Hiperplasia suprarrenal congénita - HSC

Es un grupo de desórdenes autosómicos recesivos, caracterizados por una disminución de la actividad de

algunas de las enzimas requeridas en la síntesis de cortisol o esteroidogénesis adrenal. Tiene una incidencia
de 1 en 14000 a 1 en 18000 nacidos vivos. A nivel mundial, hay algunos lugares como Italia, en donde son más
frecuentes los casos de dicha enfermedad. En Argentina, según los trabajos del 2008, donde se ha hecho una
estadística grande sobre la pesquisa neonatal de dicha patología, la incidencia corresponde a 1 en 8900.

Dentro de estas veremos que hay formas clásicas, que son mucho más graves (defectos expresados en vía
intrauterina), y formas no clásicas mucho más leves y también las más frecuentes (preservación de grado de
actividad enzimática, es de progresión lenta). Estos son los déficits enzimáticos reportados de los cuales
podemos encontrar (ordenados de más común a menos común):

● Déficit de 21 hidroxilasa ● Déficit de P450 oxido- ● Déficit de Proteína STAR

● Déficit de 11 beta reductasa HSC lipoide
hidroxilasa ● Déficit de 3 beta HSD tipo 2 ● Déficit de P450 scc
● Déficit de 17 alfa hidroxilasa
Como ya sabemos, hay parte de la esteroidogénesis que comparte las glándulas suprarrenales con las gónadas,
ovario y testículo. Entonces, aquellas enzimas que estén en ambos lugares, cuando estén afectadas, van a
afectar a la esteroidogénesis en ambos lugares.

Biosíntesis de glucocorticoides, mineralocorticoides y andrógenos en la corteza adrenal

La zona glomerulosa, donde se sintetiza aldosterona, tiene la particularidad de poseer la CYP11B2. La CYP11B1
se encuentra en la zona fasciculata. Lo que sí comparten ambas enzimas es la capacidad de pasar la 11
desoxicorticosterona a corticosterona, y esto ocurre en ambas zonas. Después cada una cataliza:

o CYP11B1: paso de 11 desoxicortisol a cortisol. Tambien pasaje de pregnenolona → progesterona → 11

desoxicorticosterona→ corticosterona. Z. fascicular
o CYP11B2: paso de corticosterona a 18-OH corticosterona y finalmente a aldosterona. Z. glomerulosa

El esquema puede ser confuso por mostrar a las 2 enzimas en la zona glomerulosa, y no es así. Están ubicadas
allí porque dan dicha transformación de compuestos, pero en distintas zonas.

Proteínas afectadas: la Proteína STAR, la CYP11A1 (la que escinde la cadena lateral del colesterol), la 3 beta
HSD tipo 2, la 17 beta hidroxilasa (que tiene 2 capacidades: hidrolasa y liasa), la 21 hidroxilasa (la más
importante), la 11 beta hidroxilasa, y el cit P450 oxido-reductasa. Este último actúa como dador de electrones
de estas enzimas y, por eso, se genera una de las hiperplasias donde se encuentra como si fuera un déficit
combinado entre el déficit de la 17 beta hidroxilasa y la 21 hidroxilasa. Esto es así porque, en realidad, lo que
está afectado es la cit P450 oxido-reductasa.

La corticosterona generada por la CYP11B1 en la zona fascicular no puede pasar a aldosterona porque dicha
enzima no tiene la capacidad de hacerlo, y entonces, la corticosterona, puede salir y ser metabolizada o pasar
a la zona glomerular, que está totalmente contigua a la fascicular. Lo importante es que cuando hay un déficit
de la CYP11B1 se acumula 11 desoxicorticosterona, de esa manera se comprueba que la vía de la zona

1
glomerular también sucede en la fascicular. La acumulación de dicho compuesto se da porque la CYP11B1
también realiza el pasaje de 11 desoxicorticosterona a corticosterona (no hay pasaje, se acumula 11
desoxicorticosterona).

La zona glomerulosa depende “muy a lo lejos” de la concentración de ACTH (depende de angiotensina y K,

renina-angiotensina-aldosterona) pero la zona fascicular es la que sí depende, su regulador es ACTH.

Zonificación funcional corticosuprarrenal:

2
La mayoría de los pacientes con HSC son heterocigotas. Hay una correlación entre el fenotipo y el genotipo.
El fenotipo clínico se va a relacionar siempre con la mutación más leve. Es decir, en los pacientes heterocigotas
necesitamos que el alelo materno y el alelo paterno estén afectados para que se manifieste la enfermedad
(HSC). La enfermedad se expresará en otros casos como, por ejemplo, cuando el paciente sea homocigota y
los 2 alelos estén afectados por la misma mutación, o cuando sea heterocigota compuesto, es decir, que va a
tener los 2 alelos afectados y el que se va a manifestar será el de la afección más leve, o cuando es heterocigota
con un alelo normal no se manifestará la enfermedad pero sí se transmitirá a la herencia (heterocigota portador).

Para entender la HSC, este grupo de déficits enzimáticos, es necesario un conocimiento detallado de la
biosíntesis de los esteroides de la corteza suprarrenal. Es fundamental para la interpretación de la fisiopatología
adrenal. Cuando ocurre un defecto enzimático por mutaciones diversas en los genes específicos, se inhibe la
síntesis de cortisol eso lleva a un desenfreno de la secreción de ACTH que va a estimular el crecimiento de la
glándula generando la hiperplasia (hiperplasia suprarrenal congénita, HSC). Y aumento de precursores.

Algunas de estas HSC podrían considerarse como hiper e hipofunción combinadas, debido a que, según el
defecto genético, un tipo de esteroide está muy disminuido (el que le sigue al déficit enzimático, es decir,
productos que existen después de la acción de la enzima en déficit) y los otros muy aumentados (los que son
previos al déficit enzimático, es decir, productos que existen antes de la acción de la enzima en déficit),
generando las características clínicas pertinentes.

