Reyes Luna Alfoso

UNIVERSIDAD VERACRUZANA
UNIDAD DE SERVICIOS DE APOYO EN RESOLUCIÓN ANALÍTICA
SÍNTESIS DE UN NUEVO ÁCIDO BISHIDROXÁMICO

QUIRAL CON SIMETRÍA C2 COMO POTENCIAL
CATALIZADOR EN REACCIONES ASIMÉTRICAS
TESIS
QUE PARA OBTENER EL GRADO DE:
MAESTRO EN QUÍMICA BIOORGÁNICA
PRESENTA:
Q.I. ALFONSO REYES LUNA
DIRECTORES:
DRA. MARIBEL VÁZQUEZ HERNÁNDEZ
DR. JOSÉ LUIS OLIVARES ROMERO
Xalapa, Equez., Ver. Noviembre de 2020

DEDICATORIA
A mi familia
Sientan este logro como suyo, pues

la educación, el apoyo y el amor que me
han dado me ha permitido llegar a este
punto de mi vida
[…] and I think to myself “what a wonderful world”

Bob Thiele & George D. Weiss
I
AGRADECIMIENTOS
Al Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología, por el apoyo financiero a través de la beca
número 713295
A la Universidad Veracruzana, quien nuevamente me recibió para seguir preparándome

profesionalmente.
Al Dr. José Luis Olivares Romero, quien desde hace ya varios años me ha instruido y me ha
permitido formar parte de su equipo de investigación. De igual manera le agradezco su apoyo
y confianza en cuestiones personales.
A la Dra. Maribel Vázquez Hernández, por su apoyo, paciencia y consejos durante mis
estudios de posgrado y la realización de este proyecto.
Al M. en C. Israel Bonilla Landa, por la obtención de los espectros de Resonancia Magnética

Nuclear, por su apoyo y amistad dentro y fuera del laboratorio.
Al Dr. Juan Luis Monribot Villanueva, por su colaboración en la obtención de los análisis de
Espectrometría de Masas.
A los compañeros y amigos del laboratorio de Química Orgánica en INECOL A.C. así como
estudiantes de la Maestría en Química Bioorgánica, con quienes he compartido muchos
momentos que guardo con cariño.
II
RESUMEN
Para la obtención de moléculas orgánicas con estereoquímica definida se ha recurrido a
diferentes alternativas, destacando el uso de los ácidos de Lewis quirales por su gran
compatibilidad con una gran variedad de sustratos. Dentro de los ligantes empleados se
encuentra el grupo de los ácidos bishidroxámicos quirales con simetría C2, los cuales han
mostrado excelentes resultados en reacciones de oxidación cuando se coordinan con diversos
metales de transición, sin embargo, la diversidad estructural que presentan estos ligantes es
limitada.
Este proyecto se enfocó en la síntesis de dos nuevos ácidos bishidroxámicos derivados de

ftalamida, los cuales se obtuvieron al hacer reaccionar el respectivo cloruro de acilo con las
hidroxilaminas quirales previamente sintetizadas. Uno de estos ligantes fue analizado como
catalizador en la epoxidación asimétrica de alcoholes alílicos mediante el uso de sales de
V(V) y Ti(IV) mostrando resultados buenos en la estereoselectividad..
III
ABSTRACT
Different alternatives have been used to obtain organic compounds with a defined
stereochemistry, highlighting the use of chiral Lewis acids for their great compatibility with
a wide variety of substrates. Among the ligands used is the group of chiral bishydroxamic
acids with C2 symmetry, which have shown excellent results on oxidation reactions when
coordinate with various transition metals, however, the structural diversity of these ligands
is limited.
This project was focused on the synthesis of two new chiral bishydroxamic acids derived
from phthalamide, which were obtained by reacting the corresponding acyl chloride with
chiral hydroxylamines synthesized previously. One of these ligands was analyzed as a
catalyst in the asymmetric epoxidation of allylic alcohols using V(V) and Ti(IV) salts showing
good results in the stereoselectivity.
IV
ÍNDICE
DEDICATORIA ...................................................................................................................... I
AGRADECIMIENTOS ......................................................................................................... II
RESUMEN ........................................................................................................................... III
ABSTRACT ......................................................................................................................... IV
INDICE DE FIGURAS ...................................................................................................... VII
ÍNDICE DE TABLAS ........................................................................................................... X
ABREVIATURAS Y SÍMBOLOS ...................................................................................... XI
1. INTRODUCCIÓN .......................................................................................................... 1
2. ANTECEDENTES .......................................................................................................... 3
3. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA ..................................................................... 13
4. JUSTIFICACIÓN.......................................................................................................... 14
5. HIPÓTESIS ................................................................................................................... 15
6. OBJETIVOS.................................................................................................................. 16
6.1. OBJETIVO GENERAL .................................................................................................... 16
6.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS ............................................................................................ 16
7. SECCIÓN EXPERIMENTAL ...................................................................................... 17
7.1. Materiales .......................................................................................................................... 17
7.2. Equipos .............................................................................................................................. 17
7.3. Metodología ...................................................................................................................... 18
7.3.1. Síntesis del BHA N,N'-(trans-1,2-difeniletan-1,2-diil)bis(N-hidroxi-2,2-

difenilacetamida) (trans-7) ........................................................................................................ 18
7.3.2. Síntesis de dihidroxilaminas quirales con simetría C2 como precursores de BHA ... 21
7.3.3. Síntesis de BHA derivados de ftalamida ................................................................... 23
7.3.4. Estudio de la actividad catalítica de 15b en la epoxidación asimétrica de alcoholes

alílicos. 27
V
8. RESULTADOS Y DISCUSIÓN ................................................................................... 28
9. CONCLUSIONES ........................................................................................................ 44
10. PERSPECTIVAS ...................................................................................................... 46
11. ANEXOS ................................................................................................................... 48
12. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ...................................................................... 89
VI
INDICE DE FIGURAS
Página
Figura 1 Efecto de la quiralidad sobre las propiedades biológicas de

diversos fármacos 3
Figura 2 Moléculas quirales de interés en diversas áreas 4
Figura 3 Herramientas empleadas en la síntesis asimétrica 6
Figura 4 Estructura química de los ligantes privilegiados 7
Figura 5 Ácidos hidroxámicos reportados por Sharpless 7
Figura 6 Ácidos hidroxámicos quirales y síntesis enantioselectiva de

alcoholes sesquiterpénicos 8
Figura 7 Equilibrio químico, especies reactiva y no reactivas en la

formación de catalizadores quirales 8
Figura 8 BHA y su uso en síntesis asimétrica 9
Figura 9 Reacciones de desaromatización mediada por BHA 10
Figura 10 BHA en reacciones de cicloadición 1,3-dipolar mediadas por

In(OTf)3 10
Figura 11 BHA derivados de binaftilo 11
Figura 12 Epóxidos quirales en moléculas de importancia biológica 11
Figura 13 Síntesis de productos naturales mediada por BHA con simetría

C2 12
Figura 14 Análisis retrosintético para la obtención del BHA trans-7 18
Figura 15 Metodología propuesta para la síntesis de trans-7 28
VII
Figura 16 Síntesis de la diimina quiral 1 29
Figura 17 Síntesis de trans-2 a través de una reacción de Grignard 29
Figura 18 Procesos estereoselectivos en la formación de trans-2 30
Figura 19 Espectro de RMN 1H de trans-2 31
Figura 20 Crudo de reacción para la formación de trans-2 31
Figura 21 Equilibrio químico presente en la racemización de las diaminas

quirales trans-2 32
Figura 22 Ruta de síntesis establecida para la obtención de la

dihidroxilamina (R,R)-6 a partir de la diamina quiral (R,R)-3 33
Figura 23 Alternativas de síntesis del BHA (S,S)-7 a partir de (R,R)-

hidrobenzoina 34
Figura 24 Ruta de síntesis de la dihidroxilamina 9 35
Figura 25 Condiciones de reacción empleadas para la síntesis de (S,S)-7 35
Figura 26 Análisis de HRMS para el crudo de reacción de (S,S)-7 36
Figura 27 Síntesis de dihidroxilaminas quirales mediante el empleo de

BPO 37
Figura 28 Síntesis de diamina dibencilada como precursor de 12c 37
Figura 29 Condiciones de reacción para la síntesis de (R,R)-3b como

precursor de (R,R)-3c 38
Figura 30 Análisis retrosintético para la síntesis de los BHA 15 38
Figura 31 OBz hidroxilaminas quirales sintetizadas 13 39
Figura 32 Síntesis de los BHA 15a-b 39
VIII
Figura 33 Análisis por RMN 1H (CDCl3) de 14b 40
Figura 34 Estudio del BHA 15b como catalizador en reacciones de

epoxidación asimétrica de alcoholes alílicos 41
Figura 35 Cromatograma HPLC-UV del producto de epoxidación 42
Figura 36 Propuesta de estado de transición para la epoxidación

43
asimétrica catalizada por 15b
IX
ÍNDICE DE TABLAS
Tabla 1. Estudio de la epoxidación asimétrica catalizada por 14b 27
Tabla 2 Efecto de la adición de ácidos de Lewis en la síntesis de diaminas quirales 32
X
ABREVIATURAS Y SÍMBOLOS
Símbolo o
Significado
abreviación
[M+H]+ Ion molecular asociado a hidrógeno
[M+Na]+ Ion molecular asociado a sodio
13
C Experimento de Resonancia Magnética Nuclear de carbono-13
1
H Experimento de Resonancia Magnética Nuclear de hidrógeno
AcOEt Acetato de etilo
Bn Bencilo
BPO Peróxido de benzoílo
Bz Benzoílo
CDI 1,1-carbonildiimidazol
CHP Hidroperóxido de cumeno (por sus siglas en inglés)
DCM Diclorometano
DEAD Azodicarboxilato de dietilo
DEPTQ-135 Aumento sin distorsión por transferencia de polarización que
incluye la detección de núcleos cuaternarios, por sus siglas en
ingles
DIAD Azodicarboxilato de diisopropilo
DIPEA N,N-diisopropiletilamina
DMF N,N-dimetilformamida
ee Exceso enantiomérico
ESI Ionización por electro espray, por sus siglas en inglés
Eq Equivalente químico
FEA Feniletilamina
Hex n-Hexano
HPLC Cromatografía de líquidos de alta eficiencia
HRMS Espectrometría de Masas de Alta resolución, por sus siglas en
inglés
iPrOH Isopropanol
XI
m/z Relación masa/carga
m-CPBA Ácido meta-cloroperbenzoico
MHz Mega Hertz
mmol Milimoles
MsCl Cloruro de metanosulfonilo
Mw Microondas
nBuli nButil litio
nm Nanómetro
NMP N-metil-2-pirrolidona
pd Punto de descomposición
Pd/C Paladio soportado en carbono
pf Punto de fusión
PMP p-metoxifenilo
ppm Partes por millón
psi Libra por pulgada cuadrada, por sus siglas en ingles
rd Relación diastereomérica
RMN Resonancia Magnética Nuclear
t.a. Temperatura ambiente
TEA Trietilamina
THF Tetrahidrofurano
UPLC Cromatografía de líquidos de ultra alta eficiencia, por sus siglas en
inglés
α Rotación específica
δ Desplazamiento químico
µL Microlitros
XII
1. INTRODUCCIÓN
Dentro de las diversas propiedades físicas y químicas de los compuestos orgánicos, la
quiralidad es una de las más importantes, ya que el arreglo espacial que tomen los compuestos
químicos será responsable de una o más reacciones diferentes en cuanto a procesos biológicos
se refiere. A la fecha, una gran variedad de fármacos comercialmente disponibles se
distribuye de manera enantiopura, es decir, la forma farmacéutica contiene solo uno de los
posibles estereoisómeros y esto se debe a que uno o más estereoisómeros pueden comportarse
de manera diferente dentro del organismo. Se sabe que en algunos casos estos isómeros
pueden ser inocuos, pueden tener efectos terapéuticos completamente diferentes o incluso
podrían ser tóxicos para quien los consume.
La obtención de compuestos orgánicos con alta pureza enantiomérica no es un proceso

