Esquizofrenia resistente al tratamiento.

Una revisión integrativa

Plazarte Soria David Rodrigo1 - https://orcid.org/0009-0002-3351-238X

Oña Loachamin Ana Dayana1 – https://orcid.org/0009-0003-8048-629X

Moncayo Morocho Carolina Andrea1 – https://orcid.org/0009-0005-1975-9337

Pilco Cabezas Melany Geovanela1 – https://orcid.org/0009-0008-2044-7201

Espinosa Cañizares Esteban Ricardo1 – https://orcid.org/0009-0008-2044-7202

Pancha Pujota Gabriela Alejandra1 – https://orcid.org/0009-0008-3581-510X

Rosero Cundar Dayana Jaqueline1 – https://orcid.org/0009-0005-5104-6118

Naula Inga Klever Andrés1 – https://orcid.org/0009-0008-1727-7790

García Vargas Melany Masherly1 – https://orcid.org/0009-0009-2058-3796

Afiliación:
1
Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Central del Ecuador, Quito, Ecuador.

Autor de correspondencia: Plazarte Soria David Rodrigo. Facultad de Ciencias

Médicas, Universidad Central del Ecuador. Iquique, Luis Sodiro N14-121, Quito
170136, Ecuador. Email: drplazartes@uce.edu.ec

Resumen

Objetivo: Realizar una revisión integrativa que dé lugar a una síntesis de la evidencia
científica disponible acerca de la esquizofrenia resistente al tratamiento, con la finalidad
de obtener una visión amplia sobre este trastorno, lo cual permita a los lectores conocer
los distintos aspectos que supone este cuadro clínico con la ayuda de artículos
científicos verídicos que aborden esta problemática.

Introducción:

La esquizofrenia, producto de influencias varias, puede evidenciar una disminución de

sensibilidad a los tratamientos convencionales, misma que genera desafíos en cuanto a
su abordaje. Es así que la esquizofrenia resistente al tratamiento (ERT) comprende una
psicosis crónica donde existe un fracaso previo o respuesta insuficiente a pesar de dos
ensayos de medicación antipsicótica de dosis y duración adecuadas (Vita etal., 2019) . Si
bien no se conocen los mecanismos específicos del desarrollo de esquizofrenia resistente
al tratamiento, existen estudios que detallan que factores idiosincrásicos o dosis
inadecuadas favorecen su aparición (Barquero Madrigal, 2017) . Dentro de tal
psicopatología se presentan aquellos pacientes, en su mayoría hombres, que requieren
tratamiento con clozapina, y en una gran cantidad de casos terapia coadyuvante con
antipsicóticos de segunda línea
(Correll & Howes, 2021; Galletly etal., 2016; Seppälä etal., 2021; Vita eta
. En la ERT el cuerpo estriado ventral se encuentra
afectado, además se caracteriza por presentar altos niveles de glutamato y alteraciones
en la eficacia sináptica (Ben-Shachar & Laifenfeld, 2004; Thompson etal., 2013) . Tales
pacientes presentarán síntomas positivos persistentes, síntomas negativos y cognitivos,
así como disminución de la sustancia gris en comparación con pacientes esquizofrénicos
que responden a la terapia habitual.
(Correll etal., 2019b; Gillespie etal., 2017; Mouchlianitis, Bloom
. Gracias al avance del campo médico y
científico, la terapia electro conclusiva o estimulación magnética transcraneal pueden
fortalecer el tratamiento; sin embargo, el manejo alternativo de ERT todavía requiere de
estudios que consoliden la eficacia sobre la monoterapia
(Crespo-Facorro etal., 2017).
El presente artículo comprende una revisión de la literatura orientada a comprender el
concepto de esquizofrenia resistente, características, epidemiología, comparación,
abordaje terapéutico y alternativas de manejo.

Método: Revisión integrativa de la literatura

Resultados:

Conclusiones:

En definitiva, en la esquizofrenia entre el 20-40% de los casos, persiste la

sintomatología y la psicopatología a pesar del uso de al menos 2 antipsicóticos de dos
clases distintas durante el tratamiento (2 a 8 semanas). A esta descripción se lo
denomina esquizofrenia resistente al tratamiento.

-Según la neurobiología la teoría más relacionada es la psicosis por supersensibilidad a

la dopamina (DSP), la cual menciona que el bloqueo continuo de DRD2 produce
cambios dopaminérgicos los cuales conducen a síntomas irruptivos que ya no se tratan
eficazmente con la dosis inicial de medicación antipsicótica.

-Diferencias representativas de la esquizofrenia resistente al tratamiento son los niveles

de glutamato, predominancia de casos en varones, gravedad de la sintomatología,
aumento de tasas de desempleo, hábitos negativos y mayor número de
hospitalizaciones. Es necesario especificar que la recuperación es deficiente a
contraparte de la esquizofrenia sensible al tratamiento.

-Los modelos terapéuticos se basan en una correcta evaluación del paciente con su
historial para definir el manejo de casos, duración y la adherencia a los tratamientos.
Además, otras terapias de segunda línea como la electroconvulsiva son muy eficaces
durante el primer episodio de psicosis. Ambos modelos pueden llegar a combinarse ya
que es bien tolerada y genera efectos adversos mínimos.

Palabras clave: Terapéutica combinado, Antipsicóticos, Esquizofrenia Resistente,

Manejo.

Abstract

Keywords: Terapéutica combinado, Antipsicóticos, Esquizofrenia Resistente, Manejo.

Método

Este manuscrito sigue las recomendaciones de los reportes PRISMA (Preferred

Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses)

Se incluyeron estudios publicados entre el 1 de enero del año 1986 al 30 de noviembre

de 2022 en inglés y español. Se seleccionaron artículos científicos, revisiones
sistemáticas, ensayos clínicos, estudios de cohorte prospectiva, estudios de corte
retrospectiva, estudio de corte transversal, reportes de caso, estudio observacional,
metaanálisis y revisión de artículos. Los resultados de la búsqueda se exportaron al
gestor de bases de datos para Mendeley.

Criterios de exclusión

Se excluyeron estudios de fuentes secundarias, revisiones de literatura, artículos

publicados en revistas no indexadas, actas de congresos, editoriales, cartas al editor y
artículos de comentarios.

Fuentes de información

Se realizaron búsquedas electrónicas en las siguientes bases de datos: Biblioteca Virtual

de Salud (BVSalud), Cochrane Library, PubMed (MEDLINE), SciELO (Scientific
Electronic Library Online) y Google académico. También se realizó búsqueda de
referencias en los artículos seleccionados.

