Enfermedades Tropicales

Protozoosis transmitidas por vectores

Leishmaniasis
Familia Tripanosomatidae
Géneros: Trypanosoma
Leishmania
Crithidia
Leptomonas
Herpetomonas
Blastocrithidia
Phytomonas
Endotrypanum
Rhynchoidomonas
 Leishmania
• Sugéneros: Leishmania y Viannia
• Promastigotes: 10-20 µm.
• Amastigotes: 1-5 µm.
• 20 especies (Características bioquímicas y biología
molecular, inmunología).

Promastigotes Amastigotes
50 maxicirculos de 30-40 kb

Tamaño del genoma: 50-200 megabases

 Importancia
• OMS 6ª enfermedad en importancia
• Distribución mundial endémico en 88 países.
• 350 millones de personas en riesgo.
• 14 millones de personas infectadas.
• 1,5 millones de casos cutáneos y 500.000 de visceral
• 59.000 muertes al año.
• 2.357.000 años perdidos por muerte o incapacidad.

http://www.who.int/tdr/diseases/leish/default.htm
http://www.cdc.gov/ncidod/dpd/parasites/leishmania/default.htm
 Historia
700 AC Biblioteca de Ashurbanipal da cuenta de la enfermedad
en fechas previas 2500-1500 AC botón de Oriente
900 Los médicos árabes describen el botón de Oriente, en
Oriente Próximo y Medio
1824 Kala azar fue descrito en la India diferente a la malaria.
1900 Leishman y Donovan descubre L. donovani.
1921 Edouard and Etienne Sergent descubren descubren la
transmisión por Phebotomus.
400 Estatuas con lesiones típicas.
1500 Los misioneros españoles describen los enfermos
1911 Gaspar Vianna describe Leishmania braziliensis.
1922 Se describe Lutzomyia
 LPG Ciclo
Phlebotomus
Lutzomyia biológico
Células del sistema
mononuclear fagocítico
 Ciclo Phlebotominae
Diptera,
Nematocera,
Psychodidae,
Macho Phlebotominae
Phlebotomus spp.
Hembra Lutzomyia spp.

50º N, 50º S
Huevo 2.300 m altitud.

Larva 4 estadios
Longitud 2 mm
 Leishmaniosis visceral y cutánea
Enfermedad Causa Distribución
Leishmaniosis visceral
Kala azar L. (L) donovani India, China, Paquistán, Nepal
Fiebre dum-dum L. (L) infantum Cuenca Mediterránea, Asia, África
L. (L.) donovani (archibaldi) Sudán, Kenia, Etiopía.
L. (L.) chagasi América
(syn L (L) infantum
L. (L.) tropica Israel, India, Arabia Saudí
Leishmaniosis dérmica L. (L) donovani India, África oriental
post-kala azar
Leishmaniosis cutáneas
Lesión única L. (L) major Oriente Próximo, Asia África
(Botón de oriente) L. (L) tropica Cuenca Mediterránea,Oriente Próximo y Medio
L. (L) aethiopica Etiopía, Kenia, Yemen
L. (L) infantum Cuenca Mediterránea.
L. (L.) donovani (archibaldi) Sudán, África Oriental
Leishmaniosis cutánea L. (L)aethiopica Etiopía, Kenia, Yemen
difusa
 Leishmaniosis cutánea americana
Enfermedad Especie de Leishmania Distribución
Lesión única L. (L) mexicana (úlcera de chiclero) Centroamérica, Méjico, Tejas.
L. (L) amazonensis Cuenca Amazonas
L. (V.) brasilensis Centro y Sur de América.
L. (V.) guyanensis (pian del bosque) Guayana, Surinam
L. (V.) peruviana (uta) Perú, Norte de Argentina
L. (V.) panamensis Panamá, Costa Rica, Colombia.
L. (V.) pifanoi Venezuela
L. (V.) garnhami Venezuela
L. (V.) venezuelensis Venezuela
L. (V.) colombiensis Colombia, Panamá
L. (L.) chagasi Centro y Sur de América
Cutánea difusa L. (L.) amazonensis Cuenca del Amazonas
L. (L.) pifanoi Venezuela
L. (L) mexicana Méjico, Centroamérica
Leishmaniosis mucosa L. (L.) brasilensis (espundia) America, Etiopía, Kenia, Yemen
 Epidemiología

• Distribución
• Hospedadores
• Transmisión
Hospedador
• Factores epidemiológicos Parásito
Vector
Ambiente
 Distribución leishmaniosis visceral

90%

India,
Bangladesh,
Nepal, Sudán,
Brasil.
 Distribución leishmaniosis cutánea

90%

Afganistan,
Pakistán, Siria,
Arabia Saudi,
Argelia, Irán,
Brasil y Perú.
Distribución leishmaniosis cutánea y
mucocutánea en América
 Transmisión
Picadura del vector biológico Phebotomus, Lutzomyia

animal- persona persona-persona

L. donovani L. tropica

Ciclo silvestre: Entre animales silvestres. El hombre se infecta

raramente
Ciclo rural: Colonización de nuevos territorios, carreteras,
explotación forestal, cultivos y pastizales. Animales
silvestres y perro. Roedores en zonas áridas
Ciclo urbano: Zonas urbanizadas con amplios jardines regados
todo el año y perros.

