Cáncer y el sistema

inmunitario
19
C
onforme el número de muertes por enfermedad
infecciosa ha declinado en el mundo occidental,
el cáncer se ha convertido en la segunda causa
principal de muerte, sólo superado por la
enfermedad cardiaca. Se estima que la mitad de los varones
y una de cada tres mujeres en Estados Unidos presentará
cáncer en algún momento de su vida, y que uno de cada cinco
morirá por cáncer. Desde una perspectiva inmunológica,
las células cancerosas pueden considerarse células propias Early Studies of the T-Cell Receptor.
alteradas que han escapado a los mecanismos reguladores
del crecimiento normales. En este capítulo se examinan
las propiedades singulares de las células cancerosas, con Una agrupación de células de cáncer prostá­
atención particular a las propiedades que pueden ser tico, teñidas para visualizar los núcleos (verde),
reconocidas por el sistema inmunitario. A continuación se
describen las respuestas inmunitarias que se desarrollan
el aparato de Golgi (rosado) y filamentos de
contra células cancerosas, así como los métodos mediante actina (púrpura). [Nancy Kedersha/Getty Images]
los cuales los cánceres evaden esas respuestas. En la última
sección se describen las inmunoterapias clínicas ■ Terminología y tipos comunes de cáncer
experimentales actuales para cáncer.
En casi todos los órganos y tejidos de un animal ■ Transformación maligna de células
maduro se mantiene un equilibrio entre la renovación
y la muerte de células. Los diversos tipos de células ■ Antígenos tumorales
maduras en el organismo tienen un lapso de vida deter­
■ La respuesta inmunitaria al cáncer
minado; conforme estas células mueren, la proliferación y
diferenciación de diversos tipos de células madre generan ■ Inmunoterapia del cáncer
nuevas células. Este crecimiento y proliferación celulares
son esenciales para la cicatrización de heridas y la
homeostasis. En circunstancias normales en el adulto,
la producción de células nuevas está regulada de modo
que el número de cualquier tipo de célula particular ciendo y que se hace progresivamente más invasivo se llama
permanece bastante constante. Sin embargo, en ocasiones maligno; el término cáncer se refiere específicamente a un
surgen células que ya no responden a los mecanismos de tumor maligno. Además de crecimiento descontrolado, los tumo­
control del crecimiento normales; estas células proliferan res malignos muestran metástasis, por las cuales pequeñas
de una manera no regulada, y dan lugar a cáncer. En las agrupaciones de células cancerosas se desprenden del tumor
secciones que siguen primero se cubre la terminología original, invaden los vasos sanguíneos o linfáticos, y son trans­
común relacionada con el cáncer, y a continuación portadas hacia otros tejidos distantes, donde establecen su resi­
se comentan las vías que pueden llevar a este crecimiento dencia y siguen proliferando. De esta manera, un tumor primario
celular descontrolado. en un sitio puede dar lugar a un tumor secundario en otro sitio
(figura 19-1).
Los tumores malignos o cánceres se clasifican de acuerdo
con el origen embrionario del tejido desde el cual se derivó el
Terminología y tipos comunes tumor. Casi todos (80 a 90%) son carcinomas, tumores que
de cáncer surgen a partir de orígenes epiteliales, como la piel, el intestino,
o el revestimiento epitelial de órganos y glándulas internos. Los
Las células que dan lugar a clonas de células que pueden expan­ cánceres cutáneos y casi todos los cánceres de colon, mama,
dirse de una manera descontrolada producirán un tumor o próstata y pulmón son carcinomas. Las leucemias, los linfomas
neoplasia. Se dice que un tumor que carece de capacidad de y los mielomas son tumores malignos de células hematopoyéti­
crecimiento indefinido y que no invade de manera extensa el cas derivadas de la médula ósea, y explican alrededor de 9% de
tejido circundante sano es benigno. Un tumor que sigue cre­ la incidencia de cáncer en Estados Unidos. Las leucemias

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 628 sección VI | El sistema inmune en la salud y enfermedad

Figura de perspectiva general 19-1

Crecimiento de tumor y metástasis

a) Célula tumoral modificada inicialmente c) Células tumorales invasivas

Lámina
basal

Vaso
sanguíneo

b) Masa de células tumorales (tumor benigno localizado) d)

Células tumorales
invaden vasos
sanguíneos,
lo que permite
que ocurran
metástasis

a) Una célula única desarrolla propiedades de crecimiento alteradas en un sitio de tejido. b) La célula alterada prolifera, y forma una masa de células
tumorales localizadas, o un tumor benigno. c) Las células tumorales se hacen progresivamente más invasivas, y se diseminan hacia la lámina basal
subyacente. El tumor ahora se clasifica como maligno. d) El tumor maligno metastatiza al generar pequeñas agrupaciones de células cancerosas que
se desprenden del tumor y son transportadas por la sangre o la linfa hacia otros sitios del organismo. [Adaptado de J. Darnell et al., 1990, Molecular Cell
Biology, 2a. ed., Scientific American Books.]

proliferan como células desprendidas únicas, mientras que los
linfomas y los mielomas tienden a crecer como masas tumo­
rales. Los sarcomas, que son menos frecuentes (alrededor de
1% de la incidencia de cáncer en Estados Unidos), se derivan
de tejidos conjuntivos mesodérmicos, como hueso, grasa y
cartílago.
Históricamente, las leucemias se clasificaban como agudas o
crónicas de acuerdo con la progresión clínica de la enfermedad.
Las leucemias agudas aparecían de manera repentina y progre­
saban con rapidez, mientras que las leucemias crónicas eran
mucho menos agresivas y se desarrollaban lentamente como
enfermedades leves, apenas sintomáticas. Estas distinciones
clínicas se aplican a leucemias no tratadas; con los tratamientos
actuales, las leucemias agudas a menudo tienen un buen pro­
nóstico, y es posible la remisión permanente. Ahora la principal
distinción entre leucemias agudas y crónicas es la madurez de
la célula involucrada. Las leucemias agudas tienden a surgir en
células menos maduras, mientras que las leucemias crónicas
surgen en células maduras, aunque cada una puede surgir a
partir de líneas linfoides o mieloides. Las leucemias agudas son
la leucemia linfocítica aguda (all) y la leucemia mielógena
aguda (aml). Estas enfermedades pueden presentarse a cual­
quier edad, y tienen un inicio rápido. Las leucemias crónicas
son la leucemia linfocítica crónica (cll) y la leucemia mieló-
gena crónica (cml), que se desarrollan con mayor lentitud y se
observan principalmente en adultos.
Transformación maligna de células
Se ha aprendido mucho acerca del cáncer a partir de estudios in
vitro de células primarias. El tratamiento de células en cultivo
normales con agentes químicos específicos, irradiación y ciertos
virus puede alterar su forma y sus propiedades de crecimiento.
En algunos casos, este proceso lleva a crecimiento no regulado,
y produce células capaces de crecer como tumores cuando se
inyectan en animales. Se dice que esas células han pasado por
transformación, o transformación maligna, y a menudo muestran

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 Cáncer y el sistema inmunitario | Capítulo 19 629

propiedades in vitro similares a las de las células cancerosas que para inducir transformación maligna, aspecto en que se abunda
se forman in vivo. Por ejemplo, tienen requerimientos disminui­ en las secciones que siguen.
dos de los factores de supervivencia requeridos por casi todas
las células (como factores de crecimiento y suero), ya no son
dependientes de anclaje, y crecen de una manera indepen­ El descubrimiento de oncogenes
diente de la densidad. Más aún, tanto las células cancerosas allanó el camino para el entendimiento
como las células transformadas pueden subcultivarse in vitro
por tiempo indefinido; es decir, para todos los propósitos prác­ de la inducción de cáncer
ticos, son inmortales. Debido a propiedades similares de células El descubrimiento de que la alteración de genes celulares nor­
cancerosas y células transformadas, el proceso de transforma­ males puede llevar a cáncer provino de estudios efectuados con
ción maligna se ha estudiado extensamente como un modelo de virus que causan cáncer. En 1916, Peyton Rous, al trabajar en el
inducción de cáncer. Rockefeller Institute, mostró que células cultivadas con un retro­
virus particular sufrieron transformación maligna. Este virus
Las alteraciones del dna pueden inducir más tarde recibió el nombre de virus del sarcoma de Rous; 50 años
después de sus resultados iniciales, se otorgó a Rous el Premio
transformación maligna Nobel en Fisiología o Medicina por sus descubrimientos, que
La transformación puede ser inducida por diversas sustancias llevaron al término oncogén, que proviene de la palabra griega
químicas (como formaldehído, ddt y algunos plaguicidas), ónkos (que significa “masa” o “tumor”). Este término se usó ori­
agentes físicos (p. ej., asbesto) y radiación ionizante; todos están ginalmente para describir el singular material genético presente
enlazados a mutaciones del dna. Por esta razón, estos agentes en ciertos virus que promueve la transformación maligna de
comúnmente se denominan carcinógenos. La International células infectadas.
Agency for Research on Cancer (iarc) rastrea las causas más En 1971, Howard Temin sugirió que los oncogenes podrían
comunes de cáncer en seres humanos, y mantiene listas de agen­ no ser singulares para virus transformadores, sino que también
tes que en potencia causan cáncer (véase Sitios web útiles). La podrían encontrarse en células normales. Temin propuso que
infección por ciertos virus, casi todos los cuales comparten un virus podría adquirir un gen promotor del crecimiento nor­
la propiedad de integrarse en el genoma de la célula huésped y mal a partir del genoma de una célula que infecta. Llamó a estos
alterar el dna cromosómico, también puede llevar a transfor­ genes celulares normales protooncogenes para distinguirlos de
mación. En el cuadro 19-1 se listan los virus más comunes las secuencias promotoras de cáncer portadas por algunos virus
asociados con cáncer. Aunque la actividad de cada uno de estos (oncogenes virales, o v-onc). El año siguiente, R. J. Huebner y
agentes se asocia con inicio de cáncer, gracias a la diversidad de G. J. Todaro propusieron que las mutaciones o los reordena­
mecanismos de reparación de dna presentes en las células, la mientos genéticos de protooncogenes in situ por carcinógenos
exposición a carcinógenos no siempre conduce a cáncer. En o virus podrían alterar la función normalmente regulada de
lugar de eso, varios factores deben concluir antes de que ocu­ estos genes, y convertirlos en inductores de cáncer, llamados
rran suficientes cambios de los genes celulares normales como oncogenes celulares (c-onc; figura 19-2). En años subsiguientes
se acumuló evidencia considerable en apoyo de esta hipótesis.
Por ejemplo, algunas células que muestran transformación maligna
contienen múltiples copias de oncogenes celulares, lo cual da
pie a incrementos de productos de oncogén. Esa amplificación
Carcinógenos infecciosos
cuadro 19-1 de oncogenes celulares se ha observado en células provenientes de
de humano comunes diversos tipos de cánceres de humano.
Virus Tipo Cáncer A mediados de la década de 1970-1979, J. Michael Bishop y
Harold E. Varmus, en la University of California, San Francisco,
HTLV-1 rna Leucemia o linfoma de de nuevo usaron el retrovirus Rous para establecer los oríge­
Virus de la leucemia de células T de adulto nes de estos oncogenes virales. Los retrovirus tienen genomas
células T humanas-1 de rna que deben ser objeto de transcripción inversa hacia dna
durante su ciclo de vida, seguida por integración de este dna en
HHV-8 dna Sarcoma de Kaposi el cromosoma de la célula huésped. Por ende, los retrovirus
Herpesvirus humano-8 (especialmente en HIV+) hacen contacto íntimo con el genoma de su célula huésped, en
especial con los genes que se convierten en sus vecinos después
hpv dna Carcinoma cervical de la integración cromosómica. En estudios muy bien realizados
Papilomavirus humano que llevaron a otro Premio Nobel en 1989, Bishop y Varmus
demostraron que el oncogén portado por el virus del sarcoma de
hbv y hcv dna Carcinoma hepático
Rous (más tarde llamado v-src) de hecho era tan sólo una versión
Virus de las hepatitis B y C
de un gen celular promotor del crecimiento normal (c-src) que se
ebv dna Linfoma de Burkitt y encuentra en muchas especies y que probablemente se adquirió
Virus de Epstein-Barr carcinoma nasofaríngeo con anterioridad a partir de una célula huésped durante replica­
ción viral. Al incorporar al azar este gen celular normal hacia su
Fuentes: The National Institute for Occupational Safety and Health (niosh) propio genoma, el virus del sarcoma de Rous adquirió la capaci­
and the Centers for Disease Control and Prevention (cdc). [http://www.cdc. dad para inducir transformación maligna en las células que
gov/niosh/topics/cancer/]
infectó, lo que le dio una ventaja selectiva. La evidencia de que los
oncogenes solos podrían inducir transformación maligna provino

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630 sección VI | El sistema inmune en la salud y enfermedad

