GENODERMATOSIS Y ALTERACIONES DE

LA CORNIFICACIÓN
Dr. Ángel Santos Briz
Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario Salamanca

1
Las genodermatosis son un grupo muy heterogéneo de enfermedades que engloban un gran
número de patologías. Tratar todas ellas en un seminario sería imposible. El objetivo de esta
charla es estudiar varias de las genodermatosis más importantes, tratando de encontrar pistas
que ayuden al diagnóstico dermatopatológico.

Existen tres conceptos básicos que no hay que olvidar de este tipo de patología:

1.- Son enfermedades de origen genético que producen manifestaciones en la piel y con
frecuencia en otros tejidos.

2.- La afectación de la piel no siempre está presente desde el momento del nacimiento.

3.- Muchas genodermatosis son hereditarias, pero algunos casos se deben a nuevas
mutaciones por lo que podemos encontrar pacientes sin antecedentes familiares de la
enfermedad.

SÍNDROME DE NETHERTON
DISCUSIÓN:

El síndrome de Netherton, también llamado ictiosis líneal circunfleja es una enfermedad

infrecuente de herencia autosómica recesiva. Afecta a niños recién nacidos o con pocos meses
de vida en forma de una eritrodermia generalizada con descamación. Ésta puede persistir o
transformarse en la infancia en una ictiosis línea circunfleja, que consiste en la presencia de
placas serpiginosas policíclicas eritematosas o migratorias con un doble contorno de
descamación en los márgenes.

Algunos autores definen el síndrome como la triada de dermatosis ictiosiforme, alteraciones

del tallo piloso y atopia con elevación de inmunoglobulina E. Se dice que la tricorrexis
invaginata es patognomónica de la enfermedad.

El síndrome de Netherton se debe a la mutación del gen SPINK5 en el cromosoma 5q32. Este
gen codifica la proteína inhibidora de la serínproteasa LEKTI. Histológicamente las biopsias de
estos pacientes muestra un patrón ictiosiforme con acantosis e hiperqueratosis. Se identifica
paraqueratosis focal y ausencia de capa granulosa. La clínica típica no aparece hasta después
del primer año de vida, por eso la biopsia cutánea puede ser importante en el diagnóstico
cuando los niños sólo presentan eritrodermia. En estos casos un patrón psoriasiforme como el
descrito y negatividad para LEKTI son diagnósticos del síndrome. Recientemente se ha descrito
que la existencia de paraqueratosis compacta con núcleos grandes, hendiduras subcórneas o
intracórneas, células claras en epidermis alta, disqueratosis e infiltrados inflamatorios con
neutrófilos o esoinófilos son hallazgos frecuentes de la enfermedad.

2
Bibliografía:
1: Leclerc-Mercier S, Bodemer C, Furio L, Hadj-Rabia S, de Peufeilhoux L, Weibel L, Bursztejn AC,
Bourrat E, Ortonne N, Molina TJ, Hovnanian A, Fraitag S. Skin Biopsy in Netherton Syndrome: A
Histological Review of a Large Series and New Findings. Am J Dermatopathol. 2016
Feb;38(2):83-91.

2: Yoneda K. Inherited ichthyosis: Syndromic forms. J Dermatol. 2016 Mar;43(3):252-63. doi:

10.1111/1346-8138.13284.

3: Sarri CA, Roussaki-Schulze A, Vasilopoulos Y, Zafiriou E, Patsatsi A, Stamatis C, Gidarokosta

P, Sotiriadis D, Sarafidou T, Mamuris Z. Netherton Syndrome: A Genotype-Phenotype Review.
Mol Diagn Ther. 2016 Nov 30

PROTEINOSIS LIPOIDICA
La proteinosis lipoidica, también lamada hialinosis cutis et mucosae o enfermedad de Urban y
Wiethe fue descrita en el año 1929. Es una enfermedad de herencia autonómica recesiva de
inicio en la infancia caracterizada por el depósito generalizado de un material hialino
eosinófilo, fundamentalmente en la piel y en la mucosa del tracto aerodigestivo alto.
Clínicamente se caracteriza por tres hallazgos fundamentales: una voz ronca (debida a la
infiltración de las cuerdas vocales), cicatrices cutáneas varioliformes (por fragilidad cutánea
ante pequeños traumatismos), y la blefarosis moniliforme (pápulas palpebrales). Además, los
pacientes suelen mostrar pápulas céreas y nódulos amarillentos, engrosamiento cutáneo
generalizado, hiperqueratosis en regiones expuesta a roce mecánico y envejecimiento
prematuro. A pesar de que las lesiones cutáneas en la PL suelen ser generalizadas, la presencia
de lesiones localizadas no es excepcional.

