ANALGESICOS OPIOIDES Y ANTAGONISTAS

Incluyen agonistas completos, parciales y antagonistas.

la morfina es un agonista completo mientras que la
codeína es un agonista parcial del receptor µ
(principal receptor). Otros receptores son delta y
kappa. La naloxona se genera cuando se sustituye un
grupo alilo en el nitrógeno de la morfina y se le
adiciona un grupo hidroxilo, y esta es un fuerte
antagonista de los receptores µ. Algunos opioides
como la nalbufina pueden producir un efecto agonista
en un subtipo de receptores de opioides y un efecto antagonista en otro.

Subtipo de receptor funciones Afinidad por péptidos opioides

endógenos
µ Anestesia raquídea y supra raquídea; sedación; Endorfinas > encefalinas >
inhibición de la respiración; disminución de la dinorfinas
velocidad de tránsito intestinal, regulación de
la secreción de hormonas y NT.
S Analgesia raquídea y supra raquídea; Encefalinas > endorfinas y
regulación de la secreción de hormonas y NT dinorfinas.
K Analgesia raquídea y supra raquídea, efectos Dinorfinas >> endorfinas y
psicomiméticos; disminución del transito encefalinas.
intestinal.

Péptidos opioides endógenos

 Producen analgesia al actuar sobre el SNC.
 Existen 3 familias:
 Las endorfinas
 Las encefalinas pentapeptídicas: La encefalina metionina o met-encefalina y la encefalina
leucina o leu-encefalina: tienen mayor afinidad por los receptores delta que por los µ.
 Las dinorfinas
 Se derivan de 3 proteínas precursoras:
 La preproopiomelanocortina (POMC): contiene la secuencia met-encefalina, endorfina β y
varios péptidos no opioides (incluye ACTH, lipotropina β y la hormona estimulante de
melanocitos)
 La preproencefalina (proencefalina A) : contiene 6 copias de met-encefalina y una de leu-
encefalina
 La preprodinorfina (proencefalina B): origina varios péptidos opioides activos que
contienen la secuencia leu-encefalina: dinorfina A, dinorfina B y las neoendorfinas α y β.
 Los péptidos endógenos endomorfina 1 y endomorfina 2 son analgésicos, tienen gran afinidad
por el receptor µ al cual activan en localizaciones centrales o periféricas.
 Tanto las endomorfinas como los péptidos precursores tienen papel en la regulación del dolor y
se liberan en condiciones de estrés para disminuir la sensación del estímulo nocivo.
 Es controvertida la actividad analgésica de la dinorfina A al unirse con el receptor k. esta se
encuentra en el asta dorsal de la medula espinal donde participa en la transmisión de la
sensación nociceptiva (dolor). Se ha encontrado que luego de que ocurren lesiones hísticas (en
los tejidos) e inflamación, hay niveles elevados de dinorfina A en el asta dorsal, por lo que se
propone que esos elevados niveles aumentan el dolor e inducen hiperalgesia duradera. Parece
ser que este sistema es dependiente de la unión de la bradicina.
 Nuevo sistema de receptor ligando homologo: subtipo 1 del receptor similar al de opioides para
orfarina (ORL1): su ligando endógeno es la nociceptina y la orfarina FQ: sistema N/OFQ: papel
en la actividad pronociceptiva y antinociceptiva, regulación de procesos de recompensa
farmacológica, aprendizaje, estado de ánimo, ansiedad, tos y parkinsonismo.

