En este tema estudiaremos: Introducción a la Farmacología del Dolor.

Analgésicos,
Antipiréticos y Antiinflamatorios. Hipnoanalgésicos y Anestésicos Locales. Clasificación.
Mecanismo de Acción. Acciones Farmacológicas. Farmacocinética. Efectos Adversos.
Interacciones. Contraindicaciones. Precauciones. Advertencias Especiales, Usos Clínicos y
Preparados y Vías de Administración.

Al culminar el estudio debes ser capaz de: Predecir las principales reacciones indeseables,
contraindicaciones e interacciones que pueden aparecer con el uso de los medicamentos
utilizados en el alivio del dolor, teniendo en cuenta la interpretación de las acciones
farmacológicas, el mecanismo de acción y las vías de administración a utilizar en diferentes
situaciones clínicas.

TÓPICOS

Introducción a la Farmacología del Dolor.

Analgésicos, Antipiréticos y Antiinflamatorios.
Hipnoanalgésicos.
Anestésicos Locales.
Bibliografía.
Evaluación.

Índice

INTRODUCCIÓN A LA FARMACOLOGÍA DEL DOLOR.

El dolor es una experiencia subjetiva que se interpreta como síntoma de lesión tisular actual o
inminente. Cuando este se encuentra asociado a algunos trastornos, puede aliviarse mediante la
terapéutica específica destinada a corregir la causa fundamental, por ejemplo, el dolor de la úlcera
péptica puede aliviarse con antiácidos (el tratamiento específico de las patologías como esta se
estudian en los capítulos correspondientes). El presente tema se ocupará de medicamentos
utilizados para aliviar el dolor, sea cual fuere su causa. Los medicamentos que presentan esta
característica se denominan analgésicos (sin dolor) y resultan útiles para evitar molestias al
paciente mientras se toman medidas mas específicas para combatir la causa fundamental. Sin
embargo el empleo indiscriminado de los analgésicos puede ser peligroso debido al bienestar que
producen, tiene por consecuencia que el paciente no realice el tratamiento específico del trastorno
fundamental.

Los compuestos que alivian el dolor se consideran de acuerdo a su origen y a su potencia en 3

grupos fundamentales:

Analgésicos (llamados Analgésicos, Antipiréticos y Antiinflamatorios No Esteroideos o

por sus siglas AINES): empleados fundamentalmente para el dolor músculo-esquelético y que
actúan por mecanismo periférico. El prototipo de esta clase es el Acido Acetilsalicílico o Aspirina y
muchos de estos analgésicos (como se aclara en el nombre del grupo) también disminuyen la
temperatura corporal cuando hay fiebre (acción antipirética) y poseen actividad antiinflamatoria.
 Hipnoanalgésicos: que actúan sobre la percepción del dolor en el Sistema Nervioso Central y
que se emplean para aliviar el dolor proveniente de vísceras, lesiones graves, quemaduras o
neoplasias. El prototipo de esta clase de medicamentos es la Morfina.

Anestésicos locales: cuyo prototipo es la Cocaína. Estos compuestos a dosis pequeñas

interrumpen la transmisión de impulsos nerviosos en forma selectiva sobre las fibras dolorosas por
lo que, utilizados de esta forma, pueden calificarse de "analgésicos locales".

Inicio

ANALGÉSICOS, ANTIPIRÉTICOS Y ANTIINFLAMATORIOS

Clasificación:

Derivados del Acido Salicílico:

Salicilatos: Ácido Acetilsalicílico (ASA), Salicilato de Sodio, Salicilato de metilo, Salicilato de

colina, Carbaspaspirina cálcica, Benorilato, Aloxipirina, Diflunisal.

Salicilamida.

Etenzamida.

Gentisato sódico.

Derivados pirazolónicos: Sulfinpirazona, Fenilbutazona, Oxifenbutazona, Antipirina,

Aminopirina, Dipirona, Apazona, Pipebuzona, Fenilprenazona, Piracinobutazona.

Derivados del paraminofenol: Fenacetina, Paracetamol (Acetaminofeno).

Derivados indolacéticos: Indometacina, Sulindac.

Derivados del Acido Antranílico: Acido flufenámico, Acido mefenámico, Acido niflúnico,
Glafenina.

Derivados fenilalcanoicos: Ibuprofeno, Cetoprofeno, Fenoprofeno, Naproxeno, Diclofenac.

Tolmetina.

Sales de Oro: Aurotioglucosa de sodio, Aurotiomalato de sodio.

Bencidamida.

SALICILATOS:

La palabra "salicilato" proviene del nombre botánico de la familia del sauce: Salicaceae y los
extractos de la corteza de dichos árboles fueron empleados en la medicina de diversas
civilizaciones varios siglos antes de nuestra era ya que contienen estas sustancias.
Dentro del grupo el Acido Acetilsalicílico sigue siendo el agente más empleado y es considerado la
norma de comparación y evaluación de los demás.

ÁCIDO ACETILSALICÍLICO:

Acciones Farmacológicas y Mecanismo de Acción:

Efecto analgésico: los salicilatos se emplean en dolores de poca intensidad como cefaleas,
mialgias, artralgias y odontalgias.

Ellos alivian el dolor en virtud de un efecto periférico fundamental y de uno central secundario:

Efecto periférico: Las concentraciones bajas de Prostaglandinas (PG) de la serie E producidas a

nivel de la lesión inflamatoria, sensibilizan las terminaciones nerviosas al dolor, de manera que
otros mediadores como la bradiquinina e histamina producen un efecto mayor (hiperalgesia). Los
salicilatos impiden la síntesis local de las PG en la inflamación por lo que suprimen la acción
sensibilizante de estas y este efecto explicaría la mayor parte o quizás toda su acción analgésica.

Efecto Central: Se sugiere un sitio de acción a nivel hipotalámico, posiblemente elevando el

umbral doloroso a este nivel.

Efecto antipirético: Los salicilatos carecen de efecto sobre la temperatura corporal normal a las
dosis que son eficaces para disminuir la fiebre (0.3-1 g cada 3 ó 4 horas).

Las endotoxinas estimulan la síntesis y liberación de PG, especialmente PG E1) en el encéfalo, las
cuales actúan sobre los centros de control de la temperatura (área preóptica del hipotálamo
anterior) produciendo fiebre, por lo tanto, los salicilatos deben su acción a la inhibición de la
síntesis de PG.

