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ARTÍCULO

Efectos adversos del cannabidiol: una revisión

sistemática y metanálisis de ensayos clínicos aleatorizados
1 1
eduardo chesney , dominico oliver , Alastair Green1 , simina sovi1 , jack wilson2 , Amir Englund1,3, Tom P. Freeman4 y
Felipe McGuire1,5

El cannabidiol (CBD) se está investigando como tratamiento para varios trastornos médicos, pero existe incertidumbre sobre su seguridad.
Realizamos la primera revisión sistemática y metanálisis de los efectos adversos del CBD en todas las indicaciones médicas. Se incluyeron
ensayos clínicos aleatorizados doble ciego controlados con placebo que duraron ÿ7 días. Doce ensayos aportaron datos de 803 participantes al
metanálisis. En comparación con el placebo, el CBD se asoció con una mayor probabilidad de abstinencia por cualquier motivo (OR 2,61, IC 95 %:
1,38–4,96) o debido a eventos adversos (OR 2,65, IC 95 %: 1,04–6,80), cualquier evento adverso grave (OR 2,30, IC 95 %: 1,18–4,48), eventos
adversos graves relacionados con pruebas de función hepática anormales (OR 11,19, IC 95 %: 2,09–60,02) o neumonía (OR 5,37, IC 95 %: 1,17–
24,65), cualquier evento adverso (OR 1,55, IC 95 %: 1,03–2,33), eventos adversos por disminución del apetito (OR 3,56, IC 95 %: 1,94–6,53),
diarrea (OR 2,61, IC 95 %: 1,46–4,67), somnolencia ( OR 2,23, IC 95%: 1,07-4,64) y sedación (OR 4,21, IC 95%: 1,18-15,01).
Las asociaciones con pruebas de función hepática anormales, somnolencia, sedación y neumonía se limitaron a estudios de epilepsia infantil,
donde el CBD pudo haber interactuado con otros medicamentos como clobazam y/o valproato de sodio. Después de excluir los estudios sobre
epilepsia infantil, el único resultado adverso asociado con el tratamiento con CBD fue la diarrea (OR 5,03, IC del 95 %: 1,44–17,61). En resumen,
los datos disponibles de los ensayos clínicos sugieren que el CBD se tolera bien y tiene relativamente pocos efectos adversos graves; sin embargo,
las interacciones con otros medicamentos deben controlarse cuidadosamente. Se necesitan datos de seguridad adicionales de ensayos clínicos
fuera de los síndromes de epilepsia infantil y de estudios de productos de CBD de venta libre para evaluar si las conclusiones extraídas de los
ensayos clínicos se pueden aplicar de manera más amplia.

Neuropsicofarmacología (2020) 45:1799–1806; https://doi.org/10.1038/s41386-020-0667-2

INTRODUCCIÓN acción en receptores como el receptor gamma activado por el proliferador

El cannabidiol (CBD) ha sido aprobado tanto por la Administración de Drogas y
Alimentos de los EE. UU. (FDA) como por la Agencia Europea de Medicamentos
(EMA) como tratamiento adicional para dos epilepsias infantiles raras: el
síndrome de Dravet y el síndrome de Lennox-Gastaut [1]. Los ensayos clínicos
recientes también han examinado el CBD como un tratamiento potencial para
la diabetes [2], la enfermedad del hígado graso [3] y la esquizofrenia [4]. El CBD
también está disponible en preparaciones de venta libre (OTC) que no han sido
evaluadas en ensayos clínicos [5]. Hasta la fecha, la mayoría de los ensayos
clínicos de CBD han involucrado un 99 % de CBD puro en dosis de 300 a 1500
mg/día. Los preparados de venta libre suelen contener CBD junto con otros
cannabinoides y proporcionan dosis de 5 a 20 mg/día. Sin embargo, se informa
que algunos preparados de venta libre contienen cantidades mucho mayores o
menores de CBD, mientras que el mercado está mal regulado y muchos
productos están mal etiquetados [5].
El mecanismo molecular preciso de acción del CBD no está claro.
Sus efectos se han relacionado con la inhibición de la amida hidrolasa de
ácidos grasos, la inhibición de la recaptación de adenosina, el agonismo de
los canales potenciales del receptor transitorio, el antagonismo del receptor
GPR55 acoplado a la proteína G huérfano, la facilitación de la neurotransmisión
mediada por 5-HT1A y la inhibición de las citoquinas inflamatorias. a través de
de peroxisomas [6–9]. Tiene una baja afinidad por los receptores
cannabinoides (CB), pero puede actuar como un modulador alostérico
negativo en el receptor CB1 [10].
El CBD tiene la reputación de tener pocos efectos adversos [11], y esto
es consistente con los datos de los ensayos clínicos [2–4]. Las revisiones
anteriores de la seguridad y la tolerabilidad del CBD no incluyeron
metaanálisis [12, 13], incluyeron datos de otros cannabinoides [14] o se
limitaron a estudios sobre epilepsia [15]. Dada la reciente aprobación del
CBD por parte de la FDA y la EMA para los síndromes de epilepsia infantil,
y la amplia gama de otras indicaciones para las que se comercializa, es
oportuno realizar una evaluación cuantitativa de su seguridad y
tolerabilidad. El objetivo del presente estudio fue abordar este problema
mediante la realización de una revisión sistemática y un metanálisis de los
efectos adversos del CBD en una variedad de indicaciones.
MÉTODOS
Esta revisión sistemática y metanálisis se registró prospectivamente en
PROSPERO (CRD42018111429) y se informó de acuerdo con la
declaración PRISMA. El diagrama de flujo PRISMA se muestra en la Fig. 1.