Células normales Células transformadas de la célula, hasta procesos de transducción de señal intracelu­
lares y eventos nucleares.
Oncogenes virales Los genes celulares normales que se asocian con la forma­
Virus ción de cáncer caen dentro de tres categorías principales con
transformante base en sus actividades: oncogenes, genes supresores tumorales
y genes involucrados en muerte celular programada, o apopto­
sis (cuadro 19-2). Como se comentó, los oncogenes están invo­
Protooncogenes lucrados en procesos que promueven el crecimiento celular. Por
otro lado, los genes supresores tumorales desempeñan el papel
opuesto en la homeostasis, al disminuir el crecimiento y la pro­
Expresión
normal
Carcinógenos liferación celulares. A diferencia de los oncogenes, que se con­
y predisposición vierten en el villano cuando aumenta su actividad, los genes
genética supresores tumorales, también conocidos como antioncogenes,
Proteínas que controlan quedan involucrados en la inducción de cáncer cuando fallan.
Oncogenes celulares
el crecimiento esenciales Por último, muchos de los genes involucrados en la apoptosis
Factores de crecimiento Expresión también se han asociado con cáncer, porque estos genes ejecu­
Receptores de factor alterada tan señales de muerte celular o las inhiben.
de crecimiento A últimas fechas se han propuesto varias características dis­
Transductores de señal 1 Proteínas hiperactivas,
tintivas unificadoras que ayudan a caracterizar la transición de
Factores intranucleares alteradas desde el punto
Reguladores de la de vista cualitativo
células no neoplásicas hacia un estado canceroso; entre ellas se
apoptosis 2 Alteraciones cuantitativas incluyen proliferación sostenida, subversión de reguladores del
(amplificación o crecimiento negativos y resistencia a muerte celular —controlados,
translocación de gen) respectivamente, por la actividad de oncogenes, genes supresores
que dan lugar a cifras tumorales y genes que regulan la apoptosis—. Otras caracterís­
aumentadas o ticas distintivas propuestas del cáncer son la inmortalidad repli­
disminuidas de productos cativa, el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos (también
llamado angiogénesis) y el potencial de invadir otros tejidos
Figura 19-2 La relación de protooncogenes con onco- (metástasis). Dos factores subyacentes que ayudan a permitir el
genes. El proceso de transformación maligna puede producirse desarrollo de estas características distintivas —la inestabilidad
por infección por virus transformadores, que portan secuencias de genética y la inflamación— ahora también son contribuidores
oncogén, o por medio de conversión (inducida por carcinógeno) reconocidos a la tumorigénesis. Durante los últimos años, se ha
de un protooncogén natural hacia un oncogén celular, a veces documentado la importancia de células y señales químicas espe­
complicado por predisposición genética en la célula huésped. Los cíficas asociadas con la respuesta inmunitaria tanto en la supre­
oncogenes celulares surgen debido a cambios del dna que alteran sión del desarrollo tumoral como en la estimulación del mismo.
la expresión de protooncogenes, incluso mutaciones de dna que
Muchas de ellas se comentarán más a fondo en la sección “La
respuesta inmunitaria al cáncer” de este capítulo.
dan lugar a la síntesis de productos de gen cuantitativamente
distintos 1), así como a amplificación de dna o translocación cro-
mosómica, que conduce a expresión aumentada o disminuida de
Actividad promotora de cáncer de los oncogenes
estos productos de gen 2). Las proteínas codificadas por un oncogén particular y su proto­
oncogén correspondiente desempeñan una función muy similar.
Las comparaciones de secuencia de oncogenes virales y celula­
res revelan que están altamente conservados en la evolución. Si
de nuevo de estudios del oncogén v-src; cuando se clonó este bien casi todos los oncogenes celulares constan de la serie típica
oncogén y se efectuó transfección del mismo hacia células nor­ de exones e intrones, sus homólogos virales constan de secuen­
males en cultivo, las células mostraron transformación maligna. cias codificadoras ininterrumpidas, lo que sugiere que el virus
adquirió el oncogén por medio de un transcrito de rna interme­
Genes asociados con cáncer controlan la diario a partir del cual las secuencias de intrón fueron eliminadas
durante el procesamiento del rna. Las secuencias codificado­
proliferación y la supervivencia celulares ras reales de oncogenes virales y los protooncogenes correspon­
Los tejidos normales mantienen la homeostasis por medio de dientes muestran un alto grado de homología. En algunos casos,
un proceso de proliferación celular estrechamente regulado, una mutación puntual única es todo lo que distingue un oncogén
equilibrado por muerte celular. Un desequilibrio en uno u otro viral del protooncogén correspondiente. En muchos casos, la
extremo de la escala estimula el desarrollo de un estado cance­ conversión de un protooncogén en un oncogén acompaña a un
roso. Los genes involucrados en estos procesos homeostáticos mero cambio de la magnitud de expresión de una proteína con­
funcionan al producir proteínas que estimulan la proliferación y troladora del crecimiento normal.
la supervivencia celulares o las desalientan. No sorprende que Una categoría de protooncogenes y sus homólogos virales
es la alteración de estos mismos genes que regulan el crecimiento codifica para factores de crecimiento o receptores de factor de
lo que explica casi todas las formas de cáncer, si no es que todas. crecimiento. Entre ellos figuran sis, que codifica para una forma
Las actividades de estas proteínas pueden ocurrir en cualquier de factor de crecimiento derivado de plaquetas, y fms, erbB y neu, que
sitio en la vía, desde eventos emisores de señales en la superficie codifican para receptores de factor de crecimiento (cuadro 19-2).

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 Cáncer y el sistema inmunitario | Capítulo 19 631

cuadro 19-2 Clasificación funcional de genes asociados con cáncer

Tipo/nombre Naturaleza del producto de gen

CATEGORÍA I: GENES QUE INDUCEN PROLIFERACIÓN CELULAR

Factores de crecimiento
sis Una forma de factor de crecimiento derivado de plaquetas (pdgf )

Receptores de factor de crecimiento

fms Receptor para factor estimulante de colonias 1 (CSF-1)
erbB Receptor para factor de crecimiento epidérmico (egf )
neu Proteína (HER2) relacionada con el receptor de egf
erbA Receptor para hormona tiroidea

Transductores de señal
src Tirosina cinasa
abl Tirosina cinasa
Ha-ras Proteína de unión a gtp con actividad de GTPasa
N-ras Proteína de unión a gtp con actividad de GTPasa
K-ras Proteína de unión a gtp con actividad de GTPasa

Factores de transcripción
jun Componente del factor de transcripción AP1
fos Componente del factor de transcripción AP1
myc Proteína de unión a dna

CATEGORÍA II: GENES SUPRESORES TUMORALES, INHIBIDORES DE LA PROLIFERACIÓN CELULAR*

Rb Supresor de retinoblastoma

TP53 Fosfoproteína nuclear que inhibe la formación de cáncer pulmonar de células pequeñas y cánceres de colon

DCC Supresor de carcinoma de colon

APC Supresor de poliposis adenomatosa

NF1 Supresor de neurofibromatosis

WT1 Supresor de tumor de Wilms

CATEGORÍA III: GENES QUE REGULAN MUERTE CELULAR PROGRAMADA

bcl-2 Supresor de apoptosis

Bcl-xL Supresor de apoptosis

Bax Inductor de apoptosis

Bim Inductor de apoptosis

Puma Inductor de apoptosis

* La actividad de los productos normales de los genes categoría II inhibe la progresión del ciclo celular. La pérdida de un gen por su desactivación por mutación en un
gen supresor tumoral indicado se asocia con el desarrollo de los cánceres indicados.

En células normales, la expresión de factores de crecimiento y
sus receptores está cuidadosamente regulada. Por lo general,
una población de células secreta un factor de crecimiento que
actúa sobre otra población de células que portan el receptor para
el factor, lo que estimula la proliferación de la segunda pobla­
ción. La expresión inapropiada de un factor de crecimiento o su
receptor puede dar lugar a proliferación descontrolada. En el
cáncer mamario, la síntesis aumentada del receptor de factor de
crecimiento codificado por c-neu se ha correlacionado con mal
pronóstico.
Otros oncogenes en esta categoría codifican para productos
que funcionan en vías de transducción de señal o como factores

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632 sección VI | El sistema inmune en la salud y enfermedad
de transcripción. Los oncogenes src y abl codifican para tirosina
cinasas, y el oncogén ras codifica para una proteína de unión a
gtp (cuadro 19-2). Los productos de estos genes actúan como
transductores de señal. Los oncogenes myc, jun y fos codifican
para factores de transcripción. La sobreactividad de cualquiera
de estos oncogenes puede dar lugar a proliferación no regulada.
Algunas transformaciones surgen debido a translocaciones
cromosómicas que llevan protooncogenes bajo el control de
otras regiones genómicas. Por ejemplo, varias leucemias y linfo­
mas de células B y células T surgen por translocaciones que
involucran loci de inmunoglobulina o de receptor de célula T,
regiones muy activas desde el punto de vista de la transcripción
en estas células. Una de las mejor caracterizadas es la transloca­
ción de c-myc desde su posición en el cromosoma 8 hacia la
región aumentadora de cadena pesada de inmunoglobulina en
el cromosoma 14, lo que explica 75% de los casos de linfoma de
Burkitt (figura 19-3). En los pacientes restantes con linfoma
de Burkitt, c-myc permanece en el cromosoma 8, pero los genes
que codifican para la cadena ligera κ o γ son translocados hacia
c-myc en la parte superior del cromosoma 8. Como resultado de
estas translocaciones, la síntesis de la proteína c-Myc, que fun­
ciona como un factor de transcripción que controla la conducta
a) Linfoma de Burkitt
c–myc
8 14
b) JH
D Región de cambio
Promotor
5′ Sμ
L Aumentador
VH JH
c)
5′ Sμ
3 2 1 Aumentador
Exones c-myc
d)
5′
3 2 Sμ
Exones c-myc
Figura 19-3 Translocaciones cromosómicas que dan lugar
a linfoma de Burkitt. a) La mayor parte de los casos de linfoma de
Burkitt surge después de una translocación cromosómica que mueve
parte del cromosoma 8, que contiene el gen c-myc, hacia el locus de
cadena pesada de Ig en el cromosoma 14, que se muestra con mayor
detalle en b). c) En algunos casos, todo el gen c-myc es insertado cerca
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de muchos genes involucrados en el crecimiento y la proliferación
celulares, aumenta y permite el crecimiento celular no regulado.
Las consecuencias de la expresión aumentada y constitutiva de
myc en células linfoides se han investigado en ratones transgé­
nicos. En un estudio, se sometió a ratones a procedimientos de
ingeniería para que expresaran un transgén que constó de los
tres exones c-myc y el aumentador de cadena pesada de inmu­
noglobulina. De 15 crías transgénicas nacidas, 13 desarrollaron
linfomas de la línea de células B en el transcurso de algunos
meses luego del nacimiento.
La transformación celular también se ha asociado con
mutaciones en protooncogenes. Esto tal vez sea un mecanismo
importante mediante el cual los carcinógenos químicos o la
radiación con rayos X convierten un protooncogén en un onco­
gén inductor de cáncer. Por ejemplo, se han detectado mutacio­
nes puntuales únicas en c-ras, que codifican para una GTPasa, en
carcinomas de la vejiga urinaria, el colon y el pulmón (cuadro
19-2). Las alteraciones que dan lugar a sobreactividad del onco­
gén ras, parte de la vía de emisión de señales del receptor de
factor de Crecimiento (growth) epidérmico (egf), se observan
en hasta 30% de los cánceres de humano y en casi 90% de los
cánceres pancreáticos.
CH CH
c–myc
VH VH
8 q– 14 q+
Gen que codifica para cadena pesada
3′ de IgE reordenado en el cromosoma 14
Exones Cμ
Gen c-myc translocado en algunos
3′ linfomas de Burkitt
Exones Cμ
Gen c-myc translocado en otros
3′ linfomas de Burkitt
Exones Cμ
del aumentador de cadena pesada de Ig. d) En otros casos, sólo los
exones codificadores (2 y 3) de c-myc son insertados en el sitio de
cambio μ. El protooncogén myc codifica para un factor de transcripción
involucrado en la regulación de muchos genes con papeles en el creci-
miento, la proliferación y la apoptosis celulares.
 Cáncer y el sistema inmunitario
La integración viral hacia el genoma de la célula huésped
puede servir por sí misma para convertir un protooncogén en
un oncogén transformador. Por ejemplo, el virus de la leucosis
aviar (alv) es un retrovirus que no porta oncogenes virales,
pero es capaz de transformar células B en linfomas. Se ha
mostrado que este retrovirus particular se integra dentro del
protooncogén c-myc, lo que da lugar a síntesis aumentada de
c-Myc. Algunos virus dna también se han asociado con trans­
formación maligna, como ciertos serotipos del papilomavi­
rus humano (hpv), que están vinculados con cáncer cervical
(cuadro 19-1).
Genes supresores tumorales
Una segunda categoría de genes asociados con cáncer —llama­
dos genes supresores tumorales o antioncogenes— codifica para
proteínas que inhiben la proliferación celular excesiva. En su
estado normal, los genes supresores tumorales evitan que las
células progresen por el ciclo celular de manera inapropiada y
funcionan como frenos. Una liberación de esta inhibición es lo
que puede llevar a la inducción de cáncer. El prototipo de esta
categoría de oncogenes es Rb, el gen del retinoblastoma (cuadro
19-2). El retinoblastoma hereditario es un cáncer raro propio de
la niñez en el cual se desarrollan tumores a partir de células
precursoras neurales en la retina inmadura. El niño afectado
hereda un alelo Rb mutado; más tarde, la desactivación somá­
tica del alelo Rb restante es lo que lleva a crecimiento tumoral.
A diferencia de los oncogenes en los cuales una alteración de un
alelo único puede llevar a crecimiento no regulado, los genes
supresores tumorales requieren una secuencia que produce
inhabilitación de “dos golpes”, porque el alelo funcional único es
suficiente para suprimir el desarrollo de cáncer.
Probablemente la anormalidad genética más frecuente única
en el cáncer de ser humano, que se encuentra en 60% de
los tumores, es una mutación en el gen TP53. Este gen supre-
sor tumoral codifica para p53, una fosfoproteína nuclear con
múltiples papeles celulares, incluso participación en el paro del
crecimiento, la reparación del dna y la apoptosis. Se ha mos­
trado que más de 90% de los cánceres pulmonares de células
pequeñas y más de 50% de los cánceres de mama y colon se
asocian con mutaciones en TP53.
Función de los genes apoptóticos
Una tercera categoría de genes asociados con cáncer consta de
secuencias involucradas en la muerte celular programada, o
apoptosis. Estos genes pueden codificar para proteínas que
inducen apoptosis o la bloquean. Los genes proapoptóticos
actúan como supresores tumorales y en circunstancias norma­
les inhiben la supervivencia celular, mientras que los genes
antiapoptóticos se comportan más como oncogenes, al promo­
ver la supervivencia celular. De este modo, un fracaso de los
primeros o la sobreactividad de los segundos puede estimular la
transformación neoplásica de células.
Esta categoría incluye genes como bcl-2, un gen antiapop­
tosis (cuadro 19-2). Este oncogén originalmente se descubrió
debido a su asociación con el linfoma folicular de células B.
Desde su descubrimiento, se ha mostrado que bcl-2 desempeña
un papel importante en la regulación de la supervivencia celular
durante la hematopoyesis, y en la supervivencia de células B y
células T seleccionadas durante la maduración. Despierta inte­
rés que el virus de Epstein-Barr (que puede causar mononucleo­
ERRNVPHGLFRVRUJ
| Capítulo 19 633
sis infecciosa) contiene un gen que tiene homología de secuencia
con bcl-2 y puede actuar de una manera similar para suprimir
la apoptosis.
La transformación maligna involucra
múltiples pasos
El desarrollo desde una célula normal hacia una célula cance­
rosa típicamente es un proceso de múltiples pasos de evolución
clonal impulsada por una serie de mutaciones somáticas. Estas
mutaciones convierten de manera progresiva la célula desde
crecimiento normal hacia un estado precanceroso y, finalmente,
un estado canceroso, en el cual todas las barreras diseñadas para
contener el crecimiento celular han sido superadas. La induc­
ción de transformación maligna parece involucrar por lo menos
dos fases: inicio y promoción. El inicio comprende cambios en
el genoma, pero no lleva, por sí solo, a transformación maligna.
La transformación maligna puede ocurrir durante la división
celular desenfrenada que sigue a la fase de inicio, y se produce
por la acumulación de nuevas alteraciones del dna, que típica­
mente afectan protooncogenes, genes supresores tumorales o
genes apoptóticos, que llevan a crecimiento celular en verdad
no regulado.
La presencia de muchísimas anormalidades cromosómicas
en células precancerosas y cancerosas apoya el papel de muta­
ciones múltiples en el desarrollo de cáncer. Esto se ha demos­
trado en el cáncer de colon de ser humano, que típicamente
progresa en una serie de estadios morfológicos bien definidos
(figura 19-4). El cáncer de colon empieza como tumores benig­
nos pequeños llamados adenomas en el epitelio colorrectal.
Estos tumores precancerosos crecen y muestran de manera
gradual desorganización intracelular creciente hasta que
adquieren el fenotipo maligno (figura 19-4b). Las etapas morfo­
lógicas del cáncer de colon se han correlacionado con una
secuencia de cambios de gen (figura 19-4a) que involucran acti­
vación o pérdida de tres genes supresores tumorales (apc, dcc
y TP53) y activación de un oncogén de proliferación celular
(K-ras).
Estudios con ratones transgénicos también apoyan el papel
de múltiples pasos en la inducción de cáncer. Los ratones trans­
génicos que expresan cifras altas de Bcl-2, una proteína codifi­
cada por el gen antiapoptótico bcl-2, desarrollan una población
de células B en reposo pequeñas (derivadas de folículos linfoi­
des secundarios) que tienen lapsos de vida muy extendidos. En
forma gradual, estos ratones transgénicos desarrollan linfomas.
El análisis de linfomas provenientes de estos ratones ha mos­
trado que alrededor de la mitad tiene una translocación c-myc
(un protooncogén) hacia el locus de la cadena H de inmunoglo­
bulina. El sinergismo de Myc y Bcl-2 es puesto de relieve en
ratones dobles transgénicos producidos al aparear los ratones
transgénicos bcl-2+ con ratones transgénicos myc+. Estos rato­
nes desarrollan leucemia con mucha rapidez.
La función de mutaciones del dna y los cambios genómicos
progresivos que pueden llevar a la inducción de cáncer son
claramente ilustrados por enfermedades como el xeroderma
pigmentoso (xp). Este raro trastorno se hereda de una manera
autosómica recesiva, y se origina por defectos en cualquiera de
varios genes involucrados en la reparación normal de dna,
conocidos en conjunto como la vía de reparación por escisión
de nucleótidos (ner). Los individuos que tienen esta enferme­
dad son incapaces de reparar mutaciones inducidas por luz
634 sección VI | El sistema inmune en la salud y enfermedad

