Teórico 10 - Texto Lípidos Complejos - 2020

DEPARTAMENTO DE BIOQUÍMICA HUMANA
MATERIA QUÍMICA BIOLÓGICA II - CICLO LECTIVO 2020
METABOLISMO DE LÍPIDOS COMPLEJOS:

FOSFOGLICÉRIDOS Y ESFINGOLÍPIDOS
PATOLOGÍAS ASOCIADAS AL CATABOLISMO DE ESFINGOLÍPIDOS
PROSTAGLANDINAS, TROMBOXANOS Y
LEUCOTRIENOS
Prof. Dra Cristina Paz
Química Biológica II, Cátedra I

Dpto. de Bioquímica Humana
Facultad de Medicina, UBA
METABOLISMO DE LÍPIDOS COMPLEJOS
Los lípidos son sustancias relativamente insolubles en agua y extraíbles por

solventes no polares. Los lípidos complejos son compuestos que por hidrólisis
liberan ácidos grasos. Éstos se pueden clasificar en dos amplias categorías: los
lípidos no polares como los triacilglicéridos (TAG) y los esteres del colesterol, y los
polares, que son anfipáticos pues contienen un dominio hidrofóbico y uno
hidrofílico en la misma molécula. Este último grupo de moléculas incluye a los
glicerofosfolípidos y a los esfingolípidos, compuestos que derivan del glicerol y del
esfingol (o esfingosina) respectivamente. Tanto los glicerofosfolípidos como los
esfingolípidos se ubican en las membranas celulares las cuales contienen
generalmente alrededor del 40% de su peso seco en lípidos. Dentro de ellas se
hallan en continuo recambio, siendo importantes para el funcionamiento de
enzimas y proteínas que se hallan insertas en la membrana.
Los procesos de reconocimiento célula-célula, fagocitosis, inhibición por contacto
y rechazo de tejidos y órganos transplantados son fenómenos de importancia
médica que involucran sitios de reconocimiento altamente específicos en la
membrana. Los glicoesfingolípidos complejos parecen participar en estos eventos.
Es de interés estudiar los glicolípidos dado que los determinantes antigénicos ABO
de los grupos sanguíneos son de naturaleza glicolipidíca. Además, en ciertos
desórdenes genéticos llamados esfingolipidosis se almacenan ciertos
esfingolípidos en hígado, bazo, riñón o tejido nervioso, por deficiencia de las
enzimas involucradas en su catabolismo.
LÍPIDOS COMPLEJOS DERIVADOS DEL GLICEROL
Los glicerofosfolípidos (o fosfoglicéridos) derivan de un poliol de 3 C: glicerol.
CH2-OH
H C OH
CH2-OH
GLICEROL
1
Estructura de fosfoglicéridos
Son lípidos polares, iónicos, compuestos de 1,2 diacilglicerol y un puente

fosfodiester que une el esqueleto de glicerol a grupos hidroxilos de alcoholes
como inositol, serina, colina o etanolamina
Estos lípidos tienen como estructura básica al glicerol-3-fosfato. Este se une a dos
ácidos grasos en el C-1 y el C-2 formando el ácido fosfatídico. La unión de
distintos alcoholes, como los aminoalcoholes etanolamina y colina, al ácido
fosfatídico da origen a los diferentes fosfoglicéridos.
CH2-OH CH2-OH
H C OH H C OH
CH2-OH CH2-O- Pi
GLICEROL GLICEROL FOSFATO
O
CH2-O-C-O-R
O
H C O-C-O-R
O
CH2-O P O R3
_
O
Puente Fosfodiester
Estructura general de un
fosfoglicérido
Estructura general de un fosfoglicérido
R3 FOSFOGLICÉRIDO
- COLINA fosfatidilcolina (LECITINA)

- ETANOLAMINA fosfatidiletanolamina (CEFALINA)
- INOSITOL fosfatidilinositol
- SERINA fosfatidilserina
Los fosfoglicéridos más abundantes en los tejidos humanos son la fosfatidilcolina,

también llamada lecitina, la fosfatidiletanolamina y la fosfatidilserina.
2
Los fosfoglicéridos no solo difieren en los grupos que se unen al C-3 sino también
en los ácidos grasos que esterifican a los C1 y C2 del glicerol. Así por ejemplo, la
fosfaatidilcolina (PC) contiene principalmente ácido palmítico (16:0) o esteárico
(18:0) en la posición 1 y los insaturados de 18 C oleico, linoleico o linolénico en la
posición 2. La fosfatidiletanolamina (PE) es similar en la posición 1 pero contiene
ácidos grasos poliinsaturados de cadenas largas: 18:2, 20:4, y 22:6 en la posición 2.
El fosfatidilinositol (PI) es ácido y bastante inusual porque en general sólo contiene
ácido esteárico en la posición 1 y ácido araquidónico en la posición 2.
Otro fosfolípido que tiene un grupo polar poliólico como R3 es el fosfatidilglicerol.
Aparece en grandes cantidades en las membranas mitocondriales y es un
precursor de la cardiolipina.
La cardiolipina, un fosfolípido muy ácido, está compuesta de dos moléculas de
ácido fosfatídico unidas covalentemente por una molécula de glicerol. Se
encuentra principalmente en la membrana interna de la mitocondria y en las
membranas bacterianas.
Los plasmalógenos poseen residuos alquenilos en el C1 del glicerol en un enlace
de tipo éter y residuos acilos esterificando al C2. Existen relativamente grandes
cantidades de plasmalógenos de etanolamina en la mielina y algo menos en
músculo cardíaco donde es más abundante el plasmalógeno de colina.
Un plasmalógeno inusual, sintetizado por células sanguíneas, llama do "factor
activador de plaquetas" (PAF) es un mediador importante en la hipersensibilidad,
reacciones agudas inflamatorias y en el shock anafiláctico. Es un plasmalógeno
de colina que contiene un residuo acetilo en vez de un largo ácido graso en la
posición 2 del glicerol. No se almacena, es decir que una vez sintetizado se libera.
La agregación de plaquetas, cambios cardiovasculares y pulmonares, edema,
hipotensión y la quimiotaxis de los PMN se ven afectados por el PAF.
Funciones de los fosfolípidos
Los fosfolípidos se encuentran en los fluídos biológicos como el plasma y la bilis