La afectación de las mucosas faríngea, lingual, palatina, amigdalar y labial puede producir
dificultad respiratoria, y disfagia. La afectación lingual da lugar a una lengua de aspecto
acortado con engrosamiento del frenillo sublingual.

El diagnóstico histológico diferencial ha de plantearse fundamentalmente con la amiloidosis

cutánea, el milium coloide y la proteinosis lipoídica. La amiloidosis produce un depósito de
material hialino eosinófilo que de forma característica es rojo congo positivo, birrefringente
con luz polarizada y positivo con la técnica de tioflavina T y visión con luz ultravioleta. El milium
coloide produce depósitos de masas nodulares de material hialino en la dermis papilar, con
hendiduras características tapizadas por fibroblastos. Otros diagnósticos diferenciales
incluirían la porfiria eritropoyética congénita, la microangiopatía diabética, la
macroglobulinemia de Waldesteron, el liquen escleroso y atrófico y la radiodermitis.

En 2002 se identificó la alteración genética responsable de la enfermedad, una mutación en el

gen ECM1, que codifica la glicoproteina de matriz extracelular 1 (ECM1).

3
 Hasta la fecha se han descrito más de 40 mutaciones diferentes del gen. En nuestro caso se
identificó una mutación en homocigosis en la región 3, con un cambio de C por T que da lugar
a un codón de Stop, una mutación poco frecuente pero descrita. El estudio genético realizado
en el hijo de la paciente, demostró la mutación en un solo alelo (heredado por la madre), por
lo que se trataba de un paciente portador sano.

No existe un tratamiento eficaz para la PL. Se han descrito mejorías en algunos pacientes
tratados con dimetil sulfóxido y D-penicilamina.

Bibliografía:
1: Bravo-Piris J, Unamuno Perez P, Armijo M. [Cutaneomucous hyalinosis in monozygotic
twins]. Ann Dermatol Venereol. 1985;112(3):235-41. F

2: Ravi Prakash SM, Verma S, Sumalatha MN, Chattopadhyay S. Oral manifestations of lipoid
proteinosis: A case report and literature review. Saudi Dent J. 2013 Apr;25(2):91-4.

3: Nanda A, Alsaleh QA, Al-Sabah H, Ali AM, Anim JT. Lipoid proteinosis: report of four siblings
and brief review of the literature. Pediatr Dermatol. 2001 Jan-Feb;18(1):21-6.

4: Kabre V, Rani S, Pai KM, Kamra S. Lipoid proteinosis: A review with two case reports.
Contemp Clin Dent. 2015 Apr-Jun;6(2):233-6.

NEVUS MELANOCÍTICO INTRADÉRMICO CON DEPÓSITO DE ÁCIDO

HOMOGENTÍSICO EN UN PACIENTE CON ALCAPTONURIA (OCRONOSIS
ENDÓGENA).
DISCUSIÓN:

La alcaptonuria, también llamada ocronosis endógena es una enfermedad poco frecuente de

herencia autosómica recesiva. Consiste en la ausencia de la enzima oxidasa del ácido
homogentísico por mutación del cromosoma 3q13. El ácido homogentísico se oxida y se
acumula en los tejidos formando polímeros y generando depósitos de pigmento. El nombre
alcaptonuria guada relación con el cambio a color marrón oscuro de la orina de estos pacientes
al oxidarse o en presencia de álcalis. El depósito de pigmento da también un color negruzco al
tejido conjuntivo. Produce una clínica típica con color azulado de la piel de la cara, el cuello, el
dorso de las manos, las palmas, plantas, esclera, cartílago auricular y nasal. En las
articulaciones produce una artropatía degenerativa. Histológicamente en las biopsias se
observa un depósito ocre y o amarillento irregular, con forma de media luna, gusano o banana.