Déficit de la 21 hidroxilasa
El 95% de los casos es causado por mutaciones en el gen CYP21A2, que codifica para la 21 hidroxilasa
(P450c21). El gen se encuentra en el brazo corto del cromosoma 6 y posee un gen funcional y a unos pocos
kb, presenta un pseudogen (no funcional) con alta homología. Al lado se encuentra el gen del HLA (complejo
mayor de histocompatibilidad), que se caracteriza por altas frecuencias de recombinaciones. Entonces, esto va
a producir que haya alta frecuencia de recombinación y de conversión entre el gen y el pseudogen. Esto se
presenta por la disminución de la actividad de una enzima de la esteroidogénesis adrenal, la 21 hidroxilasa.

Esta patología puede presentarse con diferentes

grados de severidad según la actividad residual de la
enzima 21 hidroxilasa cuyo gen está mutado. Es decir,
este déficit enzimático genera un grupo de
mutaciones donde va a haber distinta expresión del
déficit: puede haber 0% de actividad, o del 0 al 1%,
del 1 al 5%, del 20 al 30% y del 30 al 50%.

Cuando la actividad enzimática es nula, la

enfermedad será más grave y se darán las formas
clásicas de la misma. La actividad del 0% dará una
forma perdedora de sal. La virilizante simple
corresponde a una forma clásicas donde hay algo de
actividad enzimática. Las formas no clásicas tienen
una actividad del 30 al 50% y son formas mucho más
leves.

3
En el esquema podemos visualizar que dicho déficit bloquea un paso en la síntesis de mineralocorticoides y
glucocorticoides. Cuando se dé una de las formas clásicas, con 0% de la actividad enzimática, va a haber una
caída total de la síntesis de aldosterona y de cortisol, que son los productos finales. Esto va a llevar (por el
cortisol) a un desenfreno de ACTH + acumulación de metabolitos, como la 17 OH progesterona, que es el
marcador de la enfermedad, la DHEA (dehidroepiandrosterona) y la androstenodiona. La 17 OH progesterona
es un metabolito mucho menos afín por la 17 hidroxilasa que la 17 OH pregnenolona. Entonces, la 17 OH
progesterona va a ser la que se va a acumular en mayor concentración. El aumento de ACTH llevará a una
sobreproducción y acumulación de los precursores proximales al paso enzimático bloqueado. Habrá una
sobreproducción de andrógenos adrenales que dará origen a un hiperandrosterismo, y la disminución de los
productos finales dará una insuficiencia de glucocorticoides y de mineralocorticoides (no tiene repercusión
sobre ACTH xq zona glomerular es controlada x Ren/Ang)

En la mutación de CYP21A2 va a haber aumento en la producción de andrógenos debido al aumento de ACTH

y pérdida del CYP.

En este esquema (que no es para acordarse sino para

ver) podemos ver que cuando hay un déficit de la
21 hidroxilasa se acumula 17 OH pregnenolona y
17 OH progesterona, y que la 17 hidroxilasa o
liasa es mucho más afín por la pregnenolona, para
dar DHEA que, por la progesterona, para dar
androstenediol (AD). Lo que pasa es que la 17 OH
progesterona se comienza a acumular y no se
obtiene ni cortisol ni aldosterona, si el déficit es
del 0% de actividad (gen mutado sin actividad).
Lo que se ha visto es que, en esta patología por
17OH Progesterona
déficit de la 21 hidroxilasa, el acúmulo de la 17 = marcador de
OH progesterona sigue un camino que se llama enfermedad
“pathway” o camino “backdoor” donde se
produce un metabolito, el 5 Alfa-pregnane-3 Alfa, 17 Alfa-diol-20-one (Pdiol), que es marcador “de camino”,
y que luego se convierte en andostrerona para terminar dando DHT (dehidrotestosterona), que es un
andrógeno fuerte (más fuerte que la testosterona). Tener en cuenta que la DHEA y la AD son andrógenos
débiles.

Entonces, en el déficit de la 21 hidroxilasa, se produce hiperandrosterismo dando sobreproducción de

andrógenos adrenales y podríamos decir que dichos andrógenos provienen de la ruta delta5 y de la ruta delta4.
Esto tiene mayor repercusión en el feto femenino, causando virilización intrauteuro.

Diferenciación sexual normal. Las gónadas son indiferenciadas hasta la semana 7 de gestación.

● En los fetos masculinos, a partir de la semana 7, las gónadas masculinas se comienzan a diferenciar a partir
de una “cascada de genes determinantes testiculares”. Las células de Leydig del testículo comienzan a
secretar testosterona (T) que va a actuar sobre los conductos de Wolff para el desarrollo de epidídimo,
conducto deferente, conductos eyaculadores y túbulos seminíferos.

4
 La secreción de Hormona antimullerana (HAM) por las células de Sertoli producirán la involución de los
conductos de Müller. Los genitales externos se diferencian a masculinos por acción de la DHT.
● En feto femenino, en cambio, es “por falta de”. Como no existe la “cascada de genes determinantes
testiculares”, hacia la semana 10 aparecen los ovarios. En ausencia de HAM, se desarrollan los conductos
de Müller (que van a dar lugar a las trompas de Falopio, al útero, al cuello de útero y al 1/3 superior de
vagina). Los conductos de Wolff regresionan en ausencia de T. Los genitales externos en ausencia de DHT
se diferencian en femeninos.

Virilización prenatal: En ella no hay afección en el feto masculino, es decir, de la diferenciación masculina. En
los fetos femeninos cuando comienza la secreción de A, el seno urogenital está en proceso de separación
entonces el exceso de andrógenos (A) previene la formación de la vagina y la uretra en forma separada.

Estos genitales externos, cuando los andrógenos actúan con los RA (receptores de andrógenos de la piel) van
a producir hipertrofia del clítoris, fusión de labios mayores y migración rostral del orificio perineal que va a dar
GENITALES AMBIGUOS en las mujeres. Los conductos de Wolff no se virilizan porque necesitan mucho más
[A]. En el líquido amniótico se ha visto que, de la semana 8 a la 10, las concentraciones de 17 OH progesterona
en pacientes mujeres que tienen HSC clásica es más o menos 10 veces que la concentración en las mujeres sin
HSC.

