SINOPSIS DE INMUNOLOGÍA

Dr. Giovanni B. Patierno, MD., PhD.

SÍSTEMA ENZIMÁTICO DEL COMPLEMENTO:

ACTIVIDAD LÍTICA DEL SUERO

Es uno de los componentes fundamentales de la respuesta inmunitaria, esencialmente

come parte de la Inmunidad Innata, y constituye un puente para la Inmunidad Adquirida
frente a patógenos, que han conseguido atravesar las barreras biológicas
anatomofuncionales.

Es un mediador clave en las Respuestas Humorales, permitiendo su

amplificación, y supone un Sistema Efector Esencial en la eliminación
efectiva de los microorganismos.

Es un componente normal del plasma, debe su nombre al hecho de que aumenta la

opsonización de bacterias por Anticuerpos, por lo que se le considera como un
"complemento" de la actividad antibacteriana de los Anticuerpos.

El Complemento es un Sístema de más de 28 proteínas plasmáticas diferentes.

En la ruta clásica (incluyendo el Sístema de Ataque a la Membrana), los componentes

son (según su orden de actuación):

C1q, C1r, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8 y C9.

Por motivos meramente cronológicos, los componentes han recibidos denominaciones a

base de números tras la letra "C", conforme se iban descubriendo.
Por esta razón, su orden de actuación no guarda en general relación con su
nomenclatura.

Representa la actividad lítica del suero ya qué facilita y complementa los efectos de
los Anticuerpos (ACs), en sus acciones aniquiladoras de bacterias, potenciando la
Respuesta Inflamatoria, facilitando la Fagocitosis, como Opsoninas, y dirigiendo la
lisis celular como parte de la Respuesta Humoral.

El hepatocito es el principal productor de las proteínas enzimáticas del Complemento

(excepto C1q que lo sintetizan células epiteliales), pero, también, pueden ser producidos
por Macrófagos activados, en el foco de la inflamación mientras que algunas son
proteínas de membrana.

Muchas de ellas son proenzimas (zimógenos) que requieren su rotura proteolítica para
convertirse en enzimas activas.

La activación y fijación del Complemento a microorganismos patógenos constituye un

importante mecanismo efector del Sistema Inmunológico, facilitando la eliminación del
Antígeno.
La activación del Sístema del Complemento pone en marcha “reacciones en cascada”
de amplificación progresiva, de forma que, en cada reacción, se genera un
producto metabolíto activo, que, además de determinar que la cascada prosiga hasta la
reacción siguiente, puede tener acciones biológicas importantes.

Las proteínas del complemento circulan, en forma inactiva, en el plasma, o sea

enzimáticamente inactivas; pero tras un estímulo bioquímico molecular, muchas de
ellas se activan para convertirse en enzimas con carácter proteolítico, es decir que
pueden provocar la lisis celular de la bacteria, o sea que cuando una de estas enzimas
actúa sobre su sustrato, esta se escinde en 2 fragmentos nombrados igual que el sustrato,
pero agregándole una letra minúscula (ej. C3a y C3b).

La activación del Complemento comienza con la proteólisis del tercer

componente C3.
Su degradación a C3a y C3b se puede producir mediante tres vías.

RUTAS DE ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO:

CLÁSICA - ALTERNATIVA Y DE LAS LECTINAS

1.Vía Clásica

Se realiza por la interación de Antígeno (Ag) con el Anticuerpo (Ac) IgG, IgM,
formando un inmunocomplejo que constituye una forma rápida de activar los
componentes finales C5 a C9 denominado “Complejo de Ataque” (MAC).
El Complejo de Ataque permite que, dentro de la bicapa lipídica de la pared celular,
sean incrustadas 6 o más moléculas de C 9, para formar microtúbulos que provocan una
lesión de continuidad entre el citoplasma de la célula y el medio externo.
Luego, a través de estos microtúbulos, entra liquido extracelular y pérdida de la presión
osmótica, ocasionando un estallido osmótico, que provoca la lisis celular y la muerte
de la célula diana.

2. Vía Alternativa

Activada por moléculas de la superficie microbiana como los Patrones Moleculares

Asociados a Patógenos (Pathogen-Associated Molecular Patterns-PAMPs), son
pequeñas secuencias de moléculas que se repiten en grupos de patógenos reconocidos
por los denominados Receptores de Reconocimiento de Patrón (Pattern-Recognition
Receptors PRRs), entre los que se encuentra la familia de receptores tipo "Toll" (Toll-
like Receptors TLRs) o los receptores tipo NOD (NOD-like Receptors NLRs) .