Además los salicilatos facilitan la pérdida de calor a través de la sudoración y por conducción,
convección y radiación; en consecuencia hay dilatación de los vasos sanguíneos de la piel.
También los salicilatos disminuyen la termogénesis química hasta valores basales y se inhibe el
escalofrío.

Efecto antiinflamatorio: Los salicilatos son eficaces para evitar el edema, el exudado celular y
el dolor de la inflamación. Esto es debido a una importante inhibición de la síntesis de PGs.

Otros: El Ácido Acetilsalicílico también es Antiagregane plaquetario y se ha demostrado que posee

posee gran varior para el tratamiento de la Preeclampsia y la profilaxis del Cáncer de Colon.

Farmacocinética:

Vía oral: Tras la administración oral de ácido acetilsalicílico, la absorción es rápida y completa (la
forma microencapsulada es retardada, pero continúa hasta ser completada), la absorción para la
vía rectal es errática y lenta. La vida media del ácido acetilsalicílico es muy corta (15-20 min)
puesto que se transforma rápidamente en la mucosa digestiva, hígado y plasma, en ácido salicílico
por desacetilación, siendo su vida media de eliminación de 2-3 h. El grado de unión a proteínas
plasmáticas es del 80-90%. Sufre amplio metabolismo hepático. El ácido salicílico procedente de la
hidrólisis del ácido acetilsalicílico o de los salicilatos, se elimina con la orina, parte metabolizado
como ácido salicilúrico (80%) y parte en forma de glucurónidos (15%), la proporción que se excreta
inalterada es pH-dependiente (orina ácida: 5%; orina alcalina: hasta un 85%).
Contraindicaciones:

Contraindicado en alergia a salicilatos o historial de reacciones broncoespásticas (sobre todo en

asmáticos), rinitis o urticaria consecutiva a la administración de antiinflamatorios inhibidores de la
síntesis de prostaglandinas, así como en úlcera gastroduodenal, hemorragia gastrointestinal
reciente, insuficiencia renal grave, alteraciones hemorrágicas, hemofilia o hipoprotrombinemia.

Precauciones:

Deberá realizarse un especial control clínico en hipertensión, diabetes (dosis elevadas), asma
crónico, insuficiencia hepática, deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa (riesgo de anemia
hemolítica), lactancia y embarazo (evitar las dos semanas últimas del embarazo ya que puede
retrasar el parto y aumentar la hemorragia materna y neonatal).

Interacciones:

Con: Acenocumarol, clorpropamida, fenitoina, fenprocumona, tolbutamida y warfarina: se

potencia el efecto de estos.

Con: Acebutolol, atenolol, bendroflumetiazida, bumetanida, espironolactona, furosemida,

indometacina, metoprolol, naproxeno, oxprenolol, pindolol, piretanida, probenecid,
propranolol, sotalol, sulfinpirazona y timolol: se inhibe el efecto de estos.

Con: Metotrexato: se potencia la toxicidad de este.

Con: Acetazolamida, heparina y ácido valproico: se potencia el efecto y la toxicidad de estos.

Con: Antiácidos, metilprednisolona, parametasona, prednisolona y prednisona: se inhibe el

efecto del ácido acetilsalicílico.

Con: Alcohol etílico: se potencia la toxicidad del ácido acetilsalicílico

Con: Cimetidina y ranitidina: se potencia el efecto y la toxicidad del ácido acetilsalicílico.

Efectos Adversos:

Los efectos adversos del ácido acetilsalicílico son, en general, infrecuentes aunque
moderadamente importantes en algunos casos. En la mayor parte de los casos, los efectos
adversos son una prolongación de la acción farmacológica y afectan principalmente al aparato
digestivo. El 5-7% de los pacientes experimenta algún tipo de efecto adverso. Los efectos adversos
más característicos son:

Ocasionalmente (1-9%): náuseas, dispepsia, vómitos, úlcera gástrica, úlcera duodenal,

hemorragia gastrointestinal (melenas, hematemesis), urticaria, erupciones exantemáticas,
angioedema, rinitis; espasmo bronquial paroxístico y disnea graves; hipoprotrombinemia (en dosis
altas).

Raramente (<1%): hepatotoxicidad (particularmente en pacientes con artritis juvenil), síndrome de

Reye (en niños); irritación local cuando se administra por vía rectal. Con dosis altas prolongadas:
mareos, tinnitus, sordera, sudoración, cefalea, confusión, insuficiencia renal y nefritis intersticial
aguda.
El tratamiento debe ser suspendido inmediatamente en el caso de que el paciente experimente
algún episodio de sordera, tinnitus ó mareos.

Advertencias Especiales:

Las reacciones gastrointestinales pueden reducirse administrándose junto con las comidas. Existe
sensibilización cruzada entre los salicilatos y otros antiinflamatorios no esteroídicos. En caso de
administración continuada prevenir a su médico u odontólogo ante posibles intervenciones
quirúrgicas. La administración de ácido acetilsalicílico a niños con gripe o varicela ha sido asociada
a la aparición, muy infrecuente pero extremadamente grave, de síndrome de Reye.

Usos Clínicos:

Dolor: tratamiento o alivio sintomático del dolor leve o moderado (dolor de cabeza, dental,
menstrual).

Fiebre.

Inflamación no reumática: dolor músculo-esquelético, lesiones deportivas, bursitis, capsulitis,

tendinitis y tenosinovitis aguda no específica.

Artritis: artritis reumatoide, juvenil, osteoartritis y fiebre reumática.

En base a su efecto antiagregante plaquetario, está indicado en la profilaxis de:

Infarto de miocardio: o reinfarto de miocardio en pacientes con angina de pecho inestable y para
prevenir la recurrencia del mismo en pacientes con historia de infarto de miocardio.

Oclusión del by-pass aorto-coronario: prevención.

Tromboembolismo post-operatorio: en pacientes con prótesis valvulares biológicas o con shunts

arteriovenosos.

Tromboflevitis, flebotrombosis y riesgo de trombosis arteriales.

Ataques isquémicos transitorios: en pacientes con isquemia cerebral transitoria para reducir el
riesgo de accidente cerebrovascular.

Preparados y Vías de Administración:

Tabletas de 125; 250 y 500 mg para la vía oral.