Farmacocinética
 Absorción: buena por vía subcutánea, intramuscular y oral. Tiene efecto de primer paso por lo
que la biodisponibilidad no es muy buena y puede requerir aumentar la dosis oral. Algunos no
tienen tanto efecto de primer paso por lo que son más eficaces por vía oral que otros como la
codeína y oxicodona. La vía trasdérmica puede prolongar la analgesia por varios días.
 Distribución: todos se unen a proteínas plasmáticas (afinidad diversa). Rápidamente se
acumulan en tejidos de alta perfusión como el cerebro, los pulmones, el hígado, los riñones y el
bazo. Cuando se administra por vía intramuscular, se acumulan los opioides y los efectos son
prolongados (menor perfusión).
 Metabolismo: se convierten en metabolitos polares y se excretan con facilidad por los riñones,
pero difícilmente cruzan la BHE. La acumulación de estos metabolitos puede producir efectos
adversos en pacientes con insuficiencia renal como convulsiones (la excitación del SNC estaría
inducida por M3G)  se puede incrementar la captación de M3G al coadministrar probenecid o
sustancias que inhiban el transportador de fármacos de la glucoproteína P.
La principal vía de degradación es el metabolismo oxidativo hepático.
 Excreción: principalmente urinaria, pero también por vía biliar.

Farmacodinámica
 Mecanismo de acción: analgesia por unión a receptores acoplados a la proteína G localizados en
el cerebro y la medula.
 Tipos de receptores: aparte de los 3 receptores principales existen subtipos de receptores que
incluyen µ1, µ2, S1, S2, k1 y k2. La explicación es que los subtipos son variantes alternas de un
gen común.
 Acciones celulares: se acoplan a proteínas G, afectan las compuertas de conductos iónicos,
regulan Ca intracelular y modifican la fosforilación de proteínas. Con respecto al acoplamiento
con proteínas G previamente cierran conductos voltaje dependientes controlados por Ca o
hiperpolarizan e inhiben las neuronas postsinapticas por abertura de conductos de k.
 Relación de los efectos fisiológicos con el tipo de receptor:
 Receptor µ: propiedades de analgesia, euforia, depresión respiratoria, y dependencia
física a la morfina.
 Receptor S: propiedades de analgesia.
 Receptor k: tienen menos efectos en la depresión respiratoria y en la dependencia física.
 Distribución de receptores y mecanismos neurales de la analgesia: los tres tipos de receptores se
distribuyen en altas concentraciones en el asta dorsal de la medula espinal (tanto en neuronas
para la transmisión de dolor como las aferentes con mensaje doloroso). Los opioides inhiben la
transmisión de estas neuronas y así ejercen su efecto analgésico. Cuando se administra el
opioide en localización supra raquídea también hay efectos de depresión respiratoria, nausea,
sedación y vómito, mientras que si se suministra en localización raquídea no se dan. Cuando se
administran opioides exógenos para generar un efecto analgésico en un receptor, se induce la
secreción de opioides endógenos que actúan sobre los 3 receptores.
 Tolerancia y dependencia física: el mecanismo se conoce poco. Se han planteado dos hipótesis
de tolerancia: regulación ascendente del sistema monofosfato cíclico de adenosina (cAMP) y
reciclado de receptores: la activación de los receptores µ por ligandos endógenos produce
endocitosis, seguida por resensibilización y reciclado del receptor a la membrana plasmática.
El concepto de desacoplamiento de receptores sugiere que la tolerancia se debe a una
disfunción de las interacciones estructurales entre el receptor µ y las proteínas G, el sistema de
 segundos mensajeros y sus conductos iónicos efectores. Se ha demostrado que el complejo
receptor NMDA-conducto iónico tiene participación crítica en la aparición de tolerancia y su
mantenimiento porque los antagonistas del NMDA como la cetamida, pueden impedir el
desarrollo de la tolerancia.

