Modulo 3:

Clase online.
LÍPIDOS.
Los lípidos son un grupo de sustancias muy heterogéneos que se caracterizan y agrupan
debido a su insolubilidad en agua y su solubilidad en solventes orgánicos. Tienen
funciones muy importantes, como la estructural en las membranas celulares, función
energética y algunos con actividad fisiológica (hormonas, vitaminas, etc.).
Los lípidos pueden ser clasificados en simples (toda la estructura es lipídica), los
complejos (una porción lipídica y otra no –glicolípidos, lipoproteínas-) y en sustancias
asociadas como los esteroles o las vitaminas.
Los ácidos grasos libres, es decir, aquellos que no están unidos a nada, pueden
trasladarse por el plasma sanguíneo unidos a la albúmina. Su función es la de proveer
energía debido a que sus cadenas carbonadas son largas y en cada ruptura se obtiene
energía.
Los glicéridos, principalmente los triglicéridos, también proveen energía pero no
inmediata, si no que la almacenan para un uso posterior.
Las lipoproteínas tienen la principal función de transportar, los lípidos requieren ser
transportados por proteínas debido a la insolubilidad.
Los fosfolípidos forman membranas, es decir, su función es estructural, igual que la del
colesterol, que es precursor de ácidos biliares, hormonas y vitaminas. El colesterol no es
energético porque no hay hormonas que puedan degradarlo debido a su complejidad. El
exceso de colesterol se elimina por la bilis.
En las funciones estructurales del colesterol, encontramos que forma parte de la
membrana plasmática de las células y debido a que es una molécula rígida, endurece la
membrana si se encuentra en abundancia.

• Ácidos Grasos.
Los ácidos grasos de origen animal con mono carboxílicos (un solo grupo carboxilo).
En gral son insolubles y cuentan con una sola cadena lineal y en general los
carbonos se encuentran en números pares. Estos pueden clasificarse como
saturados, cuando sus C no tienen dobles enlaces, o como insaturados cuando hay
al menos UN doble enlace entre los carbonos. Estos últimos pueden ser mono
insaturados, con una sola unión doble, o poli-insaturados si tienen 2 o más.
Los ácidos grasos insaturados pueden encontrarse de dos formas, cis (con los
hidrógenos hacia el mismo plano) o trans (con los H ubicados en distintos planos).
Los ácidos grasos saturados más comunes son de 16, 18 y 20 carbonos, el primero
es el ácido palmítico o hexadecanoico, el segundo es el esteárico u octadecanoico,
 el último es el araquídico o eicosanoico. El palmítico es importante porque la
síntesis de ácidos grasos concluye con él.
El carbono uno es aquel que tiene el grupo carboxilo y a partir de él se cuenta.
Pero, es muy común usar letras griegas: Alfa para el más cercano al carboxilo y
omega SIEMPRE para el último, y en general los dobles enlaces se ubican a partir
del omega.
Los ácidos grasos esenciales, son aquellos que no podemos sintetizar en nuestro
cuerpo, causa por la que deben ser ingeridos en la dieta si o si (linoleico y
linolenico).
• Vías metabólicas de los ácidos grasos: la primera es el anabolismo, o sea, la síntesis
de los mismos, llevada a cabo en el citosol. Los ácidos grasos se van a sintetizar cuando
haya un exceso de energía, como por ejemplo, un consumo exagerado de glúcidos y por
tanto excedo de acetil CoA. La insulina entonces será la encargada de promover la
síntesis de ácidos grasos.
El catabolismo de los ácidos grasos es una oxidación, y se activa cuando hay
necesidad de energía, intervienen por ejemplo el glucagón y la adrenalina. Estos
son antagónicos a la insulina.
- Biosíntesis de ácidos grasos: la mayoría de los ácidos grasos que el humano
necesita los consume en la dieta pero, la síntesis de novo se puede activar en
determinadas situaciones como un exceso de energía. La producción de ag es
principalmente en células hepáticas, adiposas, cerebrales, renales y glándulas
mamarias.
La biosíntesis se va a realizar a partir de Acetil CoA, lo primero que hay que
tener en cuenta es que este se encuentra dentro de la mitocondria. Ese acetil
CoA se va a formar a partir de un citrato que sale del ciclo de Krebs y que
gracias a la ATP citratoliasa puede dar acetil CoA en el citosol. Este acetil CoA
pasará a ser malonil Coa gracias a la Acetil CoA carboxilasa, que carboxila la
acetil CoA. La formación del malonil es un paso importante para la síntesis de
los AG y es el sitio regulador. Primero se une el acetil coa al malonil y queda
un acido graso de 4C por descarboxilación, luego viene otro malonil, se pierde
un CO2 y se forma un AG de 6C y así sucesivamente hasta el palmítico.
Entonces los pasos serán: sacar el acetil coa y llevarlo al citosol mediante la
lanzadera del citrato, luego formar el malonil CoA y luego la acción de la acido
graso sintasa que lleva a cabo múltiples reacciones (condensación, reducción,
deshidratación y una nueva reducción).
La deshidratación que ocurre es porque acetil coa y malonil, ambos tienen
acetilo y queda una función ceto, para que el acido graso pueda tener un solo
 grupo carboxilo, a esa función ceto hay que eliminarla y eso se logra con la
deshidratación seguida de la reducción.
