RESUMEN MEDICINA PERSONALIZADA Y FARMACOGENETICA Y OMICA

La genómica personalizada o "genética personalizada" en relación con el

tratamiento ante una enfermedad de un paciente concreto, es la administración
de un fármaco o conjunto de fármacos más idóneos y en las dosis adecuadas
para cada paciente concreto a la vista de su individualidad química y genética.
Se apoya tanto en el conocimiento de la naturaleza molecular de las
enfermedades, como en la individualidad química que posee cada paciente. El
diagnóstico molecular permite una aplicación precisa de cada fármaco en cada
paciente. El objeto no es otro que mejorar la eficacia para cada paciente y
eliminar o disminuir los efectos secundarios de otras terapias más generalistas.

Es también denominada "medicina personalizada", "medicina individualizada",

o "medicina personalizada genómica", pero son expresiones ambiguas. Alejado
de este significado, el término medicina personalizada también se usa para
referirse a una atención más confortable al paciente hospitalario —habitación
individual, sala privada para familiares, tratamiento cercano, etc.
Nacimiento de la genómica personalizada
Supone un cambio tanto cualitativo como cuantitativo de la medicina predictiva
gracias a las posibilidades técnicas y el conocimiento del genoma humano, de
las variaciones genéticas, de la genómica y la farmacogenómica, de la
medicina genómica, de la trasncriptómica, proteómica, metabolómica,
bioinformática y de otras especialidades científicas que han permitido el
desarrollo de la medicina predictiva al obtener un conocimiento más amplio de
la complejidad de las enfermedades y, por lo tanto, la posibilidad de aplicar los
fármacos más adecuados así como el desarrollo de fármacos a la carta.1
La comprobación de dicha eficacia es previa al tratamiento y se desarrolla en
laboratorio mediante pruebas y tests sobre tejidos o muestras in vitro del
paciente.
Los avances en farmacogenética y farmacogenómica ofrecen los instrumentos
que permiten prescribir drogas sin necesidad de experimentar o probar con el
paciente concreto. Se consigue tanto identificar la mejor droga como su dosis
más segura y efectiva según el genotipo individual de cada paciente. Estos
avances reducen la necesidad de hospitalización y una reducción de costes
asociados.
Aplicaciones
Cánceres hematológicos: leucemia, linfoma y mieloma múltiple
Para el tratamiento de cánceres hematológicos como los distintos tipos de
leucemia, linfoma y mieloma múltiple está extendiéndose el uso de los tests de
genómica personalizada que permiten una adecuación del tratamiento al
paciente.
La adecuación del mejor tratamiento al paciente se puede establecer mediante
un test que permite determinar el tratamiento óptimo para cada paciente
dependiendo de sus variabilidades genéticas. Desde 2011 se dispone de un
test que permite, mediante citrometría de flujo, conocer el anticuerpo más
eficaz y por lo tanto corregir o proponer el tratamiento más adecuado al
paciente concreto. La identificación de los fármacos más eficaces en eliminar
selectivamente las células cancerígenas presentes en la muestra del paciente
en el ámbito de los cánceres hematológicos (leucemia, linfoma y mieloma
múltiple) supone un avance tanto en la eficacia del tratamiento como en la
reducción de efectos secundarios
La medicina personalizada es una oportunidad fantástica para cambiar el
enfoque de "una talla única para todos" en diagnóstico, en terapia con
medicamentos y en prevención, y convertirlo en un enfoque individualizado.
Todos somos parecidos, por supuesto, pero también somos diferentes. Y la
idea de que la medicina debe de aplicarse ignorando esas diferencias no puede
ser más correcta que ir a la zapatería y comprar cualquier par de zapatos viejos
sin comprobar el tamaño. La genómica está jugando un papel muy importante
en el surgimiento de la medicina personalizada, porque nos proporciona una
ventana molecular muy específica de las diferencias entre nosotros, y nos da la
oportunidad de hacer predicciones individuales sobre el riesgo de enfermedad
lo cual puede permitir a las personas elegir un plan de prevención que sea
adecuado para ellos. También permite la posibilidad en algunos casos de
escoger el medicamento correcto, en la dosis correcta, para la persona
adecuada, en lugar del actual enfoque de la "talla única" en la terapia médica.
Y en última instancia, no es difícil ver cómo cualquier área de la medicina se
verá afectada a medida que aprendamos más y más sobre el individuo, y a
medida que muchos de nosotros obtengamos la secuencia de nuestro genoma
completo el cual formará parte de nuestros registros médicos, este tipo de
enfoque personalizado se verá potenciado. Todavía hay mucho trabajo por
hacer, pero ésta es quizás la mayor revolución en la medicina en mucho
tiempo.