Inicio

HIPNOANALGESICOS:

Los hipnoanalgésicos u opiáceos son drogas con acciones farmacológicas similares a la Morfina y
producen un efecto analgésico potente asociado a sedación y fármacodependencia. Estas drogas
se utilizan cuando el dolor es tan intenso que los analgésicos antiinflamatorios no esteroideos no
pueden aliviarlo, por ejemplo, en pacientes con enfermedades terminales o en pacientes con
Infarto Agudo del Miocardio.

Además este grupo de medicamentos posee otros efectos farmacológicos de utilidad clínica como
se estudiará mas adelante.

Estas drogas también se denominan opiáceos ya que provienen del Opio, que se obtiene del jugo
de las cápsulas verdes del Papaver somniferum Linne.

Clasificación:

Alcaloides Naturales: Morfina, Codeina, Papaverina y Noscapina.

Derivados Semisintéticos: Heroina, Dionina, Apomorfina.

Derivados Sintéticos: Meperidina, Fentanilo, Metadona, Propoxifeno y Dextromoramida.

Nota: La búsqueda de nuevas drogas condujo al desarrollo de los antagonistas opioides

(Naloxona) y opioides de acción mixta (Nalorfina, Pentazosina, Buprenorfina y Butorfanol).

MORFINA:

Acciones Farmacológicas:

Sistema Nervioso Central:

Su principal acción es la analgesia que se produce sin pérdida de la conciencia ni afecta otras
sensaciones: tacto, audición, visión, etc, siendo relativamente seguro. Aunque es efectiva frente a
todo tipo de dolor, su acción es mayor frente al dolor sordo y contínuo que frente al dolor agudo e
intermitente.

Además, algo muy importante es que modifica la reacción emocional frente al dolor, deprimiendo
las respuestas afectivas asociadas al dolor.

Mecanismo de Acción Analgésico:

Los hipnoanalgésicos actúan como drogas agonistas de receptores estéreoespecíficos en el

Sistema Nervioso Central y en otros tejidos. En la actualidad se han descrito diversos tipos de
receptores opioides. Los principales son: Mu, Kappa, Sigma y Delta.

Nota: Se plantea que el receptor Mu media la analgesia supraespinal, la depresión repiratoria, la

euforia y la dependencia física; el receptor Kappa la analgesia espinal, la miosis y la sedación; el
receptor Sigma la disforia, las halucinaciones y la estimulación respiratoria y vasomotora. Las
acciones Delta no están bien precisadas, se piensa que intervienen en las alteraciones del
comportamiento afectivo.

Otras Acciones:

Depresión respiratoria.

Efecto antitusígeno.
 Efecto nauseoso y emético.

Miosis.

Farmacocinética:

Vía (Oral, IM, IV): Su biodisponibilidad es del 38% debido a que sufre un amplio metabolismo de
primer paso. (Tmax=2-4 h) vía oral. La duración de la acción analgésica es de 7 horas
aproximadamente. El grado de unión a proteinas plasmáticas es del 35%. Es metabolizada
principalmente en el hígado donde se conjuga con ácido glucurónico dando lugar entre otros a:
morfina- 6-glucurónido (con actividad analgésica especialmente cuando la morfina se administra a
dosis repetidas), normorfina y codeína. Se elimina mayoritariamente con la orina, y un 10% con las
heces en forma de derivados conjugados. El 90% se excreta a las 24 horas. Su semivida de
eliminación es de 1.7 h (fármaco) y 2.4-6.7 h (morfina-3-glucurónido, metabolito inactivo).

Contraindicaciones:

Contraindicado en alergia a morfina, así como en pacientes con depresión respiratoria o

enfermedad obstructiva respiratoria grave, embarazo (evitar tratamientos prolongados. Los recién
nacidos cuyas madres han estado tomando de forma crónica morfina pueden desarrollar síndrome
de abstinencia) y lactancia.

Precauciones:

Deberá realizarse un especial control clínico en presencia de presión intracraneal aumentada,

lesión cerebral, asma crónico, hipotensión, hipotiroidismo, taquicardia supraventricular, hipertrofia
prostática o estenosis uretral, disfunción de la vesícula biliar, enfermedad inflamatoria intestinal
grave o historial de drogodependencia, debiendo modificarse la dosificación en insuficiencia renal,
pacientes debilitados o ancianos. En algunos pacientes (no en todos) con insuficiencia hepática
puede precipitar un estado de coma. No se aconseja la conducción de vehículos, ni el manejo de
maquinaria peligrosa o de precisión durante el tratamiento. Tratamientos prolongados pueden
originar dependencia física, psíquica y tolerancia.

Interacciones:

Con: Fenelzina, iproniazida, nialamida, propranolol, cimetidina y tranilcipromina: se potencia

la toxicidad de la morfina.

Con: Alcohol etílico: se potencian mutuamente la toxicidad

Efectos Adversos:

Los efectos adversos de morfina son, en general, frecuentes y moderadamente importantes. El

perfil toxicológico de este fármaco es similar al del resto de analgésicos opiáceos, aunque de forma
más acentuada, y los efectos aparecen con más frecuencia. En la mayor parte de los casos, los
efectos adversos son una prolongación de la acción farmacológica y afectan principalmente al
sistema nervioso central y a los aparatos digestivo y respiratorio. Los efectos adversos más
característicos son:

Frecuentemente (10-25%): náuseas, vómitos, estreñimiento, somnolencia, desorientación,

sudoración, euforia; con tratamientos prolongados: tolerancia.
Ocasionalmente (1-9%): cefalea, agitación, temblor, convulsiones, alteraciones del humor
(ansiedad, depresión), rigidez muscular, alucinaciones, insomnio, hipertensión intracraneal,
sequedad de boca, espasmo de laringe, diarrea, calambres abdominales, alteraciones del gusto,
taquicardia, bradicardia, hipertensión, hipotensión, colapso, depresión respiratoria, apnea, parada
cardíaca, retención urinaria, reducción de la líbido, impotencia, visión borrosa, nistagmo, diplopia,
miosis, edema, prurito, urticaria, erupciones exantemáticas, dermatitis de contacto, dolor en el
punto de inyección.

Raramente (<1%): reacción anafiláctica después de la inyección i.v.

Advertencias Especiales:

La administración repetida puede ocasionar dependencia y tolerancia. Existe tolerancia cruzada y

dependencia cruzada entre opiáceos que actúen en los mismos receptores del dolor. La
interrupción brusca de un tratamiento, en pacientes con dependencia física, puede precipitar un
síndrome de abstinencia. También pueden presentarse síntomas de abstinencia después de la
administración de un antagonista opiáceo (naloxona, naltrexona) o de una agonista/antagonista
(pentazocina) a pacientes con dependencia a opiáceos.

