SANGRE - AGENTES ANTICOAGULANTES

Para q esto ocurra se deben desarrollar varios

mecanismos q están mismo tiempo solapados unos
con otros y son interdependientes entre sí: el factor
vascular, el factor plaquetario y el factor de las
proteínas plasmáticas en diferentes niveles.

La hemostasia es un mecanismo ante la injuria de la

indemnidad del árbol vascular y se puede dividir en
diferentes procesos concatenados: hemostasia
primaria q corresponde al fenómeno vascular y a la
fisiología plaquetaria.
Hemostasia secundaria q es la activación del sistema
de zimógenos plasmáticos que lleva al desarrollo de la
red de fibrina.
Fibrinolisis: el fenómeno de destrucción de la malla de
fibrina y reparación del tejido.
Concepto actual de hemostasia:
Es el equilibrio dinámico e/ los fenómenos que llevan a la
trombosis y los q llevan a la hemorragia.
Una compleja interrelación de factores que van a ir haciendo un
poco para que nos sangre y un poco para que no coagule y
claramente podríamos interpretar todo este sistema como
defensa de la integridad del aparato circulatorio que está cerrado
y funciona a alta presión.

Hemostasia primaria:
Deberíamos abordar los fenómenos plaquetarios dentro de los cuales se
puede intervenir farmacológicamente en varios niveles pero claramente las
drogas que alteran la fisiología de la plaqueta: los antiplaquetarios en
general se denominan antiagregantes y no son objeto de esta charla.

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Hemostasia secundaria → Sistema de coagulación de las proteínas plasmáticas
Es un sistema complejo formado por enzimas q tienen sus primordios en
proteínas desarrolladas por el hígado (zimógenos) q son proenzimas y
además otras proteínas y compuestos no proteicos (cofactores). Les
decimos factores de la coagulación a los que tienen dominios catalíticos
y cofactores a los que no lo tienen.
Es un fenómeno dinámico en el cual se requieren superficies celulares q
aporten fosfolípidos aniónicos, esto es → regiones de las plaquetas en
donde los fosfolípidos hacen flip-flop y exponen en determinadas zonas
parcheadas de la plaqueta superficies q son afines p/ q todo este
concierto de proteínas tenga lugar. Esto no solo se da de forma
fisiológica, sino q estas superficies celulares quedan expuestas también en fragmentos celulares de leucocitos
en procesos como las respuestas inflamatorias, ya sean locales o sistémicas. Las proteínas de membrana de
estas balsas (zonas de las membranas activadas) presentan el contexto ideal para q se desarrolle el
fenómeno de desencadenamiento de la red de enzimas plasmáticas p/ dar lugar a la malla de fibrina.
Culmina todo en la formación de trombina q es la enzima clave de todo este sistema porque es quien va a
clivar el fibrinógeno, q es una proteína soluble para transformarla en fibrina q es la proteína insoluble que va a
contener los elementos formes de la sangre.

Los factores de la coagulación son proteínas pasibles de ser dosadas en sangre, q tienen diferente t½.
Hay un nivel de referencia q es el “normal” y un nivel hemostático q indica q las pruebas hemostáticas son
normales y en el que el paciente no sangra.

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Concepción clásica:
Vía intrínseca → se inicia por los factores XII, el
fibrinógeno de alto peso molecular (QAPM) y la
calicreína (PK).

Modelo celular de la coagulación:

La teoría de la cascada no explica por qué el déficit de
algún factor propio de una sola vía determina sangrado.
Nos lleva a esto a reinterpretar el sistema y tener que
tomar nuevos nuevos caminos para comprender la
fisiología de la hemostasia y entender que ambas vías
son necesarias porque la generación de trombina a
partir de la vía extrínseca parecería ser el gatillo, pero es
necesario la activación de la vía intrínseca para generar
la cantidad de trombina necesaria para sostener ese
coágulo .
Inhibidores naturales de la coagulación → Indispensables para la fisiología de la hemostasia.
Sin los inhibidores todo el sistema iría hacia un estado
protrombótico.
A la izquierda → posibilidades de acción de la trombina
cuando se activa.
A la derecha → inhibidores
Antitrombina 3 (amarillo)
Inhibidor de la vía del factor tisular (azul)
Proteína C y proteína S (en verde) factores K-dep
Proteínas inespecíficas como la alfa-2-microglobulina
(rojo)

Cualquiera de estos factores cuando se ven alterados en cantidad o calidad también determinan una
desviación del sistema hacia lo protrombótico y estos factores además son pasibles de ser intervenidos
farmacológicamente.

