RMD Open: publicado por primera vez como 10.1136 / rmdopen-2020-001455 el 4 de febrero de 2021.
Descargado de
Citar: Lopes MI, Bonjorno LP,
Giannini MC, et al. Efectos
beneficiosos de la colchicina para
COVID-19 de moderado a severo:
un aleatorizado, doble
cegado, controlado con placebo
ensayo clínico. RMD abierto
2021; 7: e001455. doi: 10.1136 /
rmdopen-2020-001455
► El material adicional es
publicado solo en línea. Para
verlo, visite la revista en línea
(http://dx.doi.org/10.1136/
rmdopen-2020-001455).
Recibido el 18 de septiembre de 2020
Revisado el 15 de enero de 2021
Aceptado el 18 de enero de 2021
© Autor (es) (o sus
empleador (es)) 2021. Reutilización
permitido bajo CC BY.
Publicado por BMJ.
Para afiliaciones numeradas,
consulte el final del artículo.
Correspondencia a
Dr. Rene DR Oliveira;
renedroliveira@gmail.com
Infecciones
INVESTIGACION ORIGINAL
Efectos beneficiosos de la colchicina para
el COVID-19 de moderado a grave: un
placebo, aleatorizado, doble ciego
ensayo clínico controlado
María Isabel Lopes ,1 Leticia P Bonjorno, 1 Marcela C Giannini, 1
Natalia B Amaral, 1 Pamella Indira Menezes, 1 Saulo Musse Dib, 1
Samara Libich Gigante, 1 Maira N Benatti, 1 Uebe C Rezek, 1 Laerte L Emrich-Filho, 1
Betania AA Sousa, 1 Sergio CL Almeida, 1 Rodrigo Luppino Assad ,1
Flavio P Veras, 2 Ayda Schneider, 2 Tamara S. Rodrigues, 3 Luiz OS Leiria, 2
Larissa D Cunha, 3 José C Alves-Filho, 2 Thiago M Cunha, 2 Eurico Arruda, 3
Carlos H Miranda, 4 Antonio Pazin-Filho, 4 María Auxiliadora-Martins, 5
Marcos C Borges, 4 Benedito AL Fonseca, 1 Valdés R Bollela, 1 Cristina M Del-Ben, 6
Fernando Q Cunha, 2 Dario S Zamboni, 3 Rodrigo C Santana, 1 Fernando C Vilar, 1
1
Paulo Louzada-Junior, 1 René DR Oliveira
RESUMEN
Mensajes clave
Objetivo Evaluar si la adición de colchicina al tratamiento
derechos de autor.
estándar para COVID-19 produce mejores resultados.
Diseño Presentamos los resultados de un ensayo clínico aleatorizado,
¿Qué se sabe ya sobre este tema?
► La inflamación sistémica es el sello distintivo de los pacientes
doble ciego, controlado con placebo de colchicina para el tratamiento de
hospitalizados por COVID-19, para los que no existe un
COVID-19 de moderado a grave, con 75 pacientes asignados 1: 1 del 11
tratamiento específico, sino cuidados de apoyo e intentos de
de abril al 30 de agosto de 2020. El régimen de colchicina fue de 0,5 mg
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controlar la activación inmunitaria.
tres veces al día durante 5 días, luego 0,5 mg dos veces al día durante 5
días. Los criterios de valoración principales fueron la necesidad de
► Al disminuir la activación de los leucocitos, la colchicina
puede ser una intervención digna de ser probada.
oxígeno suplementario, el tiempo de hospitalización, la necesidad de
ingreso y la duración de la estancia en la unidad de cuidados intensivos y
¿Qué agrega este estudio?
la tasa de mortalidad.
► Este trabajo presenta datos de un ensayo controlado
Resultados Setenta y dos pacientes (36 para placebo y 36 para colchicina)
aleatorio (ECA) de colchicina para pacientes
completaron el estudio. La mediana (y el IQR) del tiempo de necesidad de
hospitalizados con COVID-19: el fármaco redujo la
oxígeno suplementario fue de 4,0 (2,0 a 6,0) días para el grupo de
duración de la necesidad de oxígeno suplementario y la
colchicina y de 6,5 (4,0 a 9,0) días para el grupo de placebo (p <0,001). La
duración de la hospitalización.
el 30 de marzo de 2021 en India: patrocinado por BMJ-PG. Protegido por
mediana (IQR) de tiempo de hospitalización fue de 7,0 (5,0 a 9,0) días para
► La colchicina fue segura y bien tolerada. El
el grupo de colchicina y de 9,0 (7,0 a 12,0) días para el grupo de placebo (p
evento adverso más común fue la diarrea. No
= 0,003). En el día 2, el 67% frente al 86% de los pacientes mantuvieron la
hubo arritmia.
necesidad de oxígeno suplementario, mientras que en el día 7, los valores
fueron del 9% frente al 42%, en los grupos de colchicina y placebo, ¿Cómo podría afectar esto a la práctica clínica?
respectivamente (log rank; p = 0,001). Dos pacientes murieron, ambos en el ► Este es el primer ECA sobre colchicina para COVID-19. La
grupo placebo. La diarrea fue más frecuente en el grupo de colchicina (p = colchicina puede considerarse como una terapia
0,26). complementaria para pacientes hospitalizados con COVID-19
Conclusión La colchicina redujo la duración tanto de la de moderado a grave.
oxigenoterapia suplementaria como de la hospitalización. La
droga fue segura y bien tolerada. Una vez que la muerte fue un
evento poco común, no es posible asegurar que la colchicina El brote ya ha enviado a millones a
reduzca la mortalidad de COVID-19.
enfermerías y unidades de cuidados intensivos
Número de registro de prueba RBR-8jyhxh.
(UCI) en todo el mundo, principalmente debido
a infiltrados pulmonares que provocan el
síndrome respiratorio agudo severo (SARS). 2 Niveles
INTRODUCCIÓN altos de interleucina (IL) -1 β, IL-6, IL-18 y
La inflamación sistémica es el sello distintivo del factor de necrosis tumoral (TNF) en algunos de los
casos moderados a graves de COVID-19. 1 Son las muchas alteraciones inmunológicas en
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Educación
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la fisiopatología del alto estado inflamatorio de COVID-19, 3 que
cuenta, además, con una elevación notable de la proteína C
reactiva (PCR) sérica y neutrofilia y linfopenia poco frecuentes. 4
5 Los neutrófilos liberan trampas extracelulares de neutrófilos
(NET), que resultaron ser tóxicas para las células epiteliales
pulmonares in vitro. Además, en el plasma de pacientes con
COVID-19 estaban presentes niveles elevados de NET en
comparación con los controles sanos, y la presencia de estos
componentes celulares fue al menos 10 veces mayor en los
aspirados traqueales que en el plasma de los mismos
pacientes, lo que plantea la cuestión de si tienen un papel en
las lesiones pulmonares. 6
El inflamasoma de la proteína 3 que contiene el dominio NOD, LRR y
pirina (NLRP3) puede ser importante en ciertas respuestas antivirales. 7 Después mg. Si un paciente tenía enfermedad renal crónica, con una tasa de
de la activación viral del complejo proteico, principalmente en monocitos y
células tisulares presentadoras de antígenos, su constituyente, la
pro-caspasa-1, sufre autocleación y, a su vez, escinde la pro-IL-1. β
de terapias eficientes para COVID-19, además de las limitaciones
para llevar a cabo un ensayo clínico en un solo centro, un número
mínimo de 60 pacientes parecía apropiado si se asignaron al azar
en dos grupos de 30 pacientes.
El ensayo está inscrito en el Registro Nacional con el código
alfanumérico RBR-8jyhxh
(http://www.ensaiosclinicos.gov.br/rg/RBR-8jyhxh/). Todos los
pacientes firmaron el formulario de consentimiento.
Intervención
Los pacientes del grupo de intervención recibieron colchicina.
0,5 mg tres veces al día durante 5 días, luego 0,5 mg dos veces al día
durante 5 días; si el peso corporal ≥ 80 kg, la primera dosis fue de 1,0
filtración glomerular inferior a 30 ml / min / 1,73 m2, la dosis de
colchicina se redujo a 0,25 mg tres veces al día durante 5 días, luego a
0,25 mg dos veces al día durante 5 días, sin importar el peso corporal.