¿Qué es la Medicina de Precisión?

Una de las principales revoluciones en el tratamiento de los pacientes con
cáncer ha sido el poder establecer decisiones terapéuticas de forma
personalizada, es decir, en función de las características genómicas y
moleculares del tumor de cada paciente. Esto es lo que se denomina medicina
de precisión. La medicina de precisión permite que un porcentaje de pacientes
con diferentes tumores puedan recibir tratamientos dirigidos (personalizados,
dirigidos a estas alteraciones moleculares o genómicas que provocan el
desarrollo del tumor) los cuales tienen una mayor especificidad y por tanto una
mayor eficacia y menor toxicidad comparados con los tratamientos
convencionales. Es importante resaltar que a pesar de que se evalúa si los
pacientes con cáncer son candidatos o no a recibir tratamientos personalizados
mediante tests genómicos realizados en el tumor o en sangre periférica,
todavía es un porcentaje limitado los pacientes que se pueden beneficiar de
esta estrategia terapéutica. Esto es debido a que no todos los tumores
expresan alteraciones potencialmente tratables; porqué existen alteraciones
para las que actualmente no hay tratamientos dirigidos; o bien porqué los
medicamentos para determinadas alteraciones están aún en fase de desarrollo
y experimentación. En este último escenario, la medicina de precisión permite
que estos paciente puedan beneficiarse de la inclusión en ensayos clínicos que
evalúan la eficacia de terapias dirigidas contra dichas alteraciones. Esta
revolución ha supuesto un cambio en el enfoque terapéutico del paciente
oncológico y una reorganización de los Servicios de Oncología Médica. En
muchos casos, como por ejemplo en pacientes con cáncer de pulmón
avanzado o metastásico no debería indicarse el tratamiento oncológico hasta
haberse descartado si el paciente puede o no beneficiarse de una terapia
personalizada.

Todos los análisis genómicos y moleculares realizados ayudan a obtener un

mejor conocimiento acerca de la naturaleza de los diferentes tipos de tumores.
Además toda la información genómica así como la respuesta a los tratamientos
dirigidos puede compartirse con otros investigadores, generando un
conocimiento oncológico global que ayuda al desarrollo científico. Finalmente,
la medicina de precisión permite impulsar la investigación clínica al determinar
el porcentaje de pacientes con una determinada alteración que podrían
beneficiarse de un tratamiento dirigido, fomentando el desarrollo de nuevos
fármacos.

Sin embargo, la medicina de precisión es un reto, un reto necesario si

queremos estar a la vanguardia de la investigación, que requiere de planes
estratégicos nacionales que fomenten su implementación para evitar
inequidades diagnósticas y terapéuticas en el territorio Nacional. Además la
implementación de esta estrategia debe venir acompañada de proyectos de
investigación, indicadores de calidad, historias clínicas electrónicas que
integren los datos de los pacientes y que permitan compartir la información
generada, todo ello bajo un marco regulatorio que asegure el tratamiento de los
datos y la confidencialidad de la información. Todo ello va a fomentar el
conocimiento necesario que permitirá una mejor atención al paciente con
cáncer.
Farmacogenómica como herramienta fundamental para la medicina
personalizada: aplicaciones en la práctica clínica