aunque en mayores concentraciones en las membranas celulares donde
cumplen muy diferentes funciones.
Son componentes estructurales de las membranas, por ejemplo, en el eritrocito la

mitad de la masa son fosfolípidos. Su carácter anfipático les permite
autoasociarse estableciendo interacciones hidrofóbicas o de Van der Waals entre
los ácidos grasos de moléculas adyacentes de modo tal que las cabezas polares
se proyectan hacia el agua donde pueden interactuar con moléculas de
proteínas.
3
Activan ciertas enzimas. La ß-hidroxibutirato DH, una enzima mitocondrial de la

membrana interna, cataliza la remoción reversible de electrones del ß-
hidroxibutirato. La enzima tiene un requerimiento absoluto de fosfatidilcolina.
La función normal del pulmón depende del aporte continuo de un fosfolípido

poco común llamado dipalmitoilecitina (DPL), en el cual la lecitina está
esterificada con ácido palmítico en ambas posiciones. Más del 80% del fosfolípido
presente en la capa del líquido extracelular que rodea al alvéolo del pulmón
normal es DPL. Esta sustancia, llamada surfactante pulmonar, se produce en las
células epiteliales tipo II y previene la atelectasia al final de la expiración. Tiene la
capacidad de disminuir la tensión superficial de la capa superficial acuosa del
pulmón. Durante los primeros meses de gestación el pulmón sintetiza
principalmente esfingomielina. En las últimas semanas (semana 32) comienza a
aparecer en el pulmón y en el líquido amniótico DPL, de modo que la relación
DPL/esfingomielina es un índice del grado de maduración del pulmón fetal. En el
laboratorio suele analizarse esta relación en el líquido amniótico para detectar
riesgo de síndrome de distres respiratorio.
Las propiedades detergentes de los fosfolípidos, especialmente la PC, son útiles en

la bilis, donde solubilizan al colesterol. Una falla en la producción de fosfolípidos y
secreción a la bilis puede ocasionar la formación de cálculos de colesterol y
pigmentos biliares.
El PI y la PC son dadores de ácido araquidónico para la síntesis de

prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos y compuestos relacionados.
Biosíntesis de fosfoglicéridos
Síntesis de ácido fosfatídico
El ácido fosfatídico y el 1,2 diacilglicérido son intermediarios comunes en la síntesis

tanto de TAG como de fosfolípidos. Esencialmente todas las células son capaces
sintetizar fosfolípidos en algún grado (excepto los eritrocitos maduros), mientras
que la síntesis de TAG ocurre en pocos tejidos, principalmente hígado y tejido
adiposos. En la mayoría de los tejidos la vía de la síntesis de ácido fosfatídico
empieza con glicerofosfato (o alfa glicerol fosfato) y hay dos fuentes de esta triosa
fosfato. La más general, particularmente en tejido adiposo, es de la reducción del
intermediario glucolítico, dihidroxiacetona fosfato, en la reacción catalizada por
la enzima glicerolfosfato DH:
Dihidroxiacetona-P + NADH + H+ <====> Glicerol-P + NAD+
4
Unos pocos tejidos especializados, incluyendo al hígado, riñón e intestino lo

obtienen de la reacción catalizada por la enzima glicerol quinasa:
Mg2+
Glicerol + ATP Glicerol-P + ADP
A partir de glicerol P suceden una serie de reacciones que se esquematizan a

continuación.
La formación de ácido fosfatídico (ó fosfatidadato) involucra la la transferenccia

secuencial de los grupos de ácidos grasos de cadena larga del dador activado,
acil CoA, como está indicado en el esquema. La primera aciltransferasa (I) se
llama glicerol fosfato:aciltransferasa y une predominantemente ácidos grasos
saturados y ácido oleico a la posición 1 para producir 1-acilglicerol fosfato o
ácido -lisofosfatídico. La segunda enzima (II), 1-acilglicerolfosfato:aciltransferasa,
cataliza la acilación en la posición 2, generalmente con ácidos grasos no
saturados. El dador de alta energía y altamente reactivo es el tioester de la
coenzima A con ácidos grasos de cadena larga.
5
La especificidad de las dos acciltransferasas no siempre corresponde con la

simetría de ácidos grasos que encontramos en un fosfolípido particular.
Reacciones de remodelación funcionan para modificar la composición de ácidos
grasos.
La fosfatasa de ácido fosfatídico citoplasmática hidroliza al ácido fosfatídico
generado en el retículo endoplásmico, produciendo 1,2 diacilglicerol que
constituye el punto de ramificación en la síntesis de TAG y fosfolípidos.
Biosíntesis de fosfoglicéridos específicos
La vía principal para la síntesis de PC involucra la conversión secuencial de colina

