Metabolismo del colesterol.

Colesterol es fundamental para el organismo: mantiene la fluidez adecuada en las membranas

celulares de los animales y es el precursor de hormonas esteroides como la progesterona, el estradiol y
el cortisol.
El colesterol se sintetiza en el hígado y, en menor medida, en otros tejidos. La velocidad de su síntesis
es muy sensible a los niveles celulares de colesterol. Los 27 átomos de carbono del colesterol proceden
de la acetil-CoA, mediante un proceso biosintético que consta de tres etapas:

1. La primera etapa consiste en la síntesis de isopentenilpirofosfato, una unidad de isopreno

activada que es el material de construcción clave para sintetizar colesterol.
2. La segunda etapa consiste en la condensación de seis moléculas de isopentenil- pirofosfato
para formar escualeno.
3. En la tercera etapa, el escualeno se cierra sobre sí mismo formando un producto tetracíclico
que, posteriormente, se convierte en colesterol.
La primera etapa tiene lugar en el citoplasma y las otras dos en el lumen del retículo endoplasmático.

PRIMERA ETAPA.
La síntesis de colesterol comienza con la síntesis de
mevalonato
consiste en la formación de isopente- nilpirofosfato a
partir de acetil-CoA. Este conjunto de reacciones
comienza con la formación de 3-hidroxi-3-metilgutaril-
CoA (HMG-CoA) a partir de acetil-CoA y acetoacetil-
CoA. Para sintetizar colesterol, este intermediario se
reduce luego a mevalonato.
La síntesis de mevalonato es el paso comprometido de
la síntesis del colesterol. La enzima que cataliza este
paso irreversible, la 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA
reductasa (HMG- CoA reductasa), es un punto de
control importante en la biosíntesis del colesterol,
como se verá en breve. La importancia del colesterol queda claramente reflejada en el hecho de que
los ratones que carecen de la HMG-CoA reductasa mueren en las etapas tempranas del desarrollo.
El mevalonato se convierte en 3-isopentenilpirofosfato mediante tres reacciones consecutivas que
requieren ATP. La primera etapa finaliza al formarse el isopentenilpirofosfato, una unidad isopreno de
5 átomos de carbono activada.
SEGUNDA ETAPA.
El escualeno (C30) se sintetiza a partir de seis moléculas
de isopentenilpirofosfato (C5)
El siguiente precursor de la ruta que finaliza en el colesterol es el escualeno, que se sin- tetiza a partir
de isopentenilpirofosfato mediante la siguiente secuencia de reacciones:

Antes de que se lleve a cabo la condensación, el isopentenilpirofosfato se isomeriza a

dimetilalilpirofosfato.

Para iniciar la formación del escualeno, las dos unidades isoméricas C5 (una de cada) se condensan. Las
reacciones que, a partir de seis unidades C5, dan lugar al escualeno, un isoprenoide C30
TERCERA ETAPA.
Para formar colesterol, el escualeno adopta estructuras cíclicas
En la etapa final de la biosíntesis del
colesterol, el escualeno se cierra sobre sí
mismo para formar una estructura cíclica.
En primer lugar, el escualeno se activa
convirtiéndose en epóxido de escualeno
(2,3-oxidoescualeno) por medio de una
reacción que necesita 0 2 y NADPH. A
continuación, el epóxido de escualeno se
cierra sobre sí mismo formando lanosterol,
una molécula C30 que, a continuación, se
convierte en colesterol (C27) mediante un
proceso que consta de múltiples pasos,
durante el cual, se eliminan unidades de
tres átomos de carbono.

La formación del núcleo esteroide a partir del escualeno comienza con la formación del epóxido de
escualeno. Este intermediario se protona formando un carbocatión que da lugar a una estructura
tetracíclica, que se reorganiza dando lugar al lanosterol. Después, el lanosterol se convierte en
colesterol mediante un complejo proceso.

Los cuerpos cetónicos son otra fuente de combustible procedente de las

grasas. Cuerpos Cetonicos.
La mayor parte de la acetil-CoA producida por la degradación de los ácidos grasos se incorpora al ciclo
del ácido cítrico. Sin embargo, algunas unidades de acetil-CoA se utilizan para formar los llamados
cuerpos cetónicos -principalmente, acetoacetato, 3-hidroxibutirato (¡3-hidroxibutirato)-, que
constituyen una fuente alternativa de combustible. Aunque los cuerpos cetónicos no generan tanto
ATP como los ácidos grasos de donde proceden, presentan la ventaja de ser solubles en agua y, por
tanto, representan una forma fácilmente transportable de unidades de acetilo. Antes se creía que eran
una señal de algún trastorno metabólico, pero hoy en día se sabe que el acetoacetato y el 3-
hidroxibutirato son combustibles normales de la respiración. De hecho, el músculo cardiaco y la
corteza renal prefieren utilizar acetoacetato en vez de glucosa.
La síntesis de cuerpos cetónicos tiene lugar en el hígado
El principal lugar donde se produce la cetogénesis -la producción de acetoacetato y 3-hidroxibutirato -
es en las mitocondrias del hígado. El acetoacetato se forma a partir de la acetil-CoA en tres pasos. La
suma de estas reacciones es

2 Acetil-CoA + H2O ~ acetoacetato + 2 CoA + H+

Para formar o-3-hidroxibutirato se necesita un cuarto paso: la reducción del acetoacetato en la matriz
mitocondrial. A continuación, los cuerpos cetónicos abandonan el hígado gracias a la intervención de
proteínas transportadoras específicas, y pasan a la sangre para ser trasladados a los tejidos periféricos.
La acetona se produce mediante la lenta descarboxilación espontánea del acetoacetato. En
condiciones de ayuno pro- longado, la acetona se puede aprovechar para sintetizar glucosa.

¿De qué forma se utilizan los cuerpos cetónicos como

combustible?

La Figura 27.11 muestra cómo se metabolizan los cuerpos

cetónicos para generar NADH y acetil-CoA, el combustible
del ciclo del ácido cítrico. El D-3-hidroxibutirato se oxida a
acetoacetato que, a continuación, se activa mediante una
CoA transferasa específica. Por último, el acetoacetil-CoA se
escinde por medio de una tiolasa generando dos moléculas
de acetil-CoA que se incorporan al ciclo del ácido cítrico. Sin
embargo, las células hepáticas carecen de la CoA
transferasa, lo que permite que el acetoacetato salga de la
célula y sea transportado a otros tejidos, en vez de ser
metabolizado en el hígado. El acetoacetato también tiene
un papel regulador. Niveles elevados de ace- toacetato en la
sangre indican una abundancia de unidades acetilo y dan
lugar a una disminución de la velocidad de lipolisis en el
tejido adiposo.
Los cuerpos cetónicos son otra fuente de combustible
procedente de las grasas
Los principales cuerpos cetónicos - e l acetoacetato y el 3-
hidroxibutirato- se forman en el hígado mediante
condensación de unidades de acetil-CoA. Los cuerpos
cetónicos se liberan en la sangre y son una importante
fuente de combustible para una serie de tejidos. Una vez
dentro de la célula, los cuerpos cetónicos se convierten en
acetil-CoA y se metabolizan por medio del ciclo del ácido cítrico