sencillo, el aislamiento del isómero con la estereoquímica de interés mediante técnicas de
separación tiende a ser costoso y muy tardado. A lo largo de la historia de la química se han
buscado alternativas que faciliten el proceso de aislamiento, así como también que sea rápido
y económico.
Derivado de esta problemática surgió la síntesis asimétrica, la cual es una rama de la síntesis
química que se encarga del estudio y desarrollo de metodologías que permitan la obtención
de compuestos enantiopuros o altamente enriquecidos, evitando así los procesos de
aislamiento y separación, así como también disminuyendo costos mediante el aumento en el
rendimiento pues en lugar de tener una mezcla racémica, es decir, 50% de un estereoisómero
y 50% del estereoisómero opuesto, se obtendrá en mayor proporción el isómero con la
configuración de interés.
Ahora bien, dentro de las diversas herramientas empleadas por la síntesis asimétrica se
encuentran la biocatálisis, auxiliares quirales, organocatalizadores, y los ácidos de Lewis
quirales, destacando este último grupo de entre el resto debido a la compatibilidad con una
gran variedad de grupos funcionales y su alta reactividad, lo que significa que el número de
reacciones que promueven es muy grande con cantidades catalíticas. No obstante, aun cuando
los ácidos de Lewis quirales han permitido un gran avance en esta área de la síntesis
estereoselectiva, algunos de ellos todavía pueden seguir siendo explorados. Tal es el caso de
1
los ácidos bishidroxámicos con simetría C2, los cuales al coordinarse con metales de
transición han permitido desarrollar reacciones de oxidación asimétrica de diversos sustratos;
sin embargo, el número de ligantes de este tipo reportados a la fecha son limitados. En este
sentido, resulta extremadamente interesante seguir explorando este tipo de catalizadores y
las diferentes reacciones que promueven.
2
2. ANTECEDENTES
Dentro de la naturaleza podemos encontrar una gran variedad de moléculas orgánicas que
son de gran importancia para el desarrollo de nuestras actividades como sociedad, llegando
incluso a comercializarse en cantidades industriales. Esto último representa una importante
aportación a la economía mundial, sin embargo, también representa un riesgo para el medio
ambiente. Por lo anterior, se han buscado alternativas para la obtención de estos compuestos
químicos sin recurrir a la extracción desmedida de sus fuentes naturales siendo la síntesis
química una alternativa viable para este objetivo. Por otra parte, se debe mencionar también
que la quiralidad presente en estos compuestos químicos puede jugar un papel importante en
sus propiedades.
Tal es el caso de los fármacos, en donde el isómero con la configuración adecuada

proporcionará el efecto terapéutico deseado (eutómero), mientras que él o los isómeros
restantes pueden ser inocuos en el mejor de los casos, pueden desarrollar efectos terapéuticos
diferentes e inclusive pueden ser tóxicos para quien los consume (distómero) (Fig. 1). Debido
a lo anterior muchos fármacos que inicialmente eran comercializados como mezclas
racémicas, fueron retirados del mercado y comercializados nuevamente pero ahora como
sustancias enantiopuras a fin de evitar efectos secundarios en el organismo de quien los
consume.1–3
Figura 1. Efecto de la quiralidad sobre las propiedades biológicas de diversos fármacos
3
Por otro lado, hay que mencionar que la quiralidad no es propia del área farmacéutica, sino
que también influye en otras áreas como en las ciencias alimentarias,4 la agroquímica,5
ciencia de los materiales por mencionar solo algunas (Fig. 2)
Figura 2. Moléculas quirales de interés en diversas áreas
Tomando en cuenta que muchos de estos compuestos son de origen natural, su extracción de
fuentes naturales podría generar una alteración importante dentro de los ecosistemas y es ahí
donde los químicos sintéticos juegan un papel fundamental para la obtención de estos
compuestos enantioenriquecidos. Cabe mencionar que la obtención de compuestos con alta
pureza enantiomérica no es sencilla y en ocasiones resulta ser bastante costosa, generalmente
la mezcla racémica debe derivatizarse o separarse mediante el empleo de diversas
metodologías, aprovechando las diferencias en sus propiedades fisicoquímicas lo que
representa recurrir a procesos más largos así como el empleo de equipos más sofisticados.6
Diferencias en el tamaño de partícula, solubilidad, punto de fusión o ebullición, formación

de sales diastereoméricas, co-cristalización así como el empleo de matrices quirales son
algunas de las propiedades y metodologías empleadas para separar mezclas enantio y
diastereoméricas y así obtener el isómero con la configuración deseada; sin embargo, en la
mayoría de los casos él o los isómeros restantes son considerados como subproductos
aumentando aún más el costo para la obtención del isómero de interés.4
La síntesis asimétrica ha desarrollado 4 principales áreas de interés con la intención de

facilitar la adquisición de compuestos con alta pureza enantiomérica, y cada una de ellas
posee características que influirán en el tipo de proceso que el químico sintético requiera.
4
Como se menciona en la Fig. 3, el empleo de los ácidos de Lewis quirales ha destacado
debido a su gran afinidad con una mayor cantidad de grupos funcionales, por lo que las
reacciones que estos pueden catalizar de manera asimétrica son diversas.
Ahora bien, los ácidos de Lewis empleados en síntesis asimétrica se componen por un núcleo
metálico y uno o más ligantes orgánicos quirales, de los cuales existe una gran variedad de
estructuras reportadas en la literatura y estos son los principales responsables de la alta
estereoselectividad que se pueda alcanzar en la reacción a catalizar. Debido a lo anterior es
que existe un grupo de ligantes al cual se les ha denominado ligantes privilegiados (Fig. 4),
puesto que han permitido catalizar diversas reacciones obteniendo muy buenos rendimientos,
así como ee o rd excelentes, facilitando así la obtención de compuestos químicos de interés.7
Cabe mencionar que la presencia del eje de simetría C2 en estos ligantes es de suma
importancia pues disminuye los posibles estados de transición que favorezcan la formación
de los estereoisómeros con configuración no deseada.8
5
-
Figura 3. Herramientas empleadas en la síntesis asimétrica9–12
6
Figura 4. Estructura química de los ligantes privilegiados
Dentro de esta gran gama de ligantes reportados hasta ahora, se encuentra el grupo de los
ácidos hidroxámicos quirales, los cuales se han empleado para catalizar reacciones de
oxidación de olefinas principalmente; sin embargo, también han resultado efectivos para la
síntesis de oxaziridinas y sulfóxidos quirales. La historia de este grupo de catalizadores
comenzó en la década de los setentas, cuando en 1977 Sharpless y col. comenzaron sus
estudios sobre la epoxidación asimétrica de alcoholes alílicos mediante el empleo de un ácido
hidroxámico quiral que incorporaba un fragmento carbocíclico.13 Dos años más tarde,
nuevamente Sharpless y col. reportaron un análogo de dicho ligante sustituyendo el
fragmento carbocíclico por un anillo de pirrolidina N-acetilado, el cual podría obtenerse
fácilmente a partir de prolina (Fig. 5).14 Cabe mencionar que los resultados de este grupo de
investigación tomaron tal importancia al grado de que, hoy, una reacción lleva su nombre:
epoxidación de Sharples,15 y fue justamente este avance científico lo que le valió al
distinguido investigador el premio Nobel de Química en el año 2001.
Figura 5. Ácidos hidroxámicos reportados por Sharpless
Derivado de los ácidos hidroxámicos quirales reportados por el grupo de investigación de

Sharpless fue que surgieron una gran variedad de análogos, tales como los reportados por el
profesor Yamamoto en el 200016 y 2003,17 por mencionar solo algunos (Fig. 6a y 6b). No
7
obstante, este tipo de ligantes generalmente requerían tiempos de reacción extensos, así como
también el hecho de que en algunos casos se obtenían rendimientos y ee moderados. Dichos
ácidos hidroxámicos se aplicaron en la síntesis total de manera enantioselectiva de (-)-α-
bisabolol y (-)-8-epi-α-bisabolol (Fig. 6c), siendo el primero un metabolito secundario
encontrado en las flores de manzanilla alemana (Matriaca chamomilla) y que ha sido
ampliamente usado en la industria farmacéutica y cosmética.17,18
Figura 6. Ácidos hidroxámicos quirales y síntesis enantioselectiva de alcoholes sesquiterpénicos: a)

ácidos hidroxámicos derivados de (R)-1,1´-bi-2-naftol. b) ácidos hidroxámicos quirales derivados
de α-aminoácidos. c) Síntesis enantioselectiva de (-)-α-bisabolol y (-)-epi-α-bisabolol
Tomando en cuenta los estudios sobre la cinética de la reacción, los ee y los rendimientos
obtenidos al agregar un exceso de ligante, se encontró que el efecto estérico generado por el
ácido hidroxámico quiral, al coordinar con el metal, juega un papel importante puesto que
disminuye la formación de especies no reactivas del complejo (Fig. 7), influyendo
directamente en el rendimiento por lo que investigaciones posteriores se centraron en la
síntesis de ligantes de mayor volúmen.16
Figura 7. Equilibrio químico, especies reactiva y no reactivas en la formación de