a fosfocolina, CDP-colina y fosfatidilcolina.
En esta vía, el grupo polar se activa utilizando CTP, de acuerdo a las siguientes
reacciones: La colina se fosforila por ATP en una reacción catalizada por la colina
quinasa (la colina es un requerimiento dietario para la mayoría de los mamíferos);
la fosfocolina se convierte en CDP-colina a expensas de CTP en una reacción
catalizada por la fosfocolina citidiltransferasa. El enlace de alta energía
pirofosforilo en la CDP-colina es muy inestable y reactivo, por lo tanto la
fosfocolina puede ser facilmente transferida al centro nucleofílico provisto por el
grupo OH en la posición 3 del 1,2 diacilglicerol en la reacción catalizada por la
colina fosfotransferasa. Esta es la vía principal de sínteisis de dipalmitoillecitina en
el pulmón. El paso limitante de la velocidad para la síntesis de fosfatidilcolina es la
reacción de la citidiltransferasa que forma CDP-colina. Esta enzima está regulada
por un mecanismo novedoso que involucra el intercambio de la enzima entre el
citosol y el retículo endoplásmico (RE). La forma citosólica es inactiva y funciona
como reservorio de la enzima, la unión a la membrana implica la activación. La
traslocación al RE está regulada por AMPc y ácidos grasos. La fosforilación
reversible de la enzima, en la cual interviene la proteína quinasa A (PKA), causa su
liberación de la membrana, inactivándola. La defosforilación subsecuente
provoca la unión de la enzima a la membrana y su activación. Los acilCoA
activan a la enzima promoviendo su unión al RE.
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SÍNTESIS DE FOSFATIDIL COLINA
HO - CH2 - CH2 - N -(-CH3 )3 Colina
ATP
Colina Quinasa
ADP
2-O -P-O - CH2 - CH2 - N -(-CH3 )3 Fosfocolina

3
CTP
PPi Fosfocolina
Fosfocolina Citidil
Citidil transferasa
transferasa
O O
Citidina -O-P-O-P-O-CH2 - CH2 - N -(-CH3 )3 CDP-Colina

O O
1,2 Di acil glicerol Colina

Colina Fosfotransferasa
Fosfotransferasa
CMP
O
O CH2 O - C - R1
R2 - C - O CH
O
CH2 O P O CH2 CH2 N ( CH 3 ) 3
O
FOSFATIDILCOLINA
Sólo en el hígado, la fosfatidilcolina puede además formarse por la metilación

repetitiva de la fosfatidiletanolamina (PE).
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La fosfatidiletanolamina_N-metiltransferasa, una enzima microsomal, cataliza la

transferencia secuencial de grupos metilo de la S-adenosilmetionina ( SAM) a la
PE.
S-Adenosil Metionina NH2

NH
N
N
HO-C-CH-(CH2)2-S-CH2 o
OH OH
O
R -O-P-O--CH2--CH2-NH3
3 SAM
O
FOSFATIDIL ETANOLAMINA 3 S- AdenosilCys
FOSFATIDILCOLINA R-O-P-O-CH2-CH2-N-(CH3)3
O
La vía principal de síntesis de PE en hígado y cerebro implica la enzima

microsomal etanolamina fosfotransferasa. Esta enzima, particularmente
abundante en hígado, cataliza la reacción entre diacilglicerol y CDP-
etanolamina. Se forma CDP-etanolamina por la secuencia de reacciones
catalizadas por la etanolamina quinasa (1) y la fosfoetanolamina citidiltransferasa
(2)
Mg2+
1) Etanolamina + ATP Fosfoetanolamina + ADP
Etanolamina quinasa
Mg2+
2) Fosfoetanolamina + CTP CDP-Etanolamina + PPi
Fosfoetanolamina citidiltransferasa
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La fuente principal de PS en los mamíferos es la reacción de intercambio de bases

en la cual el grupo polar de la PE se intercambia por el aminoácido serina: puesto
que no hay cambio neto en el número y tipo de uniones esta reacción es
reversible y no requiere ATP u otro compuesto de alta energía Esta reacción se
inicia con el ataque en el enlace fosfodiester de la PE por el grupo OH de la
serina.
Fosfatidiletanolamina Serina
Etanolamina
Fosfatidilserina
9
El Pi se sintetiza via CDP-diacilglicerol y e inositol libre en una reacción catalizada

por la fosfatidilinositol sintetasa microsomal.
ACIDO FOSFATIDICO + CTP CDP-DIACILGLICEROL +PPi
CDP-DIACILGLICEROL +INOSITOL CMP + FOSFATIDILINOSITOL
Inositol
CDP-Diglicérido
Fosfatidilinositol
Rol de fosfolipasas en el remodelado y catabolismo de fosfoglicéridos
Las actividades de dos fosfolipasas, la A1 y la A2 existen en muchos tejidos. Estas

enzimas remueven el resto acilo de la posición 1 y 2 respectivamente de los
fosfoglicéridos. Participan en el catabolismo de fosfoglicéridos y en el
remodelado.
10
Fosfolipasa A1 Fosfolipasa A2
Los productos de la acción de las fosfolipasas A1 y A2 se denominan lisofosfátidos.

X representa el grupo polar.
Las fosfolipasas actúan en el remodelado de los fosfoglicéridos. Por ejemplo, para
remover algún ácido graso como el ácido esteárico de la posición 2 de la
fosfatidilcolina y reemplazarlo por uno insaturado como el ácido araquidónico se
requiere la acción de la fosfolipasa A2 seguida de un paso de acilación.
Degradación de fosfoglicéridos.
Las moléculas de fosfoglicéridos son degradadas activamente para permitir el

recambio de los fosfolípidos de la membrana. Este proceso involucra la
participación de distintas enzimas que actúan simultáneamente para producir la
degradación completa de la molécula. Ya fue mencionada la participación de
las fosfolipasas A1 y A2. Otra fosfolipasa importante en los tejidos de mamíferos es
la fosfolipasa C que ataca el enlace éster de la posición 3 liberando 1,2
diacilglicerol y una base fosfato.
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LIPIDOS COMPLEJOS DERIVADOS DEL ESFINGOL
Estructura y biosíntesis de esfingosina y ceramida.
Los esfingolípidos son lípidos complejos cuya estructura central está provista por el
aminoalcohol de cadena larga esfingosina o esfingol .
El doble enlace de la esfingosina entre los C4 y C5 adopta la configuración trans;