Un hecho bien conocido es que los pacientes responden en forma diferente

frente a la farmacoterapia y que ningún medicamento es 100% eficaz en todos
los pacientes. Esta respuesta variable se debe, en gran medida, a factores
genéticos, epigenéticos y ambientales, que afectan a las proteínas que
metabolizan o transportan los fármacos, sus blancos terapéuticos (receptores)
o ambos, influenciando tanto su eficacia como su seguridad, y en donde la
contribución de cada factor varía en cada fármaco1-4.

Tabla 1. Factores que condicionan la variación interindividual

en la respuesta a fármacos5,6
Debido al desarrollo de técnicas no invasivas de ingeniería genética y biología
molecular y a la necesidad de encontrar una explicación a las variaciones en la
respuesta a la acción de fármacos es que actualmente la farmacogenómica ha
adquirido gran relevancia en la investigación farmacológica. Es así como los
resultados de los del Proyectos Genoma Humano7, Internacional
HapMap8 1.000 Genomas, el consorcio SNP9 y los estudios GWAS (Genome-
Wide Association Studies)10 han aportado importantemente a nuestra
comprensión de la variación genética humana5,11,12. Actualmente se sabe que
existen 20.296 genes codificantes, 148.892.479 SNPs (polimorfismos de un
solo nucleótido) y 4.363.564 variantes estructurales (inserciones, deleciones,
duplicaciones, translocaciones, re-arreglos cromosómicos complejos, entre
otros)13. De este modo, sus resultados han sido importantes insumos para la
individualización de la farmacoterapia y modelos predictivos para el desarrollo
de las primeras 35 Guías Clínicas Farmacogenómicas14.

De acuerdo a lo anterior, este trabajo busca mostrar una visión general acerca
del área y la posibilidad de utilizar y aplicar, en la consulta clínica diaria,
herramientas farmacogenéticas para mejorar la eficacia y seguridad del
tratamiento farmacológico.

Variabilidad, farmacogenómica y medicina personalizada

Ya en el año 1892 Sir William Osler señaló: “Si no fuera por la gran variabilidad
entre los individuos, la medicina podría ser considerada una ciencia, no un
arte”, y en 1895 el Dr. Claude Bernard señaló “la excesiva complejidad de los
procesos fisiológicos y organismos donde se observan impone el respeto a la
idea que no hay dos pacientes iguales”. Ambas frases refuerzan la idea que la
variabilidad no es un problema nuevo y que es necesario individualizar los
tratamientos.

Desde la primera publicación científica en farmacogenómica, justo después que

el farmacólogo alemán Friedrich Vogel acuñara la palabra15, ha habido un
explosivo aumento en el número de artículos de investigación, revistas
científicas del área y ensayos clínicos con base farmacogenómica16. Estos
estudios farmacogenéticos/farmacogenómicos están dirigidos a identificar
variantes génicas o productos génicos que pueden modificar la magnitud del
efecto farmacológico y los efectos secundarios e interacciones droga-
droga5,6,17-19.

El objetivo más ambicioso de la farmacogenómica es poder definir el

tratamiento farmacológico personalizado según el perfil genético de cada
paciente, idea base para el concepto de Medicina Personalizada. El hallazgo
de nuevos biomarcadores genéticos de susceptibilidad y respuesta a
medicamentos pone a disposición de los profesionales de la salud,
herramientas para tomar decisiones informadas respecto al mejor tratamiento
en un paciente determinado, posologías adecuadas, evitar reacciones adversas
y desarrollar nuevas drogas según el perfil genético-metabólico de los
pacientes20-22.

