoría de los
estudios (81,5%) muestran mejoras en las medidas objetivas o subjetivas del sueño, aunque con importantes result
Machine Translated by Google

Nutrientes 2021, 13, 4080 32 de 60

heterogeneidad metodológica que impidió llegar a una conclusión definitiva. Hubo siete estudios de
intervención multimodal, todos incorporando exposición a la luz, y seis de ellos informaron una
mejora del sueño. Otras intervenciones utilizadas con menos frecuencia incluyeron estimulación
con electroterapia , ejercicios/actividades físicas, acupresión/acupuntura y terapia de atención plena/
cognitivo conductual. Los autores realizaron un metanálisis de datos de ECA que informaron una
mejora estadísticamente significativa en la eficiencia del sueño entre intervenciones multimodales y
controles, favoreciendo las intervenciones combinadas (luz brillante, multidominio y otras terapias)
[415]. Por lo tanto, las intervenciones no farmacológicas para el sueño parecen útiles, en particular
los enfoques multidominio, pero los estudios disponibles son heterogéneos y pequeños.
Aún se necesitan más investigaciones que evalúen la eficacia de las intervenciones multimodales en habitantes de la
comunidad y en personas con deterioro cognitivo leve.

4.3. Compromiso social

El compromiso social surgió hace aproximadamente dos décadas como un factor protector
potencial contra el deterioro cognitivo y la demencia [416,417]. Posteriormente, aparecieron otras
pruebas que confirmaban estos hallazgos [418–420]. Del mismo modo, se ha informado que las
actividades de ocio en la vejez que involucran dominios físicos, mentales y sociales contribuyen de
manera clave a la protección cerebral [421,422]. Un metaanálisis que comprendía datos de
diecinueve estudios longitudinales hasta julio de 2012 encontró que la baja participación social, una
mayor soledad y un contacto social menos frecuente se asociaban con un mayor riesgo de
demencia [423]. Un metanálisis más reciente [424] que incluyó 31 estudios de cohortes y dos
estudios de casos y controles con 2.370.452 participantes encontró que los índices deficientes de
participación social se asociaban con un mayor riesgo de demencia, incluido tener una red social
deficiente y un apoyo social deficiente . En estudios a largo plazo (≥10 años), una buena participación
social tuvo un efecto modestamente protector, con una heterogeneidad moderada y un sesgo de
publicación significativo para este resultado. La soledad mostró una tendencia no significativa de
asociación con un mayor riesgo sin heterogeneidad sustancial ni sesgo de publicación. Sin embargo,
sólo se pudieron incluir cuatro estudios y, de ellos, sólo uno examinó la soledad con una escala
validada, y los estudios restantes se basaron en una sola pregunta o en unas pocas preguntas de
los cuestionarios. En los análisis de subgrupos, los estudios ajustados por depresión mostraron que,
en general, la escasa participación social se asoció con un riesgo aún mayor (56%) de demencia, sin heterog
Del mismo modo, al considerar solo los estudios de mayor calidad, la asociación entre la escasa participación social y el
riesgo de demencia se mantuvo en aproximadamente un 55% más de riesgo, con solo una leve heterogeneidad [424]. Esta
es una fuerte evidencia de que el compromiso social deficiente es un factor de riesgo de demencia, lo que fomenta
intervenciones dirigidas al aislamiento social y la desconexión para la prevención de la demencia.

Se han sugerido varios mecanismos neurobiológicos para ayudar a explicar la asociación

directa o indirecta entre el compromiso social y el riesgo de demencia [416]. Una de ellas es la
hipótesis del estrés, en la que una hipersecreción de glucocorticoides en la respuesta al estrés
provoca una degeneración acelerada del hipocampo con la consiguiente tendencia al deterioro
cognitivo o demencia [425]. Otra hipótesis afirma que ese compromiso social atenúa el riesgo de
enfermedades neurodegenerativas al minimizar los factores de riesgo cardiovascular. Sin embargo,
existe la mejor evidencia que respalda una tercera hipótesis, que postula que los cambios
neuropatológicos y atróficos que pueden manifestarse como déficits cognitivos en algunas personas
pueden no causar síntomas en otras que tienen una mayor reserva cognitiva [426­428]. Esto se
demostró de manera convincente en el Estudio de las Monjas, en el que se encontró que alrededor
de un tercio de las monjas cognitivamente normales tenían niveles altos de neuropatología
compatibles con la EA en la autopsia [419,429]. De manera similar, en el Rush Memory and Aging
Study, en aquellos con redes sociales más extensas, las lesiones neuropatológicas más extensas
se asociaron con cambios menos perjudiciales en la memoria de trabajo y semántica en comparación
con aquellos con redes sociales limitadas [420]. Un metaanálisis reciente realizado en nueve
estudios que evaluaron el efecto de la reserva cognitiva en la progresión hacia DCL o demencia
mostró que una reserva cognitiva alta se relacionaba con una reducción del 47 % del riesgo relativo
de DCL o demencia. Considerando la reserva cognitiva de base residual (residual cognitivo de la neuropatolo
Machine Translated by Google

Nutrientes 2021, 13, 4080 33 de 60

indicadores, es decir, educación), el riesgo se redujo aún más (62% y 48%, respectivamente) [428].
Estos resultados respaldan firmemente que la reserva cognitiva protege contra el DCL y la progresión
de la demencia más allá del efecto de la patología estructural y los biomarcadores relacionados con
la EA . Datos recientes confirmaron el modelo cognitivo inverso. Un estudio prospectivo analizó datos
de 2099 participantes de 65 años o más del Estudio de función cognitiva y envejecimiento de Gales
(CFAS­Wales). La demencia se determinó mediante el juicio integral de síntomas del estado mental
geriátrico, examen geriátrico automatizado para taxonomía asistida por computadora (GMS­
AGECAT). El deterioro cognitivo subjetivo se evaluó mediante dos preguntas en la entrevista inicial.
Los indicadores de reserva cognitiva se derivaron de tres factores previamente identificados:
educación en la vida temprana, complejidad ocupacional en la mediana edad y actividades cognitivas
en la vejez . El deterioro cognitivo subjetivo inicial y la baja reserva cognitiva aumentaron
significativamente el riesgo de demencia después de dos años de seguimiento. Sólo se encontró
una asociación estadísticamente significativa entre el deterioro cognitivo subjetivo y la demencia en
el grupo de reserva cognitiva de nivel bajo y medio, lo que indica que la reserva cognitiva atenuó el
riesgo asociado al deterioro cognitivo subjetivo de desarrollar demencia [430]. Análisis recientes de
datos del Rush Memory and Aging Project, en los que participaron 1.697 participantes libres de
demencia al inicio del estudio (edad media: 79,6 años) seguidos durante 21 años, encontraron que
la reserva cognitiva más alta estaba relacionada con una disminución más lenta en la cognición
global, episódica. memoria y memoria de trabajo en comparación con las más bajas en modelos de
efectos mixtos multiajustados. Esta asociación siguió siendo significativa entre los participantes con patología d
Otro estudio transversal retrospectivo reciente que utilizó datos de 2171 participantes del Estudio
Framingham (edad media 63 ± 10 años) examinó la asociación de formas individuales de apoyo social
con una medida neuroanatómica global de vulnerabilidad y cognición temprana de la EA. Los
participantes que no padecían demencia, accidente cerebrovascular u otras afecciones neurológicas
al inicio del estudio se sometieron a imágenes de resonancia magnética cerebral y pruebas neuropsicológicas.
La resiliencia cognitiva se definió como la modificación de la asociación del volumen cerebral total con la
cognición. Los resultados mostraron que el apoyo social en forma de escucha de apoyo se asoció con una
mayor resiliencia cognitiva, modificando de forma independiente la asociación entre un volumen cerebral
total más bajo y una función cognitiva más deficiente que, de otro modo, indicaría una mayor vulnerabilidad
a la EA en la etapa preclínica [432].
Por tanto, estos estudios apoyan vínculos potenciales entre la socialización y la reserva cognitiva.
Sin embargo, una limitación de estos estudios es la causalidad inversa: la demencia podría conducir al
aislamiento social y al retraimiento social porque los signos y síntomas prodrómicos y subclínicos de la
demencia pueden estar presentes incluso una década antes de su aparición. Algunos estudios han intentado
abordar esta cuestión excluyendo los casos incidentes de demencia al principio del período de observación,
pero aún se necesitan estudios longitudinales con seguimientos más prolongados para aclarar la posibilidad
de una causalidad inversa.
El modelo de Erikson desarrollado en la década de 1950 proponía que el desarrollo psicosocial
de los adultos describe la importancia de una participación exitosa en las relaciones, el trabajo y la
comunidad para un envejecimiento saludable. Los datos de los participantes del Estudio sobre el
Desarrollo de Adultos, incluidos 159 hombres mayores de 75 años de estratos socioeconómicos
altos y bajos, evaluaron si la depresión en la vejez mediaba la relación entre el desarrollo eriksoniano
y dominios específicos del funcionamiento cognitivo (es decir, el funcionamiento ejecutivo y memoria).
Los resultados indicaron que un mayor desarrollo psicosocial eriksoniano en la mediana edad entre
los 30 y los 47 años se asoció con un funcionamiento cognitivo global y un funcionamiento ejecutivo
más fuertes y niveles más bajos de depresión tres o cuatro décadas después (entre los 75 y los 85
años), sin una asociación significativa entre el desarrollo eriksoniano y el desarrollo psicosocial
tardío. memoria de vida. La depresión en la vejez medió la relación entre el desarrollo eriksoniano y
la cognición global y el funcionamiento ejecutivo. Estos hallazgos tienen implicaciones importantes
para comprender los beneficios duraderos de la participación psicosocial en la mediana edad para
la salud cognitiva y emocional en la vejez. Además, puede ser que un desarrollo psicosocial menos
exitoso aumente los niveles de depresión, haciendo que los individuos sean más vulnerables a áreas
específicas de deterioro cognitivo [433].
Machine Translated by Google

Nutrientes 2021, 13, 4080 34 de 60

En resumen, si bien se comprende que no se pueden hacer declaraciones definitivas sobre la

causalidad, las intervenciones para mejorar la participación social deficiente pueden reducir
potencialmente la incidencia de demencia. Este potencial justifica ensayos bien diseñados que incluyan
la investigación de posibles mecanismos neurobiológicos, conductuales y sociales para validar la
plausibilidad de la hipótesis de la reserva cognitiva generada por estudios de cohortes observacionales.

5. Intervenciones multidominio basadas en el estilo de

vida Debido a la naturaleza compleja, multifactorial y heterogénea del deterioro cognitivo relacionado
con la edad y de la EA y la demencia de aparición tardía, es poco probable que una sola intervención
pueda tener un impacto significativo. Una consideración crucial con respecto a las intervenciones
preventivas es el hecho de que múltiples factores de riesgo y protectores para el deterioro cognitivo y la
demencia generalmente coexisten e interactúan a lo largo de la vida para determinar el riesgo general de demencia
Por lo tanto, pueden ser necesarias intervenciones dirigidas simultáneamente a varios factores y
mecanismos de riesgo para lograr efectos preventivos óptimos. Hasta ahora, se han publicado los
resultados de tres grandes ensayos multidominio de prevención basados en el estilo de vida: el estudio
finlandés de intervención geriátrica para prevenir el deterioro cognitivo y la discapacidad (FINGER)
[10], el ensayo francés multidominio de prevención del Alzheimer (MAPT) [243], y la Prevención
holandesa de la demencia mediante cuidados vasculares intensivos (PreDIVA) [434].
El estudio finlandés de intervención geriátrica para prevenir el deterioro y la discapacidad cognitivos
(FINGER) es el primer ECA grande a largo plazo que demuestra que una intervención multidominio de
dos años basada en el estilo de vida mediante la mejora de los factores de riesgo vasculares y
relacionados con el estilo de vida puede preservar el rendimiento cognitivo. y reducir el riesgo de deterioro
cognitivo entre los adultos mayores con mayor riesgo de demencia [10]. El ECA FINGER estuvo
compuesto por 1.260 adultos mayores de entre 60 y 77 años; La intervención multidominio realizada por
profesionales capacitados a través de sesiones individuales y grupales consistió en asesoramiento
dietético, ejercicio, entrenamiento cognitivo, actividades sociales y monitoreo y manejo de factores de riesgo vascula
Al grupo de control se le ofrecieron consejos de salud periódicos. Después de dos años, la intervención
mostró efectos beneficiosos significativos en la puntuación compuesta de la batería de pruebas
neuropsicológicas (25% más de mejora frente al control), el funcionamiento ejecutivo (83% más de
mejora), la velocidad de procesamiento (150% más de mejora) y las tareas complejas de memoria
( 40% más de mejora ) [10]. También hubo efectos favorables en la reducción del IMC, una mejor
adherencia a las pautas y recomendaciones dietéticas [435] y un aumento de la actividad física [10].
Los otros dos ECA, MAPT [243] y PreDIVA [434], informaron resultados negativos para sus
resultados primarios, aunque los análisis de subgrupos posteriores mostraron algún beneficio.
El ECA MAPT inscribió a 1.680 habitantes de la comunidad de 70 años o más que tenían quejas
subjetivas de memoria, limitación en una IADL o velocidad de marcha lenta. En dos brazos, los
participantes recibieron una intervención multidominio en el estilo de vida que consistía en entrenamiento
cognitivo y asesoramiento sobre nutrición y actividad física, ya sea solos o en combinación con
suplementos de ácidos grasos omega­3. En otros dos brazos, los participantes recibieron solo suplementos
de ácidos grasos omega­3 o placebo. El resultado primario fue el cambio en una puntuación compuesta
cognitiva. Aunque el ensayo no logró alcanzar su resultado primario, se observaron efectos beneficiosos
de la intervención cuando se combinaron ambos grupos que recibieron la intervención multidominio en el
estilo de vida. También se informaron efectos beneficiosos para subgrupos específicos: aquellos con
patología cerebral amiloide o deterioro cognitivo grave ( puntuación de riesgo CAIDE ≥6 puntos) [243,436].
El ensayo PreDIVA inscribió a 3.526 adultos mayores no seleccionados de entre 70 y 78 años de práctica
general [434]. La intervención multidominio consistió en consejos sobre estilos de vida saludables y
cuidados vasculares intensivos y manejo de factores de riesgo, incluido el inicio u optimización de
tratamientos antitrombóticos y farmacológicos para la hipertensión, la diabetes o la dislipidemia, cuando
fuera necesario frente a la atención regular para el grupo de control. Después de seis años de intervención,
no hubo diferencias en el resultado primario (es decir, incidencia de demencia) entre los grupos de
intervención y control. Sin embargo, en los análisis exploratorios, se observó una reducción en la
incidencia de demencia entre los participantes con hipertensión no tratada que cumplieron el tratamiento
durante el ensayo.
Machine Translated by Google

Nutrientes 2021, 13, 4080 35 de 60

Varias cuestiones pueden ayudar a explicar los resultados disímiles de los dos últimos ensayos,
incluida la diferencia en la selección de las poblaciones estudiadas; también el hecho de que la intervención
debe comenzar lo suficientemente temprano para reducir la exposición a largo plazo a los factores de riesgo
y debe tener un seguimiento a largo plazo para hacer evidente cualquier beneficio para un resultado sólido como
como demencia.
Las propuestas innovadoras de ensayos de prevención multidominio han comenzado a utilizar
tecnologías novedosas, como eSalud y mSalud, para optimizar la ejecución de intervenciones
multidominio. Por ejemplo, el estudio Healthy Aging Through Internet Counseling in the Elderly (HATICE),
un ECA europeo abierto de 18 meses de duración que prueba la eficacia de una plataforma de Internet
para mejorar el autocontrol de los factores de riesgo CV para la prevención de enfermedades CV y el
deterioro cognitivo en personas mayores. Los participantes mayores de 65 años informaron de una
mejora modesta pero significativa en los perfiles de riesgo CV con la intervención interactiva por Internet
después de 18 meses [437]. Si las intervenciones preventivas a través de Internet o de aplicaciones
móviles resultan factibles y efectivas e inducen cambios de comportamiento sostenidos a gran escala,
podrían apoyar la autogestión y ser una forma rentable de llegar e involucrar a una gran población en todo el mun
Tras los alentadores resultados del ensayo FINGER, en julio de 2017 se lanzó la red World­Wide (WW)­
FINGERS [438]. Al convocar colectivamente equipos de investigación internacionales , WW­FINGERS tiene
como objetivo facilitar el intercambio de datos y el análisis conjunto de estudios a través de las fronteras de
los países, y fortalecer la base de evidencia potencial para intervenciones multidominio en el estilo de vida
en todo el mundo en poblaciones en riesgo de diversos entornos geográficos y culturales. mediante
adaptaciones locales y culturales del contenido y del método de ejecución de las intervenciones.
Por ejemplo, se propone que el asesoramiento dietético siga las recomendaciones nacionales y tenga
en cuenta los hábitos específicos del país o región, y el manejo farmacológico de los factores de riesgo
CV con base en las directrices nacionales de atención. Varios países de todo el mundo se han unido a
la red WW­FINGERS y actualmente se encuentran en diferentes etapas de planificación y realización
de sus ensayos de prevención tipo FINGER [438].

6. Mecanismos propuestos que median los efectos de la nutrición y otros factores del estilo de vida en el
deterioro cognitivo 6.1. Estrés oxidativo
e inflamación crónica

El envejecimiento y las enfermedades degenerativas relacionadas con la edad se han relacionado

con un estado prooxidante y proinflamatorio, que conduce al daño de los componentes celulares. El
tejido cerebral es muy susceptible al daño oxidativo porque el metabolismo cerebral necesita grandes
cantidades de energía, depende de condiciones aeróbicas y es rico en compuestos oxidables como los
PUFA y en metales de transición que facilitan la generación de radicales libres.
Además, en comparación con otras estructuras corporales, el cerebro tiene bajas concentraciones de
sistemas antioxidantes. Esto puede ayudar a explicar por qué el tejido cerebral es tan susceptible al
daño debido a una acumulación de péptidos neurotóxicos como el beta­amiloide [439].
En estudios realizados en autopsias de pacientes con EA, los cerebros mostraron un mayor daño oxidativo de
proteínas, oxidación de glicol, peroxidación lipídica y sistemas enzimáticos antioxidantes reducidos [440].

Cada vez hay más pruebas que vinculan la neuroinflamación con la patogénesis de la EA. Las
proteínas mal plegadas y agregadas, como el amiloide, se unen a los receptores tipo peaje (TLR) y al
CD4 en la microglía, iniciando respuestas inmunes innatas con la producción y liberación de mediadores
inflamatorios [441,442]. Alois Alzheimer ya había descrito por primera vez la microglía que rodea las
placas y ovillos amiloides describiendo la enfermedad, pero el papel clave de la inflamación de la
microglía se ha investigado sólo recientemente. En condiciones normales, la neuroinflamación es un
mecanismo protector crucial. Por el contrario, cuando se vuelve excesivo, crónico y descontrolado,
puede volverse dañino por la liberación continua de citocinas, enzimas proteolíticas, radicales libres,
factores complementarios, óxido nítrico o aminoácidos excitadores [442,443]. La acumulación de beta
amiloide induce aún más neuroinflamación, que produce una mayor agregación de beta amiloide, lo
que lleva a un círculo vicioso de propagación de lesiones [444]. Se ha demostrado un aumento de la
neuroinflamación en pacientes con deterioro cognitivo leve y EA frente a controles sanos mediante
tomografía por emisión de positrones e imágenes con radioligando C­11­DAA1106 [445]. La beta­
amiloide puede promover una preponderancia de
Machine Translated by Google

Nutrientes 2021, 13, 4080 36 de 60

células proinflamatorias de macrófagos (M)1 frente a M2 (células antiinflamatorias) y disminuyen el cambio

de fenotipos celulares para disminuir la destrucción [442,443]. El exceso de óxido nítrico también puede
contribuir a inducir señales inflamatorias, que son actores clave en las enfermedades neurodegenerativas
con la consiguiente muerte neuronal [446].

6.2. Sobrepeso y obesidad Los

bien conocidos factores de riesgo cardiovascular y metabólico, tanto de forma aislada como
combinados, han sido reconocidos como factores de riesgo de deterioro cognitivo y también de EA [18,447].
El síndrome metabólico, es decir, la aparición simultánea de diversos factores de riesgo (es decir, obesidad
central, hipertensión, hiperglucemia, dislipidemia y estado protrombótico), está directamente relacionado
con el aumento de la adiposidad visceral en la mediana edad como consecuencia de comer en exceso y el
estilo de vida sedentario con consecuencias nocivas. en la vejez [448]. Actualmente, la obesidad es una
pandemia en todas las edades [449­451]. Actualmente existe una gran disponibilidad de alimentos
procesados baratos, llenos de calorías y pobres en nutrientes, que unidos a la poca actividad física han
contribuido paradójicamente al aumento de la esperanza de vida en el último siglo. Comer en exceso y un
estilo de vida sedentario se consideran poderosos factores de riesgo para la génesis de enfermedades
crónicas no transmisibles, que se están volviendo insostenibles [452]. Una revisión sistemática de veintiocho
estudios de cohortes realizados entre 2003 y 2013 con un rango de seguimiento de entre cinco y cuarenta
años informó un riesgo hasta 2,44 veces mayor de demencia de aparición tardía en participantes con
sobrepeso y obesidad en la mediana edad [453 ].
Aunque el mecanismo preciso detrás de esta asociación aún no está completamente claro, se han
sugerido varios mecanismos posibles. El sobrepeso y la obesidad son importantes factores de riesgo de
enfermedades cardiometabólicas (es decir, hipertensión, diabetes y dislipidemia), que también son factores
de riesgo reconocidos de demencia [18,447]. Sin embargo, estos factores se han tenido en cuenta en la
mayoría de los estudios como posibles factores de confusión. Las personas obesas con diabetes tenían
concentraciones más altas de proteínas amiloides plasmáticas [454], y aquellas con antecedentes de
sobrepeso u obesidad en la mediana edad tenían una menor integridad de la barrera hematoencefálica
después de veinticinco años de seguimiento [455]. Otra fuente de inflamación que puede desencadenar
inflamación sistémica y neuroinflamatoria radica en la acumulación y activación de macrófagos alrededor
del exceso de células grasas que acompañan a la obesidad. Estas células inmunitarias presentes en el
tejido adiposo pueden producir citocinas proinflamatorias (p. ej., interleucina (IL)­1b, IL­6, factor de necrosis
tumoral –TNF­) así como citocinas menos antiinflamatorias (p. ej., adiponectina e IL­10 ), que mantienen el
estado de inflamación crónica de bajo grado [456]. La obesidad también se ha asociado con un cambio de
macrófagos M2 al fenotipo proinflamatorio M1 [442,457].
Los lípidos contenidos en la dieta, y más aún los ácidos grasos saturados, inducen respuestas
inflamatorias en la microglía, con secreción local de citoquinas, es decir, el factor nuclear hipotalámico
kappa B (NF­kB), que puede promover la apoptosis de las neuronas relacionadas con el peso corporal.
control, homeostasis de la glucosa, regulación central del equilibrio energético y presión arterial [458,459].
La obesidad puede inducir alteraciones en el cerebro en desarrollo de niños y adolescentes [460], con
consecuencias adversas a largo plazo. Por el contrario, la reducción de peso, las dietas bajas en calorías y
el consumo frecuente de alimentos ricos en propiedades antioxidantes/antiinflamatorias, o patrones
alimentarios con combinaciones de ellas, se han asociado con niveles reducidos de marcadores de
inflamación del tejido adiposo y sistémico [461]. . Los estudios clínicos han demostrado un vínculo entre la
resistencia a la insulina y la cognición [462] , así como entre las anomalías de la regulación de la glucosa
en la diabetes tipo 2 y la función cognitiva [463]. En consecuencia, las intervenciones dietéticas que
mejoraron la resistencia a la insulina se han asociado con menores concentraciones de citocinas
inflamatorias y una mejor cognición [464,465].

6.3. microbiota

La microbiota intestinal humana comprende billones de microorganismos simbióticos, que son

cruciales para la salud y las enfermedades inmunes y cerebrales [466]. El componente principal de la
microbiota intestinal son las bacterias, la mayoría de las cuales son anaerobias estrictas, pero también
comprende hongos y virus. Los principales filos informados en la microbiota intestinal de adultos son
Bacteroidetes y Firmicutes , mientras que Proteobacteria y Actinobacteria se encuentran en cantidades relativamente
Machine Translated by Google

Nutrientes 2021, 13, 4080 37 de 60

Se estima que el número de microbios intestinales dentro del tracto gastrointestinal es de aproximadamente
100 billones, que es 10 veces el número de células que se encuentran en el cuerpo humano. El microbioma
intestinal es aproximadamente 150 veces mayor que el del genoma humano y codifica 100 veces más
genes únicos que nuestro genoma, lo que sugiere sus enormes posibilidades para influir en la salud
humana. Este microbioma muestra una gran diversidad entre diferentes grupos de población y tiene una
influencia significativa en la salud humana, el estado de enfermedad y el bienestar general [468]. Varios
factores pueden alterar la composición de la microbiota intestinal, como la dieta, la exposición a antibióticos
y las infecciones, que pueden promover la pérdida de la homeostasis y han sido implicados en el desarrollo
de diversas enfermedades, como la obesidad, el síndrome metabólico, el cáncer colorrectal y la diabetes
tipo 2. , alergias, enfermedad inflamatoria intestinal, insuficiencia cardíaca y trastornos neurodegenerativos
[469­472]. Investigaciones recientes sugieren que el modelo de la cascada de amiloide no explica
completamente la patogénesis de la EA y que las alteraciones en el microbioma intestinal pueden
desempeñar un papel importante en la génesis y progresión de la enfermedad [473].