el grupo alcohol primario en el C1 es un centro que forma enlaces covalentes con
azúcares o con bases fosforiladas para formar los glicolípidos o la esfingomielina;
el grupo amino en el C2 se une a un ácido graso de cadena larga (C20-C26) en
unión amida; y el alcohol secundario en el C-3 siempre está libre. Es útil apreciar la
similitud estructural de parte de la esfingosina con la del residuo del glicerol de los
acilgliceroles. Cuando se ve la estructura desde otra perspectiva, la similitud entre
los carbonos 1, 2, 3 con el glicerol se hace aparente.
12
Existen esfingolípidos en la sangre y en casi todos los tejidos. Sin embargo, la

mayor concentración se encuentra en la materia blanca del sistema nervioso
central. Varios esfingolípidos son componentes de la membrana plasmática de
casi todas las células.
La esfingosina se sintetiza vía la esfinganina en dos pasos, desde los precursores L-
serina y palmitoil CoA. La serina es la fuente de los C1 y C2 y del grupo amino,
mientras que el ácido palmítico provee los otros carbonos. La condensación de la
serina con la palmitoilCoA está catalizada por una enzima dependiente de
piridoxal fosfato (PAL): la serina palmitoiltransferasa y la fuerza directora se provee
por la ruptura del enlace reactivo de alta energía del palmitoil CoA y la liberación
de CO2 de la serina.
Palmitoil-CoA L-Serina
Mn 2+ , PAL
3-ceto-dihidroesfingosina
El paso siguiente implica la reducción del grupo carbonilo en la 3-

cetodihidroesfingosina donde los equivalentes de reducción provienen del
NADPH, para producir esfinganina (o dihidroesfingosina).
3-Ceto- dihidroesfingosina
NADPH + H
NADP+
Dihidroesfingosina ( o esfinganina)
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La inserción del doble enlace en la esfinganina o dihidroesfingosina para producir

esfingosina ocurre en un paso posterior a la unión de la esfinganina con el ácido
graso.
El bloque fundamental de los esfingolípidos naturales es la ceramida. Es el
derivado amida con ácidos grasos de cadena larga de la esfingosina. En general
el grupo acilo es el ácido behénico (saturado de 22C). En la ceramida el ácido
graso se halla unido al grupo amino-2 de la esfingosina por un enlace amida.
Ceramida
La ceramida se sintetiza a partir de dihidroesfingosina y una molécula de acilCoA

por una enzima microsomal: se forma dihidroceramida, un intermediario que
luego se oxida por deshidrogenación en el C4 y C5 y produce la ceramida. La
ceramida libre no es un componente de las membranas, sino un intermediario en
la biosínteisis y catabolismo de glicoesfingolípidos y esfingomielina.
Síntesis de ceramida: esquema general.
Palmitoil CoA 3- Cetodihidroesfingosina

NADPH
Serina CO2
NADP+
Dihidroesfingosina (esfinganina)
Acil CoA
CoASH
Dihidroceramida
(Ac. Graso-Dihidroesfingosina)
FAD
FADH2
Ceramida
(Ac. Graso- esfingosina)
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Esfingomielina
Es uno de los lípidos estructurales principales de las membranas del tejido nervioso.
Es el único esfingolípido que es un fosfolípido. El grupo alcohol primario en el C1
de la esfingosina (o esfingol) está esterificado con colina por un puente
fosfodiester y el grupo amino de la esfingosina está unido a un largo ácido graso
por medio de un enlace amida. La esfingomielina es por tanto una ceramida
fosfocolina. Contiene una carga negativa y una positiva de modo que es neutro
a pH fisiológico. Los ácidos grasos más comunes en la esfingomielina son el
palmítico, esteárico, lignocérico y nervónico, mientras que la de la materia gris
contiene predominantementee ácido esteárico. Hay acumulación excesiva de
esfingomielina en la enfermedad de Niemann-Pick.
Síntesis de esfingomielina
La conversión de ceramida a esfingomielina involucra la transferencia del grupo

fosfocolina de la CDP-colina al grupo OH del C1 de la ceramida. Esta reacción
está catalizada por la enzima CDP-colina:ceramida colinafosfotransferasa.
Ceramida CDP- Colina

O O
+
R-CH2-OH CITIDINA –O-P-O-P-O-CH2-CH2-N- (NH3)3
O O
CDP- Colina :ceramida colina
fosfotransferasa
CMP
O
R-CH2O- -P-O-CH2-CH2-N- (NH3)3
Ceramida FOSFOCOLINA O
Esfingomielina
Esfingolípidos que contienen carbohidratos.
Las clases principales son los cerebrósidos, sulfátidos, globósidos y gangliósidos. La

cabeza polar está unida a la esfingosina (o esfingol) via una unión glicosídica de
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un azúcar en vez de un enlace ester fosfórico como con los fosfolípidos. En la

figura siguiente se esquematizan las estructuras de los esfingolípidos con
carbohidratos y de la esfingomielina.
Cerebrósidos
Son monohexósidos de ceramida. Los más comunes de los 1-ß-glicosilceramidas

son: galactocerebrósidos y glucocerebrósidos.
Las unidades de monosacáridos se unen por el C1 del azúcar al C1 de la
ceramida. La configuración anomérica es beta. La mayor cantidad de
cerebrósidos se encuentra en el cerebro. Se acumulan cantidades moderadas de
galactocerebrósidos en la materia blanca en la enfermedad de Krabbe, también
llamada leucodistrofia globoide, debida a la deficiencia en la enzima lisosomal
galactocerebrósidasa.
El glucocerebrósido no es un componente normal estructural de las membranas.
Es un intermediario en la síntesis y degradación de glicoesfingolípidos más
complejos. Sin embargo, se encuentra aumentado cientos de veces en el bazo e
hígado de pacientes que padecen un desorden genético de almacenamiento
lipídico denominado enfermedad de Gaucher, que resulta de una deficiencia en
la enzima lisosomal glucocerebrosidasa.
Ambos se sintetizan de ceramida y los azúcares nucleótidos activados UDP-
galactosa y UDP-glucosa respectivamente. Las enzimas que catalizan estas
reacciones, glucosil y galactosil transferasas están asociadas con el retículo
endoplásmico.
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GALACTO GLUCO
CEREBROSIDO CERAMIDA CEREBROSIDO
UDP UDP
UDP-Gal UDP-Glu
Alternativamente, en algunos tejidos, la síntesis de glucocerebrósidos procede por