catalizadores quirales
8
Para el año 2005, Yamamoto reportó la primera síntesis de ácidos bishidroxámicos (BHA,
por sus siglas en inglés) con simetría C219 y hasta la fecha es la ruta más importante, pues ha
permitido la obtención de un gran número de este tipo de ligantes, los cuales han sido
empleados para una gran variedad de reacciones al ser coordinados con diferentes ácidos de
Lewis.20,21 Aunque la principal aplicación que se ha dado a estos ligantes es en las reacciones
de oxidación (Fig. 8), se piensa que es factible su empleo en otro tipo de reacciones.
Figura 8. BHA y su uso en síntesis asimétrica
9
Dentro de los productos con alta pureza enantiomérica que se han podido sintetizar mediante
el empleo de este tipo de ligantes destacan los epóxidos quirales, obtenidos mediante la
oxidación de olefinas no funcionalizadas, alcoholes alílicos, homoalílicos y bishomoalílicos,
así como de sulfonamidas alílicas y homoalílicas. Por otro lado, también se han empleado
para realizar oxidación asimétrica de tioéteres para la obtención de los respectivos sulfóxidos
quirales, oxidación de tosiliminas para obtener las oxaziridinas quirales correspondientes o
bien, para la resolución de alcoholes alílicos y sulfóxidos.19–25
Dentro de los reportes más recientes del empleo de los BHA como catalizadores asimétricos
se encuentra la desaromatización oxidativa de indoles, la cual se lleva a cabo mediante
reacciones en cascada teniendo como primer paso la formación del epóxido quiral entre los
carbonos 2 y 3 del anillo indólico y su posterior apertura por el mismo grupo OH presente en
la molécula. En estos reportes ha sido posible la síntesis de sistemas tricíclicos, cuando el
alcohol es de tipo alquílico,26 o tetracíclico cuando el alcohol es de tipo fenólico,23 tal como
se puede observar en la Fig. 9.
Figura 9. Reacciones de desaromatización mediada por BHA
Otra de las aplicaciones que han recibido los BHA es en reacciones asimétricas de
cicloadición 1,3-dipolar, lo cual ha permitido obtener compuestos heterobicíclicos
sustituidos en donde, si bien la estereoselectividad no es excelente, esta aplicación es
importante ya que se emplean sustratos con baja reactividad (Fig. 10).27
Figura 10. BHA en reacciones de cicloadición 1,3-dipolar mediadas por In(OTf)3
10
Los BHA que incorporan el fragmento ciclohexílico en su estructura han sido motivo de un
gran número de publicaciones, aunque no son los únicos con simetría C2 que se han estudiado,
siendo los derivados de binaftilo otro grupo que ha sido empleado para realizar epoxidación
asimétrica de alcoholes alílicos mediante la formación de un complejo con vanadio. Cabe
resaltar que el empleo como catalizador de este ligante ha sido mediante catálisis
homogénea28 y catálisis heterogénea29 al ser soportado sobre un polímero, lo que le confiere
mayor aplicabilidad a escala industrial (Fig. 11).
Figura 11. BHA derivados de binaftilo
Como ya se mencionó previamente, la obtención de epóxidos quirales es posible mediante el

empleo de este tipo de catalizadores y su importancia se debe a que muchas moléculas de
interés biológico, como los que se muestran en la Fig. 12,30,31 presentan en su estructura este
fragmento heterocíclico.
Figura 12. Epóxidos quirales en moléculas de importancia biológica
En este sentido, algunos reportes en la literatura muestran el papel que juegan este tipo de
ligantes, puesto que han sido estudiados en la síntesis total de ciertos metabolitos secundarios
como en el caso de la rinacantina A,32 las (-)-opiodilactonas A y B,33 o síntesis parcial como
el caso de (+)-fusarisetina A (Fig. 13).34
11
Figura 13. Síntesis de productos naturales mediada por BHA con simetría C2
12
3. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
La obtención de moléculas orgánicas con centros estereogénicos definidos resulta de gran
importancia para diversas áreas de la química, por lo que a lo largo de la historia se han
planteado diversas metodologías de aislamiento de dichos compuestos, no obstante, estos
procesos tienden a ser costosos y generalmente requieren equipos sofisticados para la
separación de los diferentes estereoisómeros.
En este sentido, el empleo de ácidos de Lewis quirales, específicamente los complejos

derivados de los ácidos bishidroxámicos con simetría C2, como herramientas de síntesis
asimétrica, resultan de gran importancia puesto que permiten catalizar de manera eficiente
diversas reacciones de oxidación; sin embargo, su estudio es limitado debido a su
complejidad de síntesis, por lo que la variedad estructural de este tipo de ligantes es finita.
13
4. JUSTIFICACIÓN
La síntesis y evaluación de un nuevo ligante de tipo ácido bishidroxámico con simetría C2
resulta de gran importancia, ya que al estudiar sus propiedades como catalizador podría
establecerse como una alternativa de síntesis de una gran variedad de moléculas quirales de
interés biológico e industrial, de manera que se reduzca el número de pasos de reacción, así
como los costos de producción.
14
5. HIPÓTESIS
El ácido bishidroxámico quiral sintetizado, al coordinarse con metales de transición como
V(V) o Ti(IV), catalizarán de manera asimétrica reacciones de epoxidación de alcoholes
alílicos
15
6. OBJETIVOS
6.1. OBJETIVO GENERAL
Sintetizar tres nuevos ácidos bishidroxámicos con un eje de simetría C2 y evaluar su efecto
como catalizador en reacciones de epoxidación asimétrica de alcoholes alílicos.
6.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS
6.2.1. Sintetizar un nuevo ácido bishidroxámico quiral que incorpore el fragmento

trans-1,2-difeniletilendiamina
6.2.2. Sintetizar dos nuevos ácidos bishidroxámicos quirales que incorporen el
fragmento N1,N2-dihidroxi-N1,N2-dialquilftalamida.
6.2.3. Caracterizar mediante métodos espectroscópicos a los compuestos de
interés, así como todos los intermediarios de la síntesis.
6.2.4. Evaluar la actividad catalítica de los ácidos bishidroxámicos sintetizados en
reacciones de epoxidación asimétrica de alcoholes alílicos.
16
7. SECCIÓN EXPERIMENTAL
7.1. Materiales
El material de vidrio, acero y plástico empleado en este proyecto fue proporcionado por el
Laboratorio de Química Orgánica, ubicado en el Clúster Científico y Tecnológico BioMimic,
campus III del Instituto de Ecología A.C. Los disolventes empleados como acetato de etilo,
hexano, diclorometano, isopropanol, acetona y metanol fueron purificados mediante una
destilación simple. Los disolventes anhidros como tetrahidrofurano y diclorometano fueron
secados en condiciones especiales. El primero se sometió a reflujo en presencia de sodio
metálico y benzofenona hasta obtener una coloración que va desde azul marino hasta morado.
Una vez que se cumplió esta condición, se destiló en un sistema cerrado de destilación
vertical bajo atmósfera de nitrógeno y fue trasvasado con ayuda de cánulas metálicas. El
segundo disolvente fue almacenado en un matraz con maya molecular de 3 Å bajo atmósfera
de nitrógeno. Las reacciones fueron monitoreadas por medio de cromatografía en capa fina
empleando cromatofolios Merck-DC-F254 de gel sílice sobre aluminio, reveladas empleando
luz UV, ácido fosfomolíbdico, molibdato de amonio, yodo y ninhidrina. La purificación de
los compuestos de interés se realizó por cromatografía en columna empleando columnas de
diversa longitud y diámetro, dependiendo de la cantidad y comportamiento de los productos,
empleando sílica gel 60 de Merck como soporte.
7.2. Equipos
Para la destilación de algunos compuestos se usó un horno Kugelrohr marca BÜCHI modelo
B-585. El punto de fusión de los compuestos sólidos se determinó empleando un equipo
marca Stuart modelo SMP10. La rotación específica de los compuestos se determinó
empleando un polarímetro Bellingham + Stanley modelo ADP440+. Los espectros de RMN
1
H y 13C se obtuvieron en un equipo marca Bruker modelo advance III HD de 500 MHz y
para la caracterización de las señales fueron empleadas las abreviaturas s para una señal
simple, d para una señal doble, t para una señal triple, m para una señal múltiple y a para una
señal ancha. Los análisis espectrométricos se realizaron con ayuda de un equipo de
espectrometría de masas de alta resolución con cuadrupolo y tiempo de vuelo (HRMS) marca
17
Waters, modelo Acquity Synap G2-Sl, acoplado a un cromatógrafo de líquidos de alta
resolución (UPLC). Para la determinación de los ee se empleó un equipo de HPLC marca
Shimadzu i-series plus y un detector de UV a una longitud de onda de 210 nm
7.3. Metodología
7.3.1. Síntesis del BHA N,N'-(trans-1,2-difeniletan-1,2-diil)bis(N-hidroxi-2,2-

difenilacetamida) (trans-7)
Inicialmente este proyecto de investigación tenía como principal objetivo la síntesis del BHA
con simetría C2 trans-7, el cual integra en su estructura el fragmento trans-1,2-
difeniletilendiamina. Para la síntesis de este ligante se planteó el siguiente análisis
retrosintético (Fig. 14), el cual puede resumirse en pasos clave: la síntesis de diaminas
quirales trans-3, su posterior oxidación para la obtención de trans-6 y finalmente la reacción
de acoplamiento con derivados de ácido para la obtención del BHA trans-7.
Figura 14. Análisis retrosintético para la obtención del BHA trans-7
7.3.1.1. Síntesis de N1,N2-bis((S)-1-feniletil)etan-1,2-diimina (1).
En un matraz balón de 100 mL equipado con una barra de agitación se añadió 2.5 mL (17.2
mmol, 1 g) de glioxal al 40% en agua, 8 g de MgSO4, 50 µL de ácido fórmico en 15 mL de
18
DCM. Posteriormente, 4.9 mL (4.6 g, 37.9 mmol) de (S)-FEA fueron añadidos por goteo y
terminada la adición, la mezcla de reacción se mantuvo en agitación por 45 min a temperatura
ambiente. Terminado el tiempo, la solución fue filtrada sobre celita, el disolvente fue
evaporado a presión reducida y el residuo fue disuelto en ciclohexano para finalmente ser
filtrado sobre Na2SO4, obteniendo 4.6 gramos del compuesto de interés como un aceite
marrón. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 2H), 7.22-7.36 (m, 10H), 4.50 (q, J=6.7 Hz,
2H), 1.57 (d, J=6.7 Hz, 6H).
Los datos espectroscópicos corresponden con los descritos en la literatura.35
7.3.1.2. Síntesis de trans-1,2-difenil-N1,N2-bis((S)-1-feniletil)etilen-1,2-diamina

(trans-2).
En un matraz balón de 100 mL equipado con una barra de agitación se disolvió 2 g (7.8
mmol) de la diimina (S)-FEA (1) en 40 mL de éter etílico anhidro y bajo atmósfera de
nitrógeno a -72 ºC se añadió gota a gota 5.7 g (31.2 mmol) de bromuro de fenilmagnesio
disuelto en 12 mL de éter etílico anhidro. Después de 1 h en agitación a -72 ºC, la mezcla se
agitó a temperatura ambiente por 16 h más. Terminado el tiempo, la reacción fue terminada
con una solución saturada de cloruro de amonio en agua y extraída con un embudo de
separación. La fase acuosa fue lavada con AcOEt (15mL x3) mientras que la fase orgánica
fue evaporada a presión reducida y purificada por cromatografía en columna empleando una
fase móvil Hex-AcOEt 9:1. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) Isómero “A” δ 6.91-7.27 (m, 20H),
3.42 (q, J=6.7 Hz, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.1 (a, 2H), 1.25 (d, J=6.7 Hz, 2H). Isómero “B” δ 6.98-
7.27 (m, 20H), 3.88 (s, 2H), 3.58 (q, J=6.5 Hz, 2H), 2.16 (a, 2H), 1.28 (d, J=6.5 Hz, 6H). rd
A:B 51:49
7.3.1.2.1. Metodología general para la síntesis trans-2 en presencia de ácidos

de Lewis
En un tubo de ensaye se disolvió 1 eq de 1 en 2 mL de disolvente anhidro y bajo atmósfera

de nitrógeno se adicionó una disolución o suspensión del ácido de Lewis. La mezcla
resultante se mantuvo en agitación a 0 °C por 30 min. Una vez terminado el tiempo, se
adicionó 2.4 equivalentes de fenil litio o bromuro de fenilmagnesio, La mezcla de reacción
se mantuvo en agitación por 18 horas y posteriormente fue terminada con cloruro de amonio
19
acuoso y extraída con acetato de etilo, secado sobre sulfato de sodio y evaporado a presión
reducida. El crudo de reacción se analizó por RMN 1H para determinar la rd. Los resultados
obtenidos se encuentran resumidos en la Tabla 2, en la sección de resultados y discusión.
7.3.1.3. Síntesis de trans-1,2-difeniletilen-1,2-diamina (trans-3).
En un reactor de hidrogenación se disolvió 0.14 g del isómero “A” de trans-2 en 3 mL de