Hiperandrogenismo posnatal: En los varones va a producir aceleración de la velocidad de crecimiento,

adrenarca precoz (vello púbico y olor axilar a temprana edad, 8 o 9 años), crecimiento del tamaño del pene
con testículos pre-puberales y cierre precoz del cartílago de crecimiento, lo que va a llevar a una menor talla
final. En la mujer habrá clitoromegalia (aumento del tamaño del clítoris), acné, hirsutismo y oligomenorrea.

De todas formas, esto se produce de forma muy diferente en cada individuo debido a la gran variabilidad
interindividual. No hay 2 pacientes que expresen igual fenotipo. Esto depende de los niveles de andrógenos
que se alcancen, de la concentración periférica, y de la sensibilidad que tenga el receptor de andrógenos (RA).

Crisis perdedora de sal: Se da solamente en los casos de HSC clásica (cuando hay 0% de actividad enzimática
de la 21 hidroxilasa) y hay una combinación entre el déficit de aldosterona y el déficit de glucocorticoides. El
déficit de aldosterona producirá pérdida renal de sodio e hiperpotasemia mientras que el déficit de
glucocorticoides generará una disminución del gasto cardíaco, una disminución de la excreción de agua libre
y también disminución de la secreción de catecolaminas por la médula adrenal (glucocorticoides necesarios
para el pasaje de NA → A). Todo esto producirá un cuadro de hiponatremia, hiperpotasemia, acidosis
metabólica, deshidratación y shock hipovolémico generando la crisis perdedora de sal que puede llevar a la
muerte. El aumento de los precursores de andrógenos, como la progesterona, son antagonistas del receptor
de mineralocorticoides.

La crisis perdedora de sal se da en un 75% de las HSC clásicas. En general, se genera a los 10 a 15 días de
nacer y está subdiagnosticada en los varones por falta de ambigüedad genital. En cambio, cuando nace la
mujer, mantiene ambigüedad (se notan determinadas características como la hipertrofia del clítoris y los labios
parecen un escroto). Por esto, es más fácil prevenir la crisis perdedora de sal en las mujeres que en los hombres
(xq no hay ambigüedad genital, en ese caso puede pasar desapercibida).

5
Fertilidad femenina: La misma se encontrará afectada. El exceso de andrógenos y de 17 OH progesterona van
a producir una inhibición sobre las gonadotropinas. Se observará un aumento de LH también. Las adrenales y
las gónadas, en el desarrollo, vienen de lugares comunes y por esto pueden encontrarse restos adrenales en
las gónadas pudiendo desencadenar un cuadro de subfertilidad. Este es un cuadro similar al síndrome de
ovario poliquístico porque va a producir un hiperandrogenismo, con oligomenorrea y con ecografías
particulares. Esto se puede prevenir con el tratamiento.

Fertilidad masculina: La subfertilidad masculina se da por inhibición sobre las gonadotropinas (42:26) que van
a conducir a la atrofia de los testículos y van a afectar a la espermatogénesis. La fertilidad masculina está mucho
menos afectada que la de la mujer. Se van a desarrollar también tumores testiculares, que son restos adrenales
en los testículos (debemos recordar nuevamente que las gónadas derivan de la cresta urogenital, al igual que
la adrenal). Estos restos adrenales que se llaman TARTS suelen estar en la Red de Testis y producen este estado
de infertilidad.

Formas clínicas. Estas se expresan fenotípicamente durante la vida fetal.

Forma clásica (1:14000)

1) Perdedora de sal o sodio (PS): en ambos sexos afecta a la progresión de peso, genera hiponatremia,
hiperkalemia y, en el sexo femenino, ambigüedad genital. Componen el 75% de las clásicas, donde la actividad
enzimática es del 0%. Están estudiadas las frecuencias de las mutaciones y cuáles son (la del intrón 2 es la más
frecuente). Tiene una química similar a la virilizante simple con la suma de una crisis perdedora de sal, que
genera un déficit combinado de glucocorticoides y mineralocorticoides. En el laboratorio podemos observar
un aumento de 17 OH progesterona, disminución del cortisol y disminución aldosterona. Los andrógenos
suprarrenales están aumentados.

2) Virilizante simple (VS): componen el 25% de las clásicas, donde la actividad enzimática es del 1 al 2%. En el
laboratorio podemos observar un aumento de 17 OH progesterona, disminución del cortisol y valores normales
para la aldosterona. Los andrógenos suprarrenales están aumentados.
→ Sexo masculino: virilización precoz, adrenarca precoz con aumento del tamaño del pene y testículos
pequeños. Además, presencia de TARTS (restos adrenales en testículos) que pueden llegar a dar tumores
testiculares.
→ Sexo femenino: ambigüedad genital, menarca tardía, subfertilidad e hiperandrogenismo.
→ En ambos sexos habrá una aceleración del crecimiento, es decir, aceleración ósea, pero con disminución
de la talla final. Se van a presentar signos de insuficiencia (45:20).

Forma no clásica (1:1000) → de expresión o de revelación tardía.

Es la HSC más frecuente (luego del déficit de la 21 hidroxilasa) donde la actividad enzimática es del 20-50%.
En este caso no hay déficit de aldosterona ni de glucocorticoides, no hay genitales ambiguos y los pacientes
pueden ser asintomáticos.

6
→ Sexo masculino: puede presentar clínicamente pubarca precoz, acné, alopecia, TARTS, infertilidad o
subfertilidad.
→ Sexo femenino: puede presentar clínicamente pubarca precoz, acné, oligomenorrea, hirsutismo, infertilidad
o subfertilidad.

Los pacientes que las padecen son heterocigotas compuesto u homocigotas. Existen portadores sanos de tipo
heterocigotas donde sólo un alelo se encuentra afectado (1:1000).