Estrategia de búsqueda
Los términos para la estrategia de búsqueda en los dos idiomas se establecieron con la
orientación de un bibliotecario y a partir de los descriptores MeSH y DeCS:

Inglés: Refractory schizophrenia OR treatment resistant schizophrenia AND criteria OR

management OR diagnostic

Español: Esquizofrenia refractaria OR esquizofrenia resistente al tratamiento AND

criterios OR manejo OR diagnóstico

Proceso de selección de estudios

Se llevó a cabo un proceso dividido en algunas etapas para garantizar la relevancia,

importancia y disponibilidad de los estudios incluidos. Seis miembros del equipo (EE,
MG, AN, AO, GP y MP) se encargaron de examinar de forma independiente los
registros en Mendeley según título, autor, año, disponibilidad de DOI y registro de URL
original de descarga del documento para identificarlos como «incluidos» de acuerdo con
los criterios de elegibilidad propuestos. Los documentos duplicados y los que no
cumplían con los criterios establecidos, pese a buscar información adicional en la web
en casos de datos insuficientes, se eliminaron. Para eliminar los documentos se resolvió
una discusión y posterior consenso entre todos los miembros del equipo.

Proceso de recopilación de estudios

Para obtener el texto completo de los estudios «incluidos», seis miembros del equipo
(EE, MG, AN, AO, GP y MP) realizaron un proceso de selección y búsqueda de la
disponibilidad del texto completo en bases de datos electrónicas, bibliotecas virtuales,
ResearchGate y el coordinador (DP) solicitó a los autores por correo electrónico. Se
incluyeron los textos completos que cumplieron con los criterios de elegibilidad y
resultaron de la búsqueda por Research Rabbit a cargo de la secretaria (DR). Los datos
extraídos en una hoja de cálculo electrónica de los estudios «incluidos» fueron: título,
autores, año de publicación, resumen, país, idioma, población, outcomes, tipo de estudio
y abstract.

Resultados

Tabla 1. Detalles de la literatura seleccionada.

País del estudio No. %

Australia 5 6,49
Brasil 6 7,79

Canadá 2 2,60

Chile 2 2,60

China 3 3,90

Croacia 1 1,30

Dinamarca 2 2,60

España 2 2,60

Estados Unidos 26 33,77

Finlandia 1 1,30

Irlanda 1 1,30

Italia 4 5,19

Japón 4 5,19

Reino Unido 16 20,78

Tailandia 1 1,30

Uruguay 1 1,30

Total 77 100,00

Concepto de esquizofrenia resistente al tratamiento.

Se define como la persistencia significativa en la psicopatología y/o en otros síntomas

blanco de la esquizofrenia, a pesar del tratamiento con dos antipsicóticos distintos, de al
menos dos clases químicas distintas (al menos uno debe ser atípico), a dosis
recomendadas (300-600 mg/días equivalentes de clorpromazina), por un período de al
menos 2-8 semanas para cada fármaco
(Barquero Madrigal, 2017; Citrome L etal., 2002; de Bartolome

Epidemiología del cuadro de esquizofrenia resistente al tratamiento: prevalencia y

factores de riesgo.
Entre el 20-40% de los pacientes que son diagnosticados con esquizofrenia padecen de
esquizofrenia resistente al tratamiento; además existe una mayor prevalencia en
hombres que en mujeres en relación de 1,4 a 1.
(Disayavanish etal., 2000; Freitas etal., 2019; Iasevoli etal., 2018; J. M. K
Para estos pacientes el medicamento de elección es la
clozapina y el 60% de ellos no muestra respuesta terapéutica a dicho tratamiento y entre
el 12-18% de todos los pacientes que padecen esquizofrenia no muestran respuesta a
ningún tipo de tratamiento. (Medi etal., 2021)

El 84% de los pacientes con resistencia al tratamiento, pueden ser identificados desde el
inicio de la enfermedad, por ello el reconocimiento y tratamiento tempranos es
importante. (Seppälä etal., 2021) Por otro lado, las comorbilidades más frecuentes son
las relacionadas con los factores de riesgo cardiovascular y metabólico.
(Crespo-Facorro etal., 2017)

Neurobiología de la esquizofrenia resistente al tratamiento

La esquizofrenia resistente al tratamiento (TRS) puede desarrollarse a través de una de

varias vías neurobiológicas (Beerpoot etal., 1996). Varías líneas de evidencia apuntan a
la disfunción de la dopamina y el glutamato en el desarrollo de TRS, aunque hay
evidencia de que la disfunción de la vía de la serotonina también puede desempeñar un
papel importante (Potkin etal., 2020)

Una teoría del TRS ha sido la psicosis por supersensibilidad a la dopamina (DSP). La
hipótesis DSP ha sido reconocida como una etiología potencial para algunos casos de
TRS (Potkin etal., 2020) . El principal mecanismo de acción conocido de la medicación
antipsicótica es el bloqueo del receptor de dopamina DR (DRD2). La teoría de la
supersensibilidad a la dopamina propone que el bloqueo continuo de DRD2 produce
cambios dopaminérgicos que conducen a síntomas irruptivos que ya no se tratan
eficazmente con la dosis inicial de medicación antipsicótica (Potkin etal., 2020) .

Esta cadena de eventos conduce a la necesidad de dosis crecientes de medicamentos

antipsicóticos para controlar los síntomas y a una rápida recaída durante la retirada o
reducción de la dosis de un medicamento antipsicótico, o a medida que se desarrolla
tolerancia a dosis previamente terapéuticas de medicamento antipsicótico con
tratamiento continuo (Potkin etal., 2020) .
Se han investigado posibles asociaciones entre varios polimorfismos relacionados con la
dopamina y TRS. Una combinación de polimorfismos del transportador de dopamina
(DAT-40 par de bases, número variable de repeticiones en tándem [DAT-VNTR]) y del
transportador de serotonina (SERT-VNTR intrón 2 [SERT-in2]) se ha asociado con
TRS (Potkin etal., 2020) .

Comparativa del paciente no resistente vs. paciente resistente al tratamiento de la

esquizofrenia.