La interacción bilateral entre el tracto gastrointestinal y el cerebro fue reconocida por primera vez en
la década de 1880 por William James y Carl Lange, proponiendo que esta comunicación intestino­cerebro
podría desempeñar un papel en la regulación emocional. En la actualidad, a esta conexión se le ha sumado
la microbiota (eje microbiota­intestino­cerebro), y se cree que constituye una vía homeostática bidireccional,
a través de la cual el tracto gastrointestinal ejerce modificaciones sobre la función cerebral y viceversa
[474­476 ].
Esta comunicación bidireccional del eje microbiota­intestino­cerebro se produce a través de varias
vías. (1) En primer lugar, en el tracto gastrointestinal se producen más de treinta hormonas y
neurotransmisores . Estas hormonas afectan a los centros cerebrales que regulan el control metabólico, el
apetito y las vías de comportamiento vinculadas a la recompensa, la ansiedad, el estado de ánimo, la memoria, el est
También pueden actuar localmente y activar terminales vagales aferentes en el intestino, generando así
señales aferentes [474,475,477]. A través de las células enteroendocrinas, las neuronas entéricas y la
microbiota intestinal, el tracto gastrointestinal también puede sintetizar neurotransmisores que influyen en
el funcionamiento tanto del tracto gastrointestinal como del sistema nervioso central (SNC) [475].
Los neurotransmisores que afectan varias funciones cerebrales, incluida la cognición (es decir,
serotonina, dopamina, acetilcolina, ácido gamma­aminobutírico, epinefrina y norepinefrina), pueden
sintetizarse en el tracto gastrointestinal [478]. (2) En la comunicación neuroanatómica, la principal
comunicación neuroanatómica entre el sistema nervioso entérico y el SNC la proporcionan el
nervio vago (aferencia parasimpática) y los nervios espinales (aferencia simpática). Curiosamente,
el 90% de las fibras vagales son aferentes, lo que sugiere que el cerebro es principalmente un
receptor de información, más que un transmisor, con respecto a la comunicación intestino­cerebro
[479]. El nervio vago tiene receptores para algunas hormonas y neurotransmisores producidos en
el tracto gastrointestinal, como la serotonina, la grelina, la colecistoquinina y el péptido YY, así
como receptores para fragmentos bacterianos, como el lipopolisacárido (LPS), cuya activación
puede señalar la cerebro con respecto a los eventos intestinales. Además, los ácidos grasos de
cadena corta (AGCC) producidos por la microbiota intestinal también pueden activar las fibras
aferentes del nervio vago [480]. En apoyo de esta comunicación bidireccional, recientemente se
ha demostrado que la vagotomía previene los efectos neuroconductuales beneficiosos inducidos por los pro
(3) La activación del eje hipotalámico­pituitario­suprarrenal (HPA) conduce a la liberación de cortisol por
parte de la glándula suprarrenal durante el estrés agudo. En condiciones normales, la respuesta
neuroendocrina al estrés está contrarregulada por un mecanismo de retroalimentación negativa. Sin
embargo, si el estrés es exagerado y/o persistente, el exceso de cortisol puede ser perjudicial [482]. El
estrés puede provocar un aumento de la motilidad gastrointestinal, las secreciones, la permeabilidad y
también efectos adversos sobre la microbiota intestinal [483]. Por el contrario, los cambios en la microbiota
también pueden modificar la respuesta al estrés. Un estudio demostró que los animales libres de gérmenes
tenían una respuesta de estrés HPA exagerada en comparación con los animales colonizados con bacterias
beneficiosas [484]. Otro estudio preclínico demostró que la microbiota puede modular la activación de las
glándulas pituitaria y suprarrenal dependiente del estrés [485]. Es bien sabido que el estrés crónico puede
afectar el funcionamiento del cerebro (y en particular del hipocampo), incluidos los procesos de aprendizaje
y memoria, así como la regulación del estado de ánimo [482,486]. (4) Metabolitos producidos por bacterias, como SCF
Machine Translated by Google

Nutrientes 2021, 13, 4080 38 de 60

incluidos el acetato, el propionato y el butirato, también pueden influir en la interferencia entre la microbiota
intestinal, el intestino y el cerebro [487]. Los SCFA se producen mediante la fermentación bacteriana de un
sustrato (principalmente fibra dietética) en el intestino grueso. Las funciones de los SCFA aún no están
totalmente aclaradas, pero se ha sugerido que pueden tener efectos locales en el colon (p. ej., disminuir la
inflamación, mejorar la producción de moco), afectar la expresión genética al inhibir las histonas desacetilasas,
afectar la regulación hormonal (p. ej., glucagón ­como el péptido 1 y el péptido YY), e interactúan con
aferentes vagales. Además, los SCFA también pueden regular la integridad y función de la barrera
hematoencefálica , actuando directamente sobre el cerebro [488]. (5) El tracto gastrointestinal contiene
alrededor del 70% al 80% de las células inmunitarias del cuerpo [489]. Los componentes de las bacterias
gramnegativas, como el LPS, pueden interactuar con los TLR, influyendo en la respuesta inmune y la
producción de citoquinas inflamatorias [490], que pueden alcanzar o enviar señales al SNC a través de varios
mecanismos y provocar neuroinflamación [471,491]. Además, el SNC regula las respuestas inmunes innatas
a través de rutas neuronales y hormonales [492]. (6) El BDNF participa en la plasticidad sináptica y estructural,
el aprendizaje y la memoria, y se ha asociado con la fisiopatología y el tratamiento de varias enfermedades
neurológicas [493].
Un estudio preclínico demostró que los ratones libres de gérmenes tenían una expresión reducida de BDNF
en la corteza cerebral y el hipocampo en comparación con los controles [484]. Los ratones libres de gérmenes
tuvieron una menor expresión de ARNm de BDNF en el hipocampo, la corteza cingulada y la amígdala [494],
mientras que los animales suplementados con probióticos o prebióticos mostraron niveles aumentados de
BDNF en varias regiones del cerebro [495]. (7) Varios factores intrínsecos y extrínsecos pueden influir en el
eje microbiota­intestino­cerebro. Estos incluyen factores genéticos y epigenéticos, así como factores
ambientales, como el ejercicio, los medicamentos y el consumo de probióticos [476].
Se ha demostrado repetidamente que la composición de la dieta y el estado nutricional son factores
modificables cruciales que regulan la microbiota intestinal a lo largo de la vida y en diversas condiciones de
salud [496].
La mayoría de las investigaciones sobre las interacciones huésped­microbiota provienen de modelos
animales, que representan herramientas cruciales para estudiar las diversas vías que conectan el intestino y el cerebro.
Sin embargo, existen complejidades y marcadas limitaciones a la hora de traducir enfermedades humanas
complejas a modelos animales reduccionistas. Los estudios en humanos son pocos y pequeños. Por ejemplo,
se encontró que varios taxones de bacterias (es decir, Bacteroides Actinobacteria, Ruminococcus,
Lachnospiraceae y Selenomonadales) eran diferentes en cuarenta y tres pacientes con EA en comparación
con aquellos en controles sanos utilizando secuenciación de ARN [497].
En resumen, a pesar de la evidencia preclínica, todavía faltan estudios clínicos bien diseñados para
dilucidar el papel de la microbiota o del eje microbiota­intestino­cerebro en la prevención y el tratamiento del
deterioro cognitivo.

6.4. Autofagia
La eficacia de la autofagia disminuye con la edad. Este mecanismo crucial media en la degradación y
el reciclaje de proteínas celulares y en la eliminación de proteínas y agregados mal plegados como el
amiloide, que es uno de los mecanismos fisiopatológicos más estudiados en la EA [498]. El objetivo de la
señalización de la rapamicina (mTOR) en los mamíferos, un actor fundamental de la senescencia celular,
afecta el metabolismo de la glucosa, la función mitocondrial, la producción de energía y la autofagia en el
cerebro. Estos eventos son cruciales en el deterioro cognitivo asociado a la edad y la EA [499].

6.5. Estado protrombótico

Los trastornos vasculares son otras características características de la EA (p. ej., disfunción
cerebrovascular , alteración de la barrera hematoencefálica y disminución del flujo sanguíneo cerebral), así
como un estado protrombótico (p. ej., plaquetas activadas, formación de coágulos, disminución de la
fibrinólisis). El fibrinógeno se acumula con el beta­amiloide, lo que desencadena la fibrilación del beta­amiloide
y la generación de fibrina resistente a la degradación. Un estudio mostró una mayor actividad del factor
activador de plaquetas acetilhidrolasa y mayores concentraciones de LDL oxidadas en pacientes con EA en
comparación con controles sanos [500].
Machine Translated by Google

Nutrientes 2021, 13, 4080 39 de 60

7. Resumen/Conclusiones
El envejecimiento de la población mundial es una realidad innegable que conduce a un
aumento inexorable del deterioro cognitivo relacionado con el envejecimiento y su peor
manifestación, la demencia. La acumulación de resultados negativos en las últimas décadas junto
con la pesada carga financiera que supone la búsqueda de terapias farmacológicas eficaces
sugieren que este es el camino equivocado. Se han acumulado pruebas convincentes sobre el
papel fundamental que una nutrición adecuada, junto con otros factores del estilo de vida, puede
desempeñar en el mantenimiento de la salud cognitiva y en la prevención del deterioro cognitivo y
su progresión hacia la demencia. Es creíble que éste debe ser el camino a recorrer.
Sin embargo, la ilusión de que uno o pocos componentes nutricionales puedan ser eficaces en esta
compleja batalla dura poco. La investigación en nutrición ha cambiado su enfoque en los últimos años de
examinar los efectos de los alimentos o nutrientes de forma aislada a centrar la atención en los efectos de las
combinaciones de alimentos/nutrientes en los patrones dietéticos [17], lo que se refleja en los resultados
presentados en esta revisión del campo de la investigación cognitiva. función una vez más corroboran como una elección m
En esta revisión, que se centró más en la nutrición pero sin descuidar otros factores cruciales que contribuyen
al estilo de vida, queda claro que ningún alimento o nutriente por sí solo es la solución mágica para prevenir la
demencia, incluso algunos que han demostrado posibles acciones neuroprotectoras, pero ninguno con
respuestas definitivas como determinantes independientes del deterioro cognitivo y la demencia. La mayoría de
estos componentes se han estudiado ampliamente in vitro o en animales de experimentación, pero falta
evidencia en estudios con humanos porque la mayoría de los estudios tienen muestras pequeñas, períodos de
seguimiento cortos o tienen diseños inadecuados. Por el contrario, es razonable pensar que las combinaciones
de alimentos y nutrientes, como lo demuestran los estudios sobre patrones dietéticos, como las dietas MedDiet,
DASH y MIND, que comprenden principalmente alimentos y nutrientes de origen vegetal, no procesados o
mínimamente procesados, que son Los considerados neuroprotectores, como las verduras, el AOVE, las bayas,
las frutas y los frutos secos, son la forma ideal de contrarrestar el aumento del deterioro de las funciones
cognitivas. Claramente, a esto hay que sumar otros factores esenciales como la actividad física, la calidad del
sueño y la socialización, entre determinantes no dietéticos. Una revisión sistemática reciente y un metanálisis
en red bayesiano con el objetivo de determinar y comparar las contribuciones de los factores de riesgo
modificables con la prevención de la demencia en adultos mayores con análisis de datos de cuarenta y tres
estudios de cohortes definieron factores asociados con menores riesgos de demencia por todas las causas. .
Estos factores incluyeron ausencia de alteraciones del sueño, alto nivel de educación, ausencia de antecedentes
de diabetes, pacientes no obesos, ausencia de antecedentes de tabaquismo, convivencia con miembros de la
familia, participación en ejercicio físico, abstinencia de bebida y ausencia de antecedentes de hipertensión. Los
hallazgos brindan un apoyo confiable a la hipótesis de que los factores somáticos y de estilo de vida modificables
son fuertes predictores de demencia por todas las causas [19].

Es razonable anticipar que las enfermedades complejas surgen de la combinación de una serie de
factores a lo largo del tiempo y, en consecuencia, es lógico prever que las medidas preventivas deban
combinarse de manera similar. De la evidencia acumulada se debe aprender que el diseño de futuros estudios
debe ser multicomponente desde el punto de vista nutricional (combinaciones de alimentos y nutrientes) junto
con otros aspectos del estilo de vida.
Aunque los mecanismos que pueden explicar el beneficio de unos hábitos alimentarios saludables y otros
factores del estilo de vida en la prevención del deterioro cognitivo aún no están del todo claros, aún no están
del todo claros los estudios sobre las propiedades antiinflamatorias y antioxidantes, sobre la influencia sobre la
microbiota, sobre los trastornos vasculares y los estados protrombóticos, y sobre los mediadores que controlan
la eliminación de proteínas mal plegadas, como el amiloide, pueden ayudar a explicar el beneficio observado.
La demencia es especialmente temida entre las personas por la posibilidad de perder la autosuficiencia y la
necesidad de depender de los demás. Con frecuencia se percibe como un destino fatal por el cual poco se puede
hacer para evitarlo. Quizás haya más conciencia entre el público en general sobre la oportunidad de prevenir las
enfermedades cardiovasculares, pero menos comprensión del hecho de que la demencia se puede prevenir en gran
medida con una nutrición adecuada y un estilo de vida saludable durante mucho tiempo.
La promoción de este conocimiento puede verse como una oportunidad para persuadir a las personas a adoptar
elecciones conscientes y saludables de alimentos y estilos de vida que conduzcan a un envejecimiento activo y saludable.
Machine Translated by Google

Nutrientes 2021, 13, 4080 40 de 60

Contribuciones de los autores: Escritura: preparación del borrador original, LJD, NV; redacción: revisión y edición, LJD, NV, LV,
GC, FI, GS, MB Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.

Financiamiento: Esta investigación no recibió financiamiento externo.

Declaración de la Junta de Revisión Institucional: No aplicable.

Declaración de Consentimiento Informado: No aplicable.

Declaración de disponibilidad de datos: No se crearon ni analizaron nuevos datos en este estudio. El intercambio de datos no
se aplica a este artículo.

Conflictos de intereses: Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Abreviaturas
EA: enfermedad de Alzheimer; ADAS­cog: Escala de Evaluación de la Enfermedad de Alzheimer­Subescala
Cognitiva; ADCS­ADL: Estudio cooperativo sobre la enfermedad de Alzheimer: actividades de la vida diaria y
calidad de vida en la EA; AIBL: Imágenes, biomarcadores y estilo de vida australianos; APOE ε4: apolipoproteína
E épsilon4; ARIC: Riesgo de aterosclerosis en las comunidades; BDNF: factor neurotrófico derivado del cerebro;
BPSD: síntomas conductuales y psicológicos de la demencia; BVMT­R: Prueba breve de memoria visoespacial
—Revisada; CAIDE: Factores de Riesgo Cardiovascular, Envejecimiento y Demencia; CANTAB PAL: Cambridge
Neuropsicological Test Automated Battery Paired Associate Learning; CDB: Batería de Demanda Cognitiva;
CFAS­Gales: Estudio de función cognitiva y envejecimiento—Gales; SNC: sistema nervioso central; CREB:
proteína de unión al elemento de respuesta al amplificador cíclico; CV: cardiovascular; DASH: Enfoques
dietéticos para detener la hipertensión; DG: giro dentado; DHA: ácido docosahexaenoico; DSST: Prueba de
sustitución de símbolos de dígitos; EGCG: epigalocatequina­3­galato; EPA: ácido eicosapentaenoico; ERK:
receptor quinasa extracelular; AOVE: aceite de oliva virgen extra; FACIT: Ácido Fólico y Espesor íntima­media
carotídea; FFQ: cuestionario de frecuencia alimentaria; ES: Ginkgo biloba; GMS­AGECAT: examen geriátrico
automatizado del estado mental geriátrico para taxonomía asistida por computadora; HC: controles sanos; IES:
índice de alimentación saludable; IES­2005: Índice de Alimentación Saludable­2005; HPA: hipotalámico­pituitario­
suprarrenal; IL: interleucina; HVLT­R: Prueba de aprendizaje verbal de Hopkins—Revisada; AIVD: actividades
instrumentales de la vida diaria; JNK: La quinasa N­terminal c­Jun; LC: cadena larga; LDL: lipoproteína de baja
densidad; LPS: lipopolisacárido; MAD: dieta Atkins modificada; MAPT: Ensayo preventivo multidominio de
Alzheimer; DCL: deterioro cognitivo leve; MC: controles con enfermedad médica; MCT: triglicéridos de cadena
media; DietMed: dieta mediterránea; Dieta MIND: Intervención MedDiet­DASH para el retraso neurodegenerativo;
MMSE: miniexamen del estado mental; MMSE­2­EV: MMSE­2­Versión ampliada; RM: resonancia magnética ;
RMf: resonancia magnética funcional; ARNm: ácido ribonucleico mensajero; mTOR: objetivo de rapamicina en
mamíferos; MUFA: ácidos grasos monoinsaturados; ENT: enfermedades no transmisibles; NF­kB: factor nuclear
kappa B; NHANES: Encuesta Nacional de Salud y Nutrición; NIA: Instituto Nacional sobre el Envejecimiento;
NILS­LSA: Instituto Nacional de Ciencias de la Longevidad, Estudio Longitudinal del Envejecimiento; NMDA: N­
metil­D­aspartato; NPDP: Patrón Dietético Prudente Nórdico; NPI: Inventario Neuropsiquiátrico; AOS: apnea
obstructiva del sueño; RUTA: Personalidad y Salud Total; PEGB: extracto rico en polifenoles de uva y arándano;
POMS­BI: Perfil de Estados de Ánimo, forma bipolar; PREDIMED: Prevención con Dieta Mediterránea; PUFA:
ácidos grasos poliinsaturados; ECA: ensayos controlados aleatorios; CONSIDERACIONES : Razones de las
diferencias geográficas y raciales en los accidentes cerebrovasculares; AGCC: ácidos grasos de cadena corta;
COMPARTIR: Encuesta sobre salud, envejecimiento y jubilación en Europa; SSP: alcance espacial; SUCCAB:
Batería de evaluación cognitiva computarizada de la Universidad de Swin­burne; TLR: receptores tipo peaje;
TMT: Prueba de trazado de senderos; TNF: factor de necrosis tumoral; Estados Unidos: Estados Unidos de
América; VDR: receptor de vitamina D; VFT: Prueba de Fluidez Verbal; VRM: memoria verbal episódica y de
reconocimiento; VWMH: volumen de hiperintensidades de sustancia blanca; OMS: Organización Mundial de la
Salud; DESEO: La salud de las isoflavonas de soja de la mujer.
Machine Translated by Google

Nutrientes 2021, 13, 4080 41 de 60

Referencias
1. Barba, JR; Oficial, A.; de Carvalho, IA; Sadana, R.; Olla, AM; Michel, JP; Lloyd­Sherlock, P.; Epping­Jordan, JE; Peeters, G.; Mahanani, WR; et al. Informe mundial sobre el
envejecimiento y la salud: un marco de políticas para un envejecimiento saludable. Lanceta 2016, 387, 2145–2154. [Referencia cruzada]

2. Vaupel, JW Biodemografía del envejecimiento humano. Naturaleza 2010, 464, 536–542. [Referencia cruzada] [PubMed]
3. Asociación de Alzheimer. 2014 Datos y cifras de la enfermedad de Alzheimer. Demencia de Alzheimer. 2014, 10, e47–e92.
4. Príncipe, MJ; Wu, F.; Guo, Y.; Robledo, LMG; O'Donnell, M.; Sullivan, R.; Yusuf, S. La carga de enfermedad en las personas mayores e implicaciones para las políticas y prácticas
de salud. Lanceta 2015, 385, 549–562. [Referencia cruzada]
5. Scheltens, P.; De Strooper, B.; Kivipelto, M.; Holstege, H.; Chetelat, G.; Teunissen, CE; Cummings, J.; van der Flier, WM
La enfermedad de Alzheimer. Lanceta 2021, 397, 1577–1590. [Referencia cruzada]
6. Feldman, HH; Haas, M.; Gandy, S.; Schoepp, DD; Cruz, AJ; Mayeux, R.; Sperling, RA; Fillit, H.; van de Hoef, DL; Dougal, S.; et al. Investigación y desarrollo de la enfermedad de
Alzheimer: una convocatoria para una nueva hoja de ruta de investigación. Ana. Académico de Nueva York. Ciencia. 2014, 1313, 1–16.
[Referencia cruzada]

7. Fink, HA; Jutkowitz, E.; McCarten, JR; Hemmy, LS; Mayordomo, M.; Dávila, H.; Ratner, E.; Calvert, C.; Barclay, TR; Brasure, M.; et al. Intervenciones farmacológicas para prevenir
el deterioro cognitivo, el deterioro cognitivo leve y la demencia clínica tipo Alzheimer: una revisión sistemática. Ana. Interno. Medicina. 2018, 168, 39–51. [Referencia cruzada]

8. Mayordomo, M.; McCreedy, E.; Nelson, Virginia; Desai, P.; Ratner, E.; Fink, HA; Hemmy, LS; McCarten, JR; Barclay, TR; Brasure, M.; et al. ¿El entrenamiento cognitivo previene
el deterioro cognitivo?: Una revisión sistemática. Ana. Interno. Medicina. 2018, 168, 63–68.
9. Brasure, M.; Desai, P.; Dávila, H.; Nelson, Virginia; Calvert, C.; Jutkowitz, E.; Mayordomo, M.; Fink, HA; Ratner, E.; Hemmy, LS; et al.
Intervenciones de actividad física para prevenir el deterioro cognitivo y la demencia tipo Alzheimer: una revisión sistemática. Ana.
Interno. Con. 2018, 168, 30–38. [Referencia cruzada]
10. Ngandu, T.; Lehtisalo, J.; Salomón, A.; Levälahti, E.; Ahtiluoto, S.; Antikainen, R.; Bäckman, L.; Hänninen, T.; Jula, A.; Laatikainen, T.; et al. Una intervención multidominio de 2
años de dieta, ejercicio, entrenamiento cognitivo y monitorización del riesgo vascular versus control para prevenir el deterioro cognitivo en personas mayores en riesgo
(FINGER): un ensayo controlado aleatorio. Lanceta 2015, 385, 2255–2263.
[Referencia cruzada]

11. Norton, S.; Matthews, FE; Barnes, DE; Yaffe, K.; Brayne, C. Potencial para la prevención primaria de la enfermedad de Alzheimer: un análisis
de datos basados en la población. Lanceta Neurol. 2014, 13, 788–794. [Referencia cruzada]
12. Grant, BM Utilizando estudios ecológicos y observacionales multinacionales para determinar los factores de riesgo dietéticos para la enfermedad de Alzheimer.
Mermelada. Col. Nutrición. 2016, 35, 476–489. [Referencia cruzada] [PubMed]
13. Meydani, M. Antioxidantes y función cognitiva. Nutrición. Rev. 2001, 59, S75 – S82. [Referencia cruzada]
14. Farooqui, AA; Ong, W.­Y.; Horrocks, Luisiana; Chen, P.; Farooqui, T. Comparación de los efectos bioquímicos de las estatinas y el aceite de pescado en
Cerebro: La batalla de los titanes. Res. cerebral. Rev. 2007, 56, 443–471. [Referencia cruzada]
15. Lukiw, WJ; Bazán, NG El ácido docosahexaenoico y el envejecimiento del cerebro. J. Nutr. 2008, 138, 2510–2514. [Referencia cruzada] [PubMed]
16. Mayordomo, M.; Nelson, Virginia; Dávila, H.; Ratner, E.; Fink, HA; Hemmy, LS; McCarten, JR; Barclay, TR; Brasure, M.; Kane, RL Intervenciones con suplementos de venta libre
para prevenir el deterioro cognitivo, el deterioro cognitivo leve y la demencia clínica tipo Alzheimer : una revisión sistemática. Ana. Interno. Medicina. 2018, 168, 52–62.
[Referencia cruzada]
17. Jacobs, DR, Jr.; Orlich, MJ Patrón dietético y longevidad: ¿son suficientes reglas simples? Soy. J.Clin. Nutrición. 2014, 100 (Suplemento 1), 313S–319S.
[Referencia cruzada]

18. Livingston, G.; Sommerlad, A.; Orgeta, V.; Costafreda, SG; Huntley, J.; Ames, D.; Ballard, C.; Banerjee, S.; Quemaduras, A.; Cohen­
Mansfield, J.; et al. Prevención, intervención y atención de la demencia. Lanceta 2017, 390, 2673–2734. [Referencia cruzada]
19. Liang, J.­H.; Lu, L.; Li, J.­Y.; Qu, X.­Y.; Li, J.; Qian, S.; Wang, YQ; Jia, R.­X.; Wang, C.­S.; Xu, Y. Contribuciones de los factores de riesgo modificables a la incidencia de la
demencia: un análisis de red bayesiana. Mermelada. Dirección Médica. Asociación. 2020, 21, 1592–1599.e13. [Referencia cruzada]
20. Vancampfort, D.; Solmi, M.; Firth, J.; Vandenbulcke, M.; Stubbs, B. El impacto de las intervenciones farmacológicas y no farmacológicas para mejorar los resultados de salud física
en personas con demencia: una metarevisión de metanálisis de ensayos controlados aleatorios. Mermelada. Medicina. Dir. Asociación. 2020, 21, 1410–1414.e2. [Referencia
cruzada] [PubMed]
21. Mucke, L. Neurociencia: enfermedad de Alzheimer. Naturaleza 2009, 461, 895–897. [Referencia cruzada]
22. Wu, J.; Canción, X.; Chen, G.­C.; Neelakantan, N.; Van Dam, RM; Feng, L.; Yuan, J.­M.; Pan, A.; Koh, W.­P. Patrón dietético en la mediana edad y deterioro cognitivo en la vejez:
un estudio prospectivo en adultos chinos. Soy. J.Clin. Nutrición. 2019, 110, 912–920. [Referencia cruzada]
[PubMed]
23. Dominguez, LJ; Barbagallo, M.; Muñoz­Garcia, M.; Godos, J.; Martinez­Gonzalez, MA Dietary Patterns and Cognitive Decline:
Características clave para la prevención. actual. Farmacéutica. Des. 2019, 25, 2428–2442. [Referencia cruzada] [PubMed]
24. Sofi, F.; Abbate, R.; Gensini, GF; Casini, A. Acumulación de evidencia sobre los beneficios de la adherencia a la dieta mediterránea para la salud: una revisión sistemática
actualizada y un metanálisis. Soy. J.Clin. Nutrición. 2010, 92, 1189–1196. [Referencia cruzada] [PubMed]
25. Dinu, M.; Pagliai, G.; Casini, A.; Sofi, F. Dieta mediterránea y múltiples resultados de salud: una revisión general de metanálisis
de estudios observacionales y ensayos aleatorios. EUR. J.Clin. Nutrición. 2018, 72, 30–43. [Referencia cruzada]
26. Domínguez, L.; DiBella, G.; Veronés, N.; Barbagallo, M. Impacto de la dieta mediterránea en las enfermedades crónicas no transmisibles
y Longevidad. Nutrientes 2021, 13, 2028. [CrossRef]
Machine Translated by Google

Nutrientes 2021, 13, 4080 42 de 60

27. Singh, B.; Parsaik, Alaska; Mielke, MM; Erwin, PJ; Knopman, DS; Petersen, RC; Roberts, RO Asociación de dieta mediterránea con deterioro cognitivo leve y enfermedad de
Alzheimer: una revisión sistemática y un metanálisis. J. Enfermedad de Alzheimer. 2014, 39, 271–282. [Referencia cruzada] [PubMed]

28. Estruch, R.; Ros, E.; Salas­Salvadó, J.; Covas, M.­I.; Corella, D.; Arós, F.; Gómez­Gracia, E.; Ruiz­Gutiérrez, V.; Fiol, M.; Lapetra, J.; et al. Primara Prevención de
Cardiovascular Disease with Mediterranean Dieta Supplemented with Extra­Virgin Olive Oil or Nuts. N. Ing. J. Med. 2018, 378, e34. [CrossRef]

