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artículo original

Clopidogrel con Aspirina en Agudos Menores

Accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio

Yongjun Wang, MD, Yilong Wang, MD, Ph.D., Xingquan Zhao, MD, Ph.D.,
Liping Liu, MD, Ph.D., David Wang, DO, FAHA, FAAN, Chunxue Wang,
MD, Ph.D., Chen Wang, MD, Hao Li, Ph.D., Xia Meng, MD, Ph.D. .,
Liying Cui, MD, Ph.D., Jianping Jia, MD, Ph.D., Qiang Dong, MD, Ph.D.,
Anding Xu, MD, Ph.D., Jinsheng Zeng, MD, Ph.D. .,
Yansheng Li, MD, Ph.D., Zhimin Wang, MD, Haiqin Xia, MD, y S.
Claiborne Johnston, MD, Ph.D., por CHANCE Investigators*

RESUMEN

ANTECEDENTES Desde el Hospital Tiantan de Beijing (Yongjun

El accidente cerebrovascular es común durante las primeras semanas después de un ataque isquémico transitorio (AIT) Wang, Yilong Wang, XZ, LL, Chunxue Wang,
Chen Wang, HL, XM) y el Hospital Xuan Wu (JJ),
o un accidente cerebrovascular isquémico menor. La terapia combinada con clopidogrel y aspirina puede brindar una
la Universidad Médica Capital y el Hospital de
mayor protección contra un accidente cerebrovascular posterior que la aspirina sola. la Facultad de Medicina de la Unión de Pekín
(LC), Beijing; el Hospital Huashan de la
Universidad de Fudan (QD) y el Hospital Renji
MÉTODOS
de la Universidad Jiaotong de Shanghái (YL),
En un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo realizado en 114 centros en China, Shanghái; Primer Hospital Afiliado de la
asignamos al azar a 5170 pacientes dentro de las 24 horas posteriores al inicio de un accidente Universidad de Jinan (AX) y Primer Hospital
Afiliado de la Universidad Sun Yat-Sen (JZ),
cerebrovascular isquémico menor o un AIT de alto riesgo a una terapia combinada con clopidogrel y Guangzhou; el primer hospital popular de
aspirina (clopidogrel a una dosis inicial de 300 mg, seguida de 75 mg por día durante 90 días, más Taizhou, Taizhou (ZW); y Taiyuan Iron and
aspirina a una dosis de 75 mg por día durante los primeros 21 días) o a placebo más aspirina (75 mg Steel Group, General Hospital, Taiyuan (HX),
todos en China; Illinois Neurological Institute
por día durante 90 días). Todos los participantes recibieron aspirina de etiqueta abierta en una dosis Stroke Network, Sisters of the Third Order of
determinada por el médico de 75 a 300 mg el día 1. El resultado primario fue el accidente St. Francis Healthcare System, University of
cerebrovascular (isquémico o hemorrágico) durante 90 días de seguimiento en un análisis por Illinois College of Medicine, Peoria (DW); y los
Departamentos de Neurología y
intención de tratar. Las diferencias de tratamiento se evaluaron con el uso de un modelo de riesgos Epidemiología de la Universidad de California,
proporcionales de Cox, con el centro de estudio como un efecto aleatorio. San Francisco, San Francisco (SCJ). Dirija las
solicitudes de reimpresión al Dr. Yongjun
Wang en No. 6 Tiantanxili, Dongcheng
RESULTADOS
District, Beijing 100050, China, o
El accidente cerebrovascular ocurrió en el 8,2 % de los pacientes del grupo de clopidogrel y aspirina, enyongjunwang1962@gmail.com ; o al Dr.
en comparación con el 11,7 % de los del grupo de aspirina (índice de riesgo, 0,68; intervalo de Johnston en los Departamentos de
Neurología y Epidemiología, Universidad de
confianza del 95 %, 0,57 a 0,81; P <0,001). Se produjo hemorragia moderada o grave en siete pacientes California, 505 Parnassus Ave., M-798, San
(0,3 %) en el grupo de clopidogrel y aspirina y en ocho (0,3 %) en el grupo de aspirina (P = 0,73); la tasa Francisco, CA 94143-0114, o en Clay.
de accidente cerebrovascular hemorrágico fue del 0,3% en cada grupo. johnston@ucsfmedctr.org.

* En el Apéndice complementario, disponible

en NEJM.org, se proporciona una lista
CONCLUSIONES
completa de investigadores e instituciones
Entre los pacientes con AIT o accidente cerebrovascular menor que pueden ser tratados dentro que participan en el ensayo Clopidogrel in
de las 24 horas posteriores al inicio de los síntomas, la combinación de clopidogrel y aspirina es High-Riskpatients with Acute Nondisabling
Cerebrovascular Events (CHANCE).
superior a la aspirina sola para reducir el riesgo de accidente cerebrovascular en los primeros
90 días y no aumenta el riesgo de hemorragia. . (Financiado por el Ministerio de Ciencia y Este artículo fue publicado el 26 de junio de
Tecnología de la República Popular China; número de CHANCE ClinicalTrials.gov, NCT00979589). 2013 en NEJM.org.

N Engl J Med 2013;369:11-19.