1 2El Centro Matilda de Investigación en Salud Mental y

King's College London, Departamento de Estudios de Psicosis, Instituto de Psiquiatría, Psicología y Neurociencia, Londres, Reino Unido;
3 Uso de Sustancias, Universidad de Sydney, Sydney, NSW, Australia; REINO King's College London, Departamento de Adicciones, Instituto de Psiquiatría, Psicología y Neurociencia, Londres,
4 5
UNIDO;Grupo de de
Centro Adicción y Salud Londres,
Investigación, Mental (AIM),
ReinoDepartamento de Psicología,
Unido Correspondencia: Universidad de Bath, Londres, Reino Unido y
Edward Instituto Nacional de Investigación en Salud Maudsley Biomedical
Chesney (edward.chesney@kcl.ac.uk)

Recibido: 8 enero 2020 Revisado: 27 marzo 2020 Aceptado: 30 marzo 2020

Publicado en línea: 8 de abril de 2020

© El(los) autor(es), bajo licencia exclusiva del Colegio Americano de Neuropsicofarmacología 2020
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Efectos adversos del cannabidiol: una revisión sistemática y metanálisis de. . .
E Chesney et al.
1800
Fig. 1 Diagrama de Flujo PRISMA. Diagrama de flujo que describe la estrategia de búsqueda sistemática, incluida la identificación, selección e inclusión de
estudios relevantes.
Criterios de inclusión y exclusión Se
incluyeron ensayos clínicos controlados aleatorios doble ciego que informaron datos
sobre abstinencia, eventos adversos graves o eventos adversos de ensayos
controlados con placebo de CBD en humanos.
Se excluyeron los estudios abiertos, que no incluyeron una comparación con placebo,
que fueron cuasialeatorios o que duraron < 7 días. No hubo restricciones en relación
con las características de los participantes o la indicación de la enfermedad.
Estrategia de
búsqueda Se realizaron búsquedas en Embase, MEDLINE, PsycInfo y ClinicalTrials.gov.
Para Embase, MEDLINE, PsycINFO usamos el término de búsqueda de palabras
clave '(CBD OR cannabidiol) AND trial'. Para ClinicalTrials.gov se buscaron estudios
completos con los términos "cannabidiol OR CBD". Se buscó en cada base de datos
desde su inicio hasta el 31/01/2019. Complementamos esta búsqueda revisando las
referencias de artículos y revisiones sistemáticas identificadas en la búsqueda.
Dos revisores (EC y AG) examinaron de forma independiente los títulos y
resúmenes de todos los artículos identificados por la búsqueda. Los textos completos
de los seleccionados fueron luego revisados por dos autores independientes (EC y
AG). Cualquier desacuerdo se resolvió después de la discusión con un tercer autor
(DO).
Extracción de datos
Dos autores (de SS, AG y EC) extrajeron de forma independiente los datos de
resultado sobre retiros, eventos adversos graves y eventos adversos de cada estudio.
Los datos registrados sistemáticamente se extrajeron de estudios que habían sido
publicados en una revista revisada por pares o informados en ClinicalTrials.gov; Se
excluyeron los datos de carteles, resúmenes y otros informes informales que no
habían sido objeto de revisión por pares. Si un estudio informó eventos adversos
relacionados con el tratamiento y eventos adversos, extrajimos preferentemente los
eventos adversos para reducir el riesgo de
eventos adversos imprevistos que se ignoran inadvertidamente. Si dos o más informes
del mismo estudio contenían datos contradictorios, preferimos utilizar los datos
informados en ClinicalTrials.gov. Luego se compararon los dos conjuntos de datos
extraídos y un tercer autor (EC o DO) resolvió cualquier diferencia.
Se combinaron medidas de resultado sinónimas (por EC y DO) y se describen en la
Tabla S2.
Evaluación de sesgo
Se evaluó el sesgo de cada estudio mediante la herramienta Cochrane de riesgo de
sesgo, que incluye los siguientes criterios: generación de secuencias aleatorias,
ocultación de la asignación, cegamiento de los participantes y el personal, cegamiento
de la evaluación de resultados, datos de resultados incompletos, informe selectivo,
otros sesgos [ dieciséis]. Dos evaluadores independientes (AG y SS) clasificaron
cada criterio como de alto, bajo o incierto riesgo de sesgo. Los desacuerdos se
resolvieron después de la discusión con un tercer autor (EC o DO).
Análisis estadístico
Realizamos un metanálisis por pares de todos los resultados de CBD frente a placebo
en el que se registraron más de ocho eventos en ambos brazos de todos los estudios.
Como todos los resultados fueron dicotómicos, calculamos los odds-ratios (OR) con
intervalos de confianza del 95 % mediante el método de Mantel-Haenszel, donde un
OR > 1 indica una mayor probabilidad del evento cuando se trata con CBD en
comparación con placebo y un OR inferior a 1 indica una probabilidad reducida.
Para convertir mg/kg en una dosis diaria comparable, multiplicamos las dosis por
70 kg. Se completaron los análisis de subgrupos de estudios de epilepsia y estudios
que no eran de epilepsia. Se utilizaron modelos de efectos aleatorios para controlar
la heterogeneidad y completamos análisis de metarregresión de la dosis de CBD. En
tales casos, los datos del grupo de placebo se dividieron por el número de grupos de
CBD
Neuropsicofarmacología (2020) 45:1799 – 1806
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aportando datos a la meta-regresión. El riesgo de sesgo de publicación se
probó con el método de intercepción de regresión de Egger y la inspección
visual de los gráficos en embudo. El nivel de significación se fijó en p < 0,05
(dos colas). Los análisis por pares se realizaron con Review Manager, versión
5.3. Los análisis de metarregresión y los análisis de sesgo de publicación se