Aplicaciones de la farmacogenómica en la clínica

Extensas investigaciones se han llevado a cabo para encontrar biomarcadores
genéticos asociados con la susceptibilidad, el diagnóstico, el pronóstico de la
enfermedad y la respuesta al tratamiento. Para este objetivo, los estudios han
utilizado una aproximación mediante genes candidatos y estudios de
asociación del genoma completo. Es interesante observar que los estudios de
genes candidatos farmacogenómicos han sido sustancialmente más exitosos
en identificar variantes polimórficas con un impacto clínicamente significativo y
reproducible (p. ej. variantes de CYP2C9 y farmacocinética de warfarina y
acenocumarol), en comparación con las investigaciones de genes candidatos
de susceptibilidad a una enfermedad en particular. Esto se debe posiblemente
a que existe una mayor comprensión de las vías metabólicas de un fármaco, en
comparación con complejos procesos que influyen en el desarrollo de una
enfermedad21,23.

A pesar de las altas expectativas, la transferencia de las asociaciones

genéticas a la práctica clínica ha sido lenta, con algunas excepciones notables,
tales como la identificación del genotipo HLA-B*57:01 antes de administrar la
terapia anti-retroviral abacavir, variante que aumenta significativamente la
hipersensibilidad al medicamento24. Otra excepción notable sucede en el
ámbito de la oncología, donde hay un creciente arsenal de terapias genotipo-
dependientes con licencia. Por ejemplo, el tamoxifeno está indicado sólo en las
pacientes con cáncer de mama con receptores de estrógenos positivos. Más
recientemente vemurafenib, aprobado para el tratamiento del melanoma no
resecable o metastásico, actúa cuando está presente la mutación BRAF E600,
pero no el tipo silvestre (BRAF V600).

Si bien la farmacogenética ha encontrado un extenso campo de aplicación en

la oncología, también se ha evaluado su aplicación en otras áreas terapéuticas,
como la analgesia, psiquiatría, cardiología y neurología, entre otras 6,16,24-26.

Biotransformación/metabolismo de fármacos

El desarrollo de la farmacogenómica a nivel mundial se ha realizado sobre la

base del conocimiento de las reacciones de biotransformación (fase 1 y 2) de
medicamentos, llevadas a cabo por enzimas de naturaleza muy diversa, entre
las que destacan los citocromo P450 (CYP450), sin duda el miembro más
importante y más estudiado de enzimas de fase 127,28. Para estas enzimas se
ha diseñado una nomenclatura estándar utilizando la raíz CYP seguido de un
número arábigo que designa la familia de enzimas, una letra para designar la
subfamilia y otro número que denota la enzima individual, por ejemplo,
CYP2C1929. Para cada enzima el alelo silvestre se designa como *1 y las
variantes alélicas se numeran de manera secuencial según han sido
identificadas (*2, *3, etc.)30. Es por estas variantes que la respuesta
farmacológica o la susceptibilidad a la acción de tóxicos varía
extraordinariamente entre diferentes individuos31 (ver detalle
en http://www.cypalleles.ki.se/).

Dentro de las enzimas más relevantes de fase 2, se encuentran las glutatión S-

transferasas (GSTs), N-Acetiltransferasas, UDP-Glucuroniltransferasas (UGT o
UDPGT), Sulfotranferasas y Metiltransferasas, tales como Tiopurinas S-
 Metiltransferasas (TPMT) y Catecol-O-Metiltransferasas (COMT). Todas ellas
presentan variantes alélicas que también se asocian a reacciones adversas a
medicamentos32-34.

Los polimorfismos genéticos (variaciones genéticas) que se presentan en las

enzimas de las fases 1 y 2 pueden generar profundos cambios en la actividad
enzimática final, afectando los niveles plasmáticos de fármacos y clasificando a
las personas como metabolizadores pobres, lentos, normales/extensivos o
rápidos/ultrarrápidos35-37.

Pese a esto, la genética por sí sola no puede explicar la variabilidad

interindividual que existe en la respuesta farmacológica. Es por ello que
recientemente, el campo de la fármaco-epigenética está estudiando nuevos
factores que podrían influir en este aspecto (p.ej. microRNAs, metilación de
genes, etc.)38-40.