DOI: 10.1056/NEJMoa1215340
Copyright © 2013 Sociedad Médica de Massachusetts.

n ingl j med369;1nejm.org julio4, 2013 11

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T
ataque isquémico transitorio (AIT) y Los accidentes
cerebrovasculares isquémicos menores agudos son
comunes y, a menudo, conducen a eventos incapacitantes.
En China, hay aproximadamente 3 millones de accidentes
cerebrovasculares nuevos cada año, y aproximadamente el 30 % de
ellos son accidentes cerebrovasculares isquémicos menores.1,2No se
ha determinado la incidencia de AIT en China, pero sobre la base de la
incidencia en otros países, probablemente haya más de 2 millones de
AIT al año en China.3-5El riesgo de que ocurra otro accidente
cerebrovascular después de un AIT o un accidente cerebrovascular
menor es alto, aproximadamente del 10 al 20 % de los pacientes
tienen un accidente cerebrovascular dentro de los 3 meses posteriores
al evento índice; la mayoría de estos accidentes cerebrovasculares
ocurren dentro de los primeros 2 días.5-8
El papel de la terapia antiplaquetaria para la prevención
secundaria del accidente cerebrovascular ha sido bien establecido. Sin
embargo, la aspirina es el único agente antiplaquetario que se ha
estudiado en la fase aguda del accidente cerebrovascular, durante la
cual su beneficio es modesto.9,10La aspirina y el clopidogrel inhiben
sinérgicamente la agregación plaquetaria,11,12y dicha terapia dual
reduce el riesgo de eventos isquémicos recurrentes en pacientes con
síndrome coronario agudo.13,14Los ensayos a gran escala de
prevención secundaria de eventos isquémicos después de un
accidente cerebrovascular no han mostrado un beneficio de la
combinación de clopidogrel y aspirina.15-17Sin embargo, estos ensayos
no estudiaron el período temprano de alto riesgo después del
accidente cerebrovascular, incluyeron a algunos pacientes con
accidentes cerebrovasculares de gravedad moderada e incluyeron a
pocos o ningún paciente con AIT. Tres ensayos piloto pequeños han
mostrado tendencias hacia un beneficio de la terapia combinada y
preocupaciones mínimas de seguridad en pacientes con accidente
cerebrovascular menor o AIT.18-20
Realizamos el ensayo Clopidogrel in High-Riskpatients
with Acute Nondisabling Cerebrovascular Events (CHANCE)
para probar la hipótesis de que 3 meses de tratamiento con
una combinación de clopidogrel y aspirina reduciría el
riesgo de accidente cerebrovascular recurrente, en
comparación con la aspirina sola, entre los pacientes. con
AIT agudo de alto riesgo o accidente cerebrovascular
isquémico menor.
MÉTODOS
SUPERVISIÓN DEL ESTUDIO
Realizamos este estudio de acuerdo con el protocolo y el
plan de análisis estadístico, que están disponibles con el
texto completo de este artículo en NEJM.org. El ensayo
fue diseñado por tres de los autores y fue supervisado
por el comité ejecutivo, que tuvo pleno acceso a los
datos. Recolección de datos y en-
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Los intentos fueron realizados por el personal del
Centro de Investigación y Ensayos Clínicos para el
Accidente Cerebrovascular de Tiantan, donde se realizó
el análisis de datos. Uno de los autores tuvo acceso
completo a una base de datos independiente para
cualquier pregunta relacionada con los análisis. Todos
los miembros del comité de redacción contribuyeron y
aprobaron un borrador anterior de este manuscrito, que
se preparó sin asistencia editorial profesional. Los
primeros y últimos autores tomaron la decisión de
enviar el manuscrito para su publicación. Todos los
autores asumen la responsabilidad de la exactitud e
integridad de los datos y la fidelidad de este informe al
protocolo del estudio. No hubo acuerdo de
confidencialidad entre el patrocinador del estudio (el
Ministerio de Ciencia y Tecnología de la República
Popular China) y los investigadores. No hubo apoyo
comercial para este estudio.
Todos los participantes o sus apoderados legales
dieron su consentimiento informado por escrito. El
protocolo CHANCE fue aprobado por el comité de ética
de cada centro de estudio. El clopidogrel y el placebo
correspondiente se adquirieron de Sanofi-Aventis, que
no tuvo ninguna otra función en el estudio.
POBLACIÓN DE ESTUDIO
Fueron elegibles los pacientes que cumplieron con los siguientes
criterios de inclusión: edad de 40 años o más; diagnóstico de accidente
cerebrovascular isquémico menor agudo o AIT; y la capacidad de
comenzar el fármaco del estudio dentro de las 24 horas posteriores al
inicio de los síntomas, que se definió como el punto en el que el
paciente informó que ya no se encontraba en una condición normal. El
accidente cerebrovascular agudo menor se definió por una
puntuación de 3 o menos en el momento de la aleatorización en la
Escala de accidente cerebrovascular de los Institutos Nacionales de
Salud (NIHSS; las puntuaciones oscilan entre 0 y 42; las puntuaciones
más altas indican mayores déficits). El AIT se definió como isquemia
cerebral focal con resolución de los síntomas dentro de las 24 horas
posteriores al inicio más un riesgo de moderado a alto de recurrencia
del accidente cerebrovascular (definido como una puntuación de ≥4
en el momento de la aleatorización en el ABCD,2que evalúa el riesgo
de accidente cerebrovascular en función de la edad, la presión arterial,
las características clínicas, la duración del AIT y la presencia o ausencia
de diabetes; las puntuaciones oscilan entre 0 y 7; las puntuaciones
más altas indican un mayor riesgo a corto plazo).
A todos los pacientes con posibles eventos neurológicos