a)
Sitio 5q 12p 18q 17p
cromosómico

Alteración Pérdida Activación Pérdida Pérdida

Gen APC K-ras DCC TP53

Hipometilación Otras
de DNA alteraciones

Epitelio Epitelio Adenoma Adenoma Adenoma

Carcinoma Metástasis
normal hiperproliferativo temprano intermedio tardío

b)

APC K-ras DCC TP53

Normal Adenoma Adenoma Adenoma tardío Carcinoma
temprano intermedio

Figura 19-4 Modelo de alteraciones genéticas secuen-
ciales que llevan a cáncer de colon metastásico. Cada una de las
etapas indicadas en a) es distinta desde el punto de vista morfológico,
como se ilustra en b), lo que permite a los investigadores determinar la
secuencia de alteraciones genéticas. En esta secuencia, pólipos colo-
rrectales benignos progresan hacia carcinoma después de mutaciones
que dan lugar a la desactivación o pérdida de tres genes supresores
tumorales (apc, dcc y TP53) y la activación de un oncogén enlazado
a proliferación celular (K-ras). [a) Adaptado de B. Vogelstein y K.W. Kinzler,
1993, The multistep nature of cancer, Trends in Genetics 9:138. b) Adaptado de
P. Rizk y N. Barker, 2012, Gut stem cells in tissue renewal and disease: Methods,
markers, and myths, Systems Biology and Medicine 4:5, 475-496.]

ultravioleta (uv), que ocurren de modo natural con exposición
incluso moderada a la luz del Sol y típicamente se reparan por
medio de la vía de ner. Una acumulación de dna no reparado
en las células cutáneas de niños de corta edad que padecen xp
conduce a alteraciones genómicas al azar, incluso a genes invo­
lucrados en la regulación del crecimiento y la división celulares
normales. Esto da pie a crecimiento no regulado de algunas
células, lo que permite que ocurran mutaciones de dna adicio­
nales y promueve el desarrollo de neoplasias, como melanoma
maligno o carcinoma de células escamosas, las formas más comu­
nes de cáncer cutáneo en pacientes con xp. La edad de apari­
ción media de cáncer cutáneo en niños con xp es de ocho años,
en comparación con 60 o más años de edad en la población
general. En la figura 19-5 se muestra un niño que presenta las
manifestaciones cutáneas tempranas comunes al xp.
Datos que se están acumulando provenientes de estudios
recientes sugieren que dentro de un tumor en crecimiento, no
todas las células tienen igual potencial para crecimiento ilimi­
tado. Estudios clínicos de al menos tres tipos de tumores,
incluso los que se originan en el intestino, el cerebro y la piel,
sugieren que un subgrupo de células dentro de un tumor quizá
sean los motores verdaderos del crecimiento tumoral. Este
subgrupo (llamado células madre cancerosas) despliega verda­
dero potencial de regeneración ilimitada, y es el principal pro­
ductor de otras células cancerosas, que pueblan la masa del tumor
al compartir esta capacidad irrestricta para dividirse. Si estos
nuevos descubrimientos resultan válidos y pueden aplicarse más
ampliamente, las terapias futuras sin duda requerirán dirigirse
a estas raras células madre cancerosas, a fin de cortar la fuente
de expansión de células tumorales y, en potencia, proporcionar
esperanza para la erradicación del cáncer.
Antígenos tumorales
Las células neoplásicas son células propias y, así, casi todos los
antígenos asociados con ellas están sujetos a procesos inductores
de tolerancia que mantienen la homeostasis e inhiben el desa­
rrollo de autoinmunidad. Empero, en muchos tumores pueden
encontrarse antígenos únicos o expresados de manera inapro­

ERRNVPHGLFRVRUJ
 Cáncer y el sistema inmunitario | Capítulo 19 635

Ejemplos de antígenos tumorales

cuadro 19-3
comunes

Tipos de cáncer
Categoría Antígeno(s) asociados

Antígenos específicos para tumor (tsa)

HPV: L1, E6, E7 Carcinoma cervical

Viral HBV: HBsAg Carcinoma hepatocelular

SV40: Tag Mesotelioma pleural maligno

(cáncer del revestimiento
pulmonar)

Antígenos asociados a tumor (taa)

MUC1 Mamario, ovárico

MUC13/CA-125 Ovárico

HER-2/neu Mamario, melanoma, ovárico,

Sobreexpresión gástrico, pancreático

MAGE Melanoma

PSMA Prostático
Figura 19-5 Xeroderma pigmentoso. Este raro trastorno he-
reditario autosómico recesivo surge por mutaciones en uno de varios TPD52 Prostático, mamario, ovárico
genes involucrados en la reparación del dna. Este trastorno se carac-
CEA Colon
teriza por sensibilidad extrema de la piel a la luz ultravioleta, pigmen-
tación cutánea anormal, y una frecuencia alta de cánceres cutáneos, Gp100 Melanoma
especialmente en piel expuesta a la luz solar de la cara, el cuello y los
brazos. [CID/ISM/Phototake] Etapa de AFP Carcinoma hepatocelular
diferenciación Tirosinasa Melanoma

piada, y suelen ser detectados por el sistema inmunitario. Algu­
nos de estos antígenos pueden ser los productos de oncogenes,
en los cuales no hay diferencia cualitativa entre los productos
del oncogén y el protooncogén; en lugar de eso, son meramente
cifras del producto de oncogén aumentadas lo que el sistema
inmunitario puede reconocer.
Casi todos los antígenos tumorales dan lugar a péptidos que
son reconocidos por el sistema inmunitario después de presen­
tación por moléculas del complejo mayor de histocompatibili­
dad (mhc) propias. De hecho, muchos de estos antígenos han
sido identificados por su capacidad para inducir la proliferación
de linfocitos T citotóxicos (ctl) o células T auxiliares específi­
cos para antígeno. Hasta la fecha, los antígenos tumorales reco­
nocidos por células T de humanos caen dentro de uno de cuatro
grupos con base en su fuente:
• Antígenos codificados por genes expresados de manera
exclusiva por tumores (p. ej., genes virales)
• Antígenos codificados por formas variantes de genes
normales que están alterados por mutación
• Antígenos normalmente expresados sólo en ciertas etapas
del desarrollo
• Antígenos que son sobreexpresados en tumores
particulares
PSA Próstata
PAP Próstata
Abreviaturas: SV40, virus del simio 40; L, gen tardío; E, gen temprano;
HBsAg, antígeno de superficie del virus de la hepatitis B; Tag, antígeno tumoral
grande; muc, mucina; mage, antígeno asociado a melanoma; her/neu,
receptor epidérmico de ser humano/neurológico; psma, antígeno de mem-
brana específico para próstata; TP, proteína tumoral; psa, antígeno específico
para próstata; pap, fosfatasa ácida prostática.
Fuente: Adaptado de Tabla 1 en J. F. Aldrich et al., 2010. Vaccines and immuno-
therapeutics for the treatment of malignant disease, Clinical and Developmental
Immunology.
En el cuadro 19-3 se listan varias categorías de antígenos
comunes asociados con tumores. Como es posible imaginar,
muchos estudios de investigación clínica se dirigen a utilizar
estos antígenos como indicadores diagnósticos o pronósticos,
y como blancos terapéuticos para la eliminación de tumor. Hay
dos tipos principales de antígenos tumorales, que se clasifican
por su singularidad: antígenos específicos para tumor (tsa) y
antígenos asociados con tumor (taa). Originalmente éstos
se designaron antígenos de trasplante (tsta y tata), lo cual se
derivó de estudios en los cuales estos antígenos se descubrieron
al trasplantarlos hacia animales receptores, lo cual indujo una
respuesta inmunitaria de rechazo.

ERRNVPHGLFRVRUJ
636 sección VI | El sistema inmune en la salud y enfermedad
Célula normal
Péptido propio
MHC clase I
Péptido propio alterado
Péptido
oncofetal
La mutación genera un nuevo péptido
presentado por MHC clase I (TSA)
Expresión inapropiada
de gen embrionario (TAA)
Figura 19-6 Diferentes mecanismos generan antígenos
específicos para tumor (tsa) y antígenos asociados a tumor (taa).
Los tsa son singulares para células tumorales, y pueden producirse por
mutaciones de dna que llevan a la expresión de proteínas propias al-
teradas o por expresión de antígenos virales (que no se muestran) en
Los antígenos específicos para tumor son
singulares para células tumorales
Los tsa son proteínas singulares que pueden producirse por
mutaciones en células tumorales que generan proteínas altera­
das y, por ende, antígenos nuevos. El procesamiento citosólico
de estas proteínas a continuación da lugar a péptidos nuevos
que son presentados con moléculas de mhc clase I (figura 19-6),
lo cual induce una respuesta mediada por células por ctl espe­
cíficos para tumor. Los tsa se han identificado sobre tumores
inducidos con carcinógenos químicos o físicos, así como sobre
algunos tumores inducidos por virus.
Es particularmente difícil demostrar la presencia de tsa
sobre tumores que surgen de manera espontánea o inducidos por
sustancias químicas. Estos antígenos pueden ser bastante diver­
sos, y sólo se identifican por su capacidad para inducir rechazo
mediado por células T. La respuesta inmunitaria a ese tipo de
tumores típicamente elimina todas las células tumorales que por­
tan números suficientes de estos antígenos singulares y, así, selec­
ciona para células que portan pocos o ninguno. Con todo, se han
desarrollado métodos experimentales para facilitar la caracteriza­
ción de tsa, que se ha mostrado que difieren de proteínas celu­
lares normales por tan poco como un solo aminoácido. La
caracterización adicional de tsa ha demostrado que muchos de
estos antígenos no son proteínas de membrana; más bien, son
péptidos cortos derivados de proteínas citosólicas que han sido
procesados y presentados junto con moléculas de mhc clase I.
En contraste con tumores inducidos por sustancias quími­
cas, los tumores inducidos por virus expresan antígenos tumo­
rales compartidos por todos los tumores inducidos por el mismo
virus, lo que hace más sencilla su caracterización. Por ejemplo,
ERRNVPHGLFRVRUJ
Péptido propio
MHC clase I
Sobreexpresión de
proteína normal (TAA)
células transformadas. Los taa son más comunes y representan proteí-
nas celulares normales que despliegan patrones de expresión singulares,
como una proteína embrionaria expresada en el adulto, o la sobreexpre-
sión de proteínas propias. El sistema inmunitario puede detectar ambos
tipos de antígenos tumorales después de presentación en mhc clase I
cuando se inyectan en ratones singénicos células muertas pro­
venientes de un tumor inducido por virus polioma particular,
los receptores son protegidos contra exposición subsiguiente
con células vivas provenientes de cualesquier tumores induci­
dos por polioma. De igual modo, cuando se transfieren linfocitos
desde ratones que tienen un tumor inducido por virus hacia
receptores singénicos normales, los receptores rechazan tras­
plantes subsiguientes de todos los tumores singénicos inducidos
por el mismo virus, lo que sugiere que los linfocitos reconocen
células que expresan un tsa derivado de virus y las matan.
En algunos casos, la presencia de antígenos tumorales espe­
cíficos para virus es un indicador de transformación neoplásica.
En humanos, se ha mostrado que las células de linfoma de Burkitt
expresan un antígeno nuclear del virus de Epstein-Barr que, de
hecho, puede ser un antígeno específico para este tipo de tumor.
Se encuentran proteínas E6 y E7 de hpv en más de 80% de los
cánceres cervicales invasivos, y proporcionan el ejemplo más
claro de un antígeno tumoral codificado por virus. De hecho, la
primera vacuna contra el cáncer aprobada en clínica es una que
se utiliza para prevenir infección por hpv y bloquear el surgi­
miento de cáncer cervical (recuadro 19-1, Enfoque clínico).
Los antígenos asociados con tumor
son proteínas celulares normales
con patrones de expresión singulares
En contraste con los tsa, los taa no son singulares para el cán­
cer. En lugar de eso, éstos representan proteínas celulares nor­
males que típicamente sólo se expresan durante etapas del
desarrollo específicas, como en el feto, o en cifras en extremo