LV: Transfusión sanguínea, compartir jeringuillas, transplacentaria,

transplante de órganos.
LC: Pinchazos superficiales con agujas contaminadas
 Hospedadores

Vertebrados Hombre

Bradypus griseus (perezoso)

Perro 3-18% en la Cuenca
Mediterránea, hasta 36% en
América, (PCR hasta 80%.
Reservorios
Zorro, chacal Félidos serval
vertebrados
Roedores
Zarigüeya, perezoso, primates.

Invertebrados Phlebotomus spp.

Lutzomyia spp.
Didelphis marsupialis (zarigüeya)
 Parásito
Promastigotes
• Se mantiene en los macrófagos
durante mucho tiempo.
• Modulación de la respuesta
inmunológica del hospedador.
• Patogenicidad del aislado
• Tropismo visceral o cutáneo.
• Sensibilidad a la temperatura.

Amastigotes
 Vector
Diptera, Nematocera,
Psychodidae, Phlebotominae

(70/1000 son vectoras)

Phlebotomus perniciosus

• Sólo las hembras pican a los vertebrados.

• Lugares oscuros húmedos, tiene poca capacidad de vuelo.
• Las temperaturas benignas favorecen su multiplicación.
• Tasa de multiplicación elevada vida corta 2-3 semanas.
• Preferencia de hospedador.
• En cada región suele ser vector una sola especie de
Phebotomus o Lutzomyia.
 • Humedad y temperaturas altas.
• Densidad de población humana.
• Densidad de beatillas.
• Abundancia de lugares de cría.

Ambiente
 Patogenia leishmaniosis
Entrada facilitada por la Macrófagos lo engloban
saliva inmunosupresores y en un fagosoma inhibición
vasodilatadores de producción ON

Multiplicación en células Respuesta Afectación de

del sistema mononuclear inmunológica enterocitos
fagocítico
- Inhibición de respuesta celular: Diarrea
- Piel macrófagos
- Hígado - Ausencia de hipersensibilidad
- Ganglios linfáticos retardada.
- Bazo - Detección de anticuerpos
- Médula ósea anti-Leishmania
- Hipergammaglobulinemia
Anemia Glomerulonefritis por inmunocomoplejos
Ratones C57BL/6 Ratones BALB/c

Respuesta inmunológica
ON H2O2 O2-
Neutrófilos
TNFalfa
IL-6 ONSi
IL-18 Activación inhibición
IL-4
IL-12
Macrófago IL-10
IFNgamma
IL-5
IL-2 IL-8
Th1 CD4+
IL-12
Células dendríticas
Mastocitos Th2
Natural Killer Neutrófilos
CD8+
 Establecimiento de la enfermedad

Murray. Lancet 2005, 366:1561-77

• Proporción de niños sobre adolescentes y adultos.

Variabilidad • Ciclo epidemiológico zoonótico y antroponótico.
entre regiones • Signos clínicos particulares.
• Cura espontánea.
 Cuadro clínico

• Leishmaniosis visceral kala-azar

• Leishmaniosis cutánea.
• Leishmaniosis mucocutánea.
• Leishmaniosis cutánea difusa.
 Leishmaniosis visceral, kala-azar
• Asintomática en gran parte de infectados (edad, estado nutritivo,
inmunidad inespecífica, respuesta dependiente de células T.
• Predominio en niños varones con largos periodos de incubación,
comienzo insidioso.
• Fiebre elevada y gran afectación el estado general: anorexia, pérdida
de peso. Diarrea
• Hepatomegalia y esplenomegalia patentes. Infartación ganglionar.
• Citopenias: anemia.
• Hipoglobulinemia e hipergammaglobulinemia.
• No tratados: pérdida de peso, caquexia, debilidad progresiva y
muerte por infecciones secundarias. VIH Afectación también de
macrófagos del pulmón, pleura, laringe, mucosa digestiva
• Leishmaniosis dérmica postkala-azar: Lesiones nodulares en cara y
cuerpo.
Esplenomegalia
 Leishmaniosis cutánea
post kala-azar

Sudán: 50% de tratados

0-6 meses post-tratamiento
India 5-10% de tratados
2-3 años post tratamiento
Murray. Lancet 2005, 366:1561-77