clínicos durante el período de seguimiento se les realizó una
tomografía computarizada (TC) o una resonancia magnética
nuclear (RMN) de la cabeza. Los pacientes fueron excluidos
si presentaban alguno de los siguientes: hemorragia;
 Clopidogrel con aspirina en ictus o AIT
otras afecciones, como malformaciones vasculares,
tumores, abscesos u otras enfermedades cerebrales
importantes no isquémicas; síntomas sensoriales aislados
(p. ej., entumecimiento), cambios visuales aislados o mareos
o vértigo aislados sin evidencia de infarto agudo en la TC o
la RM de la cabeza al inicio; una puntuación de más de 2 en
la escala de Rankin modificada (las puntuaciones varían de 0
[sin síntomas] a 6 [muerte]) inmediatamente antes de la
aparición del accidente cerebrovascular isquémico índice o
AIT, lo que indica una discapacidad moderada o peor al
inicio del estudio; una puntuación NIHSS de 4 o más en la
aleatorización; una indicación clara para la terapia de
anticoagulación (presunta fuente cardíaca de embolia, como
fibrilación auricular o válvula cardíaca protésica) o una
contraindicación para clopidogrel o aspirina; antecedentes
de hemorragia intracraneal; requerimiento anticipado de
fármacos antiplaquetarios no incluidos en el estudio a largo
plazo o de fármacos antiinflamatorios no esteroideos que
afecten la función plaquetaria; tratamiento con heparina o
anticoagulantes orales en los 10 días anteriores a la
aleatorización; hemorragia gastrointestinal o cirugía mayor
en los 3 meses anteriores; revascularización planificada o
probable (cualquier angioplastia o cirugía vascular) dentro
de los 3 meses posteriores a la selección (si estaba
clínicamente indicado, se realizarían imágenes vasculares
antes de la aleatorización, siempre que fuera posible);
cirugía planificada o tratamiento de intervención que
requiera la suspensión del fármaco del estudio; TIA o
accidente cerebrovascular menor causado por angiografía o
cirugía; o condición coexistente no cardiovascular grave, con
una esperanza de vida de menos de 3 meses. También se
excluyeron las mujeres en edad fértil que no practicaban
métodos anticonceptivos confiables y que no tenían una
prueba de embarazo negativa documentada y las pacientes
que recibían otros medicamentos o dispositivos en
investigación (consulte la Tabla S1 en el Apéndice
complementario, disponible en NEJM.org). Ningún paciente
incluido en el estudio fue tratado con trombólisis en el
momento de la aleatorización.
DISEÑO DEL ESTUDIO
CHANCE fue un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego,
controlado con placebo realizado en 114 centros clínicos
en China; los detalles de la justificación del estudio y su
diseño se han publicado anteriormente.21Los pacientes
que cumplieron con los criterios de inscripción fueron
asignados al azar a uno de los dos grupos de
tratamiento con el uso de un diseño doble ciego y doble
simulación. El investigador del sitio llamó a un sistema
automatizado que asignó al azar
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un número correspondiente a un botiquín de medicamentos
almacenado en el sitio de estudio, y se administró al
paciente el medicamento del botiquín.
Ambos grupos recibieron aspirina abierta
el día 1 (con dosis que oscilan entre 75 y 300
mg, a criterio del médico tratante). Los
pacientes asignados aleatoriamente al
grupo de clopidogrel-aspirina recibieron una
dosis de carga de 300 mg de clopidogrel el
día 1, seguida de una dosis de 75 mg por día
los días 2 a 90, aspirina a una dosis de 75 mg
por día los días 2 a 21 y aspirina de placebo
los días 22 a 90. Los pacientes asignados al
azar al grupo de aspirina recibieron una
versión de placebo de clopidogrel los días 1
a 90 y aspirina en una dosis de 75 mg por
día los días 2 a 90. La aleatorización se
estratificó según centro clínico e intervalo
entre el inicio de los síntomas y la
inscripción (<12 horas frente a 12 a 24
horas).
RESULTADOS DEL ESTUDIO
El resultado primario de eficacia fue un nuevo evento de
accidente cerebrovascular (isquémico o hemorrágico) a los
90 días. El accidente cerebrovascular isquémico se definió
como un infarto focal agudo del cerebro o la retina con uno
de los siguientes: inicio repentino de un nuevo déficit
neurológico focal, con evidencia clínica o por imágenes de
infarto que dura 24 horas o más y no atribuible a una causa
no isquémica (es decir, , no asociado con infección cerebral,
traumatismo, tumor, convulsiones, enfermedad metabólica
grave o enfermedad neurológica degenerativa); un nuevo
déficit neurológico focal que dura menos de 24 horas y no
se puede atribuir a una causa no isquémica, pero se
acompaña de pruebas de neuroimagen de un nuevo infarto
cerebral; o empeoramiento rápido de un déficit neurológico
focal existente que dura más de 24 horas y no es atribuible a
una causa no isquémica, acompañada de nuevos cambios
isquémicos en la resonancia magnética o la tomografía
computarizada del cerebro y claramente distinta del evento
isquémico índice. El accidente cerebrovascular hemorrágico
se definió como la extravasación aguda de sangre hacia el
parénquima cerebral o el espacio subaracnoideo con
síntomas neurológicos asociados. Se consideró que el ictus
recurrente era incapacitante si la puntuación en la escala de
Rankin modificada era de 2 o más.
El resultado de seguridad primario fue un evento de
sangrado de moderado a severo, de acuerdo con la
Utilización global de estreptoquinasa y plasma tisular.
13
 Losnueva ingl a y j or na ldemedicamento