4
El diagnóstico diferencial se establece con la ocronosis exógena, más frecuente. Aunque
generalmente es secundaria a la aplicación de depigmentantes que contienen hidroquinona,
también puede producirse por el uso de fármacos antipalúdicos. El acúmulo de pigmento
ocronótico en un nevus melanocítico sólo se ha sido descrito en un paciente en la literatura.
Se ha propuesto que la presencia de melanocitos es necesaria para el depósito de pigmento
ocronótico, ya éste no se produce en las áreas de vitíligo inducidas por la hidroquinona. En
nuestro caso, al paciente se le extirparon además una queratosis seborreica y un carcinoma
basocelular carentes de pigmento, lo que apoyaría esta teoría.

Bibliografía:
1: Introne WJ, Gahl WA. Alkaptonuria. 2003 Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, Wallace SE,
Amemiya A, Bean LJH, Bird TD, Fong CT, Mefford HC, Smith RJH, Stephens K, editors.
GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2016. Available from
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1454/

2: Bhattar PA, Zawar VP, Godse KV, Patil SP, Nadkarni NJ, Gautam MM. Exogenous Ochronosis.
Indian J Dermatol. 2015;60(6):537-43.

3: Braconi D, Millucci L, Bernardini G, Santucci A. Oxidative stress and mechanisms of

ochronosis in alkaptonuria. Free Radic Biol Med. 2015, 88

4: Mistry JB, Bukhari M, Taylor AM. Alkaptonuria. Rare Dis. 2013 Dec 18;1 5.- Endogenous
ochronosis in dermal melanocytic nevi: diagnosis of alkaptonuria by skin biopsy. Rosen JR,
Rosen ML, Kartsonis JP, Rosen LB. J Cutan Pathol. 2014 Dec;41(12):897-900

DISPLASIA ECTODÉRMICA HIPOHIDRÓTICA: Displasia ectodérmica hipohidrótica

ligada al cromosoma X.

Discusión:

Las displasias ectodérmicas son un grupo muy complejo de enfermedades hereditarias de

curso no progresivo que se caracterizan por la alteración del desarrollo de estructuras
ectodérmica. El 95% de las displasias ectodérmica son ligadas al cromosoma X. Su incidencia es
muy escasa y presenta un patrón de herencia recesiva ligada cromosoma X. Clínicamente los
pacientes muestran hipohidrosis o anhidrosis, una facies característica, anodontia parcial o
completa e hipotricosis. La afectación de otras estructuras ectodérmicas determina la
severidad clínica de la enfermedad. Al ser una enfermedad de herencia ligada a X los hombres
siempre son afectos mientras que las mujeres son portadoras.

5
Un tercio de ellas son asintomáticas, otro tercio muestra una clínica incompleta y el resto una
afectación grave similar a la de los hombres. Las características histológicas son la ausencia
parcial completa de las glándulas ecrinas y anomalías en los folículos pilosebáceos.

Bibliografía:
1: Cañueto J, Zafra-Cobo MI, Ciria S, Unamuno P, González-Sarmiento R. A novel EDA gene
mutation in a Spanish family with X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia. Actas
Dermosifiliogr. 2011 Nov;102(9):722-5.

2: Huang SX, Liang JL, Sui WG, Lin H, Xue W, Chen JJ, Zhang Y, Gong WW, Dai Y, Ou

ML. EDA mutation as a cause of hypohidrotic ectodermal dysplasia: a case report and review of
the literature. Genet Mol Res. 2015 Aug 28;14(3):10344-51.