y pro-IL-18 a su forma activa: IL-1 β e IL-18. 8 Ambos Todos los participantes recibieron el tratamiento institucional para
productos activan las células B, T y NK además de COVID-19 con azitromicina 500 mg una vez al día durante un máximo
estimular la liberación de otras citocinas inflamatorias. 9 Parecede 7 días, hidroxicloroquina 400 mg dos veces al día durante 2 días,
apropiado inferir que una activación aberrante del luego 400 mg una vez al día durante un máximo de 8 días y heparina
inflamasoma subyace a la 'hiper' inflamación encontrada no fraccionada 5000 UI tres veces al día hasta el final de la
hospitalización. Durante la realización del estudio se lanzaron los
en pacientes hospitalizados con COVID-19.
primeros resultados del Grupo Colaborativo RECOVERY, dieciséis
Durante décadas, la colchicina se ha utilizado con éxito para el
tratamiento y la prevención de la artritis inducida por cristales, mostrando los beneficios de agregar un glucocorticoide al
por ejemplo, la gota. Las enfermedades autoinflamatorias tratamiento de COVID-19. Entonces, metilprednisolona
sistémicas como la fiebre mediterránea familiar y la enfermedad Se agregaron 0,5 mg / kg / día durante 5 días al protocolo

de Behçet son afecciones en las que puede ser necesario el uso
continuo de colchicina. 10 Gran parte de este éxito proviene de su
efecto directo sobre los fagocitos que residen o migran a las
articulaciones sinoviales, las paredes de los vasos u otros tejidos,
derechos de autor.
institucional, para su uso si la necesidad de oxígeno suplementario
del paciente era igual a 6 l / min o más. Los fármacos del estudio y del
protocolo institucional se suspendieron cuando los participantes
alcanzaron buenos parámetros clínicos y de laboratorio y pudieron

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lo que lleva a la inhibición del inflamasoma y a la producción y ser dados de alta.
liberación de IL-1 dañadas. β 11 y NET. 12 En todas estas situaciones,
el fármaco se tolera bien y sus efectos adversos son ampliamente Población de estudio

reconocidos. Por una cuestión de criterios de selección, clasificamos a los

Piantoni et al 13 discutió la justificación de su uso para el tratamiento
de COVID-19, con especial atención al control de la inflamación
sistémica causada por la infección por SARS-CoV-2. Un estudio de
casos y controles 14 y un ensayo clínico de etiqueta abierta 15 de
pacientes según la gravedad del COVID-19: la forma leve de la
enfermedad se definió en pacientes con síntomas similares a los
de la gripe sin disnea y hallazgos de imagen de neumonía; la
forma moderada se definió en pacientes con fiebre, disnea y
hallazgos de imagen de neumonía; la forma severa en aquellos

el 30 de marzo de 2021 en India: patrocinado por BMJ-PG. Protegido por

colchicina para COVID-19 tienen resultados publicados hasta ahora.
con los mismos hallazgos de forma moderada más frecuencia
respiratoria ≥ 30 veces por minuto o saturación de oxígeno
MÉTODOS ración (SatO 2) ≤ 92%; y la forma crítica se definió cuando los
pacientes presentaban insuficiencia respiratoria o shock. 17 18
Diseño de prueba