Activador de gen para la definición de arterias El período de seguimiento de días se evaluó con el uso de un
coronarias ocluidas (GUSTO).22La hemorragia grave modelo de riesgos proporcionales de Cox, con centros de estudio
se definió como hemorragia fatal o intracraneal u agrupados (≥20 pacientes) como un efecto aleatorio.
otra hemorragia que causaba compromiso Se informan los cocientes de riesgos instantáneos
hemodinámico que requería reposición de sangre o con intervalos de confianza del 95 %. Cuando hubo
líquidos, soporte inotrópico o intervención varios eventos del mismo tipo, se utilizó en el
quirúrgica. La hemorragia moderada se definió modelo el tiempo transcurrido hasta el primer
como sangrado que requirió transfusión de sangre evento. Los datos de los pacientes que no tuvieron
pero que no condujo a un compromiso eventos durante el estudio fueron censurados en el
hemodinámico que requiriera intervención.22 momento de la finalización del estudio o de la
Los principales resultados secundarios de eficacia muerte. Utilizamos este enfoque para maximizar la
incluyeron un nuevo evento vascular clínico (accidente información dependiente del tiempo en el ensayo
cerebrovascular isquémico, accidente cerebrovascular manteniendo la facilidad de interpretación de los
hemorrágico, infarto de miocardio o muerte vascular), riesgos. Para cada modelo, la suposición de riesgos
analizado como un resultado compuesto y también como proporcionales se evaluó probando la interacción
resultados individuales. La muerte vascular se definió como entre el tratamiento y el tiempo. Además, evaluamos
la muerte por accidente cerebrovascular (isquémico o si el efecto del tratamiento difería en ciertos
hemorrágico), hemorragia sistémica, infarto de miocardio, subgrupos preespecificados al probar el efecto de
insuficiencia cardíaca congestiva, embolia pulmonar, muerte interacción de tratamiento por subgrupo con el uso
súbita o arritmia. Los resultados de eficacia también se de modelos de Cox. Todas las pruebas fueron
analizaron según subgrupos preespecificados. bilaterales y se consideró que un valor de P de 0,05
Todos los resultados de eficacia y seguridad informados indicaba significación estadística.
fueron confirmados por un comité de adjudicación central que
desconocía las asignaciones de los grupos de estudio. Los RESULTADOS
miembros del comité clasificaron los subtipos de accidente
cerebrovascular isquémico sobre la base de los estudios de ESTUDIO DE PACIENTES Y SEGUIMIENTO

diagnóstico disponibles. Se estableció una junta de monitoreo de
datos y seguridad cuyos miembros fueron seleccionados por el
patrocinador para garantizar la seguridad de los pacientes
durante el estudio, con evaluaciones periódicas predeterminadas
de seguridad y reglas de interrupción.
ANÁLISIS ESTADÍSTICO
Calculamos que una muestra de 5100 pacientes proporcionaría
una potencia del 90 % para detectar una reducción del riesgo
relativo del 22 % en el grupo de clopidogrel y aspirina, con un
error de tipo I bilateral de 0,05, suponiendo una tasa de eventos
del 14 % en el grupo de aspirina. grupo y una tasa general de
abstinencia del 5% (definida como falta de adherencia a la
medicación).21
Ningún paciente se retiró entre el momento de la
aleatorización y la administración de la primera dosis del antecedentes de hipertensión, el 21,1% diabetes y el
medicamento del estudio; todos los análisis se basaron
en la población de pacientes que se sometieron a
aleatorización. Comparamos las características basales
de los pacientes en los dos grupos de estudio. Se
utilizaron proporciones para las variables categóricas y
medianas con rangos intercuartílicos para las variables
continuas. El tiempo hasta la aleatorización se calculó
como la media del grupo. Diferencias entre grupos de
estudio en la tasa de ictus (isquémico o hemorrágico)
durante el 90-
Entre octubre de 2009 y julio de 2012, se examinaron un
total de 41 561 pacientes con accidente cerebrovascular o
AIT en 114 centros clínicos; Se inscribieron 5170 pacientes,
con 2584 asignados al azar al grupo de clopidogrel-aspirina
y 2586 al grupo de aspirina. Las razones más comunes de
exclusión fueron presentación tardía (26,4 % de los
pacientes examinados); ictus moderado o grave (10,4 %);
hemorragia intracraneal (7,0%); AIT de bajo riesgo, definido
como una puntuación de <4 en el ABCD2(6,5%); o
contraindicación para clopidogrel o aspirina (6,0%) (Fig. S3
en el Apéndice complementario). Los dos grupos estaban
bien equilibrados con respecto a las características iniciales
(Tabla 1).
La mediana de edad fue de 62 años y el 33,8% de los
pacientes eran mujeres. El 65,7% de los pacientes tenían
43,0% eran fumadores actuales o anteriores. La
mediana de tiempo desde el inicio del accidente
cerebrovascular menor calificador o AIT hasta la
aleatorización fue de 13 horas. El evento índice fue un
AIT en 1445 pacientes (27,9%). Un total de 36 pacientes
(0,7 %) (20 en el grupo de clopidogrel y aspirina y 16 en
el grupo de aspirina) se perdieron durante el
seguimiento; 165 pacientes (6,4 %) del grupo de
clopidogrelaspirina y 146 (5,6 %) del grupo de aspirina
interrumpieron la medicación del estudio antes