la glucosilación de la esfingosina:
Glucosiltransferasa
Esfingosina + UDP-glucosa Glucoesfingosina + UDP
seguida de la acilación:
Glucosilesfingosina + estearoil CoA Glucocerebrósido + CoASH
Sulfátidos
Son esteres sulfúrico de los galactocerebrósidos. El galacto 3-sulfátido es el

sulfolípido más importante en el cerebro y comprende aproxiamadamente el 15%
de los lípidos de la materia blanca.
Se sintetiza a partir de galactocerebrósido y sulfato activado o PAPS (3P
adenosinal- 5 P-sulfátido) en una reacción catalizada por una sulfotransferasa
microsomal:
PAPS
O O
O=S-O-P O
GALACTOCEREBROSIO + PAPS O O
CH2 O Adenina
PAP + GALACTOCEREBRSIDO- 3 SULFATO

P O
Ceramida Gal
OSO3H
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Grandes cantidades de sulfátidos se acumulan en el sistema nervioso central en la

leucodistrofia metacromática, debido a una deficiencia en una sulfatasa
específica.
Globósidos: Oligosacáridos de ceramida
Son cerebrósidos que contienen dos o más residuos de azúcar, generalmente

galactosa, glucosa o N acetilgalactosamina.
Un globósido prominente es la ceramida trihexósido o ceramida
galactosillactósido:ceramida-ß-Glu(4-1)-ß-Gal(4-1)--Gal. En este caso el residuo
galactosa terminal del globósido tiene la configuración anomérica . Se acumula
en los riñones de pacientes con la enfermedad de Fabry cuya deficiencia es la
enzima lisosomal -galactosidasa A.
Gangliósidos
El nombre se aplica a una clase de glicoesfingolípidos que contienen ácido siálico

y que están altamente concentrados en las células ganglionares del SNC,
particularmente en las terminales nerviosasa. El SNC es único, entre los tejidos
puesto que más de la mitad del ácido siálico está en la forma de lípido unido a la
ceramida y el remanente está en los oligosacáridos de las glicoproteínas. En los
tejidos extranerviosos existe un porcentaje menor de gangliósidos en las
membranas superficiales de las células donde llevan menos del 10% del ácido
siálico total.
El ácido neuramínico está presente en los gangliósidos, glicoproteínas y mucinas.
El grupo amino del ácido neuramínico aparece en general N-acetilado, y la
estructura resultante se llama N-acetilneuramínico o ácido siálico (NANA).
Casi todos los gangliósidos en el hombre se originan de la glucosilceramida.
Un gangliósido especial de las células de la mucosa intestinal media la acción de
la toxina del cólera. Esta es una proteína de 84 kDa secretada por el Vibrio
cholerae. Estimula la secresión de iones cloruro al lumen del intestino produciendo
una diarrea severa. Dos tipos de subunidades, A y B, forman la toxina, con una
copia de A y seis de B. Luego de la unión en la superficie celular por un dominio
en B, la subunidad activa A pasa a la célula, donde activa la adenilato ciclasa en
el lado interno de la membrana. El AMPc generado estimula el transporte de
cloruros y produce la diarrea. El dominio colerogénico, como se denomina a las
subunidades B, se unen al gangliósido GM1.
También se cree que los gangliósidos son receptores de otros agentes tóxicos
como la toxina del tétanos y de ciertos virus, como el de la influenza. También se
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especula con un rol informacional en las interacciones célula-célula proveyendo

determinantes de reconocimiento específicos en la superficie de las células.
Hay varios desórdenes de almacenamiento lipídico genéticos que involucran la
acumulación de gangliósidos. Los dos más comunes son la gangliosidosis GM1 y la
enfermedad de Tay-Sachs (GM2).
La primera es una enfermedad autosómica recesiva caracterizada por una
deficiencia en la función psicomotora, retardo mental, hepatoesplenomegalia y
la muerte dentro de los primeros años de vida. La acumulación masiva cerebral y
viceral del gangliósido se debe a una deficiencia de ß-galactosidasa.
Síntesis de esfingomielina y glicoesfingolípidos: Esquema general
UDP-Glu
CMP CDP-Colina UDP-Gal UDP
ESFINGOMIELINA CERAMIDA CEREBROSIDOS

CERAMIDA
PAPS
Glucosa
Galactosa -UDP
N-AcetilGal
CMP-NANA PAP
GLOBSIDOS + UDP CMP SULFATIDOS
GANGLIOSIDOS
ESFINGOLIPIDOSIS
Catabolismo de los esfingolípidos. Enfermedades relacionadas con el catabolismo
de esfingolípidos
Los esfingolípidos se degradan normalmente dentro de los lisosomas de las células

fagocíticas, particularmente los histiocitos o macrófagos del sistema
retículoendotelial localizados principalmente en el hígado, bazo y médula ósea.
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Las características del proceso catabólico son las siguientes:

1) Todo ocurre dentro del lisosoma
2) Las enzimas son hidrolasas.
3) El pH óptimo está en el rango de 3,5 a 5,5, es decir son ácidas.
4) La mayoría de las enzimas son relativamente estables y hay isoenzimas. Ej.:
Hexosaminidasa A y B.
5) Las hidrolasas son glicoproteínas y a menudo están firmemente unidas a la
membrana del lisosoma.
6) La vía está compuesta por una serie de compuestos relacionados que sólo
difieren del anterior o posterior en un azúcar, un grupo sulfato o un ácido graso.
Esto significa que la remoción es secuencial e irreversible.
Cuando la actividad de alguna de estas enzimas se reduce marcadamente
debido a un error genético, entonces el sustrato de la enzima deficiente o
faltante se acumula y se deposita dentro de los lisosomas del tejido responsable
del catabolismo lipídico. Estas enfermedades se llaman esfingolipidosis y están
caracterizadas por:
1) Generalmente sólo se acumula un esfingolípido en los órganos involucrados.
2) La velocidad de síntesis del lípido que se almacena es normal.
3) Una enzima catabólica falta en cada uno de éstos desórdenes.
4) La extensión de la deficiencia enzimática es la misma en todos los tejidos.
El diagnóstico puede hacerse de una biopsia del órgano involucrado,

generalmente médula ósea, hígado o sobre la base morfológica por la
apariencia altamente característica de los lisosomas con lípidos acumulados.
También existen métodos bioquímicos que involucran ensayos enzimáticos para
confirmar el diagnóstico. Es de gran valor práctico, que en general los leucocitos
periféricos y los fibroblastos de la piel en cultivo expresan las deficiencias
enzimáticas relevantes y pueden usarse como fuentes de enzima para el
diagnóstico. En algunos casos se ha usado suero y aún lágrimas como fuente de
enzima. Actualmente se usan técnicas de biología molecular. Dado que en
general son enfermedades recesivas en términos de su forma de herencia y que
la enfermedad solo se presenta en individuos homocigotas con defecto en
ambos cromosomas, los ensayos enzimáticos también pueden utilizarse para
identificar heterocigotas.
20
ENFERMEDADES RELACIONADAS CON EL CATABOLISMO DE ESFINGOLÍPIDOS
21
PROSTAGLANDINAS Y TROMBOXANOS
Estructura y biosíntesis
Las prostaglandinas se descubrieron por sus efectos en el músculo liso,

específicamente por su capacidad para promover la contracción des músculo
intestinal y uterino y la disminución de la presión sanguínea. Estos compuestos
tienen un lugar importante en la biología humana y en la medicina por los
potentes efectos farmacológicos. Con excepción de los eritrocitos casi todas las
células humanas las producen y liberan. No se almacenan dentro de las células,
sino que se liberan inmediatamente.
Las prostaglandinas derivan de un ácido hipotético: el ácido prostanoico, de 20 C
y estructura cíclica.
ACIDO PROSTANOICO
Las distintas prostaglandinas difieren entre sí en el número y posición de los dobles

enlaces y los grupos hidroxilos y cetona de su núcleo ciclopentano.
Hay tres clases importantes de prostaglandinas primarias: las series A, E y F.
Contienen una multiplicidad de grupos funcionales: por ejemplo la PGE2 contiene
un carboxilo, una ß-hidroxicetona, un alcohol secundario y dos dobles enlaces.
22
La serie E es una ß-hidroxicetona, la serie F son 1,3 dioles y la serie A son cetonas -
ß insaturadas. Los subíndices 1,2,3 se refieren al número de dobles enlaces en las
cadenas laterales. El subíndice  se refiere a la configuración del grupo OH del
C9:  es hacia abajo del plano del anillo.
Los precursores inmediatos de las prostaglandinas son los ácidos grasos
poliinsaturados de 20 C que contienen 3, 4,y 5 dobles enlaces. Durante su
transformación son ciclados y toman oxígeno. El dihomo-gama-linoleico
(20:8,11,14) es el precursor de las PGE1 y PGF1; el ácido araquidónico
(20:5,8,11,14) es el precursor de la PGE2 y PGF2 y el ácido eicosopentaenoico
(20:5,8,11,14,17) es el precursor de la PGE3 y la PGF3.
Los compuestos de las dos series derivadas del ácido araquidónico son las
principales prostaglandinas en el hombre.
El sistema enzimático que interviene en la síntesis de prostaglandinas es el

complejo de la prostaglandina sintetasa, que cataliza la ciclización oxidativa de
los ácidos grasos poliinsaturados. El ácido araquidónico proviene de los
fosfolípidos de membrana por acción de la fosfolipasa A2. Este paso de ruptura es
importante puesto que regula la velocidad de la síntesis y porque ciertos agentes
que estimulan la producción de prostaglandinas actúan estimulando a la
fosfolipasa. Los esteres de colesterol que contienen ácido araquidónico también
pueden ser dadores. El primer paso, catalizado por el componente cicloxigenasa
microsomal del complejo involucra la ciclización del ácido araquidónico para
formar el 9, 11 endoperóxido cíclico 15-hidroperóxido, PGG2. La reacción requiere
dos moléculas de oxígeno.
23
ACIDO ARAQUIDONICO
Prostaglandina sintetasa 2 O2
Ciclooxigenasa
PGG2
Esta molécula se convierte en prostaglandina H2 por una peroxidasa

dependiente de glutation reducido:
2GSH
GSSG
Prostaglandina sisntetasa
Peroxidasa
Los detalles del resto de los pasos se desconocen. Las reacciones que ciclan los
ácidos grasos poliinsaturados se producen en las membranas del RE.
24
La formación de las prostaglandinas primarias D, E y F y de los tromboxanos o

prostaciclinas (PGI2) está mediada por diferentes enzimas específicas, cuya
presencia varía dependiendo del tipo celular y del tejido. Esto determina cierto
grado de especificidad tisular en el tipo y cantidad de prostaglandina producida.
Las prostaglandinas tienen una vida media muy corta. En seguida son tomadas
por las células e inactivadas. El pulmón parece ser importante en esta etapa.
Los tromboxanos son los metabolitos altamente activos de los endoperóxidos de
PGG2 y PGH2 que tienen el ciclopentano reemplazado por un ciclo de seis
miembros con oxígeno (oxano). Su nombre deriva de su potencial de formación
de trombos. La enzima microsomal tromboxano A sintasa, que es abundante en el
pulmón y en las plaquetas, cataliza la conversión del endoperóxido H2 a TXA2. La
vida media de este es muy corta en agua (1 minuto ) puesto que el compuesto se
transforma rápidamente en el Tx B2 que es inactivo.
PGH2
Tromboxano
Sintetasa
TxA2
H2O
TxB2
25
Inhibidores de la ciclooxigenasa.
Dos tipos de drogas afectan el metabolismo de las prostaglandinas:1) los agentes