29. Valls­Pedret, C.; Sala­Villa, A.; Sierra­Mir, M.; Corella, D.; de la Torre, R.; Martinez­Gonzalez, MA; Martinez­Lapiscina, EH; Fito, M.; Perez­Heras, A.; Salas­Salvado, J.; et al.
Mediterranean Diet and Age­Related Cognitive Decline: En Randomized Clinical Trial. JAMA Interno. Med. 2015, 175, 1094­1103. [CrossRef] [PubMed]

30. Martínez­Lapiscina, EH; Clavero­Ibarra, P.; Toledo, E.; Estruch, R.; Salas­Salvadó, J.; Julián, BS; Sanchez­Tainta, A.; Ros, E.; Valls­Pedret, C.; Martinez­Gonzalez, MA
Mediterranean diet improves cognition: The PREDIMED­NAVARRA randomised trial.
J. Neurol. Neurocirugía. Psiquiatría 2013, 84, 1318­1325. [Referencia cruzada]
31. Scarmeas, N.; popa, Y.; Tang, MX; Mayeux, R.; Luchsinger, JA Dieta mediterránea y riesgo de enfermedad de Alzheimer. Ana.
Neurol. 2006, 59, 912–921. [Referencia cruzada]
32. Scarmeas, N.; Luchsinger, JA; Mayeux, R.; Stern, Y. Dieta mediterránea y mortalidad por enfermedad de Alzheimer. Neurología 2007, 69,
1084–1093. [Referencia cruzada] [PubMed]
33. Scarmeas, N.; popa, Y.; Mayeux, R.; Varonil, JJ; Schupf, N.; Luchsinger, JA Dieta mediterránea y deterioro cognitivo leve.
Arco. Neurol. 2009, 66, 216–225. [Referencia cruzada] [PubMed]
34. Scarmeas, N.; Luchsinger, JA; Schupf, N.; Brickman, AM; Cosentino, S.; Tang, MX; Stern, Y. Actividad física, dieta y riesgo de enfermedad de Alzheimer. JAMA 2009, 302,
627–637. [Referencia cruzada]
35. Gu, Y.; Luchsinger, JA; popa, Y.; Scarmeas, N. Dieta mediterránea, biomarcadores inflamatorios y metabólicos y riesgo de
La enfermedad de Alzheimer. J. Enfermedad de Alzheimer. 2010, 22, 483–492. [Referencia cruzada]
36. Miedo, C.; Samieri, C.; Rondeau, V.; Amieva, H.; Portet, F.; Dartigues, JF; Scarmeas, N.; Barberger­Gateau, P. Adherencia a un
Dieta mediterránea, deterioro cognitivo y riesgo de demencia. JAMA 2009, 302, 638–648. [Referencia cruzada]
37. Féart, C.; Torres, MJM; Samieri, C.; Jutand, M.­A.; Peuchant, E.; Simopoulos, AP; Barberger­Gateau, P. Adherencia a una dieta mediterránea y ácidos grasos plasmáticos:
datos de la muestra de Burdeos del estudio Three­City. Hno. J. Nutr. 2011, 106, 149­158.
[Referencia cruzada]

38. Solfrizzi, V.; Panza, F.; Frisardi, V.; Seripa, D.; Logroscino, G.; Imbimbo, B.; Pilotto, A. Dieta y factores de riesgo de la enfermedad de Alzheimer o
Prevención: La evidencia actual. Experto Rev. Neurother. 2011, 11, 677–708. [Referencia cruzada]
39. Cherbuin, N.; Anstey, K. La dieta mediterránea no está relacionada con el cambio cognitivo en una gran investigación prospectiva:
El estudio PATH Through Life. Soy. J. Geriatr. Psiquiatría 2012, 20, 635–639. [Referencia cruzada] [PubMed]
40. Jardinero, S.; Chico.; Rainey­Smith, SR; Keogh, JB; Clifton, PM; Mathieson, SL; Taddei, K.; Mondal, A.; Ward, VK; Scarmeas, N. Adherencia a una dieta mediterránea y
riesgo de enfermedad de Alzheimer en una población australiana. Traducción Psiquiatría 2012, 2, e164.
[Referencia cruzada]

41. Tangney, CC; Kwasny, MJ; Li, H.; Wilson, RS; Evans, AD; Morris, MC Adherencia a un patrón dietético de tipo mediterráneo y deterioro cognitivo en una población
comunitaria. Soy. J.Clin. Nutrición. 2011, 93, 601–607. [Referencia cruzada] [PubMed]
42. Yannakoulia, M.; Kontogianni, M.; Scarmeas, N. Salud cognitiva y dieta mediterránea: ¿solo dieta o patrón de estilo de vida? Envejecimiento Res. Rev. 2015, 20, 74–78.
[Referencia cruzada]
43. Sofi, F.; Cesari, F.; Abbate, R.; Gensini, GF; Casini, A. Adherencia a la dieta mediterránea y estado de salud: metanálisis. BMJ 2008, 337, a1344. [Referencia cruzada]

44. Psaltopoulou, T.; Sergentanis, Tennessee; Panagiotakos, DB; Sergentanis, IN; Kosti, R.; Scarmeas, N. Dieta mediterránea, ictus,
deterioro cognitivo y depresión: un metanálisis. Ana. Neurol. 2013, 74, 580–591. [Referencia cruzada]
45. Cao, L.; Bronceado, L.; Wang, H.­F.; Jiang, T.; Zhu, X.­C.; Lu, H.; Tan, M.­S.; Yu, J.­T. Patrones dietéticos y riesgo de demencia: una investigación sistemática
Revisión y metaanálisis de estudios de cohortes. Mol. Neurobiol. 2016, 53, 6144–6154. [Referencia cruzada] [PubMed]
46. Wu, L.; Sun, D. Adherencia a la dieta mediterránea y riesgo de desarrollar trastornos cognitivos: una revisión sistemática actualizada y
metanálisis de estudios de cohortes prospectivos. Ciencia. Rep. 2017, 7, 41317. [CrossRef]
47. Loughrey, director general; Lavecchia, S.; Brennan, S.; Lawlor, Licenciatura en Letras; Kelly, ME El impacto de la dieta mediterránea en el funcionamiento cognitivo de
adultos mayores sanos: una revisión sistemática y un metanálisis. Adv. Nutrición. 2017, 8, 571–586. [PubMed]
48. Lourida, I.; Soni, M.; Thompson­Coon, J.; Purandare, N.; Lang, IA; Ukoumunne, OC; Llewellyn, DJ Dieta mediterránea,
función cognitiva y demencia: una revisión sistemática. Epidemiología 2013, 24, 479–489.
49. van de Rest, O.; Berendsen, AA; Haveman­Nies, A.; de Groot, LC Patrones dietéticos, deterioro cognitivo y demencia: un sistema
revisión ática. Adv. Nutrición. 2015, 6, 154–168. [Referencia cruzada]
50. Petersson, SD; Philippou, E. Dieta mediterránea, función cognitiva y demencia: una revisión sistemática de la evidencia.
Adv. Nutrición. 2016, 7, 889–904. [Referencia cruzada]
51. Hardman, RJ; Kennedy, G.; MacPherson, H.; Scholey, AB; Pipingas, A. Adherencia a una dieta de estilo mediterráneo y efectos sobre la cognición en adultos: una evaluación
cualitativa y una revisión sistemática de ensayos longitudinales y prospectivos. Frente. Nutrición. 2016, 3, 22. [Referencia cruzada] [PubMed]

52. Aridi, YS; Walker, JL; Wright, ORL La asociación entre el patrón dietético mediterráneo y la salud cognitiva:
Una revisión sistemática. Nutrientes 2017, 9, 674. [CrossRef] [PubMed]
Machine Translated by Google

Nutrientes 2021, 13, 4080 43 de 60

53. Caballero, A.; Bryan, J.; Murphy, K. La dieta mediterránea y el funcionamiento cognitivo relacionado con la edad: una revisión sistemática de los hallazgos del estudio y la metodología
de evaluación neuropsicológica. Nutrición. Neurociencias. 2016, 20, 449–468. [Referencia cruzada] [PubMed]
54. Radd­Vagenas, S.; Duffy, SL; Naismith, S.; cerveza, B.; Inundación, VM; Singh, MAF Efecto de la dieta mediterránea sobre la cognición y la morfología y función del cerebro: una revisión
sistemática de ensayos controlados aleatorios. Soy. J.Clin. Nutrición. 2018, 107, 389–404.
[Referencia cruzada]

55. Tyson, C.; Nwankwo, C.; Lin, P.­H.; Svetkey, LP Los enfoques dietéticos para detener la hipertensión (DASH) Patrón de alimentación en especial
Poblaciones. actual. Hipertensos. Representante 2012, 14, 388–396. [Referencia cruzada]
56. Wengreen, H.; Munger, RG; Cutler, A.; Quach, A.; Bowles, A.; Corcorán, C.; Tschanz, JT; Norton, MC; Welsh­Bohmer, KA
Estudio prospectivo de enfoques dietéticos para detener la hipertensión y patrones dietéticos de estilo mediterráneo y cambios cognitivos relacionados con la edad: estudio del
condado de Cache sobre memoria, salud y envejecimiento. Soy. J.Clin. Nutrición. 2013, 98, 1263–1271. [Referencia cruzada]
57. Berendsen, AA; Kang, JH; van de Rest, O.; Feskens, EJ; de Groot, L.; Grodstein, F. Los enfoques dietéticos para detener la dieta hipertensiva, la función cognitiva y el deterioro cognitivo
en mujeres mayores estadounidenses. Mermelada. Medicina. Dir. Asociación. 2017, 18, 427–432. [Referencia cruzada]
58. Tangney, CC; Li, H.; Wang, Y.; Barnes, L.; Schneider, JA; Bennett, fiscal del distrito; Morris, MC Relación de los patrones dietéticos tipo DASH y mediterráneo con el deterioro cognitivo
en personas mayores. Neurología 2014, 83, 1410–1416. [Referencia cruzada]
59. Morris, MC; Tangney, CC; Wang, Y.; Sacos, FM; Barnes, LL; Bennett, fiscal del distrito; La dieta Aggarwal y NT MIND frena el deterioro cognitivo
con el envejecimiento. Demencia de Alzheimer. 2015, 11, 1015–1022. [Referencia cruzada]
60. Haring, B.; Wu, C.; Mossavar­Rahmani, Y.; Snetselaar, L.; Brunner, R.; Wallace, RB; Neuhouser, ML; Wassertheil­Smoller, S.
No hay asociación entre los patrones dietéticos y el riesgo de deterioro cognitivo en mujeres mayores con un seguimiento de 9 años: datos del estudio de memoria de la Women's
Health Initiative. J. Acad. Nutrición. Dieta 2016, 116, 921–930.e1. [Referencia cruzada]
61. Shakersain, B.; Rizzuto, D.; Larsson, Carolina del Sur; Faxen­Irving, G.; Fratiglioni, L.; Xu, W.­L. La dieta prudente nórdica reduce el riesgo de deterioro cognitivo en los adultos mayores
suecos: un estudio de cohorte poblacional. Nutrientes 2018, 10, 229. [CrossRef] [PubMed]
62. Smith, PJ; Blumenthal, JA; Babyak, MA; Craighead, L.; Welsh­Bohmer, KA; Browndyke, J.; Strauman, TA; Sherwood, A.
Efectos de los enfoques dietéticos para detener la hipertensión: la dieta, el ejercicio y la restricción calórica sobre la neurocognición en adultos con sobrepeso y presión arterial alta.
Hipertensión 2010, 55, 1331–1338. [Referencia cruzada] [PubMed]
63. Morris, MC; Tangney, CC; Wang, Y.; Sacos, FM; Bennett, fiscal del distrito; Aggarwal, dieta NT MIND asociada con incidencia reducida
de la enfermedad de Alzheimer. Demencia de Alzheimer. 2015, 11, 1007–1014. [Referencia cruzada]
64. Wi˛eckowska­Gacek, A.; Mietelska­Porowska, A.; Wydrych, M.; Wojda, U. La dieta occidental como desencadenante de la enfermedad de Alzheimer: del síndrome metabólico y la
inflamación sistémica a la neuroinflamación y la neurodegeneración. Envejecimiento Res. Rev.2021 , 70, 101397.
[Referencia cruzada] [PubMed]

65. Wieckowska­Gacek, A.; Mietelska­Porowska, A.; Chutoranski, D.; Wydrych, M.; Dlugosz, J.; Wojda, U. La dieta occidental induce un deterioro del eje hígado­cerebro que acelera la
neuroinflamación y la patología amiloide en la enfermedad de Alzheimer. Frente. Neurociencias del envejecimiento . 2021, 13, 654509. [Referencia cruzada] [PubMed]

66. Martinez­Gonzalez, MA; Corella, D.; Salas­Salvadó, J.; Ros, E.; Covas, MI; Fiol, M.; Wärnberg, J.; Arós, F.; Ruiz­Gutiérrez, V.; Lamuela­Raventos, RM; et al. Cohorte Profile: Design y
métodos de la PREDIMED study. Int. J. Epidemiol. 2010, 41, 377­385.
[Referencia cruzada]

67. Carlos, S.; De La Fuente­Arrillaga, C.; Bes­Rastrollo, M.; Razquin, C.; Rico­Campà, A.; Martínez­González, M.A.; Ruiz­Canela, M.
Dieta mediterránea y resultados de salud en la cohorte SUN. Nutrientes 2018, 10, 439. [CrossRef]
68. Martínez­González, M.A.; Gea, A.; Ruiz­Canela, M. The Mediterranean Diet and Cardiovascular Health. Circ. Res. 2019, 124,
779–798. [Referencia cruzada]

69. Chiavaroli, L.; Vigiliouk, E.; Nishi, SK; Mejía, SB; Raheli´c, D.; Kahleova, H.; Salas­Salvadó, J.; Kendall, CWC; Sievenpiper, JL Patrón dietético DASH y resultados cardiometabólicos: una
revisión general de revisiones sistemáticas y metanálisis.
Nutrientes 2019, 11, 338. [CrossRef]
70. Kahleova, H.; Salas­Salvadó, J.; Raheli´c, D.; Kendall, CW; Rembert, E.; Sievenpiper, JL Patrones dietéticos y resultados cardiometabólicos en la diabetes: un resumen de revisiones
sistemáticas y metanálisis. Nutrientes 2019, 11, 2209. [CrossRef]
71. Gottesman, R.; Schneider, ALC; Zhou, Y.; Coresh, J.; Verde, E.; Gupta, N.; Knopman, DS; Mintz, A.; Rahmim, A.; Sharrett, AR; et al. Asociación entre los factores de riesgo vascular de
la mediana edad y el depósito estimado de amiloide en el cerebro. JAMA 2017, 317, 1443–1450.
[Referencia cruzada] [PubMed]

72. Attems, J.; Jellinger, KA La superposición entre la enfermedad vascular y la enfermedad de Alzheimer: lecciones de la patología. BMC Med.
2014, 12, 206. [Referencia cruzada] [PubMed]
73. Caracciolo, B.; Xu, W.; Collins, S.; Fratiglioni, L. Deterioro cognitivo, factores dietéticos e interacciones intestino­cerebro. Mec. Desarrollador de envejecimiento.
2014, 136–137, 59–69. [Referencia cruzada]
74. Solfrizzi, V.; Custodero, C.; Lozupone, M.; Imbimbo, BP; Valiani, V.; Agosti, P.; Schilardi, A.; D'Introno, A.; La Montaña, M.; Calvani, M.; et al. Relaciones de los patrones dietéticos, los
alimentos y los micro y macronutrientes con la enfermedad de Alzheimer y los trastornos cognitivos en la vejez: una revisión sistemática. J. Enfermedad de Alzheimer. 2017, 59,
815–849. [Referencia cruzada] [PubMed]
75. Jennings, A.; Cunnane, Carolina del Sur; Minihane, AM ¿Puede la nutrición favorecer un envejecimiento cognitivo saludable y reducir el riesgo de demencia? BMJ 2020, 369, m2269.
[Referencia cruzada]
76. Hosking, DE; Eramudugolla, R.; Cherbuin, N.; Anstey, KJ MIND no relaciona la dieta mediterránea con la incidencia de deterioro cognitivo durante 12 años en un estudio de cohorte
longitudinal australiano. Demencia de Alzheimer. 2019, 15, 581–589. [Referencia cruzada]
Machine Translated by Google

Nutrientes 2021, 13, 4080 44 de 60

77. Berendsen, AM; Kang, JH; Feskens, EJM; de Groot, L.; Grodstein, F.; Van De Rest, O. Asociación de la adherencia a largo plazo a la dieta mental con la función cognitiva y el
deterioro cognitivo en mujeres estadounidenses. J. Nutr. Salud Envejecimiento 2018, 22, 222–229.
[Referencia cruzada]

78. Agustín, K.; Khabbush, A.; Williams, S.; Eaton, S.; Orford, M.; Cruz, H.; Heales, SJR; caminante, MC; Williams, RSB
Mecanismos de acción de la dieta cetogénica con triglicéridos de cadena media en trastornos neurológicos y metabólicos. Lanceta Neurol.
2018, 17, 84–93. [Referencia cruzada]

79. Kossoff, EH; Zupec­Kania, BA; Auvin, S.; Ballaban­Gil, KR; Bergqvist, AGC; Blackford, R.; Buchhalter, JR; Caraballo, RH; Cruz, JH; Dahlin, MG; et al. Manejo clínico óptimo de
niños que reciben terapias dietéticas para la epilepsia: recomendaciones actualizadas del Grupo Internacional de Estudio de Dieta Cetogénica. Abierto de epilepsia 2018, 3,
175­192. [Referencia cruzada]
80. Xu, K.; Sol, X.; Eroku, BO; Tsipis, CP; Puchowicz, MA; Lamanna, JC La cetosis inducida por la dieta mejora el rendimiento cognitivo en ratas envejecidas. Adv. Exp. Medicina.
Biol. 2010, 662, 71–75. [Referencia cruzada]
81. Roberts, MN; Wallace, MA; Tomilov, AA; Zhou, Z.; Marcotte, GR; Tran, D.; Pérez, G.; Gutiérrez­Casado, E.; Koike, S.; Knotts, TA; et al. Una dieta cetogénica prolonga la longevidad
y la salud en ratones adultos. Metabolismo celular. 2017, 26, 539–546.e5. [Referencia cruzada]
82. Newman, JC; Covarrubias, AJ; Zhao, M.; Yu, X.; Gut, P.; Ng, C.­P.; Huang, Y.; Haldar, S.; Verdin, E. La dieta cetogénica reduce la mortalidad en la mediana edad y mejora la
memoria en ratones que envejecen. Metabolismo celular. 2017, 26, 547–557.e8. [Referencia cruzada] [PubMed]
83. Hernández, AR; Hernández, CM; Campos, K.; Truckenbrod, L.; Federico, Q.; Luna, B.; McQuail, JA; Maurer, AP; Bizón, JL; Burke, SN Una dieta cetogénica mejora la cognición y
tiene efectos bioquímicos en la corteza prefrontal que son disociables del hipocampo. Frente. Neurociencias del envejecimiento. 2018, 10, 391. [Referencia cruzada]

84. Reger, MA; Henderson, ST; Hale, C.; Cholerton, B.; panadero, LD; Watson, GS; Hyde, K.; Chapman, D.; Craft, S. Efectos del beta­hidroxibutirato sobre la cognición en adultos con
problemas de memoria. Neurobiol. Envejecimiento 2004, 25, 311–314. [Referencia cruzada]
85. Henderson, ST; Vogel, JL; Barr, LJ; Garvin, F.; Jones, JJ; Costantini, LC Estudio del agente cetogénico AC­1202 en la enfermedad de Alzheimer de leve a moderada: un ensayo
multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. Nutrición. Metab. 2009, 6, 31.
[Referencia cruzada]

86. Brandt, J.; Buchholz, A.; Henry­Barrón, B.; Vizthum, D.; Avramopoulos, D.; Cervenka, MC Informe preliminar sobre la viabilidad y eficacia de la dieta Atkins modificada para el
tratamiento del deterioro cognitivo leve y la enfermedad de Alzheimer temprana. J. Enfermedad de Alzheimer. 2019, 68, 969–981. [Referencia cruzada]

87. Phillips, MCL; Deprez, LM; Mortimer, GMN; Murtagh, DKJ; McCoy, S.; Mylchreest, R.; Gilbertson, LJ; Clark, KM; Simpson, PV; McManus, EJ; et al. Ensayo cruzado aleatorio de
una dieta cetogénica modificada en la enfermedad de Alzheimer. Res . Alzheimer . El r. 2021, 13, 1­12. [Referencia cruzada]

88. Hansen, CP; Overvad, K.; Kyro, C.; Olsen, A.; Tjoneland, A.; Johnson, SP; Jakobsen, MU; Dahm, CC Adherencia a una dieta saludable
Dieta nórdica y riesgo de accidente cerebrovascular: un estudio de cohorte danés. Accidente cerebrovascular 2017, 48, 259–264. [Referencia cruzada]

89. Mannikko, R.; Komulainen, P.; Schwab, U.; Heikkila, HM; Savonen, K.; Hassinen, M.; Hanninen, T.; Kivipelto, M.; Rauramaa, R.
La dieta y la cognición nórdicas: el estudio EXTRA de la República Dominicana. Hno. J. Nutr. 2015, 114, 231–239. [Referencia cruzada]
90. Shakersain, B.; Rizzuto, D.; Wang, H.­X.; Faxén­Irving, G.; Prinelli, F.; Fratiglioni, L.; Xu, W. Un estilo de vida activo refuerza el efecto de una dieta saludable sobre la función
cognitiva: un estudio longitudinal poblacional. Nutrientes 2018, 10, 1297. [CrossRef]
91. Yuan, C.; Fondell, E.; Bhushan, A.; Ascherio, A.; Okereke, OI; Grodstein, F.; Willett, WC Ingesta a largo plazo de verduras y
frutas y función cognitiva subjetiva en hombres estadounidenses. Neurología 2019, 92, e63 – e75. [Referencia cruzada] [PubMed]
92. Rajaram, S.; Jones, J.; Lee, GJ Patrones dietéticos basados en plantas, alimentos vegetales y deterioro cognitivo relacionado con la edad. Adv. Nutrición. 2019, 10,
S422–S436. [Referencia cruzada]

93. José, JA; Shukitt­Hale, B.; Casadesus, G. Revertir los efectos nocivos del envejecimiento en la comunicación y el comportamiento neuronal:
Propiedades beneficiosas de los compuestos polifenólicos de frutas. Soy. J.Clin. Nutrición. 2005, 81, 313S–316S. [Referencia cruzada]
94. Giem, P.; Beeson, WL; Fraser, GE La incidencia de la demencia y la ingesta de productos animales: hallazgos preliminares del Estudio Adventista de Salud. Neuroepidemiología
1993, 12, 28–36. [Referencia cruzada] [PubMed]
95.Iguacel , I.; Huybrechts, I.; Moreno, Luisiana; Michels, N. Vegetarianismo y veganismo comparados con la salud mental y cognitiva.
Resultados: una revisión sistemática y un metanálisis. Nutrición. Rev. 2021, 79, 361–381. [Referencia cruzada]
96. Huijbregts, P.; Feskens, E.; Rasänen, L.; Fidanza, F.; Alberti­Fidanza, A.; Nissinen, A.; Giampaoli, S.; Kromhout, D. Patrones dietéticos y función cognitiva en hombres mayores en
Finlandia, Italia y Países Bajos. EUR. J.Clin. Nutrición. Rev. 1998, 52, 826–831.
[Referencia cruzada]

97. Correa Leite, ML; Nicolosi, A.; Cristina, S.; Hauser, WA; Nappi, G. Nutrición y déficit cognitivo en personas mayores: una población
estudiar. EUR. J.Clin. Nutrición. 2001, 55, 1053–1058. [Referencia cruzada] [PubMed]
98. Shatenstein, B.; Ferland, G.; Belleville, S.; Gray­Donald, K.; Kergoat, MJ; Morais, J.; Gaudreau, P.; Payette, H.; Greenwood, C.
Calidad de la dieta y cognición entre adultos mayores del estudio NuAge. Exp. Gerontol. 2012, 47, 353–360. [Referencia cruzada]
99. Wengreen, HJ; Neilson, C.; Munger, R.; Corcoran, C. La calidad de la dieta se asocia con un mejor rendimiento en las pruebas cognitivas entre
Hombres y mujeres que envejecen. J. Nutr. 2009, 139, 1944­1949. [Referencia cruzada] [PubMed]
100. Yamada, T.; Kadekaru, H.; Matsumoto, S.; Inada, H.; Tanabe, M.; Ishikawa, P.; Moriguchi, EH; Taira, K.; Yamori, Y. Prevalencia de la demencia en la población japonesa­brasileña
de mayor edad. Clínica de Psiquiatría. Neurociencias. 2002, 56, 71–75. [Referencia cruzada]
101. Morris, MC; Evans, fiscal del distrito; Tangney, CC; Bienías, JL; Schneider, JA; Wilson, RS; Scherr, PA El cobre dietético y la ingesta elevada de grasas saturadas y trans se
asocian con el deterioro cognitivo. Arco. Neurol. 2006, 63, 1085–1088. [Referencia cruzada]
Machine Translated by Google

Nutrientes 2021, 13, 4080 45 de 60

102. Pajonk, FG; Kessler, H.; Supprian, T.; Hamzei, P.; Bach, D.; Schweickhardt, J.; Herrmann, W.; Obeid, R.; Simons, A.; Falkai, P.; et al. El deterioro cognitivo se correlaciona con bajas
concentraciones plasmáticas de cobre en pacientes con enfermedad de Alzheimer de leve a moderada. J. Enfermedad de Alzheimer. 2005, 8, 23–27. [Referencia cruzada]

103. Squitti, R.; Siotto, M.; Polimanti, R. Dieta baja en cobre como estrategia preventiva de la enfermedad de Alzheimer. Neurobiol. Envejecimiento 2014, 35

(Suplemento 2), S40–S50. [Referencia cruzada] [PubMed]

104. Boraxbekk, C.­J.; Stomby, A.; Ryberg, M.; Lindahl, B.; Larsson, C.; Nyberg, L.; Olsson, C.­JB Fd La pérdida de peso inducida por la dieta altera las respuestas funcionales del
cerebro durante una tarea de memoria episódica. Obesos. Hechos 2015, 8, 261–272. [Referencia cruzada] [PubMed]
105. Stomby, A.; Otten, J.; Ryberg, M.; Nyberg, L.; Olsson, T.; Boraxbekk, C.­J. Una dieta paleolítica con y sin ejercicio aeróbico y de resistencia combinado aumenta las respuestas
cerebrales funcionales y el volumen del hipocampo en sujetos con diabetes tipo 2. Frente.
Neurociencias del envejecimiento. 2017, 9, 391. [Referencia cruzada] [PubMed]