14 n ingl j med369;1nejm.org julio4, 2013

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 Clopidogrel con aspirina en ictus o AIT

el final del estudio (Fig. S3 en el Apéndice

Tabla 1.Características basales de los pacientes.*
Complementario).
clopidogrel
RESULTADO PRIMARIO Aspirina y aspirina
Característica (N= 2586) (N= 2584)
El accidente cerebrovascular ocurrió en 212 pacientes (8,2
Edad — año
%) en el grupo de clopidogrel y aspirina, en comparación
con 303 pacientes (11,7 %) en el grupo de aspirina (razón de Mediana 62 63
riesgo, 0,68; intervalo de confianza [IC] del 95 %, 0,57 a 0,81; Rango intercuartil 54–71 55–72
P <0,001 ) (Tabla 2 y Fig. 1). Ocurrió accidente Sexo femenino — no. (%) 898 (34,7) 852 (33,0)
cerebrovascular fatal o incapacitante en 135 pacientes (5,2 Presión sistólica — mm Hg
%) en el grupo de clopidogrel y aspirina y en 177 (6,8 %) en Mediana 150 150
el grupo de aspirina (índice de riesgo, 0,75; IC del 95 %, 0,60 Rango intercuartil 136–161 136–161
a 0,94; P = 0,01). El accidente cerebrovascular isquémico Presión diastólica — mm Hg
ocurrió en 204 pacientes (7,9 %) en el grupo de clopidogrel y Mediana 90 90
aspirina y en 295 (11,4 %) en el grupo de aspirina (índice de
Rango intercuartil 80–100 80–98
riesgo, 0,67; IC del 95 %, 0,56 a 0,81; P <0,001). El accidente
Índice de masa corporal†
cerebrovascular hemorrágico ocurrió en 8 pacientes en cada
Mediana 25 25
uno de los dos grupos de estudio (0,3% de cada grupo).
Rango intercuartil 23–27 23–26
Historial médico — n. (%)
RESULTADOS SECUNDARIOS CLAVE Y OTROS RESULTADOS DE EFICACIA
517 (20,0) 516 (20,0)
El resultado compuesto de eventos vasculares ocurrió Accidente cerebrovascular isquémico

en 216 pacientes (8,4 %) en el grupo de AIT 80 (3,1) 94 (3,6)

clopidogrelaspirina, en comparación con 307 pacientes Infarto de miocardio 53 (2,0) 43 (1,7)

(11,9 %) en el grupo de aspirina (razón de riesgo, 0,69; IC Angina de pecho 87 (3,4) 97 (3,8)
del 95 %, 0,58 a 0,82; P <0,001) (Tabla 2 y Fig. S4 en el Insuficiencia cardíaca congestiva 38 (1,5) 42 (1,6)
Apéndice complementario). La muerte por cualquier Fibrilación o aleteo auricular conocido 48 (1,9) 48 (1,9)
causa ocurrió en el 0,4% de los pacientes de cada grupo. Enfermedad cardíaca valvular 10 (0,4) 4 (0,2)
Se produjo muerte vascular (incluida la muerte por Hipertensión 1683 (65,1) 1716 (66,4)
accidente cerebrovascular hemorrágico) en 6 pacientes Diabetes mellitus 543 (21,0) 550 (21,3)
(0,2 %) en el grupo de clopidogrel y aspirina y en 5 (0,2
Hipercolesterolemia 283 (10,9) 290 (11.2)
%) en el grupo de aspirina. AIT se produjo en 39
Embolia pulmonar 1 (<0,1) 0
pacientes (1,5%) en el grupo de clopidogrel-aspirina y en
Tabaquismo actual o anterior: no. (%) 1105 (42,7) 1116 (43,2)
47 (1,8%) en el grupo de aspirina (P = 0,36).
Tiempo medio de aleatorización — h 13 13
Tiempo de aleatorización — no. (%)
EVENTOS DE SANGRADO
<12 horas 1280 (49,5) 1293 (50,0)
La hemorragia moderada o grave, definida mediante
los criterios GUSTO, ocurrió en siete pacientes (0,3 %) ≥12 h 1306 (50,5) 1291 (50,0)