Efectos de la morfina sobre órganos, aparatos y sistemas

Efectos en el SNC: Analgesia, euforia (sensación de flotación placentera con menor ansiedad
y estrés), sedación (somnolencia, sueño y confusión mental, pero sin amnesia), depresión
respiratoria (inhibición del centro cardiorespiratorio del tallo cerebral), supresión de la tos (del
reflejo tusígeno), miosis, rigidez troncal (intensificación del tono de músculos del tronco
interfiere con la ventilación), nausea y vómito (activa quimiorreceptores en el tallo cerebral), y
temperatura (agonistas de receptores µ producen hipertermia, y agonistas de receptores k
inducen hipotermia).
Efectos periféricos:
 Aparato cardiovascular: la meperidina puede causar taquicardia pero es la única.
Estimula la vasodilatación arterial y venosa a altas dosis por lo que se debe tener
precaución con pacientes susceptibles a la hipotensión.
 Tubo digestivo: contracción del musculo liso biliar (cólico biliar) y del esfínter de oddi
(reflujo de secreciones biliares y pancreáticas).
 Renal: depresión de la función renal, efectos antidiuréticos, aumento de la reabsorción
tubular de sodio, y aumento del tono vesical y ureteral.
 Útero: prolongación del trabajo de parto por disminución del tono uterino.
 Neuroendocrinos: secreción de ADH, prolactina y somatotropina. Inhibición de LH.
 Prurito: rubor y aumento de la temperatura cutánea con prurito intenso principalmente
en labios y tronco causado por efectos en el sistema nervioso que estimulan la emisión
de histamina. Esto es más frecuente por vía parenteral.
 Diversos: regulación del sistema inmunológico ya que inducen la proliferación de
linfocitos, la producción de anticuerpos y la quimiotaxia. Los leucocitos migran a los
sitios de inflamación y liberan opioides para contrarrestar el dolor. Inhibición de la
actividad de linfocitos citolíticos naturales.

Efectos de los opioides con actividad agonista y antagonista

Una alternativa de la metadona, es la buprenorfina ya que es un agonista de opioides con elevada
afinidad pero poca actividad intrínseca sobre el receptor µ. Se utiliza en el tratamiento de la
abstinencia de opioides ya que actúa como un antagonista de los receptores S y k por lo que se le
conoce como agonista-antagonista-mixto. Además es un agonista parcial respecto a la morfina que
es el agonista pleno de los receptores µ. También se ha demostrado que se une a ORL2, el receptor
de la orfanina.
Se han comunicado efectos psicomiméticos, con alucinaciones, pesadillas y ansiedad después del
uso de fármacos con acciones mixtas agonistas-antagonistas.

FARMACOLOGIA CLINICA DE LOS ANALGESICOS OPIOIDES

Para un paciente con dolor intenso, la administración de un analgésico opioide

suele considerarse parte primaria del plan terapéutico global.

Uso clínico de los analgésicos opioides

 Analgesia: el dolor intenso crónico suele aliviarse con opioides de actividad
intrínseca elevada, mientras que el dolor agudo intermitente no parece
controlarse tan eficazmente. Se ha demostrado que la administración
programada es más eficaz que la administración por demanda. Si los trastornos de la función
 gastrointestinal impiden el uso prolongado de morfina, se puede usar el sistema transdérmico de
fentanilo (parche) por periodos largos de tiempo. Se ha demostrado que administrar fármacos
estimulantes como anfetaminas aumentan la actividad analgésica de los opioides por lo que son
coayudantes útiles en pacientes con dolores crónicos.
Durante las prácticas de obstetricia se usan opioides como la fenilpiperidina, ya que este tiene la
característica de que produce menos depresión respiratoria en el bebe al atravesar la barrera
placentaria.
 Edema pulmonar agudo: al administrarse morfina por vía intravenosa hay alivio de la disnea,
disminución de la ansiedad y de la precarga y poscarga cardiaca (disminución del tono venoso y
de la resistencia periférica). Cuando la depresión respiratoria es el problema se recomienda usar
furosemida (no tiene efectos de depresión respiratoria).
 Tos: se requieren dosis menores que para la analgesia
 Diarrea: se usan agregados sintéticos con efectos gastrointestinales más selectivos y menor
acción sobre el SNC como el difenoxilato o la loperamida.
 Escalofrío: la meperidina es la que tiene más propiedades para disminuirlos.
 Anestesia: se usan como fármacos pre medicación por sus propiedades sedantes, ansiolíticas y
analgésicas. Se usan como coayudantes de agentes anestésicos sobre todo el cirugía
cardiovascular y otro tipo de operaciones de alto riesgo. Son útiles como analgésicos regionales
cuando se administran al espacio epidural o subaracnoideo en la columna vertebral.

