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ELABORACION DE UNA FORMULA FARMACEUTICA DE POLVO EFERVESCENTE DE USO INTERNO ACETILCISTEINA DE 600mg

OBJETIVOS

Con el presente trabajo se quiere obtener una formulación farmacéutica a pequeña escala (Modelo prototipo) para un producto de polvo efervescente analizando algunas reacciones internas de los excipientes y con la utilización de una metodología de granulación húmeda y directa para dicho proceso.

En la elaboración del trabajo se quiere generar en el estudiante un conocimiento particular acerca de la preparación de polvos efervescentes en la industria farmacéutica, escogiendo entre varios métodos de producción el más eficaz para el principio activo y los excipientes de este, ya que se observaran particularidades que pueden o no ser beneficiosas para la formulación.

Los polvos efervescentes contienen entre sus excipientes una sustancia acida y una sustancia básica que generan la producción de gas y esto hace que el producto sea susceptible por cambios en la humedad relativa del ambiente alterando su estabilidad durante el proceso de producción, es por esto que se pretende realizar un protocolo del proceso de producción del polvo farmacéutico en el cual se garantice su estabilidad ya que así se optimizara el proceso; según la literatura el método mas eficiente es la vía mixta

Para la preparación del polvo efervescente se implantaran procesos propios de la industria farmacéutica como lo es la granulación por vía mixta además de operaciones unitarias características.

Adaptar el proceso seleccionado a la formula Acetilcisteina 600mg en presentación de polvo efervescente.

Se explicara de manera detallada cada uno de los pasos de producción y sus operaciones unitarias que comprende el método de granulación por vía mixta para obtener el polvo efervescente.

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Se realizara una propuesta de empaque para el producto polvo efervescente Acetilcisteina 600mg, teniendo en cuenta un adecuado material (sobre de poliéster cerrado herméticamente) que garantice la conservación del producto, de igual manera se propone un modelo de empaque con presentación al consumidor final en sobres unidosis de 5 g.

INTRODUCCION

Los polvos de uso oral, son preparaciones constituidas por partículas sólidas, libres, secas y más o menos finas, contienen uno o más principios activos, con adición o no de excipientes, y, si es necesario, colorantes y aromatizantes autorizados. Se administran generalmente en o con agua u otros líquidos apropiados. En algunos casos, pueden también ingerirse directamente. Se presentan tanto en forma de preparaciones unidosis como multidosis, (1).

Los polvos efervescentes contienen un ácido orgánico soluble y una sal de carbonato con un metal alcalino. Muy a menudo el fármaco hace parte de uno de estos componentes de la reacción. Si el acido y la base se ponen en contacto en medio acuoso se produce la reacción de efervescencia generando dióxido de carbono y agua, (2).

La granulación de los polvos efervescentes se puede realizar por dos métodos; el más utilizado aunque presenta dificultades es el método húmedo (mediante la adición de un líquido de unión, el alcohol se usa con frecuencia) y el método seco (Calefacción del polvo para liberar el agua de cristalización, que actúa como agente aglutinante) que se utiliza poco debido a la naturaleza química de los productos utilizados que provocan fenómenos de adherencia, (3).

La conservación de los polvos de uso oral debe hacerse en envase bien cerrado, o en envase hermético si la preparación contiene algún ingrediente volátil, (1).

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MARCO TEORICO

Los polvos efervescentes son preparaciones unidosis o multidosis y contienen, generalmente, sustancias ácidas y carbonatos o hidrogenocarbonatos, que reaccionan rápidamente en presencia de agua liberando dióxido de carbono.

Reacciones ácido-base entre bicarbonato de metal alcalino y ácido cítrico o tartárico se han utilizado durante muchos años para producir preparados farmacéuticos que dan efervescencia tan pronto como se le añade agua. En tales sistemas, es prácticamente imposible de lograr mucho más que una saturación de la atmósfera de la solución con respecto al dióxido de carbono liberado. Si el ácido se disuelve primero, entonces el grueso de la reacción tiene lugar en la solución saturada en las proximidades de las partículas no disueltas de bicarbonato. Si el bicarbonato se disuelve más rápidamente, la reacción tiene lugar esencialmente cerca de la superficie del ácido sin disolver. Estos sistemas de suspensión no favorecen la sobresaturación con respecto al bióxido de carbono debido a los sólidos de partículas actas núcleos de formaciones de burbujas (4)