en el grupo de clopidogrel-aspirina y en ocho (0,3 %) Evento calificador — no. (%)

en el grupo de aspirina (p = 0,73) (tabla 2). La tasa de AIT 728 (28,2) 717 (27,7)
cualquier evento hemorrágico fue del 2,3 % en el Accidente cerebrovascular menor 1858 (71,8) 1867 (72,3)
grupo de clopidogrel y aspirina en comparación con A B C D2puntaje‡
el 1,6 % en el grupo de aspirina (índice de riesgo, Mediana 4 4
1,41; IC del 95 %, 0,95 a 2,10; P = 0,09) (Tabla 2). Rango intercuartil 4–5 4–5

SUBGRUPOS
La reducción en la tasa de accidente cerebrovascular y
eventos vasculares secundarios combinados con
clopidogrel y aspirina fue constante en todos los
subgrupos principales (Fig. 2 y Fig. S5 en el Apéndice
complementario). No hubo interacciones significativas
en ninguno de los 11 subgrupos predefinidos (P>0,10
* No hubo diferencias significativas entre los grupos de tratamiento para ninguna
característica. Las características de referencia adicionales se informan en la Tabla S2 en
el Apéndice complementario. TIA denota un ataque isquémico transitorio.
† El índice de masa corporal es el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la
altura en metros.
‡ Los datos son solo para los 1445 pacientes que tuvieron un AIT. El ABCD2evalúa el
riesgo de accidente cerebrovascular en función de la edad, la presión arterial, las características
clínicas, la duración del AIT y la presencia o ausencia de diabetes, con puntajes que van de 0 a 7 y
puntajes más altos que indican un mayor riesgo a corto plazo.

para todas las comparaciones).

n ingl j med369;1nejm.org julio4, 2013 15

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Tabla 2.Resultados de eficacia y seguridad.

Aspirina Clopidogrel y Aspirina Cociente de riesgo

Salir (N= 2586) (N= 2584) (95% IC) Valor P

Pacientes Evento Pacientes Evento

con evento Velocidad con evento Velocidad

no. % no. %
Resultado primario

Carrera 303 11.7 212 8.2 0,68 (0,57–0,81) <0.001

Resultados secundarios

Accidente cerebrovascular, infarto de miocardio o 307 11.9 216 8.4 0,69 (0,58–0,82) <0.001
muerte por causas
cardiovasculares

Accidente cerebrovascular isquémico 295 11.4 204 7.9 0,67 (0,56–0,81) <0.001
Ataque hemorragico 8 0.3 8 0.3 1,01 (0,38–2,70) 0.98
Infarto de miocardio 2 0.1 3 0.1 1,44 (0,24–8,63) 0,69
Muerte por enfermedad cardiovascular 5 0.2 6 0.2 1,16 (0,35–3,79) 0.81
causas
Muerte por cualquier causa 10 0.4 10 0.4 0,97 (0,40–2,33) 0.94
Ataque isquémico transitorio 47 1.8 39 1.5 0,82 (0,53–1,26) 0.36
Resultados de seguridad

Sangrado*

Severo 4 0.2 4 0.2 0,94 (0,24–3,79) 0.94

Moderado 4 0.2 3 0.1 0,73 (0,16–3,26) 0,68
Templado 19 0.7 30 1.2 1,57 (0,88–2,79) 0.12
Cualquier sangrado 41 1.6 60 2.3 1,41 (0,95–2,10) 0.09

* Los eventos hemorrágicos se definieron de acuerdo con los criterios de Utilización global de estreptoquinasa y activador tisular del
plasminógeno para arterias coronarias ocluidas de la siguiente manera: el sangrado grave se definió como una hemorragia fatal o
intracraneal u otra hemorragia que causó un compromiso hemodinámico que requirió reposición de sangre o líquidos, soporte inotrópico o
Intervención quirúrgica; sangrado moderado como sangrado que requirió transfusión de sangre pero que no condujo a compromiso
hemodinámico que requirió intervención; y sangrado leve como sangrado que no requiere transfusión y no causa compromiso
hemodinámico (p. ej., sangrado subcutáneo, hematomas leves y supuración de sitios de punción).22