El citrato entonces es el que permite la transferencia de acetato desde la
mitocondria al citosol. Si hay mucha glucosa y por tanto mucho Acetil CoA y
mucho citrato, la isocitrato deshidrogenasa de inhibe por el exceso de ATP,
acumulando citrato e isocitrato.
Cuando hay demasiada abundancia de citrato, este sale al citosol por una
lanzadera y una vez en el citosol, por una citrato liasa volverá a formar acetil
CoA que será utilizado para la síntesis de ácidos grasos.
Para la síntesis de AG se necesita malonil, el cual debe sintetizarse. El acetil
CoA se unirá a un bicarbonato, carboxilandose, por acción de la acetil CoA
carboxilasa y dará el malonil CoA de 3C. La acetil CoA carboxilasa es alostérica
y es la limitante de la reacción, utiliza la biotina como co-enzima, que es muy
frecuente en la carboxilación. La Acetil CoA carboxilasa tiene como activante
el citrato y su inhibidor es el palmitoil CoA.
Regulación: Hay varias formas de regular el acetil coa carboxilasa. El citrato
es un activador alosterico que polimeriza, esto quiere decir que la enzima puede
encontrarse como protómeros inactivos y por el citrato forma un complejo
enzimático. Los AG en cambio, frenan a la enzima.
La acetil CoA carboxilasa puede ser modificada por uniones covalentes al
fosfato, cuando esta fosforilada es inactiva y cuando está desfosforilada es
activa, de modo tal que la insulina va a activar a la fosfatasa que la desfosforila
para activarla. La adrenalina y el glucagón van a fosforilar para la inactivación
de la enzima.
Siempre que una via se activa, la via contraria se inactiva debido a su
antagonismo. El malonil CoA por ejemplo, inhibe la oxidación de los AG en la
mitocondria, inhibiendo la carnitina acil transferasa 1. Se frena entonces la b-
oxidación porque los AG no puede ingresar a la mitocondria.
Entonces la síntesis de ácidos grasos es así: el acetil coa y el malonil es la
primera etapa, se pierde un CO2 y quedan 2 de 2C que se condensan dando
una molécula de 4C, se produce una reducción donde el poder reductor viene
de un NADPH, coenzima generada en las pentosas. Se deshidrata para quitar
el oxígeno y nuevamente se reduce gracias a un NADPH. Todo gracias a una
proteína transportadora de acilos. Estos pasos se repiten 7 veces, usando acetil
CoA únicamente en el primer paso y en los restantes, malonil.
- Ácido graso sintasa: Complejo multienzimático dimérico, es decir que las 7
enzimas que lo conforman y la proteína transportadora de acilos que está unida
 a la fosfopanteteina, están duplicados. El complejo tienen sus componentes
enfrentados entre similares.
Cada uno de los monómeros tienen tres dominios, el dominio 1 donde entra el
acetil coa y continua entrando el malonil, aquí se condensan, por lo que este es
el punto de entrada y condensación. Entonces, el dominio 1 contiene malonil
transferasa, acetil transferasa y enzima condensante (cisteína sh).
En el dominio 2 se producen las etapas de reducción y deshidratación, esta
contiene a la proteína transportadora de acilos, la beta ceto acil reductasa,
deshidratasa y la enoil reductasa, ambas reducciones actúan la NADPH como
coenzima. Por último tenemos el dominio 3 que es la unidad de liberación del
palmitato y contiene tiolesterasa.
- Síntesis de ácidos grasos insaturados: esto implica incorporar un doble enlace,
catalizado por enzimas insaturasas. Se puede sintetizar palmitoléico a partir
de palmítico, como también esteárico, para el cual se debe elongar el palmítico,
y oleico, para el cual, además de elongar al palmítico se debe desaturarlo, lo
cual ocurre en el REL. El araquidónico se sintetiza a partir de linolenico
(esencial), mediante desaturaciones y alargamientos. Por esto el araquidónico
se considera semiesencial.
• Elongasas y saturasas.
El palmitato es el precursor de todos los ácidos grasos. Las elongasas se
encuentran en mitocondrias y en RE. Cuando el alargamiento es en la mitocondria
es por agregado de restos acetilos de 2c y en RE por malonil CoA. En cuanto a las
desaturasas, estas se encuentran en RE, en la superficie interna del mismo y en
los mamíferos están las delta 4, 5, 6 y 9, mientras que en plantas las delta 12 y
15.
A partir de palmítico por desaturación el palmitoléico y por elongación el esteárico.
Del esteárico por desaturación obtenemos oleico y de este también por
desaturación, linolenico (este último solo en plantas) y linoleico.
• Catabolismo de ácidos grasos.
El catabolismo de ácidos grasos se produce cuando se requiere energía,
degradando los triglicéridos en ácidos grasos y estos en energía. El catabolismo
implica activación de loa AG por formación de la Acil CoA, que implica, un acido
cualquiera unido a la CoA. Esta activación se produce en el citosol y consiste
simplemente en que el AG +ATP+CoA, con intervención de la acil CoA sintetasa y
su cofactor magnesio, de AcilCoA+AMP+PPi. EL ppI SE UNE A h2o Y DA DOS
Pi. Una vez activadoslos AG deben ir a la matriz mitocondrial y pasar por la B-
oxidación.