Realizamos un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y
controlado con placebo para evaluar el uso de colchicina para el
tratamiento de pacientes hospitalizados con COVID-19 de
moderado a grave. La asignación al azar se realizó 1: 1 para
placebo o colchicina mediante el uso de la herramienta en línea
en https://www.randomizer.org/.
Para estimar el tamaño de la muestra, se tuvo en cuenta el
paralelismo de los grupos y la aleatorización 1: 1, con una diferencia
mínima de efecto de 0,30 atribuida a la intervención en los criterios de
valoración primarios. Se predeterminaron errores alfa y beta de,
respectivamente, 0,05 y 0,10, lo que resultó en un número mínimo de
27 participantes por grupo. Considerando la necesidad prominente
Los criterios de inclusión fueron: individuos hospitalizados con formas
moderadas o graves de COVID-19 diagnosticadas por RT-PCR en muestras
de frotis nasofaríngeos y afectación de la tomografía computarizada de
pulmón compatible con neumonía por COVID-19; mayor de 18 años; peso
corporal> 50 kg; niveles normales de Ca en suero 2+ y K +; Intervalo QT
<450ms en ECG de 12 derivaciones (según la fórmula de Bazett) y suero o
orina negativo β- HCG si es mujer menor de 50 años. Los criterios de
exclusión se definieron como: forma leve de COVID-19 o necesidad de
ingreso en la UCI; diarrea que resulta en deshidratación; alergia conocida a
la colchicina; diagnóstico de porfiria, miastenia gravis o arritmia
incontrolada en el momento de la inscripción; embarazo o lactancia;

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cáncer metastásico o quimioterapia inmunosupresora; uso regular de

digoxina, amiodarona, verapamilo o inhibidores de la proteasa;
enfermedad hepática crónica con insuficiencia hepática; e incapacidad
para comprender el formulario de consentimiento.

Configuración

Los pacientes fueron evaluados diariamente, y la extracción de

sangre para las pruebas generales de laboratorio se realizó en los
días 0, 2, 4 y 7 si no se había dado el alta antes. Se realizaron doce
derivaciones ECG cada 24-48 horas. La definición de requisito de
suministro de oxígeno era una medida de
SatO 2 ≤ 92% en reposo. Los criterios para el alta hospitalaria de los
pacientes fueron la ausencia de disnea y
SatO 2> 92%, ambos durante al menos 48 horas consecutivas.

Puntos finales principales

Los criterios de valoración principales fueron los parámetros clínicos,

como el tiempo de necesidad de oxígeno suplementario; tiempo de
hospitalización; necesidad de ingreso y duración de la estancia en UCI;
y tasa de mortalidad y causas de mortalidad. Como criterios de
valoración secundarios, evaluamos los parámetros clínicos y de
laboratorio: medidas de PCR sérica, lactato deshidrogenasa (LDH)
sérica y relación entre neutrófilos y linfocitos de muestras de sangre
periférica desde el día 0 hasta el día 7; el número, tipo y gravedad de
los eventos adversos; frecuencia de interrupción del protocolo del
estudio debido a eventos adversos; y frecuencia del intervalo QT por
encima de 450 ms. Figura 1 Estudio del diagrama de flujo. Unidad de cuidados intensivos.

análisis estadístico

Presentamos la estadística descriptiva como números absolutos y
porcentaje o mediana e IQR. Los números absolutos y el porcentaje se
compararon con la prueba exacta de Fisher. Las comparaciones de
parámetros clínicos y de laboratorio expresados en mediana e IQR se
derechos de autor.
el grupo de la colchicina. Además, 35 de 36 pacientes en el grupo de
colchicina tenían un índice de masa corporal (IMC) por encima de
25,0 kg / m 2 ( datos no mostrados) y el arte-
presión parcial de oxígeno rial (PaO 2) / inspirado fraccional

realizaron mediante la prueba de MannWhitney. Además, se
realizaron curvas de supervivencia de Kaplan-Meier, con análisis
mediante la prueba de rangos logarítmicos de Mantel-Haenszel, para
comparar el tiempo para abandonar el oxígeno suplementario y el
tiempo para el alta entre los grupos. La prueba de Kruskall-Wallis se
utilizó para comparar los exámenes de laboratorio en los cuatro
momentos de extracción de sangre, seguida de la prueba de
comparación múltiple de Dunn. Para todas las pruebas, se consideró
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oxígeno (FiO 2) fue 50,0 menor, para ambos parámetros sin
diferencia estadística.
Resultados
Al menos la mitad de los pacientes que recibieron colchicina dejaron
de usar oxígeno suplementario durante el cuarto día (mediana
4.0; IQR 2,0-6,0 días) de intervención, mientras que lo mismo
sucedió con los pacientes que recibieron placebo en el
séptimo día (mediana 6,5; IQR 4,0-9,0 días; p <0,001). Se

el 30 de marzo de 2021 en India: patrocinado por BMJ-PG. Protegido por

p <0,05 como significación estadística.
RESULTADOS
Participantes
La inscripción comenzó el 11 de abril y se detuvo el 31 de agosto
de 2020. Evaluamos 131 pacientes e incluimos 75 para la
asignación al azar como se muestra en Figura 1 Las características
basales de laboratorio y clínicas de los 72 pacientes que
completaron el estudio se presentan en tabla 1 . Todos los
pacientes recibieron el protocolo institucional de tratamiento con
hidroxicloroquina, azitromicina y heparina. Veinticinco y 24
pacientes, respectivamente, de los grupos de colchicina y placebo
recibieron metilprednisolona. Ningún tratamiento, institucional o
intervencionista, se interrumpió debido a eventos adversos. Los
grupos eran similares en términos de características
demográficas, estado clínico y evaluación de laboratorio al inicio
del estudio. Hubo un ligero predominio de hombres en
encontró una diferencia significativa (p = 0,003) entre los
grupos para el tiempo de hospitalización, en detrimento del
grupo placebo (mediana 7,0; IQR 5,0-9,0 días vs mediana
9,0; IQR 7.0-12.0 días).
Dos y cuatro pacientes, respectivamente, para los grupos de colchicina y
placebo necesitaron ingreso en la UCI. El equipo de asistentes de la UCI prefirió
detener la intervención del estudio para un paciente por grupo. Por esta razón,
estos dos pacientes fueron retirados del análisis final. Aunque se interrumpieron
las intervenciones, se siguió a ambos pacientes en busca de algunos resultados
principales: el tiempo de tratamiento antes de la admisión en la UCI fue de 2 y 3
días, la duración de la estancia en la UCI fue de 12 y 11 días y el tiempo de
hospitalización fue de 23 y 26 días, respectivamente. , para los grupos de
colchicina y placebo. Murieron dos pacientes del grupo de placebo (dos varones;
tasa de muerte del 6%) y ninguno del grupo de colchicina. La causa de la muerte
fue neumonía asociada al ventilador en ambos

