SINDROME DE DOWN

Introducción

 Anomalía cromosómica + común

 Incidencia: 1 de cada 1000 a 1 de cada 1100 Recién nacidos

Colombia: 7,34 x cada 10 000 nacidos vivios

 El riesgo aumenta – con la edad materna – la curva se dispara después de los 35 años

 Asociada a otras patologías:

-Discapacidad intelectual

-Cardiopatias congénitas

-Enfermedad de Atzheimer

-Enfermedad de Hirschsprung

-Cáncer

 Cromosoma 21 – es afectado – por trisomía

 Desequilibrio en la dosificación de genes – se expresa un genotipo variable

 Características cromosómicas:

 21q: 33.5 Mb (pares de bases) – brazo largo

 21p: 5 – 15 Mb – brazo corto
 Hay 225 genes – total
 Hay ADN repetido disperso (40,06%) – SINE (elementos nucleares dispersos cortos) 10,84% -
LINE (elementos nucleares dispersos largos) 15,15% - LTR (Retrovirus endógenos humano)
9,21%

 Gen + importante – proteína precursora amieloide beta (APP) – implicada en esta

enfermedad

 Otros genes – Claudina 14 – encargada de la integridad – de las uniones intercelulares –

de algunos canales de K+ - proteínas de unión al Ca
Características

 Conservadas: dificultad de aprendizaje – anormalidades craneofaciales – hipotonía

durante la primera infancia

 Variables: sistemas afectados

 Físicas: Micrognatia (mandíbula pequeña) – hipotonía – puente nasal plano – pliegue

palmar único – lengua prominente

Genética

 Trisomía del cromosoma 21 – por disyunción durante la meiosis – durante 1: trisomía

completa – durante 2: trisomía incompleta

 Otras causas:
Ocurre de 2 a 4% de los casos – translocación robertsoniana – el brazo largo del Cr. 21 – se une
a otro cromosoma - + común se une al 14

Isocromosoma – durante la meiosis – el Cr. 21 no se divide verticalmente, sino que horizontal –

se tiene una copia del cromosoma con 2 brazos largos – se unen y forman un Cr. Circular

Mosaiscismo – hay 2 linajes celulares – originadas a partir de un mismo cigoto – uno tiene el #
normal de cromosomas y el otro la trisomía

 Cariotipo:
Mujer: 47,XX, +21
Hombre: 47, XY, +21
Correlación genotipo – fenotipo
Hipótesis para determinar lo que conduce a desarrollar la expresión de genes específicos para
el SD
 Hipótesis para el desarrollo y el desequilibrio de la dosis génica – pacientes con SD -
aumento en # de copias para el Cr. 21 – conduce la expresión génica

 Hipótesis de la inestabilidad del desarrollo amplificada – hay un cierto # o dosis no

específica de varios genes trisomicos – conducen a un desequilibrio génico – genera un
impacto - en la expresión y regulación del genoma

 Hipótesis de la región critica – Aparece con el análisis del Cr. 21 – hay regiones criticas –
determinan el fenotipo – EJ: 3.8 – 6.5 Mb de 21q21.22

 Proteínas importantes: DYRK (), RCAN1 y DSCAM – importantes para el desarrollo del
cerebro y asociadas para el desarrollo de enfermedades cardiaca congénitas
-DSCAM: factor crítico para la diferenciación neuronal – orientación axonal y el
establecimiento de redes neuronales

-otras: GATA1, JAK2

Condiciones clínicas asociadas al SD

 Enfermedad de alzheimer, defectos del corazón, leucemia, hipertensión y problemas

gastrointestinales
-Alzheimer: es particular encontrar – placas neuritas de beta amieloide – en adultos con SD y en
pocos casos en niños – se da por la sobreexpresión de genes y citoquinas – hay cambios
neuroinflamatorios como: proliferación dramática de la glia y astrocitica– activa la sobre
expresión de IL-1 para cromosoma 2 - S100B y APP para el cromosoma 21
- la región critica del síndrome de Down- por más pequeña que sea – es suficiente para dar
respuestas fenotípicas
- S100B: derivada de los astrocitos – codifica para el gen Cr. 21 – Se encarga del crecimiento y
mantenimiento normal de las neuronas – por lo tanto su sobreexpresión se asociada con SD y
Alzheimer – sus altos niveles en sangre es indicador de ACV, trombosis y enfermedades
hepaticas

Problemas neurológicos

 El riesgo de padecer alzheimer – es mayor en pacientes con SD – aumenta a partir de los