LA SEGURIDAD
aspirina sola. Las tasas de eventos durante este período
Los eventos adversos ocurrieron en proporciones inicial fueron muy altas y el clopidogrel se asoció con
similares de pacientes en los dos grupos (5,8 % en el una reducción del riesgo absoluto de 3,5 puntos
grupo de clopidogrel y aspirina y 5,0 % en el grupo porcentuales, equivalente al número necesario a tratar
de aspirina). Las proporciones de pacientes con de 29 pacientes para prevenir un accidente
eventos adversos graves también fueron similares cerebrovascular durante un período de 90 días. La
(1,0 % y 0,8 % en los grupos de clopidogrel-aspirina y terapia combinada con clopidogrel y aspirina, en
aspirina, respectivamente) (Tabla S4 en el Apéndice comparación con la aspirina sola, no se asoció con una
complementario). mayor incidencia de hemorragia, aunque hubo una
tendencia preocupante en el sangrado general hacia
DISCUSIÓN más eventos con la terapia combinada.
Los resultados de nuestro ensayo difieren de los de
En este ensayo a gran escala que involucró a pacientes con AIT de alto otros ensayos de terapia combinada con clopidogrel y
riesgo o accidente cerebrovascular isquémico menor, encontramos aspirina después de eventos isquémicos cerebrales.7,8,17
que la adición de clopidogrel a la aspirina dentro de Una posible explicación es que,
24 horas después de la aparición de los síntomas redujo el riesgo de un accidente cerebrovascular posterior en un 32,0%, a
diferencia de los ensayos anteriores, en comparación con la población con un riesgo particularmente alto de recurrencia.

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alquiler de isquemia y bajo riesgo de hemorragia. Los ensayos

anteriores incluyeron pacientes con accidentes 1.0
cerebrovasculares más graves que nuestro ensayo, y no
reclutaron pacientes en las primeras horas después de un 1.00
0.8

Supervivencia libre de accidente cerebrovascular

accidente cerebrovascular menor índice o AIT, durante el cual el
riesgo de isquemia recurrente es particularmente alto. Esto 0,95
Clopidogrel–aspirina
0.6
puede explicar por qué otros ensayos no mostraron una
reducción en el riesgo de eventos isquémicos pero sí mostraron 0.90
Aspirina
un mayor riesgo de hemorragia. 0.4
0.85
En nuestro estudio, las curvas de supervivencia
sin accidente cerebrovascular fueron 0.00
0.2 0 30 60 90
particularmente pronunciadas en los primeros días,
Cociente de riesgos instantáneos, 0,68 (IC 95 %, 0,57–0,81)
durante los cuales las curvas que representaban a P<0,001
0.0
los grupos de tratamiento divergieron 0 30 60 90
drásticamente. Posteriormente, las tasas de Días desde la aleatorización
accidente cerebrovascular fueron similares. Esto
No. en riesgo
sugiere que el requisito de aleatorización dentro de Aspirina 2586 2307 2287 1906
las 24 horas posteriores al inicio de los síntomas, con Clopidogrel–aspirina 2584 2376 2361 1989

casi la mitad de los pacientes inscritos dentro de las

12 horas (y tratados poco después), fue importante.
Aunque no observamos una diferencia relativa en el
resultado de eficacia entre los pacientes asignados
aleatoriamente a un grupo de estudio dentro de las
12 horas y los asignados después de un intervalo
más largo, las tasas absolutas de eventos fueron
más altas entre los que se inscribieron dentro de las
12 horas. En la práctica clínica, es probable que el
tratamiento con clopidogrel y aspirina tan pronto
como sea posible después de la aparición de los
síntomas produzca el mayor beneficio absoluto.
Nuestro ensayo se realizó en su totalidad en China, un
país con aproximadamente 150 a 250 muertes por accidente
cerebrovascular por cada 100 000 personas por año, que es
cinco veces más alta que la tasa en los Estados Unidos.23
Aunque las herramientas de diagnóstico y las terapias
comúnmente utilizadas en los Estados Unidos y Europa
están disponibles en la mayoría de los hospitales de China,
algunos pacientes no pueden pagar este nivel de atención.
24,25Las prácticas de prevención secundaria también son
menos rigurosas en China, donde las tasas de tratamiento
de la hipertensión, la diabetes y la hiperlipidemia son bajas,
como se muestra en nuestra población de estudio (Tabla S3
en el Apéndice complementario). Además, la distribución de
los subtipos de accidente cerebrovascular en China difiere
de la de los países más desarrollados; China tiene una
mayor incidencia de aterosclerosis intracraneal de grandes
arterias25y una mayor prevalencia de poli-
morfismos que afectan el metabolismo de fue exitoso. Es posible que nuestros hallazgos no se apliquen al clopidogrel.26La
otras poblaciones
inhibición orientada a plaquetas en AIT nuevo y accidente cerebrovascular
Figura 1.Probabilidad de supervivencia libre de ictus.
El resultado primario fue el accidente cerebrovascular isquémico o hemorrágico. El recuadro
muestra los mismos datos en un segmento ampliado del eje y.
(Número de ClinicalTrials.gov, NCT00991029), patrocinado
por los Institutos Nacionales de Salud, que es similar a
nuestro ensayo, ahora está inscribiendo pacientes en sitios
principalmente en los Estados Unidos.27
El ensayo POINT está evaluando una dosis de carga más alta de
clopidogrel (600 mg) y una ventana de tiempo más estrecha
(tratamiento dentro de las 12 horas posteriores al inicio de los
síntomas) que las que se utilizaron en nuestro estudio.
Varias condiciones clínicas comunes imitan el TIA,
incluidas las convulsiones, la migraña, el vértigo
periférico, el síncope y la ansiedad.28Para minimizar el
riesgo de reclutar pacientes con simulacros de TIA,
excluimos a todos los pacientes con síntomas
sensoriales aislados, cambios visuales aislados o mareos
o vértigo aislados sin evidencia de infarto agudo en la
TC o la RM de la cabeza al inicio. Además, la inscripción
de pacientes con TIA se limitó a aquellos con un ABCD
alto2puntuación (≥4) para aumentar la probabilidad de
que los episodios se deban a verdaderos AIT y para
asegurarnos de que inscribimos a pacientes con alto
riesgo de eventos isquémicos posteriores.29El riesgo de
accidente cerebrovascular posterior en el ensayo fue
alto para esta población de pacientes, lo que sugiere
que nuestra estrategia
demenor
isquémico pacientes con eventos
(PUNTO)
isquémicos.