Usos Clínicos:

Dolor intenso.

Dolor asociado a infarto de miocardio.

Disnea asociada a insuficiencia ventricular izquierda y edema pulmonar.

Ansiedad ligada a procedimientos quirúrgicos.

Preparados y Vías de Administración:

Ampulas al 1 y 2 % para las vías Intramuscular e Intravenosa. Tabletas de liberación sostenida

de 30; 100 y 200 mg.

Inicio

ANESTÉSICOS LOCALES:

La percepción dolorosa no depende de la conciencia sino de la integridad de las vias nociceptivas

aferentes: los receptores, las fibras sensoriales que llevan los impulsos al encéfalo y el tálamo, que
es donde se verifica la percepción. Si un fármaco actúa en cualquier punto de esta vía,
interrumpiendo la transferencia de información al cerebro, entonces no es posible percibir el dolor.
Por lo tanto, los anestésicos locales son medicamentos que bloquean la conducción de los
impulsos nerviosos cuando se aplican localmente al tejido en concentraciones apropiadas.
Pertenecen a un grupo mas amplio de fármacos que tienen la propiedad de estabilizar las
membranas potencialmente excitables. Así los anestésicos locales estabilizan las membranas de
las células nerviosas, musculares y secretoras y también afectan las membranas de los glóbulos
rojos y de organitos subcelulares como las mitocondrias, lisosomas y gránulos cromafines.
Clasificación:

Amidas: Lidocaína, Dibucaína, Prilocaína, Bupivacaína, Mepivacaína, Articaína.

Esteres: Cocaína, Piperocaína, Procaína, Cloroprocaína, Tetracaína, Benzocaína.

LIDOCAINA:

Mecanismo de Acción:

La despolarización de una fibra nerviosa se produce porque al llegar un estímulo adecuado,

aumenta en forma brusca y breve la permeabilidad de la membrana al sodio, inviertiéndose durante
algunos milisegundos la polaridad de la membrana (se hace mas positiva en el interior que en el
exterior de la misma). La repolarización se produce posteriormente por la salida de potasio.

Los anestésicos locales actúan impidiendo el aumento, grande y transitorio de la permeabilidad de

la membrana al sodio, es decir, inhiben la despolarización de la membrana.

Contraindicaciones:

Contraindicado en alergia a la lidocaína o a anestésico locales tipo amida (articaína, mepivacaína,

prilocaína (aunque excepcional, existe riesgo de alergia cruzada).

Precauciones:

Deberá realizarse un especial control clínico en pacientes con epilepsia, bloqueo cardiaco,
bradicardia, insuficiencia hepática o shock grave, cuando se suponga que debido al lugar de
aplicación o a la utilización de dosis elevadas pudieran producirse concentraciones plasmáticas
elevadas. No es aconsejable la aplicación sobre áreas inflamadas o infectadas. Los ancianos,
niños y pacientes muy debilitados son más susceptibles a los efectos tóxicos del preparado,
especialmente en situaciones donde hay riesgo de absorción sistémica (ej: por aplicación sobre
heridas o mucosas, especialmente del tracto tráqueo-bronquial).

Efectos Adversos:

Los efectos adversos de lidocaína son, en general, infrecuentes aunque moderadamente

importantes. El perfil toxicológico de este fármaco es similar al del resto de anestésicos locales de
tipo amida, aunque de forma menos acentuada, y los efectos aparecen con menos frecuencia. En
la mayor parte de los casos, los efectos adversos están relacionados con la dosis, y pueden
resultar de niveles plasmáticos altos originados por una dosis alta, por una absorción rápida o por
una inyección accidental intravascular, o tambien pueden resultar de una hipersensibilidad,
idiosincrasia o una tolerancia del paciente disminuida en parte. Los efectos adversos más
característicos son:

Ocasionalmente (1-9%): excitación, agitación, mareos, tinnitus, visión borrosa, náuseas, vómitos,
temblores y convulsiones. El entumecimiento de la lengua y de la región perioral pueden ser un
primer síntoma de la toxicidad sistémica. Después de la excitación puede aparecer depresión con
somnolencia, depresión respiratoria y coma, incluso con depresión miocárdica, hipotensión,
bradicardia, arritmia y parada cardíaca.

Excepcionalmente (<<1%): reacciones alérgicas (urticaria, reacción anafilactoide),

metahemoglobinemia.
Advertencias Especiales:

En el caso de aparecer reacciones sistémicas se deben instaurar medidas para mantener la

circulación y la respiración, y para controlar las convulsiones.

Cuando se use en anestesia bucofaríngea, se aconseja no comer mientras persista la anestesia

ante el riesgo de aspiración o morderse la lengua.

Usos Clínicos:

Anestesia local tópica y en infiltración (piel: prurito y dolor asociado a heridas, cirugía menor,
quemaduras, abrasiones, manifestaciones cutáneas de enfermedades sistémicas - sarampión, etc
-, picaduras, eczemas, episiotomía; membranas mucosas, en exploraciones orgánicas, de boca,
laringe, nariz, tractos respiratorio, digestivo superior y urinario; prurito anal, vulvar y hemorroides).

Anestesia regional.

Anestesia epidural.

Anestesia espinal.

Preparados y Vías de Administración:

Ampulas al 1 y 2 % para las vias intravenosa e intramuscular; Ampulas al 1 y 2 % + Epinefrina al 1:

200 000 para la via tópica; Ampulas al 5 % por 2 ml para la anestesia espinal; gel al 2 y 4 % para la
via tópica; carpules al 2 % con epinefrina al 1: 80 000 para la vía tópica.

Inicio

BIBLIOGRAFÍA

Katzung B.G.: Basic and Clinical Pharmacology. 6th Edition. Prentice Hall International. USA.
1995. Págs.: 395-403; 460-476; 536-560.

Harrison’s. Principles of Internal Medicine. 14 th Edition. (en CD ROM).

Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos de España. Base de Datos del

Medicamento (Bot). Mayo. 1999.