Tabla 1

Comparativa del paciente no resistente vs. Paciente resistente al tratamiento de la

esquizofrenia

Parámetros Resistente al tratamiento Sensible al tratamiento

Etiología Niveles elevados de Niveles normales de

Glutamato a
Capacidad normal (o
reducida) de síntesis de
Dopamina a
Niveles más bajos de
Acetil-Aspartato a
Glutamato a
Capacidad elevada de
síntesis de Dopamina a
Niveles bajos de Acetil-
Aspartato a

Edad de inicio Alrededor de 17 años b Alrededor de 20 años b

Sexo Predominantemente en No se describe

varones b

Duración del trastorno Prolongada c Menor tiempo c

Hallazgos morfológicos Mayor atrofia cortical No se describe

del SNC (regiones frontal, parietal,
temporal y occipital) d
Menor volumen de materia
gris d

Rasgos conductuales Dificultad en la toma de No presenta o se

decisiones. j encuentra en rangos
 Dificultad para expresar reducidos j
emociones negativas. k

Sintomatología aparente Alucinaciones m No presenta o se

Delirios m encuentra en rangos
Apatía m reducidos m
Aislamiento m
Anhedonia m
Alteraciones de
movimiento tardío e

Alteraciones del habla. l

Gravedad de la Mayor c Menor c

sintomatología

Función cognitiva Déficit de la inteligencia. n Se presenta en rangos

Déficit de la memoria reducidos f
visual y verbal f
Déficit de atención f

Déficit del lenguaje f

Déficit del aprendizaje f

Funcionamiento social Mayores tasas de El matrimonio representa

desempleo (nivel inferior un factor protector para la
de educación) g resistencia h
Menores probabilidades de
vivir con una pareja o
familia g

Hábitos Tabaquismo b Mayor tasa de tabaquismo

Consumo de alcohol b b

Abuso de sustancias b

Tendencias suicidas Si presenta b Igual o con menor

frecuencia b

Hospitalizaciones Múltiples recaídas c Igual o con menor

 frecuencia c

Costo de atención médica Superior i Igual o menor costo i

Dosis de medicamentos Dosis más altas c Dosis similares o

reducidas c

Recuperación Deficiente c Igual o con mejores

resultados c

a
Nota. Fuente:
(Conley & Kelly, 2001; Demjaha etal., 2012, 2014; Gillespie etal., 2017; Mouchlianitis, B
b

(Carbon & Correll, 2014; Correll etal., 2019b; de Sousa Soares etal., 2021; Elkis & Meltz
c
.

(Ben-Shachar & Laifenfeld, 2004; Carbon & Correll, 2014; Conley & Kelly, 2001; De

(Conley & Buchanan, 1997; Conley & Kelly, 2001; de Bartolomei

e (Meltzer, 1997). f
(de Bartolomeis etal., 2018; Gillespie etal., 2017; Millgate e
g
(Harvey & Rosenthal, 2016; Hellewell, 1999; Iasevoli etal
h
(de Sousa Soares etal., 2021).
i
(Correll etal., 2019b; Harvey & Rosenthal, 2016; Iasevoli etal., 2018; J. M. Kane etal., 2019
j (Batista De Freitas etal., 2016)
. k (Penn etal., 2004) .
l (Samarasekera etal., 2007). m (Baandrup, 2020). n (Millgate etal., 2022).

Tabla 2

Índice terapéutico del manejo del paciente con esquizofrenia resistente al tratamiento

Dominio y Subdominio Requerimiento mínimo Requisito óptimo

Síntomas actuales

Evaluación Entrevista con escala de Evaluación prospectiva del

calificación estandarizada a tratamiento mediante una
escala de calificación

Gravedad Al menos gravedad
moderada a
Duración 12 semanas a
Angustia subjetiva No requerido a
Marcha Al menos deterioro
funcional moderado
medido usando una escala
válida a
Tratamiento adecuado
Evaluación del pasado Información que se
recopilará de informes de
pacientes/cuidadores,
notas del personal y del
caso a
Respuesta
Duración Seis semanas en dosis
terapéuticas a
Dosis Equivalente a 600 dólares
de clorpromazina al día a
Número de antipsicóticos Dos episodios anteriores
de tratamiento adecuado
con diferentes fármacos
antipsicóticos a
Adherencia actual 80% de las dosis prescritas
tomadas. Se debe evaluar
estandarizada a
Al menos gravedad
moderada y menos del
20% de síntomas a
12 semanas a
No requerido a
Al menos un deterioro
funcional moderado,
medido utilizando una
escala validada a
Información que se debe
recopilar del
paciente/cuidador, notas
del personal y del caso a
Seis semanas en dosis
terapéutica a
Equivalente a 600 dólares
de clorpromazina por día a
Dos episodios de
tratamiento anteriores con
diferentes fármacos
antipsicóticos y al menos
uno que utilice un
antipsicótico inyectable de
acción prolongada a
Igual que los criterios
mínimos, con la edición de
 la adherencia utilizando al
menos dos fuentes.
Niveles plasmáticos de
antipsicóticos
monitoreados en al menos
una ocasión a
niveles séricos mínimos de
antipsicóticos medidos en
al menos dos ocasiones
separadas por al menos
dos semanas a

Dominio de síntomas Positivo, negativo, Igual que para los criterios

cognitivo a mínimos a

Curso del tiempo
Inicio temprano (dentro de Igual que para los criterios
un año del inicio del mínimos a
tratamiento), inicio a
mediano plazo (uno a
cinco años después del
inicio del tratamiento),
inicio tardío (0,5 años
después del inicio del
tratamiento) a

Ultratamiento resistente:
clozapina
Cumple con los criterios Igual que para los criterios
anteriores para resistencia mínimos a
al tratamiento más falta de
respuesta al tratamiento
adecuado con clozapina a

Nota. Fuente: a (Howes etal., 2017)

Modelos terapéuticos utilizados en el paciente con esquizofrenia resistente al

tratamiento

Dentro de los modelos más utilizados se señala a la clozapina como el protocolo de

primera línea, especialmente en casos de resistencia al tratamiento. Esta distinción se
atribuye a su uso práctico en el control de los síntomas positivos mostrados en el
presente trastorno
(Buchanan etal., 2010; Conley & Buchanan, 1997; Correll & Howes, 2021; Disayavanis
No obstante, se calcula que un porcentaje significativo situado entre el 30 y 70 %, de los
pacientes, no experimenta una respuesta favorable al tratamiento con clozapina