Vías alternas de administración

 Supositorios rectales: morfina e hidromorfina.
 Parche transdérmico: si se quiere evitar inyecciones repetitivas parenterales. El que más se
utiliza es el fentanilo.
 Vía intranasal: evita inyecciones repetidas y el efecto del primer paso (por vía oral). Se usa
el butorfanol.
 Vía bucal transmucosa: se usa un caramelo montado en un palito un trocisco de citrato de
fentanilo.

Toxicidad y efectos indeseados

Tolerancia: se hace manifiesta clínicamente después de dos a tres semanas de exposición. Es más
fácil cuando se administran grandes dosis a intervalos breves.
La tolerancia cruzada es cuando un paciente tolera muy bien la morfina por lo que disminuye la
respuesta analgésica frente a otros opioides agonistas. Los agentes que aumentan de manera
independiente el reciclado de receptores µ también son promisorios para mejorar la analgesia en el
paciente con tolerancia de opioides.

Dependencia física: la interrupción de la administración de un opioide produce síndrome de

abstinencia que refleja un rebote exagerado de los efectos farmacológicos agudos del opioide.
Los signos y síntomas de la abstinencia incluyen: rinorrea, bostezos, escalofríos, pilo erección,
hiperventilación, hipertermia, midriasis, dolores musculares, vómito, diarrea, ansiedad y hostilidad.
La administración de un opioide en ese momento suprime los signos y síntomas de abstinencia casi
de inmediato. Entre mayor vida media tenga el fármaco al cual se le desarrollo dependencia mayor
será la dependencia física y el síndrome de abstinencia.
En el caso de agentes con efectos mixtos el síndrome de abstinencia tiene síntomas y signos un
poco distintos al de los agonistas normales como la morfina. Estos son: ansiedad, pérdida de apetito
y peso corporal, taquicardia, escalofríos, hipertermia y cólicos abdominales.

Dependencia psicológica: la euforia, la indiferencia ante los estímulos y la sedación por lo general
causados por los analgésicos opioides, en especial cuando se inyectan por vía intravenosa, tienden a
promover su uso compulsivo. El adicto experimenta efectos abdominales que se han comparado con
un orgasmo intenso. El trastorno se ha vinculado con la disregulación de regiones cerebrales que
median la recompensa y el estrés.

Diagnóstico y tratamiento de la sobredosis de opioides

La inyección intravenosa de naloxona revierte el coma por sobredosis, pero no el causado por otros
depresores del SNC.

Contraindicaciones y precauciones terapéuticas

 Uso de agonistas puros con agonistas parciales débiles: hay riesgo de disminución de la
analgesia e inducción de un estado de abstinencia
 Uso en pacientes con lesiones de cabeza: la retención de CO2 causada por la depresión
respiratoria produce vasodilatación cerebral, lo cual puede originar alteraciones letales en
pacientes con presión intracraneal alta.
 Uso durante el embarazo: el feto puede presentar dependencia física y manifestar síntomas de
abstinencia en el periodo posparto temprano. Los síntomas serian irritabilidad, llanto agudo,
diarrea e incluso convulsiones.
 Uso en pacientes con alteración de la función pulmonar: por la depresión respiratoria se puede
llevar al paciente a hacer insuficiencia respiratoria aguda.
 Uso en pacientes con alteración de la función hepática o renal: puede haber acumulación del
metabolito activo de la morfina.
 Uso en pacientes con enfermedad endocrina: respuestas prolongadas o exageradas al opioide.

INTERACCIONES FARMACOLOGICAS

Grupo de fármacos Interacciones con opioides

Sedantes-hipnóticos Aumento de la depresión del SNC, en particular de la
depresión respiratoria
Tranquilizantes Aumento de la sedación. Efectos variables sobre la
antipsicóticos depresión respiratoria. Acentuación de los efectos
cardiovasculares (acciones antimuscarínicas y de bloqueo α
Inhibidores de la Contraindicación relativa de todos los analgésicos opioides
monoaminooxidasa por la elevada incidencia de como hiperpirético.
Hipertensión.