Isselbacher, K.J.; Braunwald, E; Wilson J.D,; et al. Harrison’s. Principles of Internal Medicine.
Companion Handbook. 13th Edition. McGraw-Hill, Inc. USA. 1995. Págs:

Manual de Farmacología. Tomo 2. 1ra parte. Págs: 89-140 y 2da parte. Págs: 235-250
En este tema estudiaremos: Introducción a la Farmacología del Dolor. Analgésicos,
Antipiréticos y Antiinflamatorios. Hipnoanalgésicos y Anestésicos Locales. Clasificación.
Mecanismo de Acción. Acciones Farmacológicas. Farmacocinética. Efectos Adversos.
Interacciones. Contraindicaciones. Precauciones. Advertencias Especiales, Usos Clínicos y
Preparados y Vías de Administración.

Al culminar el estudio debes ser capaz de: Predecir las principales reacciones indeseables,
contraindicaciones e interacciones que pueden aparecer con el uso de los medicamentos
utilizados en el alivio del dolor, teniendo en cuenta la interpretación de las acciones
farmacológicas, el mecanismo de acción y las vías de administración a utilizar en diferentes
situaciones clínicas.

TÓPICOS

Introducción a la Farmacología del Dolor.

Analgésicos, Antipiréticos y Antiinflamatorios.
Hipnoanalgésicos.
Anestésicos Locales.
Bibliografía.
Evaluación.

Índice

INTRODUCCIÓN A LA FARMACOLOGÍA DEL DOLOR.

El dolor es una experiencia subjetiva que se interpreta como síntoma de lesión tisular actual o
inminente. Cuando este se encuentra asociado a algunos trastornos, puede aliviarse mediante la
terapéutica específica destinada a corregir la causa fundamental, por ejemplo, el dolor de la úlcera
péptica puede aliviarse con antiácidos (el tratamiento específico de las patologías como esta se
estudian en los capítulos correspondientes). El presente tema se ocupará de medicamentos
utilizados para aliviar el dolor, sea cual fuere su causa. Los medicamentos que presentan esta
característica se denominan analgésicos (sin dolor) y resultan útiles para evitar molestias al
paciente mientras se toman medidas mas específicas para combatir la causa fundamental. Sin
embargo el empleo indiscriminado de los analgésicos puede ser peligroso debido al bienestar que
producen, tiene por consecuencia que el paciente no realice el tratamiento específico del trastorno
fundamental.

Los compuestos que alivian el dolor se consideran de acuerdo a su origen y a su potencia en 3

grupos fundamentales:

Analgésicos (llamados Analgésicos, Antipiréticos y Antiinflamatorios No Esteroideos o

por sus siglas AINES): empleados fundamentalmente para el dolor músculo-esquelético y que
actúan por mecanismo periférico. El prototipo de esta clase es el Acido Acetilsalicílico o Aspirina y
muchos de estos analgésicos (como se aclara en el nombre del grupo) también disminuyen la
temperatura corporal cuando hay fiebre (acción antipirética) y poseen actividad antiinflamatoria.

Hipnoanalgésicos: que actúan sobre la percepción del dolor en el Sistema Nervioso Central y
que se emplean para aliviar el dolor proveniente de vísceras, lesiones graves, quemaduras o
neoplasias. El prototipo de esta clase de medicamentos es la Morfina.

Anestésicos locales: cuyo prototipo es la Cocaína. Estos compuestos a dosis pequeñas

interrumpen la transmisión de impulsos nerviosos en forma selectiva sobre las fibras dolorosas por
lo que, utilizados de esta forma, pueden calificarse de "analgésicos locales".

Inicio

ANALGÉSICOS, ANTIPIRÉTICOS Y ANTIINFLAMATORIOS

Clasificación:

Derivados del Acido Salicílico:

Salicilatos: Ácido Acetilsalicílico (ASA), Salicilato de Sodio, Salicilato de metilo, Salicilato de

colina, Carbaspaspirina cálcica, Benorilato, Aloxipirina, Diflunisal.

Salicilamida.

Etenzamida.

Gentisato sódico.

Derivados pirazolónicos: Sulfinpirazona, Fenilbutazona, Oxifenbutazona, Antipirina,

Aminopirina, Dipirona, Apazona, Pipebuzona, Fenilprenazona, Piracinobutazona.

Derivados del paraminofenol: Fenacetina, Paracetamol (Acetaminofeno).

Derivados indolacéticos: Indometacina, Sulindac.

Derivados del Acido Antranílico: Acido flufenámico, Acido mefenámico, Acido niflúnico,
Glafenina.

Derivados fenilalcanoicos: Ibuprofeno, Cetoprofeno, Fenoprofeno, Naproxeno, Diclofenac.

Tolmetina.

Sales de Oro: Aurotioglucosa de sodio, Aurotiomalato de sodio.

Bencidamida.

SALICILATOS:
La palabra "salicilato" proviene del nombre botánico de la familia del sauce: Salicaceae y los
extractos de la corteza de dichos árboles fueron empleados en la medicina de diversas
civilizaciones varios siglos antes de nuestra era ya que contienen estas sustancias.

Dentro del grupo el Acido Acetilsalicílico sigue siendo el agente más empleado y es considerado la
norma de comparación y evaluación de los demás.

ÁCIDO ACETILSALICÍLICO:

Acciones Farmacológicas y Mecanismo de Acción:

Efecto analgésico: los salicilatos se emplean en dolores de poca intensidad como cefaleas,
mialgias, artralgias y odontalgias.

Ellos alivian el dolor en virtud de un efecto periférico fundamental y de uno central secundario:

Efecto periférico: Las concentraciones bajas de Prostaglandinas (PG) de la serie E producidas a

nivel de la lesión inflamatoria, sensibilizan las terminaciones nerviosas al dolor, de manera que
otros mediadores como la bradiquinina e histamina producen un efecto mayor (hiperalgesia). Los
salicilatos impiden la síntesis local de las PG en la inflamación por lo que suprimen la acción
sensibilizante de estas y este efecto explicaría la mayor parte o quizás toda su acción analgésica.

Efecto Central: Se sugiere un sitio de acción a nivel hipotalámico, posiblemente elevando el

umbral doloroso a este nivel.

Efecto antipirético: Los salicilatos carecen de efecto sobre la temperatura corporal normal a las
dosis que son eficaces para disminuir la fiebre (0.3-1 g cada 3 ó 4 horas).

Las endotoxinas estimulan la síntesis y liberación de PG, especialmente PG E1) en el encéfalo, las
cuales actúan sobre los centros de control de la temperatura (área preóptica del hipotálamo
anterior) produciendo fiebre, por lo tanto, los salicilatos deben su acción a la inhibición de la
síntesis de PG.