Dentro de las formas clásicas, el diagnóstico es al nacimiento y dentro de las formas no clásicas, el diagnóstico
es en adultos o en niños, o en la pubarca. Lo que se hace es pesquisar para detectar la patología al nacimiento
(está dentro del programa junto a HC). Se realiza el screening de HSC en todos los recién nacidos, con el
objetivo de detectar niños y niñas con riesgo de presentar una crisis perdedora de sal, y en niñas,
particularmente, con riesgo de asignación de sexo incorrecto. Otro objetivo es evitar las complicaciones a largo
plazo de las formas no perdedoras de sal, sobre todo en los varones, en quienes las formas virilizante simples
no se detectan al nacimiento.

Dentro de las formas no clásicas se sospechará en aquellos pacientes donde haya una pubertad precoz, o un
cuadro simil al síndrome de ovario poliquístico, o varones con infertilidad o que presentan restos adrenales en
los testículos. Se deberá tomar una muestra matutina para buscar 17 OH progesterona. Si es una mujer hay
que tener en cuenta el período de la ovulación, se debe hacer la toma de muestra en fase folicular temprana
para tener en cuenta dicha diferencia.

o [17-OH-progesterona] < 2 ng/mL o a un valor de corte estipulado, se excluye el déficit de 21 hidroxilasa,

o Si está entre 2 y 10 ng/mL se tiene que realizar un test de ACTH
o > 10 ng/mL, hay un déficit de 21 hidroxilasa.

En el test de ACTH se estimula a la glándula suprarrenal para ver si se acumula 17 OH progesterona. Se da en

bolo una cantidad de 250 ug de ACTH por vía endovenosa, y a los 60 minutos se realiza la determinación, y si
es un valor < 10 ng/mL se excluye mientras que si es > 10 ng/mL se confirma déficit de 21 hidroxilasa.

Diferentes formas del déficit de 21 hidroxilasa.

Los valores en el cuadro se expresan en nanomoles/L pero nosotros, en general, lo vemos en nanogramos/mL
(2500 → 100ng/mL, 5000 → 200 ng/mL y 500 → 15 ng/mL).

En el caso de la pesquisa neonatal, cuando se confirma que hay una HSC por déficit de 21 hidroxilasa, se hace
una genotipificación. En todas las que se han llevado a cabo, se ha visto que el 80% de los pacientes tienen

7
mutaciones y las más frecuentes son 11 (por PCR o Southern Blot). En el caso de no encontrar alguna de las
mutaciones más frecuentes, debe secuenciarse para el estudio de nuevas mutaciones.

Déficit de la 11Beta hidroxilasa (CYP11B1)

Es el déficit que sigue en frecuencia. En este caso no se va a sintetizar el cortisol ya que para el necesitamos la
CYP11B1. Esta enzima se encuentra en la zona fascicular, donde además de generar cortisol puede realizar el
pasaje de DOCA a corticosterona. Por lo tanto, también se acumulará DOCA. Sin embargo, no vamos a
necesitar de la CYP11B1 para la síntesis de aldosterona. Lo que sí se ha visto es que el aumento de DOCA es
capaz de inhibir o de regular negativamente a la secreción de aldosterona, y por eso podemos encontrar que
la [aldosterona] esté normal o un poco disminuida (nunca aumentada). Al no tener cortisol, se va a desenfrenar
la ACTH que viene de la hipófisis, generando una estimulación sobre la síntesis esteroidogénica, acumulándose
el 11 desoxicortisol y DOCA.

Hay eventos de este esquema que están compartidos entre la zona glomerular y fascicular (ocurren en ambos
lados). Otra cosa a tener en cuenta es que el promotor de la CYP11B1 responde a concentraciones de ACTH
(CYP11B2 responde a aldosterona). Los genes de dichas CYP están casi pegados (para hacerlo más
complicado) y, aunque tienen distintos promotores, en algunos casos se da una recombinación y se genera un
gen quimera que da una CYP11B1 que responde a aldosterona (genera una patología particular).

En el déficit de la 11Beta hidroxilasa la síntesis

de mineralocorticoides no está afectada pero sí
está aumentada la DOCA y el 11 desoxicortisol.
La DOCA tiene alta capacidad
mineralocorticoide, entonces, lo que se va a dar
en estos pacientes (además de estar
aumentados los andrógenos, aumento de
DHEA) es un aumento en la presión arterial.

o La mayoría de estas mutaciones genéticas

se da cuando hay 0% de la actividad
enzimática de la CYP11B1.
o Se genera un déficit de cortisol, pero las
crisis adrenales son rarísimas en estos
pacientes.
o Las niñas tienen genitales ambiguos y hay hipertensión arterial.
o Al nacer a veces hay [17 OH progesterona] normales en las primeras semanas de vida y esto no permite
detectar la patología cuando se realiza la pesquisa. El diagnóstico se hace con el aumento de 11-
desoxicortisol.
o Los pacientes deben recibir tratamiento para el déficit de glucocorticoides y para la hipertensión.
o Todas las mutaciones conocidas en posición 384 y 448 llevan a una completa pérdida de la actividad
enzimática. Aparentemente el sitio activo para CYP11B2 sería más pequeño que el de CYP11B1.

8
 Déficit de la 17Alfa hidroxilasa
3er lugar en frecuencia. Es un desorden de desarrollo sexual. La enzima afectada está en testículo y en ovario
(gónadas y suprarrenal). No hay actividad de 17 hidroxilasa (pregnenolona → 17 OH pregnenolona;
progesterona → 17 OH progesterona) ni de 17 liasa (17 OH pregnenolona y 17 OH progesterona →
andrógenos). Habrá, entonces, insuficiencia
adrenal y gonadal con hipertensión arterial (aún
con niveles de renina y aldosterona
disminuidos) e hipocalemia, por acumulación
de mineralocorticoides. Pueden darse crisis
adrenales (raro). Se presentará como un
hipogonadismo hipergonadotrófico porque no
habrá síntesis de andrógenos.

En los hombres, 46 XY o 44XY, los genitales

externos estarán poco virilizados o se
presentarán como genitales femeninos. Los
testículos se presentan como testículos
abdominales. En las mujeres, 46 XX o 44XX, va
a haber menorrea primaria y ausencia de las
características secundarias sexuales.