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Sitios posibles de intervención farmacológica de los antitrombóticos:

Heparinas: actúan sobre el factor IIa, factor Xa, los factores de la vía de contacto y el inhibidor de la via del
factor tisular.
Anti-vitamina k: actúan sobre el factor VII, el factor X, el factor IX y el factor II (son los factores q
denominamos K-DEP ya q requieren una modificación a nivel hepático q les confiera la posibilidad de fijar
Ca+2 a través de una gamacarboxilación). Recordar q algunos inhibidores fisiológicos de la coagulación
también son factores K-dep (Proteína C y Proteína S) y esto adquiere relevancia porque la utilización de
anti-vitK podría determinar una reducción de estas proteínas y generar un estado protrombótico en las
primeras hs de utilización.
Inhibidores directos de la trombina e Inhibidores del Factor Xa → nuevos anticoagulantes orales, q son
anticoagulantes de acción directa.

Heparinas:
Son de naturaleza glucídica, son glicosaminoglicanos ácido sulfatados con PM altísimo.
La heparina NO fraccionada (clásica) está constituida por
una mezcla no homogénea de polisacáridos.
Se une a la antitrombina 3 e inhibe a los factores II y Xa
por igual, también inhibe a los factores de la vía de
contacto por lo tanto son útiles en algunas situaciones
clínicas.

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Mecanismo de acción:
La antitrombina es capaz de unirse a varios factores de la
coagulación activados pero sin heparina tiene una
dificultad para hacerlo.
Con heparina (q tiene una porción pentasacárida) se une
al factor IIa y a la antitrombina en este complejo ternario,
luego la heparina se disocia y deja la antitrombina junto
con el factor IIa.
La heparina disociada es reutilizada para seguir
cumpliendo su función.

Ventajas:
Puede ser antagonizada y neutralizada en
dosis conocidas por el sulfato de protamina.
TIENE ANTÍDOTO ante la dosis exacerbada
o la intoxicación.
Además es útil en insuficiencia renal y
también al ser un anticoagulante tanto en vivo
como in vitro tiene utilidad en la prevención
de trombosis de dispositivos médicos como
catéteres o stents y se puede utilizar en estos
dispositivos de manera rutinaria.
Además sirve para realizar tests diagnósticos y preservar la sangre anticoagulada dentro de un tubo.
Se puede realizar la aplicación de heparina tanto
IV como SC.
IV se suele utilizar un bolo de inicio seguido por
un goteo continuo, es decir una dosis que carga y
una dosis de mantenimiento.
Requiere monitoreo con KPTT, no hay una dosis
fija que no requiera monitoreo
independientemente de la vía de
administración. Esa es la desventaja.

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 En cuanto al mecanismo de acción de las heparinas
NO fraccionadas con respecto a las heparinas de bajo
peso molecular vemos q la antitrombina 3 q tiene
capacidad de unirse tanto al factor IIa como al factor
Xa, catalizada esta unión por la heparina NF para
ambos factores, las heparinas de bajo peso molecular
sólo ayudarían a realizar esta unión e/ la antitrombina y
el factor Xa, no alterando el factor IIa.

Heparinas de bajo peso molecular:

La que se usa en nuestro medio es la enoxaparina.

Ventajas
NO REQUIERE MONITOREO
Como no altera de la misma manera los
factores de la coagulación no es útil utilizar el
KPTT p/ monitorear si fuera necesario
(obesidad mórbida, desnutrición)
Se usa la actividad anti-Xa in vitro, pero esta
actividad no es del todo predictiva del efecto
antitrombótico in vivo y además la gran
mayoría de los laboratorios no lo tienen
puesto a punto.
Tampoco se puede inhibir su efecto estequiometría con la q inhibimos la heparina NF con el sulfato de
protamina. Es decir, la administración de protamina no tiene la misma eficacia para contrarrestar el efecto en
las heparinas de bajo peso molecular.