MeOH y a dicha disolución se adicionaron 20% w/w de Pd(OH)2 (0.03 g) y 50 µL de ácido
trifluoroacético. La mezcla de reacción se mantuvo en agitación por 18 h a 50 °C y 250 psi
de presión. Terminado el tiempo, la mezcla de reacción fue filtrada sobre celita, el disolvente
evaporado a presión reducida y resuspendida en AcOEt, neutralizada con NaOH 0.5 M y
lavada con agua y salmuera, secada sobre sulfato de sodio y concentrada a vacío para dar el
compuesto deseado como un sólido blanco con un rendimiento cuantitativo. RMN 1H (500
MHz, CDCl3) δ 7.13-7.37 (m, 10H), 4.11 (s, 2H), 2.24 (a, 2H). RMN 13C (125 MHz, CDCl3)
δ 142.8, 128.5, 128.3, 128.3, 127.2, 126.9.
7.3.1.4. Síntesis de N,N'-((1R,2R)-1,2-difeniletan-1,2-diil)bis(1-(4-

metoxifenil)metanimina) [(R,R)-4].
mmol) de (R,R)-3 en 12 mL de EtOH y posteriormente se adicionó 1 g de Na2SO4. Después
de 5 min en agitación a temperatura ambiente, se adicionó 1.2 mL (1.3 g, 9.8 mmol) de p-
anisaldehído. Después de 45 min en agitación se añadieron 15 mL de DCM. La mezcla de
reacción fue filtrada a vacío, el disolvente evaporado a presión reducida y resuspendida en
hexano para finalmente ser filtrada a vacío obteniendo el compuesto como un sólido blanco
(87%). pf: 119-122 °C. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 2H), 7.6 (d, J= 8.8 Hz, 4H),
7.24 (m, 4H), 7.13 (m, 6H), 6.83 (m, 4H), 4.66 (s, 2H), 3.76 (s, 6H). RMN 13C (125 MHz,
CDCl3) δ 161.3, 161.0, 141.4, 129.6, 129.4, 128.4, 127.8, 126.8, 113.7, 81.3, 55.3.
20
7.3.2. Síntesis de dihidroxilaminas quirales con simetría C2 como precursores
de BHA
7.3.2.1. Síntesis de (R,R)-1,2-difeniletan-1,2-diilmetanosulfonato (8)
En un matraz balón equipado con una barra de agitación se disolvió 1 g (4.7 mmol) de (R,R)-
hidrobenzoína en 12 mL de DCM anhidro y a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno se adicionó
2 mL (1.4 g, 14 mmol) de TEA. La mezcla de reacción se mantuvo en agitación por 10 min
y pasado el tiempo, 1.1 mL (1.6 g, 14 mmol) de MsCl se adicionaron lentamente. La mezcla
de reacción se mantuvo en agitación por 2 h a 0 °C. Terminado el tiempo, el disolvente fue
evaporado a presión reducida y el sólido resultante fue purificado por cromatografía en
columna empleando una fase móvil 6:4 Hex AcOEt obteniendo así el compuesto de interés
como un sólido blanco con un rendimiento de 93%. pd: 90-91 °C. [α]25.7
𝐷 : -55.59 (c=1 en
CHCl3). RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7.16-7.29 (m, 10H), 5.77 (s, 2H), 2.85 (s, 6H). RMN
C (125 MHz, CDCl3) δ 133.5, 129.7, 128.8, 127.6, 84.2, 39.4. HRMS (ESI-QTOF) m/z
13
calculado para C16H18O6NaS2 [M+Na]+ 393.0442, encontrado 393.0437 (-1.3 ppm).
7.3.2.2. Síntesis de N,N'-((1R,2R)-1,2-difeniletan-1,2-diil)bis(O-

bencilhidroxilamina) (9)
En un matraz balón de 25 mL equipado con una barra de agitación se disolvió 0.1 g (0.45
mmol) de (R,R)-hidrobenzoína y 0.3 g (1 mmol) de PPh3 en 4 mL de THF anhidro y bajo
atmósfera de nitrógeno a 0 °C se adicionó 0.525 mL (0.2 g, 1.2 mmol) de una solución al
40% de DEAD en PhMe. Por otra parte, en un tubo de ensaye se disolvió 0.18 g de
NH2OBn•HCl en 2 mL de THF anhidro y bajo atmósfera de nitrógeno se adicionó 0.16 mL
(0.1133 g, 1.12 mmol) de TEA. Dicha solución fue adicionada al primer matraz después de
que este estuvo en agitación por 30 min a 0 °C. La mezcla resultante se mantuvo en agitación
por 18 h a 0 °C. Terminado el tiempo, el disolvente fue evaporado a presión reducida y el
crudo de reacción fue resuspendido en AcOEt y lavado con agua destilada y salmuera. Aun
cuando se intentó purificar por cromatografía en columna, el producto no pudo ser aislado
pues al parecer presenta una alta volatilidad, no obstante, el espectro de RMN mostró señales
que pueden indicar la presencia del compuesto.
21
7.3.2.3. Síntesis de N-(benciloxi)-2,2-difenilacetamida (11)
mmol) de ácido-2,2-difenilacético en 60 mL de THF anhidro y bajo atmósfera de nitrógeno
a 0 °C se adicionó 26 mL (1.7 g, 10.4 mmol) de una solución 0.4 M de CDI en DCM. Después
de una h en agitación, a dicha solución se le adicionó 1.7 g (10.36 mmol) de NH2OBn•HCl.
La mezcla de reacción se mantuvo en agitación por 16 h a temperatura ambiente. El
disolvente fue evaporado a presión reducida y el aceite resultante fue resuspendido en acetato
de etilo y lavado con salmuera, bicarbonato y agua destilada. La fracción orgánica fue secada
sobre Na2SO4, el disolvente evaporado a presión reducida y el producto fue recristalizado en
AcOEt-Hex para dar un sólido blanco (90%). pf: 103-106 °C. RMN 1H (500 MHz, CDCl3)
δ 8.18 (s, 2H), 7.22-7.34 (m, 15H), 4.9 (s, 2H), 4.75 (s, 1H). RMN 13C (125 MHz, CDCl3) δ
169.5, 138.3, 135.0, 129.5, 128.8, 128.6, 127.5, 78.2, 56.2. HRMS (ESI-QTOF) m/z
calculado para C21H19NO2Na [M+Na]+ 340.1313, encontrado 340.1313 (0 ppm).
7.3.2.4. Síntesis de N,N'-((1S,2S)-1,2-difeniletan-1,2-diil)bis(N-hidroxi-2,2-

difenilacetamida) [(S,S)-7].
En un matraz balón de 25 mL equipado con una barra de agitación se disolvieron 100 mg

(0.5 mmol) de (R,R)-hidrobenzoina y 0.25 g (1 mmol) de PPh3 en 3 mL de THF anhidro y
bajo atmósfera de nitrógeno a 0 °C se adicionó 0.5 mL (0.2g, 0.1 mmol) de una solución al
40% de DEAD en PhMe. Después de 1 h en agitación a 0 °C, se adicionó lentamente 0.3 g
(1 mmol) de 11 disuelto en 2 mL de THF anhidro. La mezcla de reacción se mantuvo en
agitación por 20 h. Terminado el tiempo, el disolvente fue evaporado a vacío, resuspendido
en AcOEt y lavado con salmuera y bicarbonato de sodio acuoso. La fase orgánica fue secada
sobre Na2SO4 y evaporada a presión reducida para obtener como intermediario al compuesto
10, el cual fue resuspendido en EtOH y posteriormente se adicionó 10% w/w de Pd/C. La
agitación continuó por 18 h bajo atmósfera de H2 y terminado el tiempo, se procedió a realizar
filtración a presión reducida sobre celita y finalmente analizado por espectrometría de masas.
HRMS (ESI-QTOF) m/z calculado para C42H37N2O4 [M+H]+ 633.2753, encontrado 633.2756
(0.5 ppm).
22
7.3.2.5. Síntesis de N,N'-((1R,2R)-1,2-difeniletan-1,2-diil)dibenzamida (3b)
Método A
En un matraz balón de 50 mL equipado con una barra de agitación se disolvió 0.5 g (2.4
mmol) de (R,R)-3 en 25 mL de DCM y se añadió 1.6 mL (1.2 g, 9.5 mmol) de DIPEA. Dicha
mezcla se enfrió a 0 °C y a dicha temperatura se adicionó gota a gota 0.6 mL (0.7 g, 5.2
mmol) de cloruro de benzoílo. La mezcla de reacción se mantuvo en agitación por 18 h a
temperatura ambiente y posteriormente el disolvente fue evaporado.
Método B
En un mortero con pistilo se sometió a maceración 0.25 g (2 mmol) de ácido benzoico y 0.34
g (2.1 mmol) de CDI y después de 5 min se adicionó 0.2 g (1 mmol) de (R,R)-3. La trituración
continuó por 10 min más y terminado el tiempo, 25 µL de HCl 1N fueron adicionados
manteniéndose en maceración por 5 min adicionales.
En ambos casos, el sólido resultante se resuspendió en AcOEt y se lavó con agua y una
solución acuosa de NaHCO3. La fase orgánica fue evaporada a presión reducida y el sólido
fue lavado de forma sucesiva con Hex, AcOEt y DCM obteniendo el compuesto de interés
como un sólido blanco y un rendimiento de 87% y 43% para el método A y B,
respectivamente. pf > 300 °C.
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 9.48 (a, 2H), 7.8 (a, 4H), 7.49 (m, 10H), 7.27 (m, 4H), 7.19
(m, 2H), 5.72 (d, J= 6.7 Hz, 2H). RMN 13C (125 MHz, CDCl3) δ 167.5, 142.0, 135.8, 132.2,
129.3, 129.0, 128.4, 128.4, 127.9, 58.4.
7.3.3. Síntesis de BHA derivados de ftalamida
Al encontrarnos con la dificultad de aislamiento del BHA trans-7 se procedió a sintetizar