Farmacogenómica de los blancos terapéuticos

Por otro lado, el principio de variabilidad también radica en que los blancos
terapéuticos pueden ser biomarcadores farmacodinámicos por presentar
variantes genéticas en población, llevando a diferencias en la eficacia
farmacológica. Entre estos biomarcadores podemos destacar un par de
ejemplos notables:

1. Vitamina K epóxido reductasa (VKOCR): Enzima blanco de acción de los

fármacos anticoagulantes cumarínicos (acenocumarol y warfarina),
responsable de la renovación de la vitamina K oxidada y que es un cofactor
esencial para la activación de la cascada de la coagulación. El polimorfismo
VKORC1 (−1639G>A -rs9923231-), reduce la unión de factores de
transcripción y el efecto final es una menor cantidad de enzima, requiriéndose
dosis menores de warfarina o acenocumarol para obtener el efecto
farmacológico deseado41.

2. Timidilato sintasa (TYMS): Enzima blanco de acción de fluorouracilo que

genera la conversión monofosfato de desoxiuridina, cuya conversión es
fundamental para generar timidina para la síntesis de DNA. Polimorfismos en
este gen afectan el tratamiento de quimioterapias con 5-fluorouracilo (5FU)42,43.

Proteínas transportadoras de fármacos

Un capítulo aparte lo constituyen los transportadores de drogas, que juegan un

importante papel en los procesos de absorción, distribución y excreción de los
medicamentos. En este sentido, es indudable la importancia de los
transportadores ABC (ATP-binding-cassette), cuya misión es la de exportar
compuestos desde el interior al exterior de las células. El transportador más
estudiado es la glicoproteína-P, codificada por el gen ABCB1 (o MDR1), cuya
expresión en varios tejidos normales sugiere su importante papel en la
excreción de metabolitos a la orina, bilis y lumen intestinal, mientras que en la
barrera hemato-encefálica limita la acumulación de varias drogas en el cerebro.
Polimorfismos tales como 3435C>T o 2677G>T en dicho gen se asocian a
modificaciones en la concentración de los fármacos y causan desde efectos
indeseables a falta de acción terapéutica. Del mismo modo, el papel de
polimorfismos genéticos en otros transportadores como MRPs (multidrug-
resistance proteins), OATs (organic anion-transporters), SCL (solute carrier) y
OCTs (organic cation transporters), entre otros, han sido ampliamente
investigados, con resultados muy prometedores 45-50. En la Tabla 4 se muestran
los polimorfismos conocidos en la actualidad para transportadores de fármacos
potencialmente útiles en la personalización fármaco-terapéutica.

FDA y aplicación clínica de la farmacogenómica

Actualmente la FDA (Food and Drug administration), ha acogido la validación y

aprobación de biomarcadores farmacogenéticos para ser utilizados en la
práctica clínica. A la fecha se sugieren 178 biomarcadores51, incluyendo la
información necesaria para hacer uso de éstos con el fin de realizar un ajuste
de concentraciones de medicamentos. Por ejemplo, se recomienda análisis
farmacogenético para pacientes tratado con maraviroc, cetuximab, trastuzumab
y dasatinib, con objeto de disminuir posibles efectos no deseados 52-54. En
la Tabla 5 se muestran fármacos y sus biomarcadores farmacogenómicos
actualmente sugeridos por la FDA para uso en la práctica clínica.

La utilidad de la farmacogenómica ha sido evidenciada en estudios realizados

en pacientes con trastornos depresivos, los cuales al ser ajustada la dosis del
medicamento en relación a su perfil genómico obtuvieron mejor eficacia y
menores reacciones adversas57,58. Del mismo modo, se han obtenido
resultados beneficiosos al incluir pruebas farmacogenómicas en esquemas de
dosificación de oxicodona/CYP2D659, isoniazida/NAT260,
clopidogrel/CYP2C1961, 5-FU/DPD62, voriconazol/CYP2C1963 y
warfarina/CYP2C9-VKORC164.