La entrada del acido graso a la mitocondria requiere trabajo debido a la
selectividad de la membrana interna de la mitocondria. Si el AG es de cadena corta
podrá pasar, pero los de cadena larga no. Entonces las cadenas largas utilizarán
un transportador que tiene contratransporte de carnitina y acil carnitina. El acido
graso debe unirse a la carnitina y formar acil carnitina dejando el coa en el citosol,
esto esta catalizado por la acilcarnitina transferasa 1. La acil carnitina puede
pasar y una vez dentro de la matriz se desprende el AG de la carnitina, gracias a
la acilcarnitina transferasa 2 que permite que además de liberarse la carnitina,
vuelva al citosol. La acilcarnitina 1 es la principal enzima reguladora de la b-
oxidación, es inhibida alostericamente por el malonil.
La carnitina se obtiene de la dieta a partir de la carne o puede ser sintetizada en
el hígado y el riñón a partir de lisina y metionina. El musculo esquelético tiene la
mayor parte de la carnitina (97%) debido a la cantidad de energía que requiere,
pero no puede sintetizar la carnitina. En algunos casos puede haber déficit de
carnitina debido a una síntesis insuficiente o a un escape renal de la misma.
Una vez que el AG está en la matriz mitocondrial, el mismo pasará por 4 etapas,
es decir la verdadera b-oxidación. Las etapas son: oxidación, hidratación,
oxidación y ruptura, exactamente opuesto a la biosíntesis.
Pasos: 1. Oxidación, mediante ella ocurre una salida de dos H para introducir un
doble enlace, aquí interviene una deshidrogenasa. En el 2 paso hidratamos,
catalizado por una hidratasa y se incorpora un oxidrilo que introduce a la vez un
oxigeno. 3 vamos a oxidar nuevamente, pasando el grupo alcohol a un grupo ceto,
haciendo quedar dos grupos ceto. Cuando actúe la tiolasa para romper la unidad
de dos carbonos, liberando la Acetil CoA, el carbono final quedará con 2c menos, o
sea, un acido graso con dos carbonos menos, denominado acil CoA, y por otro lado
quedará el acetil CoA.
En ambas oxidaciones, las enzimas que actúan se reducen, en la 1 el FAD y en la
2 e NAD, que pasan respectivamente a FADH y NADH que pasarán a la cadena
respiratoria para obtener ATP.
Dependiendo del largo de la cadena del AG, iremos reduciendo los carbonos de a 2
y para cada par obtendremos un Acetil CoA, es decir, en un AG de 14C,
obtendremos 7 Acetil CoA, y por cada AcetilCoA, habrá un NADH y un FADH, y
los ciclos de oxidación serán 6. Por cada ciclo se genera entonces 5 ATP.
Balance energético del acido palmítico: teniendo en cuenta que tiene 16 carbonos,
obtendremos 7 ciclos, cada uno dará 5 ATP, es decir un total de 35 ATP. Ademas,
por cada Acetil CoA, en este caso 8, que van al ciclo de Krebs, se obtendrán además
un total de 96 ATP (recordemos que por cada Acetil CoA se obtienen 12 ATP en
 Krebs). A la suma de los 96 con los 35, debemos restar 2 ATP del consumo por
activación, dando un total de 129 ATP.
Comparación entre anabolismo y catabolismo de ácidos grasos.
ANABOLISMO CATABOLISMO
Los AG en formación permanecen Los AG permanecen unidos a la CoA
unidos a la proteína transportadora de
acilos
La co-enzima que otorga el poder Las coezimas son el FAD y el NAD
reductor es NADPH. que se reducen.
La enzima es en realidad un complejo Las enzimas son distintas y no están
multienzimato asociadas
El Acetil CoA aparece una única vez El acetil coa es el producto cada vez
al inicio que un AG se rompe
citosol Matriz mitocondrial
Marcajey activación con tioesteres de Marcajey activación con tioesteres de
proteínas transportadoras de acilo CoA
Se van añadiendo maloniles de 2C Se van eliminando fragmentos de 2C
Solo se forma palmitato Se actúa sobre cualquier acido graso

CETOGENESIS: CUERPOS CETÓNICOS.

• ¿Qué es?: proceso metabólico por el cual se producen los cuerpos cetónicos
(acetoacetato, 3-hidroxibutirato y acetona) como resultado del catabolismo de
ácidos grasos liberados de los triacilgliceroles del tejido adiposo con el fin de
obtener energía.
• ¿Dónde se realiza?: se realiza en las mitocondrias de los hepatocitos a partir del
acetil CoA, en varias etapas.
• ¿Cuándo ocurre?: ocurre como respuesta a bajos niveles de glucosa en sangre,
hipoglucemia, o a estados de ayunos prolongados.
Recordemos que el tejido adiposo tiene como función ser reserva de energía, y esta se
encuentra guardada principalmente como triacilgliceroles. Cuando las reservas de
hidrato de carbono, o sea glucógeno hepático, se agotan, se recurre entonces a los lípidos
del tejido adiposo y libera sus ácidos grasos, utilizando una lipasa específica que libera
por un lado glicerol y por otro los AG.