antiinflamatorios no esteroides, como la aspirina (ácido acetilsalicílico),
indometacina y fenilbutazona, los cuales bloquean su producción por inhibición
irreversible de la ciclooxigenasa. En el caso de la aspirina esta se debe a una
acetilación de la enzima. 2) el segundo grupo, los esteroides como la
hidrocortisona, prednisona y betametasona, los cuales bloquean la liberación de
ácido araquidónico por la fosfolipasa A2.
Sitios de acción de los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas:
FOSFOLIPIDOS
Inhibicion por antiinflatorios
FOSFOLIPASA A2
esteroides
ACIDO ARAQUIDONICO
Inhibicion por aspirina, fenilbutazona,
CICLOOXIGENASA
indometacina (AINES)
PROSTAGLANDINAS
Efectos fisiológicos de las prostaglandinas
Inflamación
Parecen ser los mediadores naturales en la inflamación. Estas reacciones a

menudo involucran las articulaciones (artritis reumatoidea), la piel (psoriasis) y los
ojos y la inflamación a menudo se trata con corticosteroides que inhiben la síntesis
de PGs. La administración de las prostaglandinas PGE2 y PGE1 inducen los signos
de inflamación que incluyen coloración y calor (vasodilatación arteriolar) e
hinchazón y edema producto del aumento de la permeabilidad capilar.
Dolor y Fiebre
La PGE2 en cantidades que no causan dolor, antes de la administración de

histamina y bradiquinina, aumenta la intensidad y la duración del dolor causada
por estos agentes. Se cree que el pirógeno activa la vía biosintética de las PG
resultando en una liberación de PGE2 en la región del hipotálamo donde se
regula la temperatura corporal. La aspirina, droga antipirética, inhibe la
ciclooxigenasa.
26
Reproducción
La PGE2 y la PGF2 han sido utilizadas para inducir partos y para la finalización de
embarazos no deseados. Hay evidencias de que las de la serie E pueden
intervenir en la infertilidad de los machos.
Secresión gastrica y úlcera péptica
PGs sintéticas han inhibido la secesión ácida en pacientes con úlcera. Sería por
inhibición de la formación de AMPc en las células de la mucosa gástrica. El efecto
de las prostaglandinas sobre la formación de AMPc es contraindicatorio, en
algunos tejidos produce un aumento en sus síntesis.
Regulación de la presión sanguínea.
Controlarían el tono de los vasos sanguíneos y la presión arterial. Las

vasodilatantes E, A e I2, bajan la presión arterial sistémica, aumentado el flujo
sanguíneo local y disminuyendo la resistencia periférica.
Agregación plaquetaria y trombosis
Algunas prostaglandinas, especialmente la I2, inhiben la agregación plaquetaria

mientras que la E2 y el TXA2 promueven este proceso. El tromboxano se produce
por las plaquetas y explica la agregación espontánea que ocurre cuando las
plaquetas contactan cualquier superficie extraña: colágeno o trombina. Las
células endoteliales que rodean a los vasos sanguíneos liberan la I2 y pueden
explicar la falta de adherencia de las plaquetas a las paredes de los vasos sanos.
TROMBOXANOS
La lipooxigenasa y los ácidos oxi-eicosatetraenoicos
Además de la ciclooxigenasa, existe una enzima igualmente importante que

oxigena el ácido araquidónico, llamada lipooxigenasa. La reacción consiste en la
adición de grupos hidroperóxidos al ácido araquidónico. Los productos que se
forman se denominan ácidos hidroperoxieicosatetraenoicos (HPETEs).
La lipooxigenasa cataliza la formación de hidroperóxidos de los ácidos grasos no
saturados. La sustitución por hidroperóxidos en el ácido araquidónico en humanos
ocurre en las posiciones 5, 8, 9, 11, 12, o 15. 5-HPETE es el producto más importante
de la lipooxigenasa en basófilos polimorfonucleares y macrófagos. El 12-HPETE
27
predomina en plaquetas, células endócrinas pancreáticas aisladas y células de la

glomerulosa; el 15-HPETE es el principal producto en reticulocitos eosinófilos y
linfocitos T. Estímulos o señales específicas determinan que tipo de producto de la
lipooxigenasa es producido por un determinado tipo celular.
Los HPETE hidroperóxidos mismos no son hormonas pero son los intermediarios
altamente reactivos inestables que se convierten ya sea en los alcoholes
análogos por reducción del peróxido (HETEs) o en leucotrienos.
COOH
Acido araquidonico
5- Lipooxigenasa
12-HPETE 5-HPETE 15-HPETE
OOH COOH
OH
COOH
LEUCOTRIENOS
5-HETE
Los leucotrienos derivan del precursor inestable 5-HPETE por una reacción que
genera un epóxido, llamado leucotrieno A4 (LT A4). A partir de éste se sintetizan
el LT B4, C4, D4 y E4. La enzima glutation S-transferasa cataliza la transferencia del
grupo sulfhidrilo del glutation al epóxido, para formar el leucotrieno C4. La enzima
 glutamil transferasa remueve el ácido glutámico de éste y forma el LT D4. A
partir de éste, una peptidasa remueve una molécula de glicina y forma el LT E4
La enzima LT A4 hidroxilasa cataliza la conversión de LT A4 a LT B4.
En general los HETEs, especialmente el 5-HETE y el LT B4 están involucrados
principalmente en la regulación de la función neutrófila y eosinófila.
Los LT C4 y D4 son agentes humorales que producen la contracción del músculo
liso, la constricción de las vías aéreas pulmonares, la tráquea y el intestino y
producen cambios en la permeabilidad capilar (edema).
Los compuestos que comprende el camino de la lipooxigenasa son potentes
mediadores de procesos involucrados en la alergia e inflamación. Los leucotrienos
C4, D4 y e4 son mucho más potentes que la histamina en la contracción del
músculo liso no vascular de bronquios e intestino. El LT D4 aumenta la
permeabilidad de la microvasculatura. El LT B4 estimula la migración de los
28
eosinófilos y neutrófilos convirtiéndolos en los principales mediadores de la