realizaron mediante el metanálisis integral versión 3.
RESULTADOS Identificación
de los estudios La búsqueda sistemática identificó 28 ensayos clínicos
independientes, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo (fig. 1),
que comprendían datos de un total de 1589 participantes. Diez estudios se
excluyeron del análisis adicional porque solo se informaron en resúmenes,
carteles o descripciones secundarias de la literatura gris. Se excluyeron otros
cinco porque no informaron los datos sobre la abstinencia o los eventos
adversos de manera sistemática. Los 13 ensayos restantes incluyeron un total
de 822 participantes e informaron 266 resultados adversos diferentes, de los
cuales 33 proporcionaron datos suficientes para el metanálisis (es decir, al
menos ocho eventos entre los brazos entre los estudios por resultado) (Tabla
1). Un estudio [3] cumplió con todos los criterios de inclusión, pero ninguno de
los eventos que informó se produjo en los resultados relevantes para el
metanálisis. Aportó datos a las estimaciones de las tasas de eventos, pero no
aportó datos al cálculo de OR.
Esto significó que 12 ensayos que utilizaron datos de 803 participantes
contribuyeron con datos al metanálisis. Los estudios que no se incluyeron se
describen en la Tabla S1.
De los 13 estudios incluidos en la revisión sistemática, 5 incluyeron pacientes
con epilepsia y 2 pacientes con esquizofrenia.
Los seis estudios restantes incluyeron sujetos con consumo problemático de
cannabis, enfermedad de Huntington, diabetes tipo II, enfermedad del hígado
graso no alcohólico, enfermedad de Crohn y voluntarios sanos. La duración del
tratamiento varió de 1 a 14 semanas, y la dosis de CBD oral varió de 200 a
3000 mg por día. La dosis oral media utilizada fue de 1132 mg/día y la mediana
de la dosis fue de 1200 mg/día.
Un estudio usó CBD sublingual a una dosis de 20 mg/día. En estudios de
epilepsia, la dosis oral media fue de 1214 mg/día; en estudios sin epilepsia, la
dosis oral media fue de 918 mg/día. Se cree que todos los ensayos utilizaron
CBD puro de grado farmacéutico, con una cantidad mínima de otros
cannabinoides.
Metanálisis A
continuación, informamos sobre nuestras medidas de resultado primarias, junto
con cualquier resultado secundario que logró significación estadística (p < 0,05)
(Fig. 2) y análisis de subgrupos de estudios de epilepsia y no epilepsia (Figs. 3
y 4). Los resultados secundarios no significativos se describen en la Tabla S4.
Retiro En
todas las dosis, hubo más retiros por cualquier motivo (OR 2,61, IC del 95 %:
1,38–4,96) en los grupos de CBD en comparación con el placebo. La
probabilidad de abstinencia parecía depender de la dosis de CBD. A dosis altas
(1400–3000 mg), el 12,9 % (35/272) de los participantes se retiraron, en
comparación con el 8,8 % (14/160) con dosis medias (600–1000 mg) y solo el
4,3 % (2/46) con dosis bajas. dosis (20-400 mg), una tasa similar al placebo
(3,5% [12/344]). Las metarregresiones indicaron que había una tendencia de
un efecto de la dosis de CBD sobre la abstinencia (ÿ = 0,0014; p = 0,077). La
retirada debida a eventos adversos también fue mayor en los grupos de CBD
en comparación con el placebo (OR 2,65, IC del 95 %: 1,04–6,80), aunque no
hubo una correlación significativa con la dosis de CBD en la metarregresión (ÿ
= 0,0014; p = 0,274) .
En estudios de pacientes con síndromes epilépticos raros hubo un aumento
de las probabilidades de retiro por cualquier motivo (OR 3,71, IC 95 %: 1,60–
8,64) y retiro debido a eventos adversos (OR 3,91, IC 95 %: 1,32–11,62) . Sin
embargo, en los estudios de no epilepsia abandono por cualquier motivo (OR
1,62, IC 95%: 0,61-4,34) o
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Efectos adversos del cannabidiol: una revisión sistemática y metanálisis de. . .
E Chesney et al.
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los eventos adversos (OR 0,84, IC del 95 %: 0,13–5,46) no fueron más comunes
que con el placebo.
Eventos adversos graves
Hubo 61 eventos adversos graves en 415 participantes en los brazos de CBD
(14,7 %), en comparación con 18 entre 295 participantes en los brazos de
placebo (6,1 %), un OR de 2,30 (IC del 95 %: 1,18–4,48). El resultado de la
metarregresión de dosis no fue significativo (p = 0,169). En los estudios de
epilepsia el OR fue de 2,70 (IC 95 %: 1,47–4,94), en los estudios de no epilepsia
fue de 0,34 (IC 95 %: 0,03–3,38). Esto se debe a que los eventos adversos
graves asociados con el tratamiento con CBD se limitan a estudios en niños
con epilepsia.
Hubo un aumento de OR para neumonía (OR 5,37, IC 95 %: 1,17–24,65).
Esto reflejó 14 casos de neumonía registrados como un evento adverso grave
en pacientes tratados con CBD, en comparación con solo 1 en los brazos de
placebo. Otros dos casos de neumonía se registraron como eventos adversos
(no graves) en pacientes tratados con CBD en otro estudio [17]. Sin embargo,
la neumonía solo se informó en estudios de niños con epilepsia.
Hubo un OR aumentado para las pruebas de función hepática anormales
(OR 11,19, IC del 95 %: 2,09–60,02), y los 21 eventos ocurrieron en los grupos
de CBD en comparación con ningún evento en los pacientes tratados con placebo.
Estas diferencias solo fueron evidentes en estudios relacionados con la
epilepsia infantil, y la mayoría de los eventos (19 de 21) ocurrieron cuando se
administró CBD en dosis altas (20 mg/kg o más). Cada uno de los tres ensayos
que contribuyeron con datos a este resultado utilizó un punto de corte > 3 veces