Los ácidos grasos irán entonces a los distintos tejidos para ser utilizados y en las células
empezará su catabolismo. Primero la activación, luego el transporte a la matriz
mitocondrial y finalmente la b-oxidación.
• Esquema general del metabolismo: la molécula de acetil CoA desempeña un papel
fundamental en el metabolismo de las proteínas, lípidos e hidratos. La mayoría de
las vías metabólicas de energía generan Acetil CoA, que va a ingresar al ciclo de
Krebs.
 Para que el ciclo de Krebs funcione de manera adecuada debe haber cantidades
también adecuadas de acetil CoA y oxal acetato.
De esta forma, el acetil CoA generado por los ácidos grasos, tiene como destino el
ciclo de Krebs siempre que haya suficiente oxal acetato para dar citrato. Debe
haber una formación de acetil coa equilibrada entre los AG y los carbohidratos.
• Fuentes de oxal acetato: este se regenera en cada vuelta del ciclo de Krebs y se
forma principalmente por la reacción anaplerótica (encargada de reponer
intermediarios utilizados con fines anabólicos en el ciclo de Krebs) catalizada por
la piruvato carboxilasa (activada alostericamente por la acetil CoA).
Podemos ver que el piruvato puede formar oxal acetato, y la reacción se cataboliza
por la piruvato carboxilasa. Esta encima introduce un C en el piruvato en
presencia de ATP y forma el oxal acetato de 4C. Reacción anaplerótica.
Por otro lado, el piruvato puede dar también Acetil CoA mediante la piruvato
deshidrogenasa, y hay una descarboxilación. Acetil CoA y oxal acetato luego se
condensan y dan citrato en el ciclo de Krebs.
El proceso entero está en equilibrio, pero si este equilibro se altera, por ejemplo,
escases de glucosa, el piruvato comienza a disminuir, por lo que el piruvato a
partir de glucosa se disminuye. Cuando esto pasa, solo queda el acetil coa de la b-
oxidación y el piruvato que queda se dedica únicamente a la formación de oxal
acetato, que va a salir del ciclo de Krebs para producir un intermediario de la ruta
de la gluconeogenesis, constituyendo el fosfoenol-piruvato. Al salir el oxal acetato
del ciclo de Krebs, este se vuelve más lento, por tanto disminuye la cantidad de
ATP. Se acumula el Acetil CoA.
• Vías alternativas de Acetil CoA: Estas vías solo se activan en situaciones
determinadas, como por ejemplo, ayunos muy prolongados en el tiempo, cuando
se agotan las reservas de glucosa. Cuando ocurre, pasan dos cosas, se activa la
gluneogénesis y la b-oxidación de los AG. La gluconeogénesis, se formara
principalmente de oxal acetato, por lo que se reduce la cantidad de ATP. En cambio
el aumento de la b-oxidación, genera un aumento de Acetil CoA que al no
encontrar oxal acetato suficiente para el ciclo de Krebs, tomará otra vía que se
produce únicamente en el hígado: la CETOGÉNESIS que dará lugar a los cuerpos
cetónicos. Estos cuerpos cetónicos serán exportados a todos los otros tejidos,
incluido al cerebro (ya que son solubles y pueden pasar la barrera hematocefálica),
para ser utilizados como fuente de energía, gracias a que pueden participar del
ciclo de Krebs.
• Cetogénesis: La cetogenesis entonces ocurre en el hígado en respuesta a un estado
de hipoglucemia. La función principal del hígado e el metabolismo energético
durante un ayuno, es el mantenimiento de la glucemia. Esto lo hace mediante la
 producción de glucosa y su posterior exportación. ¿Cómo? Mediante la degradación
de glucógeno en glucosa. Cuando este mecanismo se agota el hígado realiza
gluconeogenesis a partir de compuestos no glucídicos, generando piruvato y a
partir de allí, glucosa. Cuando la vía gluconeogénica no es suficiente, se activa la
vía de los ácidos grasos que vienen de los triacilgliceroles, resultado de la
lipogénesis del tejido adiposo. Los AG por la b-oxidación forman acetil CoA para
el ciclo de Krebs, pero recordemos que carecemos de oxal acetato por lo que es
Acetil CoA irá a la cetogénesis.
Los cuerpos cetónicos, recordemos, no pueden ser utilizados como energía por el
propio hígado. Estos son 3: acetoacetato, b-hidroxibutirato y acetona, de estos solo
los dos primeros son exportados por vía sanguínea. La acetona va por vía
pulmonar debido a que es muy volátil. El acetoacetato y la b-hidroxibutirato, no
alteran el pH siempre y cuando se encuentren en cantidades normales.
Puede haber casos en que la producción de cuerpos cetónicos no esté bien regulada
y los cuerpos cetónicos se acumulan reduciendo el pH del organismo.
La síntesis de los cuerpos cetónicos se realiza en las mitocondrias a partir del acetil
CoA en 3 pasos: 1. Dos moléculas de acetil coa se unen por acción de la tiolasa y
se forma el acetoacetil coa. 2. El acetoacetil CoA reacciona con acetil coa y forma
D-3-hidroxi-metil-glutaril-CoA, Catalizado por la 3-HMG-CoA sintasa, que es
también intermediaria de la síntesis del colesterol en hígado. 3. El 3-HMG-CoA se
escinde en una molécula de acetil CoA y da el primer cuerpo cetónico, el
acetoacetato. Esto está catalizado por la 3-HMG-CoA liasa y es la via principal de
formación de acetoacetato. El acetoacetato es reducido por la enzima 3-
Hidroxibutirato deshidrogenasa en presencia de NADH que pasa a NAD+, y se
obtiene b-3-hidroxibutirato.