Además los salicilatos facilitan la pérdida de calor a través de la sudoración y por conducción,
convección y radiación; en consecuencia hay dilatación de los vasos sanguíneos de la piel.
También los salicilatos disminuyen la termogénesis química hasta valores basales y se inhibe el
escalofrío.

Efecto antiinflamatorio: Los salicilatos son eficaces para evitar el edema, el exudado celular y
el dolor de la inflamación. Esto es debido a una importante inhibición de la síntesis de PGs.

Otros: El Ácido Acetilsalicílico también es Antiagregane plaquetario y se ha demostrado que posee

posee gran varior para el tratamiento de la Preeclampsia y la profilaxis del Cáncer de Colon.

Farmacocinética:

Vía oral: Tras la administración oral de ácido acetilsalicílico, la absorción es rápida y completa (la
forma microencapsulada es retardada, pero continúa hasta ser completada), la absorción para la
vía rectal es errática y lenta. La vida media del ácido acetilsalicílico es muy corta (15-20 min)
puesto que se transforma rápidamente en la mucosa digestiva, hígado y plasma, en ácido salicílico
por desacetilación, siendo su vida media de eliminación de 2-3 h. El grado de unión a proteínas
plasmáticas es del 80-90%. Sufre amplio metabolismo hepático. El ácido salicílico procedente de la
hidrólisis del ácido acetilsalicílico o de los salicilatos, se elimina con la orina, parte metabolizado
como ácido salicilúrico (80%) y parte en forma de glucurónidos (15%), la proporción que se excreta
inalterada es pH-dependiente (orina ácida: 5%; orina alcalina: hasta un 85%).

Contraindicaciones:

Contraindicado en alergia a salicilatos o historial de reacciones broncoespásticas (sobre todo en

asmáticos), rinitis o urticaria consecutiva a la administración de antiinflamatorios inhibidores de la
síntesis de prostaglandinas, así como en úlcera gastroduodenal, hemorragia gastrointestinal
reciente, insuficiencia renal grave, alteraciones hemorrágicas, hemofilia o hipoprotrombinemia.

Precauciones:

Deberá realizarse un especial control clínico en hipertensión, diabetes (dosis elevadas), asma
crónico, insuficiencia hepática, deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa (riesgo de anemia
hemolítica), lactancia y embarazo (evitar las dos semanas últimas del embarazo ya que puede
retrasar el parto y aumentar la hemorragia materna y neonatal).

Interacciones:

Con: Acenocumarol, clorpropamida, fenitoina, fenprocumona, tolbutamida y warfarina: se

potencia el efecto de estos.

Con: Acebutolol, atenolol, bendroflumetiazida, bumetanida, espironolactona, furosemida,

indometacina, metoprolol, naproxeno, oxprenolol, pindolol, piretanida, probenecid,
propranolol, sotalol, sulfinpirazona y timolol: se inhibe el efecto de estos.

Con: Metotrexato: se potencia la toxicidad de este.

Con: Acetazolamida, heparina y ácido valproico: se potencia el efecto y la toxicidad de estos.

Con: Antiácidos, metilprednisolona, parametasona, prednisolona y prednisona: se inhibe el

efecto del ácido acetilsalicílico.

Con: Alcohol etílico: se potencia la toxicidad del ácido acetilsalicílico

Con: Cimetidina y ranitidina: se potencia el efecto y la toxicidad del ácido acetilsalicílico.

Efectos Adversos:

Los efectos adversos del ácido acetilsalicílico son, en general, infrecuentes aunque
moderadamente importantes en algunos casos. En la mayor parte de los casos, los efectos
adversos son una prolongación de la acción farmacológica y afectan principalmente al aparato
digestivo. El 5-7% de los pacientes experimenta algún tipo de efecto adverso. Los efectos adversos
más característicos son:

Ocasionalmente (1-9%): náuseas, dispepsia, vómitos, úlcera gástrica, úlcera duodenal,

hemorragia gastrointestinal (melenas, hematemesis), urticaria, erupciones exantemáticas,
angioedema, rinitis; espasmo bronquial paroxístico y disnea graves; hipoprotrombinemia (en dosis
altas).
Raramente (<1%): hepatotoxicidad (particularmente en pacientes con artritis juvenil), síndrome de
Reye (en niños); irritación local cuando se administra por vía rectal. Con dosis altas prolongadas:
mareos, tinnitus, sordera, sudoración, cefalea, confusión, insuficiencia renal y nefritis intersticial
aguda.

El tratamiento debe ser suspendido inmediatamente en el caso de que el paciente experimente

algún episodio de sordera, tinnitus ó mareos.

Advertencias Especiales:

Las reacciones gastrointestinales pueden reducirse administrándose junto con las comidas. Existe
sensibilización cruzada entre los salicilatos y otros antiinflamatorios no esteroídicos. En caso de
administración continuada prevenir a su médico u odontólogo ante posibles intervenciones
quirúrgicas. La administración de ácido acetilsalicílico a niños con gripe o varicela ha sido asociada
a la aparición, muy infrecuente pero extremadamente grave, de síndrome de Reye.

Usos Clínicos:

Dolor: tratamiento o alivio sintomático del dolor leve o moderado (dolor de cabeza, dental,
menstrual).

Fiebre.

Inflamación no reumática: dolor músculo-esquelético, lesiones deportivas, bursitis, capsulitis,

tendinitis y tenosinovitis aguda no específica.

Artritis: artritis reumatoide, juvenil, osteoartritis y fiebre reumática.

En base a su efecto antiagregante plaquetario, está indicado en la profilaxis de:

Infarto de miocardio: o reinfarto de miocardio en pacientes con angina de pecho inestable y para
prevenir la recurrencia del mismo en pacientes con historia de infarto de miocardio.

Oclusión del by-pass aorto-coronario: prevención.

Tromboembolismo post-operatorio: en pacientes con prótesis valvulares biológicas o con shunts

arteriovenosos.

Tromboflevitis, flebotrombosis y riesgo de trombosis arteriales.

Ataques isquémicos transitorios: en pacientes con isquemia cerebral transitoria para reducir el
riesgo de accidente cerebrovascular.

Preparados y Vías de Administración:

Tabletas de 125; 250 y 500 mg para la vía oral.