El diagnóstico, desde el punto de vista endocrinológico, se presenta con andrógenos muy bajos y las
gonadotropinas muy altas. En general, en los varones, como los testículos son abdominales y los mismos
pueden malignizarse, se sugiere que se vayan a circuncidar, se ve ginecomastia, micropene, 46XX no hay
virilización pre o posnatal, en adolescencia tienen bajo desarrollo de caracteres sex 2rios, escaso vello axilar y
pubiano. Por producción sostenida de corticosterona q actúa como glucocorticoide de acción débil, la
insuficiencia es leve. En estos pacientes se realiza tratamiento con glucocorticoides.

Déficit de 3Beta esteroidedesidrogenasa tipo 2 – HSD 3 tipo 2

En este caso habrá un déficit de cortisol y de aldosterona. A su vez, habrá déficit de la vía delta4 (no hay
androstenodiona). Se acumula DHEA porque la vía delta 5
funciona y entonces aumentará la 17 OH pregnenolona.
Vía delta 5
Es una forma rara de HSC por mutaciones en HSD3B2. Esta
patología afecta a ambos sexos y su presentación clínica es
muy heterogénea, con alteraciones tanto de la
esteroidogénesis adrenal como gonadal (enzima también es
gonadal) y un amplio rango en el tipo y severidad de los
síntomas (patología menos severa que las anteriores). El Vía delta 4
defecto puede ser completo o parcial.

En el defecto completo los pacientes sufren severa

deshidratación, además de la ambigüedad genital. En las
mujeres se presentará clitoromegalia y en los hombres puede
haber apariencia femenina en los genitales externos. Se

9
genera hiponatremia e hipercalemia, es una insuficiencia suprarrenal ya que hay aldosterona y cortisol
disminuidos.

Déficit de P450 oxido-reductasa (POR)

La enzima P450 oxido-reductasa actúa como dadora de electrones. Es una HSC con características clínicas
compatibles con aparentes deficiencias combinadas de CYP17 y CYP21. En principio se pensaba eso, pero no
se hallaron evidencias de mutaciones o deleciones en ninguno de estos dos genes. Sin embargo, se
identificaron mutaciones en P450 oxido-reductasa, que es la enzima que interviene en ambos pasos
enzimáticos, corroborando la asociación de
síntomas característicos de los defectos en
CYP17/CYP21 aislados.

Tiene una clínica muy variable. Hay desórdenes

de desarrollo sexual en ambos sexos. Hay
déficit de cortisol y, lo que más se ve, es que
hay anormalidades esqueléticas en los
pacientes con dicha enfermedad, lo que lleva el
nombre de Síndrome de Antley-Bixler que tiene
un fenotipo característico (anormalidades
esqueléticas en los huesos de la cabeza y de las
piernas). Aracnodactilia

Se sospecha que las mujeres se virilizan en el embarazo. Hay una virilización materna debido a que esta oxido-
reductasa también es utilizada por la enzima aromatasa (que pasa los andrógenos fetales, por la placenta, a la
madre) y, al estar afectada la enzima, no hay tal aromatización necesaria. Se empiezan a acumular los
andrógenos fetales que deberían pasar a la madre y la misma se viriliza.

Hiperplasia suprarrenal congénita lipoide

Es una deficiencia de la proteína STAR y es una de las alteraciones más severas de la esteroidogénesis ya que
afecta a uno de los primeros pasos (muy baja actividad esteroidogénica). La forma clásica se caracteriza por
insuficiencia glucocorticoide y mineralocorticoide severa en individuos que tienen un fenotipo femenino,
independientemente de su cariotipo (debe realizarse un reemplazo terapéutico). Esto quiere decir que los fetos
masculinos y femeninos quedan como femeninos por la falta de andrógenos (varones 46XY fenotipo femenino
y niñas fenotipo normal).

Se puede presentar crisis salina entre el nacimiento y las primeras semanas de vida. Una de las características
que tiene es que los recién nacidos presentan hiperpigmentación debido a los niveles elevados de ACTH. Es
muy frecuente en Japón, Corea y en grupos árabes. Acá hay muy pocos casos descriptos. La herencia es
recesiva. Mutaciones en el gen de StAR es la causa más frecuente de HSC Lipoide.

Es muy parecido al defecto en la citocromo P450scc ó CYP11A1 que también se asocia a insuficiencia
suprarrenal severa. En ella los hombres están poco virilizados, pero si bien los cuadros son muy parecidos, la
diferencia está en la presentación de las suprarrenales. En el caso de la hiperplasia suprarrenal congénita lipoide
hay un agrandamiento de las glándulas adrenales, y las mismas están como llenas de líquido (hay acumulación

10
de gotas de lípidos). En cambio, en el defecto del citocromo P450scc, las adrenales se encuentran atrofiadas.
Aspecto fenotípico variable.

Resumen: ritmo circadiano y señales de estrés desde el sistema nervioso central

o CRH: vía receptor de membrana activa la transcripción mediada por

cAMP/PKA de proopiomelanocortina (POMC). También estimula la
liberación de ACTH preformada.
o POMC se escinde enzimáticamente por una convertasa de hipófisis
anterior.
o ACTH se une al receptor de
melanocortina tipo 2 (MC2R) en
células de la zona
fascicular/reticular de la corteza
suprarrenal. Inhibiendo síntesis
de Cortisol

11
 Insuficiencia suprarrenal
Es una patología de la corteza adrenal que se caracteriza por una deficiente producción o acción de los
glucocorticoides. Lo más frecuente es la deficiente producción, pero hay algunas causas de resistencia a los
glucocorticoides, siendo una patología muy rara y familiar en gral. Esto puede estar acompañado o no de una
deficiencia concomitante de mineralocorticoides, o sea de aldosterona, e inclusive de andrógenos
suprarrenales. Dependerá de cuál sea la etiología, o sea la causa responsable de lo que esté causando la
alteración de producción de los glucocorticoides. Puede no expresarse hasta exposición extrema a estrés.