BHA derivados de ftaloílo, comenzando con la síntesis de hidroxilaminas quirales y su
posterior acoplamiento con cloruro de ftaloílo para finalmente ser hidrolizados y así obtener
los ligantes de interés 15a-b.
23
7.3.3.1. Síntesis de O-benzoilhidroxilaminas quirales
Metodología general
Una suspensión de BPO (0.8 eq) y K2HPO4 (1.25 eq) en DMF fueron agitados a temperatura
ambiente por 15 min y en una sola porción se adicionó la amina quiral correspondiente (1
eq). La mezcla de reacción se mantuvo en agitación por 18 h y terminado el tiempo, 5 mL de
agua destilada se adicionaron y se agitó por 5 min más. La mezcla resultante se extrajo con
AcOEt y se lavó con una solución saturada de NaHCO3 en agua, se secó sobre sulfato de
sodio y se evaporó a presión reducida. La purificación de las hidroxilaminas se realizó por
cromatografía en columna empleando sílica gel como soporte y una fase móvil de Hex-
AcOEt 9:1.
7.3.3.1.1. Síntesis de (R)-O-benzoil-N-(1-feniletil)hidroxilamina (13a).
De acuerdo con la metodología general, se emplearon 0.5 mL (0.5 g, 4.1 mmol) de (R)-
feniletilamina, 0.8 g (3.3 mmol) de BPO y 0.9 g (5.2 mmol) de K2HPO4 para obtener 0.5 g
del compuesto de interés como un aceite incoloro con un rendimiento de 60%. [α]21.7
𝐷 : 81.25°
(c=0.32, MeOH) RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7.93 (m, 3H), 7.54 (m, 1H), 7.41 (m, 4H),
13
7.35 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 1.53 (d, J= 6.7 Hz, 3H). RMN C (125 MHz,
CDCl3) δ 166.8, 141.2, 133.3, 129.3, 128.6, 128.5, 128.3, 127.9, 127.1, 60.9, 19.7.
7.3.3.1.2. Síntesis de (S)-O-benzoil-N-(3,3-dimetilbutan-2-

il)hidroxilamina.(13b).
De acuerdo con la metodología general, se emplearon 1.3 mL (1 g, 9.9 mmol) de (S)-3,3-

dimetilbutan-2-amina, 1.9 g (7.9 mmol) de BPO y 2.1 g (12.5 mmol) de K2HPO4 para obtener
1.6 g (91%) del compuesto deseado como un líquido incoloro. RMN 1H (500 MHz, CDCl3)
δ 8.02 (m, 3H), 7.58 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 2.92 (q, J=6.4 Hz, 1H), 1.17 (d, J= 6.4 Hz, 3H)
1.03 (a, 9H); RMN 13C (125 MHz, CDCl3) δ 167.5, 133.6, 129.6, 128.9, 65.4, 34.1, 27.1, 14.
7.3.3.1.3. Síntesis de (S)-O-benzoil-N-(1-(naftalen-1-il)etil)hidroxilamina (13c)
De acuerdo con la metodología general, se emplearon 0.9 mL (1 g, 5.9 mmol) de (R)-1-

(naftalen-1-il)etan-1-amina, 1.1 g (4.7 mmol) de BPO y 1.3 g (7.3 mmol) de K2HPO4 para
obtener 0.77 g (57%) del compuesto de interés como un aceite amarillo. RMN 1H (500 MHz,
24
CDCl3) δ 8.2 (d, J= 8.5 Hz,1H), 8.09 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 7.89 (d, J=
7.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 7.1 Hz, 1H) 7.52 (m, 4H), 7.4 (t, J= 7.8 Hz,
2H), 5.18 (m, 1H), 1.68 (d, J= 6.7 Hz, 3H); RMN 13C (125 MHz, CDCl3) δ 167, 136.7, 133.9,
133.4, 131.1, 129.4, 129, 128.5, 128.3, 128.2, 126.3, 125.6, 123.7, 122.8, 56.3, 19.6.
7.3.3.1.4. Síntesis de (S)-O-benzoil-N-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-

il)hidroxilamina (13d).
De acuerdo con la metodología general, se emplearon 0.8 mL (0.8 g, 5.4 mmol) de (S)-
1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina, 1.1 g (4.3 mmol) de BPO y 1.2 g (6.8 mmol) de K2HPO4
para obtener 0.1 g (8%) del compuesto deseado como un aceite amarillo. RMN 1H (500 MHz,
CDCl3) δ 8.04 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.92 (a, 1H), 7.55 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.5 (d, J= 7.7 Hz,
1H), 7.43 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.12 (d, J= 6.7 Hz, 1H) 4.3 (s, 1H), 2.84 (m, 1H),
2.73 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 1.8 (m, 2H); RMN 13C (125 MHz, CDCl3) δ 167.2,
138.8, 133.5, 133, 130.2, 129.5, 128.6, 128.5, 128.1, 126.1, 58.8, 29.3, 26.5, 18.1.
7.3.3.2. Síntesis de derivados de N1,N2-dibenzoíloxi-N1,N2-dialquilftalamida
En un matraz balón equipado con una barra de agitación se disolvió 2 eq de la O-benzoil

hidroxilamina quiral en DCM y 2 eq de TEA. Después de 10 min en agitación a 0 °C se
adicionó 1 eq de cloruro de ftaloílo disuelto en DCM. La mezcla de reacción se mantuvo en
agitación por 4 h a temperatura ambiente y terminado el tiempo, la solución se lavó con agua,
NaHCO3 acuoso, secado sobre Na2SO4 y evaporado a presión reducida. El producto se
purificó mediante cromatografía en columna empleando sílica gel como soporte y una fase
móvil 9:1 Hex-AcOEt.
7.3.3.2.1. N1,N2-bis(benzoiloxi)-N1,N2-bis((R)-1-feniletil)ftalamida (14a).
De acuerdo con la metodología general, se emplearon 0.15 mL (0.2 g, 1 mmol) de cloruro de

ftaloílo, 0.5 g (2 mmol) de 13a y 0.29 mL (.21 g, 2 mmol) de TEA para obtener 0.23 g del
compuesto de interés como un sólido blanco y un rendimiento de 36%. RMN 1H (500 MHz,
CDCl3) δ 7.9 (a, 4H), 7.4 (a, 20H), 5.53 (a, 2H), 1.82 (a, 6H).
25
7.3.3.2.2. Síntesis de N1,N2-bis(benzoíloxi)-N1,N2-bis((S)-3,3-dimetilbutan-2-
il)ftalamida (14b).
De acuerdo con la metodología general, se emplearon 0.52 mL (0.727 g, 3.6 mmol) de cloruro
de ftaloílo, 1.6 g (7.2 mmol) de 13b y 1 mL (0.728 g, 7.2 mmol) de TEA para obtener 1.7 g
del compuesto de interés como un sólido blanco y un rendimiento de 83%. pf: 171-174 °C.
[α]24.1
𝐷 : 9.02 (C = 1 MeOH); RMN H (500 MHz, CDCl3, -15 °C) δ 8.12 (d, J= 7.7 Hz, 4H),
1
7.88 (m, 2H), 7.61 (m, 4H), 7.5 (m, 4H), 3.76 (q, J= 6.7 Hz, 2H), 1.54 (d, J= 6.8 Hz, 6H),
0.98 (s, 18H); RMN 13C (125 MHz, CDCl3, -15 °C) δ 171, 163.2, 133.8, 130, 129.6, 128.6,
66.9, 35, 27.8, 13.
7.3.3.3. Síntesis de BHA derivados de ftalamida.
En un matraz balón de 50 mL se disolvió 1 eq del derivado 14 y 2 eq de LiOH en MeOH. La

solución resultante se agitó por 3 horas y terminado el tiempo, el disolvente fue evaporado a
presión reducida y tratado para su posterior purificación.
7.3.3.3.1. Síntesis de N1,N2-dihidroxi-N1,N2-bis((R)-1-feniletil)ftalamida (15a).
De acuerdo con la metodología general, se emplearon 0.25 g (0.4 mmol) de 14a, 19 mg (0.8
mmol) de LiOH. Una vez terminado el tiempo, la mezcla de reacción fue evaporada a presión
reducida para obtener por recristalización (DCM-Hex) 80 mg del compuesto de interés como
un sólido blanco con un rendimiento de 50%. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7.34 (m, 14H),
4.92 (a, 2H), 1.65 (a, 6H).
7.3.3.3.2. Síntesis de N1,N2-dihidroxi-N1,N2-bis((S)-3,3-dimetilbutan-2-

il)ftalamida (15b).
De acuerdo con la metodología general, se emplearon 0.2 g (0.35 mmol) de 14b, 17 mg (0.7
mmol) de LiOH. Terminado el tiempo, la mezcla de reacción fue evaporada a presión
reducida procurando no sobrepasar los 25 °C en el baño de agua del rotaevaporador.
Posteriormente, el sólido resultante fue resuspendido en agua y extraído con DCM, lavado
con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y secado sobre sulfato de sodio. La fase
orgánica fue evaporada a presión reducida para finalmente remover el BzOMe generado en
26
la reacción, esto último se realizó por destilación a presión reducida en un horno Kugelrohr
con una temperatura de 40 °C obteniendo así 0.1 g del compuesto de interés como un sólido
blanco con un rendimiento del 84%. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 9.25 (a, 2H)7.41 (m, 2H),
7.36 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 4.5 (q, J= 7 Hz, 2H), 1.22 (d, 6H), 1.03 (s, 10H), 1 (s, 8H); RMN
C (125 MHz, CDCl3) δ 170.2, 132.7, 128.9, 128.7, 126.8, 126.7, 59, 58.7, 35.1, 27.4, 27.1,
13
27.1, 13.3, 12, 11.9.
7.3.4. Estudio de la actividad catalítica de 15b en la epoxidación asimétrica de