106. Medina­Remón, A.; Kirwan, R.; Lamuela­Raventós, RM; Estruch, R. Patrones dietéticos y riesgo de obesidad, diabetes mellitus tipo 2, enfermedades cardiovasculares, asma y
enfermedades neurodegenerativas. Crítico. Rev. Ciencia de los alimentos. Nutrición. 2018, 58, 262–296. [Referencia cruzada]
[PubMed]
107. Masana, MF; Koyanagi, A.; Haro, JM; Tyrovolas, S. Ácidos grasos n­3, dieta mediterránea y función cognitiva en el envejecimiento normal:
Una revisión sistemática. Exp. Gerontol. 2017, 91, 39–50. [Referencia cruzada] [PubMed]
108. Frith, E.; Shivappa, N.; Mann, JR; Hebert, JR; Wirth, MD; Loprinzi, PD Índice inflamatorio dietético y función de la memoria:
Muestra nacional basada en la población de estadounidenses de edad avanzada. Hno. J. Nutr. 2018, 119, 552–558. [Referencia cruzada]
109. Singh, Alaska; Rai, SN; Maurya, A.; Mishra, G.; Awasthi, R.; Shakya, A.; Chellappan, DK; Dua, K.; Vamanu, E.; Chaudhary, SK; et al. Potencial terapéutico de los fitoconstituyentes
en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Complemento basado en Evid. Alternativo. Medicina.
2021, 2021, 5578574. [Referencia cruzada]
110. Leri, M.; Escudo, M.; Ontario, ML; Calabrese, V.; Calabrese, EJ; Bucciantini, M.; Stefani, M. Efectos saludables de los polifenoles vegetales:
Mecanismos moleculares. En t. J. Mol. Ciencia. 2020, 21, 1250. [Referencia cruzada]
111. Gehlich, KH; Beller, J.; Lange­Asschenfeldt, B.; Köcher, W.; Meinke, MC; Lademann, J. Consumo de frutas y verduras: mejora de la salud física, la salud mental, el funcionamiento
físico y la salud cognitiva en adultos mayores de 11 países europeos.
Mente del envejecimiento. Salud 2019, 24, 634–641. [Referencia cruzada]
112. Mao, X.; Chen, C.; Xun, P.; Daviglus, ML; Steffen, LM; Jacobs, DR; Van Horn, L.; Sidney, S.; Zhu, N.; Qin, B.; et al. La ingesta de verduras y frutas durante la edad adulta temprana
se asocia con una mejor función cognitiva en la mediana edad en la población general de EE. UU. J. Nutr. 2019, 149, 1424–1433. [Referencia cruzada] [PubMed]

113. Wu, L.; Sol, D.; Tan, Y. La ingesta de frutas y verduras y el riesgo de aparición de trastornos cognitivos: una revisión sistemática y
metanálisis de estudios de cohortes. J. Nutr. Envejecimiento de la salud 2017, 21, 1284–1290. [Referencia cruzada]
114. Lee, A.; Richards, M.; Chan, WC; Chiu, HFK; Lee, RSY; Lam, LCW Menor riesgo de incidencia de demencia entre los adultos mayores chinos que consumen tres porciones de
verduras y dos porciones de frutas al día. Envejecimiento por edad 2017, 46, 773–779. [Referencia cruzada] [PubMed]
115. Jiang, X.; Huang, J.; Canción, D.; Deng, R.; Wei, J.; Zhang, Z. El aumento del consumo de frutas y verduras está relacionado con un riesgo reducido de deterioro cognitivo y
demencia: metaanálisis. Frente. Neurociencias del envejecimiento. 2017, 9, 18. [Referencia cruzada]
116. Cecchi, L.; Migliorini, M.; Mulinacci, N. Compuestos volátiles del aceite de oliva virgen: composición, características sensoriales, enfoques analíticos, control de calidad y
autenticación. J. Agrícola. Química de los alimentos. 2021, 69, 2013­2040. [Referencia cruzada] [PubMed]
117. Servili, M.; Esposto, S.; Fabiani, R.; Urbani, S.; Taticchi, A.; Mariucci, F.; Selvaggini, R.; Montedoro, GF Compuestos fenólicos en aceite de oliva: Actividades antioxidantes,
saludables y organolépticas según su estructura química. Inflammofarmacología 2009, 17, 76–84. [Referencia cruzada]

118. Servili, M.; Selvaggini, R.; Taticchi, A.; Esposto, S.; Montedoro, G. Compuestos Volátiles y Composición Fenólica del Aceite de Oliva Virgen: Optimización de la Temperatura y
Tiempo de Exposición de las Pastas de Oliva al Contacto con el Aire durante el Proceso de Extracción Mecánica.
J. Agrícola. Química de los alimentos. 2003, 51, 7980–7988. [Referencia cruzada]

119. Visioli, F.; Franco, M.; Toledo, E.; Luchsinger, J.; Willett, W.; Hu, F.; Martinez­Gonzalez, M. El aceite de oliva y la prevención de enfermedades crónicas: Resumen de un congreso
internacional. Nutrición. Metab. Cardiovascular. Dis. 2018, 28, 649–656. [Referencia cruzada]
120. Covas, M.­I.; de la Torre, R.; Fitó, M. Virgin olive oil: A key food for cardiovascular risk protection. Br. J. Nutr. 2015, 113, S19–S28.
[Referencia cruzada] [PubMed]

121. Gillingham, LG; Harris­Janz, S.; Jones, PJH Los ácidos grasos monoinsaturados de la dieta protegen contra el síndrome metabólico
y factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares. Lípidos 2011, 46, 209–228. [Referencia cruzada]
122. Comité de Nutrición; Kris­Etherton, PM Aviso científico de la AHA: Ácidos grasos monoinsaturados y riesgo de enfermedades cardiovasculares
Enfermedad. J. Nutr. 1999, 129, 2280–2284. [Referencia cruzada]
123. Visioli, F.; Dávalos, A.; Hazas, MDCLDL; Crespo, MDC; Tomé­Carneiro, J. Una visión general de la farmacología del aceite de oliva y sus principios activos. Hno. J. Farmacol. 2020,
177, 1316–1330. [Referencia cruzada] [PubMed]
124. Servili, M.; Taticchi, A.; Esposto, S.; Urbani, S.; Selvaggini, R.; Montedoro, GF Efecto del deshuesado del olivo sobre la composición volátil y fenólica del aceite de oliva virgen. J.
Agrícola. Química de los alimentos. 2007, 55, 7028–7035. [Referencia cruzada] [PubMed]
125. Berr, C.; Portet, F.; Carriere, I.; Akbaraly, Tennessee; Miedo, C.; Gourlet, V.; Combe, N.; Barberger­Gateau, P.; Ritchie, K. El aceite de oliva y la cognición: resultados del estudio de
tres ciudades. Hacer loco. Geriatría. Cogn. Desorden. 2009, 28, 357–364. [Referencia cruzada]
126. Lefèvre­Arbogast, S.; Gaudout, D.; Bensalem, J.; Letenneur, L.; Dartigues, J.­F.; Hejblum, BP; Feart, C.; Delcourt, C.; Samieri, C.
Patrón de ingesta de polifenoles y riesgo a largo plazo de demencia en personas mayores. Neurología 2018, 90, e1979–e1988. [Referencia cruzada]
[PubMed]
Machine Translated by Google

Nutrientes 2021, 13, 4080 46 de 60

127. Martinez­Lapiscina, EH; Clavero, P.; Toledo, E.; Julian, BS; Sanchez­Tainta, A.; Corella, D.; Lamuela­Raventos, RM; Martinez, YA; Martinez­Gonzalez, M.Á. Virgin olive oil
supplementation and long­term cognition: The Predimed­Navarra randomized, trial. J. Nutr. Health Aging 2013, 17, 544­552. [CrossRef]

128. Farr, SA; Precio, A; Domínguez, LJ; Motisi, A.; Saiano, F.; Niehoff, ML; Morley, JE; Bancos, Washington; Ercal, N.; Barbagallo, M.
El aceite de oliva virgen extra mejora el aprendizaje y la memoria en ratones SAMP8. J. Enfermedad de Alzheimer. 2012, 28, 81–92. [Referencia cruzada]
129. Pitozzi, V.; Jacomelli, M.; Catelán, D.; Servili, M.; Taticchi, A.; Biggeri, A.; Dolara, P.; Giovannelli, L. El aceite de oliva virgen extra en la dieta a largo plazo, rico en polifenoles, revierte
las disfunciones relacionadas con la edad en la coordinación motora y la memoria contextual en ratones: papel del estrés oxidativo. Rejuvenecimiento Res. 2012, 15, 601–612.
[Referencia cruzada]
130. Pitozzi, V.; Jacomelli, M.; Zaid, M.; Luceri, C.; Bigagli, E.; Lodovici, M.; Ghelardini, C.; Vivoli, E.; Norcini, M.; Gianfriddo, M.; et al. Efectos del aceite de oliva virgen extra en la dieta
sobre el comportamiento y los parámetros bioquímicos cerebrales en ratas envejecidas. Hno. J. Nutr. Rev. 2010, 103, 1674–1683. [Referencia cruzada] [PubMed]

131. Harnly, JM; Doherty, RF; Beecher, GR; Holden, JM; Haytowitz, DB; Bhagwat, AS; Gebhardt, S. Contenido de flavonoides de EE. UU.
Frutas, verduras y frutos secos. J. Agrícola. Química de los alimentos. 2006, 54, 9966–9977. [Referencia cruzada]
132. Bolling, B.; Chen, C.­YO; McKay, DL; Blumberg, JB Fitoquímicos de frutos secos: composición, capacidad antioxidante, bioactividad, factores de impacto. Una revisión sistemática de
almendras, brasiles, anacardos, avellanas, macadamias, pecanas, piñones, pistachos y nueces. Nutrición. Res. Rev. 2011, 24, 244–275. [Referencia cruzada]

133. Kim, Y.; Keogh, JB; Clifton, PM ¿El consumo de frutos secos reduce la mortalidad y/o el riesgo de enfermedad cardiometabólica? Un
Revisión actualizada basada en metanálisis. En t. J. Medio Ambiente. Res. Salud Pública 2019, 16, 4957. [CrossRef]
134. Micha, R.; Peñalvo, JL; Cudhea, F.; Imamura, F.; Rehm, C.; Mozaffarian, D. Asociación entre factores dietéticos y mortalidad por enfermedades cardíacas, accidentes cerebrovasculares
y diabetes tipo 2 en los Estados Unidos. JAMA 2017, 317, 912–924. [Referencia cruzada] [PubMed]
135. Gorji, N.; Moeini, R.; Memariani, Z. Almendra, avellana y nuez, tres frutos secos para la neuroprotección en la enfermedad de Alzheimer: una revisión neurofarmacológica de sus
constituyentes bioactivos. Farmacéutico. Res. 2018, 129, 115­127. [Referencia cruzada] [PubMed]
136. Árabe, L.; Ang, A. Un estudio transversal de la asociación entre el consumo de nueces y la función cognitiva entre los adultos
poblaciones representadas en NHANES. J. Nutr. Envejecimiento de la salud 2014, 19, 284–290. [Referencia cruzada]
137. Nurk, E.; Refsum, H.; Drevon, California; Dile, GS; Nygaard, HA; Engedal, K.; Smith, AD Rendimiento cognitivo entre las personas mayores en relación con la ingesta de alimentos
vegetales. El estudio de salud de Hordaland. Hno. J. Nutr. 2010, 104, 1190–1201. [Referencia cruzada]
138. Valls­Pedret, C.; Lamuela­Raventós, RM; Medina­Remón, A.; Quintana, M.; Corella, D.; Pintón, X.; Martínez­González, M.; Miguel, Á.; Estruch, R.; Ros, E. Polyphenol­Rich Foods en
el Mediterráneo Dieta está asociada con Better Cognitive Function en Elderly Subjects at High Cardiovascular Risk. J. Alzheimer's Dis. 2012, 29, 773­782. [CrossRef] [PubMed]

139. Li, M.; Shi, Z. Una asociación prospectiva del consumo de frutos secos con la función cognitiva en adultos chinos mayores de 55 años _ Porcelana

Encuesta de Salud y Nutrición. J. Nutr. Salud Envejecimiento 2019, 23, 211–216. [Referencia cruzada] [PubMed]
140. O'Brien, J.; Okereke, O.; Devorar, E.; Rosner, B.; Breteler, M.; Grodstein, F. La ingesta prolongada de frutos secos en relación con la función cognitiva
en mujeres mayores. J. Nutr. Envejecimiento de la salud 2014, 18, 496–502. [Referencia cruzada]
141. Rabassa, M.; Zamora­Ros, R.; Palau­Rodríguez, M.; Tulipani, S.; Miñarro, A.; Bandinelli, S.; Ferrucci, L.; Cherubini, A.; Andres­ Lacueva, C. Exposición habitual a frutos secos,
evaluada mediante marcadores metabólicos urinarios múltiples y dietéticos, y deterioro cognitivo en adultos mayores: el estudio InCHIANTI. Mol. Nutrición. Res. alimentaria. 2020,
64, e1900532. [Referencia cruzada]
142. Nooyens, ACJ; Bueno­De­Mesquita, HB; van Boxtel, MPJ; van Gelder, BM; Verhagen, H.; Verschuren, WMM Ingesta de frutas y verduras y deterioro cognitivo en hombres y mujeres
de mediana edad: el estudio de cohorte de Doetinchem. Hno. J. Nutr. 2011, 106, 752–761. [Referencia cruzada] [Pub Med]

143. De Amicis, R.; Leona, A.; Foppiani, A.; Osio, D.; Lewandowski, L.; Giustizieri, V.; Cornelio, P.; Cornelio, F.; Fusari al Emperador, S.; Capucha, SF; et al. Dieta mediterránea y estado
cognitivo en personas mayores que viven libremente: un estudio transversal en el norte de Italia.
Mermelada. Col. Nutrición. 2018, 37, 494–500. [Referencia cruzada] [PubMed]
144. Dong, L.; Xiao, R.; Cai, C.; Xu, Z.; Wang, S.; Pan, L.; Yuan, L. Dieta, estilo de vida y función cognitiva en adultos mayores chinos. Arco.
Gerontol. Geriatría. 2016, 63, 36–42. [Referencia cruzada]
145. Katsiardanis, K.; Diamantes, A.­A.; Dessypris, N.; Michelakos, T.; Anastasiou, A.; Katsiardani, K.­P.; Canavidis, P.; Papadopoulos , FC; Stefanadis, C.; Panagiotakos, DB; et al.
Deterioro cognitivo y hábitos alimentarios entre las personas mayores: el estudio Velestino.
J. Med. Alimentos 2013, 16, 343–350. [Referencia cruzada] [PubMed]
146. Samieri, C.; Grodstein, F.; Rosner, Licenciatura en Letras; Kang, JH; Cocinero, NR; Manson, JE; Buring, JE; Willett, WC; Okereke, OI Dieta mediterránea y función cognitiva en la
vejez. Epidemiología 2013, 24, 490–499. [Referencia cruzada]
147. Samieri, C.; Okereke, OI; Devorar, EE; Grodstein, F. La adherencia a largo plazo a la dieta mediterránea se asocia con el estado cognitivo general, pero no con el deterioro cognitivo,
en las mujeres. J. Nutr. 2013, 143, 493–499. [Referencia cruzada]
148. Cardoso, BR; Apolinário, D.; Bandeira, VDS; Busse, AL; Magaldi, RM; Jacob Filho, W.; Cozzolino, SMF Corrección a: Efectos del consumo de nueces de Brasil sobre el nivel de
selenio y el rendimiento cognitivo en adultos mayores con deterioro cognitivo leve: un ensayo piloto controlado aleatorio. EUR. J. Nutr. 2021, 60, 557. [Referencia cruzada] [PubMed]

149. Coates, AM; Morgillo, S.; Yandell, C.; Scholey, A.; Buckley, JD; Dyer, KA; Hill, A. Efecto de una dieta enriquecida con almendras de 12 semanas sobre los biomarcadores del
rendimiento cognitivo, el estado de ánimo y la salud cardiometabólica en adultos mayores con sobrepeso. Nutrientes 2020, 12, 1180.
[Referencia cruzada]
Machine Translated by Google

Nutrientes 2021, 13, 4080 47 de 60

150. Sala­Vila, A.; Valls­Pedret, C.; Rajaram, S.; Coll­Padrós, N.; Cofán, M.; Serra­Mir, M.; Pérez­Heras, AM; Roth, I.; Freitas­Simoes, TM; Doménech, M.; et al. Efecto de una intervención
dietética de 2 años con nueces sobre el deterioro cognitivo. El estudio Walnuts and Healthy Aging (WAHA): un ensayo controlado aleatorio. Soy. J.Clin. Nutrición. 2020, 111,
590–600. [Referencia cruzada]
151. Caballero, A.; Bryan, J.; Wilson, C.; Hodgson, JM; Davis, CR; Murphy, KJ La dieta mediterránea y la función cognitiva entre adultos mayores sanos en un ensayo controlado
aleatorio de 6 meses: el estudio MedLey. Nutrientes 2016, 8, 579. [CrossRef]
152. Gildawie, KR; Galli, RL; Shukitt­Hale, B.; Carey, AN Efectos protectores de los alimentos que contienen flavonoides sobre el deterioro cognitivo relacionado con la edad. actual.
Nutrición. Representante 2018, 7, 39–48. [Referencia cruzada]
153. Spagnuolo, C.; Moccia, S.; Russo, GL Efectos antiinflamatorios de los flavonoides en trastornos neurodegenerativos. Eur. J. Med. Chem.
2018, 153, 105­115. [Referencia cruzada]
154. Musillo, C.; Borgi, M.; Saúl, N.; Möller, S.; Luyten, W.; Baya, A.; Cirulli, F. Los productos naturales mejoran la salud en ratones ancianos y
ratas: una revisión sistemática y un metanálisis. Neurociencias. Biocomportamiento. Rev.2021 , 121, 89–105. [Referencia cruzada]
155. Shukitt­Hale, B.; Bielinski, DF; Lau, FC; Willis, LM; Carey, AN; Joseph, JA Los efectos beneficiosos de las bayas sobre la cognición, el comportamiento motor y la función neuronal
en el envejecimiento. Hno. J. Nutr. 2015, 114, 1542–1549. [Referencia cruzada]
156. Devoré, EE; Kang, JH; Breteler, MM; Grodstein, F. Ingesta dietética de bayas y flavonoides en relación con el deterioro cognitivo.
Ana. Neurol. 2012, 72, 135­143. [Referencia cruzada]
157. Kent, K.; Charlton, KE; Netzel, M.; Fanning, K. Ingesta de antocianinas basada en alimentos y resultados cognitivos en la intervención humana
ensayos: una revisión sistemática. J. Hum. Nutrición. Dieta. 2016, 30, 260–274. [Referencia cruzada] [PubMed]
158. Travica, N.; D'Cunha, Nuevo México; Naumovski, N.; Kent, K.; Mellor, D.; Firth, J.; Georgousopoulou, EN; Decano, OM; Loughman, A.; Jacka, F.; et al. El efecto de las intervenciones
con arándanos sobre el rendimiento cognitivo y el estado de ánimo: una revisión sistemática de ensayos controlados aleatorios. Comportamiento cerebral. Inmune. 2020, 85,
96­105. [Referencia cruzada] [PubMed]
159. Whyte, AR; Cheng, N.; Fromentin, E.; Williams, CM Un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para comparar la seguridad y eficacia del polvo de arándano
silvestre mejorado en dosis bajas y el extracto de arándano silvestre (ThinkBlue™) en el mantenimiento de la memoria episódica y de trabajo en adultos mayores. Nutrientes
2018, 10, 660. [CrossRef]
160. Miller, MG; Hamilton, fiscal del distrito; José, JA; Shukitt­Hale, B. La dieta de arándanos mejora la cognición entre los adultos mayores en un ensayo aleatorio, doble ciego y
controlado con placebo. EUR. J. Nutr. 2018, 57, 1169–1180. [Referencia cruzada] [PubMed]
161. Bowtell, JL; Bakkar, ZA; Conway, YO; Adlam, A.­LR; Fulford, J. Activación cerebral relacionada con tareas mejorada y perfusión en reposo en adultos mayores sanos después de
la suplementación crónica con arándanos. Aplica. Fisiol. Nutrición. Metab. 2017, 42, 773–779. [Referencia cruzada]
162. Nilsson, A.; Salo, I.; Plaza, M.; Björck, I. Efectos de una bebida mixta de frutos rojos sobre las funciones cognitivas y los marcadores de riesgo cardiometabólico; Un estudio cruzado
aleatorio en adultos mayores sanos. MÁS UNO 2017, 12, e0188173. [Referencia cruzada]
163. Krikorian, R.; Shidler, MD; Nash, TA; Kalt, W.; Vinqvist­Tymchuk, señor; Shukitt­Hale, B.; Joseph, JA Suplemento de arándanos
tion mejora la memoria en adultos mayores. J. Agrícola. Química de los alimentos. 2010, 58, 3996–4000. [Referencia cruzada] [PubMed]
164. McNamara, RK; Kalt, W.; Shidler, MD; McDonald, J.; Verano, SS; Stein, AL; Stover, AN; Krikorian, R. Respuesta cognitiva al aceite de pescado, arándanos y suplementos
combinados en adultos mayores con deterioro cognitivo subjetivo. Neurobiol. Envejecimiento 2018, 64, 147–156. [Referencia cruzada]

165. Bensalem, J.; Dudonne, S.; Etchamendy, N.; Pellay, H.; Amadieu, C.; Gaudout, D.; Dubreuil, S.; Paradis, YO; Pomerleau, S.; Capurón, L.; et al. Los polifenoles de la uva y el
arándano mejoran la memoria episódica en ancianos sanos con un menor nivel de rendimiento de la memoria: un estudio clínico bicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado
con placebo. J. Gerontol. Un biol. Ciencia. Medicina.
Ciencia. 2019, 74, 996–1007. [Referencia cruzada]

166. Azam, S.; Hadi, N.; Khan, NU; Hadi, SFASM Propiedades antioxidantes y prooxidantes de la cafeína, teobromina y xantina.
Medicina. Ciencia. Inmediato. 2003, 9, 325.

167. Arendash, GW; Mori, T.; Cao, C.; Mamcarz, M.; Runfeldt, M.; Dickson, A.; Rezai­Zadeh, K.; Tane, J.; Cidra, BA; Lin, X.; et al.
La cafeína revierte el deterioro cognitivo y disminuye los niveles cerebrales de beta amiloide en ratones ancianos con enfermedad de Alzheimer. J. Enfermedad de Alzheimer.
2009, 17, 661–680. [Referencia cruzada] [PubMed]
168. Zeitlin, R.; Patel, S.; Burgess, S.; Arendash, GW; Echeverria, V. La cafeína induce cambios beneficiosos en la señalización de PKA y las actividades de JNK y ERK en el cuerpo
estriado y la corteza de ratones transgénicos con Alzheimer. Res. cerebral. 2011, 1417, 127­136. [Referencia cruzada]
169. Cao, C.; Loewenstein, DA; Lin, X.; Zhang, C.; Wang, L.; Duara, R.; Wu, Y.; Giannini, A.; Bai, G.; Cai, J.; et al. Los niveles elevados de cafeína en sangre en el deterioro cognitivo
leve están relacionados con la falta de progresión a la demencia. J. Enfermedad de Alzheimer. 2012, 30, 559–572. [Referencia cruzada]
170. Eskelinen, MH; Ngandu, T.; Tuomilehto, J.; Soininen, H.; Kivipelto, M. El consumo de café y té en la mediana edad y el riesgo en la vejez
demencia: un estudio CAIDE de base poblacional. J. Enfermedad de Alzheimer. 2009, 16, 85–91. [Referencia cruzada]
171. Gelber, RP; Petrovich, H.; Masaki, KH; Ross, GW; Consumo de café blanco y LR en la mediana edad y riesgo de demencia y sus
Correlatos neuropatológicos. J. Enfermedad de Alzheimer. 2011, 23, 607–615. [Referencia cruzada] [PubMed]
172. Santos, C.; Lunet, N.; Azevedo, A.; de Mendonça, A.; Ritchie, K.; Barros, H. La ingesta de cafeína se asocia con un menor riesgo de
Deterioro cognitivo: un estudio de cohorte de Portugal. J. Enfermedad de Alzheimer. 2010, 20, S175–S185. [Referencia cruzada]
173. Ritchie, K.; Carriere, I.; de Mendonça, A.; Portet, F.; Dartigues, J.­F.; Rouaud, O.; Barberger­Gateau, P.; Ancelín, M.­L. Los efectos
neuroprotectores de la cafeína: un estudio de población prospectivo (el estudio de las tres ciudades). Neurología 2007, 69, 536–545. [Referencia cruzada
174. Árabe, L.; Biggs, ML; O'Meara, ES; Longstreth, W.; Grúa, PK; Fitzpatrick, AL Diferencias de género en el té, el café y el deterioro cognitivo en las personas mayores: el estudio de
salud cardiovascular. J. Enfermedad de Alzheimer. 2011, 27, 553–566. [Referencia cruzada]
175. Laitala, VS; Kaprio, J.; Koskenvuo, M.; Rinne, JO; Silventoinen, K.; Räihä, I. El consumo de café en la mediana edad no está asociado con el rendimiento cognitivo en la vejez.
SOY. J.Clin. Nutrición. 2009, 90, 640–646. [Referencia cruzada]
Machine Translated by Google