¿Cómo se clasifica la insuficiencia suprarrenal?

Puede ser primaria (ISP), cuando la etiología está en la corteza adrenal, o puede ser secundaria (ISS) cuando lo
que está provocando ese déficit de síntesis está en la hipófisis o en el hipotálamo (antes se llamaban
insuficiencias suprarrenales secundarias a las de origen hipofisario o insuficiencias suprarrenales terciarias a las
hipotalámicas). ACTUALIZACION 2022: 1RA O CENTRAL (2RIA SI ES HIPOF, 3RIA HIPOTAL)

En la ISP el problema está en la corteza

adrenal y va a provocar una deficiencia en los
niveles de glucocorticoides (cortisol
siempre) y aumento de la ACTH hipofisaria y
de la CRH. Esto se debe a una falta de
retroinhibición por parte del cortisol. Ese
aumento en los niveles de ACTH va a tener
un impacto sobre la glándula adrenal
aumentando su tamaño, hiperplasia, y en
algunas zonas habrá aumentos de algunos
intermediarios (todo va a depender mucho IS CENTRAL= 2RIA + 3RIA
HIPOF HIPOTAL
de la etiología de la insuficiencia).

En ISS o CENTRAL, cuando lo que está afectado es la hipófisis y/o el hipotálamo, los niveles de ACTH van a
estar bajos. En el caso de que la etiología sea hipofisaria (más frecuente), la ACTH va a estar baja, pero la CRH
estará alta. Esto es así porque vamos a tener una insuficiente producción de cortisol y no va a haber una
retroinhibición sobre el hipotálamo y sobre la hipófisis. En el caso de que la etiología sea hipotalámica, el
cortisol, la ACTH y también la CRH se encontrarán en niveles bajos y por más que no haya retroinhibición por
parte del cortisol este no va a tener un impacto a ese nivel.

La insuficiencia suprarrenal primaria es una patología también conocida como Enfermedad de Addison que
fue caracterizada en pacientes que tenían tuberculosis, cáncer y algunas hemorragias adrenales. Es rara, muy
baja prevalencia, aunque en los últimos años ha ido aumentando. Se presenta más frecuentemente en mujeres,
entre la tercera y quinta década de vida.

La insuficiencia suprarrenal secundaria es una patología más frecuente que la ISP porque, en general, las causas
que dan origen a la misma son más frecuentes. En ella no se ve una hiperplasia, sino una atrofia de la corteza,
sobre todo de las zonas fasciculata y reticular (zonas son sensibles a ACTH). Esto es así porque no hay niveles
elevados de ACTH y no se produce su acción trófica sobre la glándula. En general estas patologías suelen ser
crónicas (instauración muy lenta) por lo que ACTH que está tan baja la glándula no la ve y comienza a atrofiarse.

12
Principales causas de ISP

Aislada, síndrome poliglandular autoinmune

Adrenalitis autoinmune (80-
(adrenalitis + tiroiditis, anemia megaloblástica, enfermedad
90%)
celíaca, DM tipo 1, ooforitis, vitiligo, CBP)

Tuberculosis (20%), HIV, micosis (histoplasmosis,

Infección
blastomicosis, criptococosis, cándida), sífilis, toxoplasmosis.

Destrucción de la Hemorragia suprarrenal Meningococcemia, traumatismos, anticoagulantes,

glándula (total corteza bilateral inhibidores de tirosina quinasa
+ medula o en zonas) Metástasis suprarrenal Cáncer de pulmón, mama, estómago, colon, estómago,
bilateral riñón, melanoma

Infiltración suprarrenal
Linfoma, amiloidosis, hemocromatosis, sarcoidosis
bilateral

Suprarrenalectomia
bilateral

Fallo en Drogas Ketoconazol, fenobarbital, rifampicina,

esteroidogénesis o HSC, hipoplasia suprarrenal congénita, adrenoleucodistrofia,
Disgenesia suprarrenal Desórdenes genéticos resistencia generalizada a glucocorticoides, deficiencia de GC
Niños: HSC familiar

o La causa más frecuente actualmente es la adrenalitis autoinmune. Esta patología puede ser idiopática, es
decir, no se encuentra exactamente la causa que la está produciendo, o muchas veces se puede medir al
nivel de laboratorio autoanticuerpos que en general están dirigidos contra la 21 hidroxilasa. Por lo que se
verá afectada tanto la síntesis de glucocorticoides como la de mineralocorticoides (Ac dirigidos contra
enzima que actúa en ambas vías). La adrenalitis autoinmune puede encontrarse en algunas patologías como
poliglandulares, de tipo 1 y 2, donde la ISP de origen autoinmune convive con otras patologías autoinmunes
como la tiroiditis de Hashimoto, la enfermedad celíaca, la diabetes mellitus tipo 1, el vitíligo y la cirrosis
biliar primaria. Entonces, estos pacientes, en general, no tienen solamente esta patología autoinmune de
corteza, sino que también hay otras presentes y se sospecha un posible síndrome poliglandular
autoinmune. Afecta principalmente corteza, zona glomerular.
o La segunda causa más frecuente son los cuadros infecciosos, entre ellos, el más frecuente es la tuberculosis.
Antiguamente, esta era la primera causa, pero con la instauración de los tratamientos, la frecuencia o la
relación ha cambiado. Otras causas infecciosas que pueden darnos destrucción de la corteza adrenal
pueden ser las generadas por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), que tiene tropismo por la
glándula, algunas micosis, como la histoplasmosis, la criptococosis o la candidiasis, la sífilis y la
toxoplasmosis. Suele afectar toda la glándula.
o Hemorragias suprarrenales, que pueden estar presentes también en algunas infecciones (como infecciones
por meningococo), algunos traumatismos, el uso de algunos anticoagulantes, o pueden darse en procesos
metastásicos por otras patologías tumorales (como el cáncer de pulmón o de mama), también por la
infiltración de la glándula suprarrenal, se destruye la glándula por un linforma, sarcoma o amiloidosis. Una
cirugía de la corteza adrenal por algún tumor, como puede ser la suprarrenalectomia bilateral, o sea debe