alcoholes alílicos.
En un tubo de ensaye se hizo reaccionar por 3 horas 11% mol de 15b y 10% mol de la sal
metálica [VO(OiPr)3 o Ti(OiPr)4] en 2 mL de disolvente (PhMe o DCM). Terminado el
tiempo, y a 0 °C, se adicionaron 0.05 g (0.338 mmol) de trans-3-fenil-2-metil-2-propen-1-ol
y 0.125 mL (0.103 g, 0.676 mmol) de una solución al 80% de hidroperóxido de cumeno. La
agitación continuó a la misma temperatura por 40 horas y terminado el tiempo, el disolvente
fue evaporado a presión reducida y el crudo de reacción fue analizado por HPLC, empleando
una columna OD-H con una fase móvil Hex-iPrOH 95:5 a una velocidad de 1 mL/min. (S,S)
9.8 min (minoritario), (R,R) 12.7 min (mayoritario). Las condiciones para su análisis y la
configuración de ambos enantiómeros se asignaron de acuerdo con lo descrito en la
literatura.29 La relación Mp:P se determinó empleando el área de cada pico en el
cromatograma de HPLC
De los experimentos anteriores se obtuvieron los resultados que se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1. Estudio de la epoxidación asimétrica catalizada por 14b
Relación
Ácido de Lewis Disolvente ee (%)
Mp:P*
PhMe 1:176 50
VO(OiPr)3
DCM 1:9090 62
PhMe 1:3.6 62
Ti(OiPr)4
DCM 1:47.3 69
27
8. RESULTADOS Y DISCUSIÓN
De acuerdo con el análisis retrosintético mostrado en la sección experimental, y con base en
la literatura, se estableció la siguiente ruta de síntesis (Fig. 15) como alternativa para la
obtención del BHA trans-7. Para ello se tomó como referencia la síntesis de diaminas
quirales descrita por Bambridge y col. (1994) y de esta manera obtener la diamina trans-2,36
la cual serviría como materia prima para la síntesis del BHA con simetría C2 empleando la
metodología descrita por Zhang y col. en el 2005.19
Figura 15. Metodología propuesta para la síntesis de trans-7
Para comenzar con la síntesis del ácido trans-7 se hizo reaccionar glioxal acuoso con (R)-
feniletilamina empleando las condiciones descritas en la Fig. 16 y obtener así la diimina
quiral 1 con un rendimiento cuantitativo, la cual se analizó por RMN de 1H y 13C brindando
las señales esperadas en cuanto a desplazamiento químico, integración y multiplicidad.
28
Figura 16. Síntesis de la diimina quiral 1
Una vez obtenida la diimina quiral 1 se procedió a realizar reacciones de Grignard empleando
como nucleófilo al bromuro de fenilmagnesio para la obtención de la diamina quiral trans-
2, tal como lo describen Bambridge y col. (1994) (Fig. 17a).36 Teniendo en cuenta que la
generación de dos estereocentros abre la posibilidad de formar 4 estereoisómeros, 2 cis y dos
trans, se esperaría una mezcla de ellos. No obstante, el producto de esta reacción solo tendría
la posibilidad de formar 3, puesto que los dos isómeros cis son equivalentes al realizar un
giro de 180° sobre alguno de ellos (Fig. 17b).
Figura 17. Síntesis de trans-2 a través de una reacción de Grignard: a) Condiciones de reacción.
b) Posibles diastereoisómeros formados
29
Sin embargo, de estos 3 solo se obtuvieron 2 de ellos y esta estereoselectividad puede
explicarse mediante el modelo de Felkin-Anh en donde la quiralidad del grupo amino influye
en la primera adición estereoselectiva del reactivo de Grignard, mientras que el modelo de
Cram quelatado, sumado a un segundo efecto de Felkin-Anh, explica la estereoselectividad
de la segunda favoreciendo la formación de la diamina trans. De estos dos procesos
estereoselectivos y con base en los resultados, se observa que aquel que posee menor
selectividad es la primera adición, mientras que la segunda posee mayor estereoselectividad
puesto que la adición cis no se ve favorecida debido al impedimento estérico generado por el
centro quiral adyacente (Fig. 18).
Figura 18. Procesos estereoselectivos en la formación de trans-2
Con la intención de diferenciar a los 2 isómeros y realizar su cuantificación se procedió a

realizar su purificación mediante columna cromatográfica y su posterior análisis por RMN
1
H (Fig. 19a), encontrando la principal diferencia en el desplazamiento químico de los
metinos (Fig. 19b). Al isómero que mostró dichas señales hacia campo alto se le denominó
A y a aquel que se observó hacia campo bajo B. Teniendo en cuenta que un par de
enantiómeros presentarán un espectro de RMN 1H igual,37 se comparó a ambos isómeros, A
y B, con la diamina (R,S,S,R), la cual sería imagen especular de alguno de ellos y que fue
sintetizada por Bambridge y col. Con la ayuda de este análisis se pudo asignar la
estereoquímica (S,R,R,S) para A y (S,S,S,S) para B y una vez identificados los dos
estereoisómeros se procedió a cuantificar la rd de cada uno en el crudo de reacción (Fig. 20).
30
Figura 19. Espectros de RMN 1H de trans-2: a) Espectros de 1H de los diastereoisómeros A (azul)
y B (guinda). b) Ampliación de la sección de los metinos
Si bien se esperaba una proporción acorde con lo reportado por los autores, la rd obtenida
resultó ser una mezcla 51:49 de los isómeros A:B, por lo que, para mejorar los resultados, se
procedió a estudiar el efecto de la adición de diversos ácidos de Lewis tomando en cuenta
algunos reportes previos en la literatura, así como también cambiando la especie nucleofílica
por reactivos de organolitio (Tabla 2).
Figura 20. Crudo de la reacción de Grignard para la formación de trans-2
31
Tabla 2. Estudio de la adición de ácidos de Lewis y especie nucleofílica en la diastereoselectividad
para la obtención de trans-2
Ácido de Cantidad de Temperatura rd

Ensayo Nucleófilo
Lewis catalizador (°C) A-B
1 Sc(OTf)3 10 mol % 0 PhMgBr 52:48
2 Sc(OTf)3 10 mol % 0 PhLi 55:45
3 In(OTf)3 10 mol % 0 PhLi n.d.
4 BF3-OEt2 3 eq -78 PhLi 30:70
5 BF3-OEt 3 eq -78 PhLi n.d.
6 TiCl4 10 mol % -78 PhLi 51:49
7 Ti(OiPr)4 10 mol % -78 PhLi 53:47
8 Ti(OEt)4 10 mol % -78 PhLi 40:60
Todos los ensayos se realizaron con PhMe anhidro a excepción del ensayo 5, el cual se realizó con éter etílico.
Del estudio anterior se encontró que el mejor resultado se obtiene al emplear el complejo
BF3-OEt2 en PhMe a -78 °C y PhLi como nucleófilo, lo cual brindó una rd de 3:7 de los
isómeros A y B respectivamente. En vista de que nuestros resultados no concordaban con lo
reportado por Bambridge y col., se realizó una búsqueda en la literatura, encontrando que en
dicha reacción se requieren condiciones altamente controladas las cuales, de no seguirse,
permitirían la racemización y descomposición del producto de interés (Fig. 21).38
Figura 21. Equilibrio químico presente en la racemización de las diaminas quirales 2-trans
32
Una vez obtenida la diamina trans-2¸ se tomó al isómero A para establecer las condiciones
de reacción requeridas para remover del fragmento feniletil mediante hidrogenólisis catalítica
en presencia de Pd(OH)2.39 La primera prueba consistió en el empleo de 20% w/w de
Pd(OH)2, 20 µL de ATFA y 150 psi de presión en una atmósfera de H2 a temperatura
ambiente; sin embargo, el crudo de la reacción mostró señales que correspondían a la materia
prima así como también lo que podría ser el producto de la desimetrización, por lo que este
mismo crudo se hizo reaccionar ahora con 20% w/w de Pd(OH)2, 50 µL de ATFA y 250 psi
de presión bajo una atmósfera de H2 a 50 °C. En este nuevo intento, el crudo de reacción
mostró las señales esperadas para el compuesto (R,R)-3; sin embargo, debido a la
complejidad de síntesis y los rendimientos moderados se optó por buscar nuevas alternativas,
siendo así que se adquirió el isómero (R,R) de la diamina deseada trans-3.
Continuando con la ruta de síntesis del ligante de interés, y como se puede apreciar en la Fig.
22, se procedió a sintetizar la diimina quiral (R,R)-4, la cual se obtuvo sin problemas y con
un buen rendimiento (87%); sin embargo, aún bajo diversas condiciones de oxidación como
m-CPBA/KOH, Cl3CCN/H2O2 y OXONE/KHCO3, el aislamiento de (R,R)-5 no fue
satisfactorio y con ello, la síntesis de la dihidroxilamina (R,R)-6 tampoco pudo lograrse.
Después de analizar los resultados, se estableció que la dioxaziridina quiral generada en el
proceso de oxidación no se pudo obtener debido a la conocida inestabilidad de este tipo de
compuestos así como la reversibilidad de la reacción de condensación entre p-anisaldehído
y (R,R)-3 ya que al analizar por TLC así como por RMN se encontró la presencia de dicho
aldehído en el crudo de reacción.
Figura 22. Ruta de síntesis establecida para la obtención de la dihidroxilamina (R,R)-6 a partir de la
diamina quiral (R,R)-3
De una nueva revisión bibliográfica se encontró que al emplear hidroxilaminas como

nucleófilos sobre alcoholes quirales se obtiene el producto de interés con inversión de la
configuración, por lo que se procedió a buscar materias primas comerciales que pudieran
33
servir como punto de partida para la síntesis del BHA trans-7 encontrando a (R,R)-
hidrobenzoína como un sustrato versátil, puesto que nos brindó 3 rutas de síntesis alternas
(Fig. 23).
Figura 23. Alternativas de síntesis del BHA (S,S)-7 a partir de (R,R)-hidrobenzoína
Como se puede observar, empleando a (R,R)-hidrobenzoína como materia prima se puede

obtener la dihidroxilamina quiral 9 con inversión de la configuración a partir de una
activación de los grupos -OH y una posterior reacción SN2 con clorhidrato de O-
bencilhidroxilamina. De igual manera, la obtención de 9 podría lograrse a través de una
reacción de Mitsunobu y una vez sintetizada se procedería a realizar una reacción de tipo
Schotten-Bauman con un derivado del ácido 2,2-difenilacético para obtener así el éster
bencílico del BHA 10. Otra metodología alterna para la obtención de 10 es una reacción de
Mitsunobu empleando el diol quiral y el éster del ácido hidroxámico 11, la cual se basa en
los reportes de Knight y Leese (2001)40 así como Krchňák y Slough (2004),41 los cuales
demuestran que hidroxilaminas N-sustituidas con grupos electroatractores como carbamatos
y sulfonamidas pueden realizar reacciones de Mitsunobu teniendo como nucleófilo al átomo
de nitrógeno. Una vez obtenido 10, este podría convertirse fácilmente al ligante de interés
(S,S)-7 mediante una reacción de hidrogenólisis catalítica.
En este sentido, se comenzó con la síntesis del compuesto 9 a través del derivado dimesilado
8, el cual se obtuvo con buenos rendimientos, no obstante, aun cuando diferentes condiciones
de reacción fueron probadas para obtención de 9, como la mezcla TEA/DMF con
34
calentamiento convencional o K2CO3/DMSO en microondas y empleando NH2OBn-HCl
como nucleófilo, los crudos de reacción presentaban una alta complejidad, evitando así que
la dihidroxilamina pudiera ser aislada y de igual forma, obligándonos a descartar esta ruta de
síntesis, enfocando nuestros esfuerzos en el estudio de las reacciones de Mitsunobu (Fig. 24).
En esta nueva metodología se aisló una fracción de la mezcla de reacción, la cual mostraba
señales en RMN que sugerían la presencia del compuesto; sin embargo, al proceder a una
segunda purificación, el compuesto no pudo ser aislado debido a su aparente volatilidad o
alta inestabilidad por lo que esta ruta de síntesis también se descartó.
Figura 24. Ruta de síntesis de la dihidroxilamina 9
La tercera ruta de síntesis se llevó a cabo mediante 2 pasos siendo el primero la síntesis de
11 al utilizar al ácido-2,2-difenilacético y clorhidrato de O-bencilhidroxilamina en presencia
de CDI como agente acoplante y, una vez sintetizado, se procedió a hacerlo reaccionar con
(R,R)-hidrobenzoína empleando las condiciones descritas en la Fig. 25.
Figura 25. Condiciones de reacción empleadas para la síntesis de (S,S)-7
El crudo de reacción mostró señales que sugieren la presencia del compuesto 10; sin
embargo, aun cuando se trató de purificar en diversas ocasiones esto no pudo ser posible
35
debido a la complejidad de la mezcla de reacción. Derivado de lo anterior, se sometió el
crudo a una reacción de hidrogenólisis catalítica en donde, al igual que en la reacción anterior,
el compuesto no pudo ser identificado ni aislado debido a la complejidad. A pesar de ello,
este se analizó por UPLC-HRMS, empleando ESI como método de ionización, en donde
dicho análisis sugiere la presencia del compuesto al encontrar la masa correspondiente al ion
protonado de (S,S)-7 (Fig. 26).
Figura 26. Análisis de HRMS para el crudo de reacción de (S,S)-7
En vista de que esta metodología de síntesis permitía obtener el compuesto, pero con la
imposibilidad de aislarlo, se procedió a buscar alternativas para la síntesis de BHA
encontrando en publicaciones recientes una metodología en la cual se sintetizan
hidroxilaminas con simetría C2 a través de una oxidación directa de aminas con BPO y
Cs2CO3.42 Además, en este mismo reporte se sintetizan las N-alquil-OBz hidroxilaminas 12a
y 12b (Fig. 27), las cuales son análogos de 12c siendo esta última un precursor de la
hidroxilamina de interés.
Tomando como referencia la metodología reportada en dicho artículo, se procedió a