El acetoacetato puede sufrir una descarboxilación espontanea y dar acetona que
es de menor importancia que los dos anteriores.
Una vez sintetizados los cuerpos cetónicos, son exportados a la circulación
sanguínea y de allí a los tejidos periféricos. El hígado no tiene las enzimas
necesarias para transformar los cuerpos cetónicos en acetil CoA.
• Utilización de los cuerpos cetónicos: El b-hidroxibutirato, se convierte en
acetoacetato, por la 3-OH-butirato deshidrogenasa, en presencia de NAD+ que
pasa a NADH. Luego el acetoacetato es activado siendo convertido en acetoacetil
CoA, mediante una transferencia de CoA por parte del succinil CoA y con acción
de la succinil-CoA-cetoácido-CoA transferasa (tioforasa), esta encima
normalmente no se encuentra en el hígado y solo se expresa en el cerebro luego de
ayunos muy prolongados. El acetoacetil CoA formado es oxidado y se separa en
dos moléculas de acetil CoA por la tiolasa, de allí irá al ciclo de Krebs.
 El aumento de cuerpos cetónicos, en condiciones normales (ayuno nocturno,
ejercicio intenso, dietas restrictivas), lleva a un cuadro de cetosis que no altera el
pH sanguíneo. Los cuerpos cetónicos son luego eliminados por orina.
Hay circunstancias que hacen que disminuya la disponibilidad de glucosa y el
organismo recurra a una producción exagerada de cuerpos cetónicos, o bien, el
organismo es incapaz de captar la glucosa. El primer caso ocurre en el alcoholismo
crónico, gente con vómitos frecuentes o ayunos frecuentes prolongados y el
segundo caso ocurre comúnmente con diabetes mellitus mal tratada. Estos casos
hace que los cuerpos cetónicos se acumulen a un ritmo más acelerado que la
capacidad de eliminación del cuerpo, generando un cuadro de cetoacidosis, donde
el pH se acidifica, la orina sufre cetonuria (no puede reabsorberse los cuerpos
cetónicos por lo que se expulsan por orina y son detectables) y el aliento tiene olor
a acetona debido a que está se elimina por los pulmones. La cetoacidosis es un
cuadro muy grave y puede ser fatal.
• Conceptos a recordar: Cetogénesis (formación de los cuerpos cetónicos en
hepatocitos), cetolisis (utilización de los cuerpos cetónicos en tejidos
extrahepáticos como combustible alternativo), cetosis (equilibrio entre la
producción y la utilización de los CC –estado fisiológico-) y cetoacidosis (estado
patológico por el exceso de CC en sangre, que llevan a una acidosis metabólica –
cuadro grave-).

METABOLISMO DE LÍPIDOS: EICOSANOIDES.

• Definición: familia de compuestos lipídicos con potente acción fisiológica en el
organismo cuyo espectro de actividad biológica es muy amplio. En este amplio
espectro, modulan diferentes mecanismos fisiológicos relacionados con los
sistemas nerviosos, cardiovascular, inmune, urogenital, etc. Esa actividad
fisiológica, muchas veces puede ser normal, como las inflamaciones, o patológica,
como la hipersensibilidad.
El nombre eicosanoide proviene de “eicosa”, veinte, y refleja la procedencia de los
ácidos grasos poliinsaturados con 20C.
Los eicosanoides incluyen a las prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos que
son eicosanoides biológicamente activos.
Los compuestos que actúan como señales para su síntesis, se unen a receptores de
la membrana plasmática acoplados a la proteína G, modulando sistemas
intercelulares de segundos mensajeros, aumentando el Ca intercelular y activando
la calmodulina.
• Propiedades biológicas: Son producidos en cantidades muy pequeñas por las
células, menos por los eritrocitos.
 Actúan principalmente como hormonas locales y afectan a la célula que las
produce (autócrina) o a las células vecinas diferentes (parácrinas). Difieren de las
hormonas verdaderas en que son producidas por la enorme mayoría de las células
y no por glándulas específicas, además de que se producen en muy pequeñas
cantidades. Además, actúan siempre localmente y no son transportadas por la
sangre a lugares distantes.
No se almacenan y poseen una vida media extremadamente corta que va de
minutos a segundo, siendo metabolizados rápidamente a productos inactivos y
excretados.
Participan en muchos procesos que tienen como objeto proteger al organismo de
una variedad de daños. Están particularmente asociados con la respuesta
inflamatoria, por lo que generan síntomas de hinchazón, dolor y fiebre.
• Repaso de AG: Los AG podían ser saturados o insaturados, estos últimos pueden
ser monoinsaturados o poliinsaturados. Los poliinsaturados se pueden clasificar
según donde se encuentra el primer doble enlace más alejado del carbono
carboxilo, o más cercano al carbono omega. Los más importantes son el omega 3 y
el omega 6. Dentro de los omega 3 están: alfa linolénico, el ác. Eicosapentoico, etc.