LOS LIPOPOLISACÁRIDOS (LPS ENDOTOXINAS) DE LAS BACTERIAS

GRAM-SON EL PROTOTIPO DE PAMP.
OTROS PAMPS INCLUYEN AL ÁCIDO LIPOTECÓICO, EXOTOXINA, PARA
LAS BACTERIAS GRAM+, PEPTIDOGLUCANOS, Y VARIANTES DE ÁCIDO
NUCLEICO NORMALMENTE ASOCIADO CON VIRUS.

La Vía Alternativa puede iniciarse también, cuando un componente del Complemento,

espontáneamente activado, se une a la superficie de un agente patógeno. Esta vía
proporciona una amplificación de la Vía Clásica, porque uno de los componentes
activados de la Vía Clásica también puede iniciar la Vía Alternativa.

3.Vía de la Lectina ligadora de Manosa

Proteína plasmática ligadoras de Manosa (azúcar de seis átomos de Carbono). La

Lectina de unión a Manosa, también conocida como MBL, Mannose Binding Lectin, es
una proteína que pertenece al grupo de las Colectinas, un subgrupo de Lectinas.
Es producida por el Hígado y juega un importante papel en el Sistema Inmunitario
Innato. Se une a azúcares específicos situados en las membranas de numerosos
microorganismos, favoreciendo su destrucción por Fagocitosis (la deficiencia congénita
de esta proteína conduce a infecciones repetidas, sobre todo del aparato respiratorio).

Sea cual sea la vía implicada en los primeros pasos de la activación del
Complemento, todas culminan con la formación de una enzima activa llamada
“Convertasa” C5a, la cual degrada el C3 en C3a y C3b, para dar inicio a la cascada
enzimática del Complemento, que lleva a cabo la citólisis microbiana.

CONSECUENCIAS BIOLÓGICAS
DE LA ACTIVACIÓN Y FIJACIÓN DEL COMPLEMENTO

 Lisis del microorganismo o célula diana

 Opsonización con la consiguiente mejora de la Fagocitosis y destrucción de los
productos difusibles del Complemento Activado, que provocan un incremento
 de la quimiotaxis sobre los Fagocitos y funcionan como anafilotoxinas* en el
control de la respuesta inflamatoria
 Amplificación de la Respuesta Humoral específica
 Eliminación de los inmunocomplejos.

*Anafilatoxina
Las anafilatoxinas o anafilotoxinas son fragmentos peptídicos de bajo peso molecular
que se generan durante las vías por la activación del sistema del complemento. Las
anafilotoxinas se unen a los receptores específicos de la superficie celular y promueven
la inflamación aguda mediante la estimulación de la quimiotaxis neutrolítica y la
activación de los Mastocitos que liberan Histamina, lo que determina la formación del
edema inflamatorio, facilitando el paso del líquido intravascular con proteínas hacia el
intersticio y consiguiente pérdida de la presión oncótica.

FORMACIÓN DE LA C5 CONVERTASA
LA VÍA LÍTICA Y EL COMPLEJO DE ATAQUE A LA MEMBRANA
La fase final de la activación y fijación del Complemento consiste, en esencia, en la
formación de una C5 Convertasa, que al romper enzimáticamente el C 5, desencadena el
ensamblaje, en la superficie del microorganismo, del Complejo de Ataque a la
Membrana (MAC).
Las tres rutas comparten las últimas fases, consistentes en el ensamblaje, sobre la
superficie del microorganismo, del denominado Complejo de Ataque a la Membrana.
Las Convertasas actúan de la misma forma: catalizan la rotura de unidades de C 5 en
C5a* (que queda libre) y C5b, que se une a la membrana microbiana. A partir del C 5b,
todas las rutas del Complemento confluyen.
*La Activación del Complemento determina altos niveles de C5a. Cuando las células
endoteliales se exponen al Factor C5a, se libera el Factor de coagulación Von-
Willebrand potente Factor protrombótico, que transporta la Convertina (Factor VII de
la coagulación activado).

Adicionalmente, durante la Sepsis, los altos niveles de C5a estimulan las células
endoteliales a producir Factor Tisular de Tromboplastina o Factor III, una Lipoproteína
sintetizada en el Endotelio Vascular de los vasos sanguíneos de todos los tejidos,
ausente en condiciones fisiológicas normales (y por tanto no expuesto al contacto con la
sangre), se encuentra normalmente “secuestrado” en el interior de las células
endoteliales y es secretado en respuesta al efecto de algunas Citoquinas TNF, IL 1 o
Toxinas bacterianas.