Nutrientes 2021, 13, 4080 48 de 60

176. Santos, C.; Costa, J.; Santos, J.; Vaz­Carneiro, A.; Lunet, N. Consumo de cafeína y demencia: revisión sistemática y metanálisis.
J. Enfermedad de Alzheimer. 2010, 20, S187–S204. [Referencia cruzada] [PubMed]
177. Ran, LS; Liu, WH; Colmillo, YY; Xu, SB; Li, J.; Luo, X.; Pan, DJ; Wang, MH; Wang, W. Consumo de alcohol, café y té y el riesgo.
de los déficits cognitivos: un metanálisis de dosis­respuesta. Epidemiol. Psiquiatra. Ciencia. 2021, 30, e13. [Referencia cruzada]
178. Parque, J.; Han, JW; Lee, JR; Byun, S.; Suh, SW; Kim, JH; Kim, KW Asociación entre el consumo de café a lo largo de la vida y las hiperintensidades de la materia blanca cerebral en
la vejez en personas mayores cognitivamente normales. Ciencia. Rep. 2020, 10, 421. [CrossRef] [PubMed]
[CrossRef] [PubMed] 179. Shirai, Y.; Kuriki, K.; Otsuka, R.; Kato, Y.; Nishita, Y.; Tangé, C.; Tomida, M.; Imai, T.; Ando, F.; Shimokata, H. Consumo de té verde y café y riesgo de deterioro
cognitivo en adultos mayores: Instituto Nacional de Ciencias de la Longevidad, Estudio longitudinal del envejecimiento.
Nutrición de Salud Pública. 2020, 23, 1049–1057. [Referencia cruzada] [PubMed]
180. Kim, JW; Byun, MS; Yi, D.; Lee, J.­Y.; Jeon, SY; Jung, G.; Lee, HN; Sohn, BK; Lee, JY; Kim, YK; et al. ingesta de café y
Disminución de la patología amiloide en el cerebro humano. Traducción Psiquiatría 2019, 9, 1­10. [Referencia cruzada] [PubMed]
181. Paz­Graniel, I.; Babio, N.; Becerra­Tomás, N.; Toledo, E.; Camacho­Barcia, L.; Corella, D.; Castañer­Niño, O.; Romaguera, D.; Vioque, J.; Alonso­Gomez, A.M.; et al. Association
between coffee consumption and total dietary caffeine intake with cognitive functioning: Cross­sectional assessment in an elderly Mediterranean population. Eur. J. Nutr. 2020, 60, 1–
16. [CrossRef] [PubMed]
182. Sí, T.­S.; Yuan, C.; Ascherio, A.; Rosner, Licenciatura en Letras; Willett, WC; Blacker, D. Ingesta dietética de flavonoides a largo plazo y subjetividad
Deterioro cognitivo en hombres y mujeres estadounidenses. Neurología 2021, 97, e1041–e1056. [Referencia cruzada]
183. Lamport, DJ; Pal, D.; Moutsiana, C.; Campo, DT; Williams, C.; Spencer, JPE; Butler, LT El efecto del cacao rico en flavanol sobre la perfusión cerebral en adultos mayores sanos
durante el estado de reposo consciente: un ensayo agudo, cruzado y controlado con placebo.
Psicofarmacología 2015, 232, 3227–3234. [Referencia cruzada]
184. Sorond, FA; Lipsitz, Luisiana; Hollenberg, NK; Fisher, ND Respuesta del flujo sanguíneo cerebral al cacao rico en flavanol en seres humanos ancianos sanos. Neuropsiquiatra. Dis.
Tratar. 2008, 4, 433–440. [PubMed]
185. Brickman, AM; Khan, UA; Provenzano, FA; Yeung, L.­K.; Suzuki, W.; Schroeter, H.; Muro, M.; Sloan, RP; Small, SA Mejorar la función del giro dentado con flavanoles dietéticos mejora
la cognición en adultos mayores. Nat. Neurociencias. 2014, 17, 1798–1803. [Referencia cruzada]
[PubMed]
186. Moreira, A.; Diógenes, MJ; de Mendonça, A.; Lunet, N.; Barros, H. El consumo de chocolate se asocia con un menor riesgo de
Deterioro cognitivo. J. Enfermedad de Alzheimer. 2016, 53, 85–93. [Referencia cruzada]
187. Mastroiacovo, D.; Kwik­Uribe, C.; Grassi, D.; Necozione, S.; Rafael, A.; Pistacho, L.; Righetti, R.; Bocale, R.; Lechiara, MC; Marini, C.; et al. El consumo de flavanol de cacao mejora la
función cognitiva, el control de la presión arterial y el perfil metabólico en sujetos de edad avanzada: el estudio Cacao, Cognición y Envejecimiento (CoCoA): un ensayo controlado
aleatorio. Soy. J.Clin. Nutrición. 2015, 101, 538–548. [Referencia cruzada] [PubMed]

188. Massee, Luisiana; Ried, K.; Pase, M.; Travica, N.; Yoganathan, J.; Scholey, A.; Macpherson, H.; Kennedy, G.; Sali, A.; Pipingas, A.
Los efectos agudos y subcrónicos de los flavanoles del cacao sobre el estado de ánimo, la salud cognitiva y cardiovascular en adultos jóvenes sanos: un ensayo controlado y
aleatorizado. Frente. Farmacéutico. 2015, 6, 93. [Referencia cruzada]
189. Socci, V.; Tempesta, D.; Desideri, G.; De Gennaro, L.; Ferrara, M. Mejora de la cognición humana con flavonoides del cacao. Frente.
Nutrición. 2017, 4. [Referencia cruzada]

190. Rice­Evans, CA; Miller, Nueva Jersey; Paganga, G. Relaciones estructura­actividad antioxidante de flavonoides y ácidos fenólicos. Gratis.
Radical. Biol. Medicina. 1996, 20, 933–956. [Referencia cruzada]
191. Williams, RJ; Spencer, JP; Rice­Evans, C. Flavonoides: ¿antioxidantes o moléculas de señalización? Radical libre. Biol. Medicina. 2004, 36,
838–849. [Referencia cruzada]

192. Acosta­Otalvaro, E.; Domínguez­Perles, R.; Deck­Rivas, JC; García­Viguera, C. Biodisponibilidad y poder eliminador de radicales de compuestos fenólicos de mezclas de cacao y café.
Ciencia de los alimentos. Tecnología. En t. 2021, 2021. [Referencia cruzada]
193. Spencer, JP Motivo de reflexión: el papel de los flavonoides dietéticos en la mejora de la memoria humana, el aprendizaje y la capacidad neurocognitiva.
actuación. Proc. Nutrición. Soc. 2008, 67, 238–252. [Referencia cruzada]
194. Nehlig, A. Los efectos neuroprotectores del flavanol del cacao y su influencia en el rendimiento cognitivo. Hno. J.Clin. Farmacéutico. 2013,
75, 716–727. [Referencia cruzada] [PubMed]
195. Sokolov, AN; Pavlova, MA; Klosterhalfen, S.; Enck, P. El chocolate y el cerebro: impacto neurobiológico de los flavanoles del cacao en
cognición y comportamiento. Neurociencias. Biocomportamiento. Rev. 2013, 37, 2445–2453. [Referencia cruzada] [PubMed]
196. Flammer, AJ; Hermann, F.; Sudán, I.; Spieker, L.; Hermann, M.; Cooper, KA; Serafini, M.; Lüscher, TF; Ruschitzka, F.; Noll, G.; et al. El chocolate amargo mejora la vasomoción
coronaria y reduce la reactividad plaquetaria. Circulación 2007, 116, 2376–2382. [Referencia cruzada]
[PubMed]
197. Grassi, D.; Desideri, G.; Ferri, C. Efectos protectores del chocolate amargo sobre la función endotelial y la diabetes. actual. Opinión. Clínico. Nutrición.
Metab. Cuidado 2013, 16, 662–668. [Referencia cruzada]
198. Shrime, MG; Bauer, SR; McDonald, AC; Chowdhury, Nuevo Hampshire; Coltart, CE; Ding, EL El consumo de cacao rico en flavonoides afecta múltiples factores de riesgo cardiovascular
en un metaanálisis de estudios a corto plazo. J. Nutr. 2011, 141, 1982–1988. [Referencia cruzada] [PubMed]
199. Cova, I.; Leta, V.; Mariani, C.; Pantoni, L.; Pomati, S. Explorando las propiedades del cacao: ¿Es la teobromina un modulador cognitivo?
Psicofarmacología 2019, 236, 561–572. [Referencia cruzada] [PubMed]
200. Rayo, B.; Chauhan, NB; Lahiri, DK El “extracto de ajo añejo” (AGE) y uno de sus ingredientes activos S­alil­L­cisteína (SAC) como potenciales agentes preventivos y terapéuticos para
la enfermedad de Alzheimer (EA). actual. Medicina. Química. 2011, 18, 3306–3313. [Referencia cruzada]
Machine Translated by Google

Nutrientes 2021, 13, 4080 49 de 60

201. Kumar, S. Inhibición dual de las enzimas acetilcolinesterasa y butirilcolinesterasa por la alicina. Indio J. Pharmacol. 2015, 47,
444–446. [Referencia cruzada]
202. Zarezadeh, M.; Baluchnejadmojarad, T.; Kiasalari, Z.; Afshin­Majd, S.; Roghani, M. El constituyente activo del ajo, la s­alil cisteína, protege contra los déficits cognitivos
inducidos por lipopolisacáridos en la rata: posibles mecanismos implicados. EUR. J. Farmacol. 2017, 795, 13­21. [Referencia cruzada] [PubMed]

203. Luo, JF; Dong y.; Chen, JY; Lu, JH El efecto y los mecanismos subyacentes del extracto de ajo contra el deterioro cognitivo y la enfermedad de Alzheimer: una revisión
sistemática y un metanálisis de estudios experimentales en animales. J. Etnofarmacol. 2021, 280, 114423.
[Referencia cruzada] [PubMed]

204. Sripanidkulchai, B. Beneficios del extracto de ajo añejo sobre la enfermedad de Alzheimer: posibles mecanismos de acción. Exp. El r. Medicina. 2020,
19, 1560­1564. [Referencia cruzada]

205. Einöther, SJ; Martens, VE Efectos agudos del consumo de té sobre la atención y el estado de ánimo. Soy. J.Clin. Nutrición. 2013, 98, 1700S­1708S.
[Referencia cruzada]

206. Chen, D.; Milacic, V.; Chen, MS; Wan, SB; Lam, WH; Huo, C.; Landis­Piwowar, KR; Cui, QC; Gales.; Chan, TH; et al. Té
polifenoles, sus efectos biológicos y posibles objetivos moleculares. Historia. Histopatol. 2008, 23, 487–496.
207. Canción, J.; Xu, H.; Liu, F.; Feng, L. Té y salud cognitiva en la vejez: evidencia actual y direcciones futuras. J. Nutr. Salud Envejecimiento 2012, 16, 31–34. [Referencia
cruzada] [PubMed]
208. O'Keefe, EL; DiNicolantonio, JJ; O'Keefe, JH; Lavie, CJ Alcohol y CV Salud: Jekyll y Hyde J­Curves. Prog. Cardiovascular.
Dis. 2018, 61, 68–75. [Referencia cruzada] [PubMed]
209. St Léger, AS; Cochrane, AL; Moore, F. Factores asociados con la mortalidad cardíaca en países desarrollados con especial referencia.
al consumo de vino. Lanceta 1979, 1, 1017­1020. [Referencia cruzada]
210. Ricci, C.; Madera, A.; Müller, D.; Gunter, MJ; Agudo, A.; Boeing, H.; Van Der Schouw, YT; Warnakula, S.; Saieva, C.; Spijkerman, A.; et al. Consumo de alcohol en relación
con enfermedades coronarias y accidentes cerebrovasculares mortales y no mortales: estudio de cohorte de casos EPIC­CVD. BMJ 2018, 361, k934. [Referencia cruzada]

211. Rehm, J.; Roma, R.; Monteiro, M.; Gmel, G.; Graham, K.; Rehn, N.; Sempos, CT; Jernigan, D. El alcohol como factor de riesgo para la salud global
Carga de enfermedad. EUR. Adicto. Res. 2003, 9, 157–164. [Referencia cruzada]
212. Ricci, C.; Schutte, A.; Schutte, R.; Smuts, CM; Pieters, M. Tendencias en el consumo de alcohol en relación con la mortalidad por causas específicas y por todas las causas
en los Estados Unidos: un informe de NHANES vinculado al registro de mortalidad de EE. UU. Soy. J.Clin. Nutrición. 2020, 111, 580–589. [Referencia cruzada]

213. Holmes, MV; Dale, CE; Zuccolo, L.; Silverwood, RJ; Guo, Y.; Vosotros, Z.; Prieto­Merino, D.; Dehghan, A.; Trompeta, S.; Wang, A.; et al. Asociación entre el alcohol y las
enfermedades cardiovasculares: análisis de aleatorización mendeliana basado en datos de participantes individuales. BMJ 2014, 349, g4164. [Referencia cruzada]
[PubMed]
214. Dufouil, C.; Tzourio, C.; Brayne, C.; Berr, C.; Amouyel, P.; Alpérovitch, A. Influencia del genotipo de la apolipoproteína E en el riesgo de deterioro cognitivo en bebedores y
fumadores moderados. Epidemiología 2000, 11, 280–284. [Referencia cruzada] [PubMed]
215. Xu, W.; Wang, H.; Wan, Y.; Bronceado, C.; Li, J.; Bronceado, L.; Yu, JT Consumo de alcohol y riesgo de demencia: un metanálisis dosis­respuesta de estudios prospectivos.
EUR. J. Epidemiol. 2017, 32, 31–42.
216. Sabia, S.; Fayosse, A.; Dumurger, J.; Dugravot, A.; Akbaraly, T.; Britton, A.; Kivimaki , METRO.; Singh­Manoux, A. Consumo de alcohol
y riesgo de demencia: seguimiento de 23 años del estudio de cohorte Whitehall II. BMJ 2018, 362, k2927.
217. Stampfer, MJ; Kang, JH; Chen, J.; Cereza, R.; Grodstein, F. Efectos del consumo moderado de alcohol sobre la función cognitiva en
mujer. N. inglés. J. Med. 2005, 352, 245–253.
218. Reas, ET; Laughlin, Georgia; Kritz­Silverstein, D.; Barrett­Connor, E.; McEvoy, LK El consumo moderado y regular de alcohol se asocia con una mayor función cognitiva en
adultos mayores que viven en comunidades. J. Anterior. Enfermedad de Alzheimer. 2016, 3, 105­113.
219. Koch, M.; Fitzpatrick, Alabama; Rapp, SR; Nahín, RL; Williamson, JD; López, OL; De Kosky, ST; Kuller, LH; Mackey, RH; Mukamal, KJ; et al. Consumo de alcohol y riesgo
de demencia y deterioro cognitivo entre adultos mayores con o sin deterioro cognitivo leve. Red JAMA. Abierto 2019, 2, e1910319.

220. Zhang, R.; Shen, L.; Millas, T.; Shen, Y.; Cordero, J.; Qi, Y.; Liang, L.; Li, C. Asociación de consumo de alcohol bajo a moderado con
Funciones cognitivas desde la mediana edad hasta la vejez entre adultos estadounidenses. Red JAMA. Abierto 2020, 3, e207922.
221. Pignatelli, P.; Ghiselli, A.; Buchetti, B.; Carnevale, R.; Natella, F.; Germanó, G.; Fimognari, F.; Di Santo, S.; Lenti, L.; Violi, F. Los polifenoles inhiben sinérgicamente el estrés
oxidativo en sujetos que reciben vino tinto y blanco. Aterosclerosis 2006, 188, 77–83.
[Referencia cruzada] [PubMed]

222. Reale, M.; Costantini, E.; Jagarlapoodi, S.; Khan, H.; Belwal, T.; Cichelli, A. Relación del consumo de vino con la enfermedad de Alzheimer. Nutrientes 2020, 12, 206.
[CrossRef] [PubMed]
223. Beydoun, MA; Gamaldo, AA; Beydoun, HA; Tanaka, T.; Tucker, K.; Talegawkar, SA; Ferrucci, L.; Zonderman, AB La ingesta de cafeína y alcohol y la adecuación general de
nutrientes se asocian con el rendimiento cognitivo longitudinal en los EE. UU.
Adultos. J. Nutr. 2014, 144, 890–901. [Referencia cruzada]
224. Lao, Y.; Hou, L.; Li, J.; Hui, X.; Yan, P.; Yang, K. Asociación entre ingesta de alcohol, deterioro cognitivo leve y progresión.
a la demencia: un metanálisis de dosis­respuesta. Clínica de envejecimiento. Exp. Res. 2021, 33, 1175–1185. [Referencia cruzada]
225. Rumgay, H.; Escudo, K.; Charvat, H.; Ferrari, P.; Sornpaisarn, B.; Obot, I.; Islami, F.; Lemmens, VEPP; Rehm, J.; Soerjomataram, I.
Carga mundial de cáncer en 2020 atribuible al consumo de alcohol: un estudio poblacional. Lanceta Oncol. 2021, 22, 1071–1080.
[Referencia cruzada]
Machine Translated by Google

Nutrientes 2021, 13, 4080 50 de 60

226. Sikora, E.; Scapagnini, G.; Barbagallo, M. Curcumina, inflamación, envejecimiento y enfermedades relacionadas con la edad. Inmune. Envejecimiento 2010, 7, 1.
[Referencia cruzada]

227. Ng, T.­P.; Chiam, P.­C.; Lee, T.; Chua, H.­C.; Lim, L.; Kua, E.­H. Consumo de curry y función cognitiva en las personas mayores. Soy. J.
Epidemiol. 2006, 164, 898–906. [Referencia cruzada] [PubMed]
228. Ganguli, M.; Chandra, V.; Kamboh, MI; Johnston, JM; Esquivar, HH; Thelma, BK; Juyal, RC; Pandav, R.; Bella, SH; DeKosky, polimorfismo de la apolipoproteína E ST y enfermedad de
Alzheimer: el estudio transnacional de demencia indo­estadounidense. Arco. Neurol. 2000, 57, 824–830. [Referencia cruzada]

229. Baya, A.; Collacchi, B.; Masella, R.; Varì, R.; Cirulli, F. Curcuma Longa, la “especia dorada” para contrarrestar la neuroinflamación y el deterioro cognitivo: qué hemos aprendido y qué
hay que hacer. Nutrientes 2021, 13, 1519. [CrossRef]
230. Baum, L.; Lam, CWK; Cheung, SK­K.; Kwok, T.; Luis, V.; Tsoh, J.; Lam, L.; Leung, V.; Hui, E.; Ng, C.; et al. Ensayo clínico piloto de seis meses de duración, aleatorizado, controlado
con placebo y doble ciego sobre curcumina en pacientes con enfermedad de Alzheimer. J.Clin.
Psicofarmacol. 2008, 28, 110­113. [Referencia cruzada]
231. Ringman, JM; Frautschy, SA; Teng, E.; Begum, AN; Bardens, J.; Beigi, M.; Gylys, KH; Badmaev, V.; Heath, DD; Apostolova, LG; et al. Curcumina oral para la enfermedad de Alzheimer:
tolerabilidad y eficacia en un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 24 semanas . Res. Alzheimer. El r. 2012, 4, 43. [Referencia cruzada]

232. Hishikawa, N.; Takahashi, Y.; Amakusa, Y.; Tanno, Y.; Tuji, Y.; Niwa, H.; Murakami, N.; Krishna, Reino Unido Efectos de la cúrcuma en la enfermedad de Alzheimer con síntomas
conductuales y psicológicos de demencia. Envejecimiento 2012, 3, 499–504. [Referencia cruzada] [PubMed]
233. Cox, KHM; Pipingas, A.; Scholey, A. Investigación de los efectos de la curcumina lipídica sólida sobre la cognición y el estado de ánimo en una persona sana.
población de mayor edad. J. Psicofarmacol. 2014, 29, 642–651. [Referencia cruzada] [PubMed]
234. Rainey­Smith, SR; Marrón, BM; Sohrabi, recursos humanos; Shah, T.; Goozee, KG; Gupta, VB; Martins, RN Curcumina y cognición: un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con
placebo de adultos mayores que viven en la comunidad. Hno. J. Nutr. 2016, 115, 2106–2113.
[Referencia cruzada]

235. Sarker, señor; Franks, SF Eficacia de la curcumina para el deterioro cognitivo asociado a la edad: una revisión narrativa de estudios preclínicos y clínicos
estudios. GeroCiencia 2018, 40, 73–95. [Referencia cruzada]
236. Bazán, NG Señalización de lípidos en plasticidad neuronal, reparación cerebral y neuroprotección. Mol. Neurobiol. 2005, 32, 89­103. [Referencia cruzada]
237. Liu, JJ; Verde, P.; Mann, JJ; Rapoport, SI; Sublette, ME Vías de utilización de ácidos grasos poliinsaturados: implicaciones para la función cerebral en la salud y la enfermedad
neuropsiquiátrica. Res. cerebral. 2015, 1597, 220–246. [Referencia cruzada] [PubMed]
238. Fotuhi, M.; Mohassel, P.; Yaffe, K. Consumo de pescado, ácidos grasos omega­3 de cadena larga y riesgo de deterioro cognitivo o Alzheimer
Enfermedad: una asociación compleja. Nat. Rev. Neurol. 2009, 5, 140­152. [Referencia cruzada]
239. Andreeva, VA; Kesse­Guyot, E.; Barberger­Gateau, P.; Fezeu, L.; Hercberg, S.; Galán, P. Función cognitiva después de la suplementación con vitaminas B y ácidos grasos omega­3 de
cadena larga: hallazgos auxiliares del ensayo aleatorizado SU.FOL.OM3. Soy. J.Clin.
Nutrición. 2011, 94, 278–286. [Referencia cruzada] [PubMed]
240. van de Rest, O.; Geleijnse, JM; Cook, FJ; van Staveren, WA; Dullemeijer, C.; Olderikkert, MG; Beekman, AT; de Groot, CP Efecto del aceite de pescado sobre el rendimiento cognitivo
en sujetos mayores: un ensayo controlado aleatorio. Neurología 2008, 71, 430–438.
[Referencia cruzada]

241. Sydenham, E.; Dangour, AD; Lim, W.­S. Ácido graso omega 3 para la prevención del deterioro cognitivo y la demencia. Cochrane
Sistema de base de datos. Rev.2012 , 6, CD005379. [Referencia cruzada]
242. Qin, B.; Plassman, BL; Edwards, L.; Popkin, B.; Adair, LS; Méndez, MA La ingesta de pescado se asocia con una capacidad cognitiva más lenta
Disminución del número de adultos mayores chinos. J. Nutr. 2014, 144, 1579–1585. [Referencia cruzada]
243. Andrieu, S.; Guyonnet, S.; Coley, N.; Cantet, C.; Bonnefoy, M.; Bordes, S.; Borís, L.; Cufí, Minnesota; Dantoine, T.; Dartigues, JF; et al.
Efecto de la suplementación a largo plazo con ácidos grasos poliinsaturados omega 3 con o sin intervención multidominio sobre la función cognitiva en adultos mayores con
problemas de memoria (MAPT): un ensayo aleatorizado controlado con placebo. Lanceta Neurol. 2017, 16, 377–389. [Referencia cruzada]

244. Giudici, K.; Barreto, PDS; Barba, J.; Cantet, C.; de Carvalho, IA; Rolland, Y.; Vellas, B. Efecto de la suplementación con omega­3 a largo plazo y una intervención multidominio en el
estilo de vida sobre la capacidad intrínseca entre adultos mayores que viven en la comunidad: análisis secundario de un ensayo aleatorizado controlado con placebo (estudio MAPT).
Maturitas 2020, 141, 39–45. [Referencia cruzada]
245. Erhardt, R.; Cardoso, BR; Meyer, BJ; Brownell, S.; O'Connell, S.; Mirzaee, S.; Duckham, RL; Macpherson, H. Ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga omega­3: ¿son beneficiosos
para el funcionamiento físico y cognitivo de los adultos mayores? J. Nutr.
Salud Envejecimiento 2021, 25, 454–461. [Referencia cruzada]
246. Macarrón, T.; Giudici, KV; Bowman, GL; Sinclair, A.; Esteban, E.; Vellas, B.; Barreto, PDS Asociaciones de ácidos grasos omega­3 con morfología y volumen cerebral en adultos
mayores cognitivamente sanos: una revisión narrativa. Envejecimiento Res. Rev.2021 , 67, 101300.
[Referencia cruzada] [PubMed]

247. Tofiq, A.; Zetterberg, H.; Blennow, K.; Basun, H.; Cederholm, T.; Eriksdotter, M.; Faxén­Irving, G.; Hjorth, E.; Jernerén, F.; Schultzberg, M.; et al. Efectos de la suplementación peroral de
ácidos grasos omega­3 sobre los biomarcadores del líquido cefalorraquídeo en pacientes con enfermedad de Alzheimer: un ensayo controlado aleatorio: el estudio OmegAD. J.
Enfermedad de Alzheimer. 2021, 83, 1291–1301. [Referencia cruzada]
248. Brainard, JS; Jimoh, DE; Deane, KH; Biswas, P.; Donaldson, D.; Maas, K.; Abdelhamid, AS; Hooper, L.; Ajabnoor, S.; Alabdulghafoor, F.; et al. Omega­3, Omega­6 y grasas
poliinsaturadas para la cognición: revisión sistemática y metanálisis de ensayos aleatorios. Mermelada. Medicina. Dir. Asociación. 2020, 21, 1439–1450.e21. [Referencia cruzada]
Machine Translated by Google

Nutrientes 2021, 13, 4080 51 de 60

249. Malik, A.; Ramadán, A.; Vemuri, B.; Siddiq, W.; Amangurbanova, M.; Ali, A.; Welty, FK Omega­3 Ethyl éster da como resultado una mejor función cognitiva a los 12 y
30 meses que el control en sujetos cognitivamente sanos con enfermedad de las arterias coronarias: un análisis secundario de un ensayo clínico aleatorizado. Soy.
J.Clin. Nutrición. 2021, 113, 1168–1176. [Referencia cruzada]
250. van Soest, APM; van de Rest, O.; Witkamp, RF; de Groot, L. Los efectos positivos de la suplementación con ácido fólico sobre el envejecimiento cognitivo dependen
del estado de los ácidos grasos omega­3: un análisis post hoc del ensayo FACIT. Soy. J.Clin. Nutrición. 2021, 113, 801–809. [Referencia cruzada]
[PubMed]
251. Barbagallo, M.; Belvedere, M.; Domínguez, LJ Homeostasis del magnesio y envejecimiento. Magnes Res 2009, 22, 235–246. [Referencia cruzada]
252. Barbagallo, M.; Domínguez, LJ Magnesio y Envejecimiento. actual. Farmacéutica. Des. 2010, 16, 832–839. [Referencia cruzada]
253. Choi, DW Dependencia iónica de la neurotoxicidad del glutamato. J. Neurosci. 1987, 7, 369–379. [Referencia cruzada]
254. Altura, BT; Altura, BM La retirada de magnesio provoca vasoespasmo, mientras que el magnesio elevado produce relajación del tono en las arterias cerebrales.
Neurociencias. Letón. 1980, 20, 323–327. [Referencia cruzada]
255. Lemke, MR Disminución del magnesio en plasma y alteración de la relación calcio/magnesio en la demencia grave del tipo Alzheimer.
Biol. Psiquiatría 1995, 37, 341–343. [Referencia cruzada]
256. Durlach, J. Agotamiento de magnesio y patogénesis de la enfermedad de Alzheimer. Magnes. Res. 1990, 3, 217–218.
257. Barbagallo, M.; Belvedere, M.; Di Bella, G.; Domínguez, LJ Niveles alterados de magnesio ionizado en la enfermedad de Alzheimer de leve a moderada . Magnes.
Res. 2011, 24, S115–S121. [Referencia cruzada] 258. Çilliler, AE;
Öztürk, ¸S.; Özbakır, ¸S. Nivel de magnesio sérico y deterioro clínico en la enfermedad de Alzheimer. Gerontología 2007,
53, 419–422. [Referencia cruzada]

259. Veronés, N.; Zurlo, A.; Solmi, M.; Luchini, C.; Trevisan, C.; Baño, G.; Manzato, E.; Sergi, G.; Rylander, R. Estado del magnesio en la enfermedad de Alzheimer: una
revisión sistemática. Soy. J. Enfermedad de Alzheimer. Otras demencias. Rev. 2016, 31, 208–213. [Referencia cruzada]
260. Domínguez, LJ; Veronés, N.; Guerrero­Romero, F.; Barbagallo, M. El magnesio en las enfermedades infecciosas de las personas mayores. Nutrientes
2021, 13, 180. [Referencia cruzada]