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 Clarence → HBPM eminentemente
renal, mientras q en las HNF es el
“clearence plasmático” o eliminación de
Hoffman, un mecanismo saturable q
depende de las proteínas endoteliales
y también parte de las heparinas se
eliminan por vía renal.

A largo plazo las heparinas causarían

la osteoporosis y a corto plazo podrían
causar reacciones cutáneas, además
de sangrados por supuesto TODAS, la
ocurrencia del HIT q es la
trombocitopenia inducida por heparina.
Cuando un paciente esté heparinizado
hay q incluir en los controles al n° de
plaquetas, q si bien su fisiología no
está alterada por la heparina si puede
generar trombocitopenia inducida por
heparina.

Modalidades y usos de las heparinas:

Se utilizan eminentemente para 2 cosas:
- ANTICOAGULAR p/ tto de una trombosis
establecida.
- PROFILAXIS para prevenir episodios
trombóticos “Sub Heparinización”.

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Antagonistas de la Vit K → Anticoagulantes orales clásicos
Mecanismo de acción: inhibir la gamacarboxilación de los
residuos de glutamato de los factores K-dep.
¿Cómo lo hacen? inhiben la regeneración de la vitamina K
mediante la inhibición de la epóxido-reductasa y la
quinona-reductasa (2 enzimas q regeneran la vit K una
vez que ya se produjo la gamacarboxilación, de la cual la
Vit K es co-factor).

El factor VII el factor con t ½ más corta en del

plasma.
Todos estos factores son producidos por los
hepatocitos y ante la deficiencia de Vit K se
producen factores que no son aptos para realizar su
función, es decir, no fijan Ca+2 y por tanto no
ayudan a la coagulación.

Anticoagulantes orales cumarínicos:

Hay diferentes drogas con diferentes t ½ pero con igual
eficacia farmacológica para producir la anticoagulación.
De la Warfarina hay más estudios, pero en nuestro medio
el más usado es el acenocumarol.
La warfarina, al tener una t ½ más larga tendría
concentraciones más estables en el tiempo y también se
requeriría más días para lograr esta concentración estable.

Estrecho monitoreo terapéutico porque la ventana

terapéutica es muy corta.
Para monitorear el efecto de los anticoagulantes orales
el RIN (rango internacional normatizado) q surge de
una fórmula q compara los tiempos de protrombina de
diferentes laboratorios sería como un tiempo de
protrombina estandarizado. El RIN se expresa
numérica solamente, no tiene unidades y establece q
ante el déficit de factores K-dep se eleva.

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Buscamos q los pacientes anticoagulados tengan un RIN entre 2 y 3, siendo 1 el RIN de un paciente NO
anticoagulado con anti-Vit K.

Efectos adversos:
No son tantos los efectos adversos pero sí severos.
(Dice descartar déficit de proteína S y proteína C, por
ejemplo q no sea causa de una trombofilia)

Interacciones medicamentosas:
Son los reyes de las interacciones.

Como los antiVit-K son metabolizados en hígado

cualquier INHIBIDOR enzimático los potenciará y
cualquier POTENCIADOR enzimático los inhibirá.

Conveniencia:
El paciente debe ser educado.
Explicar al paciente que las verduras de
hojas verdes tienen mucha vit K y
antagoniza la acción de las anti-vitK.
Todo esto determina una disminución de la
calidad de vida del paciente: muchas
interacciones, debe ser monitoreado, puede
tener hemorragias severas y no severas.

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Además…
Perfil farmacodinámico impredecible
→ no sabemos qué dosis es la dosis
q corresponde a c/ paciente si no q lo
vamos titulando, vamos haciendo
prueba y error hasta que
encontramos la dosis que mantiene al
RIN entre 2 y 3.

Anticoagulante oral IDEAL contra Anti-vit K:

Contraindicaciones generales del tto anticoagulante HEPARINAS y Anticoagulantes orales:

Las heparinas pueden ser usadas en el embarazo, niños

pequeños y las alteraciones hepáticas graves mientras q los
ACO NO ya q éstos intervienen en la gamacarboxilación de
proteínas del hueso q son imprescindibles para el desarrollo
normal del feto.
Después las contraindicaciones son compartidas.

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