AGENTES ESPECIFICOS

Agonistas potentes
 Fenantrenos: Útiles en el tratamiento del dolor intenso. Incluyen a la morfina, la hidromorfina,
la oximorfona y la diamorfina (heroína).
 Fenilheptilaminas: metadona: se puede administrar por vía oral, intravenosa, subcutánea,
raquídea y rectal. Es un antagonista competitivo de los receptores µ y bloquea los receptores
NMDA. Alivia dolores difíciles de tratar como el del cáncer. Vida media prolongada (hasta 50
h). degradación hepática por oxido reducción (citocromo CYP3A4 y CYP2B6). La dependencia
física y la tolerancia son más lentas que con morfina.
 Fenilpiperidinas: Fentanilo: se deriva en: sufentanilo (5 a 6 veces más potente que el fentanilo),
alfentanilo (mucho menos potente que el fentanilo pero más rápido), y remifentanilo (se
degrada rápidamente  baja biodisponibilidad).
Meperidina: efectos muscarinicos significativos  taquicardia y convulsiones (acumulación del
metabolito).
 Morfianos: levorfanol.
Agonistas leves a moderados
 Fenantrenos: se utilizan combinados con ácido acetilsalicílico, paracetamol u otros fármacos.
Son la codeína, oxicodona, dehidrocodeína e hidrocodona.
 Fenilheptilaminas: propoxifeno: se combina con ácido acetilsalicílico y paracetamol pero tiene
baja actividad analgésica.
 Fenilpiperidinas: difenoxilato y difenoxina: se usan para el tratamiento de la diarrea. Se usan en
combinación con la atropina. La loperamida también se usa para controlar la diarrea y tiene
acción sobre los receptores µ periféricos por lo que se sospecha acción analgésica.

Opioides con acciones mixtas de receptores

 Fenantrenos: nalbufina: agonista de receptores k y antagonista de receptores µ que se
administra por vía parenteral a dosis altas produce depresión respiratoria.
Buprenorfina: agonista parcial del receptor µ y antagonista del receptor k que se administra por
vía sublingual para evitar el efecto del primer paso. La utilizan para desintoxicaciones con
heroína. Su potencia analgésica es menor que la morfina
 Morfianos: Butorfanol: analgesia moderada, y sedación. Es un agonista k pero puede actuar
como antagonista µ.
 Benzomorfanos: Pentazocina: agonista k y antagonista o agonista parcial µ. Se administra oral o
parenteral. Irrita la piel por lo que no se administra por vía subcutánea.

Tramadol: analgésico central que bloquea la recaptación de serotonina e inhibe el transporte de la

noradrenalina. Es un agonista débil µ. A dosis altas genera convulsiones (máximo 100 mg por vía
oral cada 6 h). Sirve como coayudante de otros opioides en el tratamiento del dolor neuropático
crónico.
Tapentadol: agonista leve µ. Analgésico nuevo que inhibe la recaptación de noradrenalina.
Antitusígenos: suprimen la tos. Los más usados son dextrometorfano (prohibido en niños menores
de 6 años), codeína, levopropoxifeno, y noscapina. La dosis antitusígena normal es de 15-30 mg
cada 6-8 horas, excepto en el levopropoxifeno la cual va de 50-100mg cada 4 horas.

Antagonistas de opioides
Son la naloxona, naltrexona y el nalmefeno. Tienen acción antagonista principalmente sobre
receptores µ. La naloxona se administra por vía parenteral, es de corta duración y se metaboliza por
glucuronidación hepática. La naltrexona se administra por vía oral y tiene metabolismo por efecto
de primer paso, es de larga duración y bloquea los efectos de la heroína hasta por 48 horas. El
nalmefeno es muy reciente y también se usa para manejo de sobredosis de opioides. La titulación
cuidadosa de la dosis de naloxona a menudo elimina el prurito, las náuseas y el vómito en tanto
conserva la analgesia. El principal mecanismo del efecto terapéutico es la inhibición de receptores µ
periféricos en el intestino, con mínima penetración en el SNC. La naltrexona también se usa como
tratamiento en los alcohólicos crónicos.