261. Peeri, Carolina del Norte; Egan, KM; Chai, W.; Tao, M.­H. Asociación de la ingesta de magnesio y el nivel de vitamina D con la función cognitiva en adultos mayores:
un análisis de la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición de EE. UU. (NHANES) de 2011 a 2014. Eur. J. Nutr. 2021, 60, 465–474. [Referencia cruzada]

262. Chen, C.; Xun, P.; Unverzagt, F.; McClure, Luisiana; Irvin, señor; Judd, S.; Cushman, M.; Él, K. Concentración sérica de magnesio y deterioro cognitivo incidente: las
razones de las diferencias geográficas y raciales en el estudio del accidente cerebrovascular. EUR. J. Nutr. 2020, 60, 1–10.
[Referencia cruzada]

263. Thomassen, JQ; Tolstrup, JS; Nordestgaard, BG; Tybjærg­Hansen, A.; Frikke­Schmidt, R. Concentraciones plasmáticas de magnesio y riesgo de demencia: un estudio
de población general de 102.648 personas. Clínico. Química. 2021, 67, 899–911. [Referencia cruzada]
264. Alam, AB; Lutsey, PL; Gottesman, RF; Estaño, A.; Alonso, A. El nivel bajo de magnesio sérico se asocia con incidentes de demencia en el
Cohorte ARIC­NCS. Nutrintes 2020, 12, 3074. [CrossRef] [PubMed]
265. Abdel­Zaher, AO; Farghaly, HSM; El­Refaiy, AEM; Abd­Eldayem, AM Efecto protector del extracto de hoja estandarizado de Ginkgo
biloba (EGb761) contra la lesión renal inducida por hipertensión en ratas. Clínico. Exp. Hipertensión 2018, 40, 703–714. [Referencia cruzada]
[PubMed]
266. Zhang, H.­F.; Huang, LB; Zhong, Y.­B.; Zhou, Q.­H.; Wang, HL; Zheng, G.­Q.; Lin, Y. Una descripción general de las revisiones sistemáticas de los extractos de Ginkgo
biloba para el deterioro cognitivo leve y la demencia. Frente. Neurociencias del envejecimiento. 2016, 8, 276. [Referencia cruzada]
267. Zhou, X.; Qi, Y.; Chen, T. El tratamiento previo a largo plazo con extracto antioxidante de Ginkgo biloba EGb­761 atenúa la isquemia cerebral.
Daño neuronal inducido en ratones de edad avanzada. Biomédica. Farmacóter. 2017, 85, 256–263. [Referencia cruzada] [PubMed]
268. DeFeudis, FV; Drieu, K. Extracto de Ginkgo Biloba (EGb 761) y estudios básicos de funciones del SNC y aplicaciones clínicas. actual. Droga
Metas 2000, 1, 25–58. [Referencia cruzada] [PubMed]
269. Li, ZY; Chung, YH; Shin, EJ; Maldita sea, DK; Jeong, JH; Ko, SK; No, SY; Baik, TG; Jhoo, JH; Ong, WY; et al. YY­1224, un Ginkgo biloba reforzado con terpeno
trilactona, atenúa los cambios neurodegenerativos inducidos por beta­amiloide (1­42) o doble sobreexpresión transgénica de APP y PS1 mediante la inhibición de la
ciclooxigenasa­2. J. Neuroinflamación. 2017, 14, 94. [Referencia cruzada] [PubMed]
270. Yang, X.; Zheng, T.; Hong, H.; Cai, N.; Zhou, X.; Sol, C.; Wu, L.; Liu, S.; Zhao, Y.; Zhu, L.; et al. Efectos neuroprotectores del extracto de Ginkgo biloba y Ginkgolide B
contra la privación/reoxigenación de oxígeno­glucosa y la lesión por glucosa en un nuevo modelo de red multicelular in vitro. Frente. Medicina. 2017, 12, 307–318.
[Referencia cruzada] [PubMed]
271. Shi, C.; Zhao, L.; Zhu, B.; Li, Q.; Tejo, DT; Yao, Z.; Xu, J. Efectos protectores del extracto de Ginkgo biloba (EGb761) y sus constituyentes quercetina y ginkgolida B
contra la toxicidad inducida por el péptido beta­amiloide en células SH­SY5Y. Química. Biol. Interactuar. 2009, 181, 115­123. [Referencia cruzada]

272. Li, L.; Zhang, QG; Lai, LY; Wen, XJ; Zheng, T.; Cheung, CW; Zhou, SQ; Xu, SY Efecto neuroprotector de la ginkgolida B sobre la apoptosis inducida por bupiva­caína
en células SH­SY5Y. Óxido. Medicina. Celúla. Longev. 2013, 2013, 159864. [Referencia cruzada]
273. Kaur, N.; Dhiman, M.; Pérez­Polo, JR; Mantha, AK Ginkgolide B renueva el papel neuroprotector de la endonucleasa 1 apurínica/apirimidínica y la fosforilación
oxidativa mitocondrial contra la neurotoxicidad inducida por Abeta25­35 en células de neuroblastoma humano. J. Neurosci. Res. 2015, 93, 938–947. [Referencia
cruzada] [PubMed]
274. Gill, I.; Kaur, S.; Kaur, N.; Dhiman, M.; Mantha, AK El fitoquímico ginkgólido B atenúa el daño oxidativo inducido por beta­amiloide 1­42 y las respuestas celulares
alteradas en células SH­SY5Y de neuroblastoma humano. J. Enfermedad de Alzheimer. 2017, 60, S25­S40.
[Referencia cruzada]
Machine Translated by Google

Nutrientes 2021, 13, 4080 52 de 60

275. Stein, C.; Hopfeld, J.; Lau, H.; Klein, J. Efectos del extracto de Ginkgo biloba EGb 761, donepezilo y su combinación en la central
Función colinérgica en ratas envejecidas. J. Farmacéutica. Farmacéutica. Ciencia. 2015, 18, 634–646. [Referencia cruzada]
276. Zhang, J.; Wang, J.; Zhou, G.­S.; Tan, Y.­J.; Tao, H.­J.; Chen, J.­Q.; Pu, Z.­J.; Ma, J.­Y.; Ella, W.; Kang, A.; et al. Estudios de los efectos antiamnésicos y los mecanismos del uso único y
combinado de tabletas de donepezilo y ginkgo cetoéster sobre el deterioro de la memoria inducido por escopolamina en ratones. Óxido. Medicina. Celúla. Longev. 2019, 2019, 8636835.
[Referencia cruzada]
277. Oken, BS; Storzbach, DM; Kaye, JA La eficacia del Ginkgo biloba sobre la función cognitiva en la enfermedad de Alzheimer. Arco. Neurol.
1998, 55, 1409–1415. [Referencia cruzada]

278. Wang, J.; Chen, X.; Bai, W.; Wang, Z.; Xiao, W.; Zhu, J. Estudio sobre el mecanismo de las hojas de Ginkgo biloba L. para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas basado en la
farmacología en red. Neuroquímica. Res. 2021, 46, 1881–1894. [PubMed]
279. Tchantchou, F.; Lacor, PN; Cao, Z.; Lao, L.; Hou, Y.; Cui, C.; Klein, WL; Luo, Y. Estimulación de la neurogénesis y sinaptogénesis mediante bilobalida y quercetina a través de la vía final
común en las neuronas del hipocampo. J. Enfermedad de Alzheimer. 2009, 18, 787–798.
[Referencia cruzada] [PubMed]

280. Tchantchou, F.; Xu, Y.; Wu, Y.; Christen, Y.; Luo, Y. EGb 761 mejora la neurogénesis del hipocampo en adultos y la fosforilación de
CREB en modelo de ratón transgénico de la enfermedad de Alzheimer. FASEB J. 2007, 21, 2400–2408. [Referencia cruzada]
281. Fehske, CJ; Leuner, K.; Müller, WE El extracto de Ginkgo biloba (EGb761®) influye en la neurotransmisión monoaminérgica mediante inhibición
de la captación de NE, pero no de la actividad de la MAO después del tratamiento crónico. Farmacéutico. Res. 2009, 60, 68–73. [Referencia cruzada]
282. Yoshitake, T.; Yoshitake, S.; Kehr, J. El extracto de Ginkgo biloba EGb 761(R) y sus flavonoides y ginkgólidos constituyentes principales aumentan los niveles de dopamina extracelular en la
corteza prefrontal de rata. Hno. J. Farmacol. 2010, 159, 659–668. [Referencia cruzada] [PubMed]
283. Altamura, C.; Scrascia, F.; Quattrocchi, CC; Errante, Y.; Gangemi, E.; Curcio, G.; Ursini, F.; Silvestrini, M.; Mayo, P.; Beomonte Zobel, B.; et al. Difusión regional de resonancia magnética,
hiperintensidades de la sustancia blanca y función cognitiva en la enfermedad de Alzheimer y la demencia vascular. J.Clin. Neurol. 2016, 12, 201–208. [Referencia cruzada]

284. Weitbrecht, WU; Jansen, W. Demencia degenerativa primaria: terapia con extracto de Ginkgo biloba. Estudio comparativo, doble ciego y controlado con placebo . Fortschr. Medicina. 1986,
104, 199–202.
285. Le Bars, PL; Katz, MM; Berman, N.; Itil, TM; Freedman, AM; Schatzberg, AF; Grupo de estudio norteamericano EGb. Un ensayo aleatorio, doble ciego y controlado con placebo de un extracto
de Ginkgo biloba para la demencia. JAMA 1997, 278, 1327–1332. [Referencia cruzada]
286. Napryeyenko, O.; Borzenko, I. Extracto especial de Ginkgo biloba en demencia con características neuropsiquiátricas. Un placebo aleatorio
ensayo clínico controlado y doble ciego. Arzneimittelforschung 2007, 57, 4­11. [Referencia cruzada]
287. Herrschaft, H.; Nacú, A.; Lijachev, S.; Sholomov, I.; Hoerr, R.; Schlaefke, S. Extracto de Ginkgo biloba EGb 761(R) en la demencia con características neuropsiquiátricas: un ensayo
aleatorizado y controlado con placebo para confirmar la eficacia y seguridad de una dosis diaria de 240 mg.
J. Psiquiatra. Res. 2012, 46, 716–723. [Referencia cruzada]
288. Rapp, M.; Burkart, M.; Kohlmann, T.; Bohlken, J. Resultados de tratamiento similares con extracto de Ginkgo biloba EGb 761 y donepezilo en la demencia de Alzheimer en personas muy
mayores: un estudio observacional retrospectivo. En t. J.Clin. Farmacéutico. El r. 2018, 56, 130­133.
[Referencia cruzada]

289. Schneider, LS; De Kosky, ST; Farlow, señor; Tariot, PN; Hoerr, R.; Kieser, M. Un ensayo aleatorio, doble ciego y controlado con placebo de dos dosis de extracto de Ginkgo biloba en la
demencia del tipo Alzheimer. actual. Res. Alzheimer. 2005, 2, 541–551. [Referencia cruzada]
290. Quemaduras, NR; Bryan, J.; Nettelbeck, T. Ginkgo biloba: No hay efectos sólidos sobre las capacidades cognitivas o el estado de ánimo en personas jóvenes o mayores sanas
adultos. Tararear. Psicofarmacol. Clínico. Exp. 2006, 21, 27–37. [Referencia cruzada]
291. Janssen, IM; Sturtz, S.; Skipka, G.; Zentner, A.; Garrido, MV; Busse, R. Ginkgo biloba en la enfermedad de Alzheimer: una revisión sistemática.
Viena. Semanario medico 2010, 160, 539­546. [Referencia cruzada] [PubMed]

292. Wang, B.­S.; Wang, H.; Canción, Y.­Y.; Qi, H.; Rong, Z.­X.; Zhang, L.; Chen, H.­Z. Efectividad del extracto estandarizado de Ginkgo biloba sobre los síntomas cognitivos de la demencia con
un tratamiento de seis meses: un metanálisis bivariado de efectos aleatorios. Farmacopsiquiatría 2010, 43, 86–91. [Referencia cruzada]

293. Weinmann, S.; Rollo, S.; Schwarzbach, C.; Vauth, C.; Willich, SN Efectos del Ginkgo biloba en la demencia: revisión sistemática y metanálisis. BMC Geriatr. 2010, 10, 14. [Referencia cruzada]
[PubMed]
294. Yang, G.; Wang, Y.; Sol, J.; Zhang, K.; Liu, J. Ginkgo Biloba para el deterioro cognitivo leve y la enfermedad de Alzheimer: una revisión sistemática y un metanálisis de ensayos controlados
aleatorios. actual. Medio superior. Química. 2016, 16, 520–528. [Referencia cruzada] [PubMed]
295. Jiang, L.; Su, L.; Cui, H.; Ren, J.; Li, C. Extracto de Ginkgo biloba para la demencia: una revisión sistemática. Arco de Shangai. Psiquiatría 2013,
25, 10­21. [Referencia cruzada]

296. Gauthier, S.; Schlaefke, S. Eficacia y tolerabilidad del extracto de Ginkgo biloba EGb 761(R) en la demencia: una revisión sistemática y
Metanálisis de ensayos aleatorios controlados con placebo. Clínico. Interv. Envejecimiento 2014, 9, 2065–2077. [Referencia cruzada]
297. Tan, M.­S.; Yu, J.­T.; Tan, C.­C.; Wang, H.­F.; Meng, X.­F.; Wang, C.; Jiang, T.; Zhu, X.­C.; Tan, L. Eficacia y efectos adversos del Ginkgo Biloba para el deterioro cognitivo y la demencia: una
revisión sistemática y un metanálisis. J. Enfermedad de Alzheimer. 2014, 43, 589–603. [Referencia cruzada]

298. Liu, H.; Sí, M.; Guo, H. Una revisión actualizada de ensayos clínicos aleatorios que prueban la mejora de la función cognitiva del extracto de Ginkgo biloba en personas sanas y pacientes con
Alzheimer. Frente. Farmacéutico. 2020, 10, 1688. [Referencia cruzada]
299. Yuan, Q.; Wang, C.­W.; Shi, J.; Lin, Z.­X. Efectos del Ginkgo biloba sobre la demencia: una descripción general de revisiones sistemáticas. J. Etnofarmacol.
2017, 195, 1–9. [Referencia cruzada] [PubMed]

300. Leyes, KR; Sweetnam, H.; Kondel, TK ¿Es el Ginkgo biloba un potenciador cognitivo en personas sanas? Un metaanálisis. Tararear.
Psicofarmacol. 2012, 27, 527–533. [Referencia cruzada]
Machine Translated by Google

Nutrientes 2021, 13, 4080 53 de 60

301. Baur, J.; Sinclair, D. Potencial terapéutico del resveratrol: la evidencia in vivo . Nat. Rev. Descubrimiento de Drogas. 2006, 5, 493–506. [Referencia cruzada]
[PubMed]
302. Park, E.­J.; Pezzuto, JM La farmacología del resveratrol en animales y humanos. Biochim. Biofísica. Acta Mol. Disposición de base. 2015, 1852, 1071–1113. [Referencia cruzada]
[PubMed]
303. Huang, TC; Lu, KT; Wo, YY; Wu, YJ; Yang, YL El resveratrol protege a las ratas de la neurotoxicidad inducida por Abeta mediante la reducción de
Expresión de iNOS y peroxidación lipídica. MÁS UNO 2011, 6, e29102. [Referencia cruzada]
304. Kumar, A.; Naidu, PS; Seghal, N.; Padi, SS Efectos neuroprotectores del resveratrol contra el deterioro cognitivo inducido por la colchicina intracerebroventricular y el estrés oxidativo
en ratas. Farmacología 2007, 79, 17­26. [Referencia cruzada] [PubMed]
305. Cerdito, D.; Grinan­Ferre, C.; Ferrer, I.; Caminos, A.; Sanfeliu, C.; Del Valle, J.; Pallas, M. Neuroprotective role of trans­resveratrol
en un modelo murino de enfermedad de Alzheimer familiar. J. Enfermedad de Alzheimer. 2014, 42, 1209–1220. [Referencia cruzada]
306. Wang, R.; Zhang, Y.; Li, J.; Zhang, C. El resveratrol mejora el deterioro de la memoria del aprendizaje espacial inducido por Abeta1­42 en ratas.
Neurociencia 2017, 344, 39–47. [Referencia cruzada]
307. Antón, SD; Ebner, N.; Dzierzewski, JM; Zlatar, ZZ; Gurka, MJ; Dotson, VM; Kirton, J.; Mankowski, RT; Marsiske, M.; Manini, TM Efectos de 90 días de suplementación con resveratrol
sobre la función cognitiva en personas mayores: un estudio piloto. J. Alterno.
Complementar. Medicina. 2018, 24, 725–732. [Referencia cruzada]
308. Evans, HM; Howe, República Popular China; Wong, Evaluación clínica de RHX de los efectos de la suplementación crónica con resveratrol sobre la función cerebrovascular, la
cognición, el estado de ánimo, la función física y el bienestar general en mujeres posmenopáusicas: justificación y diseño del estudio. Nutrientes 2016, 8, 150. [CrossRef]

309. Köbe, T.; Witte, AV; Schnelle, A.; Tesky, Virginia; Pantel, J.; Schuchardt, J.­P.; Hahn, A.; Bohlken, J.; Grittner, U.; Flöel, A. Impacto del resveratrol en el control de la glucosa, la estructura
y conectividad del hipocampo y el rendimiento de la memoria en pacientes con deterioro cognitivo leve. Frente. Neurociencias. 2017, 11, 105. [Referencia cruzada]

310. Moussa, C.; Hebrón, M.; Huang, X.; Ahn, J.; Rissman, RA; Ayén, PS; Turner, R. Resveratrol regula la neuroinflamación y
Induce inmunidad adaptativa en la enfermedad de Alzheimer. J. Neuroinflamación. 2017, 14, 1. [Referencia cruzada] [PubMed]
311. Kennedy, D.; Wightmann, EL; Rey, J.; Lietz, G.; Okello, EJ; Wilde, A.; Haskell, CF Efectos del resveratrol sobre las variables del flujo sanguíneo cerebral y el rendimiento cognitivo en
humanos: una investigación cruzada, doble ciego, controlada con placebo. Soy. J.Clin. Nutrición.
2010, 91, 1590–1597. [Referencia cruzada]
312. Witte, AV; Kerti, L.; Margulies, DS; Floel, A. Efectos del resveratrol sobre el rendimiento de la memoria, la conectividad funcional del hipocampo,
y metabolismo de la glucosa en adultos mayores sanos. J. Neurosci. 2014, 34, 7862–7870. [Referencia cruzada]
313. Khorshidi, F.; Poljak, A.; Liu, Y.; He aquí, JW; Crawford, JD; Sachdev, PS Resveratrol: ¿Un fármaco “milagroso” en neuropsiquiatría o un potenciador cognitivo sólo para ratones? Una
revisión sistemática y un metanálisis. Envejecimiento Res. Rev.2021 , 65, 101199. [CrossRef]
314. Gorzkiewicz, J.; Bartosz, G.; Sadowska­Bartosz, I. Los efectos potenciales de los fitoestrógenos: el papel en la neuroprotección. Moléculas
2021, 26, 2954. [Referencia cruzada]

315. Soni, M.; Rahardjo, TBW; Soekardi, R.; Sulistyowati, Y.; Lestariningsih; Yesufu­Udechuku, A.; Irsan, A.; Hogervorst, E.
Fitoestrógenos y función cognitiva: una revisión. Maturitas 2014, 77, 209–220. [Referencia cruzada]
316. Duan, X.; Li, Y.; Xu, F.; Ding, H. Estudio sobre los efectos neuroprotectores de la genisteína en la enfermedad de Alzheimer. Comportamiento cerebral. 2021,
11, e02100. [Referencia cruzada] [PubMed]
317. Alekel, DL; Genschel, U.; Koehler, KJ; Hofmann, H.; Préstamo Van, MD; Cerveza, BS; Hanson, LN; Peterson, CT; Kurzer, Misisipi, EE.UU.
Estudio de isoflavonas de soja para reducir la pérdida ósea: efectos de un ensayo de 3 años sobre las hormonas, los eventos adversos y el grosor del endometrio en mujeres
posmenopáusicas. Menopausia 2015, 22, 185–197. [Referencia cruzada] [PubMed]
318. Jackson, RL; Greiwe, JS; Schwen, RJ Evidencia emergente de los beneficios para la salud del S­equol, un agonista beta del receptor de estrógeno.
Nutrición. Rev. 2011, 69, 432–448. [Referencia cruzada]
319. Henderson, VW; San Juan, JA; Hodis, HN; Kono, N.; McCleary, California; Franke, AA; Mack, WJ Cognición y suplementación con isoflavonas de soja a largo plazo en mujeres: un
ensayo controlado y aleatorizado. Neurología 2012, 78, 1841–1848. [Referencia cruzada] [PubMed]
320. Grodstein, F.; Kang, JH; Glynn, RJ; Cocinero, NR; Gaziano, JM Un ensayo aleatorizado sobre la suplementación con betacaroteno y la función cognitiva en hombres El estudio de salud
de los médicos II. Arco. Interno. Medicina. 2007, 167, 2184–2190. [Referencia cruzada] [PubMed]
321. Ford, AH; Parpadeo, L.; Alfonso, H.; Tomás, J.; Clarnette, R.; Martín, R.; Almeida, OP Vitaminas B12, B6 y ácido fólico para
cognición en hombres mayores. Neurología 2010, 75, 1540­1547. [Referencia cruzada]
322. Wald, DS; Kasturiratne, A.; Simmonds, M. Efecto del ácido fólico, con o sin otras vitaminas B, sobre el deterioro cognitivo: Meta­
análisis de ensayos aleatorios. Soy. J. Med. 2010, 123, 522–527.e2. [Referencia cruzada]
323. Walker, JG; Batterham, P.; MacKinnon, AJ; Jorm, AF; Hickie, yo; Fenech, M.; Kljakovic, M.; Crujiente, D.; Christensen, H. Suplementos orales de ácido fólico y vitamina B­12 para
prevenir el deterioro cognitivo en adultos mayores que viven en la comunidad con síntomas depresivos: The Beyond Aging Project: un ensayo controlado aleatorio. Soy. J.Clin.
Nutrición. 2011, 95, 194–203. [Referencia cruzada]
324. Arendt, JFH; Horváth­Puhó, E.; Sorensen, HT; Nexø, E.; Pedersen, L.; Ording, AG; Henderson, niveles de vitamina B12 en plasma de VW, tratamiento con dosis altas de vitamina B12
y riesgo de demencia. J. Enfermedad de Alzheimer. 2021, 79, 1601–1612. [Referencia cruzada]
325. Kang, JH; Cocinero, N.; Manson, J.; Buring, JE; Grodstein, F. Un ensayo aleatorio sobre la suplementación con vitamina E y la función cognitiva en mujeres. Arco. Interno. Medicina.
2006, 166, 2462–2468. [Referencia cruzada] [PubMed]
326. Fillenbaum, GG; Kuchibhatla, Minnesota; Hanlon, JT; Artz, MB; Pieper, CF; Schmader, KE; Dysken, MW; Gray, SL Demencia y enfermedad de Alzheimer en ancianos que viven en
comunidades que toman vitamina C y/o vitamina E. Ann. farmacología. 2005, 39, 2009­2014. [Referencia cruzada]
Machine Translated by Google

Nutrientes 2021, 13, 4080 54 de 60

327. Maxwell, CJ; Hicks, MS; Hogan, DB; Basrán, J.; Ebly, EM Uso suplementario de vitaminas antioxidantes y riesgo posterior de
deterioro cognitivo y demencia. Hacer loco. Geriatría. Cogn. Desorden. 2005, 20, 45–51. [Referencia cruzada]
328. Morris, MC; Schneider, JA; Li, H.; Tangney, CC; Nag, S.; Bennett, fiscal del distrito; Honer, WG; Barnes, LL Tocoferoles cerebrales relacionados con la neuropatología de la
enfermedad de Alz­heimer en humanos. Demencia de Alzheimer. 2015, 11, 32–39. [Referencia cruzada] [PubMed]
329. Yaffe, K.; Clemons, TE; McBee, WL; Lindblad, AS Impacto de los antioxidantes, el zinc y el cobre en la cognición en las personas mayores:
Un ensayo aleatorio y controlado. Neurología 2004, 63, 1705­1707.
330. Kang, JH; Cocinero, NR; Manson, JE; Buring, JE; Alberto, CM; Grodstein, F. Vitamina E, vitamina C, betacaroteno y función cognitiva entre mujeres con o en riesgo de enfermedad
cardiovascular: estudio cardiovascular y antioxidante en mujeres. Circulación 2009, 119, 2772–2780. [Referencia cruzada]

331. Annweiler, C.; Dursun, E.; Féron, F.; Gezen­Ak, D.; Kalueff, AV; Littlejohns, T.; Llewellyn, D.; Mijo, P.; Scott, T.; Tucker, KL; et al. Vitamina D y cognición en adultos mayores:
directrices de consenso internacional. Psicólogo Geriátrico. Neurosiquiatra. Viellissement 2016, 14, 265–273. [Referencia cruzada]

[PubMed] 332. Littlejohns, TJ; Koss, K.; Henley, NOSOTROS; Kúzma, E.; Llewellyn, DJ Vitamina D y demencia. J. Anterior. Enfermedad de Alzheimer. 2016, 3, 43–52.
333. Miedo, C.; Helmer, C.; Merle, B.; Herrmann, FR; Annweiler, C.; Dartigues, JF; Delcourt, C.; Samieri, C. Asociaciones de concentraciones más bajas de vitamina D con deterioro
cognitivo y riesgo a largo plazo de demencia y enfermedad de Alzheimer en adultos mayores.
Demencia de Alzheimer. 2017, 13, 1207–1216. [Referencia cruzada] [PubMed]
334. Jorde, R.; Mathiesen, EB; Rogne, S.; Wilsgaard, T.; Kjærgaard, M.; Grimnes, G.; Schirmer, H. Vitamina D y función cognitiva:
El estudio de Tromsø. J. Neurol. Ciencia. 2015, 355, 155–161. [Referencia cruzada]
335. Beydoun, MA; Hossain, S.; Fanelli­Kuczmarski, MT; Beydoun, HA; Cañas, J.; Evans, MK; Zonderman, Estado e ingesta de vitamina D AB y su asociación con la trayectoria cognitiva
en un estudio longitudinal de adultos urbanos. J.Clin. Endocrinol. Metab.
2018, 103, 1654–1668. [Referencia cruzada] [PubMed]
336. Llewellyn, DJ; Lang, I.; Langa, K.; Melzer, D. La vitamina D y el deterioro cognitivo en las personas mayores, población estadounidense. J. Gerontol.
Ser. Un biol. Ciencia. Medicina. Ciencia. 2010, 66, 59–65. [Referencia cruzada]