Un ejemplo de reacción de efervescencia se muestra a continuación para el acido cítrico:

3 NaHCO3 + H3C6H5O7

3 H2O + 3 CO2 + Na3C6H5O7

La efervescencia también recibe el nombre de disgregación explosiva. En estos, los agentes causales son un ácido y una base de Arhenius, es decir, un donador y un aceptor de protones. Ahora bien, tanto el ácido como la base se encuentran en la formulación, pero no reaccionan porque para hacerlo deben encontrarse en solución. Una vez que el comprimido se pone en contacto con el agua ocurre la siguiente reacción química:

contacto con el agua ocurre la siguiente reacción química: En la cual el CO 2 liberado

En la cual el CO2 liberado sirve de motor para la velocidad de desintegración.

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La tableta efervescente está conformada principalmente por tres componentes:

Un ingrediente o principio activo

Una fuente acida

Un compuesto alcalino

Ejemplos típicos de las sustancias más utilizadas en la preparación tanto de polvos como de comprimidos efervescentes son:

Ácido cítrico

ácido tartárico

ácido málico

ácido fumárico

ácido adípico

Bicarbonato de Sodio

Carbonato de Sodio

Sodio sesquicarbonato

Bicarbonato de potasio

Carbonato de potasio

Esencialmente, las formulaciones efervescentes se producen de la misma manera en forma de comprimidos y polvos convencionales, aunque debido a la higroscopicidad y la aparición potencial de la efervescencia por reacción en presencia de agua, el control ambiental de niveles de humedad relativa y el agua es de gran importancia durante la fabricación. Un máximo de 25% de humedad relativa (HR) a 25 ° C se requiere. Los sistemas cerrados de manipulación de materiales se pueden utilizar también sistemas abiertos o con contenido mínimo de humedad en el aire de ventilación.

En la industria farmacéutica para la producción de polvos efervescentes se utilizan dos metodologías combinadas que son la granulación por vía húmeda y la granulación por vía seca la cual es conocida como método de granulación mixto.

La granulación húmeda es el método clásico de elaboración de polvos y comprimidos convencionales; este método tiene por objeto aumentar el tamaño de partícula y darle una forma esférica por la adición de un agente aglutinante que mejora las propiedades de flujo del granulo además de generar una mezcla uniforme ya que se hace a un lado el fenómeno de segregación.

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La granulación seca se utiliza junto con la granulación húmeda para la formulación de polvos farmacéuticos ya que esta garantiza estabilidad de algunos excipientes inestables a la humedad, este proceso comprende la mezcla de las sustancias activas o excipientes de manera indivual y posterior mezclado con los gránulos formados por el método de granulación húmeda.

Gracias a estos procesos de granulación se obtienen formas de dosificación farmacéuticas orales que aun siguen siendo las más populares para la administración de fármacos a pesar de poseer algunas desventajas; ya sea por su lenta absorción o porque muchos de los fármacos muestran que tienen un nivel limitado de estabilidad y tiempo de vida útil si se suministran en forma líquida. Este problema se puede superar mediante la formulación de comprimidos efervescentes que se disuelven en el agua antes de la administración. Otras ventajas de los comprimidos efervescentes son:

1. Pueden mejorar el sabor (enmascaramiento del sabor amargo)

2. Otorga un tratamiento suave al estómago del paciente.

3. Estética y comercialización, ya que los comprimidos y polvos efervescentes

pueden ser más atractivos para el consumidor que las formas de dosificación tradicionales.

Para garantizar idoneidad y buen estado de los componentes activos y de los excipientes, se realizan controles fisicoquímicos en varias fases de la producción, desde la recepción de las materias primas, como control en producto intermedio y producto terminado; los controles fisicoquímicos se llevan acabo para poder realizar los ajustes necesarios del producto al inicio y durante el proceso de fabricación, detectando a tiempo cualquier parámetro que se encuentre por fuera de las especificaciones establecidas

MATERIALES Y METODOS PARA LA PREPARACION DEL POLVO EFERVESCENTE ACETILCISTEINA DE 600 mg (EXPECTROCITRUS)

FORMULACION PARA UNIDAD DE DOSIS SOBRE DE 5g:

Relación

Acido cítrico

Malto dextrina

Bicarbonato de sodio

1

2

3.6

6
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- Acetilcisteina 600 mg (Principio Activo) (12%)

- Manitol 850 mg (17%)

- Bicarbonato de sodio 1500 mg (30%)

- Silice coloidal anhidro 25 mg (0.5%)

- Acido cítrico monohidrato 750 mg (15%)

- Malto dextrina 1250 mg (25%)

- Sabor naranja c.s.p 25 mg (0,5%)

Lote a Elaborar = 20 unidades de dosis de EXPECTROCITRUS 5 g

Granulo Total = 100 g

CANTIDAD DE CADA COMPONENTE DE LA MEZCLA PARA PRODUCCION DE LOTE.