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Nº de clopidogrel–
Subgrupo Pacientes Aspirina Aspirina Cociente de riesgos instantáneos (IC del 95 %) Valor P
no. de eventos (%)

General 5170 303 (11,7) 212 (8.2) 0,68 (0,57–0,81)

Años 0.84
<65 años 3029 164 (10,7) 110 (7,4) 0,67 (0,52–0,85)
≥65 años 2141 139 (13.2) 102 (9.4) 0,70 (0,54–0,90)
Sexo 0.37
Masculino 3420 190 (11,3) 130 (7,5) 0,65 (0,52–0,81)
Femenino 1750 113 (12,6) 82 (9,6) 0,79 (0,59–1,05)
Evento de índice 0.91
Accidente cerebrovascular menor 3725 223 (12,0) 159 (8,5) 0,69 (0,56–0,84)
AIT 1445 80 (11,0) 53 (7,4) 0,65 (0,45–0,93)
A B C D2puntaje 0.47
4 747 33 (8,8) 27 (7,3) 0,69 (0,40–1,19)
>4 698 47 (13,4) 26 (7,5) 0,60 (0,36–1,00)
Golpe anterior 0.49
Sí 1033 54 (10,4) 42 (8.1) 0,80 (0,52–1,21)
No 4137 249 (12,0) 170 (8,2) 0,66 (0,55–0,81)
AIT anterior 0.34
Sí 174 13 (16,2) 7 (7.4) 0,47 (0,15–1,44)
No 4996 290 (11,6) 205 (8.2) 0,69 (0,58–0,83)
Historia de la hipertensión 0,69
Sí 3399 220 (13,1) 158 (9.2) 0,70 (0,57–0,85)
No 1771 83 (9,2) 54 (6,2) 0,63 (0,44–0,89)
Diabetes anterior 0,69
Sí 1093 74 (13,6) 56 (10,2) 0,75 (0,52–1,07)
No 4077 229 (11.2) 156 (7,7) 0,67 (0,54–0,82)
Presión sistólica 0.25
≥140 mm Hg 3790 250 (13,2) 165 (8,7) 0,65 (0,53–0,79)
<140 mm Hg 1376 53 (7,6) 46 (6,7) 0,84 (0,56–1,26)
Tiempo de aleatorización 0.36
<12 horas 2573 162 (12,7) 125 (9,7) 0,73 (0,58–0,93)
≥12 h 2597 141 (10,8) 87 (6,7) 0,62 (0,47–0,81)
Aspirina tomada dentro de las 24 h. 0.91
Sí 597 38 (12,3) 26 (9,0) 0,66 (0,47–1,11)
No 4573 265 (11,6) 186 (8.1) 0,68 (0,56–0,82)

0.1 0.3 0.5 1.0 2.0

Clopidogrel–Aspirina Mejor Aspirina

Mejor

Figura 2.Razón de riesgo para el resultado primario en subgrupos preespecificados.

La reducción del riesgo de accidente cerebrovascular con clopidogrel y aspirina, en comparación con la aspirina sola, fue constante en todos los subgrupos
principales. No hubo interacciones significativas en ninguno de los 11 subgrupos predefinidos (P>0,10 para todas las comparaciones). Faltaban datos sobre la
presión arterial sistólica al inicio del estudio en 4 pacientes. El ABCD2evalúa el riesgo de accidente cerebrovascular en función de la edad, la presión arterial, las
características clínicas, la duración del ataque isquémico transitorio (AIT) y la presencia o ausencia de diabetes, con puntajes que van de 0 a 7 y puntajes más altos
que indican un mayor riesgo a corto plazo.

En conclusión, nuestro estudio muestra que entre los
pacientes con AIT de alto riesgo o accidente cerebrovascular
isquémico menor que son vistos inicialmente dentro de las 24
horas posteriores al inicio de los síntomas, el tratamiento con
clopidogrel más aspirina durante 21 días, seguido de clopidogrel
solo durante un total de 90 días, es superior a la aspirina sola en
la reducción del riesgo de accidentes cerebrovasculares
pirin no causó más eventos hemorrágicos en esta
población de pacientes que la aspirina sola.
Con el apoyo de subvenciones (2008ZX09312-008,
2011BAI08B02, 2012ZX09303 y 200902004) del Ministerio de
Ciencia y Tecnología de la República Popular China.
No se informó ningún conflicto de interés potencial relevante para este
artículo.
Los formularios de divulgación proporcionados por los autores están disponibles con el

posteriores. La combinación de clopidogrel con as- texto completo de este artículo en NEJM.org

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