3: Trzeciak WH, Koczorowski R. Molecular basis of hypohidrotic ectodermal dysplasia: an

update. J Appl Genet. 2016 Feb;57(1):51-61

ICTIOSIS LAMINAR
DISCUSIÓN:

La ictiosis laminar es una forma rara y severa de ictiosis con herencia autosómica recesiva.
Usualmente las manifestaciones clínicas comienzan en el momento del nacimiento.
Histológicamente la piel de estos pacientes exhibe hiperqueratosis ortoqueratosica, con
paraqueratosis focal sobre una capa granulosa de grosor normal o ligeramente aumentado. En
ocasiones se observa discreta hiperplasia epidérmica psoriasiforme aunque la epidermis
exhibe sólo acantosis moderada.

Bibliografía:
1: Takeichi T, Akiyama M. Inherited ichthyosis: Non-syndromic forms. J Dermatol.

2016 Mar;43(3):242-51.

2: Sugiura K, Akiyama M. Update on autosomal recessive congenital ichthyosis: mRNA analysis

using hair samples is a powerful tool for genetic diagnosis. J Dermatol Sci. 2015;79(1):4-9.

3: Richard G, Bale SJ. Autosomal Recessive Congenital Ichthyosis. 2001 Jan 10 [updated 2014
Aug 28]. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, Wallace SE, Amemiya A, Bean LJH, Bird TD,
Ledbetter N, Mefford HC, Smith RJH, Stephens K, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle
(WA): University of Washington, Seattle; 1993-2016. Available from

6
NEUROFIBROMATOSIS I.
Bibliografía:
1: Ruggieri M, Praticò AD. Mosaic Neurocutaneous Disorders and Their Causes. Semin Pediatr
Neurol. 2015 Dec;22(4):207-33.

2: García-Romero MT, Parkin P, Lara-Corrales I. Mosaic Neurofibromatosis Type 1: A

Systematic Review. Pediatr Dermatol. 2016 Jan-Feb;33(1):9-17.

3: Hardin J, Behm A, Haber RM. Mosaic generalized neurofibromatosis 1: report of two cases. J
Cutan Med Surg. 2014 Jul-Aug;18(4):271-4.

INCONTINENTIA PIGMENTI EN PACIENTE VARÓN CON CARIOTIPO 47 XXY

DISCUSIÓN:

La incontinencia pis mente es también llamada enfermedad de Bloch-Sulzberger. Es una

genodermatosis rara multisistémica con afectación cutánea. El 80% de los pacientes muestran
además afectación esquelética, ocular, neurológica o dental. Las lesiones cutáneas aparecen
con frecuencia al nacimiento, generalmente antes del fin de la primera semana de vida siendo
rara su aparición después de los dos meses. Clínicamente se caracteriza por cuatro estadios: El
primero, vesiculoso, consiste en vesículas ampollas lineales que aparecen las dos primeras
semanas de vida. Se localizan tronco y cuero cabelludo.

El segundo estadio, o verrucoso, trascurre entre las semanas dos a seis en forma de pápulas
verrucosas hiperqueratósicas. En la tercera fase las lesiones son patognomónicas: zonas
hiperpigmentadas reticuladas que siguen las líneas de Blasco, localizadas en las mismas zonas
de las lesiones previas, que parecen en los tres-seis meses de vida. La última fase,
hipopigmentada, aparece en la segunda o tercera década de vida con áreas de
hipopigmentación residual con o sin atrofia folicular. Los pacientes además presenta tales,
oculares y cerebrales.

Histológicamente el estadio vesiculoso cursa con espongiosis eosinofílica y queratinocitos

apoptóticos agrupados. La dermis presenta infiltrados inflamatorios crónicos con eosinofilia. El
estadio verrucoso muestra hiperqueratosis, acantosis, papilomatosis y disqueratosis. El estadio
de hiperpigmentación exhibe melanófagos dérmicos y degeneración de queratinocitos basales.
En la fase hipopigmentada se observa atrofia epidérmica y pérdida de anejos.

La incontinentia pigmenti se debe a mutaciones del cromosoma Xq28 por lo que la herencia es
dominante ligada a X. Se producen alteraciones del gen que codifica el modulador esencial del
factor nuclear B (gen Nemo). Las mujeres presentan un fenotipo variable siendo una
enfermedad letal para los varones ya que mueren dentro del útero.