Enfoque clínico
Una vacuna para prevenir cáncer cervical, y más
En todo el mundo, el cáncer cervi-
cal es la tercera causa principal de muerte
entre mujeres y ocupa el segundo lugar sólo
después del cáncer mamario en términos de
muertes por cáncer en mujeres. Cada año más
de 500 000 mujeres desarrollan cáncer cervical
(80% en países en desarrollo) y, anualmente,
alrededor de 275 000 mujeres mueren por la
enfermedad. El examen cervical periódico
(usando la prueba o frotis de Papanicolaou)
para detectar células cervicales anormales
reduce en forma significativa el riesgo para las
mujeres. Aun así, un programa de atención
médica que incluya frotis Papanicolaou regula-
res comúnmente está fuera del alcance de los
menos favorecidos, y se encuentra poco dis-
ponible en muchos países en desarrollo.
El papilomavirus humano (hpv), la infec-
ción de transmisión sexual más común, está
implicado en más de 99% de los cánceres
cervicales. El hpv también se asocia con la
mayor parte de los casos de cánceres vaginal,
vulvar, anal, del pene y orofaríngeo (cabeza y
cuello), así como de verrugas genitales. Entre
los más de 100 genotipos de hpv, aproxima-
damente 40 se asocian con infecciones geni-
tales u orales. Dos de éstos, los tipos 16 y 18,
explican más de 70% de los casos de cáncer
cervical, mientras que los tipos 6 y 11 están
involucrados más a menudo en verrugas
genitales asociadas con hpv.
Se estima que la mayoría de los varones
y mujeres que tienen actividad sexual que-
dan infectados por hpv en algún momento
de su vida. Un estudio realizado a chicas uni-
versitarias en la Universidad de Washington,
publicado en 2003, mostró que luego de
cinco años, más de 60% de las participantes
en el estudio (todas las cuales fueron negati-
vas para hpv cuando quedaron inscritas en el
estudio) quedaron infectadas. Casi todas las
infecciones se resuelven sin enfermedad; es
la infección persistente que lleva a neoplasia
intraepitelial cervical o anal la que se asocia
con riesgo alto de cáncer.
Por ende, la prevención de cáncer cervical
parece ser una cuestión de prevenir infec-
ción por hpv. El Gardasil (fabricado por Merck),
la primera vacuna alguna vez aprobada para la
prevención de cáncer, fue autorizado en 2006
para la prevención de infección por hpv y el
desarrollo potencial de cáncer cervical o verru-
gas genitales. La formulación cuadrivalente se
dirige al hpv tipos 6, 11, 16 y 18. Tres años más
tarde, GlaxoSmithKline recibió una licencia
para Cervarix, una vacuna para prevenir el
cáncer cervical que sólo se dirige a los tipos de
Cáncer y el sistema inmunitario
hpv 16 y 18. Estas vacunas tienen eficacia de
95 a 99% en la prevención de infección por
hpv. Una evidencia concluyente de que esto se
traducirá en tasas significativamente reducidas
de cáncer cervical en mujeres, que puede tar-
dar muchos años en desarrollarse, no estará
disponible sino hasta que se hayan comple-
tado estudios de seguimiento a largo plazo.
En junio de 2006, el Advisory Committee
on Immunization Practices (acip) federal
recomendó la vacunación sistemática contra
hbv para niñas de 11 a 12 años de edad, e
inmunizaciones de puesta al día para mujeres
de 13 a 26 años de edad que todavía no han
recibido la vacuna. Aun cuando en esa época
el comité no recomendó inmunización siste-
mática para niños varones, sugirió que el
Gardasil quedara disponible para varones de
nueve a 26 años de edad. Hacia 2007, 25%
de las niñas de 13 a 17 años de edad en Estados
Unidos reportó haber recibido al menos una
dosis de esta vacuna. En 2011, este número
aumentó a 53% en niñas, aún muy lejos de los
números establecidos como objetivo (~ 80%),
y significativamente más bajo que las tasas de
apego para casi todas las otras vacunas siste-
máticas durante la niñez (alrededor de 90%,
dependiendo de la edad del niño).
En 2011, se agregó a niños varones de
11 a 13 años de edad a la lista de recomenda-
ciones del acip para la vacunación sistemática
contra hpv. Se espera que esto frene la cre-
ciente tasa de cánceres anal y orofaríngeo
entre varones, pero que también reduzca el
ciclo de infección y tenga repercusiones sobre
las tasas de cáncer cervical en mujeres. De
cualquier modo, las tasas de vacunación con-
tra hpv entre varones jóvenes permanecieron
en sólo 8% al final de 2011. La idea fue que,
con el Gardasil en particular, la capacidad para
disminuir la incidencia de verrugas genitales
antiestéticas podría proporcionar un incentivo
adicional para la vacunación de varones.
Con la disponibilidad durante varios años
de una vacuna segura y eficaz contra un
cáncer común y mortal, ¿por qué las tasas de
inmunización de personas jóvenes aún son
tan bajas? La respuesta depende un poco del
país en cuestión, así como de factores socia-
les y económicos. Especialmente en países
en desarrollo, el costo y la facilidad de uso
son barreras importantes, está en proceso el
desarrollo de una segunda generación de
vacunas contra el hpv que serán más renta-
bles, más fáciles de administrar y producirán
inmunidad más duradera contra una gama
más amplia de genotipos de hpv.
ERRNVPHGLFRVRUJ
| Capítulo 19 637
Recuadro 19-1
Las controversias basadas en temas socia-
les y éticos, así como la información errónea,
también ocupan uno de los principales sitios
en la lista de razones por las cuales se cree que
las tasas de vacunación contra hpv permane-
cen tan bajas. En estudios basados en Estados
Unidos sobre los factores que influyen sobre
las decisiones para vacunar a adolescentes
contra hpv, se pusieron de relieve las actitu-
des de la madre, las recomendaciones del
médico y los malentendidos en todos los
grupos. Por ejemplo, dado que la infección
por hpv es de transmisión sexual, la mayoría
de los padres prefiere considerar esto un tema
para “el futuro”, suponiendo que sus hijos no
tienen actividad sexual y que hay suficiente
tiempo antes de que deba considerarse una
vacuna para una enfermedad de transmisión
sexual. De hecho, con base en datos de vigi-
lancia de los Centers for Disease Control and
Prevention (cdc) de 2011, 47% de los estu-
diantes de segunda enseñanza en Estados
Unidos ha tenido coito; más de 6% empezó
antes de los 13 años de edad. El régimen de
vacunas contra el hpv, que comprende tres
inyecciones por vía intramuscular administra-
das durante un periodo de seis meses, es más
eficaz cuando se completa antes de la exposi-
ción, y produce la respuesta inmunitaria más
robusta en niños de uno u otro sexo de 11 a
12 años de edad, la población blanco.
Las recomendaciones del médico tam-
bién tienen una influencia clave sobre las
tasas de vacunación contra hpv. En un estu-
dio realizado en 2011, se preguntó a mujeres
de 19 a 26 años de edad si habían recibido
una vacuna contra el hpv. En el grupo que
había recibido una recomendación por parte
del proveedor, 85% estuvo inmunizado, en
comparación con sólo 5% entre mujeres
que no recibieron una recomendación del
médico. La información pública y profesio-
nal adicional respecto a las ventajas de esta
vacuna antes del inicio de la actividad sexual,
así como sobre el riesgo durante toda la
vida de enfermedad causada por hpv, puede
ayudar a disminuir el ciclo de infección y las
muertes en todo el mundo debidas a este
asesino de transmisión sexual.
Winer R.L., Lee S.K., Hughes J.P., Adam D.E., Kiviat
N.B., Koutsky L.A. Genital human papillomavirus
infection: incidence and risk factors in a cohort
of female university students. Am J. Epidemiol.
2003 Feb 1;157(3):218-26.
CDC. Youth risk behavior surveillance—United
States, 2011. MMWR 2012;61(SS-4).
638 sección VI | El sistema inmune en la salud y enfermedad
bajas en condiciones normales, pero que están reguladas en
dirección ascendente en células tumorales (figura 19-6). Los
derivados de reactivación inducida por mutación de ciertos
genes fetales o embrionarios, llamados antígenos tumorales
oncofetales, normalmente sólo aparecen en etapas tempranas
del desarrollo embrionario, antes de que el sistema inmunitario
adquiera inmunocompetencia. Cuando la transformación de
células hace que aparezcan en etapas más tardías del desarrollo
sobre células neoplásicas del adulto, son reconocidos como
extraños, e inducen una respuesta inmunitaria.
Dos antígenos oncofetales bien estudiados son la α-fetopro­
teína (afp) y el antígeno carcinoembrionario (cea). La afp, la
proteína fetal más abundante, disminuye desde cifras de miligramo
en el suero fetal hasta entre 5 y 50 ng/ml después del nacimiento.
También pueden encontrarse cifras altas de esta glucoproteína en
mujeres, en especial durante las etapas tempranas del embarazo.
Las cifras de afp significativamente aumentadas en adultos en
ausencia de embarazo se observan con cierta frecuencia en cánce­
res ovárico, testicular y hepático, en los cuales cifras séricas de más
de 300 ng/ml pueden ser indicativas de lesiones pequeñas incluso
en individuos asintomáticos. La vigilancia de estas cifras puede
ayudar a los médicos a hacer pronósticos y evaluar la eficacia del
tratamiento, especialmente en el cáncer de hígado.
El cea es otra glucoproteína de membrana oncofetal que se
encuentra sobre células gastrointestinales y hepáticas de fetos
de dos a seis meses de edad. Alrededor de 90% de los pacientes
con cáncer colorrectal avanzado y 50% de aquellos con cáncer
colorrectal temprano, tienen cifras aumentadas de cea en el
suero; algunos pacientes que tienen otros tipos de cáncer tam­
bién muestran cifras aumentadas de cea. Aun así, dado que la
afp y el cea pueden encontrarse en cantidades traza en algunos
adultos normales y en algunos estados morbosos no cancero­
sos, la presencia de estos antígenos oncofetales no necesaria­
mente es diagnóstica de tumores, pero aún puede usarse para
vigilar el crecimiento tumoral. Por ejemplo, si en un paciente se
ha practicado una intervención quirúrgica para extirpar un
carcinoma colorrectal, las cifras de cea se vigilan después de la
operación; un incremento de las cifras de cea es una indicación
de que se ha reanudado el crecimiento del tumor.
Además de antígenos embrionarios, la categoría de taa tam­
bién incluye los productos de algunos oncogenes, como varios
factores de crecimiento y receptores de factor de crecimiento.
Estas proteínas, aunque transcritas en el adulto, normalmente
están estrechamente reguladas y sólo son expresadas a cifras
bajas. Por ejemplo, diversas células tumorales expresan el recep­
tor de factor de crecimiento (growth) epidérmico (egf) a cifras
100 veces mayores que en las células normales. Otro, la melano­
transferrina, designado p97, tiene actividades tipo factor de
crecimiento de fibroblastos. Mientras que las células normales
expresan menos de 8 000 moléculas de p97 por célula, las célu­
las de melanoma expresan 50 000 a 500 000 moléculas por
célula. El gen que codifica para p97 se ha clonado y se ha prepa­
rado una vacuna de virus de la vacuna (vaccinia) recombinante
que porta el gen clonado. Cuando se inyectó esta vacuna a rato­
nes, indujo respuestas inmunitarias tanto humorales como
mediadas por células, que protegieron a los ratones contra célu­
las de melanoma vivas que expresaban el antígeno p97. El esta­
blecimiento de esos productos de oncogén como objetivo ha
dado algunos éxitos clínicos importantes, como en el caso de
cánceres mamarios que sobreexpresan HER2 (véase la última
sección de este capítulo).
ERRNVPHGLFRVRUJ
Respuesta inmunitaria al cáncer
Como se mencionó, las células tienen múltiples mecanismos
integrados (o intrínsecos) para prevenir cáncer. Un ejemplo es la
vía ner de reparación del dna, que estimula la senescencia
celular (paro permanente del ciclo celular) o incluso apoptosis
ante los primeros signos de crecimiento no regulado. De cual­
quier modo, en caso de que este sistema falle, pueden entrar en
acción mecanismos de control externos a la célula. Los más bási­
cos de estos mecanismos extrínsecos a la célula comprenden
señales ambientales que instruyen a una célula para que active
vías internas que llevan al paro del crecimiento o a la apoptosis,
para evitar la diseminación de células cancerosas. Por ejemplo,
cuando se alteran asociaciones de célula epitelial/matriz extrace­
lular debido a transformación maligna, se desencadenan señales
de muerte que bloquean la proliferación y diseminación de estas
células dependientes de contacto. Así, estas fijaciones extracelu­
lares sirven como inhibidores de muerte celular, que cuando se
rompen desencadenan un mecanismo de seguridad que promueve
apoptosis. Si continúa el crecimiento no regulado, la identifica­
ción y el rechazo de células tumorales por componentes del sis­
tema inmunitario puede ayudar a salvar la homeostasis. Aunque
en años recientes se han identificado varios tipos de células y
moléculas efectoras inmunitarias clave que participan en esta
respuesta, queda mucho por aprender acerca de los mecanismos
naturales de la inmunidad antitumoral y cómo inducirlos mejor
en situaciones clínicas.
Durante más de un siglo ha habido una candente controversia
respecto a si el sistema inmunitario participa en el reconoci­
miento de cáncer y la destrucción del mismo, y cómo lo hace. Sin
embargo, datos reunidos durante las dos décadas pasadas, prove­
nientes de modelos en animales y estudios clínicos, han definido
con claridad un papel para la respuesta inmunitaria en la identi­
ficación de células tumorales y la erradicación de las mismas.
Hasta la fecha, hay tres mecanismos propuestos mediante los
cuales se cree que el sistema inmunitario controla el cáncer:
• Al destruir virus que se sabe que transforman células
• Al eliminar agentes patógenos y reducir inflamación
protumoral
• Al identificar y eliminar de manera activa células cancerosas
Este mecanismo final, que comprende la identificación de
células tumorales y la erradicación de las mismas, se denomina
inmunovigilancia. Plantea que el sistema inmunitario ejerce
vigilancia continua respecto a la aparición de células neoplásicas
y las destruye. Evidencia proveniente de modelos en animales,
así como de trastornos de deficiencia inmunitaria y supresión
inmunitaria inducida en seres humanos apoya esta hipótesis.
Por ejemplo, los pacientes con sida y los receptores de tras­
plante que están recibiendo fármacos inmunosupresores tienen
una incidencia mucho más alta de varios tipos de cáncer que los
individuos con sistema inmunitario por completo competente.
Empero, datos recientes también orientan hacia influencias
protumorales potenciales de la respuesta inmunitaria sobre el
cáncer. Por ejemplo, la inflamación crónica y la selección de
células malignas mediada por mecanismos inmunitarios quizá
en realidad contribuyan a la diseminación de células cancerosas
y la supervivencia de las mismas. Estudios contemporáneos de
inmunidad al cáncer ahora han generado una hipótesis más
matizada de la participación de la inmunidad en la regulación
 Cáncer y el sistema inmunitario
neoplásica. Este modelo se llama inmunoedición; incorpora
observaciones de procesos tanto inhibidores de tumor como
aumentadores de tumor, mediados por el sistema inmunitario.
En la sección que sigue se describe esta perspectiva revisada del
papel de la respuesta inmunitaria en el cáncer.
La inmunoedición protege contra el crecimiento
de tumor, y lo promueve
A mediados de la década de 1990-1999, la investigación en
modelos de cáncer en animales sugirió que la inmunidad natu­
ral podía eliminar tumores. Armados con este entendimiento,
los investigadores identificaron algunos de los tipos de célula y
moléculas efectoras clave involucrados. Estudios experimenta­
les mostraron que ratones que carecían de compartimentos de
células T o vías de emisión de señales de interferón (ifn)-γ
intactos eran más susceptibles a tumores inducidos por sustan­
cias químicas o trasplantados, respectivamente. De igual modo,
ratones con deleción (knockout) de RAG2, que no generan célu­
las T, B o T asesinas (killer) naturales (nkt), tuvieron más pro­
babilidades de presentar cáncer de manera espontánea con la
edad, y fueron más susceptibles a carcinógenos químicos.
No obstante, la verdadera sorpresa surgió cuando los cientí­
ficos usaron el mismo carcinógeno químico para inducir tumo­
res en ratones tanto naturales como con deleción (knockout) de
RAG2, y después transfirieron de manera adoptiva estos tumo­
res hacia receptores naturales singénicos. (En los capítulos 12 y
20 se comenta más la transferencia adoptiva.) Todos los tumo­
res provenientes de animales naturales crecieron de manera
agresiva en sus nuevos huéspedes, mientras que hasta 40% de
los tumores tomados de ratones que presentaban inmunodefi­
ciencia fueron rechazados por los receptores. Esto sugirió que
los tumores que crecen en ambientes con deficiencia inmunita­
ria son más inmunogénicos que los que surgen en un ambiente
inmunocompetente. Tales observaciones llevaron a la idea de
que el sistema inmunitario ejerce una influencia dinámica sobre
el cáncer, al inhibir células tumorales pero también esculpirlas
en un proceso de selección darviniana: las que sobreviven son
más capaces de burlar la respuesta inmunitaria y tienen una
ventaja en cuanto a supervivencia.
Las tres fases actualmente propuestas para la hipótesis de
inmunoedición son eliminación, equilibrio y escape (figura
19-7). La primera fase, eliminación, es la perspectiva tradicional
del sistema inmunitario como un participante importante en la
identificación de células cancerosas recién formadas y la destruc­
ción de las mismas. El equilibrio es la segunda fase propuesta,
caracterizada por un estado de equilibrio entre destrucción y
supervivencia de un número pequeño de células neoplásicas.
Evidencia clínica amplia ahora sugiere que la fase 2 puede con­
tinuar hasta décadas después del surgimiento de un tumor. Con
todo, la identificación de células transformadas residuales y el
establecimiento de ellas como objetivo durante esta ventana es
desafiante. El escape es la fase final de la progresión del cáncer,
cuando las más agresivas y menos inmunogénicas de las células
tumorales residuales empiezan a crecer, desarrollarse y propa­
garse. Casi todos los estudios de investigación básicos se han
enfocado en el papel del sistema inmunitario en la fase de elimi­
nación, donde procesos tanto innatos como adaptativos identifi­
can células transformadas y las establecen como objetivo para
destrucción, lo cual a veces prepara el terreno para lo que ocu­
rrirá durante las fases de equilibrio y escape. En las secciones que
ERRNVPHGLFRVRUJ
| Capítulo 19 639
siguen se comenta el entendimiento actual del papel del sistema
inmunitario en la erradicación del cáncer o la supervivencia del
mismo durante la inmunoedición de cáncer.
Se han identificado vías inmunitarias clave que
median la erradicación de tumor
En etapas tan tempranas como la década de 1860-1869, Rudolph
Virchow observó que los leucocitos infiltran el sitio de un tumor
sólido, y propuso un enlace entre inflamación e inducción de
cáncer. Aun así, puesto que es factible encontrar leucocitos infil­
trantes tanto en cánceres que progresan como en los que se
resuelven, la implicación de la inflamación en la inmunidad al
cáncer fue oscuro. Avances científicos más recientes han permi­
tido un análisis más detallado de la ubicación de células involu­
cradas y el tipo de las mismas, lo cual ha llevado a la identificación
de indicadores clave de regresión del cáncer en ciertos tipos de
tumores. Con este conocimiento recién adquirido se están
haciendo avances en recursos diagnósticos, indicadores de pro­
nóstico y blancos para intervención clínica, para cáncer.
En gran parte de la investigación dirigida a sondear la rela­
ción entre el sistema inmunitario y el cáncer se han empleado
sistemas de modelos en ratones. Muchos o incluso casi todos los
ratones que se hacen inmunodeficientes por medio de delecio­
nes (knockout) de gen dirigidas o anticuerpos neutralizantes
despliegan algo de incremento de la incidencia de cáncer, sea
espontáneo o inducido por carcinógeno. De igual modo, tumo­
res espontáneos o inducidos en ratones inmunocompetentes
han permitido a los científicos modelar la inducción de cáncer
en seres humanos y probar hipótesis respecto a tipos de células
y vías inmunitarias específicos en la erradicación del cáncer. Si
bien muchos de los elementos de las inmunidades tanto innata
como adaptativa pueden enlazarse de alguna manera al reconoci­
miento de células tumorales y la destrucción de las mismas,
ciertos componentes parecen desempeñar papeles clave en
el control de cáncer mediado por inmunidad.
Estudios en ratones y en seres humanos han llevado al cono­
cimiento de que hay formas de inflamación tanto “buenas” como
“malas” en la respuesta al cáncer (figura 19-7, parte inferior dere­
cha). En el lado bueno o antitumoral se encuentran respuestas
innatas dominadas por macrófagos activadores de la inmunidad
(llamados M1), células dendríticas (dc; capítulo 8) que efectúan
presentación cruzada, y células nk. Estas células y las citocinas
que producen ayudan a desencadenar fuertes respuestas de TH1 y
ctl, que se asocian con un buen pronóstico y regresión tumoral.
Por el contrario, los infiltrados de células inmunitarias que se
encuentran en tumores que tienen más probabilidades de progre­
sar y de metastatizar comprenden macrófagos antiinflamatorios
(M2) y células supresoras derivadas de la línea mieloide (mdsc).
De manera concomitante, las respuestas adaptativas al cáncer
dominadas por la vía TH2 (y en algunos casos, también células
TH17 o TREG) se asocian con peores resultados clínicos y tiempos de
supervivencia reducidos. En las secciones que siguen se comenta
con mayor detalle el conocimiento en desarrollo de las relaciones
tanto positivas como negativas de algunas de estas vías específi-
cas para la inmunidad al cáncer.
Inhibidores innatos del cáncer
Identificadas hace más de 35 años, las células asesinas (killer)
naturales (nk) figuraron entre el primer tipo de célula que se
 640 sección VI | El sistema inmune en la salud y enfermedad