COMPONENTE

GRAMOS

Acetilcisteina

12

Manitol

17

Bicarbonato de sodio

30

Silice coloidal anhidro

0.5

Acido cítrico monohidrato

15

Malto dextrina

25

Sabor naranja

0.5

ACETILCISTEINA

La acetilcisteína pertenece a un grupo de medicamentos llamados mucolíticos, es decir que rompe químicamente el moco haciéndolo mas líquido para que pueda ser expectorado. Esta medicina está indicada como coadyuvante en el tratamiento de enfermedades donde exista mucho moco o moco espeso, tales como bronquitis aguda y crónica, Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC), enfisema,

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atelectasia debida a obstrucción mucosa: complicaciones pulmonares de la fibrosis quística y otras patologías relacionadas 5 .

fibrosis quística y otras patologías relacionadas 5 . MANITOL En las preparaciones farmacéuticas se utiliza como

MANITOL

En las preparaciones farmacéuticas se utiliza como principal diluyente en formulaciones de tabletas, donde es de valor particular ya que no es higroscópico y por lo tanto puede ser utilizado con ingredientes activos sensibles a la humedad. También se utiliza como agente edulcorante, reemplazando a la glucosa.

utiliza como agente edulcorante, reemplazando a la glucosa. BICARBONATO DE SODIO Se utiliza en formulaciones

BICARBONATO DE SODIO

Se utiliza en formulaciones farmacéuticas como fuente de dióxido de carbono en comprimidos efervescentes y gránulos. También es utilizado para mantener un pH alcalino en las preparaciones farmacéuticas.

mantener un pH alcalino en las preparaciones farmacéuticas. SILICE COLOIDAL ANHIDRO Silice pirogenica submicroscópica,

SILICE COLOIDAL ANHIDRO

Silice pirogenica submicroscópica, de color blanco azulado, inodoro e insípido. Adsorbente de seguridad, antiaglutinante, deslizante y estabilizador térmico. Agente disgregante que por su tamaño de partícula pequeño y gran superficie específica aumenta las características de flujo del granulado.

ACIDO CITRICO MONOHIDRATO

Agente acidificante, antioxidante, tampón, quelante y potenciador del sabor. Su acidez es debida a tres grupos carboxilos que pueden perder un protón en soluciones, si sucede esto se produce un ion citrato. Los citratos son buenos

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controladores del pH de soluciones ácidas. Cuando se calienta a mas de 175 ºC, se descompone produciendo dióxido de carbono y agua, por lo tanto se utiliza para que haya efervescencia al contacto con el agua

utiliza para que haya efervescencia al contacto con el agua MALTODEXTRINA Agente de recubrimiento, diluyente de

MALTODEXTRINA

Agente de recubrimiento, diluyente de comprimidos y cápsulas, aglutinante que aumenta la viscosidad del agente. La maltodextrina se usa en formulaciones de tabletas como aglutinante y diluyente en los procesos de compresión directa, granulación húmeda o aglomeración.

compresión directa, granulación húmeda o aglomeración. EQUIPO Equipo de procesamiento convencional – Balanza

EQUIPO

Equipo de procesamiento convencional

Balanza Analitica

Mezcladores de cintas

Mezclador en V

Granuladores

Malla # 14 mm

Compactadores de rodillos

Equipo de secado (Lecho fluidizado )

Rotap

AutoTap

Balanza Infrarroja

Picnómetro de Helio

Friabilizador

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OPERACIONES UNITARIAS

Nota: La elaboración de polvos efervescentes requiere condiciones especiales. El primer aspecto es que los excipientes deben tener contenidos de agua menor al 0.3%, mientras que es común que para los otros materiales sea del 5%, para evitar que hay una reacción de efervescencia anticipada con el sistema acido- base. La temperatura en las áreas de fabricación debe ser de 25ºC para evitar que los granulados se peguen y atrapen humedad del aire que pueda causar degradación del producto.