(Correll etal., 2019a; Faden, 2019

, por lo que este

fenómeno sido identificado y catalogado como esquizofrenia ultrarresistente
(de Bartolomeis etal., 2018; Gao etal., 2018; J. Kane etal., 1988; Mouchlianitis,

Los antipsicóticos de segunda línea, como aripiprazol, olanzapina, paliperidona,

quetiapina y ziprasidona; forman parte de la terapia de preferencia en el primer episodio
psicótico, en el que se toma en cuenta factores tales como efectos secundarios y la
tolerabilidad
(Buosi etal., 2021; Correll etal., 2019b; Lally & Gaughran, 2019; Siskind etal., 2016)

Las alternativas efectivas comprenden la sulpirida, pues induce pocos efectos

secundarios extrapiramidales (Roberts et al., 1986) . La clorpromazina causa
disminución del comportamiento alucinatorio (Mercer et al., 1997) . Los tratamientos
glutamatérgicos, la amisulprida, el citalopram y asenapina son eficaces contra los
síntomas negativos.
(Demjaha et al., 2017; Miyamoto et al., 2014; Pantelis & Lambert, 2003) De
manera complementaria al tratamiento antipsicótico la terapia
electroconvulsiva, terapia cognitivo-conductual y estimulación magnética transcraneal
también permiten controlar los síntomas

(Buchanan et al., 2010; Citrome L et al., 2002; Conley & Kelly, 2001; Crespo-Facorro et al., 2017; E

La terapia con litio ha dado resultados en algunos casos (Conley & Kelly, 2001) . El
topiramato en combinación con clozapina crea un efecto superior, así también con
lamotrigina, valproato de sodio y carbamazepina
(Faden, 2019; Lally & Gaughran, 2019; Medi et al., 202
. La olanzapina puede ser tan eficaz
como la clozapina. La risperidona si bien tiene un efecto antipsicótico menor en relación
a clozapina se asocia con disminución de la hostilidad. (Conley & Kelly, 2001)
Se empieza con dosis bajas del medicamento de elección y se ajusta lentamente con el
objetivo de evitar eventos adversos. (Citrome L et al., 2002; Land et al., 2017) Se
requiere atención hospitalaria cuando el paciente presenta conductas agresivas o
autolesivas, sobre todo si no se cuenta con una red de apoyo. (Addington etal., 2005)
Para el seguimiento sistemático de adherencia a la medicación, se plantean: recuento de
pastillas, revisión de niveles plasmáticos y registros de administración de medicación;
para descartar la pseudorresistencia. (Medi etal., 2021)

Tratamiento no farmacológico de la esquizofrenia resistente al tratamiento

Se reconoce como útil la neuro modulación, cuyos modelos de terapia comprenden la

terapia electroconvulsiva, la estimulación magnética transcraneal, la estimulación
cerebral profunda, la estimulación transcraneal de corriente continua y la estimulación
del nervio vago (Medi etal., 2021) . La estimulación magnética transcraneal repetitiva
genera efectos secundarios mínimos, al igual que la estimulación transcraneal de
corriente continua, la cual además presenta eficacia en el tratamiento de las
alucinaciones auditivas
(Elkis & Meltzer, 2007; Galletly etal., 2016; Miyamoto etal., 2014)
. La terapia antioxidante también es útil, sin embargo; se asocia con ciertos efectos
adversos si no es correctamente controlada (Ermakov etal., 2021) .

La terapia electroconvulsiva (TEC) es utilizada como tratamiento de segunda línea para

el manejo de esquizofrenia resistente, su uso combinado con fármacos proporciona
mejores resultados en menor tiempo que el tratamiento convencional y es un método
eficaz y seguro en el primer episodio de psicosis. Los pacientes reciben TEC en un
promedio de 6 a 12 veces, aunque puede llegar a 20, en función de la gravedad de los
síntomas y respuesta al tratamiento.
(Crespo-Facorro etal., 2017; Disayavanish etal., 2000; Faden, 2019;
.

Destaca la combinación de terapia electroconvulsiva con clozapina, puesto que es bien

tolerada y genera mínimos efectos adversos
(Citrome L etal., 2002; Conley & Kelly, 2001)
. El uso adecuado de antipsicóticos de primera y segunda generación en conjunto
con enfoques terapéuticos complementarios son eficaces (Mercer etal., 1997) .

Finalmente, el modelo psicosocial describe la relación de trabajo entre el paciente y el

terapeuta compuesta por 3 elementos: tareas (las conductas base de la intervención),
vínculos (confianza recíproca y apego personal dentro de la relación terapéutica) y metas
(propósitos del tratamiento previa y mutuamente acordados) (Disayavanish etal., 2000; Penn etal., 2004;
 . Dentro de este modelo también se
involucran intervenciones multidisciplinarias como la terapia cognitivo-conductual y
acciones psicosociales como el apoyo personalizado y alojamiento con apoyo
(Siskind etal., 2022)
, destacando que la terapia cognitivo-conductual permite controlar
primordialmente las alucinaciones (Elkis & Meltzer, 2007).

Discusión:

En base al análisis de la bibliografía obtenida se han identificado algunas características

sustanciales para el diagnóstico de la esquizofrenia resistente al tratamiento, tomando en
consideración factores como la dosis de medicamento, tiempo de respuesta, alteraciones
orgánicas y sintomatología aparente.

Siendo que en los dos primeros criterios mencionados la mayoría de los autores
coinciden en que para otorgar este título debe existir una falta de respuesta de 4 a 6
semanas con una dosis de 400 a 600 mg/día de clorpromazina. Sin embargo, otros
autores señalen que debe ser un periodo de 6 a 8 semanas con una dosis de 600 a 100
mg/día del mismo fármaco.

Dada la falta de respuesta al tratamiento, numerosos artículos refieren que su etiología

se encuentra estrechamente ligada a una mayor atrofia cortical y un volumen de materia
gris reducido; además, se evidencian niveles elevados del glutamato que se acompañan
con una síntesis de dopamina relativamente normal o reducida.

El enfoque que describimos permite el análisis del manejo de dichos pacientes, en los
cuales la resistencia se acentúa predominantemente en el sexo masculino y algunos
asociados a comorbilidades como factores de riesgo cardiovascular y metabólico. En
estos estudios se han detectado, en base a lo expuesto anteriormente, mayores déficits
de la memoria visual y verbal, inteligencia, atención, lenguaje y aprendizaje.