337. Olsson, E.; Byberg, L.; Karlstrom, B.; Cederholm, T.; Melhus, H.; Sjögren, P.; Kilander, L. La vitamina D no se asocia con incidentes de demencia o deterioro cognitivo: un estudio
de seguimiento de 18 años en ancianos que viven en la comunidad. Soy. J.Clin. Nutrición. 2017, 105, 936–943.
[Referencia cruzada] [PubMed]

338. Schneider, ALC; Zhao, D.; Lutsey, PL; Gottesman, RF; Sharrett, AR; Rawlings, AM; Alonso, A.; Knopman, D.; Mosley, TH; Selvin, E.; et al. Concentraciones séricas de vitamina D y
cambio cognitivo durante 20 años: el riesgo de aterosclerosis en las comunidades Estudio neurocognitivo. Neuroepidemiología 2018, 51, 131­137. [Referencia cruzada] [PubMed]

339. Stein, MS; Scherer, Carolina del Sur; Ladd, KS; Harrison, LC Un ensayo controlado aleatorio de dosis altas de vitamina D2 seguida de administración intranasal
Insulina en la enfermedad de Alzheimer. J. Enfermedad de Alzheimer. 2011, 26, 477–484. [Referencia cruzada] [PubMed]
340. Przybelski, R.; Agrawal, S.; Krueger, D.; Engelke, JA; Walbrun, F.; Binkley, N. Corrección rápida del nivel bajo de vitamina D en enfermería
residentes del hogar. Osteoporos. En t. 2008, 19, 1621–1628. [Referencia cruzada] [PubMed]
341. Rossom, RC; Speland, MA; Manson, JE; Discon, MW; Johnson, Kansas; Carril, DS; LeBlanc, ES; Lederle, FA; Masaki, KH; Margolis, KL Suplementos de calcio y vitamina D y
deterioro cognitivo en la iniciativa de salud de la mujer. Mermelada. Geriatría.
Soc. 2012, 60, 2197–2205. [Referencia cruzada]
342. Morán, C.; Di Palumbo, AS; Bramham, J.; Morán, A.; Rooney, B.; De Vito, G.; Egan, B. Efectos de una intervención de seis meses de suplemento nutricional con múltiples
ingredientes de ácidos grasos poliinsaturados omega­3, vitamina D, resveratrol y proteína de suero sobre la función cognitiva en adultos mayores: un ensayo controlado,
aleatorizado, doble ciego. J. Anterior. Enfermedad de Alzheimer. 2018, 5, 175–183.
[Referencia cruzada]

343. Bischoff­Ferrari, HA; Vellas, B.; Rizzoli, R.; Kressig, RW; da Silva, JAP; Blauth, M.; Felson, DT; McCloskey, EV; Watzl, B.; Hofbauer, LC; et al. Efecto de la suplementación con
vitamina D, la suplementación con ácidos grasos omega­3 o un programa de ejercicios de entrenamiento de fuerza sobre los resultados clínicos en adultos mayores: el ensayo
clínico aleatorizado DO­HEALTH. JAMA 2020, 324, 1855–1868.
[Referencia cruzada]

344. Jorde, R.; Kubiak, J.; Svartberg, J.; Fuskevåg, OM; Figenschau, Y.; Martinaityte, I.; Grimnes, G. La suplementación con vitamina D no tiene ningún efecto
sobre el rendimiento cognitivo después de cuatro meses en sujetos de mediana edad y mayores. J. Neurol. Ciencia. 2019, 396, 165­171. [Referencia cruzada]
345. Rutjes, AW; Denton, DA; Di Nisio, M.; Chong, LY; Abraham, RP; Al­Assaf, AS; Anderson, JL; Malik, MA; Vernooij, RW; Martínez, G.; et al. Suplementos de vitaminas y minerales
para mantener la función cognitiva en personas cognitivamente sanas en la mediana y avanzada edad. Sistema de base de datos Cochrane. Rev. 2018, 12, CD011906.
[Referencia cruzada]
346. Bode, LE; Marrón, MM; Hawes, EM Suplementos de vitamina D para indicaciones extraesqueléticas en personas mayores. Mermelada. Medicina.
tú. Asociación. 2020, 21, 164­171. [Referencia cruzada]
347. Soininen, H.; Salomón, A.; Visser, PJ; Hendrix, SB; Blennow, K.; Kivipelto, M.; Hartmann, T. Intervención de 24 meses con un multinutriente específico en personas con enfermedad
de Alzheimer prodrómica (LipiDiDiet): un ensayo controlado, doble ciego y aleatorizado.
Lanceta Neurol. 2017, 16, 965–975.
348. Soininen, H.; Salomón, A.; Visser, PJ; Hendrix, SB; Blennow, K.; Kivipelto, M.; Hartmann, T. Ensayo clínico de multinutrientes LipiDiDiet de 36 meses en la enfermedad de Alzheimer
prodrómica. Demento de Alzheimer 2021, 17, 29–40.
349. Sofi, F.; Valecchi, D.; Bacci, D.; Abbate, R.; Gensini, GF; Casini, A.; Macchi, C. Actividad física y riesgo de deterioro cognitivo:
Un metaanálisis de estudios prospectivos. J. Pasante. Medicina. 2011, 269, 107­117. [Referencia cruzada]
Machine Translated by Google

Nutrientes 2021, 13, 4080 55 de 60

350. Nuzum, H.; Stickel, A.; Corona, M.; Zeller, M.; Melrose, RJ; Wilkins, SS Beneficios potenciales de la actividad física en DCL y demencia. Comportamiento. Neurol. 2020,
2020, 7807856. [Referencia cruzada]
351. Cordero, SE; Sheehan, B.; Atherton, N.; Nicolás, V.; Collins, H.; Mistry, D.; Dosanjh, S.; Más lento, AM; Khan, I.; Petrou, S.; et al. Ensayo de demencia y actividad física
(DAPA) de entrenamiento con ejercicios de intensidad moderada a alta para personas con demencia: ensayo controlado aleatorio. BMJ 2018, 361, k1675. [Referencia
cruzada] [PubMed]
352. Xue, H.; Sol, Q.; Liu, L.; Zhou, L.; Liang, R.; Su.; Yu, H. Factores de riesgo de transición de deterioro cognitivo leve a
Enfermedad de Alzheimer y muerte: un estudio de cohorte. compr. Psiquiatría 2017, 78, 91–97. [Referencia cruzada] [PubMed]
353. Farías, ST; Mungas, D.; Caña, BR; Harvey, D.; DeCarli, C. Progresión del deterioro cognitivo leve a la demencia en la clínica vs.
Cohortes basadas en la comunidad. Arco. Neurol. 2009, 66, 1151–1157. [Referencia cruzada] [PubMed]
354. Demurtas, J.; Schoene, D.; Torbahn, G.; Marengoni, A.; Grande, G.; Zou, L.; Petrovic, M.; Maggi, S.; Cesari, M.; Cordero, S.; et al. Actividad física y ejercicio en el deterioro
cognitivo leve y la demencia: una revisión general de los estudios de intervención y observación. Mermelada. Medicina. Dir. Asociación. 2020, 21, 1415–1422.e6.
[Referencia cruzada] [PubMed]
355. de La Torre, JC Los factores de riesgo cardiovascular promueven la hipoperfusión cerebral que conduce al deterioro cognitivo y la demencia. Cardiovascular.
Psiquiatría Neurol. 2012, 2012, 367516. [Referencia cruzada]
356. Boecker, H. Sobre el papel emergente de la neuroimagen en la determinación de la integridad cerebral funcional y estructural inducida por el ejercicio físico: impacto para
la medicina predictiva, preventiva y personalizada. EPMA J. 2011, 2, 277–285. [Referencia cruzada]
357. Currie, J.; Ramsbottom, R.; Ludlow, H.; Nevill, A.; Gilder, M. Aptitud cardiorrespiratoria, actividad física habitual y factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) en suero
en hombres y mujeres. Neurociencias. Letón. 2009, 451, 152­155. [Referencia cruzada]
358. Chen, L.­Z.; Yuan, X.; Zhang, Y.; Zhang, S.; Zou, L.; Yang, L.; Chang, Y.­K.; Xia, Q.; Wang, Y.; Wei, G.­X. Se mejora la especialización funcional del cerebro entre los
practicantes de Tai Chi Chuan. Arco. Física. Medicina. Rehabilitación. 2020, 101, 1176–1182. [Referencia cruzada]
[PubMed]
359. Lautenschlager, NT; Cox, K.; Cyarto, EV La influencia del ejercicio en el envejecimiento cerebral y la demencia. Biochim. Biofísica. Acta Mol.
Disposición de base. 2012, 1822, 474–481. [Referencia cruzada]

360. Yue, C.; Zou, L.; Mei, J.; Moore, D.; Herold, F.; Müller, P.; Yu, Q.; Liu, Y.; Lin, J.; Tao, Y.; et al. El entrenamiento de Tai Chi evoca importantes
Cambios en la red de materia blanca cerebral en mujeres mayores. Salud 2020, 8, 57. [CrossRef] [PubMed]
361. Valenzuela, P.L.; Castillo­García, A.; Morales, J.S.; de la Villa, P.; Hampel, H.; Emanuele, E.; Lista, S.; Lucia, A. Exercise benefits on
Enfermedad de Alzheimer: estado de la ciencia. Envejecimiento Res. Rev.2020 , 62, 101108. [CrossRef] [PubMed]
362. Allan, LM; Ballard, CG; Rowan, EN; Kenny, RA Incidencia y predicción de caídas en la demencia: un estudio prospectivo en personas mayores
gente. PLoS ONE 2009, 4, e5521. [Referencia cruzada]
363. Gill, TM; Murphy, TE; Gahbauer, EA; Allore, HG Asociación de caídas perjudiciales con resultados de discapacidad e ingresos a hogares de ancianos en personas
mayores que viven en la comunidad. Soy. J. Epidemiol. 2013, 178, 418–425. [Referencia cruzada] [PubMed]
364. Kouloutbani, K.; Venetsanou, F.; Markati, A.; Karteroliotis, KE; Politis, A. La eficacia de las intervenciones de ejercicio físico en el tratamiento de los síntomas
neuropsiquiátricos en pacientes con demencia: una revisión sistemática. En t. Psicogeriatra. 2021, 2021, 1–14.
[Referencia cruzada]

365. Alfarero, R.; Ellard, D.; Rees, K.; Thorogood, M. Una revisión sistemática de los efectos de la actividad física sobre el funcionamiento físico, la calidad de vida y la
depresión en personas mayores con demencia. En t. J. Geriatr. Psiquiatría 2011, 26, 1000–1011. [Referencia cruzada]
366. Veronés, N.; Solmi, M.; Basso, C.; Smith, L.; Soysal, P. Papel de la actividad física en la mejora de los síntomas neuropsiquiátricos en la enfermedad de Alzheimer: una
revisión narrativa. En t. J. Geriatr. Psiquiatría 2019, 34, 1316­1325. [Referencia cruzada]
367. Adamson, antes de Cristo; Ensari, I.; Motl, RW Efecto del ejercicio sobre los síntomas depresivos en adultos con trastornos neurológicos: un sistema
Revisión ática y metaanálisis. Arco. Física. Medicina. Rehabilitación. 2015, 96, 1329–1338. [Referencia cruzada]
368. de Almeida, SIL; da Silva, MG; Marques, A. Programas de actividad física en el hogar para personas con demencia: sistemáticos
Revisión y metaanálisis. Gerontólogo 2020, 60, 600–608. [Referencia cruzada]
369. de Souto Barreto, P.; Demougeot, L.; Pilar, F.; Lapeyre­Mestre, M.; Rolland, Y. Entrenamiento con ejercicios para el manejo de síntomas conductuales y psicológicos en
personas con demencia: una revisión sistemática y un metanálisis. Envejecimiento Res. Rev. 2015, 24 parte B, 274–285. [Referencia cruzada]

370. Marrón, SR; Yoward, S. La eficacia de los programas de ejercicio en el hogar sobre la movilidad y la independencia funcional en
Adultos que viven en la comunidad con la enfermedad de Alzheimer: una revisión crítica. En t. J. Ther. Rehabilitación. 2019, 26, 1­14. [Referencia cruzada]
371. Burge, E.; Kuhne, N.; Berchtold, A.; Maupetit, C.; von Gunten, A. Impacto de la actividad física en la actividad de la vida diaria en personas moderadas.
a la demencia grave: una revisión crítica. EUR. Rev. Envejecimiento Phys. Acto. 2011, 9, 27–39. [Referencia cruzada]
372. Burton, E.; Cavalleri, V.; Adams, R.; Browne, CO; Bovery­Spencer, P.; Fenton, A.; Campbell, B.; Hill, K. Eficacia de los programas de ejercicio para reducir las caídas en
personas mayores con demencia que viven en la comunidad: una revisión sistemática y un metanálisis.
Clínico. Interv. Envejecimiento 2015, 10, 421–434. [Referencia cruzada]
373. Cammisuli, DM; Innocenti, A.; Franzoni, F.; Pruneti, C. Efectos del ejercicio aeróbico sobre la cognición en el deterioro cognitivo leve: una revisión sistemática de ensayos
controlados aleatorios. Arco. Italiano. Biol. 2017, 155, 54–62. [Referencia cruzada] [PubMed]
374. Cammisuli, DM; Innocenti, A.; Fusi, J.; Franzoni, F.; Pruneti, C. Efectos del ejercicio aeróbico sobre la cognición en la enfermedad de Alzheimer:
Una revisión sistemática de ensayos controlados aleatorios. Arco. Italiano. Biol. 2018, 156, 54–63.
375. Fleiner, T.; Leucht, S.; Foerstl, H.; Zijlstra, W.; Haussermann, P. Efectos de las intervenciones de ejercicio a corto plazo sobre los síntomas psicológicos y conductuales
en pacientes con demencia: una revisión sistemática. J. Enfermedad de Alzheimer. 2016, 55, 1583–1594. [Referencia cruzada]
[PubMed]
Machine Translated by Google

Nutrientes 2021, 13, 4080 56 de 60

376. Puertas, N.; Singh, MAF; Sachdev, PS; Valenzuela, M. El efecto del entrenamiento físico sobre la función cognitiva en adultos mayores con deterioro cognitivo leve: un
metanálisis de ensayos controlados aleatorios. Soy. J. Geriatr. Psiquiatría 2013, 21, 1086–1097.
[Referencia cruzada]

377. Groot, C.; Hooghiemstra, A.; Raijmakers, P.; Van Berckel, B.; Scheltens, P.; Scherder, E.; van der Flier, W.; Ossen Couplee, R. El efecto de la actividad física sobre la
función cognitiva en pacientes con demencia: un metanálisis de ensayos controlados aleatorios. Envejecimiento Res. Rdo. 2016, 25, 13­23. [Referencia cruzada]

378. Jia, R.­X.; Liang, J.­H.; Xu, Y.; Wang, Y.­Q. Efectos de la actividad física y el ejercicio sobre la función cognitiva de pacientes con
Enfermedad de Alzheimer: un metanálisis. BMC Geriatr. 2019, 19, 181. [Referencia cruzada] [PubMed]
379. Leng, M.; Liang, B.; Zhou, H.; Zhang, P.; Hu, M.; Li, G.; Li, F.; Chen, L. Efectos del ejercicio físico sobre los síntomas depresivos en pacientes con deterioro cognitivo: una revisión
sistemática y un metanálisis. J. Nerv. Mento. Dis. 2018, 206, 809–823. [Referencia cruzada]
380. Lewis, M.; Peiris, CL; Shields, N. Los programas de ejercicio a largo plazo en el hogar y en la comunidad mejoran la función en personas mayores con deterioro
cognitivo que viven en la comunidad: una revisión sistemática. J. Fisiotro. 2017, 63, 23­29. [Referencia cruzada]
381. Li, X.; Guo, R.; Wei, Z.; Jia, J.; Wei, C. Efectividad de los programas de ejercicio en pacientes con demencia: una revisión sistemática y metanálisis de ensayos
controlados aleatorios. Res. BioMed. En t. 2019, 2019, 1–16. [Referencia cruzada]
382. Lim, KH­L.; Pysklywec, A.; Planta, M.; Demers, L. La eficacia del Tai Chi para mejorar la función cognitiva a corto plazo en las primeras etapas
de la demencia en los ancianos: una revisión sistemática de la literatura. Clínico. Interv. Envejecimiento 2019, 14, 827–839. [Referencia cruzada]
[PubMed]
383. Ojagbemi, A.; Akin­Ojagbemi, N. Ejercicio y calidad de vida en la demencia: una revisión sistemática y un metanálisis de
Ensayos controlados aleatorios. J. Aplica. Gerontol. 2019, 38, 27–48. [Referencia cruzada] [PubMed]
384. Empaquetador, R.; Shlomo, YB; Whiting, P. ¿Pueden las intervenciones no farmacológicas reducir los ingresos hospitalarios en personas con demencia?
Una revisión sistemática. MÁS UNO 2019, 14, e0223717.
385. Pisani, S.; Mueller, C.; Huntley, J.; Aarsland, D.; Kempton, MJ Un metanálisis de ensayos controlados aleatorios sobre actividad física en personas con enfermedad de
Alzheimer y deterioro cognitivo leve en comparación con donepezilo. En t. J. Geriatr. Psiquiatría 2021, 36, 1471–1487. [Referencia cruzada]

386. Canción, D.; Yu, DS; Li, P.; Lei, Y. La eficacia del ejercicio físico sobre los resultados cognitivos y psicológicos en personas con deterioro cognitivo leve: una revisión
sistemática y un metanálisis. En t. J. Enfermeras. Semental. 2018, 79, 155­164. [Referencia cruzada] [PubMed]
387. Wang, S.; Yin, H.; Wang, X.; Jia, Y.; Wang, C.; Wang, L.; Chen, L. Eficacia de diferentes tipos de ejercicios sobre la cognición global en adultos con deterioro cognitivo
leve: un metanálisis en red. Clínica de envejecimiento. Exp. Res. 2019, 31, 1391–1400. [Referencia cruzada] [PubMed]
388. Zheng, G.; Xia, R.; Zhou, W.; Tao, J.; Chen, L. El ejercicio aeróbico mejora la función cognitiva en adultos mayores con deterioro cognitivo leve: una revisión sistemática
y un metanálisis de ensayos controlados aleatorios. Hno. J. Medicina deportiva. 2016, 50, 1443–1450.
[Referencia cruzada]

389. Zou, L.; Loprinzi, PD; Yeung, AS; Zeng, N.; Huang, T. Los efectos beneficiosos de los ejercicios cuerpo­mente para personas con deterioro cognitivo leve: una revisión
sistemática con metanálisis. Arco. Física. Medicina. Rehabilitación. 2019, 100, 1556–1573. [Referencia cruzada]
390. Blankevoort, CG; Van Heuvelen, MJG; Boersma, F.; Luning, H.; De Jong, J.; Scherder, Revisión de EJA sobre los efectos de la actividad física sobre la fuerza, el
equilibrio, la movilidad y el rendimiento de las AVD en sujetos ancianos con demencia. Hacer loco. Geriatría. Cogn. Desorden.
2010, 30, 392–402. [Referencia cruzada] [PubMed]
391. Brett, L.; Traynor, V.; Stapley, P. Efectos del ejercicio físico sobre la salud y el bienestar de las personas que viven con demencia en
Residencias de ancianos: una revisión sistemática. Mermelada. Medicina. Dir. Asociación. 2016, 17, 104­116. [Referencia cruzada]
392. Guitarra, NA; Connelly, DM; Nagamatsu, LS; Naranja, JB; Hunter, S. Los efectos del ejercicio físico sobre la función ejecutiva en adultos mayores que viven en la
comunidad y que viven con demencia tipo Alzheimer: una revisión sistemática. Envejecimiento Res. Rev. 2018, 47, 159–167. [Referencia cruzada]

393. Estudiante, NA; Williams, JM ¿Se puede utilizar la actividad física para mantener la función cognitiva en residentes de hogares de ancianos con
¿demencia? Una revisión de la literatura. Física. El r. Rev. 2016, 21, 184–191. [Referencia cruzada]
394. Lloret, M.­A.; Cervera­Ferri, A.; Nepomuceno, M.; Monllor, P.; Esteve, D.; Lloret, A. ¿Es la alteración del sueño una causa o una consecuencia de la enfermedad de
Alzheimer? Revisando su posible papel como biomarcador. En t. J. Mol. Ciencia. 2020, 21, 1168. [Referencia cruzada]
395. Lucey, BP Es complicado: la relación entre el sueño y la enfermedad de Alzheimer en humanos. Neurobiol. Dis. 2020, 144, 105031.
[Referencia cruzada]

396. Uddin, S.; Sumsuzzman, DM; Jeandet, P.; Behl, T.; Rauf, A.; Amran, S.; Ashraf, GM Descifrando los mecanismos de interacción de la alteración circadiana y la
enfermedad de Alzheimer. Neuroquímica. Res. 2021, 46, 1603–1617. [Referencia cruzada]
397. Cellini, N. Consolidación de la memoria en los trastornos del sueño. Dormir Med. Rev. 2017, 35, 101–112. [Referencia cruzada] [PubMed]
398. Zhang, F.; Zhong, R.; Li, S.; Fu, Z.; Wang, R.; Wang, T.; Huang, Z.; Le, W. Alteración en la arquitectura del sueño y el electroencefalograma como signo temprano de
la enfermedad de Alzheimer que precede a la patología de la enfermedad y al deterioro cognitivo. Demencia de Alzheimer. 2019, 15, 590–597. [Referencia cruzada]

399. Otro, O.; Brannick, M.; Mortimer, J.; Gusto­Otro, O.; Sebastián, YV; Wen, Y.; Schwartz, S.; Borenstein, AR; Wu, Y.; Morgan, D.; et al. Sueño, deterioro cognitivo y
enfermedad de Alzheimer: una revisión sistemática y un metanálisis. Dormir 2016, 40.
[Referencia cruzada]

400. Príncipe, PN; Vitaliano, PP; Vitiello, MV; Bokan, J.; Raskind, M.; Peskind, E.; Gerber, C. Cambios en el sueño, EEG y función mental.
Demencia senil tipo Alzheimer. Neurobiol. Envejecimiento 1982, 3, 361–370. [Referencia cruzada]
Machine Translated by Google

Nutrientes 2021, 13, 4080 57 de 60

401. McCurry, SM; Ancoli­Israel, S. Disfunción del sueño en la enfermedad de Alzheimer y otras demencias. actual. Tratar. Opciones Neurol. 2003,
5, 261–272. [Referencia cruzada]

402. Zhao, QF; Bronceado, L.; Wang, HF; Jiang, T.; Bronceado, MS; Xu, W.; Li, JQ; Wang, J.; Lai, TJ; Yu, JT La prevalencia de los síntomas neuropsiquiátricos en la enfermedad de Alzheimer: revisión
sistemática y metanálisis. J. Trastorno afectivo. 2016, 190, 264–271. [Referencia cruzada] [PubMed]
403. Kabeshita, Y.; Adachi, H.; Matsushita, M.; Kanemoto, H.; Sato, S.; Suzuki, Y.; Yoshiyama, K.; Shimomura, T.; Yoshida, T.; Shimizu, H.; et al. Los trastornos del sueño son síntomas
clave de la enfermedad de Alzheimer en etapa muy temprana con síntomas conductuales y psicológicos: un estudio transversal multicéntrico de Japón (J­BIRD). En t. J. Geriatr.
Psiquiatría 2016, 32, 222–230. [Referencia cruzada] [PubMed]
404. Guarnieri, B.; Adorno, F.; Música, M.; Apolonio, I.; Bonanni, E.; Caffarra, P.; Caltagirone, C.; Cerroni, G.; Concari, L.; Cosentino, F.; et al. Prevalencia de alteraciones del sueño en
deterioro cognitivo leve y trastornos de demencia: un estudio clínico transversal multicéntrico italiano en 431 pacientes. Hacer loco. Geriatría. Cogn. Desorden. 2012, 33, 50–58.
[Referencia cruzada] [PubMed]
405. Ancoli­Israel, S.; Klauber, señor; Mantequillas, N.; Parker, L.; Kripke, DF Demencia en ancianos institucionalizados: relación con la apnea del sueño.
Mermelada. Geriatría. Soc. 1991, 39, 258–263. [Referencia cruzada] [PubMed]
406. Brzecka, A.; Leszek, J.; Ashraf, gerente general; Ejma, M.; Ávila­Rodríguez, MF; Yarla, NS; Tarasov, VV; Chubarev, VN; Samsonova, AN; Barreto, GE; et al. Trastornos del sueño
asociados con la enfermedad de Alzheimer: una perspectiva. Frente. Neurociencias. 2018, 12, 330.
[Referencia cruzada] [PubMed]

407. Chwiszczuk, L.; Breitve, M.; Hynninen, M.; Gjerstad, MD; Aarsland, D.; Rongve, A. Mayor frecuencia y complejidad de los trastornos del sueño en la demencia con cuerpos de Lewy
en comparación con la enfermedad de Alzheimer. Neurodegenerador. Dis. 2016, 16, 152–160.
[Referencia cruzada]

408. Gehrman, P.; Gooneratne, NS; Brewster, GS; Richards, K.; Karlawish, J. Impacto de las alteraciones del sueño de los pacientes con enfermedad de Alzheimer en sus cuidadores.
Geriatría. Enfermeras. 2018, 39, 60–65. [Referencia cruzada]
409. Okuda, S.; Tetsuka, J.; Takahashi, K.; Toda, Y.; Kubo, T.; Tokita, S. Asociación entre los trastornos del sueño en la enfermedad de Alzheimer
pacientes y la carga y el estado de salud de sus cuidadores. J. Neurol. 2019, 266, 1490–1500. [Referencia cruzada]
410. McCleery, J.; Cohen, DA; Sharpley, AL Farmacoterapias para los trastornos del sueño en la enfermedad de Alzheimer. Base de datos Cochrane
Sistema. Rev.2014 , 3, CD009178. [Referencia cruzada]
411. Xu, J.; Wang, LL; Dammer, EB; Li, CB; Xu, G.; Chen, SD; Wang, G. Melatonina para los trastornos del sueño y la cognición en la demencia: un metaanálisis de ensayos controlados
aleatorios. Soy. J. Enfermedad de Alzheimer. Otros demonios. 2015, 30, 439–447. [Referencia cruzada] [PubMed] 412. de Jonghe, A.; Korevaar, JC; van Munster, antes de
Cristo; de Rooij, SE Eficacia del tratamiento con melatonina sobre las alteraciones del ritmo circadiano en la demencia. ¿Hay implicaciones para el delirio? Una revisión sistemática. En t.
J. Geriatr. Psiquiatría 2010, 25, 1201–1208.
[Referencia cruzada]