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tabla 1 Características de los pacientes con COVID-19 al inicio del estudio

Grupo placebo (n = 36) Grupo de colchicina (n = 36) Valor p

Demografía
Hombres (n (%)) 14 (39) 19 (53) 0,34
Edad (años; mediana (IQR)) 55,0 (42,0–67,0) 54,5 (42,5–64,5) 0,93
Tiempo de síntomas (días; mediana (IQR)) 8,0 (7,0-11,0) 9,5 (7,5-11,0) 0,15
Comorbilidades (n (%))
Tabaquismo actual o anterior 9 (25) 7 (19) 0,78
Enfermedades respiratorias 5 (14) 4 (11) 1
Enfermedades cardiovasculares 16 (44) 17 (47) 1
Diabetes mellitus 15 (42) 13 (36) 0,81
Dislipidemia 12 (33) 10 (28) 0,80
IMC (kg / m 2; mediana (IQR)) 29,7 (26,3–36,0) 33,5 (28,6–37,8) 0,17
Cuadro clínico de COVID-19 (n (%))
Fiebre 33 (92) 32 (89) 1
Tos 36 (100) 36 (100) 1
Fatiga 15 (42) 19 (53) 0,48
Mialgia 22 (61) 19 (53) 0,63
Diarrea 8 (22) 11 (31) 0,59
Sin oxígeno suplementario 4 (11) 1 (3) 0,36
Con soporte de oxígeno (n (%)), (L / min; mediana (IQR)) Con 24 (67), (3; 2,0-3,5) 28 (78), (3; 2,0–4,0) 0,65
flujo alto 8 (22) 7 (19) 1
Ventilacion mecanica 0 0 1

derechos de autor.
PaO 2 / FiO 2 en el momento de la inscripción (mediana (IQR)) 278 (197–313) 228 (196–272) 0,25
qSOFA ≥1 34 (94) 34 (94) 1
SOFÁ 2,5 (1-3) 2,0 (1–3) 0,80

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Descubrimientos de laboratorio

Hemoglobina (g / dL; mediana (IQR)) 12,9 (11,8-14,2) 13,3 (12,5-14,6) 0,44

Neutrófilos (/ mm 3; mediana (IQR)) 5450 (3800–7300) 5750 (3500-7650) 0,98
Linfocitos (/ mm 3; mediana (IQR)) 1300 (900-2050) 1100 (900-1550) 0,16
Neutrófilos / linfocitos (mediana (IQR)) 3,34 (2,46–6,00) 3,86 (2,80–7,44) 0,40
Plaquetas (/ mm 3; mediana (IQR)) 240000 (170000–288000) 226000 (201000–318000) 0,79
Creatinina (mg / dL; mediana (IQR)) 0,81 (0,64–1,05) 0,90 (0,70-1,01) 0,51
0,91

el 30 de marzo de 2021 en India: patrocinado por BMJ-PG. Protegido por

Proteína C reactiva (mg / dL; mediana (IQR)) 9,3 (5,8-15,1) 9,2 (6,6-12,6)
Lactato deshidrogenasa (U / L; mediana (IQR)) 374 (301–477) 351 (299–473) 0,76
Dímero D (mcg / mL; mediana (IQR)) 1,12 (0,63–1,77) 1,40 (0,92–1,92) 0,12
Ferritina (ng / mL; mediana (IQR)) 597 (285-1289) 723 (436–1173) 0,43
Aspartato aminotransferasa (U / L; mediana (IQR)) 37 (27–63) 44 (28–70) 0,43
Alanina aminotransferasa (U / L; mediana (IQR)) 35 (24–48) 45 (33–80) 0,18
Medicamentos
Hidroxicloroquina (n (%)) 36 (100) 36 (100) 1
Azitromicina (n (%)) 36 (100) 36 (100) 1
Heparina no fraccionada (n (%)) 36 (100) 36 (100) 1
Metilprednisolona (n (%)) 24 (67) 25 (69) 1
IMC: índice de masa corporal; Dímero D, fragmento de plasma dimerizado D; FiO 2, oxígeno inspirado fraccionado; PaO 2, Presión parcial de oxígeno arterial;
qSOFA, SOFA rápido; SOFA, puntaje de evaluación de falla orgánica secuencial.