A medida que el campo de la farmacología avanza, se han desarrollado terapéuticas

enfocadas a la resistencia a la esquizofrenia, en la que se señala a la clozapina como el
protocolo de primera línea que ha demostrado una respuesta favorable ya que se
evidencia una mejoría en los síntomas positivos y una disminución en el
comportamiento alucinatorio. A su vez, en cuanto a las terapias alternativas no
farmacológicas se analiza la terapia antioxidante, la terapia electroconvulsiva (TEC),
estimulación transcraneal y el modelo psicosocial.
Esto contribuye al estudio del mecanismo de acción de los fármacos antipsicóticos que
se centran en el bloqueo del receptor de dopamina DR (DRD2), que se ve alterado en
estos pacientes debido a una hipersensibilidad a la dopamina, esto conlleva a la
necesidad de dosis más altas para el control de los síntomas y a su vez puede estar
asociado a múltiples recaídas como consecuencia de la suspensión o reducción de la
dosis del medicamento.

Si bien, la identificación de varios de los mecanismos desencadenantes de la

esquizofrenia resistente al tratamiento contribuye a conocer parte de su etiología, no se
concluye de forma definitiva su génesis puesto que en la bibliografía revisada tan solo
se mencionan teorías las cuales no terminan por esclarecer este aspecto.

En concordancia con lo expuesto en el presente escrito, se ha establecido un posible

prototipo de paciente con TRS, debido a que los estudios informan que existe mayor
prevalencia en una edad de inicio de 17 años en individuos con abuso de alcohol, tabaco
y otras sustancias, mayor número de hospitalizaciones, altas tasas de desempleo,
tendencias suicidas y una recuperación deficiente. Un dato importante es que el
matrimonio es un factor protector para la resistencia, ya que al acompañar la terapia
antipsicótica con el modelo psicosocial se han detectado mejorías en el cuadro clínico
general desde su diagnóstico.

Conclusiones

Financiamiento: Fondos propios de los investigadores.

Conflictos de intereses: Los autores no declaran conflictos de interés.

Declaración de contribución:

Todos los autores declaran haber cumplido con las recomendaciones de autoría del
Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas (ICMJE). Todos los autores han
realizado contribuciones sustanciales en lo siguiente: 1) concepción y diseño del estudio
(DP, AO, CM, MP, EE, AN, GP, MG, DR) colecta de datos (DP, AO, CM, MP, EE,
AN, GP, MG, DR), análisis e interpretación de datos (DP, AO, CM, MP, EE, AN, GP,
MG, DR)); 2) redacción del artículo (DP, AO, CM, MP, EE, AN, GP, MG, DR)); 3)
aprobación final de la versión a ser enviada (DP, AO, CM, MP, EE, AN, GP, MG,
DR)). La autora correspondiente (DP) afirma que este manuscrito es un reflejo preciso y
transparente del proyecto planteado, no se han omitido aspectos importantes.
 Referencias Bibliográficas:

Addington, J., Amminger, G. P., Barbato, A., Catts, S., Chen, E., Chhim, S., Chong, S. A.,
Cullberg, J., Edwards, J., Grosso, L., Louzã, M., Hambrecht, M., Keshavan, M.,
Johannessen, J. O., Johnson, D. L., Lewis, S., Lieberman, J., MacEwan, W., Malla, A.,
… Yung, A. (2005). International Clinical Practice Guidelines For Early Psychosis For
Early Psychosis. En British Journal of Psychiatry (Vol. 187, Número SUPPL. 48). Royal
College of Psychiatrists. https://doi.org/10.1192/bjp.187.48.s120

Baandrup, L. (2020). Polypharmacy in schizophrenia. En Basic and Clinical

Pharmacology and Toxicology (Vol. 126, Número 3, pp. 183–192). Blackwell
Publishing Ltd. https://doi.org/10.1111/bcpt.13384

Barquero Madrigal, A. (2017). Esquizofrenia resistente al tratamiento: ¿hemos

tomado una decisión? Revista chilena de neuro-psiquiatría, 55(2), 85–92.
https://doi.org/10.4067/S0717-92272017000200003

Batista De Freitas, P. H., Aparecida, J., Pinto, F., Daniela, F., Nunes, D., Silva E
Souza, A. R., & Machado, R. M. (2016). Refractory schizophrenia: quality of
life and associated factors. Acta Paulista de Enfermagem , 29(1), 60–68.
https://doi.org/10.1590/1982

Beerpoot, L., Lipska, B., & Weinberger, D. (1996). Neurobiology of treatment-resistant

schizophrenia: new insights and new models. European neuropsychopharmacology :
the journal of the European College of Neuropsychopharmacology, 6(2), 27–34.
https://doi.org/10.1016/0924-977x(96)00008-9.

Ben-Shachar, D., & Laifenfeld, D. (2004). Mitochondria, Synaptic plasticity, and

schizophrenia. https://doi.org/10.1016/S0074-7742(04)59011-6

Buchanan, R. W., Kreyenbuhl, J., Kelly, D. L., Noel, J. M., Boggs, D. L., Fischer,
B. A., Himelhoch, S., Fang, B., Peterson, E., Aquino, P. R., & Keller, W.
(2010). The 2009 schizophrenia PORT psychopharmacological treatment
recommendations and summary statements. Schizophrenia Bulletin, 36(1),
71–93. https://doi.org/10.1093/schbul/sbp116

Buosi, P., Borghi, F. A., Lopes, A. M., Da, I., Facincani, S., Fernandes-Ferreira,
R., Ferreira Oliveira-Brancati, C. I., Silva Do Carmo, T., Rossi, D., Souza, S.,
Grünig Humberto Da Silva, D., Alves De Almeida, E., & Maria De Araújo
Filho, G. (2021). Trends in Psychiatry and Psychotherapy Oxidative stress
 biomarkers in treatment-responsive and treatment-resistant schizophrenia
patients. APRS | CC-BY Trends Psychiatry Psychother, 43(4).
https://doi.org/10.47626/2237-6089-2020

Carbon, M., & Correll, C. U. (2014). Clinical predictors of therapeutic response to

antipsychotics in schizophrenia. Dialogues in Clinical Neuroscience, 16(4),
505–524. https://doi.org/10.31887/DCNS.2014.16.4/mcarbon

Citrome L, Blider R, & Volavka J. (2002). Managing Treatment-Resistant

Schizophrenia: Evidence From Randomized Clinical Trials.
https://doi.org/10.1097/00131746-200207000-00004