Leishmaniosis
Formas
cutánea cutáneas
A) L. major
B y C) L. panamensis
D) L. tropica
E) L. braziliensis
Leishmaniosis
F) L. panamensis muco-cutánea
G) L. donovani

Leishmaniosis Leishmaiosis
Cutánea cutánea post
difusa Kala-azar
Leishmaniosis
cutánea

• Pápula que evoluciona a úlcera con depresión central

gramulomatosa que va creciendo hasta ser mayor de 2 cm Ø
(signo de Montpellier).
• Adenopatía local
• Fiebre
• Cura espontáneamente en meses dejando cicatriz plana atrófica y
despigmentada.
Leishmaniosis
cutánea
difusa

• Pápula que no ulcera pero se extiende a zonas

próximas
• Se detectan parásitos
• América
 Leishmaniosis
mucocutánea

• Epistaxis, obstrucción nasal.

• Destrucción del tabique nasal, labio
superior, lengua, paladar, cavidad bucal,
faringe y laringe
• Complicaciones con neumonías por
aspiración
 Leishmaniosis canina
• Sintomáticos: máximo 3a y 7-8 años de vida.
• Respuesta inmunológica individual muy variable
• Linfoadenopatías, dermatitis 90-93%
• Oniocogrifosis 75%
• Perdida de peso y caquexia 26%.
• Claudicaciones 23%
• Conjuntivitis, epistaxis menos del 18%
• 15% de los sintomáticos mejoran espontáneamente.
 • Procedencia o visita a zonas endémicas
• Signos clínicos

Diagnóstico parasitológico
Extensiones
Frotis directo Toma de muestras
Giemsa
Incisión y raspado.
Aspiración de células del borde.
Biopsia: piel, bazo (95%), médula ósea (55-97%)
PCR
nódulos linfáticos (60%).

Cultivo
Histología - (NNN) Novy-MacNeal Nicol
- Tobie modificado
- Senekje
Inoculación experimental - Drosofila de Schneider
- Criceto dorado 20-30ºC , 8-30 días
Murray. Lancet 2005, 366:1561-77 Biopsia L. major∂ Biopsia L. mexicana

Raspado L. panamensis Impresión L. mexicana∂

 Diagnóstico inmunológico
Serológico
• Baja sensibilidad en cutánea y poca especificidad en
visceral.
• Detección de IgG
- Inmunofluorecencia directa
- ELISA
- Hemaglutinación directa e indirecta.
- Anticuerpos anti-K39 inmunocromatografía
Intradermoreacción
Reacción de Montenegro:
Leishmanina (Leishmania fenolizado)
Inyección intradérmica.
Lectura a 48-72 h.
Positivo con engrosamiento mayor de 5 mm.
Dificultades para el tratamiento

• Coinfección con VIH.

• Resistencia a los antimoniales.
• Diagnóstico deficiente.
• Migraciones.
• Malas condiciones socioeconómicas.
 Fármacos frente a la leishmaniosis
Antimoniales pentavalentes
Pentostam®. Estibogluconato sódico.
20 mg Sb/kg/día, 20-28 días i.m
Glucantine®. N-metil glucamina
20 mg Sb/kg/día, 20-28 días i.m
Fatiga, dolor, alteraciones cardiacas,
pancreatitis
Diamidinas
Pentamidina 2-4 mg/kg/día 3
veces/sem 6 sem
Dolor muscular, nauseas, cefaleas
(+Sb)
Aminoglucoxidos:
Aminosidina (paramomicina) 12-18
Anfotericina B
Fungizone®. Anfotericina B
desoxicolato. 2 mg /kg/día i.v.
Ambisome®, Amphocil®, Abelcet®.
Anfotericina B liposomas i.v.
2,5 mg /kg/día
Fiebre dolor de huesos,
alteraciones renales
Análogos de la fosfocolina
Miltefosina 50-100 mg/kg/d
durante 28d v.o.
Imidazoles
Teratogénico, vómito, diarrea
Sitamaquina 1,75 mg/kg/día
4 semanas.
8-amino-quinolina 2 mg/kg/día 2
semanas
Inmunoterapia Iterferon
Ketoconazol, itraconazol, fuconazol, terbinafine, metronidazol
gamma BCG.

Cirugía estética
 Tratamiento de la leishmaniosis
cutánea
Blum J Antimicrob Chemother 2004, 53: 158-66

• Ausencia de riesgo de lesión de las mucosas.

• Leishmaniosis del viejo mundo.
• Leishmaniosis cutánea por L. mexicana.
• Lesión simple pequeña.
Sistémico
Local

• Lesión en las mucosas.