el límite superior normal para los aumentos de transaminasas.
Eventos adversos
El OR para experimentar cualquier evento adverso con el CBD en comparación
con el placebo fue de 1,55 (IC del 95 %: 1,03–2,33). En total, el 67,6 % de los
participantes tratados con CBD informaron un evento adverso, en comparación
con el 54,5 % de los tratados con placebo. Aquí, los resultados de la
metarregresión de la dosis fueron muy significativos (ÿ = 0,0013, p = 0,0023):
la probabilidad de un evento adverso estuvo fuertemente relacionada con la
dosis de CBD. La probabilidad de eventos adversos también difirió según el
2
grupo clínico tratado (ÿ = 4,17; p = 0,04). En los
participaron
cinco estudios
niños en
conlos
epilepsia,
que el
67,8 % de los que recibieron CBD tuvieron efectos adversos, en comparación
con el 51,5 % de los que recibieron placebo (OR 1,92, IC del 95 %: 1,33–2,78),
mientras que en los cinco estudios sin epilepsia las tasas fueron similares :
67,0% y 62,2%, respectivamente (OR 0,85, IC 95%: 0,42-1,70).
El CBD también se asoció con un mayor OR para disminución del apetito
(OR 3,56, IC 95 %: 1,94–6,53), diarrea (OR 2,61, IC 95 %: 1,46–4,67), sedación
(OR 4,21, IC 95 %: 1,18–15,01 ) y somnolencia (OR 2,23, IC 95%: 1,07-4,64).
En estudios de epilepsia, el CBD se asoció con disminución del apetito (OR
4,12, IC 95 %: 2,16–7,85), diarrea (OR 2,18, IC 95 %: 1,09–4,33) y somnolencia
(OR 3,00, IC 95 %: 1,60–5,61) . La sedación (OR 4,10, IC del 95 %: 0,89–18,91)
no fue estadísticamente diferente del placebo (p = 0,07). En estudios sin
epilepsia, el único evento que fue más frecuente con CBD fue la diarrea (OR
5,03, IC 95%: 1,44-17,61).
Otros resultados
Todos los demás resultados no fueron significativos (p > 0,05; Tabla S4).
Riesgo de
sesgo Diez estudios se calificaron como de bajo riesgo de sesgo [2–4, 17–23],
uno se calificó como de riesgo incierto de sesgo [24] y dos estudios se calificaron
como de alto riesgo, debido a la notificación selectiva de resultados [25, 26].
Los resultados de la evaluación del riesgo de sesgo se describen en la Tabla
S3.
DISCUSIÓN
Hasta donde sabemos, esta es la primera revisión sistemática y metanálisis
de los efectos adversos y la tolerabilidad del CBD en todas las indicaciones. Se
identificó un total de 28 ensayos, de los cuales 13 cumplieron
Neuropsicofarmacología (2020) 45:1799 – 1806
NCT03102918
[24] colina
et
al. Taylor
et
al.
[23] Thiele
et
(GWPCARE4)
[22] al. (GWPCARE3)
[17] Devinsky
et
al. rango
de
dosis)
[21] (GWPCARE1
– Devinsky
et
al. NCT02565108
[20] Estudio
de
interacción GWP
clobazam McGuire
et
al.
[4]
2018
Esquizofrenia Boggs
et
al.
[19] (GWPCARE1)
[18] Devinsky
et
al. Naftali
et
al.
[25] Jadoon
et
al.
[2] graso
GWP
Enfermedad Hígado
NCT01284634
[3] Consroe
et
al.
[26]
1991
de
Huntington Estudiar
dAl
25
%
de
los
participantes
se
les
recetó
un
estabilizador
del
estado
de
ánimo
que
puede
incluir
valproato. cNaftali
2017
cumplió
con
todos
los
criterios
de
inclusión
pero
no
aportó
datos
al
metanálisis. bEstudio
cruzado
con
un
período
de
lavado
de
1semana
yun
segundo
período
de
tratamiento
6semanas,
solo
se
extrajeron
los
datos
previos
al
cruzamiento. Extensión
de
etiqueta
abierta
OLE.
aDosificación
oral
amenos
que
se
indique
lo
contrario. Tabla
1.
Características
de
los
estudios
incluidos.
C
Consumo
de
cannabis
en
2019 2018
Adultos
Saludables 2018
Lennox
Gastaut 2018
Lennox
Gastaut 2018
Síndrome
de
Dravet
3,
7
u11
días 2018
Clobazam 2018
Esquizofrenia 2017
Síndrome
de
Dravet
11
días
de
titulación
y 2017
Enfermedad
de
Crohn
8
semanas 2016
Diabetes
tipo
II 2014
hígado
graso Año
Indicación
Trastorno Síndrome Síndrome Enfermedad Enfermedad
6
semanas 1semana
período
de
disminución
o
OLE tratamiento
10
dias mantenimiento
12
semanas Titulación
de
11
días período
de
disminución
o
OLE tratamiento
10
dias mantenimiento
12 de
7
u11
días
semanas Titulación período
de
disminución
o
OLE tratamiento
10
dias titulación
21
días
mantenimiento período
de
disminución
o
OLE tratamiento
10
dias 21
días
mantenimiento 10
días
de
titulación
y 6
semanas 6
semanas período
uOLE 10
días
de hasta
disminución tratamiento mantenimiento
12
semanas 13
semanas 8
semanas 6
semanasb Duración
del
tratamiento
CBD
total
800
miligramos el
día
7) dosis por
día
(la
mitad 20
mg/
kg 5/10/20
miligramos/ 20
mg/
kg 600
miligramos 20
mg/
kg sublingual 20
miligramos 200
miligramos miligramos 200/400/800 dosis/
díaa
1,5
g
o
3
g 10/20
mg/
kg
Derivados
de
plantas kg 1000
miligramos 10
mg/
kg
(GWP42003) Derivado
de
plantas (GWP42003) Derivado
de
plantas (GWP42003-
P) Derivado
de
plantas (GWP42003-
P) (GWP42003-
P) Derivado
de
plantas (GWP42003-
P) Derivado
de
plantas (GWP42003) Derivado
de
plantas productos
farmaceuticos
Proporcionado
por
STI P,
planta
derivado GWP42003- Derivado
de
plantas (GWP42003) Derivado
de
plantas (GWP42003) Derivado
de
plantas No
especificado Tipo
de
CDB
– – – – – – – – – – Antes
de
la
comida en
ayunas,
30
min Antes
de
la
comida en
ayunas,
30
min de
agua con
un
vaso Estomago
vacio Direcciones
de
alimentos
Número
de
10 24 171 225 34 20 88 41 120 19 27 25 18 Participantes
18–
65 18–
45 2–
55 2–
55 4–
10 18–
65 18–
65 18–
65 2–
18 18–
75 18
+ 18
+ – criterios inclusión Años
30.8 26 15.4 15.6 7.6 36.8 40.8 47.4 9.8 39 57.7 46.4 47.8 Edad
media
Varón
(%)
Clobazam
co
40 33.3 51.5 57.3 47 50 58 69.4 52 57,9 63 48 61.1
– 49 49 68 – – sesenta
ycinco – – – prescripción
(%)
0 100 0
0 – 40 38 sesenta
ycinco – – ?d 59 – – – 0 prescripción
(%) Valproato
co-
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1803