Conley, R. R., & Buchanan, R. W. (1997). Evaluation of Treatment Resistant

Schizophrenia. Schizophrenia Bulletin, 23(4), 663–674.
https://doi.org/https://doi.org/10.1093/schbul/23.4.663

Conley, R. R., & Kelly, D. L. (2001). Management of Treatment Resistance in

Schizophrenia. Society of Biological Psychiatry, 50, 898–911.
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0006322301012719

Correll, C. U., Brevig, T., & Brain, C. (2019a). Exploration of Treatment-Resistant

Schizophrenia Subtypes Based on a Survey of 204 US Psychiatrists.
Neuropsychiatric Disease and Treatment, Volume 15(1), 3461–3473.
https://doi.org/10.2147/NDT.S234813

Correll, C. U., Brevig, T., & Brain, C. (2019b). Patient characteristics, burden and
pharmacotherapy of treatment-resistant schizophrenia: results from a survey
of 204 US psychiatrists. BMC Psychiatry, 19(1), 362.
https://doi.org/10.1186/s12888-019-2318-x

Correll, C. U., & Howes, O. D. (2021). Treatment-Resistant Schizophrenia:

Definition, Predictors, and Therapy Options. Journal of Clinical Psychiatry,
82(5). https://doi.org/10.4088/JCP.MY20096AH1C

Crespo-Facorro, B., Bernardo, M., Argimon, J. M., Arrojo, M., Bravo-Ortiz, M. F.,
Cabrera-Cifuentes, A., Carretero-Román, J., Franco-Martín, M. A., García-
Portilla, P., Haro, J. M., Olivares, J. M., Penadés, R., del Pino-Montes, J.,
Sanjuán, J., & Arango, C. (2017). Eficacia, eficiencia y efectividad en el
tratamiento multidimensional de la esquizofrenia: proyecto Rethinking.
 Revista de Psiquiatria y Salud Mental, 10(1), 4–20.
https://doi.org/10.1016/j.rpsm.2016.09.001

de Bartolomeis, A., Prinzivalli, E., Callovini, G., D’Ambrosio, L., Altavilla, B.,
Avagliano, C., & Iasevoli, F. (2018). Treatment resistant schizophrenia and
neurological soft signs may converge on the same pathology: Evidence from
explanatory analysis on clinical, psychopathological, and cognitive variables.
Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, 81, 356–
366. https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2017.09.002

de Sousa Soares, D., Rolim Carvalho, D., Trinta Ribeiro, M. D., Bessa Diniz, E. J.,
& Ferreira Rêgo Neto, A. (2021). Prevalence and predictors of treatment-
resistant schizophrenia in a tertiary hospital in Northeast Brazil. Trends in
Psychiatry and Psychotherapy. https://doi.org/10.47626/2237-6089-2020-
0151

Demjaha, A., Egerton, A., Murray, R. M., Kapur, S., Howes, O. D., Stone, J. M., &
McGuire, P. K. (2014). Antipsychotic Treatment Resistance In Schizophrenia
Associated With Elevated Glutamate Levels But Normal Dopamine Function.
En Biological Psychiatry (Vol. 75, Número 5).
https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2013.06.011

Demjaha, A., Lappin, J. M., Stahl, D., Patel, M. X., MacCabe, J. H., Howes, O. D.,
Heslin, M., Reininghaus, U. A., Donoghue, K., Lomas, B., Charalambides,
M., Onyejiaka, A., Fearon, P., Jones, P., Doody, G., Morgan, C., Dazzan, P.,
& Murray, R. M. (2017). Antipsychotic Treatment Resistance In First-
Episode Psychosis: Prevalence, Subtypes And Predictors. Psychological
Medicine, 47(11), 1981–1989. https://doi.org/10.1017/S0033291717000435

Demjaha, A., Murray, R. M., McGuire, P. K., Kapur, S., & Howes, O. D. (2012).
Dopamine Synthesis Capacity in Patients With Treatment-Resistant
Schizophrenia. American Journal of Psychiatry, 169(11), 1203–1210.
https://doi.org/10.1176/appi.ajp.2012.12010144

Disayavanish, C., Srisurapanont, M., Udomratn, P., Disayavanish, P., Kasantikul,

D., Netrakom, P., Ngamtipwatthana, T., Phornchirasilp, S., Rangseekajee, P.,
Samuthrsindh, P., Sukanich, P., Thiam-Kaew, K., & Visanuyothin, T. (2000).
Guideline for the pharmacotherapy of treatment-resistant schizophrenia.
 Royal College of Psychiatrists of Thailand. Journal of the Medical
Association of Thailand = Chotmaihet thangphaet, 83(6), 579–589.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10932483

Elkis, H., & Meltzer, H. Y. (2007). Refractory schizophrenia. Braz. J. Psychiatry

29, 29(2), 541–547. https://doi.org/10.1590/S1516-44462007000600002

Ermakov, E. A., Dmitrieva, E. M., Parshukova, D. A., Kazantseva, D. V.,

Vasilieva, A. R., & Smirnova, L. P. (2021). Oxidative Stress-Related
Mechanisms in Schizophrenia Pathogenesis and New Treatment Perspectives.
Oxidative Medicine and Cellular Longevity, 2021, 1–37.
https://doi.org/10.1155/2021/8881770

Faden, J. (2019). Treatment-Resistant Schizophrenia: A Brief Overview of

Treatment Options. En The Journal of Clinical Psychiatry (Vol. 80, Número
4). Physicians Postgraduate Press Inc. https://doi.org/10.4088/JCP.18ac12394

Freitas, R., dos Santos, B., Altamura, C., Bernasconi, C., Corral, R., Evans, J.,
Malla, A., Krebs, M. O., Nordstroem, A. L., Zink, M., Haro, J. M., & Elkis,
H. (2019). Can the Positive and Negative Syndrome scale (PANSS)
differentiate treatment-resistant from non-treatment-resistant schizophrenia A
factor analytic investigation based on data from the Pattern cohort study.
Psychiatry Research, 276, 210–217.
https://doi.org/10.1016/j.psychres.2019.05.002

Galletly, C., Castle, D., Dark, F., Humberstone, V., Jablensky, A., Killackey, E.,
Kulkarni, J., McGorry, P., Nielssen, O., & Tran, N. (2016). Royal Australian
and New Zealand College of Psychiatrists clinical practice guidelines for the
management of schizophrenia and related disorders. En Australian and New
Zealand Journal of Psychiatry (Vol. 50, Número 5, pp. 410–472). SAGE
Publications Inc. https://doi.org/10.1177/0004867416641195