7
La incontinencia de pigmento en los varones es excepcional ya que la mayoría mueren
intraútero. De forma ocasional los pacientes sobreviven habiendo menos de 100 casos
descritos. Las causas son la presencia de un cariotipo XXY, y otras causas genéticas. En nuestro
paciente el estudio genético demostró una delección de 10 exones del gen Nemo y además la
existencia de un cariotipo 47 XXY.

Bibliografía:
1: García-Dorado J, de Unamuno P, Fernández-López E, Salazar Veloz J, Armijo M. Incontinentia
pigmenti: XXY male with a family history. Clin Genet. 1990 Aug;38(2):128-38.

2: Narayanan MJ, Rangasamy S, Narayanan V. Incontinentia pigmenti (Bloch-Sulzberger syndrome).

Handb Clin Neurol. 2015;132:271-80.

3: Swinney CC, Han DP, Karth PA. Incontinentia Pigmenti: A Comprehensive Review and Update.
Ophthalmic Surg Lasers Imaging Retina. 2015 Jun;46(6):650-7.

4: Yang Y, Guo Y, Ping Y, Zhou XG, Li Y. Neonatal incontinentia pigmenti: Six cases and a literature
review. Exp Ther Med. 2014 Dec;8(6):1797-1806.

ELASTOMA EN PACIENTE CON SÍNDROME DE BUSCHKE-OLLENDORFF.

DISCUSIÓN:

Los elastomas (nevus elásticos o nevus del tejido elástico) son lesiones de naturaleza
hamartomatosa, poco frecuentes, pertenecientes al conjunto de nevus del tejido conjuntivo,
caracterizados por un incremento en la cantidad de tejido elástico dérmico. Pueden
presentarse como lesiones solitarias o como formas diseminadas (elastomas juveniles), a
menudo con carácter familiar y asociados a osteopoiquilia (síndrome de Bushke-Ollendorff).
Las lesiones suelen localizarse en el tronco y las extremidades como pápulas, placas y nódulos
blanquecinos o amarillentos. En algunos pacientes las lesiones son colaescentes y cubren
amplias áreas corporales.

El síndrome de Buschke-Ollendorff es una rara enfermedad de herencia autosómica

dominante, descrita por primera vez en 1928. Normalmente se manifiesta en la edad
pediátrica, y en ocasiones en edad adulta. Se caracteriza por la presencia de lesiones cutáneas
como las descritas y osteopoiquilia (engrosamiento irregular de las trabéculas óseas).

Ambas lesiones pueden ocurrir de forma independiente en distintos miembros de la misma

familia. Las lesiones cutáneas pueden ser de tipo dermatofibrosis lenticularis disseminata o
bien simular un pseudoxantoma elástico. En su patogenia intervienen mutaciones del gen
LEMD3, tanto en casos esporádicos como familiares. El diagnóstico diferencial de los elastomas
se establece con otras patologías de las fibras elásticas como los elastofibromas, el
pseudoxantoma elástico, la elastorrexis papular o la elastosis amiloide.

8
El elastofibroma muestra incremento en la densidad de fibras elásticas, que presentan un
aspecto tosco, engrosado, con contornos irregulares aserrados y elementos ramificados. El
pseudoxantoma elástico muestra fibras elásticas cortas, fragmentadas, curvadas con depósitos
cálcicos. La elastorrexis papular presenta fragmentación y disminución de las fibras elásticas en
dermis reticular. La elastosis amiloide exhibe depósito de material amiloide eosinófilo
alrededor de las fibras elásticas preexistentes.

Bibliografía:
1: Cañueto J, Román C, Santos-Briz Á, Ciria S, González R, Unamuno P. Papular elastorrhexis
and Buschke-Ollendorff syndrome are different entities. J Am Acad Dermatol. 2011 Jul;65(1):e7-
9.

2: Yuste-Chaves M, Cañueto J, Santos-Briz Á, Ciria S, González-Sarmiento R, Unamuno P.

Buschke-Ollendorff syndrome with striking phenotypic variation resulting from a novel
c.2203C>T nonsense mutation in LEMD3. Pediatr Dermatol. 2011 Jul-Aug;28(4):447-50.