extrapolar las condiciones de reacción empleando como sustrato a (R,R)-3. Pese a varios
intentos para la síntesis de la dihidroxilamina 12c se concluyó que la sustitución sobre el
átomo de N juega un papel importante aunado al hecho de que bajo estas condiciones existe
una clara competencia en la formación de enlaces N-O vs N-C, tal como lo mencionan los
autores de la referencia, siendo este último el más favorecido.
36
Figura 27. Síntesis de dihidroxilaminas quirales mediante el empleo de BPO. 12a-b sintetizadas
por Yamamoto y col.42 12c-d de interés para este proyecto
Por lo anterior fue que se decidió emplear el análogo dibencilado de la diamina (R,R)-3 como
precursor de 12d, el cual a su vez serviría como materia prima de 12c a través de una
hidrogenólisis catalítica. Dicha diamina dibencilada podría obtenerse mediante una
aminación reductiva, o bien, mediante la formación de la diamida correspondiente, seguida
de una reacción de reducción (Fig. 28).
Figura 28. Síntesis de diamina dibencilada como precursor de 12c
La primer ruta estudiada fue la aminación reductiva, haciendo reaccionar la diamina (R,R)-3
en presencia de benzaldehído y NaBH(OAc)3 no obstante, al proceder a purificar por
cromatografía en columna, la presencia de benzaldehído complicó la purificación del
compuesto de interés, pues sugería que la diimina se estaba hidrolizando. Debido a estos
resultados se procedió a la segunda metodología, la cual consistía en hacer reaccionar la
diamina (R,R)-3 con el derivado activado del ácido benzoico. En este sentido, se hicieron 2
pruebas para la obtención de la diamida (R,R)-3b obteniendo los resultados que se muestran
en la Fig. 29. Una vez obtenida la diamida, se procedió a la reducción del grupo carbonilo,
en presencia de LiAlH4 en THF a reflujo; sin embargo, después de 18 horas de reacción y el
análisis por RMN 1H se determinó que dicha reducción no había procedido, por lo cual esta
metodología se descartó.
37
Ensayo Condiciones Rendimiento
1 BzCl, DIPEA, DCM, 18 h, 0° → T.A. 87%
2 BzOH, CDI, trituración por 15 min y acidificado con HCl 43%
Figura 29. Condiciones de reacción para la síntesis de (R,R)-3b como precursor de (R,R)-3c
Derivado de lo mencionado a lo largo de toda esta sección y con base en los resultados
obtenidos hasta este momento se puede concluir que la síntesis y purificación de las aminas,
así como de la mayoría de los intermediarios del BHA de interés es compleja, al grado de
que en la literatura hay muy poca información con respecto al uso de este tipo de diaminas
quirales. En este sentido, el proyecto de investigación tomó un giro distinto al replantear los
objetivos establecidos sin perder su esencia, la cual consiste en la síntesis de BHA quirales
con simetría C2, de manera que se estableció la síntesis de los ácidos con el núcleo estructural
de 15 y que se muestra en la Fig. 30. Dichos BHA pueden obtenerse mediante una reacción
de acoplamiento entre cloruro de ftaloilo e hidroxilaminas quirales, las cuales pueden
obtenerse mediante reacciones de oxidación de las respectivas aminas comercialmente
disponibles.
Figura 30. Análisis retrosintético para la síntesis de los BHA 15
Como primer paso en la síntesis de estos nuevos BHA se comenzó con la oxidación de las
aminas quirales empleando la metodología descrita por Smithen y col. en 2012,43 con algunas
38
modificaciones en el proceso de aislamiento (ver sección experimental). Para ello se hizo
reaccionar la amina quiral en presencia de BPO, K2HPO4 en DMF por 18 horas, obteniendo
las hidroxilaminas 13a-d con buenos rendimientos (a excepción de 13d, lo cual concuerda
con los resultados de Smithen) (Fig. 31).
Figura 31. OBz hidroxilaminas quirales sintetizadas 13
Con las hidroxilaminas se procedió a realizar las reacciones de tipo Schotten-Bauman en

presencia de cloruro de ftaloílo. Para esta reacción se tomó a 13a y 13b permitiendo obtener
de manera satisfactoria a los correspondientes BHA-OBz 14, no obstante, cuando se trató de
purificar a los respectivos productos de hidrólisis, se observó que estos presentaban cierta
inestabilidad, pues al rotaevaporar a 40 °C, la mezcla presente de LiOH/MeOH
descomponían al producto, además que al purificar por columna empleando Sílica, estos
también se descomponían. Sin embargo, aún bajo estas condiciones se pudo obtener el BHA
15a con un rendimiento de 50%. Para evitar esta descomposición, se establecieron
condiciones específicas, las cuales permitieron obtener de manera satisfactoria al compuesto
de interés 15b con un rendimiento de 84%. (Fig. 32).
Figura 32. Síntesis de los BHA 15a-b
39
Cabe resaltar que, en este punto, los productos 14 y 15 presentaron un comportamiento
inusual en RMN, puesto que a temperatura ambiente muchas señales se observan como
13
señales extremadamente anchas además que en C algunas de estas no se observan. Un
ejemplo de lo anterior es el compuesto 14b, el cual permitió el desdoblamiento de sus señales
solo al bajar la temperatura hasta -15 °C (Fig. 33a). Lo anterior puede explicarse por la
presencia de isómeros E/Z sobre el enlace amida, tal como se muestra en la Fig. 33b y que es
característico de los ácidos hidroxámicos,44 así como también por la presencia de rotámeros
sobre el enlace Ar-CO. Además, este comportamiento en RMN coincide con lo reportado por
Noji y col.28 quienes sintetizaron el BHA derivado de binaftilo. Dichos autores atribuyen este
comportamiento a la rigidez existente sobre el fragmento amida, siendo que en el derivado
14b al tener una amida terciaria con sustituyentes considerablemente voluminosos, estos
dificultarían el libre movimiento de la molécula.
Por otro lado, el experimento de RMN 1H de 15b mostraba señales extra a las esperadas aun
cuando el análisis por TLC indicaba que el compuesto estaba puro. Dichas señales además
tenían un desplazamiento químico similar a las del compuesto de interés, lo que sugería que
se trataba de la mezcla de isómeros E/Z. Dichas señales se vieron disminuidas cuando la
muestra en CDCl3 se analizó a -20 °C y desaparecieron completamente cuando el análisis se
realizó en DMSO-d6 a 60 °C, lo que comprobaba esta teoría (Anexos 32-34).
Figura 33. Análisis por RMN 1H (CDCl3) de 14b: a) Efecto de la temperatura en

el desdoblamiento de señales de 14b a 25 °C (gris) y -15 °C (verde olivo). b) Isómeros E/Z
presentes en el enlace amida
40
Una vez obtenidos ambos BHA, se decidió emplear a 15b para realizar el estudio de la
actividad catalítica en la epoxidación de alcoholes alílicos. Lo anterior se debe a que teníamos
más en existencia y con mayor pureza en comparación con 15a.
Para dicho estudio se determinó emplear a trans-3-fenil-2-metil-2-propen-1-ol como sustrato

puesto que su producto de epoxidación ya ha sido descrito previamente en la literatura,29
además que posee tiempos de retención bastante cortos, lo que facilita su análisis por HPLC.
De la gran variedad de ácidos de Lewis con los que se cuenta en el laboratorio, se decidió
emplear V(V) y Ti(IV) [VO(OiPr)3 y Ti(OiPr)4, respectivamente], los cuales son metales que
ya han mostrado excelentes resultados en este tipo de reacciones. De igual manera, el empleo
de PhMe y DCM se basó en reportes previos (Fig. 34).
Relación
Ensayo Ácido de Lewis Disolvente ee (%)
Mp:P*
1 PhMe 1:176 50
VO(OiPr)3
2 DCM 1:9090 62
3 PhMe 1:3.6 62
Ti(OiPr)4
4 DCM 1:47.3 69
Figura 34. Estudio del BHA 15b como catalizador en reacciones de epoxidación asimétrica de
alcoholes alílicos: a) Condiciones de reacción empleadas. b) Resultados obtenidos en las reacciones
de epoxidación asimétrica. Mp:P= relación materia prima:producto (Determinada por HPLC)
Resultado del estudio del BHA 15b como catalizador se encontró que, al emplear V, la
relación materia prima:epóxido sugiere una elevada conversión, incluso mayor que al
emplear Ti. En contraste, Ti mostró mayor enantioselectividad al obtener mejores ee en
comparación con V. Finalmente, tanto al emplear V como Ti, los ee se elevan al cambiar el
41
disolvente de PhMe a DCM. En resumen, el uso de V incrementa de manera significativa el
rendimiento, mientras que al emplear Ti el ee es mucho mayor. Por otro lado, el incremento
en el ee obtenido al emplear DCM sugiere que este presenta un efecto de solvatación mayor
que PhMe, el cual podría favorecer la formación del complejo BHA 14b-Ti así como también
la formación del complejo activado en el estado de transición (Fig. 34b).
En este sentido, las mejores condiciones para realizar la epoxidación asimétrica de alcoholes
alílicos es mediante el empleo de Ti/DCM, obteniendo un ee de 69% y esto pudo corroborarse
por HPLC-UV al comparar el cromatograma del compuesto racémico (obtenido al emplear
m-CPBA como agente oxidante en ausencia del complejo BHA 15b-Ti) (Fig. 35).
a)
b)
(R,R) mayoritario
(S,S) minoritario
Figura 35. Cromatograma HPLC-UV del producto de epoxidación: a) Epóxido racémico. b)