Figura de perspectiva general 19-7

Los tres estadios de la inmunoedición del cáncer

Tejido sano

Transformación maligna:
carcinógenos, infección viral,
inflamación crónica,
Supresión
predisposición genética
tumoral
intrínseca (p.
ej., reparación, Antígeno Ligandos
apoptosis) tumoral NKG2D

Células
transformadas

Fase 1: eliminación Fase 2: equilibrio Fase 3: escape

(inmunovigilancia de cáncer) (persistencia/latencia de cáncer) (progresión de cáncer)
Microambiente
Célula T Célula Célula Célula T Célula T Célula T Célula T antitumoral, incluso
CD8+ NKT NK CD8+ CD4+ CD8+ CD4+ Célula
IL-12 NK M1 Mϕ IL-12 e IFN-γ

IFN-γ
Progresión
gradual

Inmunidades innata Inestabilidad genética Microambiente

Célula T M1 Mϕ y adaptativa (incluso e inmunoselección CTLA-4 protumoral, incluso
CD4+ IFN-α/β, IFN-γ e IL-12) (esto es, edición) PD-L1 TGF-β, IDO, IL-10
M2 Mϕ
MDSC e inflamación crónica
Protección
(es decir, supresión
de tumor extrínseco) Célula T TREG
CTLA-4 CD8+

Inmunoedición de cáncer

Se cree que el reconocimiento de células tumorales y el estableci-
miento de las mismas como objetivo por el sistema inmunitario, ocurre
en tres fases. Fase I, eliminación: el sistema inmunitario reconoce células
cancerosas por medio de sus antígenos tumorales y las establece como
objetivo para destrucción. En el proceso, algunas células adquieren muta-
ciones que les permiten resistir a la destrucción inmunitaria. Fase II, equi-
librio: persisten cifras bajas de células anormales, pero la respuesta
inmunitaria adaptativa mantiene a raya su proliferación y diseminación.
Fase III, escape: la mutación adicional en las células tumorales sobrevi-
vientes da pie a la capacidad para crecimiento inmortal y metástasis. Con
el tiempo empiezan a dominar respuestas inmunitarias inhibidoras y la
actividad inmunitaria se desvía desde antitumor hacia protumor. Las
células de color marrón claro son normales; las células rosadas a rojas
representan el desarrollo progresivo de inmunogenicidad disminuida en
células tumorales. Abreviaturas: MΦ, macrófago; mdsc, células supreso-
ras derivadas de la línea mieloide; PD-L1, ligando de muerte programada
1. [Modificado de M.D. Vesely, et al., 2011, Natural innate and adaptive immunity
to cancer, Annual Review of Immunology 29:235-271.]

reconoció por su capacidad inherente para destruir células
tumorales, de lo cual se deriva su nombre. Ratones que se hacen
deficientes en células nk, sea mediante deleción (knockout) de
gen o por medio de anticuerpos neutralizantes, muestran una
incidencia aumentada de linfomas y sarcomas. La importancia
de las células nk en la inmunidad tumoral es puesta de relieve
por la cepa de ratón mutante llamada beige, y por el síndrome
de Chediak-Higashi en humanos. En ambos, un defecto gené­
tico causa deterioro notorio de células nk, y en cada caso hay un
incremento asociado en ciertos tipos de cáncer.
En los mecanismos de reconocimiento de células nk se utiliza
una serie de receptores de superficie que muestran respuesta a un