Gao, S., Lu, S., Shi, X., Ming, Y., Xiao, C., Sun, J., Yao, H., & Xu, X. (2018).
Distinguishing between treatment-resistant and non-treatment-resistant
schizophrenia using regional homogeneity. Frontiers in Psychiatry, 9(AUG).
https://doi.org/10.3389/fpsyt.2018.00282

Gillespie, A. L., Samanaite, R., Mill, J., Egerton, A., & MacCabe, J. H. (2017). Is
treatment-resistant schizophrenia categorically distinct from treatment-
 responsive schizophrenia A systematic review. BMC Psychiatry, 17(1).
https://doi.org/10.1186/s12888-016-1177-y

Harvey, P. D., & Rosenthal, J. B. (2016). Treatment resistant schizophrenia:

Course of brain structure and function. Progress in Neuro-
Psychopharmacology and Biological Psychiatry, 70, 111–116.
https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2016.02.008

Hellewell, J. (1999). Treatment-Resistant Schizophrenia Reviewing The Options

And Identifying The Way Forward. The Journal of Clinical Psychiatry,
60(23), 14–19. https://www.psychiatrist.com/jcp/treatment-resistant-
schizophrenia-reviewing-options/

Hong, C. J., Chen, J. Y., Chiu, H. J., & Sim, C. B. (1997). A double-blind
comparative study of clozapine versus chlorpromazine on Chinese patients
with treatment-refractory schizophrenia. International Clinical
Psychopharmacology, 12(3), 123–130. https://doi.org/10.1097/00004850-
199705000-00001

Howes, O. D., McCutcheon, R., Agid, O., De Bartolomeis, A., Van Beveren, N. J.
M., Birnbaum, M. L., Bloomfield, M. A. P., Bressan, R. A., Buchanan, R. W.,
Carpenter, W. T., Castle, D. J., Citrome, L., Daskalakis, Z. J., Davidson, M.,
Drake, R. J., Dursun, S., Ebdrup, B. H., Elkis, H., Falkai, P., … Correll, C. U.
(2017). Treatment-ResistantSchizophrenia: TreatmentResponse and
Resistance in Psychosis (TRRIP) Working Group Consensus Guidelines on
Diagnosis and Terminology. American Journal of Psychiatry, 174(3), 216–
229. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.2016.16050503

Iasevoli, F., D’Ambrosio, L., Notar Francesco, D., Razzino, E., Buonaguro, E. F.,
Giordano, S., Patterson, T. L., & de Bartolomeis, A. (2018). Clinical
evaluation of functional capacity in treatment resistant schizophrenia patients:
Comparison and differences with non-resistant schizophrenia patients.
Schizophrenia Research, 202, 217–225.
https://doi.org/10.1016/j.schres.2018.06.030

Kane, J., Honigfeld, G., Singer, ; Jack, & Meltzer, H. (1988). Clozapine For The
Treatment-Resistant Schizophrenic A Double-Blind Comparison With
Chlorpromazine. https://doi.org/10.1001/archpsyc.1988.01800330013001
Kane, J. M., Agid, O., Baldwin, M. L., Howes, O., Lindenmayer, J. P., Marder, S.,
Olfson, M., Potkin, S. G., & Correll, C. U. (2019). Clinical guidance on the
identification and management of treatment-resistant schizophrenia. Journal
of Clinical Psychiatry, 80(2). https://doi.org/10.4088/JCP.18com12123

Krivoy, A., Whiskey, E., Webb-Wilson, H., Joyce, D., Tracy, D. K., Gaughran, F.,
MacCabe, J. H., & Shergill, S. S. (2021). Outcomes in treatment-resistant
schizophrenia: symptoms, function and clozapine plasma concentrations.
Therapeutic Advances in Psychopharmacology, 11.
https://doi.org/10.1177/20451253211037179

Lally, J., & Gaughran, F. (2019). Treatment resistant schizophrenia – review and a
call to action. Irish Journal of Psychological Medicine, 36(4), 279–291.
https://doi.org/10.1017/ipm.2018.47

Lerma-Carrillo, I., Molina, J. D., Cuevas-Durán, T., González-Parra, S., Blasco-

Fontecilla, H., Andrade-Rosa, C., López-Muñoz, F., & Alamo, C. (2007).
Adjunctive treatment with risperidone in clozapine-resistant schizophrenia: A
case report and review. En Clinical Neuropharmacology (Vol. 30, Número 2,
pp. 114–121). https://doi.org/10.1097/01.wnf.0000240947.51994.96

Lublin, H. (1997). Psychopharmacological treatment of treatment-resistant

schizophrenia. Nordic Journal of Psychiatry, 51(sup40), 9–23.
https://doi.org/10.1080/08039488.1998.11884448

Medić, A., Herceg, D., & Herceg, M. (2021). Treatment of Resistant and Ultra
Resistant Schizophrenia. Psychiatria Danubina, 33(Suppl 4), 1099–1105.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35354175

Meltzer, H. Y. (1997). Treatment-Resistant Schizophrenia - The Role of

Clozapine. Current Medical Research and Opinion, 14(1), 1–20.
https://doi.org/10.1185/03007999709113338

Mercer, G., Finlayson, A., Johnstone, E. C., Murray, C., & Owens, D. G. C.
(1997). A study of enhanced management in patients with treatment-resistant
schizophrenia. Journal of Psychopharmacology, 11(4), 349–356.
https://doi.org/10.1177/026988119701100411
Millgate, E., Hide, O., Lawrie, S. M., Murray, R. M., MacCabe, J. H., & Kravariti,
E. (2022). Neuropsychological differences between treatment-resistant and
treatment-responsive schizophrenia: a meta-analysis. En Psychological
Medicine (Vol. 52, Número 1). Cambridge University Press.
https://doi.org/10.1017/S0033291721004128

Miyamoto, S., Fredrik Jarskog, L., & Wolfgang Fleischhacker, W. (2014). New
therapeutic approaches for treatment-resistant schizophrenia: A look to the
future. En Journal of Psychiatric Research (Vol. 58, pp. 1–6). Elsevier Ltd.
https://doi.org/10.1016/j.jpsychires.2014.07.001