Fig. 2 Resumen de los resultados del metanálisis: todos los estudios. Odds ratios e intervalos de confianza (IC) del 95 % que compararon CBD con
placebo en resultados que alcanzaron significación estadística (p < 0,05). OR > 1 indica una mayor probabilidad del evento cuando se trata con CBD en
comparación con el placebo y un OR inferior a 1 indica una probabilidad reducida. Abreviaturas: LFT, pruebas de función hepática.

criterios de inclusión y 12 proporcionaron datos adecuados para el
metanálisis de un total de 803 participantes. Nuestros hallazgos principales
fueron que, aunque el CBD se asoció con una mayor probabilidad de
eventos adversos y retiros del estudio, esto fue casi completamente
específico de los estudios en formas raras de epilepsia. Estos diferían de
los otros que examinamos, ya que involucraban dosis relativamente altas
de CBD en niños, muchos de los cuales también estaban siendo tratados
con otros medicamentos antiepilépticos.
El CBD es un potente inhibidor de las enzimas CYP450, CYP3A4 y
CYP2C19. Estas enzimas hepáticas metabolizan el clobazam y el
valproato de sodio, que se recetaron a más de la mitad de los pacientes
en los tres estudios principales de epilepsia incluidos en el metanálisis
[17, 18, 27]. La inhibición de CYP2C19 puede aumentar los niveles del
metabolito de clobazam, N-desmetilclobazam, de dos a siete veces, lo
que tiene un efecto sedante significativo [28]. En un estudio experimental
reciente, incluso dosis agudas muy altas de CBD (1,5 y 4,5 g por vía oral)
tuvieron efectos limitados sobre el estado de alerta, lo que sugiere que el
CBD por sí solo no suele ser sedante [29]. Aumento de N-desmetilclobazam
Los niveles también podrían explicar las mayores probabilidades de
neumonía en pacientes epilépticos que toman CBD, ya que esto aumenta
el riesgo de sedación, depresión respiratoria y aspiración [30]. Nuevamente,
estos eventos solo ocurrieron en pacientes a los que se les prescribieron
dosis altas de CBD (10-20 mg/kg/día). Está menos claro si el CBD
interactúa con el clobazam en dosis más bajas, aunque se ha informado
que el CBD inhibe el CYP2C19 en dosis de 5 mg/kg [31] y, por lo tanto,
tiene el potencial de interactuar con una amplia gama de otros
medicamentos comúnmente recetados, incluso a dosis bajas-medias. La
mayoría de los casos con pruebas de función hepática anormales fueron
en niños con epilepsia que también estaban siendo tratados con valproato
de sodio. El mecanismo exacto de esta interacción no se entiende
completamente. La administración conjunta de CBD y valproato no altera
significativamente sus niveles plasmáticos ni los de sus metabolitos [32].
Sin embargo, el metabolito 7-COOH-CBD, valproato y su metabolito 4-eno-
ácido valproico pueden afectar la función mitocondrial hepática [33].
Una mayor incidencia de diarrea en individuos tratados con CBD es
consistente con los datos de un pequeño estudio experimental, que