ERRNVPHGLFRVRUJ
 Cáncer y el sistema inmunitario
equilibrio de señales activadoras e inhibidoras derivadas de célu­
las propias (capítulo 13). Dado que muchos virus transformantes
pueden inducir la regulación descendente de la expresión de
mhc, la detección de lo “propio faltante” probablemente es al
menos una de las maneras en las cuales las células nk participan
en la identificación de células tumorales y la erradicación de las
mismas. De cualquier modo, la inducción de señales en la forma
de expresiones moleculares de peligro también puede activar
receptores activadores de célula nk (p. ej., NKG2D), y suminis­
trar lo que ahora se denomina una señal “alterada” o “propia
inducida” (figura 19-7). Diversas formas de estrés celular, incluso
infección viral, choque por calor, radiación uv y otros agentes
que inducen daño de dna pueden desencadenar la expresión de
los ligandos para estos receptores de célula nk activadores. Al
usar señales activadoras inducidas por vías de daño de dna, las
células nk pueden ser capaces de distinguir así entre células can­
cerosas o precancerosas y células vecinas sanas. Una vez involu­
cradas, estas células usan sus gránulos citolíticos que incluyen
compuestos como perforina para dirigir su maquinaria de
muerte a células que expresan estos ligandos activadores. De
hecho, la deficiencia de perforina, un compuesto citolítico usado
tanto por células nk como por ctl para matar células blanco, está
enlazada con incremento de la susceptibilidad a cáncer. De
manera indirecta, las células nk también pueden participar en la
erradicación de cáncer al secretar IFN-γ, una potente citocina
anticáncer que fomenta la estimulación por dc de respuestas de
ctl fuertes in vitro (véase respuestas adaptativas más adelante).
Muchas observaciones indican que los macrófagos activados
también desempeñan un papel importante en la respuesta
inmunitaria a tumores. Por ejemplo, a menudo se observa agru­
pación de macrófagos alrededor de tumores, y la presencia de
macrófagos proinflamatorios, como tipo M1, se correlaciona
con regresión tumoral. Al igual que las células nk, los macrófa­
gos no están restringidos a mhc y expresan receptores Fc, lo
que les permite unirse a anticuerpos sobre células tumorales, y
mediar citotoxicidad mediada por células dependiente de anti­
cuerpos (adcc; véase más adelante). La actividad antitumoral
de macrófagos activados probablemente está mediada por enzi­
mas líticas, así como por intermediarios de oxígeno y nitrógeno
reactivos. Además, los macrófagos activados secretan una cito­
cina llamada factor de necrosis tumoral α (TNF-α) que tiene
potente actividad antitumoral.
En fecha más reciente, también ha salido a la luz un papel
previamente no sospechado para los eosinófilos en la inmuni­
dad contra el cáncer. Se encontró que ratones sometidos a pro­
cedimientos de ingeniería para que carecieran de eotaxina o
CCL11, dos quimioatrayentes para eosinófilos, o IL-5, una cito­
cina estimuladora para este tipo de célula, son más susceptibles
a cánceres inducidos por carcinógeno que los ratones naturales.
Además, animales transgénicos en cuanto a IL-5, que desplie­
gan más eosinófilos circulantes, muestran más resistencia a
sarcomas inducidos por sustancias químicas.
Tipos de células adaptativas involucrados
en la erradicación de cáncer
En animales de experimentación, los antígenos tumorales indu­
cen respuestas inmunitarias humorales y mediadas por células
que llevan a la destrucción de células transformadas que expresan
estas proteínas. Los animales que carecen de células T αβ o γδ son
más susceptibles a varios tumores inducidos y espontáneos. Se ha
ERRNVPHGLFRVRUJ
| Capítulo 19 641
mostrado que varios tumores inducen ctl que reconocen antíge­
nos tumorales presentados por mhc clase I sobre estas células
neoplásicas. De hecho, la actividad de ctl antitumoral fuerte se
correlaciona de manera significativa con remisión tumoral, y se le
atribuye principalmente el mantenimiento de la etapa de equili­
brio de la detección de cáncer, o una etapa de latencia de células
neoplásicas mediada por mecanismos inmunitarios (figura 19-7).
Evidencia para esto proviene de estudios de ratones tratados con
carcinógenos en dosis bajas. En la fracción de animales que no
desarrollan cáncer, hacer a los animales inmunodeficientes puede
dar lugar al inicio repentino de cáncer. Es importante que el
bloqueo de respuestas de células nk a este estadio no da lugar a
surgimiento de cáncer oculto, pero el bloqueo de respuestas de
células T CD8+ o IFN-γ lo hace, lo cual pone de relieve la impor­
tancia de la inmunidad adaptativa durante este estadio del cáncer.
Se cree que las presiones de la inmunidad adaptativa sobre células
cancerosas durante este estadio relativamente prolongado forman
tumores (de ahí el nombre inmunoedición), lo cual impulsa la
supervivencia selectiva de células neoplásicas que son menos
inmunogénicas y tienen mutaciones acumuladas más favorables
para la evasión inmunitaria. Un ejemplo de esto es la expresión
aumentada de PD-L1 sobre células tumorales, que se une a PD-1
sobre ctl e inhibe la unión (figura 19-7).
En estudios clínicos de cáncer, la frecuencia de linfocitos
infiltrantes de tumor (til) —una combinación de células T,
células nkt y células nk— se correlaciona con un pronóstico
de regresión de cáncer. Por ejemplo, en un estudio trascenden­
tal de cáncer ovárico, 38% de las mujeres con números altos de
til en comparación con 4.5% de aquellas con números bajos
de til sobrevivieron más de cinco años después del diagnós­
tico. Sin embargo, más allá de los números, este tipo de células
infiltrantes puede incluso ser más crucial y en algunos casos
puede tener más poder pronóstico que la estadificación clínica
del cáncer. En general, una frecuencia alta de células T CD8+, y
a veces una proporción alta entre ctl y células TREG, se asocia
con supervivencia aumentada. No obstante, la historia con las
células TREG es complicada; en varios estudios se han observado
repercusiones positivas de este tipo de célula sobre respuestas
inmunitarias anticáncer (que se comentan más en las secciones
siguientes).
Las células B muestran respuesta a antígenos específicos para
tumor al generar anticuerpos antitumor que pueden fomentar el
reconocimiento de células tumorales y la lisis de las mismas. Al
usar sus receptores Fc, las células nk y los macrófagos de nuevo
participan en esta respuesta, y median adcc (capítulo 13). Con
todo, algunos anticuerpos antitumorales desempeñan un papel
más perjudicial, al bloquear el acceso de ctl a antígenos específi­
cos para tumor y aumentar la supervivencia de las células cance­
rosas. Por esta razón, es menos obvio un papel positivo o negativo
claro para las células B en la inmunidad contra el cáncer.
Función de las citocinas en la inmunidad al cáncer
Modelos en animales en los cuales se eliminan citocinas o vías
de respuesta a citocina han ayudado a identificar el papel de
citocinas específicas en la erradicación de células tumorales. El
IFN-γ y los componentes reguladores de esta vía tienen clara
importancia en la eliminación del cáncer, porque los ratones
que carecen de éstos son más susceptibles a varios tumores
diferentes. Esta citocina puede ejercer efectos antitumorales direc­
tos sobre células transformadas, incluso expresión aumentada
642 sección VI | El sistema inmune en la salud y enfermedad
de mhc clase I, lo cual hace que las células neoplásicas sean
mejores blancos para el reconocimiento de células T CD8+ y la
destrucción por las mismas (figura 19-7). Los interferones tanto
tipo I (α/β) como tipo II (γ) tienen actividades mejoradoras de
células inmunitarias que pueden hacer a estas células más efi­
cientes para eliminar células tumorales.
La citocina IL-12 recientemente ha recibido mucha atención
por su capacidad para aumentar la inmunidad antitumoral. La
administración de IL-12 exógena protege a ratones contra un
tipo de tumor inducido por sustancias químicas. Ratones con
deficiencia genética de IL-12 también desarrollan más papilo­
mas (un tipo de cáncer de células epiteliales) que los animales
naturales. Esto puede deberse en parte a que la IL-12 impulsa el
desarrollo hacia vías de células T: esta citocina estimula dc
para activar respuestas de TH1 y ctl fuertes.
La citocina TNF-α se nombró así por su actividad anticán­
cer. Cuando se inyectó en animales que portaban tumor, indujo
hemorragia del tumor y necrosis del mismo. Aun así, más tarde
se mostró que esta citocina tiene efectos tanto inhibidores,
como promotores, de tumor. Se ha encontrado que diversos
ratones TNF –/– tratados con carcinógeno muestran sea más
sarcomas o menos carcinomas cutáneos que los ratones natura­
les, dependiendo de la cepa de ratón y de los medios de induc­
ción de cáncer, lo que sugiere que el TNF-α tiene un papel
complejo en la inmunidad tumoral.
Algunas respuestas inflamatorias pueden
promover el cáncer
Como se sabe, la respuesta inmunitaria comprende un equili­
brio de vías activadoras e inhibidoras —tanto un poco de com­
bustible como un poco de freno—. Sin los frenos, la actividad
inmunitaria no controlada puede llevar a inflamación patoló­
gica e incluso autoinmunidad. En la respuesta inmunitaria al
cáncer, las respuestas inflamatorias pueden desempeñar un
papel positivo, como se señaló, pero también tienen el potencial
de promover cáncer y crear microambientes protumorales,
como ocurre durante la fase de escape de inmunoedición de
cáncer (figura 19-7, parte inferior derecha). En esta sección se
comentan algunos componentes específicos de la respuesta
inmunitaria que apoyan el crecimiento tumoral o que dirigen
la inmunidad hacia vías de inmunosupresión natural.
Inflamación crónica
Se cree que la inflamación crónica crea un microambiente pro­
tumoral por medio de varios mecanismos. En primer lugar, las
respuestas inflamatorias aumentan señales de estrés celular y
pueden llevar a estrés genotóxico, lo cual incrementa tasas de
mutación en células y, así, fomenta la tumorigénesis. En segundo
lugar, los factores de crecimiento y citocinas secretados por
leucocitos a menudo inducen proliferación celular, y durante
eventos de mutación, células tumorales no inmunitarias pueden
adquirir la capacidad para responder a estos estimuladores del
crecimiento. De esta manera, algunas células inmunitarias y los
factores que producen pueden ayudar a sostener el crecimiento
de cáncer y fomentarlo. Por último, la inflamación es proangio­
génica; aumenta el crecimiento de vasos sanguíneos y permite
mayor invasión por células tumorales hacia tejidos circundan­
tes, o transporte por medio de vasos linfáticos, uno de los datos
característicos del cáncer.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Aumento de anticuerpos antitumorales
Pueden producirse anticuerpos contra antígenos específicos para
tumor y éstos pueden ser señales importantes para la erradica­
ción de células tumorales. Con base en este descubrimiento se
hicieron intentos por proteger animales contra el crecimiento de
tumor mediante inmunización activa con antígenos tumorales o
por medio de inmunización pasiva con anticuerpos antitumor.
Para gran sorpresa de los investigadores involucrados, estas
inmunizaciones por lo general no protegieron contra el tumor; en
algunos casos, en realidad aumentaron el crecimiento tumoral.
La capacidad aumentadora de tumor de sueros inmunita­
rios después se estudió por medio de reacciones de linfólisis
mediada por células (cml), que miden lisis in vitro de células
blanco por ctl. Suero obtenido de animales con crecimiento
progresivo de tumor bloqueó la reacción de cml, mientras que
el suero tomado de animales con tumores en regresión tuvo poca
actividad bloqueadora o ninguna. En 1969, Ingegerd Hellstrom
y Karl Hellstrom extendieron estos datos al mostrar que niños
con neuroblastoma progresivo tuvieron cifras altas de alguna
clase de factor bloqueador en el suero, mientras que los niños
con neuroblastoma regresivo no tuvieron estos factores séricos.
Desde estos primeros reportes, se ha encontrado que factores
bloqueadores séricos están asociados con varios tumores de ser
humano.
En algunos casos, los anticuerpos antitumorales mismos
actúan como un factor bloqueador sérico. Probablemente el anti­
cuerpo se une a antígenos específicos para tumor y enmascara los
antígenos contra células T citotóxicas. De cualquier modo, en
muchos casos los factores bloqueadores no son anticuerpos solos,
sino más bien anticuerpos que forman complejos con antígenos
tumorales libres. Aunque se ha mostrado que estos inmuno­
complejos bloquean respuestas de ctl, el mecanismo de esta
inhibición no está claro. Estos complejos también pueden inhibir
adcc al unirse a receptores Fc sobre células nk o macrófagos y
bloquear su actividad. Por ende, aunque en algunos estudios clí­
nicos en la actualidad se utilizan anticuerpos para tratar cáncer
(recuadro 13-1, Enfoque clínico), casi ninguno de éstos se dirige
contra antígenos específicos para tumor.
Inmunosupresión activa en microambientes
tumorales
Factores solubles secretados por células tumorales o las células
inmunitarias que infiltran un tumor pueden estimular el desa­
rrollo de un microambiente inmunosupresor local. Por ejemplo,
en varios tipos de cáncer de humano se ha encontrado expre­
sión aumentada de TGF-β e indolamina-2,3-dioxigenasa (ido),
que inhiben respuestas TH1 (figura 19-7, parte inferior dere­
cha). Otra citocina inmunosupresora, la IL-10, puede desempe­
ñar un papel engañoso en la inmunidad contra el cáncer. En
algunas situaciones, la IL-10 tiene propiedades promotoras de
tumor, inductoras de tolerancia, pero en otras también puede
estimular respuestas inmunitarias innatas anticáncer. De igual
modo, el TGF-β expresado durante los estadios finales del cán­
cer estimula la progresión, posiblemente al bloquear la activa­
ción de dc e inhibir la función de células T, aunque la presencia
de esta citocina durante el crecimiento tumoral temprano puede
ser inhibidora de tumor. Estos efectos en el microambiente
parecen estar bastante localizados al sitio del tumor primario.
Estudios en ratones que tenían un tumor primario han mos­
trado que el sistema inmunitario puede rechazar células cance­
 Cáncer y el sistema inmunitario
rosas adicionales del mismo tipo introducidas a un nuevo sitio,
incluso mientras el tumor primario permanece intacto.
En estudios tanto en modelos en animales como en cáncer en
seres humanos, a últimas fechas se ha enfocado mucha atención
sobre el papel de diversos tipos de células naturalmente inmuno­
supresoras en respuestas tumorales. El consenso general a partir
de casi todos los estudios en animales es que una abundancia de
células TREG, células supresoras derivadas de la línea mieloi-
de (mdsc), macrófagos M2 y células TH2, confiere un estado de
inmunosupresión o inmunidad dirigida por TH2 local, y permite
evasión de células tumorales (figura 19-7, parte inferior derecha).
Sin embargo, aún no se define qué tan bien se traslada esto a
humanos, en quienes el papel de las células TREG en la inmunidad
de cáncer clínico es cada vez más controvertido. En estudios clí­
nicos iniciales, la presencia de células TREG CD4+CD25+FoxP3+
en cáncer pancreático y ovárico, o una proporción alta entre estas
células y ctl, fue predictiva de mal pronóstico. No obstante,
investigaciones similares en cáncer colorrectal, así como en cán­
ceres de cabeza y cuello, mostraron el resultado opuesto: la pre­
sencia de células TREG se correlacionó con supervivencia. Estos
datos contradictorios, combinados con una falta de marcadores
específicos para dirigirse a estas células, han estancado los inten­
tos por dirigir nuevas terapias de cáncer hacia el control de
subgrupos de células T reguladoras que podrían favorecer la des­
trucción de células tumorales.
CTL
CD8
MHC
Muerta
clase I alto
primero
MHC clase I
Antígeno
tumoral
procesado
CD8
Célula tumoral Muerta
más
tarde
Pérdida progresiva
de MHC clase I
Mutante de escape
ERRNVPHGLFRVRUJ
| Capítulo 19 643
Algunas células tumorales evaden
el reconocimiento y la activación inmunitarios
Si bien está claro que el sistema inmunitario puede responder a
células tumorales, muchas de las cuales expresan antígenos
tumorales, el hecho de que anualmente tantos individuos mue­
ren por cáncer sugiere que la respuesta inmunitaria a tumores a
menudo es ineficaz. La inmunoedición, o presión selectiva apli­
cada por la respuesta inmunitaria antitumoral, a menudo selec­
ciona para mutantes de escape que pueden evadir la respuesta
inmunitaria. Algunas de estas estrategias de escape compren­
den pérdida o ganancia de proteínas por las células tumorales,
que las ayuda a evadir el reconocimiento por células inmunita­
rias y la activación de estas últimas.
Expresión reducida de mhc en las células tumorales
Los defectos en el procesamiento y la presentación de antígeno
son comunes entre los mutantes de escape que surgen en muchos
tumores, los cuales podrían incluir mutaciones que llevan a
expresión reducida de mhc, secreción de tsa (más que expre­
sión de superficie), transportador asociado con procesamiento
de antígeno (tap) o β2-microglobulina defectuoso, e insensibi­
lidad al IFN-γ. Cada uno de estos tipos de mutaciones da lugar
a presentación disminuida de antígenos tumorales por mhc
CTL
MHCclase I
moderada Figura 19-8 La regulación descendente
de la expresión de mhc clase I sobre células tu-
morales puede permitir mutantes de escape
tumorales. La respuesta inmunitaria misma puede
estar implicada en la selección para células tumo-
rales que expresan cifras más bajas de moléculas
de mhc clase I, al eliminar de manera preferente
MHC las células que expresan cifras altas de moléculas
clase I baja clase I. Las células tumorales malignas que expresan
menos moléculas de mhc pueden escapar así a la
destrucción mediada por ctl.
644 sección VI | El sistema inmune en la salud y enfermedad
clase I, e inhibición profunda del reconocimiento por células T
CD8+ (figura 19-8). Las células nk deben reconocer estas célu­
las que carecen de mhc clase I. Empero, la expresión dismi­
nuida de ligandos que se unen a receptores activadores sobre
células nk, también común entre tumores, permite que estas célu­
las eviten la muerte mediada por células nk.
Subversión de señales de apoptosis por células
tumorales
La regulación ascendente de mediadores antiapoptóticos y la
expresión de receptores de muerte mutados, o la falta de dichos
receptores, puede llevar a tumores que son resistentes a señales
de muerte celular programada. Como se mencionó, los meca­
nismos de reparación de dna fallidos en células transformadas,
combinados con presiones mediadas por la inmunidad (p. ej., des­
trucción selectiva de células que expresan mhc clase I), estimulan
la acumulación de células tumorales con estos tipos de mutacio­
nes que aumentan la supervivencia. De hecho, la falta de molé­
culas de mhc sobre células tumorales por lo general es una
indicación de progresión de cáncer, y conlleva mal pronóstico.
Señales coestimuladoras inadecuadas
proporcionadas por células tumorales
Como se vio en el capítulo 11, la activación de células T com­
pleta requiere dos señales: una señal activadora, desencadenada
por reconocimiento de un complejo de péptido-molécula del
mhc por el receptor de célula T y una señal coestimuladora
desencadenada por la interacción de CD80/86 (B7) sobre célu­
las presentadoras de antígeno (apc) con moléculas coestimula­
doras como CD28 sobre células T. Ambas señales se necesitan
para inducir la producción de IL-2 y proliferación de células T.
En virtud de su condición como células propias, los tumores
tienen inmunogenicidad bastante mala, y tienden a carecer de
moléculas coestimuladoras. Sin números suficientes de apc en
la vecindad inmediata de un tumor, y con pocos estimuladores
para impulsar la activación de estas células, las células T que
muestran respuesta pueden sólo recibir una señal activadora
parcial. Esto puede llevar a anergia clonal y tolerancia inmuni­
taria. De hecho, terapias recién aprobadas para el tratamiento
de cáncer se dirigen de manera específica a aumentar la coesti­
mulación proporcionada a células T antitumorales.
Inmunoterapia del cáncer
Aprovechar el sistema inmunitario para que combata el cáncer
no es una idea nueva. En 1891, William B. Coley, un cirujano de
carcinoma óseo, experimentó por vez primera con este método,
al inyectar bacterias directamente hacia el tumor inoperable en
uno de sus pacientes. Ésta fue una era antes del desarrollo de la
quimioterapia o de la radioterapia para cáncer y los médicos
entonces tenían pocas opciones. Con base en el éxito en este
tratamiento experimental inicial, Coley y otros médicos conti­
nuaron esta forma de inmunoterapia durante muchos años,
usando bacterias o productos bacterianos que llegaron a cono­
cerse como “toxinas de Coley” para tratar cánceres agresivos.
Con todo, reportes publicados de remisión e incluso eliminación
de tumores usando esta técnica, encontraron mucho escepticismo.
Este tratamiento más tarde quedó reemplazado por quimiote­
rapia y radioterapia. Aun así, en la actualidad se cree que las
ERRNVPHGLFRVRUJ
observaciones de Coley fueron en su mayor parte sensatas. Sus
resultados probablemente se debieron a un refuerzo de la res­
puesta inmunitaria anticáncer del paciente como un resultado
de infección, o de presencia concurrente de productos bacteria­
nos inmunoestimuladores.
El tratamiento actual del cáncer puede adoptar muchas formas.
Más allá de intervención quirúrgica y radioterapia, que se emplean
más a menudo en casos de tumores más grandes, más separados,
pueden usarse farmacoterapias para establecer como objetivo célu­
las tumorales residuales y para atacar cánceres dispersos. La farma­
coterapia para cáncer cae a grandes rasgos en cuatro categorías:
• Quimioterapias, dirigidas a bloquear la síntesis de dna
y la división celular
• Terapias hormonales, que interfieren con el crecimiento
de células tumorales
• Terapias dirigidas, como inhibidores de molécula pequeña
de cáncer
• Inmunoterapias, que inducen la respuesta inmunitaria
antitumoral o la mejoran
Aquí la atención se centra en terapias basadas en mecanis­
mos inmunitarios, las cuales están diseñadas para ayudar a eli­
minar un tumor al revivir, iniciar o complementar la respuesta
inmunitaria antitumoral in vivo, o al neutralizar vías inhibido­
ras. Los desafíos en la determinación de la eficacia de inmuno­
terapias específicas en situaciones clínicas comprenden el rango
de tipos de células cancerosas, el tamaño del tumor, las ubica­
ciones y los estadios de enfermedad, así como preguntas de
dosificación y programa de tratamiento óptimos. En las seccio­
nes que siguen se describen varios agentes inmunoterapéuticos
autorizados para uso en seres humanos, así como algunos
métodos novedosos que tal vez proporcionen productos útiles
en clínica para combatir cáncer en el futuro.
Los anticuerpos monoclonales pueden dirigirse
a células tumorales
Los anticuerpos (antibodies) monoclonales (mAb) (recuadro
13-1, Enfoque clínico y capítulo 20) se han usado desde hace
mucho tiempo como agentes inmunoterápicos experimentales
para tratar cáncer. En la actualidad, alrededor de 12 mAb dife­
rentes están autorizados para el tratamiento de cáncer. El cua­
dro 19-4 lista muchos de éstos, así como los cánceres para los
cuales están aprobados. Estos mAb pueden usarse no modifica­
dos, o se pueden conjugar con un agente para aumentar su efi­
cacia. Por ejemplo, pueden fijarse toxinas, agentes químicos y
partículas radiactivas a mAb, que a continuación suministran la
sustancia conjugada a la célula blanco.
En un éxito temprano del tratamiento con mAb, R. Levy y
sus colegas trataron exitosamente a un varón de 64 años de edad
que presentaba linfoma de células B terminal, que había metas­
tatizado hacia el hígado, el bazo, la médula ósea y la sangre
periférica. Dado que éste fue un cáncer de células B, el anti­
cuerpo unido a membrana sobre todas las células cancerosas
tuvo el mismo idiotipo (especificidad antigénica). Mediante el
procedimiento que se esboza en la figura 19-9, estos investiga­
dores produjeron mAb murino específico para el idiotipo de
linfoma B. Cuando este anticuerpo antiidiotipo monoclonal
murino se inyectó en el paciente, se unió de manera específica
 Cáncer y el sistema inmunitario | Capítulo 19 645