• Extensión a los nódulos linfáticos.
• Leishmaniosis americanas salvo L. mexicana.
• Falta de respuesta al tratamiento local.
 Tratamiento de la leishmaniosis cutánea
Especie Tratamiento Cura

Viejo mundo
L. major Únicamente observación 60-70%
Sb: i.l. 1 ml/lesión/días alternos 8-15 dosis
o cada 1-2 sem x 3-8 dosis en días alternos >75%%
Sb: im iv 20 mg/kg/d 10 d Evaluándose
Fluconazol: oral 200 mg/día durante 6 semanas 90%
Paromomycin: Tópico 2 veces/d durante 2 sem. Evaluándose
L. tropica Sb: i.l. como arriba semanalmente por 8-11 (media) >90%
Sb: im/i.v. 20 mg/kg/día 10 d.Evaluándose
Nuevo mundo
L. mexicana Únicamente observación >75%
Sb: im/iv 20mg/kg/día 10 d. Evaluándose
L. panamensis Sb: im/iv 20mg/kg/día 20 d. 80-90%
Miltefosina: v.o. 2,5 mg/kg/día 28 d. 80-90%
Pentamidina: i.m. 2 mg/kg días alternos 7 dosis 60-95%
L. braziliensis Sb: i.m./i.v. 20 mg/kg/d, 20 d 80-90%
Pentamidina: i.m. 2 mg/kg/días alternos 7 dosis <50%
Otras especies Sb: i.m./i.v. 20mg/kg/d 20d 80-90%
 Tratamientos físicos

• Cauterización
• Eliminación quirúrgica
• Crioterapia N2 30-120 segundos en 3-5 sesiones
• Calor local 55ºC con lámpara infrarroja
Tratamiento local
 Tratamiento de la leishmaniosis
mucocutánea

Leishmania spp. Sb: im/iv 20mg/kg/d, 20d Leve 75%

Grave10-67%

Anfotericina B: i.v. 1 mg/kg <75%

días alternos 20 dosis
 Tratamiento leishmaniosis visceral
Tratamiento Cura
General Sb :i.m./i.v. 20 mg/kg/d, 28-30 d. 90 -95%
Bihar,India Anfotericina B: i.v. 1 mg/kg días alternos 15 dosis
o diariamente 20 d. 96-100%
Anfotericina B liposomas: i.v. 1-3 mg/kg/d, 5 d 93 –97%
5-7,5 mg/kg 1 dosis90 –91%
Anfotericina B complejo lipídico: i.v. 2-3 mg/kg/d, 5 d. 90 –100%
*Paromomicina: i.m. 16-20 mg/kg/d, 21 d. 93 –97%
**Miltefosine:oral 2,5 mg/kg/d, 28 days 94 –96%
Mediterraneo Anfotericina B liposmas: i.v. 3 mg/kg/d, 5 d y el día 10º
10 mg/kg/d, 2 d. 95 –98%
Brasil e Italia Anfotericina B con sulfato de colestrol,2 mg/kg/d i.v., 7 d. 90 –100%.

Sb= Antimonial pentavalente

* Paromomicina en fase III
**Miltefosina Teratógeno
Murray. Lancet 2005, 366:1561-77
Murray. Lancet 2005, 366:1561-77
 Prevención y control
• Reducción del número de vectores
• Reducción del contacto con los vectores y el hombre
• Control de reservorios vertebrados
Detección y sacrificio de perros.
Campañas de control de roedores sinantrópicos.
• Tratamiento de personas infectadas.
• Control de donaciones de sangre.
• Sistemas de predicción
• Vacunación:.
Reducción del número de vectores
• Mejoras en la construcción eliminando anfractuosidades de
las paredes, tela mosquitera en las ventanas y cortinas.
• Acondicionamiento de exteriores
• Control biológico Bacilus thuringiensis
• Insecticidas residuales en le domicilio. (DDT, malatión
piretroides).
• Uso de mosquiteras con insecticidas residuales para dormir.
• Perros aplicación de collares con deltametrina, lociones.
Reducción el
contacto con
los vectores

• Separar las viviendas humanas de los animales domésticos.

• Uso de mosquiteras con insecticidas residuales para dormir.
• Perros aplicación de collares con deltametrina, lociones.
• Mangas de camisa y pantalones largos.
• Permetrina en las ropas.
• Repelentes de insectos (dietil-toliumide, aceite de esencia de
limón, alletrin, praletrin)).
 Antígenos Vacunación
Promastigotes vivos
Modelo
Promastigotes inactivados
Promastigotes irradiados
Ratón
GP46 Hombre
GP63 Mono
Beta-galactoxidasa Perro Adyuvante
PFR-2 Criceto

TSA (Antioxidante específico de tioles) BCG

LmSTI-1 (Proteina inducida por el estrés) ADN
LcIF (Factor inicial de elongación) IL-12
Leish-111f MPL
CpG