50 años en 70%

 Genes implicados: APP, BACE2 (beta secretasa 2), PICALM (proteína de ensambleje de
clatrina de unión a fosfatidilnositol), APOE (apolipoproteina E)

APP: proteína integral de membrana – concentrada en la sinapsis entre neuronas – por lo tanto
– una trisomía en esta proteína – contribuye al incremento de demencia

 Correlación directa entre alzheimer y SD – existe repetición de tetranucleótidos ATTT en

el intron 7 de APP – también BACE2 esta relacionada – se encuentra en Cr. 21

Problemas cardiacos

 Incidencia de cardiopatía coronaria – en recién nacidos con SD– es del 50%

 Defecto del tabique atrioventricular – afecta 40% -

 Defecto de Comunicación interventricular – afecta 35% - genes implicados - CRELD1

ubicado en el brazo corto del Cr. 25 (1p31 – p21) – AVSD1 ubicados en el brazo corto
de Cr. 31 y 21 (3p25)

CRELD1: codifica para una proteína de superficie celular – funciona como molécula de adhesión
celular – expresada durante el desarrollo cardiaco
Métodos diagnósticos
Pruebas de detección: indicar la probabilidad (es) de que una madre este teniendo un bebe con
SD

 Prueba combinada del primer trimestre: análisis de sangre – en el suero materno se

mide gonadotropina coriónica humana (beta- hCG) y proteína plasmática A (PAPP-A)

 Prueba de translucencia nucal (14 a 24 semanas de gestación) – valoración de anomalías

– hueso nasal pequeño o ausente, grandes ventrículos o espesor del pliegue bucal

 Pruebas de detección integrada: primera trimestre – análisis de sangre de PAPP-A y

translucencia nucal – segundo trimestre – análisis de sangre de aldadetoproteina,
estriol, HCG e inhibina A – determinan el riesgo frente a un caso de SD

Prueba diagnostica: identifica o diagnostica el SD

 Pruebas de diagnóstico prenatales: indicadas frente a embarazo de alto riesgo o prueba

de detección alterada
-Amniocentesis: muestra del líquido amniótico – se realiza en el segundo trimestre –
después de 15 semanas de gestación
-Muestras de vellosidades coriónicas (CVS): muestra de vellosidades coriónicas en la
placenta – se realiza en primer trimestre – entre 10 a 13 semana de gestación

 Cariotipo de rutina: identifica trisomía 21 – desventajas - posibilidad de falsos positivos

o en CVS aparición de mosaicismo placentario confinado y ocurrencia de células
aberrantes

 FISH (hidración fluorescente in situ): las secuencias marcadas con fluorescencia se

adhieren al ADN del Cr. 21 – resuelve cualquier sospecha de mosicismo – desventaja –
obtención de señales difusas

 QF-PCR (reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa y fluorescente): utilizan

marcadores polimórficos de ADN en Cr. 21 – determina la presencia de 3 alelos
  MLPA (ensayo de ligadura de la sonda multiplex): se basa en la hidridación y método
PCR

Tratamiento
Enfoque organizado – para evaluación y monitoreo continuo de las anormalidades asociadas y
la prevención de trastornos comunes
Requieren de valoración de especialistas como: genetistas clínicos, pediatra del desarrollo,
cardiólogo, pediatra neumólogo, oftalmólogo, neurólogo (10% tienen epilepsias), ortopedista,
psiquiatra, terapia física y ocupacionales, patólogo del habla y lenguaje y audiólogo

Avances en el diagnostico
- PSQ: basado en el PCR – detección de cromosomas alterados – toma como base genes
paralelos – secuencia analizadas por tecnología de pirosecuenciación – dura 48 H

- Diagnóstico prenatal no invasivo: se hace en células fetales maternas en circulación

(1969) – ADN fetal libre de células es 5–10% del ADN en plasma materno - determina el
estado del RH en mujeres con RH (-), desordenes asociados al sexo, detección de
mutaciones autosómicas recesivas y dominantes hereditarias
Mediante el uso de marcadores epigenéticos en circulación y ARNm de la placenta –el ADN de
células fetales proviene de la placenta y ADN materno proviene de leucocitos – se obtienen a
través de sangre y se analizan por PCR digital y NGS

PCR digital: utiliza fragmentos de ADN provenientes de madre y feto – son amplificados y
divididos por # de referencia del Cr. 21 –
NGS: secuencias especificas del ADN libre en circulación materna – amplifica – cada secuencia
representa una sola molécula de ADN