4 Lopes MI, et al. RMD abierto 2021; 7: e001455. doi: 10.1136 / rmdopen-2020-001455

Figura 2 Curvas de Kaplan-Meier de tiempo hasta el final de la necesidad de
oxígeno suplementario para ambos grupos.
casos. No se realizó un análisis estadístico para la necesidad
de ingreso en UCI y la tasa de muerte debido al pequeño
número de eventos para cada grupo.
Las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier para la necesidad de
oxígeno suplementario y el mantenimiento de la hospitalización se
muestran en figuras 2 y 3 , respectivamente. En el día 2, el 67% frente
al 86% de los pacientes mantuvieron la necesidad de oxígeno
suplementario, mientras que en el día 7, estos valores fueron del 9%
frente al 42%, en los grupos de colchicina y placebo, respectivamente
(prueba de rango logarítmico, 10,6; p = 0,001 ). La hospitalización se
mantuvo para el 42% frente al 72% de los pacientes el día 7 y el 9%
frente al 39% el día 10, en los grupos de colchicina y placebo,
respectivamente (prueba de rango logarítmico, 9,2; p = 0,002). Ambos
resultados presentaron un comportamiento similar, una vez que el
último es en gran medida una consecuencia del primero.
Evaluamos algunos parámetros de laboratorio como criterios
de valoración secundarios. Figura 4 y las figuras complementarias
en línea 1 y 2 muestran las variaciones temporales de la PCR
sérica y LDH Relación sanguínea periférica entre neutrófilos y
linfocitos, respectivamente, desde el día 0 hasta el día 7.
Comenzando ambos grupos con niveles similares de PCR sérica,
el día 4, los pacientes del grupo de colchicina presentaron
reducción significativa en comparación con ellos mismos y con los
pacientes del grupo placebo en el día 0 (p <0,001). Es posible
observar que los niveles séricos de PCR se volvieron diferentes
entre los grupos en el intervalo entre los días 2 y 4, con valores
figura 3 Curvas de Kaplan-Meier de tiempo hasta la
mejoría clínica y el alta para ambos grupos.
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Figura 4 Variación temporal de la proteína C reactiva en suero desde
el día 0 al día 7 para ambos grupos.
cerca del rango normal (mediana = 1,3 mg / dL) para el
grupo de colchicina en el día 4. Para el grupo de placebo,
la diferencia estadística en comparación con la línea de
base ocurrió en el día 7 (p <0,001), pero no hubo retorno
al rango normal de la mediana de PCR. observado en ese
momento. La prueba posterior para LDH mostró una
diferencia entre el día cero y los días 4 y 7 para el grupo de
colchicina. No se obtuvieron diferencias inter e intragrupo
para la relación entre neutrófilos y linfocitos. La mayoría
de los eventos adversos ( Tabla 2 ) fue leve (a excepción de
la neumonía) y, en cierta medida, atribuible a la propia
derechos de autor.
infección viral oa sus complicaciones, sin que el paciente
se retirara. Parece ser el caso de elevaciones transitorias
de aspartato aminotransferasa y alanina
aminotransferasa, por debajo de 3 veces el límite superior
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de la normalidad, sin diferencias entre los grupos (datos
no mostrados). La diarrea nueva o que empeora fue más
frecuente en el grupo de intervención (17% frente a 6%).
Ninguno de los pacientes sufrió deshidratación y la
diarrea se controló con la prescripción de un agente
antisecretor (p. Ej., Racecadotril). Los eventos adversos
cardíacos, sin duda el principal problema en el uso de
hidroxicloroquina y / o azitromicina para COVID-19, no
tuvieron una frecuencia aumentada al agregar colchicina.
el 30 de marzo de 2021 en India: patrocinado por BMJ-PG. Protegido por
Ningún participante tuvo un intervalo QT superior a 450
ms durante el período de observación (datos no
mostrados).
DISCUSIÓN
Presentamos los resultados de un ensayo clínico aleatorizado,
doble ciego, controlado con placebo de colchicina para COVID-19.
Los pacientes que recibieron colchicina abandonaron la
suplementación con oxígeno antes que los que recibieron
placebo (mediana: 4,0 frente a 6,5 días) y el tiempo hasta el alta
siguió una tendencia similar. Estos dos criterios de valoración
principales tienen relevancia para la práctica diaria en la
pandemia de COVID-19, ya que reducen la duración de la
hospitalización y, en consecuencia, disminuyen los costos y la
necesidad de camas hospitalarias. Además de eso, el tratamiento
con colchicina no es caro.
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Tabla 2 Eventos adversos
Acontecimiento adverso Grupo placebo (n = 36)
Elevación transitoria de AST (n (%)) 3 (8)
Elevación transitoria de ALT (n (%)) 5 (14)
Náuseas / vómitos (n (%)) 4 (11)
Dolor abdominal (n (%)) 4 (11)
Diarrea nueva o que empeora (n (%)) 2 (6)
Neumonía nosocomial (n (%)) 5 (14)
Arritmia (n (%)) 0 0
Intervalo QT en el día 3 (ms; mediana (IQR)) 405 (388–406)
Variación del intervalo QT (ms; mediana (IQR)) 28 (13–35)
ALT, alanina aminotransferasa; AST, aspartato aminotransferasa.
Las mujeres principalmente obesas representaron la población de
estudio (39 mujeres y 33 hombres). Aunque la susceptibilidad a la
infección por SARS-CoV-2 parece no estar relacionada con el sexo, la