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HIPNOANALGESICOS:

Los hipnoanalgésicos u opiáceos son drogas con acciones farmacológicas similares a la Morfina y
producen un efecto analgésico potente asociado a sedación y fármacodependencia. Estas drogas
se utilizan cuando el dolor es tan intenso que los analgésicos antiinflamatorios no esteroideos no
pueden aliviarlo, por ejemplo, en pacientes con enfermedades terminales o en pacientes con
Infarto Agudo del Miocardio.

Además este grupo de medicamentos posee otros efectos farmacológicos de utilidad clínica como
se estudiará mas adelante.

Estas drogas también se denominan opiáceos ya que provienen del Opio, que se obtiene del jugo
de las cápsulas verdes del Papaver somniferum Linne.

Clasificación:

Alcaloides Naturales: Morfina, Codeina, Papaverina y Noscapina.

Derivados Semisintéticos: Heroina, Dionina, Apomorfina.

Derivados Sintéticos: Meperidina, Fentanilo, Metadona, Propoxifeno y Dextromoramida.

Nota: La búsqueda de nuevas drogas condujo al desarrollo de los antagonistas opioides

(Naloxona) y opioides de acción mixta (Nalorfina, Pentazosina, Buprenorfina y Butorfanol).

MORFINA:

Acciones Farmacológicas:

Sistema Nervioso Central:

Su principal acción es la analgesia que se produce sin pérdida de la conciencia ni afecta otras
sensaciones: tacto, audición, visión, etc, siendo relativamente seguro. Aunque es efectiva frente a
todo tipo de dolor, su acción es mayor frente al dolor sordo y contínuo que frente al dolor agudo e
intermitente.

Además, algo muy importante es que modifica la reacción emocional frente al dolor, deprimiendo
las respuestas afectivas asociadas al dolor.

Mecanismo de Acción Analgésico:

Los hipnoanalgésicos actúan como drogas agonistas de receptores estéreoespecíficos en el

Sistema Nervioso Central y en otros tejidos. En la actualidad se han descrito diversos tipos de
receptores opioides. Los principales son: Mu, Kappa, Sigma y Delta.

Nota: Se plantea que el receptor Mu media la analgesia supraespinal, la depresión repiratoria, la

euforia y la dependencia física; el receptor Kappa la analgesia espinal, la miosis y la sedación; el
receptor Sigma la disforia, las halucinaciones y la estimulación respiratoria y vasomotora. Las
acciones Delta no están bien precisadas, se piensa que intervienen en las alteraciones del
comportamiento afectivo.

Otras Acciones:
 Depresión respiratoria.

Efecto antitusígeno.

Efecto nauseoso y emético.

Miosis.

Farmacocinética:

Vía (Oral, IM, IV): Su biodisponibilidad es del 38% debido a que sufre un amplio metabolismo de
primer paso. (Tmax=2-4 h) vía oral. La duración de la acción analgésica es de 7 horas
aproximadamente. El grado de unión a proteinas plasmáticas es del 35%. Es metabolizada
principalmente en el hígado donde se conjuga con ácido glucurónico dando lugar entre otros a:
morfina- 6-glucurónido (con actividad analgésica especialmente cuando la morfina se administra a
dosis repetidas), normorfina y codeína. Se elimina mayoritariamente con la orina, y un 10% con las
heces en forma de derivados conjugados. El 90% se excreta a las 24 horas. Su semivida de
eliminación es de 1.7 h (fármaco) y 2.4-6.7 h (morfina-3-glucurónido, metabolito inactivo).

Contraindicaciones:

Contraindicado en alergia a morfina, así como en pacientes con depresión respiratoria o

enfermedad obstructiva respiratoria grave, embarazo (evitar tratamientos prolongados. Los recién
nacidos cuyas madres han estado tomando de forma crónica morfina pueden desarrollar síndrome
de abstinencia) y lactancia.

Precauciones:

Deberá realizarse un especial control clínico en presencia de presión intracraneal aumentada,

lesión cerebral, asma crónico, hipotensión, hipotiroidismo, taquicardia supraventricular, hipertrofia
prostática o estenosis uretral, disfunción de la vesícula biliar, enfermedad inflamatoria intestinal
grave o historial de drogodependencia, debiendo modificarse la dosificación en insuficiencia renal,
pacientes debilitados o ancianos. En algunos pacientes (no en todos) con insuficiencia hepática
puede precipitar un estado de coma. No se aconseja la conducción de vehículos, ni el manejo de
maquinaria peligrosa o de precisión durante el tratamiento. Tratamientos prolongados pueden
originar dependencia física, psíquica y tolerancia.

Interacciones:

Con: Fenelzina, iproniazida, nialamida, propranolol, cimetidina y tranilcipromina: se potencia

la toxicidad de la morfina.

Con: Alcohol etílico: se potencian mutuamente la toxicidad

Efectos Adversos:

Los efectos adversos de morfina son, en general, frecuentes y moderadamente importantes. El

perfil toxicológico de este fármaco es similar al del resto de analgésicos opiáceos, aunque de forma
más acentuada, y los efectos aparecen con más frecuencia. En la mayor parte de los casos, los
efectos adversos son una prolongación de la acción farmacológica y afectan principalmente al
sistema nervioso central y a los aparatos digestivo y respiratorio. Los efectos adversos más
característicos son:
Frecuentemente (10-25%): náuseas, vómitos, estreñimiento, somnolencia, desorientación,
sudoración, euforia; con tratamientos prolongados: tolerancia.

Ocasionalmente (1-9%): cefalea, agitación, temblor, convulsiones, alteraciones del humor

(ansiedad, depresión), rigidez muscular, alucinaciones, insomnio, hipertensión intracraneal,
sequedad de boca, espasmo de laringe, diarrea, calambres abdominales, alteraciones del gusto,
taquicardia, bradicardia, hipertensión, hipotensión, colapso, depresión respiratoria, apnea, parada
cardíaca, retención urinaria, reducción de la líbido, impotencia, visión borrosa, nistagmo, diplopia,
miosis, edema, prurito, urticaria, erupciones exantemáticas, dermatitis de contacto, dolor en el
punto de inyección.

Raramente (<1%): reacción anafiláctica después de la inyección i.v.