El Factor III es un Receptor de membrana con alta afinidad para el Ligando Factor VII
(Proconvertina). La unión Receptor/Ligando (se produce utilizando Calcio como
puente) es un evento AUTOCATALÍTICO, que corta el Factor VII (Proconvertina),
generando Factor VII activado: la CONVERTINA

La Convertina inicia la vía extrínseca de la coagulación: Factor VII activado la

Convertina activa a su vez el Factor X, para lo cual se precisa el Cofactor V Leiden (el
Factor V no es enzimáticamente activo, sino que funciona como cofactor) y predispone
a la Trombosis.
Luego el Factor X activa el Factor II, la Protrombina, convirtiéndolo en Trombina, que
a su vez hidroliza parcialmente el Factor I, el Fibrinógeno, glicoproteína soluble
presente en el coagulo primario (experimenta un cambio químico), convirtiéndolo en
Fibrina, proteína insoluble y con la capacidad de entrelazarse con otras moléculas
iguales, para formar enormes agregados macromoleculares en forma de una red
tridimensional.

Resultado neto es la formación de microtrombos que bloquean el flujo de sangre a los

órganos vitales causando hipoxia e hipoperfusión, desequilibrio Ventilación/Perfusión.

FORMACIÓN DEL COMPLEJO DE ATAQUE

Una vez unido el C5b al microorganismo, se van añadiendo ordenada y secuencialmente
una serie de componentes del Complemento de forma no enzimática:
 al C5b se une una molécula de C6,
 luego una de C7.
 Es ahora, cuando el complejo resultante (C 5b) experimenta una transición
hidrófoba que hace que el C7 se "hunda" en la membrana.
Realizada esta transición,
 se une el C8, y
 finalmente, 14 unidades del componente C9.
 Estos monómeros de C9 se ensamblan entre sí para dar una notable estructura
polímera, en forma de canal hueco, que atraviesa la membrana de lado a lado,
con unos 10 nm (nanómetros) de diámetro interno.
El Complejo de Ataque, entonces, permite que, dentro de la bicapa lipídica de la pared
celular, sean incrustadas 6 o más moléculas de C 9, para formar microtúbulos que
provocan una lesión de continuidad entre el citoplasma de la célula y el medio externo.

Luego, a través de estos microtúbulos, entra liquido extracelular ocasionando un

estallido osmótico, cuyo efecto esencial es producir un notable desequilibrio osmótico
en el microorganismo que conduce a su lisis
En las bacterias Gram-negativas se inserta en la membrana externa, favoreciendo la
entrada de Lisozima, y en las bacterias Gram-positivas se inserta en la membrana
citoplásmica, destruyendo los gradientes electroquímicos.

LISIS DEL MICROORGANISMO

Casi todos los virus envueltos sufren el ensamblaje del Complejo de Ataque a la
Membrana (MAC), lo que conduce a la lisis de la envuelta y desagregación de la
nucleocápside (p. ej., en los Herpesvirus, Mixovirus, Paramixovirus, Retrovirus).
Contra bacterias Gram-negativas el MAC suele ser bastante efectivo, pero hay notables
excepciones: los fenotipos lisos de Escherichia coli y de Salmonella, debido a las
cadenas laterales largas e hidrófilas del Lipopolisacárido (LPS), evitan el ensamblaje del
MAC. Igualmente, ciertas cepas de Gonococo poseen en su membrana externa de
proteínas que se unen, no covalentemente al MAC, evitando que éste se ensamble en la
bicapa lipídica.
Las bacterias Gram-positivas son normalmente resistentes al MAC, debido a que su
pared gruesa de Peptidoglucano impide que el complejo lítico alcance la membrana
citoplásmica.
Incluso algunos microorganismos producen proteínas que mimetizan las proteínas
inhibidoras de la Cascada del Complemento, por lo que escapan a sus efectos (un
ejemplo más de la particular "carrera de armamentos" evolutiva entre organismos
superiores y microorganismos).
La efectividad del Complemento como Bacteriolisina (debido al MAC) queda, de
manifiesto, en Enfermedades Genéticas que impiden fabricar el Complejo de Ataque a
la Membrana. Los pacientes son muy sensibles a infecciones por el Meningococo
(Neisseria meningitidis).
Esto indica, además, que teniendo en cuenta que esta Bacteria es intracelular, la fase
clave en la que el individuo sano puede luchar contra ella, es por medio de su lisis
mediante Complemento, cuando el patógeno aún se encuentra en la sangre o en el
plasma.