presentación clínica de COVID-19 demostró ser peor en los hombres,
con tasas más altas de mortalidad. 19 Tampoco pudimos evaluar la tasa
de mortalidad por género, pero los dos pacientes que murieron eran
hombres. La mayor frecuencia de mujeres en nuestra población de
estudio proviene del hecho de que 19 de los 29 pacientes que
cumplían los criterios de exclusión eran hombres con formas críticas
de la enfermedad por insuficiencia respiratoria en la evaluación basal.
Una amplia variación de la magnitud de la inflamación
sistémica, reflejada en los amplios rangos de PCR sérica (2,3–
28,2 mg / dL) y SatO 2 / FiO 2 ( 65-400), asegura que esta muestra
de pacientes es ampliamente representativa del hospital
Talizaciones debidas a neumonía COVID-19. Teniendo en cuenta
el efecto tanto en la curva de PCR como en la necesidad de
oxígeno suplementario, el uso de colchicina parece prometedor si
consideramos que la inflamación sistémica se detuvo de forma
segura en un período más corto en comparación con el
tratamiento estándar.
Seis pacientes necesitaron ingreso en UCI y todos
tenía SatO 2 / FiO 2 < 100 al momento de la inscripción. Es cierto que el
efecto de la colchicina en la reducción de la inflamación sistémica
No es suficiente para todos los pacientes y para algunos de
ellos ninguna intervención evitaría la insuficiencia
respiratoria. Estos seis pacientes recibieron
metilprednisolona. Cabe mencionar que no se debe
considerar que el uso concomitante de un glucocorticoide
influya en la evolución más favorable del grupo de
intervención, una vez que ambos grupos tuvieron similar
número de pacientes aleatorizados que recibieron el fármaco.
El protocolo del estudio utilizó la dosis diaria máxima segura de
colchicina. 20 considerando un peso corporal de 50 kg, es decir,
0,030 mg / kg. El peso corporal de los participantes osciló entre 62
y 145 kg, lo que resulta, para algunos pacientes, en una dosis
diaria inferior a 0,015 mg / kg, la dosis mínima para el uso crónico
de colchicina. Este rango se mantuvo, incluso durante las
primeras 24 horas, con el objetivo de evitar la aparición o
agravamiento de la diarrea, una manifestación frecuente del
COVID-19.
6 Lopes MI, et al. RMD abierto 2021; 7: e001455. doi: 10.1136 / rmdopen-2020-001455
RMD Open: publicado por primera vez como 10.1136 / rmdopen-2020-001455 el 4 de febrero de 2021. Descargado de
Grupo de colchicina (n = 36) Valor p
4 (11) 1
5 (14) 1
2 (6) 0,67
4 (11) 1
6 (17) 0,26
3 (8) 0,71
1
408 (392–415) 1
22 (9-29) 0,25
Solo 5 de los 72 pacientes analizados tenían valores normales de IMC, cuatro
de ellos asignados al azar al grupo de placebo. La inflamación sistémica es una
característica común que vincula la obesidad, el síndrome metabólico y el riesgo
cardiovascular elevado. 21 22 con papel destacado para IL-1 β e inflamasoma
NLRP3. El tejido adiposo de los obesos tiene el macrófago tipo 1 como principal
célula fagocítica residente. Este subgrupo de macrófagos está preparado para
secretar citocinas proinflamatorias, como IL-1. β, IL-6 y TNF. 23 Algunos grupos
encontraron que la obesidad era un factor de riesgo para la gravedad de COVID-
19, como se informa en una revisión sistemática con metanálisis. 24
derechos de autor.
Debido al pequeño número de no obesos en nuestra población de
estudio, no podemos simplemente extrapolar nuestros hallazgos a
individuos no obesos de la población general, una vez que la acción
de la colchicina puede limitarse a aquellos en los que la asociación de
http://rmdopen.bmj.com/
obesidad e inflamación tiene un efecto negativo. efecto
fisiopatológico fundamental.
La colchicina ya fue probada como protectora contra
eventos isquémicos post infarto de miocardio con cierto éxito. 25
y se encontró que mejoraba la función endotelial en un
subgrupo de pacientes con enfermedad coronaria y recuento
aumentado de leucocitos en sangre periférica. 26
Recientemente, nuestro grupo informó dos posibles
mecanismos implicados en la inflamación pulmonar en COVID-19.
el 30 de marzo de 2021 en India: patrocinado por BMJ-PG. Protegido por
Primero, informamos el posible papel de las trampas
extracelulares de neutrófilos en la inflamación pulmonar en
COVID-19. 6 En segundo lugar, encontramos que la activación del
inflamasoma NLRP3 se asoció con la gravedad de COVID-19 y un
resultado clínico deficiente. 27 Una de las acciones de la colchicina
es reducir la migración de leucocitos, principalmente neutrófilos,
a los tejidos inflamados. 9 Cualquiera que sea el mecanismo de
acción (inhibir el inflamasoma, reducir la migración y activación
de neutrófilos o prevenir el daño endotelial), la colchicina parece
ser beneficiosa para el tratamiento de pacientes hospitalizados
con COVID-19. La marcada reducción de los niveles séricos de
PCR entre el segundo y el cuarto día coincide con la recuperación
clínica de la mayoría de los pacientes. La mayoría de los
participantes se encontraban en la segunda semana de síntomas,
una fase en la que la inflamación sistémica se vuelve llamativa. Es
muy poco probable que la colchicina tenga algún efecto antiviral.