Pesado de las materias primas: se realiza para saber con exactitud cuánto de cada ingrediente o materia prima se esta adicionando, de acuerdo a la formulación establecida, con lo cual se puede garantizar que se elaborara una cantidad determina del producto farmacéutico.

Como se indico antes las cantidades de cada uno de los componentes a utilizar se pesan de manera individual en la balanza analítica.

Tamizaje 1: en este procedimiento se clasifican los gránulos para facilitar su separación en una o más categorías. Generalmente esta clasificación se hace con base en el tamaño de partícula, utilizando tamices de diferentes tamaños, con el fin de lograr un tamaño de partícula uniforme para la formulación se utiliza una malla # 14 para obtener un tamaño de granulo entre 0.2 4 mm.

Mezclado 1: este etapa se realiza en el mezclador en cintas para el principio activo de acetilcisteina 12g, excipientes Manitol 17g, Acido cítrico monohidrato 15g, solución aglutinante (esta solución se prepara con 25g de malto dextrina en 100 ml de alcohol etílico para dar una solución del 25%), Sabor naranja c.s.p 0.5g ya que todos estos componentes no son inestables en solución.

La solución aglutinante de malto dextrina se va agregando poco a poco realizando por parte del operario la prueba empírica de compactación que indicara la cantidad necesaria de esta solución.

Secado 1: este proceso consiste en la remoción de un líquido de un material por la aplicación de calor. Se utiliza como operación unitaria después del proceso de granulación húmeda, en este caso se realiza en el lecho fluidizado entre 50 60 °C por 25 minutos.

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En esta etapa se realiza control de la humedad relativa, con una muestra del granulado seco se lleva a la balanza infrarroja; el valor adecuado de humedad relativa debe estar por debajo del 5 % para granulado no efervescente, por lo que es recomendable una humedad relativa de 0.3 %, en el caso de que no sea así seguir el proceso de sacado por 10 minutos más.

Tamizado 2: Para dar un tamaño de granulo homogéneo 0.8 mm se realiza el tamizado con malla # 20.

Secado 2: esta etapa se hace posterior a la culminación del secado del granulado por vía húmeda; en esta se somete a secado los excipientes que no fueron granulados es decir el bicarbonato y la silice coloidal anhidra.

Se realiza control de la humedad relativa en la balanza infrarroja, el valor de humedad para estos excipientes debe estar aproximadamente en 0.3 %, en el caso de que no sea así seguir el proceso de secado.

Mezclado 2: En esta etapa se incorpora el bicarbonato y silice coloidal anhidra con el resto de los excipientes sometidos a la granulación húmeda, esto se hace en el mezclador en V por un tiempo de 15 minutos

A este granulo obtenido se le realizan las pruebas de factores granulométricos

- distribución de tamaño de partícula

- Angulo de Reposo

- Friabilidad Granular

Una vez cumplidos con los valores de las especificaciones para el producto, el granulado es llevado al área de empaque.

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BIBLIOGRAFIA

1. REAL FARMACOPEA ESPAÑOLA. Segunda Edición. Año 2002. Pag 591 2. Parikh, D.M., Handbook of Pharmaceutical Granulation, Marcel Dekker Inc., New York, 1997. 3. AIACHE, Jean-Marc. GAUTHIER, Pascale. BOUGARET, Joel. MICROESFERAS EFERVESCENTES Y SU PROCEDIMIENTO DE FABRICACIÓN. Oficina Española de Patentes y Marcas. Publicacion 2 202 807. 2004 4. HIGUCHI, T.; PERRINn, J.; ROBINSON, J.; Repta, AJCarbonation de soluciones acuosas con ácido Anhydrides.J. Pharm. Sci.1965, 54, 1273-

1276.

5. HANSSON, Henri. ENCYCLOPEDIA OF PHRAMACEUTICAL TECHNOLOGY. CHAPTER: EFFERVESCENT PHARMACEUTICAL. Pag 1037 .1047. 6. SHAYNE, Gad. PHARMACEUTICAL MANUFACTURING HANDBOOK PRODUCTION AND PROCESSES. a john wiley & sons, inc., publication

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