infiltración de leucocitos polimorfonucleares en las reacciones inflamatorias.
La enzima 5- Lipooxigenasa requiere para su actividad la presencia de una
proteína integral de membrana de 18 kDa, (5-lypoxygenase-activating protein,
FLAP). Esta proteína se une al ácido araquidónico y a la enzima y facilita la
interacción Enzima-sustrato. Algunos de los compuestos que se han descripto
como inhibidores de la lipooxigenasa se unen a la proteína FLAP e inhibe sus
funciones.
29

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DEPARTAMENTO DE BIOQUÍMICA HUMANA

MATERIA QUÍMICA BIOLÓGICA II - CICLO LECTIVO 2020

METABOLISMO DE LÍPIDOS COMPLEJOS:

PATOLOGÍAS ASOCIADAS AL CATABOLISMO DE ESFINGOLÍPIDOS

Prof. Dra Cristina Paz

Química Biológica II, Cátedra I

METABOLISMO DE LÍPIDOS COMPLEJOS

Los lípidos son sustancias relativamente insolubles en agua y extraíbles por

LÍPIDOS COMPLEJOS DERIVADOS DEL GLICEROL

Los glicerofosfolípidos (o fosfoglicéridos) derivan de un poliol de 3 C: glicerol.

Son lípidos polares, iónicos, compuestos de 1,2 diacilglicerol y un puente

GLICEROL GLICEROL FOSFATO

Estructura general de un fosfoglicérido

- COLINA fosfatidilcolina (LECITINA)

Los fosfoglicéridos más abundantes en los tejidos humanos son la fosfatidilcolina,

Funciones de los fosfolípidos

Los fosfolípidos se encuentran en los fluídos biológicos como el plasma y la bilis

Son componentes estructurales de las membranas, por ejemplo, en el eritrocito la

Activan ciertas enzimas. La ß-hidroxibutirato DH, una enzima mitocondrial de la

La función normal del pulmón depende del aporte continuo de un fosfolípido

Las propiedades detergentes de los fosfolípidos, especialmente la PC, son útiles en

El PI y la PC son dadores de ácido araquidónico para la síntesis de

Síntesis de ácido fosfatídico

El ácido fosfatídico y el 1,2 diacilglicérido son intermediarios comunes en la síntesis

Dihidroxiacetona-P + NADH + H+ <====> Glicerol-P + NAD+

Unos pocos tejidos especializados, incluyendo al hígado, riñón e intestino lo

A partir de glicerol P suceden una serie de reacciones que se esquematizan a

La formación de ácido fosfatídico (ó fosfatidadato) involucra la la transferenccia

La especificidad de las dos acciltransferasas no siempre corresponde con la

Biosíntesis de fosfoglicéridos específicos

La vía principal para la síntesis de PC involucra la conversión secuencial de colina

SÍNTESIS DE FOSFATIDIL COLINA

HO - CH2 - CH2 - N -(-CH3 )3 Colina

2-O -P-O - CH2 - CH2 - N -(-CH3 )3 Fosfocolina

Citidina -O-P-O-P-O-CH2 - CH2 - N -(-CH3 )3 CDP-Colina

1,2 Di acil glicerol Colina

Sólo en el hígado, la fosfatidilcolina puede además formarse por la metilación

La fosfatidiletanolamina_N-metiltransferasa, una enzima microsomal, cataliza la

S-Adenosil Metionina NH2

La vía principal de síntesis de PE en hígado y cerebro implica la enzima

La fuente principal de PS en los mamíferos es la reacción de intercambio de bases

El Pi se sintetiza via CDP-diacilglicerol y e inositol libre en una reacción catalizada

ACIDO FOSFATIDICO + CTP CDP-DIACILGLICEROL +PPi

CDP-DIACILGLICEROL +INOSITOL CMP + FOSFATIDILINOSITOL

Rol de fosfolipasas en el remodelado y catabolismo de fosfoglicéridos

Las actividades de dos fosfolipasas, la A1 y la A2 existen en muchos tejidos. Estas

Los productos de la acción de las fosfolipasas A1 y A2 se denominan lisofosfátidos.

Las moléculas de fosfoglicéridos son degradadas activamente para permitir el

LIPIDOS COMPLEJOS DERIVADOS DEL ESFINGOL

Estructura y biosíntesis de esfingosina y ceramida.

El doble enlace de la esfingosina entre los C4 y C5 adopta la configuración trans;

Existen esfingolípidos en la sangre y en casi todos los tejidos. Sin embargo, la

El paso siguiente implica la reducción del grupo carbonilo en la 3-

La inserción del doble enlace en la esfinganina o dihidroesfingosina para producir

La ceramida se sintetiza a partir de dihidroesfingosina y una molécula de acilCoA

Síntesis de ceramida: esquema general.

Palmitoil CoA 3- Cetodihidroesfingosina

La conversión de ceramida a esfingomielina involucra la transferencia del grupo

Ceramida CDP- Colina

R-CH2O- -P-O-CH2-CH2-N- (NH3)3

Esfingolípidos que contienen carbohidratos.

Las clases principales son los cerebrósidos, sulfátidos, globósidos y gangliósidos. La

un azúcar en vez de un enlace ester fosfórico como con los fosfolípidos. En la