Es digno de mención el hecho de que el fármaco no contribuyó a
eventos adversos hepáticos o cardíacos ni causó inmunosupresión. La
diarrea no fue un evento adverso limitante y se puede agregar un fármaco
antisecretor cuando sea necesario. El estudio GReek sobre los efectos de la
colchicina en la prevención de complicaciones de Covid-19 (GRECCO-19), un
ensayo clínico aleatorizado de etiqueta abierta, tuvo algunos resultados
publicados recientemente. 15 Los autores encontraron que los pacientes que
recibieron colchicina eran menos propensos al deterioro clínico, a pesar de
que sus niveles séricos de PCR no mostraron diferencias significativas en
comparación con los de los pacientes que no recibieron el fármaco. A
modo de comparación, al analizar pacientes con peso corporal> 60 kg en
uso de azitromicina (aproximadamente 92%), los pacientes del estudio
GRECCO-19 recibieron una dosis total de 5,0 mg de colchicina en los
primeros 5 días, mientras que en nuestro estudio, los pacientes recibió 7,5
u 8,0 mg en el mismo período. Esta diferencia de dosis de ≥ El 50% durante
los primeros 5 días puede explicar la evidente reducción de la PCR sérica
en el presente estudio y justificar la mejor evolución del grupo de
intervención. Scarsi et al 14 mostró una asociación entre el tratamiento con
colchicina y una mejor supervivencia en una cohorte de un solo centro de
pacientes adultos hospitalizados con neumonía COVID-19 y SARS.
Concluyen que sus resultados pueden respaldar la justificación del uso de
colchicina para el tratamiento de COVID-19 y que la eficacia y seguridad
deben determinarse en ensayos clínicos controlados. Los autores utilizaron
la dosis de 1,0 mg / día para todos los pacientes con reducción a
0,5 mg si se produjo diarrea.
Nuestro ensayo clínico tiene algunas limitaciones. El
más evidente es el reducido número de pacientes y la
imposibilidad de evaluar la capacidad de la colchicina
para evitar el ingreso en UCI y reducir la mortalidad.
Para equilibrar esto, el cegamiento y el control
mediante un brazo de placebo refuerzan nuestros
hallazgos. La ausencia de investigaciones mecanicistas,
por ejemplo, medidas de los niveles plasmáticos de
citocinas, es otra limitación. Nuestros criterios de
exclusión fueron algún tipo de restricción, como la
prohibición de algunos fármacos cardiovasculares.
Gran parte de esta preocupación estaba relacionada
con los medicamentos que podrían afectar el
metabolismo o la excreción de la colchicina, pero
también se debió al efecto potencialmente peligroso
del uso combinado de hidroxicloroquina y azitromicina
para las fibras del miocardio. Finalmente, cuando los
pacientes fueron dados de alta,
CONCLUSIONES
Los pacientes que recibieron colchicina en este estudio
aleatorizado, doble ciego,
controlado con placebo clínico juicio
presentaron mejor evolución en cuanto a la necesidad de oxígeno
suplementario y la duración de la hospitalización. La PCR sérica fue un
marcador de laboratorio de mejoría clínica. La colchicina fue segura y
bien tolerada. Los ensayos clínicos con un mayor número de
pacientes deben
Lopes MI, et al. RMD abierto 2021; 7: e001455. doi: 10.1136 / rmdopen-2020-001455
RMD Open: publicado por primera vez como 10.1136 / rmdopen-2020-001455 el 4 de febrero de 2021. Descargado de
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llevarse a cabo para evaluar más a fondo la eficacia y seguridad
de la colchicina como terapia adyuvante para pacientes
hospitalizados con COVID-19 de moderado a grave.
Afiliaciones de autor
1 Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina de Ribeirao Preto, Universidad de Sao Paulo,
Ribeirao Preto, Brasil
2Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina de Ribeirao Preto, Universidad de Sao
Paulo, Ribeirao Preto, Brasil
3Departamento de Biología Celular, Facultad de Medicina de Ribeirao Preto, Universidad de Sao Paulo,
Ribeirao Preto, Brasil
4Departamento de Medicina de Emergencia, Facultad de Medicina de Ribeirao Preto, Universidad de
Sao Paulo, Ribeirao Preto, Brasil
5 Departamento de Cirugía y Anatomía, Facultad de Medicina de Ribeirao Preto, Universidad
de Sao Paulo, Ribeirao Preto, Brasil
6 Departamento de Neurociencia y Comportamiento, Facultad de Medicina de Ribeirao Preto,
Universidad de Sao Paulo, Ribeirao Preto, Brasil
Gorjeo Rodrigo Luppino Assad @luppinoreumato
Agradecimientos Agradecemos a Muriel CRO Berti, Basílica Botelho Muniz y
Livia Maria CS Ambrósio por la asistencia técnica.
Colaboradores RDRO, RCS, FCV y PL-J contribuyeron al diseño del estudio. RDRO contribuyó
a la asignación al azar y el apoyo administrativo. FCV, RCS, BAAS, MIL, LPB, MCG, NBA, PIM,
SMD, SLG, MNB, LLE-F, SCLA, RLA, MA-M, MCB, BAL y CHM contribuyeron a la selección y
seguimiento de los pacientes. UCR analizó las 12 derivaciones del ECG. MIL, LPB, MCG, NBA,
PIM, SMD, SLG, MNB, FPV, AS y TSR contribuyeron a la recolección y procesamiento de
sangre. RDRO, MIL, LPB, MCG, NBA, PL-J, SCLA y RLA contribuyeron a la recopilación de datos
clínicos. RDRO, PL-J y CMD-B contribuyeron al análisis estadístico. RDRO redactó el borrador
del manuscrito. PL-J, VRB, BALF, FQC, DSZ, TMC, JCA-F, LOSL, LDC, EA y CMD-B revisaron el
manuscrito. FQC, JCA-F, TMC, LOSL, LDC, DSZ y PLJ obtuvieron financiación.
Fondos Becas FAPESP (2013 / 08216-2, 2020 / 05601-6, 2020 / 04964-8, 2020 /
05288-6), CNPq (425075 / 2016–8) y becas CAPES.
derechos de autor.
Conflicto de intereses Ninguno declarado.
Consentimiento del paciente para la publicación No requerido.
Aprobación de ética Este estudio fue aprobado por el Comité Nacional de Ética (CONEP;
CAAE: 30248420.9.3001.5403).
http://rmdopen.bmj.com/
Procedencia y revisión por pares No encargado; revisado externamente por pares.
Declaración de disponibilidad de datos Los datos están disponibles a solicitud razonable. Tipos de
datos: datos de participantes no identificados. Cómo acceder a los datos: renedroliveira @ gmail. com.
Cuando esté disponible: con publicación. Información adicional que puede acceder a los datos:
investigadores cuyo uso propuesto de los datos ha sido aprobado. Tipos de análisis: cualquier
finalidad. Mecanismos de disponibilidad de datos: con el apoyo del investigador, previa aprobación de
una propuesta con un acuerdo de acceso a los datos firmado.
Acceso abierto Este es un artículo de acceso abierto distribuido de acuerdo con la licencia
Creative Commons Attribution 4.0 Unported (CC BY 4.0), que permite a otros copiar,
redistribuir, remezclar, transformar y construir sobre este trabajo para cualquier propósito,
el 30 de marzo de 2021 en India: patrocinado por BMJ-PG. Protegido por
siempre que el trabajo original se cite correctamente. , se proporciona un enlace a la licencia y
una indicación de si se realizaron cambios. Ver: https://creativecommons.org/ license / by / 4.0
/.
ID de ORCID
María Isabel Lopes http://orcid.org/0000-0002-5060-4289
Rodrigo Luppino Assad http://orcid.org/0000-0002-8430-8357
René DR Oliveira http://orcid.org/0000-0003-0229-6864
REFERENCIAS
1 Ruan Q, Yang K, Wang W, et al. Predictores clínicos de mortalidad por COVID-19
basados en un análisis de datos de 150 pacientes de Wuhan, China. Med de
cuidados intensivos 2020; 46: 846–8. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, et al. Características
2 clínicas de la enfermedad por coronavirus 2019 en China. N Engl J Med 2020;
382: 1708–20. Mandel M, Harari G, Gurevich M, et al. Predicción de citocinas de la
3 mortalidad en pacientes con COVID19. Citocina 2020; 134: 155190. Wu Y, Huang
X, Sun J, et al. Características clínicas y mecanismos de lesión inmunitaria en 71
4 pacientes con COVID-19. mSphere
2020; 5: e00362–20.
7