cuadro 19-4 Anticuerpos monoclonales aprobados por la fda y autorizados para el tratamiento de cáncer

Nombre del mAb Nombre comercial Blanco Usado para tratar Aprobado en:

Rituximab Rituxan CD20 Linfoma no Hodgkin 1997

Leucemia linfocítica crónica (cll) 2010

Trastuzumab Herceptin HER2 Cáncer mamario 1998

Cáncer gástrico 2010

Gemtuzumab ozogamicin2 Mylotarg CD33 Leucemia mielógena aguda (aml) 20001

Alemtuzumab Campath CD52 cll 2001

Ibritumomab tiuxetan2 Zevalin CD20 Linfoma no Hodgkin 2002

131
I-Tositumomab2 Bexxar CD20 Linfoma no Hodgkin 2003

Cetuximab Erbitux EGFR Cáncer colorrectal 2004

Cánceres de cabeza y cuello 2006

Bevacizumab Avastin VEGF Cáncer colorrectal 2004

Cáncer pulmonar de células no pequeñas 2006

Cáncer mamario 2008

Glioblastoma y cáncer renal 2009

Panitumumab Vectibix EGFR Cáncer colorrectal 2006

Ofatumumab Arzerra CD20 cll 2009

Denosumab Xgeva Ligando Cáncer diseminado a hueso 2010

RANK

Ipilimumab Yervoy CTLA-4 Melanoma 2011

Brentuximab vedotin2 Adcetris CD30 Linfoma de Hodgkin y un tipo de linfoma no Hodgkin 2011
1
La aprobación general se suspendió en 2010 y ahora sólo se usa como parte de estudios clínicos en proceso.
2
Anticuerpos monoclonales conjugados.
Fuente: American Cancer Society, www.cancer.org; y Tabla 2 de J.F. Aldrich et al., 2010, Vaccines and immunotherapeutics for the treatment of malignant disease, Clinical and
Developmental Immunology, doi:10.1155/2010/697158.

sólo a las células de linfoma B que expresaron inmunoglobulina
de ese idiotipo particular. Dado que las células de linfoma B son
susceptibles a lisis mediada por complemento, el mAb activó el
sistema del complemento y produjo lisis de las células de lin­
foma sin dañar otras células. Después de cuatro inyecciones con
este mAb antiidiotipo, los tumores empezaron a disminuir de
tamaño, y el paciente entró en un periodo de remisión extraor­
dinariamente prolongado.
Un método individualizado dirigido a idiotipos como éste es
muy costoso, y requiere un reactivo específico para cada paciente
con linfoma. Una terapia con mAb más general para linfoma de
células B se basa en el hecho de que casi todas las células B, sean
normales o cancerosas, portan antígenos distintivos para línea.
Por ejemplo, los mAb que se dirigen al marcador de células B
CD20, como el Rituximab, se usan ampliamente para tratar lin­
foma no Hodgkin.
Algunos de los mAb en uso clínico pueden acoplarse con isóto­
pos radiactivos, fármacos para quimioterapia o toxinas potentes
de origen biológico. En esas terapias con “misil guiado”, los agentes
tóxicos se suministran específicamente a células tumorales. Esto,
en circunstancias ideales, enfoca los efectos tóxicos sobre el tumor
y preserva tejidos normales. Reactivos conocidos como inmuno-
toxinas se han construido al acoplar la cadena inhibidora de una
toxina (p. ej., toxina diftérica) a un anticuerpo contra un antígeno
específico para tumor o asociado a tumor. Estudios in vitro han
demostrado que estas “balas mágicas” pueden matar células
tumorales sin dañar células normales, aunque hasta ahora nin­
guno ha sido autorizado para uso clínico. El ibritumomab tiuxetan
y el 131I-tositumomab son ejemplos de mAb conjugados con
radioisótopos autorizados para tratar cáncer. Cada uno suministra
una dosis de radiación a células que portan el receptor de superfi­
cie celular CD20, para el cual el mAb es específico y puede usarse
para el tratamiento de linfoma no Hodgkin.
Diversos tumores expresan cifras significativamente aumen­
tadas de factores de crecimiento o sus receptores, que son blan­
cos promisorios para mAb antitumorales. Por ejemplo, en 25 a

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646 sección VI | El sistema inmune en la salud y enfermedad

Ig de linfoma B
Paso 1
+

Células de linfoma B Células de mieloma

del paciente de ser humano

Paso 2 Se fusiona y selecciona para hibridoma

que secreta Ab contra linfoma B

Se inyectan mAb contra linfoma B (Ab-1)

desde hibridoma hacia ratón
Se inyecta Ab-2 antiidiotipo
en el paciente
Células esplénicas + células de mieloma murino

Se fusionan Paso 3

Paso 5
Anticuerpos específicos para Anticuerpos específicos para
determinantes idiotípicos determinantes isotípicos
sobre Ab-1 (llamados Ab-2) sobre Ab-1 (se desechan)
Hibridomas Hibridomas
antiidiotipo antiisotipo
Paso 4

Figura 19-9 Desarrollo de un anticuerpo monoclonal espe-
cífico para determinantes idiotípicos sobre células de linfoma B.
Puesto que todas las células de linfoma B en un paciente se derivan de
una célula B transformada única, expresan el mismo anticuerpo unido a
membrana (Ab-1) con el mismo idiotipo (esto es, la misma especificidad
antigénica). En el procedimiento ilustrado, un anticuerpo antiidiotípico
monoclonal (Ab-2) contra el anticuerpo unido a membrana de linfoma
B es producido ex vivo (pasos 1 a 4). Este anticuerpo antiidiotipo a con-
tinuación se inyecta en el paciente (paso 5), donde se une de manera
selectiva a los determinantes idiotípicos sobre la inmunoglobulina de
células de linfoma B, lo que hace a estas células susceptibles a lisis me-
diada por complemento.

30% de las mujeres con cáncer mamario metastásico, una alte­
ración genética de las células tumorales da lugar a la expresión
aumentada de receptor tipo factor de crecimiento epidérmico
humano 2 (HER2) codificado por el gen neu, y expresado sólo
en cantidades traza en adultos normales. Debido a esta diferen­
cia de las concentraciones de proteína, un mAb humanizado
contra HER2 se ha utilizado de manera exitosa para tratar cán­
ceres mamarios que expresan HER2, lo cual elimina de manera
selectiva células cancerosas sin dañar células normales. Varios
otros mAb que se dirigen a factores de crecimiento específicos
o sus receptores también han sido aprobados para uso clínico, y
se incluyen en el cuadro 19-4.
Las citocinas pueden usarse para aumentar
la respuesta inmunitaria a tumores
El aislamiento y la clonación de diversos genes que codifican para
citocina ha facilitado la producción a gran escala de citocinas
para uso en situaciones clínicas. Varias de éstas se han utilizado,
solas o en combinación, para aumentar la respuesta inmunitaria
contra cáncer en estudios clínicos. Entre ellas figuran los tres inter­
ferones (IFN-α, IFN-β e IFN-γ), los factores de necrosis tumoral
(TNF-α y linfotoxina-α [TNF-β]), factor estimulante (stimulating)
de colonias de granulocitos-macrófagos (gm-csf), y varias inter­
leucinas (IL-2, IL-4, IL-6 e IL-12). Los estudios con algunos de
ellos, sea usados in vivo o mediante tratamiento de células ex vivo,
han producido resultados estimulantes ocasionales.
Después de algunos resultados inicialmente promisorios y
duraderos en estudios tempranos, la IL-2 se autorizó para uso
en la terapia de cáncer. A pesar de toxicidad importante in vivo
y la pequeña fracción de pacientes en los cuales hubo repercu­
siones, muchos estudios clínicos de seguimiento incorporaron
IL-2 sola o en combinación con otras inmunoterapias. Lamen­
tablemente, muchos años de refinamientos con regímenes con
IL-2 y pruebas de fármacos combinados, no han mostrado que
este factor de crecimiento de células T sea tan eficaz como
alguna vez se esperó, y los mecanismos de acción en los casos
de respuesta duradera aún se desconocen en su mayor parte. En
la actualidad, la IL-2 sola o en combinación con IFN-α aún se
utiliza para cáncer renal avanzado y melanoma metastásico. Un
factor que puede complicar más el entendimiento de la función
de la IL-2 en el cáncer es la repercusión de esta citocina sobre
las células TREG, una población que se ha asociado con conduc­
tas tanto aumentadoras como inhibidoras de tumor.
Los principales obstáculos para la terapia con citocina in
vivo son la complejidad de la red de citocinas en sí, y la toxici­
dad sistémica. Esta complejidad hace difícil determinar cómo
una citocina recombinante dada afectará la producción de otras