Y en el omega 6, principalmente, el linoleico de 18C que puede transformarse en
ac. Araquidónico de 20C. Este último es muy importante porque a partir de él se
sintetizan los eicosanoides.
El acido araquidónico se sintetiza a partir de acido linoleico, que es un acido graso
esencial, suministrado por la dieta. Los aceites vegetales y los frutos secos son
fuentes de acido linoleico.
El 95% del acido linoleico es oxidado para obtener energía en la mitocondria
mediante b-oxidación y el 5% es transformado en acido araquidónico, el cual se
logra agregando 2c y sumando dobles enlaces. Este acido araquidónico es
transportado en sangre por las VLDL al resto del organismo, donde se incluye en
los fosfolípidos de las membranas celulares, formando las colas no polares.
• Síntesis de eicosanoides: Diversos estímulos (físicos, químicos, inflamatorios, etc.)
pueden activar la síntesis, a partir de los ácidos araquidónicos ubicados en las
membranas plasmáticas. Los estímulos nombrados se adhieren a receptores
específicos, actuando como señales, y sus receptores están acoplados a proteínas
G modulando sistemas intracelulares de segundo mensajero que aumentan el Ca
intracelular, activando la calmodulina, activando también la fosfolipasa A2, que
actúa sobre los fosfolípidos de la membrana, liberando al citosol el acido
araquidónico. El acido araquidónico en el citoplasma, podrá seguir distintas vías
metabólicas que van a derivar en la producción de eicosanoides. La vía más
importante es a través de la que cuenta con las enzimas COX (ciclooxigenasas),
 que da lugar a los prostanoides (prostaglandinas –PGE2, PGI2, PGD2, PGF2α- y
tromboxanos –TXA2-). La segunda vía es a través de las enzimas LOX
(lipooxigenasas), que dará lugar a las lipoxinas y a leucotrienos (LTA4, LTC4,
LTD4, LTE4). Una tercera vía que origina eicosanoides de menores funciones
fisiológicas, que es la de la citocromo p450, que genera los eicosanoides “ácidos
epoxieicosatrienoicos”.
Los dobles enlaces de los eicosanoides son indicados en el subíndice de sus
acrónimos.
• Vía de síntesis de prostaglandinas y tromboxanos: Una vez que la fosfolipasa es
activada y se libera el acido araquidónico, comienza la síntesis de estos. Por acción
de las ciclooxigenasas 1 y 2, sufren ciclaciones oxidativas dando prostaglandinas
g2 que son muy inestables. Rápidamente por las cox 1 y 2 se peroxida y se
convierte en prostaglandinas H2. Las COX tiene dos actividades catalíticas, la
acidograso sintasa y la peroxidasa, además existen dos isoformas, la 1, que es
constitutiva (se expresa ctemente en todos los tejidos del organismo y regula la
homeostasis basal de la síntesis de prostaglandinas y tromboxanos), la 2 es
inducible, que se genera frente a estímulos inflamatorios. Las COX constituyen el
blanco de muchos medicamentos antiinflamatorios, porque las prostaglandinas y
los tromboxanos intervienen directamente en la respuesta inflamatoria. Para
inhibir la producción de estos últimos, los fármacos inhiben las COX.
A parir de la PGH2 se generan una serie de prostanoides diferentes dependiendo
de qué célula se trate, y por acción de enzimas específicas sintasas o isomerasas.
Entonces, la PGE2 tendrá la PGE sintasa, la PGD2 la PGD sintas, etc. Cada una
formada a partir de su respectiva sintasa, al igual que los tromboxanos.
Los prostanoides son mediadores lipídicos que intervienen fundamentalmente en
la respuesta inflamatoria o pueden generar vasoconstricción/dilatación o
interviniendo en la coagulación. Ej: tromboxano A2 produce vasoconstricción y
agregación plaquetaria.
• Síntesis de leucotrienos: se denominan así porque su mayor producción se da en
leucocitos. Por la fosfolipasa A2 se libera el araquidónico al citosol y sufre la acción
de la lipooxigenasa, que lo oxigena y ciclisa, dando un compuesto intermedio que
da un 5-Hidroxi-Peroxi-Eicosa tetranoico (5-HPTE), que es inestable por lo que
rápidamente se transforma en leucotrieno A4, también inestable, por lo que se
conjuga con el glutatión a partir de la acción de la Glutatión S transferasa, dando
leucotrieno C4, que va a perder glutamato por hidrólisis para dar leucotrieno D4,
que se va a transformar en leucotrieno E4. Estos dos últimos productos, D4 y E4,
constituyen la sustancia de reacción lenta de anafilaxia, que es la que participa de
 reacciones alérgicas que son muy graves. Es decir, los leucotrienos son mediadores
de estados alérgicos e inflamatorios.
• Acciones biológicas generales de los eicosanoides: Participan de procesos
inflamatorios como agentes promotores o como agentes inhibidores de la
inflamación, fiebre y dolor.
Regulan la presión sanguínea a través de vasoconstricción o dilatación.
Incrementan la excreción de agua y sodio por los riñones.
Regulan la broncoconstricción y dilatación.