Mouchlianitis, E., Bloomfield, M. A. P., Law, V., Beck, K., Selvaraj, S.,
Rasquinha, N., Waldman, A., Turkheimer, F. E., Egerton, A., Stone, J., &
Howes, O. D. (2016). Treatment-Resistant Schizophrenia Patients Show
Elevated Anterior Cingulate Cortex Glutamate Compared to Treatment-
Responsive. Schizophrenia Bulletin, 42(3), 744–752.
https://doi.org/10.1093/schbul/sbv151

Mouchlianitis, E., McCutcheon, R., & Howes, O. D. (2016). Brain-imaging studies

of treatment-resistant schizophrenia: A systematic review. The Lancet
Psychiatry, 3(5), 451–463. https://doi.org/10.1016/S2215-0366(15)00540-4

Nakajima, S., Takeuchi, H., Plitman, E., Fervaha, G., Gerretsen, P., Caravaggio, F.,
Chung, J. K., Iwata, Y., Remington, G., & Graff-Guerrero, A. (2015).
Neuroimaging findings in treatment-resistant schizophrenia: A systematic
review: Lack of neuroimaging correlates of treatment-resistant schizophrenia.
En Schizophrenia Research (Vol. 164, Números 1–3, pp. 164–175). Elsevier
B.V. https://doi.org/10.1016/j.schres.2015.01.043

Nakata, Y., Kanahara, N., Kimura, A., Niitsu, T., Komatsu, H., Oda, Y., Ishikawa,
M., Hasegawa, T., Kamata, Y., Yamauchi, A., Inazumi, K., Kimura, H., &
Iyo, M. (2020). Autistic traits and cognitive profiles of treatment-resistant
schizophrenia. Schizophrenia Research: Cognition, 22.
https://doi.org/10.1016/j.scog.2020.100186

Pantelis, C., & Lambert, T. J. R. (2003). Managing patients with “treatment‐

resistant” schizophrenia. Medical Journal of Australia, 178(S9), 62–66.
https://doi.org/10.5694/j.1326-5377.2003.tb05310.x
Penn, D. L., Mueser, K. T., Tarrier, N., Gloege, A., Cather, C., Serrano, D., &
Otto, M. W. (2004). Supportive Therapy for Schizophrenia: Possible
Mechanisms and Implications for Adjunctive Psychosocial Treatments.
Schizophrenia Bulletin, 30(1), 101–112.
https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.schbul.a007055

Pizarro-Galleguillos, B., Waissbluth, Cavieres, Á., Moya, P. R., & Bustamante, M.

L. (2019). Esquizofrenia resistente: Definiciones e Implicancias del concepto
de Esquizofrenia Resistente a tratamiento. Revista chilena de neuro-
psiquiatría, 57(4), 394–404. https://doi.org/10.4067/S0717-
92272019000400394

Potkin, S. G., Kane, J. M., Correll, C. U., Lindenmayer, J.-P., Agid, O., Marder, S.
R., Olfson, M., & Howes, O. D. (2020). The neurobiology of treatment-
resistant schizophrenia: paths to antipsychotic resistance and a roadmap for
future research. npj Schizophrenia, 6(1), 1. https://doi.org/10.1038/s41537-
019-0090-z

Roberts, J. E., Edwards, J. G., Checkley, S., Crammer, J. L., Cutting, J. C., Lader,
M. H., & Murray, R. M. (1986). A Case of Resistant Schizophrenia. British
Journal of Psychiatry, 149(6), 789–793. https://doi.org/10.1192/bjp.149.6.789

Samarasekera, N., Kingdon, D., Siddle, R., O’Carroll, M., Scott, J. L., Sensky, T.,
Barnes, T. R. E., & Turkington, D. (2007). Befriending patients with
medication-resistant schizophrenia: Can psychotic symptoms predict
treatment response. Psychology and Psychotherapy: Theory, Research and
Practice, 80(1), 97–106. https://doi.org/10.1348/147608306X108998

Seppälä, A., Pylvänäinen, J., Lehtiniemi, H., Hirvonen, N., Corripio, I., Koponen,
H., Seppälä, J., Ahmed, A., Isohanni, M., Miettunen, J., & Jääskeläinen, E.
(2021). Predictors of response to pharmacological treatments in treatment-
resistant schizophrenia - A systematic review and meta-analysis.
Schizophrenia research, 236, 123–134.
https://doi.org/10.1016/j.schres.2021.08.005

Siskind, D., McCartney, L., Goldschlager, R., & Kisely, S. (2016). Clozapine v .
first- and second-generation antipsychotics in treatment-refractory
 schizophrenia: systematic review and meta-analysis. British Journal of
Psychiatry, 209(5), 385–392. https://doi.org/10.1192/bjp.bp.115.177261

Siskind, D., Orr, S., Sinha, S., Yu, O., Brijball, B., Warren, N., MacCabe, J. H.,
Smart, S. E., & Kisely, S. (2022). Rates of treatment-resistant schizophrenia
from first-episode cohorts: systematic review and meta-analysis. The British
journal of psychiatry : the journal of mental science, 220(3), 115–120.
https://doi.org/10.1192/bjp.2021.61

Smart, S. E., Kępińska, A. P., Murray, R. M., & MacCabe, J. H. (2021). Predictors
of treatment resistant schizophrenia: a systematic review of prospective
observational studies. Psychological Medicine, 51(1), 44–53.
https://doi.org/10.1017/S0033291719002083

Thompson, J. L., Urban, N., Slifstein, M., Xu, X., Kegeles, L. S., Girgis, R. R., Beckerman,
Y., Harkavy-Friedman, J. M., Gil, R., & Abi-Dargham, A. (2013). Striatal dopamine
release in schizophrenia comorbid with substance dependence. Molecular Psychiatry,
18(8), 909–915. https://doi.org/10.1038/mp.2012.109

Toledo, M., Olmos, I., & Ricciardi, C. (2022). Esquizofrenia resistente al

tratamiento I Concepto e impacto clínico. REVISTA DE PSIQUIATRÍA DEL
URUGUAY, 86(1), 25–34. https://doi.org/10.46706/PSI/86.1.5

Vita, A., Minelli, A., Barlati, S., Deste, G., Giacopuzzi, E., Valsecchi, P., Turrina,
C., & Gennarelli, M. (2019). Treatment-Resistant Schizophrenia: Genetic and
Neuroimaging Correlates. Frontiers in Pharmacology, 10(APR).
https://doi.org/10.3389/fphar.2019.00402