13
 darse alguna patología que haya llevado a cirugía para reseccionar las glándulas adrenales (esto nos lleva
a una ISP).
o Alteración en la esteroideogénesis. Esto puede ser por el uso de algunos medicamentos, por ejemplo, del
ketoconazol, que se usa mucho para el tratamiento de infecciones fúngicas, o la rifampicina, utilizada para
el tratamiento de la tuberculosis, o el fenobarbital. Hay que tener cuidado porque estas drogas pueden
inhibir a los citocromos P450 y llevar a una deficiente síntesis de glucocorticoides y de mineralocorticoides.
o Desórdenes genéticos. Esto incluye todo lo que es la hiperplasia suprarrenal congénita por déficit de 21
hidroxilasa (la más frecuente) o por déficit de 11Beta hidroxilasa (que le sigue en orden de prioridad). No
debemos olvidarnos de estas patologías, sobre todo cuando la insuficiencia se diagnostica en niños (ahí
tenemos que sospecharla). También en niños y de edades muy tempranas podemos pensar en alguna
resistencia generalizada a los glucocorticoides o deficiencia familiar de glucocorticoides.

En todos los cuadros que son de destrucción glandular no solamente se destruye la corteza, sino que también
hay afectación de la médula. Entonces, por ejemplo, en las infecciones, metástasis o hemorragias, no solamente
vamos a encontrar deficiente producción de cortisol y de aldosterona, sino que también tenemos alteración
de la síntesis de catecolaminas. En cambio, en los procesos que son autoinmunes, que causan insuficiencia
suprarrenal primaria, como hay una patología que está dirigida, en general, contra alguna de las enzimas
esteroideogénicas, la patología queda concentrada en la corteza y no siempre hay afectación de la médula.

Principales causas de insuficiencia ISS

o CORTICOTERAPIA: aquellos pacientes que reciben de forma exógena glucocorticoides para algún tipo de
tratamiento (hay muchas enfermedades autoinmunes en la que los pacientes reciben una terapia crónica
con glucocorticoides). Estos glucocorticoides inhiben a nivel de hipófisis y del hipotálamo causando una
insuficiencia suprarrenal secundaria. Si se retira el glucocorticoide de manera abrupta, ese eje que está
normalmente inhibido no va a responder rápidamente y entonces el paciente puede desarrollar insuficiencia
suprarrenal.
o TUMORES y su tratamiento quirúrgico o radioterapia: alguna cirugía para reseccionar el tumor en
hipotálamo o en hipófisis, procesos de radioterapia que afecten a la hipófisis o el hipotálamo
o Panhipopituitarismo: en donde no se afecta solamente la síntesis de ACTH a nivel hipofisario sino que
también hay otras hormonas que se pueden afectar debido a un tumor o a macroadenomas (estructuras
tan grandes que comprimen a la adenohipófisis y eso afecta la síntesis de la hipófisis anterior sobre varias
hormonas)
o Traumatismo encéfalo craneano
o Síndrome de la silla turca vacía
o Vasculares/isquémicas
o Autoinmunes: hipofisitis linfocítica
o Enfermedades infiltrativas: sarcoidosis, hemocromatosis, histiocitosis X
o Déficit aislado de ACTH: mucho más raro

14
MANIFESTACIONES CLÍNICAS

En general, estas patologías se instauran de manera lenta en el paciente, no es que aparecen de un día para
otro excepto, por ejemplo, si se suspende el tratamiento con glucocorticoides de manera abrupta (actualmente
el retiro de un glucocorticoide es secuencial para evitar la insuficiencia suprarrenal). De todas formas, en general
vemos signos y síntomas cuando está casi el 90% del tejido corticosuprarrenal afectado.

Síntomas de la insuficiencia suprarrenal primaria: en ellos se va a ver afectada la síntesis de glucocorticoides y

la síntesis de mineralocorticoides, habrá un aumento de ACTH y de los péptidos que provienen del
procesamiento de la proopiomelanocortina (POMC). Este compuesto es un péptido precursor mayor de ACTH,
es decir, la ACTH proviene del procesamiento de una estructura mayor que es POMC. De esta misma también
derivan otros péptidos como pueden ser las hormonas estimulantes de los melanocitos (MC) provocando una
hiperpigmentación de la piel (hiperestimulación de MC1R por la ACTH). Esta última se evidenciará en las zonas
de las manos, en los surcos palmoplantares, en las cicatrices y en la mucosa bucal.

Síntomas de la insuficiencia suprarrenal secundaria: en ellos, en general, vamos a ver síntomas debidos a déficit
de glucocorticoides, principalmente, porque la ACTH no regula la síntesis de mineralocorticoides (o lo hace
una manera muy pobre). En estos pacientes no vamos a ver hiperpigmentación de la piel porque la ACTH está
baja y entonces esos péptidos derivados del procesamiento de POMC van a estar bajos. Lo que sí vemos es la
atrofia de las capas fascicular y reticular, pero no se ve afectada la zona glomerulosa.

En este cuadro lo que podemos ver son los signos y síntomas que pueden presentar los pacientes y los
parámetros de laboratorio que se pueden ver afectados.

PRIMARIA SECUNDARIA

HIPERPIGMENTACIÓN Habitual No

HIPOTENSIÓN Marcada, frecuente Poco común

HIPOGLUCEMIA Poco frecuente Común

HIPONATREMIA Común Rara

HIPERKALEMIA Frecuente Muy rara

ACTH Elevado Disminuido

RESPUESTA A LA ACTH Ausente Variable

ALDOSTERONA Disminuida Normal

RENINA Elevada Normal

La IS puede pasar desapercibida hasta una cirugía o tratamiento

especifico o droga en particular (situación de estrés), entonces esa
deficiencia antes subclínica se hace manifiesta y el paciente desarrolla cuadro agudo o crisis adrenal.

15
¿Cómo hacemos el diagnóstico de la insuficiencia suprarrenal?