RM D Op
Maryland
METRO
HACER ag
en
mi
Educación
norte física
norte
5 Rodriguez-Morales J, Cardona-Ospina A, Gutiérrez-Ocampo E. Características
clínicas, de laboratorio y de imagen de COVID-19: una revisión sistemática y
metanálisis. Travel Med Infect Dis. 2020. Veras FP, Pontelli MC, Silva CM, et al. Las
6 trampas extracelulares de neutrófilos desencadenadas por SARS-CoV-2 median
la patología de COVID-19. J Exp Med 2020; 217: e20201129.
7 Zhao C, Zhao W. Nlrp3 Inflammasome-Un jugador clave en las respuestas
antivirales. Immunol delantero 2020; 11: 211.
8 Broz P, Dixit VM. Inflammasomas: mecanismo de montaje, regulación y
señalización. Nat Rev Immunol 2016; 16: 407–20. Iwasaki A, Medzhitov R.
9 Control de la inmunidad adaptativa por el sistema inmunológico innato. Nat
Immunol 2015; 16: 343–53. Liantinioti G, Argyris AA, Protogerou AD, et al. El
10 papel de la colchicina en el tratamiento de enfermedades
autoinflamatorias. Curr Pharm Des
2018; 24: 690–4.
11 Nuki G. Colchicina: su mecanismo de acción y eficacia en la inflamación inducida
por cristales. Representante de Curr Rheumatol 2008; 10: 218–27. Safi R, Kallas R,
12 Bardawil T, et al. Los neutrófilos contribuyen a la vasculitis al aumentar la
liberación de trampas extracelulares de neutrófilos en la enfermedad de Behçet. J
Dermatol Sci 2018; 92: 143–50. Piantoni S, Colombo E, Airò P, et al. La justificación
13 del uso de colchicina en COVID-19: comentarios sobre la carta de Cumhur Cure M
et al. Clin Rheumatol 2020; 39: 2489–90. Scarsi M, Piantoni S, Colombo E, et
14 al. Asociación entre el tratamiento con colchicina y la mejora de la
supervivencia en una cohorte unicéntrica de pacientes adultos
hospitalizados con neumonía COVID-19 y síndrome de dificultad
respiratoria aguda. Ann Rheum Dis
2020; 79: 1286–9.
15 Deftereos SG, Giannopoulos G, Vrachatis DA, et al. Efecto de la colchicina frente a
la atención estándar sobre los biomarcadores cardíacos e inflamatorios y los
resultados clínicos en pacientes hospitalizados con enfermedad por coronavirus
2019: el ensayo clínico aleatorizado GRECCO-19. JAMA Netw Open 2020; 3:
e2013136.
RECOVERY Collaborative Group, Horby P, Lim WS, et al.
dieciséis
Dexametasona en pacientes hospitalizados con Covid-19 - Preliminar
8 Lopes MI, et al. RMD abierto 2021; 7: e001455. doi: 10.1136 / rmdopen-2020-001455
RMD Open: publicado por primera vez como 10.1136 / rmdopen-2020-001455 el 4 de febrero de 2021. Descargado de
Informe. N Engl J Med 2020. doi: 10.1056 / NEJMoa2021436. [Publicación electrónica antes de
impresión: 17 de julio de 2020].
17 Wu Z, McGoogan JM. Características y lecciones importantes del brote de
enfermedad de coronavirus 2019 (COVID-19) en China: resumen de un
informe de 72 314 casos del Centro Chino para el Control y la Prevención
de Enfermedades. JAMA
2020; 323: 1239–42.
18 Jin YH, Cai L, Cheng ZS, et al. Una guía de asesoramiento rápido para el
diagnóstico y el tratamiento de la neumonía infectada por el nuevo coronavirus
de 2019 (2019-nCoV) (versión estándar). Mil Med Res 2020; 7: 4. Mi J, Zhong W,
19 Huang C, et al. Sexo, edad y comorbilidades como principales factores pronósticos
en pacientes con neumonía COVID-19. Soy J Transl Res 2020; 12: 6537–48.
20 Niel E, Scherrmann JM. Colchicina hoy. Columna vertebral articular
2006; 73: 672–8.
21 Esser N, Legrand-Poels S, Piette J, et al. La inflamación como vínculo entre
la obesidad, el síndrome metabólico y la diabetes tipo 2. Diabetes Res Clin
Pract 2014; 105: 141–50.
22 Rocha VZ, Libby P. Obesidad, inflamación y aterosclerosis. Nat Rev
Cardiol 2009; 6: 399–409.
23 Chawla A, Nguyen KD, Goh YPS. Inflamación mediada por
macrófagos en enfermedades metabólicas. Nat Rev Immunol
2011; 11: 738–49.
24 Yang J, Hu J, Zhu C. La obesidad agrava el COVID-19: una revisión sistemática
y un metanálisis. J Med Virol 2020; 30. Tardif JC, Kouz S, Waters DD, et al. Eficacia
25 y seguridad de la colchicina en dosis bajas después de un infarto de
miocardio. N Engl J Med
2019; 381: 2497–505.
26 Kajikawa M, Higashi Y, Tomiyama H, et al. Efecto del tratamiento con colchicina a
corto plazo sobre la función endotelial en pacientes con enfermedad de las
arterias coronarias. Int J Cardiol 2019; 281: 35–9. Rodrigues TS, de Sá KSG,
27 Ishimoto AY, et al. Los inflamamasomas se activan en respuesta a la infección por
SARS-CoV-2 y se asocian con la gravedad de COVID-19 en los pacientes. J Exp Med
2021; 218: e20201707.
derechos de autor.
http://rmdopen.bmj.com/
el 30 de marzo de 2021 en India: patrocinado por BMJ-PG. Protegido por