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 Cáncer y el sistema inmunitario
citocinas en el paciente. Las citocinas también son difíciles de
administrar localmente, y la administración sistémica de cifras
altas de una citocina dada puede llevar a consecuencias graves
o que incluso amenazan la vida. Gran parte de la toxicidad sis­
témica puede evitarse cuando las citocinas, como gm-csf o
IL-2, se usan sólo ex vivo para expandir poblaciones de leucoci­
tos en cultivo como parte de regímenes de inmunoterapia basa­
dos en células (véase más adelante).
Las células T específicas para tumor pueden
ser expandidas y reintroducidas en pacientes
Observaciones tempranas de infiltración de linfocitos hacia tumo­
res sólidos sugirieron que estas células podrían ser una fuente de
inmunidad específica para tumor. La investigación subsiguiente
ha mostrado que en muchos casos, células T reactivas a tumor
pueden aislarse a partir de la sangre periférica, ganglios linfáticos
y tumores sólidos de pacientes con cáncer. A pesar de la presencia
de estas células, los tumores persisten en estos individuos, lo que
sugiere que estas células no están desempeñando funciones efec­
toras antitumorales in vivo. Una gama de terapias de células T
adoptivas se dirige a recolectar estas células a partir de pacientes
con cáncer, expandirlas y activarlas ex vivo, y volver a adminis­
trarlas a pacientes. Estas células pueden provenir de los tumores
sólidos mismos (linfocitos infiltrantes de tumor, o til), ganglios
de drenaje de tumor, o sangre periférica. En un estudio multicén­
trico reciente, los til de pacientes con melanoma metastásico se
recolectaron y se expandieron con IL-2 in vitro para vencer su
estado anérgico. Después de tratamientos de agotamiento de
células linfoides diseñados para crear un nicho para estas células,
se volvieron a administrar a los pacientes grandes números de
estos til autólogos activados. Las respuestas de regresión tumo­
ral alcanzaron hasta 50%; alrededor de 10% de los pacientes
experimentó remisión duradera o completa.
Nuevas vacunas terapéuticas pueden aumentar
la respuesta inmunitaria antitumoral
Casi todas las vacunas, también llamadas vacunas profilácticas,
están diseñadas para iniciar una respuesta inmunitaria antes del
inicio de infección o enfermedad. Por otro lado, las vacunas
terapéuticas se dirigen a aumentar o redirigir una respuesta
inmunitaria existente. Los inmunógenos que hacen vacunas
profilácticas exitosas no siempre funcionan una vez que se ha
establecido infección. Por ejemplo, la vacuna contra hpv, que
tiene eficacia de hasta 99% para prevenir infección por las cepas
que más comúnmente causan cáncer cervical, es ineficaz una
vez que una mujer ya está infectada por una de estas cepas. Por
ende, deben diseñarse vacunas para uso en pacientes con infec­
ciones o células malignas existentes para redirigir una respuesta
inmunitaria ya activada.
Varios estudios de vacunas contra el cáncer en ratones se han
dirigido a expandir o mejorar la presentación de antígeno espe­
cífico para tumor. Se ha mostrado que dc murinas cultivadas
en gm-csf e incubadas con fragmentos de tumor, y después
readministradas a los ratones, activan tanto células TH como
ctl específicos para los antígenos tumorales. Cuando se expuso
después a los ratones a células tumorales vivas, mostraron
inmunidad contra tumor. Estos experimentos han llevado a
varios métodos para expandir la población de apc, de modo
ERRNVPHGLFRVRUJ
| Capítulo 19 647
que estas células puedan activar células TH o ctl específicos
para antígenos tumorales.
Al emplear una estrategia similar, el sipuleucel-T se convirtió
en la primera vacuna terapéutica aprobada contra el cáncer, misma
que está diseñada para combatir cáncer de próstata metastásico
al inducir una respuesta inmunitaria contra un antígeno tumoral
prostático propio común, la fosfatasa (phosphatase) ácida pros­
tática (pap). Se trata de una terapia basada en células individua­
les, en la cual primero se aíslan dc a partir de pacientes con
cáncer de próstata, y después son estimuladas in vitro usando
una proteína de fusión que consta de pap y gm-csf (figura
19-10). Estas apc autólogas estimuladas por antígeno y expandi­
das a continuación se vuelven a administrar al paciente, lo cual
da incrementos de supervivencia de poco más de cuatro meses
en varones tratados por vez primera con el fármaco. Aún se están
estudiando los mecanismos de acción exactos, aunque se cree
que el sipuleucel-T funciona al estimular ctl específicos para
pap, para matar células tumorales prostáticas. Con beneficios
en cuanto a supervivencia hasta ahora modestos y un costo de
93 000 dólares (eua) por las tres administraciones recomenda­
das, aún no está claro el potencial a largo plazo para esta nueva
inmunoterapia de cáncer prostático individual.
Otro método en el que también se utiliza la citocina activa­
dora de apc, gm-csf, consiste en efectuar transfección de célu­
las tumorales con el gen que codifica para esta señal química, lo
cual crea una fuente local cerca de las células tumorales.
Cuando estas células tumorales sometidas a procedimientos
de ingeniería se vuelven a administrar al paciente, secretarán
gm-csf, lo cual aumenta la diferenciación y activación de apc
del huésped, en especial dc. Conforme estas dc se acumulan
alrededor de las células tumorales, el gm-csf secretado por
dichas células aumentará la presentación de antígenos tumora­
les a células TH y ctl por dc locales (figura 19-11).
La manipulación de señales coestimuladoras
puede mejorar la inmunidad contra el cáncer
Como se comentó, las células tumorales a menudo carecen de
las señales coestimuladoras requeridas para activación com­
pleta de células T. Varios grupos de investigación han demos­
trado que la inmunidad tumoral puede aumentarse cuando se
modifican estas señales coestimuladoras. Por ejemplo, cuando
precursores de ctl (ctl-p) murinos se incuban con células de
melanoma in vitro, ocurre reconocimiento de antígeno. En ausen­
cia de una señal coestimuladora, estos ctl-p no proliferan o se
diferencian hacia ctl efectores. De cualquier modo, cuando
se efectúa transfección de estas células de melanoma con el gen
que codifica para CD80 (B7.1), los ctl-p se diferencian hacia
ctl efectores.
Estos datos ofrecen la posibilidad de que las células tumora­
les en las cuales se efectuó transfección de CD80/86 podrían
usarse para inducir respuestas de ctl in vivo. Por ejemplo, cuando
P. Linsley, L. Chen y colegas inyectaron células de melanoma
CD80/86+, en ratones que portaban melanoma, los melanomas
mostraron regresión completa en más de 40% de los ratones. S.
Townsend y J. Allison usaron un método similar para vacunar
ratones contra melanoma maligno. Ratones normales primero
fueron inmunizados con células de melanoma en las cuales se
efectuó transfección de CD80, irradiadas, y después fueron expues­
tos a células de melanoma maligno no alteradas (figura 19-12).
Se encontró que la “vacuna” protegió a un alto porcentaje de los
648 sección VI | El sistema inmune en la salud y enfermedad

PAP/GM-CSF

Se cocultivan DC del paciente

con proteína de fusión antígeno
prostático-citocina (PAP/GM-CSF)

Sangre

Se aíslan DC del paciente

Se administran

Célula T PAP presentada por medio

CD4+ de MHC clases I y II por DC
activadas por GM-CSF
Paciente

Las células T reconocen

Proliferación de células T células cancerosas que
expresan PAP
La APC activa células T Célula T
CD8+

Figura 19-10 Mecanismo de acción del sipuleucel-3, una
vacuna contra cáncer de próstata. Se aíslan dc autólogas desde la
sangre de un paciente, y se cultivan con una proteína de fusión que
consta del antígeno pap específico para cáncer de próstata y la citocina
activadora de apc gm - csf ( pap / gm - csf ). Las dc captan estos antíge-
nos y los procesan, después de lo cual se vuelven a administrar al
paciente a fin de estimular una respuesta de células T contra pap expre-
sado sobre células tumorales en la próstata. Abreviaturas: apc, célula pre-
sentadora de antígeno; dc, células dendríticas; gm-csf, factor estimulante
de colonias de granulocitos-macrófagos; pap, fosfatasa ácida prostática.
[Adaptado de G. Di Lorenzo, C. Buonerba, y Philip W. Kantoff, 2011 September,
Immunotherapy for the treatment of prostate cancer, Nature Reviews Clinical
Oncology 8:551-561.]

ratones. Se espera que una vacuna similar podría prevenir metás­
tasis después de extirpación quirúrgica de un melanoma primario
en pacientes humanos.
Las moléculas coestimuladoras también pueden estar invo­
lucradas en la disminución de la respuesta inmunitaria (capí­
tulo 11). Por ejemplo, la unión de CTLA-4 sobre células T con la
molécula CD80/86 sobre apc da lugar a inhibición de células T.
Estudios en ratones que portaban tumores han mostrado
que los mAb contra CTLA-4 pueden inducir rechazo de tumor.
A últimas fechas se han desarrollado dos mAb diferentes capa­
ces de bloquear CTLA-4 en humanos. En estudios clínicos de
pacientes con melanoma metastásico, hasta 10% de los pacien­
tes tratados con estos anticuerpos anti-CTLA-4 humanizados
experimentaron regresión tumoral; algunos tuvieron remisión a
largo plazo. Lamentablemente, un número importante de pacien­
tes experimentó efectos secundarios autoinmunitarios, lo que
pone de relieve el potente papel de CTLA-4 en el mantenimiento
de la tolerancia a lo propio. No obstante, este ángulo en la actua­
lidad se está siguiendo para otras moléculas reguladoras de punto
de control inmunitario, como PD-L1, donde la expresión de esta
molécula inmunoinhibidora sobre células cancerosas se ha corre­
lacionado con mal pronóstico clínico.
Las terapias de cáncer combinadas están
dando resultados sorprendentes
Los tratamientos quimioterápicos estándar para cáncer son cito­
tóxicos para células que se dividen con rapidez, muchas de las

ERRNVPHGLFRVRUJ
 Cáncer y el sistema inmunitario
TH La célula dendrítica
presenta antígeno
IL-2 tumoral
GM-CSF CTL-P
Gen
GM-CSF
CTL-P
GM-CSF
GM-CSF
Célula tumoral ↓ con el gen B7-1
transfectada con Células Activación Destrucción
el gen GM-CSF dendríticas de CTL de tumor
Figura 19-11 Uso de células tumorales transfectadas con
gm- csf para inmunoterapia de cáncer. La transfección de células
tumorales dentro del gen que codifica para gm- csf permite que las
células tumorales secreten cifras altas de gm-csf. Esta citocina activará
dc en la vecindad del tumor, lo que permite a las dc presentar antí-
genos tumorales tanto a células TH como a precursores de linfocito T
citotóxico (CTL-P).
cuales son el tumor establecido como objetivo. La sabiduría popu­
lar sugirió que estos tratamientos, que también matan otras células
que se dividen con rapidez, como los leucocitos (en especial los de
la línea mieloide), no eran una buena combinación con tratamien­
tos inmunoterapéuticos, que se dirigen a estimular leucocitos. Sin
embargo, evidencia reciente sugiere lo contrario, y las teorías
actuales postulan que algunos de los beneficios anticáncer de los
agentes quimioterápicos citotóxicos de hecho quizá se deban a su
capacidad para inducir actividad inmunitaria contra antígenos
liberados a partir de células tumorales muertas. Con esto en
mente, se encuentran en proceso estudios tempranos para evaluar
r e s u m e n
■■ Las células tumorales difieren de las células normales por cam­
bios en la regulación del crecimiento, lo que les permite prolife­
rar de manera indefinida y finalmente metastatizar hacia otros
tejidos.
■■ Las células normales pueden ser transformadas in vitro mediante
carcinógenos químicos y físicos, y por medio de virus transfor­
mantes, todos los cuales llevan a alteraciones de dna.
■■ Las células transformadas muestran propiedades de crecimiento
alteradas, y a veces son capaces de inducir cáncer cuando se
inyectan en animales.
■■ Los protooncogenes codifican para proteínas involucradas en el
crecimiento celular normal. La conversión de protooncogenes en
oncogenes es un paso clave en la inducción de casi todo el cáncer
del ser humano. Esta conversión puede producirse por mutacio­
nes en un oncogén, su translocación, o su amplificación.
ERRNVPHGLFRVRUJ
| Capítulo 19 649
CTL-P 1 2
CD8 CD28
CD80
Gen
B7.1
Célula tumoral transfectada Activación Destrucción
de CTL de tumor
Figura 19-12 Uso de células tumorales transfectadas con
CD80 (B7.1) para inmunoterapia de cáncer. Las células tumorales
transfectadas con el gen B7.1 expresan la molécula CD80 coestimula-
dora, lo que les permite proporcionar tanto señal activadora 1) como
señal coestimuladora 2) a CTL-P. Como resultado de las señales combi-
nadas, los CTL-P se diferencian hacia ctl efectores, que pueden mediar
destrucción de tumor. En efecto, la célula tumoral transfectada actúa
como una apc.
efectos sinérgicos potenciales de la combinación de quimioterapia
o radioterapia con inmunoterapias para cáncer. Al igual que con
todas las terapias combinadas nuevas, la práctica de pruebas y la
evaluación de resultados de la cronología óptima, la dosis y los
tipos de fármacos es una matriz compleja. Empero, si los resulta­
dos promisorios de los estudios iniciales que muestran efectos
sinérgicos resultan ciertos, la mezcla eficaz de citotoxicidad diri­
gida a tumor con mejoría de la inmunidad antitumor podría
ayudar a asestar un homólogo de la combinación de golpes “uno-
dos” del boxeo que los inmunólogos especializados en cáncer han
estado buscando y que hasta ahora ha resultado esquivo.
■■ Los genes supresores tumorales son genes celulares normales que
disminuyen el crecimiento y la proliferación celulares. La disre­
gulación de genes involucrados en vías proapoptóticas y antia­
poptóticas también puede participar en la inducción de cáncer.
■■ Varias leucemias y linfomas de células B y T se asocian con pro­
tooncogenes translocados. En su nuevo sitio, el gen translocado
puede quedar bajo la influencia de aumentadores o promotores
que causan su transcripción a cifras más altas que lo habitual.
■■ Las células tumorales pueden desplegar antígenos específicos
para tumor, que son proteínas nuevas, y los antígenos asociados
a tumor más comunes, que son proteínas normales modificadas
o proteínas con patrones de expresión cambiados.
■■ Los antígenos tumorales reconocidos por células T caen dentro
de una de cuatro categorías principales: antígenos codificados por
genes con expresión específica para tumor, antígenos codificados
650 sección VI | El sistema inmune en la salud y enfermedad
por formas variantes de genes normales que han sido altera-
dos por mutación, antígenos normalmente expresados sólo en
ciertas etapas de la diferenciación o líneas de diferenciación, y
antígenos que están sobreexpresados en tumores particulares.
■■ La inmunoedición describe el proceso postulado mediante el
cual la respuesta inmunitaria antitumoral en desarrollo identifica
células tumorales y las mata, y participa en la selección de células
que han desarrollado mutaciones inmunoevasivas.
■■ La respuesta inmunitaria a tumores incluye lisis mediada por
ctl, actividad de células nk, destrucción de tumor mediada
por macrófagos, y destrucción mediada por adcc. Varias citocinas,
entre ellas ifn y tnf, ayudan a mediar la muerte de células tu-
morales.
■■ Respuestas inflamatorias limitadas y dirigidas cerca de tumores
pueden ser beneficiosas. Con todo, las respuestas inflamatorias
R e f e r e n c i a s
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ERRNVPHGLFRVRUJ
prolongadas o demasiado activas también pueden fomentar un
microambiente que promueve tumores.
■■ Los tumores usan varias estrategias para evadir estas respuestas
inmunitarias, entre ellas acumulación de nuevas mutaciones,
emisión de señales coestimuladoras inadecuada, e inhibición
activa de respuestas antitumorales locales.
■■ En la inmunoterapia de cáncer actual se emplean diversos méto­
dos. Éstos incluyen el uso de mAb, aumento de emisión de señales
coestimuladoras a células T, transferencia de células T adoptiva,
aumento de citocina, y vacunas terapéuticas dirigidas a incre­
mentar la capacidad de apc para activar la erradicación de
tumor mediada por células adaptativas.
■■ Combinaciones de quimioterapias citotóxicas con inmunotera­
pias seleccionadas están dando resultados promisorios contra el
cáncer.
Townsend, S.E., F.W. Su, J.M. Atherton, y J.P. Allison. 1994.
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275(3):62-70.
Sitios web útiles
http://seer.cancer.gov/statfacts/html/all.html
Surveillance Epidemiology and End Results (seer), que propor­
ciona estadísticas sobre cáncer basadas en Estados Unidos, es un
sitio mantenido por el National Cancer Institute.
www.oncolink.org Oncolink ofrece información integral
respecto a muchos tipos de cáncer y es una buena fuente de infor­
mación acerca de la investigación sobre el cáncer, así como de
avances en la terapia del cáncer. El sitio es actualizado con regula­
ridad e incluye muchos enlaces útiles a otros recursos.
www.cancer.org/index El sitio web de la American Cancer
Society contiene mucha información sobre la incidencia, el trata­
miento y la prevención de cáncer. El sitio también pone de relieve
logros importantes en la investigación sobre el cáncer.
www.cytopathnet.org Un buen recurso para información
sobre el examen citológico de tumores y sobre temas relacionados
con patrones de tinción que son típicos de las poblaciones de célu­
las que se encuentran en diversos cánceres.
www.iarc.fr La International Agency for Research on Cancer
(iarc) es una extensión de la Organización Mundial de la Salud
que se dirige a identificar las causas del cáncer y promover colabo­
raciones internacionales alrededor de la investigación sobre el
cáncer.