Primero, demostrando las concentraciones inapropiadamente bajas de cortisol. Después, midiendo o

estableciendo la relación con los niveles de ACTH, si está alta o baja. Hay que determinar la causa y es muy
importante el interrogatorio del paciente, para ver si está tomando alguna droga, evaluar de forma correcta los
signos y los síntomas, ver la hiperpigmentación. Anamnesis adecuada.

DETERMINACIONES:

Medición del cortisol plasmático basal a las 8 de la mañana (elegimos este horario porque está relacionado
con el ritmo circadiano del cortisol). Según el valor obtenido podemos confirmar el diagnóstico de insuficiencia
suprarrenal, excluirlo o, si estamos en una zona gris (valores que no son totalmente concluyentes) podemos
recurrir a distintos test dinámicos. Estos, en general, son test de estímulos.

Otras determinaciones que se pueden hacer referidas al cortisol son: el cortisol salival, que también se hace a
las 8 de la mañana, y según el valor que se obtiene se puede excluir la patología o no, y también se puede
medir el cortisol urinario en orina de 24 horas (CLU 24 hs.).

Cortisol salival > 5,8 ng/mL Excluye

CLU 24 hs. < 20 ug/día Altamente sugestivo

Otras determinaciones que se pueden realizar son la medida de la actividad de renina plasmática o la medida
de aldosterona. Se ha visto, en general, que la medida de actividad renina plasmática es mucho más sensible
porque cuando la actividad de renina plasmática está alta todavía no hemos visto un descenso importante de
la aldosterona o un aumento de la ACTH, sobre todo en las insuficiencias suprarrenales primarias.

También se puede medir los andrógenos provenientes de la zona reticular de la corteza, como DHEA y sus
sulfatos. Otros dosajes a realizar son la medida de anticuerpos anti 21 hidroxilasa (antiP450c21), como para
tratar de establecer un diagnóstico de adrenalitis autoinmune (poco frecuente) o en caso de que sospechemos
un cuadro poliglandular autoinmune poder buscar otras patologías, la medida de otras hormonas hipofisarias,
en caso que estamos sospechando de un Panhipopituitarismo, la medida de 17 OH progesterona, para
descartar la hiperplasia suprarrenal congénita por déficit de
21 hidroxilasa (muy aumentada en las formas clásicas y en
valores un poquito más bajos en las formas no clásicas).

En el diagnóstico para determinar la causa también debemos

tener en cuenta todo lo que es imágenes como resonancia
nuclear magnética (RMN de hipófisis) o tomografía de la
glándula suprarrenal (TAC suprarrenal).

16
 SECUNDARIA
PRIMARIA
Hipofisaria Hipotalámica
CORTISOL Bajo-normal bajo Bajo-normal bajo Bajo-normal bajo

ACTH Elevado Bajo-normal bajo Bajo-normal bajo

T. ACTH 250 ug/EV No responde Variable Variable

T. ACTH 1 ug/EV No responde No responde No responde

T. ACTH IM No responde Responde Responde

T. CRH-ACTH - No responde Responde

Algoritmo p/ diagnóstico de la insuficiencia suprarrenal:

17
CRISIS ADRENAL

Un aspecto muy importante que hay que tener en cuenta en estos pacientes que tienen insuficiencia suprarrenal
es la presencia, bajo determinados factores desencadenantes, de lo las crisis adrenales. Estas son una urgencia
endocrinológica porque ponen en riesgo la vida del paciente. Es la manifestación más grave de la insuficiencia
suprarrenal. Hay que sospecharla en pacientes que se presentan con hipotensión y shock, con fiebre, con dolor
abdominal agudo, anorexia, náuseas, vómitos, sobretodo hiponatremia, hiperpotasemia, hipoglucemias
importantes, confusión y desorientación.

Factores desencadenantes: Pueden darse en pacientes que ya tienen el diagnóstico de insuficiencia suprarrenal
o en pacientes que quizá todavía no tienen el diagnóstico de insuficiencia (porque es una patología de
instalación lenta y quizás el paciente todavía no notó ningún signo o síntoma y no concurrió al médico).

o En pacientes SIN diagnóstico:

o Estrés mayor: cirugía, politraumatismo, infección.
o Infarto o hemorragia adrenal.
o Drogas. (en estos casos se termina sumando la inhibición que produce la droga a la insuficiencia que
ya tiene de base el paciente por alguna otra causa). En este último caso, hay que sumar las dos
situaciones y esto agrava más la deficiencia en la síntesis de glucocorticoides.

o En pacientes CON diagnóstico:

o No aumentan la dosis de medicación durante un estrés mayor. Una cirugía (situación de estrés) puede
desencadenar una crisis y SI se debe aumentar la dosis de glucocorticoides que recibe el paciente, o
sea hay que hacer una readecuación del tratamiento. Las infecciones no se pueden controlar.
o Situaciones clínicas como vómitos intensos o GE (gastroenteritis) severa (afecta la absorción a nivel
intestinal de GC orales utilizados para el tratamiento).
o Suspensión ABRUPTA del tratamiento con corticoides a altas dosis. No es tan frecuente.

INFORMACIÓN PARA PACIENTES SOBRE INSUFICIENCIA SUPRARRENAL (PDF)

Los pacientes que padecen insuficiencia suprarrenal tienen que recibir un proceso de educación sobre lo que
es la importancia de respetar el tratamiento con reemplazo de glucocorticoides o mineralocorticoides (todo
depende del grado de afectación de la glándula y de la deficiencia de las hormonas esteroideas).

Se debe enseñar la importancia de respetar el tratamiento. Además, si van a ser sometidos a una cirugía debe
comunicarse al cirujano o al médico que el paciente presenta insuficiencia suprarrenal porque hay que hacer
readecuación del tratamiento. En este informe (PDF) podemos ver algunas pautas de conducta que se sugieren
al paciente, como visitar regularmente a su endocrinólogo y/o no olvidarse de tomar la medicación, ya que si
el tratamiento se suspende el paciente hace una crisis adrenal y eso tiene una alta mortalidad.

18