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Efectos adversos del cannabidiol: una revisión sistemática y metanálisis de. . .
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Fig. 3 Resumen de análisis de subgrupos: estudios de epilepsia. Odds ratios e intervalos de confianza (IC) del 95 % que comparan CBD con placebo
para resultados seleccionados de estudios en síndromes de epilepsia infantil. OR > 1 indica una mayor probabilidad del evento cuando se trata con CBD
en comparación con el placebo y un OR inferior a 1 indica una probabilidad reducida. Abreviaturas: LFT, pruebas de función hepática.

encontró que dosis únicas de CBD, 1,5 g y 4,5 g, produjeron diarrea en el 10 Las fortalezas del presente estudio incluyen su protocolo registrado
% y el 20 % de los participantes, respectivamente [29]. Esto puede reflejar el previamente, la estrategia de búsqueda sistemática integral y su oportunidad
papel del sistema endocannabinoide en la regulación de la motilidad como el primer metanálisis de la seguridad y tolerabilidad del CBD en todas
gastrointestinal [34]. El tratamiento con CBD también se asoció con una las indicaciones. La calidad general de los estudios incluidos fue alta y es
reducción del apetito en los estudios de epilepsia. El sistema endocannabinoide poco probable que se introdujera una cantidad significativa de sesgo.
contribuye a la regulación de la ingesta de alimentos y modera el efecto También es poco probable que el sesgo de publicación haya inflado los OR
hedónico del consumo de alimentos [35]. Estudios anteriores han sugerido resumidos, ya que los resultados objetivo no fueron la medida de resultado
que el CBD en el cannabis puede reducir los efectos apetitosos de los primaria ni los resultados deseados para los estudios que examinamos.
estímulos alimentarios [36], pero su mecanismo de acción molecular en este Muchos estudios en nuestra revisión sistemática fueron excluidos del
contexto sigue sin estar claro. Rimonabant, un agonista inverso selectivo del metanálisis porque no informaron los eventos adversos de manera sistemática
receptor CB1, reduce el apetito y el peso y fue aprobado como tratamiento o no fueron revisados por pares. Por lo tanto, el metanálisis solo contenía
para la obesidad antes de ser retirado debido a los efectos secundarios datos de 803 participantes, lo que reduce su poder para identificar eventos
psiquiátricos adversos [37]. adversos poco comunes. Se incluyeron estudios en una variedad de
El dronabinol, una forma sintética de THC y un agonista parcial de los indicaciones de tratamiento que ayudan a la generalización a diferentes
receptores CB, se ha utilizado como tratamiento para la anorexia y la grupos de pacientes en la práctica clínica.
caquexia en el VIH y el cáncer [38, 39]. En los ensayos identificados Sin embargo, la mayoría (69 %) de los participantes en nuestro metanálisis
tenían
mediante la búsqueda sistemática, el peso se controló con poca frecuencia como para epilepsia infantil. Esta es una consideración importante, ya que estos
evaluarlo.

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Fig. 4 Resumen de los análisis de subgrupos: estudios sin epilepsia. Odds ratios e intervalos de confianza (IC) del 95 % que comparan CBD con placebo
para resultados seleccionados de estudios que no son de epilepsia. OR > 1 indica una mayor probabilidad del evento cuando se trata con CBD en comparación
con el placebo y un OR inferior a 1 indica una probabilidad reducida.
los estudios involucraron a niños en lugar de adultos, dosis relativamente altas
de CBD, y los pacientes a menudo tomaban otros medicamentos para la
epilepsia que pueden interactuar con el CBD. Aunque pudimos estratificar
nuestro análisis para investigar las diferencias entre los estudios sobre epilepsia
y sobre otras indicaciones, se necesitan más estudios que incluyan una gama
más amplia de grupos de pacientes e indicaciones.
Una consideración clave al interpretar nuestros hallazgos es que las dosis
de CBD utilizadas en los ensayos que estudiamos fueron relativamente altas
(dosis media 1200 mg/día; dosis media 1132 mg): solo 46 de 822 participantes
recibieron dosis de 400 mg/día o menos o 5 mg/kg/día [2, 3, 21, 25]. Las dosis
de CBD proporcionadas por los complementos alimenticios y de salud suelen
ser mucho más bajas (5 a 20 mg/día [5]), por lo que es probable que la
incidencia de eventos adversos sea menor. Sin embargo, esto aún no se ha
demostrado. Este tema requiere más investigación, ya que el mercado comercial
de CBD está mal regulado. En la actualidad, algunos productos OTC están mal
etiquetados, otros no contienen CBD purificado,
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Efectos adversos del cannabidiol: una revisión sistemática y metanálisis de. . .
E Chesney et al.
1805
y muchos contienen otros cannabinoides o contaminantes además del CBD
[40, 41].
CONCLUSIONES
El CBD es bien tolerado y tiene pocos efectos adversos. Sin embargo, su
capacidad para inhibir el metabolismo hepático de otros medicamentos (como
el clobazam y el valproato de sodio) tiene el potencial de causar efectos
adversos. Esto se demuestra por el aumento de las tasas de eventos adversos,
eventos adversos graves y retiros en los ensayos para los síndromes de
epilepsia infantil, pero no para otras indicaciones. Serían beneficiosos datos de
seguridad adicionales de ensayos clínicos fuera de los síndromes de epilepsia
infantil y de estudios de productos de CBD de venta libre.
FINANCIACIÓN Y DIVULGACIÓN
Los autores declaran no tener intereses contrapuestos.
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Efectos adversos del cannabidiol: una revisión sistemática y metanálisis de. . .
E Chesney et al.
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CONTRIBUCIONES DE LOS 18. Devinsky O, Cross JH, Laux L, Marsh E, Miller I, Nabbout R, et al. Prueba de canna bidiol para
AUTORES Todos los autores contribuyeron a la redacción y revisión del manuscrito convulsiones resistentes a los medicamentos en el síndrome de Dravet. N. Engl J Med.
y aprobaron su versión final. EC participó en el concepto, diseño y registro del 2017;376:2011–20.