Advertencias Especiales:

La administración repetida puede ocasionar dependencia y tolerancia. Existe tolerancia cruzada y

dependencia cruzada entre opiáceos que actúen en los mismos receptores del dolor. La
interrupción brusca de un tratamiento, en pacientes con dependencia física, puede precipitar un
síndrome de abstinencia. También pueden presentarse síntomas de abstinencia después de la
administración de un antagonista opiáceo (naloxona, naltrexona) o de una agonista/antagonista
(pentazocina) a pacientes con dependencia a opiáceos.

Usos Clínicos:

Dolor intenso.

Dolor asociado a infarto de miocardio.

Disnea asociada a insuficiencia ventricular izquierda y edema pulmonar.

Ansiedad ligada a procedimientos quirúrgicos.

Preparados y Vías de Administración:

Ampulas al 1 y 2 % para las vías Intramuscular e Intravenosa. Tabletas de liberación sostenida

de 30; 100 y 200 mg.

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ANESTÉSICOS LOCALES:

La percepción dolorosa no depende de la conciencia sino de la integridad de las vias nociceptivas

aferentes: los receptores, las fibras sensoriales que llevan los impulsos al encéfalo y el tálamo, que
es donde se verifica la percepción. Si un fármaco actúa en cualquier punto de esta vía,
interrumpiendo la transferencia de información al cerebro, entonces no es posible percibir el dolor.
Por lo tanto, los anestésicos locales son medicamentos que bloquean la conducción de los
impulsos nerviosos cuando se aplican localmente al tejido en concentraciones apropiadas.
Pertenecen a un grupo mas amplio de fármacos que tienen la propiedad de estabilizar las
membranas potencialmente excitables. Así los anestésicos locales estabilizan las membranas de
las células nerviosas, musculares y secretoras y también afectan las membranas de los glóbulos
rojos y de organitos subcelulares como las mitocondrias, lisosomas y gránulos cromafines.

Clasificación:

Amidas: Lidocaína, Dibucaína, Prilocaína, Bupivacaína, Mepivacaína, Articaína.

Esteres: Cocaína, Piperocaína, Procaína, Cloroprocaína, Tetracaína, Benzocaína.

LIDOCAINA:

Mecanismo de Acción:

La despolarización de una fibra nerviosa se produce porque al llegar un estímulo adecuado,

aumenta en forma brusca y breve la permeabilidad de la membrana al sodio, inviertiéndose durante
algunos milisegundos la polaridad de la membrana (se hace mas positiva en el interior que en el
exterior de la misma). La repolarización se produce posteriormente por la salida de potasio.

Los anestésicos locales actúan impidiendo el aumento, grande y transitorio de la permeabilidad de

la membrana al sodio, es decir, inhiben la despolarización de la membrana.

Contraindicaciones:

Contraindicado en alergia a la lidocaína o a anestésico locales tipo amida (articaína, mepivacaína,

prilocaína (aunque excepcional, existe riesgo de alergia cruzada).

Precauciones:

Deberá realizarse un especial control clínico en pacientes con epilepsia, bloqueo cardiaco,
bradicardia, insuficiencia hepática o shock grave, cuando se suponga que debido al lugar de
aplicación o a la utilización de dosis elevadas pudieran producirse concentraciones plasmáticas
elevadas. No es aconsejable la aplicación sobre áreas inflamadas o infectadas. Los ancianos,
niños y pacientes muy debilitados son más susceptibles a los efectos tóxicos del preparado,
especialmente en situaciones donde hay riesgo de absorción sistémica (ej: por aplicación sobre
heridas o mucosas, especialmente del tracto tráqueo-bronquial).

Efectos Adversos:

Los efectos adversos de lidocaína son, en general, infrecuentes aunque moderadamente

importantes. El perfil toxicológico de este fármaco es similar al del resto de anestésicos locales de
tipo amida, aunque de forma menos acentuada, y los efectos aparecen con menos frecuencia. En
la mayor parte de los casos, los efectos adversos están relacionados con la dosis, y pueden
resultar de niveles plasmáticos altos originados por una dosis alta, por una absorción rápida o por
una inyección accidental intravascular, o tambien pueden resultar de una hipersensibilidad,
idiosincrasia o una tolerancia del paciente disminuida en parte. Los efectos adversos más
característicos son:

Ocasionalmente (1-9%): excitación, agitación, mareos, tinnitus, visión borrosa, náuseas, vómitos,
temblores y convulsiones. El entumecimiento de la lengua y de la región perioral pueden ser un
primer síntoma de la toxicidad sistémica. Después de la excitación puede aparecer depresión con
somnolencia, depresión respiratoria y coma, incluso con depresión miocárdica, hipotensión,
bradicardia, arritmia y parada cardíaca.
Excepcionalmente (<<1%): reacciones alérgicas (urticaria, reacción anafilactoide),
metahemoglobinemia.

Advertencias Especiales:

En el caso de aparecer reacciones sistémicas se deben instaurar medidas para mantener la

circulación y la respiración, y para controlar las convulsiones.

Cuando se use en anestesia bucofaríngea, se aconseja no comer mientras persista la anestesia

ante el riesgo de aspiración o morderse la lengua.

Usos Clínicos:

Anestesia local tópica y en infiltración (piel: prurito y dolor asociado a heridas, cirugía menor,
quemaduras, abrasiones, manifestaciones cutáneas de enfermedades sistémicas - sarampión, etc
-, picaduras, eczemas, episiotomía; membranas mucosas, en exploraciones orgánicas, de boca,
laringe, nariz, tractos respiratorio, digestivo superior y urinario; prurito anal, vulvar y hemorroides).

Anestesia regional.

Anestesia epidural.

Anestesia espinal.

Preparados y Vías de Administración:

Ampulas al 1 y 2 % para las vias intravenosa e intramuscular; Ampulas al 1 y 2 % + Epinefrina al 1:

200 000 para la via tópica; Ampulas al 5 % por 2 ml para la anestesia espinal; gel al 2 y 4 % para la
via tópica; carpules al 2 % con epinefrina al 1: 80 000 para la vía tópica.

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BIBLIOGRAFÍA

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1995. Págs.: 395-403; 460-476; 536-560.

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Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos de España. Base de Datos del

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Isselbacher, K.J.; Braunwald, E; Wilson J.D,; et al. Harrison’s. Principles of Internal Medicine.
Companion Handbook. 13th Edition. McGraw-Hill, Inc. USA. 1995. Págs:

Manual de Farmacología. Tomo 2. 1ra parte. Págs: 89-140 y 2da parte. Págs: 235-250