413. Bessey, LJ; Walaszek, A. Manejo de los síntomas psicológicos y conductuales de la demencia. actual. Representante de Psiquiatría 2019, 21, 66.
[Referencia cruzada]

414. Schroeck, JL; Ford, J.; Conway, EL; Kurtzhalts, KE; Vaya, YO; Vollmer, KA; Mergenhagen, KA Revisión de seguridad y eficacia
de medicamentos para dormir en adultos mayores. Clínico. El r. 2016, 38, 2340–2372. [Referencia cruzada]
415. O'Caoimh, R.; Manion, H.; Sezgin, D.; O'Donovan, señor; Liew, A.; Molloy, DW Tratamientos no farmacológicos para los trastornos del sueño en el deterioro cognitivo leve y la
demencia: una revisión sistemática y un metanálisis. Maturitas 2019, 127, 82–94.
[Referencia cruzada] [PubMed]

416. Fratiglioni, L.; Paillard­Borg, S.; Winblad, B. Un estilo de vida activo y socialmente integrado en la vejez podría proteger contra la demencia.
Lanceta Neurol. 2004, 3, 343–353. [Referencia cruzada]
417. Fratiglioni, L.; Wang, HX; Ericsson, K.; Maytán, M.; Winblad, B. Influencia de las redes sociales en la aparición de demencia: un estudio longitudinal comunitario. Lanceta 2000, 355,
1315­1319. [Referencia cruzada]
418. Fratiglioni, L.; Wang, H.­X. Hipótesis de la reserva cerebral en la demencia. J. Enfermedad de Alzheimer. 2007, 12, 11­22. [Referencia cruzada]
419. Bennett, fiscal del distrito; Arnold, SE; Valenzuela, M.; Brayne, C.; Schneider, JA Estilo de vida cognitivo y social: vínculos con la neuropatología
y cognición en la vejez. Acta Neuropathol. 2014, 127, 137­150. [Referencia cruzada]
420. Bennett, fiscal del distrito; Schneider, JA; Tang, Y.; Arnold, SE; Wilson, RS El efecto de las redes sociales sobre la relación entre la patología de la enfermedad de Alzheimer y el nivel
de función cognitiva en las personas mayores: un estudio de cohorte longitudinal. Lanceta Neurol. 2006, 5, 406–412.
[Referencia cruzada]

421. Grande, G.; Vetrano, DL; Cova, I.; Pomati, S.; Mattavelli, D.; Mayor, L.; Cucumo, V.; Ghiretti, R.; Vanacore, N.; Mariani, C.; et al. Vivir solo e incidencia de demencia: un estudio clínico
en personas con deterioro cognitivo leve. J. Geriatr.
Psiquiatría Neurol. 2018, 31, 107­113. [Referencia cruzada] [PubMed]
422. Grande, G.; Vanacore, N.; Mayor, L.; Cucumo, V.; Ghiretti, R.; Galimberti, D.; Scarpini, E.; Mariani, C.; Clerici, F. La actividad física reduce el riesgo de demencia en sujetos con
deterioro cognitivo leve: un estudio de cohorte. J. Enfermedad de Alzheimer. 2014, 39, 833–839. [Referencia cruzada]

423. Kuiper, JS; Zuidersma, M.; Voshaar, RCO; Zuidema, SU; Heuvel, ERVD; Stolk, RP; Smidt, N. Relaciones sociales y riesgo de demencia: una revisión sistemática y metanálisis de
estudios de cohortes longitudinales. Envejecimiento Res. Rev. 2015, 22, 39–57. [Referencia cruzada]
424. Penninkilampi, R.; Casey, AN; Singh, MF; Brodaty, H. La asociación entre el compromiso social, la soledad y el riesgo de demencia: una revisión sistemática y un metanálisis. J.
Enfermedad de Alzheimer. 2018, 66, 1619–1633. [Referencia cruzada] [PubMed]
425. Sapolsky, RM Glucocorticoides, estrés y sus efectos neurológicos adversos: relevancia para el envejecimiento. Exp. Gerontol. 1999, 34, 721–732.
[Referencia cruzada]
Machine Translated by Google

Nutrientes 2021, 13, 4080 58 de 60

426. Robertson, IH Una teoría noradrenérgica de la reserva cognitiva: implicaciones para la enfermedad de Alzheimer. Neurobiol. Envejecimiento 2013, 34,
298–308. [Referencia cruzada]

427. Steffener, J.; Stern, Y. Explorando las bases neuronales de la reserva cognitiva en el envejecimiento. Biochim. Biofísica. Acta Mol. Disposición de base. 2012, 1822,
467–473. [Referencia cruzada]

428. Nelson, ME; Bufón, DJ; Petkus, AJ; Andel, R. Reserva cognitiva, neuropatología del Alzheimer y riesgo de demencia:
Una revisión sistemática y un metanálisis. Neuropsicología. Rev. 2021, 31, 233–250. [Referencia cruzada]
429. Riley, KP; Snowdon, fiscal del distrito; Markesbery, WR Patología neurofibrilar de Alzheimer y el espectro de la función cognitiva:
Hallazgos del estudio de las monjas. Ana. Neurol. 2002, 51, 567–577. [Referencia cruzada]
430. Jia, F.; Li, Y.; Li, M.; Cao, F. Deterioro cognitivo subjetivo, indicadores de reserva cognitiva e incidencia de demencia. Mermelada. Dirección Médica . Asociación. 2021, 22, 1449–
1455.e4. [Referencia cruzada] [PubMed]
431. Li, X.; Canción, R.; Qi, X.; Xu, H.; Yang, W.; Kivipelto, M.; Bennett, fiscal del distrito; Xu, W. Influencia de la reserva cognitiva en la capacidad cognitiva
Trayectorias: Papel de las Patologías Cerebrales. Neurología 2021. [CrossRef]
432. Salinas, J.; O'Donnell, A.; Kojis, DJ; Pase, diputado; DeCarli, C.; Rentz, DM; Berkman, LF; Beiser, A.; Seshadri, S. Asociación de
Apoyo social con volumen cerebral y cognición. Red JAMA. Abierto 2021, 4, e2121122. [Referencia cruzada]
433. Malone, JC; Liu, SR; Vaillant, GE; Rentz, DM; Waldinger, RJ Desarrollo psicosocial eriksoniano de la mediana edad: preparando el escenario
para la salud cognitiva y emocional en la vejez. Desarrollo. Psicólogo. 2016, 52, 496–508. [Referencia cruzada]
434. Moll van Charante, EP; Ricardo, E.; Eurelings, LS; van Dalen, JW; Lighthart, SA; van Bussel, EF; Hoevenaar­Blom, diputado; Vermeulen, M.; van Gool, WA Efectividad de una
intervención de atención vascular multidominio de 6 años para prevenir la demencia (preDIVA): un ensayo controlado aleatorio grupal. Lanceta 2016, 388, 797–805.

435. Lehtisalo, J.; Ngandu, T.; Válvula, P.; Antikainen, R.; Laatikainen, T.; Strandberg, T.; Soininen, H.; Tuomilehto, J.; Kivipelto, M.; Lindstrom, J. Ingesta de nutrientes y cambios en la
dieta durante una intervención de estilo de vida multidominio de 2 años entre adultos mayores: análisis secundario del ensayo controlado aleatorio del Estudio finlandés de
intervención geriátrica para prevenir el deterioro y la discapacidad cognitivos (cocoaFINGER). Hno. J. Nutr. 2017, 118, 291–302.

436. Chhetri, JK; de Souto Barreto, P.; Cantet, C.; Pothier, K.; Cesari, M.; Andrieu, S.; Coley, N.; Vellas, B. Efectos de una intervención multidominio de 3 años con o sin suplementación
de omega­3 sobre las funciones cognitivas en sujetos mayores con puntuaciones elevadas de demencia CAIDE. J. Enfermedad de Alzheimer. 2018, 64, 71–78.

437. Richard, E.; Moll van Charante, EP; Hoevenaar­Blom, diputado; Coley, N.; Barberá, M.; van der Groep, A.; Meiller, Y.; Mangialasche, F.; Beishuizen, CB; Jongstra, S.; et al.
Envejecimiento saludable a través de asesoramiento por Internet en personas mayores (HATICE): un ensayo controlado aleatorio multinacional. Lancet Digit Health 2019, 1, e424–
e434.
438. Kivipelto, M.; Mangialasche, F.; Snyder, HM; Allegri, R.; Andrieu, S.; Arai, H.; panadero, L.; Belleville, S.; Brodaty, H.; Brucki, SM; et al. Red Mundial FINGERS: Un enfoque global
para la reducción del riesgo y la prevención de la demencia. Demencia de Alzheimer 2020, 16, 1078–1094.

439. Kapogiannis, D.; Mattson, MP Metabolismo energético alterado y disfunción del circuito neuronal en el deterioro cognitivo y
La enfermedad de Alzheimer. Lanceta Neurol. 2011, 10, 187–198. [Referencia cruzada]
440. Mao, P.; Reddy, PH Envejecimiento y daño oxidativo del ADN inducido por beta amiloide y disfunción mitocondrial en la enfermedad de Alzheimer: implicaciones para la intervención
temprana y la terapéutica. Biochim. Biofísica. Actas de 2011, 1812, 1359­1370. [Referencia cruzada] [PubMed]
441. Heneka, MT; Carson, MJ; El Khoury, J.; Landreth, GE; Brosseron, F.; Feinstein, DL; Jacobs, AH; Wyss­Coray, T.; Vitórica, J.; Ransohoff, RM; et al. Neuroinflamación en la
enfermedad de Alzheimer. Lanceta Neurol. 2015, 14, 388–405. [Referencia cruzada]
442. Leng, F.; Edison, P. Neuroinflamación y activación microglial en la enfermedad de Alzheimer: ¿hacia dónde vamos a partir de aquí? Nat. Rdo.
Neurol. 2020, 17, 1­16. [Referencia cruzada]
443. Cereza, JD; Olschowka, JA; O'Banion, MK Neuroinflamación y microglía M2: lo bueno, lo malo y lo inflamado.
J. Neuroinflamación. 2014, 11, 98. [Referencia cruzada]
444. Karran, E.; Mercken, M.; De Strooper, B. La hipótesis de la cascada de amiloide para la enfermedad de Alzheimer: una evaluación de la
desarrollo de la terapéutica. Nat. Rev. Descubrimiento de Drogas. 2011, 10, 698–712. [Referencia cruzada] [PubMed]
445. Yasuno, F.; Ota, M.; Kosaka, J.; Ito, H.; Higuchi, M.; Doronbekov, TK; Nozaki, S.; Fujimura, Y.; Koeda, M.; Asada, T. ; et al.
Aumento de la unión del receptor periférico de benzodiazepinas en la enfermedad de Alzheimer medida mediante tomografía por emisión de positrones con [11C]DAA1106. Biol.
Psiquiatría 2008, 64, 835–841. [Referencia cruzada]
446. Yuste, JE; Estragón, E.; Campuzano, CM; Cros, ET Implicaciones del óxido nítrico glial en enfermedades neurodegenerativas. Frente. Celúla.
Neurociencias. 2015, 9, 322. [Referencia cruzada]

447. de la Torre, JC Factores de riesgo vascular: una bomba de tiempo para la enfermedad de Alzheimer. Soy. J. Enfermedad de Alzheimer. Otros demonios. 2013, 28,
551–559. [Referencia cruzada] [PubMed]
448. Morley, JE El síndrome metabólico y el envejecimiento. J. Gerontol. Un biol. Ciencia. Medicina. Ciencia. 2004, 59, 139­142. [Referencia cruzada] [PubMed]
449. Sepúlveda, J.; Murray, C. El estado de la salud global en 2014. Science 2014, 345, 1275–1278. [Referencia cruzada]
450. Swinburne, Licenciatura en Letras; Grieta, VI; Allender, S.; Atkins, VJ; Panadero, PI; Bogard, JR; Brinsden, H.; Calvillo, A.; De Schutter, O.; Devarajan, R.; et al. La sindemia global
de obesidad, desnutrición y cambio climático: Informe de la Comisión Lancet. Lanceta 2019, 393, 791–846. [Referencia cruzada]

451. Swinburn, Licenciatura en Letras; Sacos, G.; Hall, KD; McPherson, K.; Bien bueno, DT; Moodie, M.; Gortmaker, SL La pandemia mundial de obesidad:
Moldeado por impulsores globales y entornos locales. Lanceta 2011, 378, 804–814. [Referencia cruzada]
Machine Translated by Google

Nutrientes 2021, 13, 4080 59 de 60

452. Willett, W.; Rockstrom, J.; Loken, B.; Springmann, M.; Lang, T.; Vermeulen, S.; Garnett, T.; Tilman, D.; DeClerck, F.; Madera, A.; et al. Alimentos en el Antropoceno: La Comisión EAT­
Lancet sobre dietas saludables a partir de sistemas alimentarios sostenibles. Lanceta 2019, 393, 447–492. [Referencia cruzada]

453. Emmerzaal, TL; Kiliaan, AJ Gustafson DR: 2003–2013: Una década de índice de masa corporal, enfermedad de Alzheimer y demencia.
J. Enfermedad de Alzheimer. 2015, 43, 739–755. [Referencia cruzada]

454. Jahangiri, A.; Wilson, PG; Hou, T.; Marrón, A.; Rey, VL; Tannock, LR El amiloide A sérico se encuentra en las lipoproteínas que contienen ApoB en humanos obesos con diabetes.
Obesidad 2013, 21, 993–996. [Referencia cruzada]
455. Gustafson, DR; Karlsson, C.; Skoog, I.; Rosengren, L.; Lissner, L.; Blennow, K. Los factores de adiposidad de la mediana edad se relacionan con la sangre y el cerebro.
integridad de la barrera en la vejez. J. Pasante. Medicina. 2007, 262, 643–650. [Referencia cruzada]
456. Grant, RW; Dixit, VD El tejido adiposo como órgano inmunológico. Obesidad 2015, 23, 512–518. [Referencia cruzada] [PubMed]
457. Harford, KA; Reynolds, C.; McGillicuddy, F.; Roche, HM Grasas, inflamación y resistencia a la insulina: conocimientos sobre el papel de la acumulación de macrófagos y células T en
el tejido adiposo. Proc. Nutrición. Soc. 2011, 70, 408–417. [Referencia cruzada] [PubMed]
458. Velloso, LA; Folli, F.; Saad, MJ TLR4 en la encrucijada de nutrientes, microbiota intestinal e inflamación metabólica. Endocr. Rdo.
2015, 36, 245–271. [Referencia cruzada] [PubMed]
459. Mendes, NF; Kim, Y.­B.; Velloso, Luisiana; Araújo, EP Activación microglial hipotalámica en la obesidad: una minirevisión. Frente.
Neurociencias. 2018, 12, 846. [Referencia cruzada]

460. Liang, J.; Matheson, BE; Kaye, WH; Boutelle, KN Correlaciones neurocognitivas de la obesidad y las conductas relacionadas con la obesidad en
niños y adolescentes. En t. J. Obes. 2013, 38, 494–506. [Referencia cruzada]
461. Calder, PC; Ahluwalia, N.; Brouns, F.; Buetler, T.; Clemente, K.; Cunningham, K.; Espósito, K.; Jö Nsson, LS; Kolb, H.; Lansink, M.; et al. Factores dietéticos e inflamación de bajo grado
en relación con el sobrepeso y la obesidad encargado por el Grupo de Trabajo sobre Síndrome Metabólico y Diabetes de ILSI Europa. Hno. J. Nutr. 2011, 106, T1 – S78. [Referencia
cruzada] [PubMed]
462. Cholerton, B.; panadero, LD; Craft, S. Insulina, cognición y demencia. EUR. J. Farmacol. 2013, 719, 170–179. [Referencia cruzada] [PubMed]
463. Geijselaers, SLC; septiembre, SJS; Stehouwer, CDA; Biessels, GJ Regulación de la glucosa, cognición y resonancia magnética cerebral en la diabetes tipo 2:
Una revisión sistemática. Lanceta Diabetes Endocrinol. 2015, 3, 75–89. [Referencia cruzada]
464. Bayer­Carter, JL; Verde, PD; Montine, TJ; VanFossen, B.; panadero, LD; Watson, GS; Bonner, LM; Callaghan, M.; Leverenz, J.; Walter, BK; et al. Intervención dietética y biomarcadores
del líquido cefalorraquídeo en el deterioro cognitivo leve amnésico. Arco. Neurol.
2011, 68, 743–752. [Referencia cruzada] [PubMed]
465. Kelly, KR; Casa, JM; Salomón, TP; Patrick­Melin, AJ; Cocinero, M.; Rocco, M.; Barkoukis, H.; Kirwan, JP Una dieta de bajo índice glucémico y una intervención de ejercicio reducen el
TNF(alfa) en células mononucleares aisladas de adultos mayores obesos. J. Nutr. 2011, 141, 1089–1094. [Referencia cruzada]

466. Qin, J.; Li, R.; Raes, J.; Arumugam, M.; Burgdorf, K.; Manichanh, C.; Nielsen, T.; Pons, N.; Levénez, F.; Yamada, T.; et al. Un catálogo de genes microbianos del intestino humano
establecido mediante secuenciación metagenómica. Nat. Biol celular. 2010, 464, 59–65. [Referencia cruzada] [PubMed]
467. Youssef, NH; Cougar, MB; McCully, Alabama; Criado, AE; Elshahed, MS Evaluación de la diversidad global a nivel de filo dentro del
Dominio bacteriano: una revisión. J. Adv. Res. 2015, 6, 269–282. [Referencia cruzada]
468. Zmora, N.; Suez, J.; Elinav, E. Eres lo que comes: dieta, salud y microbiota intestinal. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2019, 16,
35–56. [Referencia cruzada]

469. Rogers, GB; Keating, D.; Joven, R.; Wong, ML; Licinio, J.; Wesselingh, S. De la disbiosis intestinal a la función cerebral alterada y
Enfermedad mental: mecanismos y vías. Mol. Psiquiatría 2016, 21, 738–748. [Referencia cruzada] [PubMed]
470. Fan, Y.; Pedersen, O. La microbiota intestinal en la salud y las enfermedades metabólicas humanas. Nat. Rev. Microbiol. 2020, 19, 55–71. [Referencia cruzada]
471. Giau, VV; Wu, SY; Jamerlan, A.; An, SSA; Kim, SY; Hulme, J. Microbiota intestinal y sus implicaciones neuroinflamatorias en
Enfermedad de Alzheimer. Nutrientes 2018, 10, 1765. [CrossRef] [PubMed]
472. Mulders, RJ; De Git, KCG; Schele, E.; Dickson, SL; Sanz, Y.; Adam, RAH Microbiota en la obesidad: interacciones con enteroen­
Sistemas docrino, inmunológico y nervioso central. Obesos. Rev. 2018, 19, 435–451. [Referencia cruzada]
473. Morris, G.; Berk, M.; Maes, M.; Puri, BK ¿Podría la enfermedad de Alzheimer originarse en la periferia y, de ser así, cómo? Mol. Neurobiol.
2019, 56, 406–434. [Referencia cruzada]
474. Mayer, EA Intuición: la biología emergente de la comunicación intestino­cerebro. Nat. Rev. Neurociencias. 2011, 12, 453–466. [Referencia cruzada]
475. Morais, LH; Schreiber, HL; Mazmanian, SK El eje microbiota intestinal­cerebro en el comportamiento y los trastornos cerebrales. Nat. Rdo.
Microbiol. 2021, 19, 241–255. [Referencia cruzada]
476. Cryan, JF; O'Riordan, KJ; Cowan, CSM; Sandhu, KV; Bastiaanssen, TFS; Boehme, M.; Codagnona, MG; Cusotto, S.; Batán, C.; Golubeva, AV; et al. El eje microbiota­intestino­cerebro.
Fisiol. Rev.2019 , 99, 1877–2013. [Referencia cruzada] [PubMed]
477. Skibicka, KP; Dickson, S. Hormonas enteroendocrinas: efectos centrales sobre el comportamiento. actual. Opinión. Farmacéutico. 2013, 13, 977–982.
[Referencia cruzada] [PubMed]

478. Strandwitz, P. Modulación de neurotransmisores por la microbiota intestinal. Res. cerebral. 2018, 1693, 128­133. [Referencia cruzada]
479. Rao, M.; Gershon, MD El intestino y más allá: el sistema nervioso entérico en los trastornos neurológicos. Nat. Rev. Gastroenterol.
Hepatol. 2016, 13, 517–528. [Referencia cruzada] [PubMed]
480. Bonaz, B.; Bazin, T.; Pellissier, S. El nervio vago en la interfaz del eje microbiota­intestino­cerebro. Frente. Neurociencias. 2018, 12, 49.
[Referencia cruzada] [PubMed]
Machine Translated by Google

Nutrientes 2021, 13, 4080 60 de 60

481. Bravo, JA; Forsythe, P.; Masticar, MV; Escaravage, E.; Savignac, HM; Dinan, TG; Bienenstock, J.; Cryan, JF La ingestión de una cepa de Lactobacillus regula el comportamiento
emocional y la expresión del receptor central GABA en un ratón a través del nervio vago.
Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU. 2011, 108, 16050–16055. [Referencia cruzada] [PubMed]
482. Lupien, SJ; Juster, RP; Raymond, C.; Marin, MF Los efectos del estrés crónico en el cerebro humano: de la neurotoxicidad a la vulnerabilidad y a la oportunidad. Frente Neuroendocrinol.
2018, 49, 91­105. [Referencia cruzada]
483. Konturek, PC; Brzozowski, T.; Konturek, SJ El estrés y el intestino: fisiopatología, consecuencias clínicas, enfoque diagnóstico
y opciones de tratamiento. J. Physiol. Farmacéutico. 2011, 62, 591–599. [PubMed]
484. Sudo, N.; Chida, Y.; Aiba, Y.; Sonoda, J.; Oyama, N.; Yu, XN; Kubo, C.; Koga, Y. La colonización microbiana posnatal programa el sistema hipotalámico­pituitario­suprarrenal para la
respuesta al estrés en ratones. J. Physiol. 2004, 558 parte 1, 263–275. [Referencia cruzada]
485. Vodicka, M.; Ergang, P.; Hrncir, T.; Mikulecká, A.; Kvapilová, P.; Vagnerova, K.; Šestáková, B.; Fajstová, A.; Hermanová, P.; Hudcovic, T.; et al. La microbiota afecta la expresión de
genes implicados en la regulación del eje HPA y el metabolismo local de los glucocorticoides en el estrés psicosocial crónico. Comportamiento cerebral. Inmune. 2018, 73, 615–624.
[Referencia cruzada]
486. Schwabe, L.; Joels, M.; Roozendaal, B.; Lobo, OT; Oitzl, MS Efectos del estrés en la memoria: actualización e integración. Neurociencias.
Biocomportamiento. Rev. 2012, 36, 1740–1749. [Referencia cruzada] [PubMed]
487. Martín, CR; Osadchiy, V.; Kalani, A.; Mayer, EA El eje cerebro­intestino­microbioma. CMGH 2018, 6, 133–148. [Referencia cruzada] [PubMed]
488. Dalile, B.; Van Oudenhove, L.; Vervliet, B.; Verbeke, K. El papel de los ácidos grasos de cadena corta en la comunicación microbiota­intestino­cerebro.
Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2019, 16, 461–478. [Referencia cruzada]
489. Yoo, BB; Mazmanian, SK La red entérica: interacciones entre los sistemas inmunológico y nervioso del intestino. Inmunidad 2017, 46, 910–926. [Referencia cruzada]

490. Powell, N.; Walker, MM; Talley, Nueva Jersey El sistema inmunológico de las mucosas: regulador maestro de las comunicaciones bidireccionales entre el intestino y el cerebro.
Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2017, 14, 143­159. [Referencia cruzada] [PubMed]
491. Becher, B.; Spath, S.; Goverman, J. Redes de citocinas en neuroinflamación. Nat. Rev. Immunol. 2017, 17, 49–59. [Referencia cruzada]
492. Sternberg, EM Regulación neuronal de la inmunidad innata: una respuesta coordinada no específica del huésped a los patógenos. Nat. Rev. Immunol.
2006, 6, 318–328. [Referencia cruzada]
493. Kowia 'nski, P.; Lietzau, G.; Czuba, E.; Wa´skow, M.; Steliga, A.; Mory´s, J. BDNF: Un factor clave con impacto multipotente en la señalización cerebral y la plasticidad sináptica. Celúla.
Mol. Neurobiol. 2018, 38, 579–593. [Referencia cruzada]
494. Díaz Heijtz, R.; Wang, S.; Anuar, F.; Qian, Y.; Bjorkholm, B.; Samuelsson, A.; Hibberd, ML; Forssberg, H.; Pettersson, S. La microbiota intestinal normal modula el desarrollo y el
comportamiento del cerebro. Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU. 2011, 108, 3047–3052. [Referencia cruzada]
495. Savignac, HM; Corona, G.; Molinos, H.; Chen, L.; Spencer, JP; Tzortzis, G.; Burnet, PW La alimentación prebiótica eleva el factor neurotrófico derivado del cerebro central, las
subunidades del receptor de N­metil­d­aspartato y la d­serina. Neuroquímica. En t. 2013, 63, 756–764. [Referencia cruzada]
496. Sandhu, KV; Sherwin, E.; Schellekens, H.; Stanton, C.; Dinán, T.; Cryan, JF Alimentando el eje microbiota­intestino­cerebro: dieta,
microbioma y neuropsiquiatría. Traducción Res. 2017, 179, 223–244. [Referencia cruzada]
497. Zhuang, Z.­Q.; Shen, LL; Li, W.­W.; Fu, X.; Zeng, F.; Gui, L.; Lü, Y.; Cai, M.; Zhu, C.; Tan, Y.­L.; et al. La microbiota intestinal está alterada en pacientes con enfermedad de Alzheimer.
J. Enfermedad de Alzheimer. 2018, 63, 1337–1346. [Referencia cruzada] [PubMed]
498. Martinez­Vicente, M. Autofagia en enfermedades neurodegenerativas: De la disfunción patogénica a la modulación terapéutica. Semín.
Desarrollo celular. Biol. 2015, 40, 115­126. [Referencia cruzada] [PubMed]
499. Perluigi, M.; Di Domenico, F.; Butterfield, señalización DA mTOR en el envejecimiento y la neurodegeneración: en la encrucijada entre
disfunción del metabolismo y deterioro de la autofagia. Neurobiol. Dis. 2015, 84, 39–49. [Referencia cruzada]
500. Bacchetti, T.; Vignini, A.; Giulietti, A.; Nanetti, L.; Provinciali, L.; Luzzi, S.; Mazzanti, L.; Ferretti, G. Niveles más altos de lipoproteínas oxidadas de baja densidad en pacientes con
enfermedad de Alzheimer: funciones del factor activador plaquetario acetil hidrolasa y paraoxonasa­1.
J. Enfermedad de Alzheimer. 2015, 46, 179–186. [Referencia cruzada]