Regulan la contracción o relajación del musculo liso, particularmente en el
intestino y el útero. Ej: PGF2 y PGE2.
Inhiben o activan la agregación plaquetaria, por lo que intervienen en la
coagulación.
Regulan la temperatura y el ciclo sueño/vigilia.
• Algunas funciones de los eicosanoides: PGI2 disminuye la agregación plaquetaria
y el tono vascular. PGE1 disminuye el tono vascular. TXA2 aumenta el tono
vascular y la agregación plaquetaria. PGE2 (vasodilatador) y PGE2α
(vasoconstrictor) que aumentan el tono uterino, por lo que son importantes para
el parto o para la interrupción de un embarazo. Existen dos análogos a estos,
Dinoprostona de la primera y la carbopros que es análogo de la segunda, conocido
como misoprostol comercialmente.
LTC4, LTD4 y LTE4 aumentan el tono bronquial, son broncoconstictores, muy
importantes en las respuestas que genera el asma. LTB4 quimiotaxis de
neutrófilos.
• Fármacos que inhiben los eicosanoides: fundamentalmente inhiben procesos
inflamatorios. Los antiinflamatorios usados frecuentemente, actúan sobre todo en
la fosfolipasa A2 o en las COX. Si actúan en la fosfolipasa, son los
antiinflamatorios esteroides corticoides, glucocorticoides (ej: betametasona).
Pueden actuar a nivel sistémico o local.
Si actúan sobre los COX, son antiinflamatorios no esteroides, el más importante
que es no selectivo, es la aspirina (acido acetil salicilico) que se une de forma
irreversible a las COX 1 y 2 por lo que inhibe la formación de prostaglandinas.
Hay otros antiinflamatorios que se unen de forma reversible, como el ibuprofeno,
paracetamol, naproxen, piroxican, etc.
Los antiinflamatorios no esteroideos tienen efectos secundarios, principalmente
en las mucosas gástricas, por lo que se desarrollaron antiinflamatorios no
esteroides SELECTIVOS que actúan únicamente en COX 2 evitando efectos
gástricos pero generando el mismo efecto antiinflamatorio.
TRIGLICÉRIDOS Y TEJIDO ADIPOSO.
Los triglicéridos están formados por la unión de tres ácidos grasos al glicerol.
Existen tres tipos de tejido adiposo, uno blanco o amarillo, uno marrón y otro intermedio
de estos.
• Triglicéridos: se forman por la unión de glicerol con tres ácidos grasos mediante
una unión éster, que se produce entre grupos alcohólicos y ácidos grasos.
La síntesis de triglicéridos requiere que ambas partes (AG y glicerol) estén
activadas. El glicerol va a estar activo cuando forme el glicerol 3 fosfato, por una
fosforilación directa por ATP, con una enzima intermediaria gliceroquinasa.
En el caso de los AG se activan uniéndose a la CoA, formando Acil CoA.
La síntesis de triglicéridos es diferente en los diferentes tejidos debido a que la
gliceroquinasa se encuentra en determinados lugares, como hígado, riñón y
glándulas mamarias, pero no en tejido adiposo ni muscular. En estos últimos dos
casos, los triglicéridos se obtendrán a partir de la dihidroxiacetona P,
intermediario de la glicólisis.
Una vez que tenemos glicerol 3 fosfato, se va a unir al Acil CoA por acción de una
transferasa especifica, manteniendo en la posición 3 el fosfato, dando un ácido
fosfatídico. El fosfatídico va a perder el fosfato por una hidrólisis catalizada por
una fosfatasa y va a dejar libre el grupo oxidrilo de la última posición para que se
catalice la unión de un nuevo grupo acilo y quedando el triacilglicerol. Todo esto
ocurre en el REL.
• Degradación de triglicéridos: Son la principal fuente ácidos grasos. Estos podemos
obtenerlos de la dieta, sintetizados en el hígado o almacenados en el tejido adiposo.
Cuando provienen de la dieta, son blanco de la lipasa pancreática que los hidroliza
e ingresan al enterocito. Cuando ingresen, dentro del enterocito vuelve a formarse
como triglicérido y se unen a diferentes apoproteinas (específicamente la B48)
formando quilomicrones. Siendo quilomicrones pasan a la circulación y se vuelven
sustrato de la lipo-proteinlipasa que se encuentra en el endotelio de los capilares.
De aquí se liberarán AG libres que se distribuirán a todo el cuerpo.
Los triglicéridos sintetizados en el hígado serán liberados hacia la circulación
mediante la VLDL, de la cual también será sustrato de la lipo-proteinlipasa y
también liberara AG libres. Estos implican entonces los ciclos exógenos y
endógenos.
Los triglicéridos almacenados en el tejido adiposo deben ser movilizados, para ello
interviene la lipasa intracelular triacilglicerol lipasa, que es sensible a hormonas
lipolíticas, como por ejemplo el glucagón o la adrenalina. Ambas hormonas van a
actuar en los receptores de membranas unidos a proteínas G. La activación de la
proteína G va a implicar la unión del GTP y la salida del GDP en la subunidad
 alfa, y la subunidad alfa se va a desplazar a la adenilato ciclasa que tiene cerca y
esta, que es una enzima de membrana, va a catalizar la formación del AMP cíclico,
un segundo mensajero que deben tener necesariamente todas las hormonas que
no pueden ingresar a las células.