estudio, la búsqueda sistemática, la extracción de datos y el análisis estadístico.
DO contribuido al diseño y registro del estudio, búsqueda sistemática y análisis
estadístico. AG contribuido a la búsqueda sistemática y extracción de datos. SS
extrajo los datos. JW, AE, TPF y PM participaron en el diseño del estudio.
INFORMACIÓN ADICIONAL La información
complementaria acompaña este documento en (https://doi.org/10.1038/ s41386-020-0667-2).
Nota del editor Springer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos jurisdiccionales en
mapas publicados y afiliaciones institucionales.
19. Boggs DL, Surti T, Gupta A, Gupta S, Niciu M, Pittman B, et al. Los efectos del cannabidiol (CBD)
sobre la cognición y los síntomas en pacientes ambulatorios con esquizofrenia crónica: un ensayo
aleatorizado controlado con placebo. Psicofarmacología. 2018;235:1923–32.
20. GW Research Ltd. Un ensayo controlado aleatorio para investigar las posibles interacciones
farmacológicas entre el clobazam y el cannabidiol. ClinicalTrialsGov; 2018. https://clinicaltrials.gov/
ct2/show/NCT02565108 . Consultado el 15 de junio de 2019.
21. Devinsky O, Patel AD, Thiele EA, Wong MH, Appleton R, Harden CL, et al. Ensayo de seguridad
aleatorizado y de rango de dosis de cannabidiol en el síndrome de Dravet. Neurología. 2018;90:e1204–
e1211.
22. Thiele EA, Marsh ED, French JA, Mazurkiewicz-Beldzinska M, Benbadis SR, Joshi C, et al. Cannabidiol
en pacientes con convulsiones asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut (GWPCARE4): un
ensayo de fase 3 aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. Lanceta. 2018;391:1085–96.

23. Taylor L, Gidal B, Blakey G, Tayo B, Morrison G. Un ensayo de fase I, aleatorizado, doble ciego,
REFERENCIAS
controlado con placebo, de dosis única ascendente, dosis múltiple y efecto de los alimentos sobre
1. Wise J. La agencia europea de medicamentos aprueba medicamentos a base de cannabis para
la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética de cannabidiol purificado en sujetos sanos.
formas graves de epilepsia. BMJ. 2019;366:l5708.
Fármacos del SNC. 2018;32:1053–67.
2. Jadoon KA, Ratcliffe SH, Barrett DA, Thomas EL, Stott C, Bell JD, et al. Eficacia y seguridad del
24. Colina KP. Farmacoterapia con cannabidiol para adultos con trastorno por consumo de cannabis
cannabidiol y la tetrahidrocannabivarina en los parámetros glucémicos y lipídicos en pacientes con (NCT03102918). ClinicalTrialsGov; 2019.
diabetes tipo 2: un estudio piloto de grupos paralelos, aleatorizado, doble ciego, controlado con
25. Naftali T, Mechulam R, Marii A, Gabay G, Stein A, Bronshtain M, et al. El cannabidiol en dosis bajas
placebo. Cuidado de la diabetes. 2016;39:1777–86. es seguro pero no efectivo en el tratamiento de la enfermedad de Crohn, un ensayo controlado
3. Estudio de GW Research Ltd. para evaluar el efecto del cannabidiol en los niveles de grasa en el
aleatorio. Dig Dis Sci. 2017;62:1615–20.
hígado en sujetos con enfermedad del hígado graso. ClinicalTrialsGov; 2014. https://clinicaltrials.gov/
26. Consroe P, Laguna J, Allender J, Snider S, Stern L, Sandyk R, et al. Ensayo clínico controlado de
ct2/show/NCT01284634 . Consultado el 15 de junio de 2019.
cannabidiol en la enfermedad de Huntington. Pharmacol Biochem Comportamiento. 1991;40:701–8.
4. McGuire P, Robson P, Cubala WJ, Vasile D, Morrison PD, Barron R, et al. Canna bidiol (CBD) como
terapia adyuvante en la esquizofrenia: un ensayo controlado aleatorio multicéntrico. Am J Psiquiatría. 27. Thiele EA, Marsh ED, French JA, Mazurkiewicz MB, Benbadis SR, Joshi C, et al.
2018;175:225–31.
Cannabidiol en pacientes con convulsiones asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut
5. Freeman TP, Hindocha C, Green SF, Bloomfield MAP. Uso medicinal del cannabis
(GWPCARE4): un ensayo de fase 3 aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo.
productos a base de cannabinoides. BMJ. 2019;365:l1141. Lanceta. 2018;391:1085–96.
6. Pertwee RG. La diversa farmacología de los receptores CB1 y CB2 de tres plantas ÿ9ÿ
28. Groeneveld GJ, Martín JH. Farmacología parasitaria: un mecanismo de acción plausible para el
cannabinoides: tetrahidrocannabinol, cannabidiol y ÿ9-tetra
cannabidiol. Br J Clin Pharmacol. 2020;86:189–91.
hidrocannabivarina. Br J Pharmacol. 2008; 153: 199–215.
29. Schoedel KA, Szeto I, Setnik B, Sellers EM, Levy-Cooperman N, Mills C, et al. Evaluación del potencial
7. Massi P, Valenti M, Vaccani A, Gasperi V, Perletti G, Marras E, et al. La 5ÿlipoxigenasa y la
de abuso de cannabidiol (CBD) en usuarios recreativos de múltiples drogas: un ensayo controlado,
anandamida hidrolasa (FAAH) median la actividad antitumoral del cannabidiol, un cannabinoide no
aleatorizado, doble ciego. Comportamiento de la epilepsia. 2018;88:162–71.
psicoactivo. J Neurochem. 2008;104:1091–100.
30. Sun G, Zhang L, Zhang L, Wu Z, Hu D. Benzodiacepinas o fármacos relacionados y riesgo de
8. McPartland JM, Duncan M, Di Marzo V, Pertwee RG. ¿Son el cannabidiol y la ÿ9-
neumonía: revisión sistemática y metanálisis. Int J Geriatr Psiquiatría. 2019;34:513–21.
tetrahidrocannabivarina moduladores negativos del sistema endocannabinoide? Una revisión
sistemática. Br J Pharmacol. 2015;172:737–53.
31. Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos de la FDA. Paquete de aprobación de medicamentos: epidiolex
9. Campos AC, Moreira FA, Gomes FV, Del Bel EA, Guimaraes FS. Múltiples mecanismos implicados (Cannabidiol). Clin Rev. 2018:30.
en el potencial terapéutico de amplio espectro del cannabidiol en trastornos psiquiátricos. Philos
32. Morrison G, Crockett J, Blakey G, Sommerville K. Un ensayo farmacocinético abierto de fase 1 para
Trans R Soc B Biol Sci. 2012;367:3364–78.
investigar posibles interacciones farmacológicas entre clobazam, estiripentol o valproato y
10. Laprairie RB, Bagher AM, Kelly MEM, Denovan-Wright EM. El cannabidiol es un modulador alostérico
cannabidiol en sujetos sanos. Clin Pharmacol Drug Dev. 2019;8:1009–31.
negativo del receptor cannabinoide CB1. Br J Pharmacol. 2015;172:4790–805.

33. Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos de la FDA. Paquete de aprobación de medicamentos:

11. Rohleder C, Müller JK, Lange B, Leweke FM. El cannabidiol como un nuevo tipo potencial de epidiolex (cannabidiol). Summ Rev. 2018:30.
antipsicótico. Una revisión crítica de la evidencia. Frente Farmacol. 2016;7:422.
34. Pertwee RG. Los cannabinoides y el tracto gastrointestinal. Intestino. 2001;48:859–67.
35. Lau BK, Cota D, Cristino L, Borgland SL. Modulación endocannabinoide de circuitos de alimentación
12. Iffland K, Grotenhermen F. Una actualización sobre la seguridad y los efectos secundarios del
homeostáticos y no homeostáticos. Neurofarmacología. 2017;124:38–51.
cannabidiol: una revisión de datos clínicos y estudios en animales relevantes. Cannabis Cannabinoide Res.
2017;2:139–54.
36. Morgan CJA, Freeman TP, Schafer GL, Curran HV. El cannabidiol atenúa los efectos apetitosos del
13. Huestis MA, Solimini R, Pichini S, Pacifici R, Carlier J, Busardò FP. Efectos adversos y toxicidad del
ÿ9-tetrahidrocannabinol en humanos que fuman el cannabis elegido. Neuropsicofarmacología.
cannabidiol. Curr Neurofarmaco. 2019;17:974–89.
2010;35:1879–85.
14. Whiting PF, Wolff RF, Deshpande S, Di Nisio M, Duffy S, Hernandez AV, et al.
37. Curioni C, André C. Rimonabant para el sobrepeso o la obesidad. Base de datos Cochrane
Cannabinoides para uso médico: una revisión sistemática y un metanálisis. JAMA. 2015;313:2456.
Syst Rev. 2006;4:CD006162.
38. Badowski ME, Yanful PK. Solución oral de dronabinol en el tratamiento de la anorexia y la pérdida de
15. Lattanzi S, Brigo F, Trinka E, Zaccara G, Cagnetti C, Del Giovane C, et al. Eficacia y seguridad del
peso en el SIDA y el cáncer. Ther Clin Risk Manag. 2018;14:643–51.
cannabidiol en la epilepsia: una revisión sistemática y un metanálisis.
39. Andries A, Frystyk J, Flyvbjerg A, Støving RK. Dronabinol en la anorexia nerviosa grave y duradera:
drogas 2018;78:1791–804. un ensayo controlado aleatorio. Int J Eat Disord. 2014;47:18–23.
16. Higgins JPT, Altman DG, Gøtzsche PC, Jüni P, Moher D, Oxman AD, et al. La herramienta de la
40. Bonn-Miller MO, Loflin MJE, Thomas BF, Marcu JP, Hyke T, Vandrey R. Precisión de etiquetado de
Colaboración Cochrane para evaluar el riesgo de sesgo en ensayos aleatorios. BMJ. 2011;343:d5928.
extractos de cannabidiol vendidos en línea. JAMA. 2017;318:1708–9.
41. Poklis JL, Mulder HA, Peace MR. La identificación inesperada del mimético de cannabi, 5F-ADB y
17. Devinsky O, Patel AD, Cross JH, Villanueva V, Wirrell EC, Privitera M, et al. Efecto del cannabidiol en
dextrometorfano en líquidos electrónicos de cannabidiol disponibles comercialmente. Ciencia
las convulsiones de gotas en el síndrome de Lennox-Gastaut. N Engl J Med. 2018;378:1888–97.
forense interna. 2019;294:e25–e27.

Neuropsicofarmacología (2020) 45:1799 – 1806