Epóxido catalizado por 15b. Ambos análisis a 210 nm, columna OD-H, fase móvil 95:5 Hex-iPrOH
42
En cuanto a la estereoquímica del producto mayoritario, y de acuerdo con la literatura29 se
estableció que posee la configuración (R,R), lo que nos permite sugerir el estado de transición
que se muestra en la Fig. 36, el cual se basa también en algunos reportes previos para este
tipo de reacciones de epoxidación catalizadas por titanio.45 En dicho modelo, la repulsión
entre el Me- presente en el alcohol alílico y el tBut del ligante son las responsables de que el
equilibrio se desplace hacia el lado derecho, en donde dichas interacciones no se presentan,
favoreciendo así el ataque por la cara Re y obteniendo al isómero (R,R) de manera
estereoselectiva.
Figura 36. Propuesta de estado de transición para la epoxidación asimétrica catalizada por 15b
Si bien la estereoselectividad fue bastante buena, permitiendo así obtener un 69% de ee, aún
quedan algunos parámetros por estudiar, como la temperatura, el agente oxidante, tiempo de
reacción, carga catalítica o aditivos, los cuales podrían incrementar la estereoselectividad que
pueda alcanzar este ligante.
43
9. CONCLUSIONES
Sin duda alguna la síntesis de las diaminas quirales y sus derivados es complicado puesto
que, al tener dos grupos amino vecinales altamente reactivos, estos pueden generar
subproductos dentro del medio de reacción dificultando el aislamiento de los productos de
interés.
El empleo de (R,R)-hidrobenzoína como materia prima para la síntesis del BHA trans-7
permitió evaluar diferentes alternativas sintéticas que mostraron buenos resultados, como lo
es la identificación de (S,S)-7 por espectrometría de masas.
Debido a la alta reactividad de la diamina (R,R)-3, el empleo de BPO solo permitió la síntesis
de hidroxilaminas 13a-d y no de 12c.
44
A partir de la metodología aquí descrita se logró la síntesis, purificación y caracterización de
dos BHA derivados de ftalamida, los cuales poseen un núcleo estructural novedoso.
El estudio de la actividad catalítica de 14b mostró que este ligante podría ser empleado como
una buena alternativa para la síntesis de epoxi-alcoholes quirales a partir de alcoholes alílicos
Gracias a los resultados obtenidos en la prueba de catálisis se propuso un estado de

transición que justifica la estereoquímica del producto de dicha reacción.
45
10. PERSPECTIVAS
Para dar continuidad a este proyecto se pretende estudiar nuevas condiciones que permitan
la síntesis de las dihidroxilaminas quirales de interés, las cuales son pieza clave en la síntesis
de BHA quirales.
Al poder identificar al BHA (S,S)-7 por HRMS-ESI se pudo concluir que la metodología
empleada fue un éxito; sin embargo, se pretende optimizarla y establecer nuevas condiciones
que permitan su aislamiento.
Por otro lado, se pretende terminar la síntesis de esta nueva serie de BHA, para lo cual se
necesita obtener los BHA 15c y 15d a partir de las hidroxilaminas quirales correspondientes
13c y 13d.
46
Finalmente, se pretende optimizar las condiciones y evaluar esta serie de BHA 15a-d en
reacciones de epoxidación asimétrica de alcoholes alílicos.
47
11. ANEXOS
A continuación, se presentan los experimentos de RMN, HRMS y HPLC-UV más relevantes
obtenidos a lo largo del proyecto, dichos experimentos nos permitieron caracterizar los
compuestos químicos, así como también monitorear las reacciones donde se obtenían
mezclas muy complejas.
48
Anexo 1. RMN experimento 1H (500 MHz, CDCl3) de 1
49
Anexo 2. RMN experimento 1H (500 MHz, CDCl3) de 2a
50
Anexo 3. RMN experimento DEPTQ-135 (125 MHz, CDCl3) de 2a
51
Anexo 4. RMN experimento 1H (500 MHz, CDCl3) de 2b
52
Anexo 5. RMN experimento 1H (500 MHz, CDCl3) de (R,R)-3
53
Anexo 6. Experimento DEPTQ-135 (125 MHz, CDCl3) de (R,R)-3
54
Anexo 7. RMN experimento 1H (500 MHz, CDCl3) de (R,R)-4
55
Anexo 8. RMN experimento DEPTQ-135 (125 MHz, CDCl3) de (R,R)-4
56
57
Anexo 10. Experimento DEPTQ-135 (125 MHz, CDCl3) de 8
58
Anexo 11. Análisis HRMS-ESI de 8
59
Anexo 12. Análisis HRMS-ESI de (S,S)-7
60
61
Anexo 14. RMN experimento DEPTQ-135 (125 MHz, CDCl3) de 11
62
Anexo 15. Análisis HRMS-ESI de 11
63
Anexo 16. RMN experimento 1H (500 MHz, DMSO-d6) de (R,R)-3b
64
Anexo 17. RMN experimento DEPTQ-135 (125 MHz, DMSO-d6) de (R,R)-3b
65
66
67
Anexo 20. RMN experimento 1H (500 MHz, CDCl3) de 13b
68
Anexo 21. RMN experimento DEPTQ-135 (125 MHz, CDCl3) de 13b
69
Anexo 22. RMN experimento 1H (500 MHz, CDCl3) de 13c
70
Anexo 23. RMN experimento DEPTQ-135 (125 MHz, CDCl3) de 13c
71
Anexo 24. RMN experimento 1H (500 MHz, CDCl3) de 13d
72
Anexo 25. RMN experimento DEPTQ-135 (125 MHz, CDCl3) de 13d
73
74
75
Anexo 28. RMN experimento 1H (500 MHz, CDCl3, -15 °C) de 14b
76
Anexo 29. RMN experimento DEPTQ-135 (125 MHz, CDCl3, -15 °C) de 14b
77
Anexo 30. RMN experimento 1H (500 MHz, CDCl3) de 14b a 25, 0, -5, -10 y -15 °C.
78
79
Anexo 32. RMN experimento 1H (500 MHz, CDCl3) de 15b a 20 °C.
80
Anexo 33. RMN experimento 1H (500 MHz, CDCl3) de 15b a -20 °C.
81
Anexo 34. RMN experimento 1H (500 MHz, DMSO-d6) de 15b a 60 °C.
82
Anexo 35. RMN experimento DEPTQ-135 (125 MHz, CDCl3) de 15b
83
Anexo 36. Cromatograma del epoxido racemico: m-CPBA, DCM, t.a.
84
Anexo 37. Cromatograma del crudo de reacción de epoxidacion asimetrica: cat 14b-VO(OiPr)3,
10% mol, PhMe, 0 °C.
85
Anexo 38. Cromatograma del crudo de reacción de epoxidacion asimetrica: cat 14b-VO(OiPr)3,
10% mol, DCM, 0 °C.
86
Anexo 39. Cromatograma del crudo de reacción de epoxidacion asimetrica: cat 14b-Ti(OiPr)4,
10% mol, PhMe, 0 °C.
87
Anexo 40. Cromatograma del crudo de reacción de epoxidacion asimetrica: cat 14b-Ti(OiPr)4,
10% mol, DCM, 0 °C.
88
12. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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Reyes Luna Alfoso

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UNIVERSIDAD VERACRUZANA

UNIDAD DE SERVICIOS DE APOYO EN RESOLUCIÓN ANALÍTICA

SÍNTESIS DE UN NUEVO ÁCIDO BISHIDROXÁMICO

QUE PARA OBTENER EL GRADO DE:

MAESTRO EN QUÍMICA BIOORGÁNICA

Q.I. ALFONSO REYES LUNA

DRA. MARIBEL VÁZQUEZ HERNÁNDEZ

DR. JOSÉ LUIS OLIVARES ROMERO

Xalapa, Equez., Ver. Noviembre de 2020

Sientan este logro como suyo, pues

[…] and I think to myself “what a wonderful world”

A la Universidad Veracruzana, quien nuevamente me recibió para seguir preparándome

Al M. en C. Israel Bonilla Landa, por la obtención de los espectros de Resonancia Magnética

Este proyecto se enfocó en la síntesis de dos nuevos ácidos bishidroxámicos derivados de

RESUMEN ........................................................................................................................... III

INDICE DE FIGURAS ...................................................................................................... VII

ÍNDICE DE TABLAS ........................................................................................................... X

ABREVIATURAS Y SÍMBOLOS ...................................................................................... XI

3. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA ..................................................................... 13

6.1. OBJETIVO GENERAL .................................................................................................... 16

6.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS ............................................................................................ 16

7. SECCIÓN EXPERIMENTAL ...................................................................................... 17

7.1. Materiales .......................................................................................................................... 17

7.2. Equipos .............................................................................................................................. 17

7.3. Metodología ...................................................................................................................... 18

7.3.1. Síntesis del BHA N,N'-(trans-1,2-difeniletan-1,2-diil)bis(N-hidroxi-2,2-

7.3.3. Síntesis de BHA derivados de ftalamida ................................................................... 23

7.3.4. Estudio de la actividad catalítica de 15b en la epoxidación asimétrica de alcoholes

10. PERSPECTIVAS ...................................................................................................... 46

11. ANEXOS ................................................................................................................... 48

12. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ...................................................................... 89

Figura 1 Efecto de la quiralidad sobre las propiedades biológicas de

Figura 2 Moléculas quirales de interés en diversas áreas 4

Figura 3 Herramientas empleadas en la síntesis asimétrica 6

Figura 4 Estructura química de los ligantes privilegiados 7

Figura 5 Ácidos hidroxámicos reportados por Sharpless 7

Figura 6 Ácidos hidroxámicos quirales y síntesis enantioselectiva de

Figura 7 Equilibrio químico, especies reactiva y no reactivas en la

Figura 8 BHA y su uso en síntesis asimétrica 9

Figura 9 Reacciones de desaromatización mediada por BHA 10

Figura 10 BHA en reacciones de cicloadición 1,3-dipolar mediadas por

Figura 11 BHA derivados de binaftilo 11

Figura 12 Epóxidos quirales en moléculas de importancia biológica 11

Figura 13 Síntesis de productos naturales mediada por BHA con simetría

Figura 14 Análisis retrosintético para la obtención del BHA trans-7 18

Figura 15 Metodología propuesta para la síntesis de trans-7 28

Figura 17 Síntesis de trans-2 a través de una reacción de Grignard 29

Figura 18 Procesos estereoselectivos en la formación de trans-2 30

Figura 19 Espectro de RMN 1H de trans-2 31

Figura 20 Crudo de reacción para la formación de trans-2 31

Figura 21 Equilibrio químico presente en la racemización de las diaminas

Figura 22 Ruta de síntesis establecida para la obtención de la

Figura 23 Alternativas de síntesis del BHA (S,S)-7 a partir de (R,R)-

Figura 24 Ruta de síntesis de la dihidroxilamina 9 35

Figura 25 Condiciones de reacción empleadas para la síntesis de (S,S)-7 35

Figura 26 Análisis de HRMS para el crudo de reacción de (S,S)-7 36

Figura 27 Síntesis de dihidroxilaminas quirales mediante el empleo de

Figura 28 Síntesis de diamina dibencilada como precursor de 12c 37

Figura 29 Condiciones de reacción para la síntesis de (R,R)-3b como

Figura 30 Análisis retrosintético para la síntesis de los BHA 15 38

Figura 31 OBz hidroxilaminas quirales sintetizadas 13 39

Figura 32 Síntesis de los BHA 15a-b 39

Figura 34 Estudio del BHA 15b como catalizador en reacciones de