El aumento del AMP cíclico va a activar una proteína quinasa de 4 subunidades,
2 reguladoras y 2 catalíticas. Esta quinasa cataliza la fosforilación de la
triacilglicerol lipasa para que se produzca la lipólisis y se liberen AG que van a la
circulación sanguínea, unidos a la albúmina. Llegarán a los tejidos como el
musculo esquelético, cardíaco, pueden ir al hígado o al riñón y por b-oxidación
darán CO2, NADH y FAD.
La gota lipídica del adiposito está protegida por la perilipina que evita la lipólisis
innecesaria, rodeando a la vacuola lipídica. La perilipina evita la hidrolización de
los lípidos de la lipasa, limitando su acceso y limita el movimiento de los TG,
favoreciendo su almacenamiento. La perilipina, de todos modos, puede ser
fosforilada por la quinasa A que se activó por las hormonas lipolíticas.
La movilización de los triglicéridos se dará entonces ante una necesidad energetica
mayor a la disponible o cuando falte directamente la energía disponible.
• Funciones del tejido adiposo: principalmente el almacenamiento de triglicéridos y
la liberación de AG a partir de estos. Por otro lado regula la temperatura, debido
a la capacidad aislante de la grasa y por la termogénesis, además de proteger.
También tiene, finalmente, una función endócrina que tiene que ver con síntesis
y secreción de proteínas y péptidos denominados adipoquinas. Ej: leptina y
adipoquina.
• Tipos de tejido adiposo: tejido adiposo blanco: las células de esta están formadas
por una vacuola muy grande para el almacenamiento de la grasa y tiene una
escasa cantidad de mitocondrias, a diferencia del tejido adiposo marrón. El adiposo
marrón tiene este nombre debido a su color, a su vez su color se debe a la gran
cantidad de mitocondrias que contiene, además de su amplia vascularización. Por
otro lado, las vacuolas de este son pequeñas y muchas, por lo que el nucleo no se
encuentra tan desplazado como en el caso del adiposo blanco.
El tejido marron aparece principalmente en neonatos y a medida que se crece va
desapareciendo quedando únicamente en algunas zonas como la nuca,
paravertrebral, etc. El blanco en cambio se encuentra mayormente distribuido,
bajo la piel, cerca de los órganos, etc. Es el que aparece en la obesidad.
Si bien no tienen actividades exclusivas, la “cantidad” de determinada actividad
que realizan es muy diferente. Por ejemplo, el marrón se encarga mayormente de
la termogénesis (oxidación de lípidos para generar calor) y secreta factores
hormonales que activan el metabolismo lipídico y glucídico global. En cambio el
 blanco se encarga del almacenamiento del triglicéridos y secreta factores
reguladores.
El tejido adiposo marrón tiene en sus mitocondrias proteínas desacoplantes UCP1
que es la que permite la generación de calor a partir del pasaje de protones.
Hay también un tejido adiposo intermedio denominado “beige” y se ha observado
que los adipositos incluso pueden variar de un tipo de tejido adiposo a otro.
El tejido adiposo, recordemos, que además tiene linfocitos, células precursoras,
fibroblastos, etc.
• UCP1 o termogenina: recordemos que en la cadena respiratoria el espacio
intermembrana acumula protones que para dar ATP al pasar por la ATPsintasa,
pero en este caso la UCP1 se “roba” esos protones, les permite ingresar a la matriz,
pero en lugar de dar ATP, se libera calor.
Lo que va a activar todo este proceso es una hormona, específicamente la
noradrenalina, que se libera por ejemplo, ante el frio. Esta también es un
neurotransmisor.
La noradrenalina se va a unir a su receptor de membrana, va a formar subunidad
alfa activada, activando la adenilato ciclasa, dando AMPc, se va activar la quinasa
A que va a activar a la lipasa y la va a fosforilar junto a la perilipina y va a permitir
que se liberen AG. Los AG van a la mitocondria y se da la b-oxidación, luego la
cadena respiratoria y los protones al espacio intermembrana. Los AG libres
activan la UCP1 abriendolo para que los protones ingresen por ahí.
• Leptina: está codificada por el gen OB en el adiposito. La leptina se sintetiza en
gran cantidad cuando hay mucho tejido adiposo y se libera y funciona
disminuyendo el apetito e intensifica la tasa metabólica o consumo energético
uniéndose a receptores de neuronas del núcleo arcuato del hipotálamo. Hay que
saber que puede atravesar la barrera hematoencefálica.
Actúa inhibiendo la producción de neuropéptidos que son odexígenos
(estimulantes del apetito) e incrementa la producción de neuropéptidos
anorexígenos. (suprimen el apetito).
El receptor de la leptina es similar al de la hormona de crecimiento, y es un
receptor de membrana, con actividad tirosinaquinasa extrínseca, que significa que
la actividad no le es propia. La proteína Hanus Jack quinasa es la que se encarga
realmente de ello.
Las personas con obesidad muestran cierta resistencia a la acción de la leptina.
• Adiponectina: Incrementa la sensibilidad a la insulina y es la más abundante de
las células adiposas. Esta a diferencia de la leptina si se ve disminuida en obesos
y en gente con diabetes mellitus tipo 2