Discusión

La investigación farmacogenómica persigue predecir la respuesta del paciente

a la farmacoterapia y, posteriormente, adaptar la estrategia posológica. En este
aspecto, se estima que los polimorfismos genéticos dan cuenta de 20% de la
respuesta a algunos medicamentos y para otros hasta de 95%1. Por lo tanto, el
desafío actual para la terapia personalizada es definir perfiles genéticos
individuales y poblacionales para predecir la respuesta a los fármacos y la
progresión de las enfermedades21,25,67-69. La información para hacer frente a
este reto sólo puede obtenerse a partir de estudios casos/control y/o estudios
prospectivos con base farmacogenómica.

A pesar de la enorme cantidad de información conocida, la aceptación de los

estudios farmacogenómicos y su aplicación práctica médica ha sido gradual.
Varias cuestiones han impedido su rápida aplicación, tales como: a) falta de
laboratorios clínicos disponibles para realizar estas pruebas de forma rápida y
costo-efectiva; b) escasez de profesionales de la salud que puedan interpretar
los resultados de las pruebas y la farmacología clínica asociada y c) dudas
sobre si las compañías de seguros o sistemas de salud podrán subsidiar estas
pruebas. Además, muchas preguntas éticas plantean desafíos a analizar.

Por supuesto que la farmacogenómica tiene varias limitaciones para ser

aplicada en la práctica clínica y que deben abordarse. Algunas de estas
limitaciones han sido analizadas previamente25 e incluyen la falta de análisis
costo-efectividad, necesidad de identificación de nuevos biomarcadores de
toxicidad de medicamentos y su respuesta, limitaciones técnicas y variaciones
étnicas. Adicionalmente, sabemos que existe variabilidad por factores no
genéticos, dando lugar a la idea de que la farmacogenómica es sólo uno de los
varios factores a considerar en el ajuste de la dosis. Por lo tanto, algoritmos
que incluyan factores no genómicos y ambientales parecen ser el mejor
enfoque.

Otra restricción para el uso de la farmacogenómica es la escasa información

sobre pharmagenes (genes farmacogenómicos) en las poblaciones de América
Latina, lo que impide la extrapolación directa desde estudios clínicos realizados
en otros grupos étnicos. Entonces, es evidente que hay una necesidad de
desarrollar más estudios y mejor diseñados, en nuestra región. Estos estudios
deben incluir la comparación étnica de perfiles farmacogenómicos, el impacto
del polimorfismo en el fenotipo, los perfiles metabólicos de pacientes tratados
con un determinado fármaco y factores ambientales relevantes que influyen en
la respuesta a los fármacos.

Antes de la aplicación de pharmagenes en la clínica, los profesionales de la

salud (prescriptores, aseguradores y reguladores) querrán saber si hay un
impacto sustancial de la farmacogenómica sobre la seguridad y eficacia del
fármaco en un individuo. El desarrollo de guías de práctica clínica y protocolos
específicos de base farmacogenómica puede ayudar a superar las principales
barreras y limitaciones así como también el apoyo gubernamental.

En resumen, hoy en día los tratamientos individualizados son una necesidad

apremiante. La fórmula actual de farmacoterapia estándar no considera de
forma adicional la gran variabilidad entre los pacientes.

La integración de la farmacogenómica en la práctica clínica requiere, sin

embargo, capacitación a profesionales de salud y a la ciudadanía, además de
directrices, garantías legales y reglamentarias. La respuesta a la pregunta de
qué paciente debe recibir qué fármaco y la dosis a utilizar en cada caso no será
nada fácil, pero creemos que el enfoque ofrecido por la farmacogenómica se
debe incorporar en el proceso de toma de decisiones. Un uso más racional de
medicamentos, junto con acciones para minimizar los eventos tóxicos a los
pacientes y sus consecuencias, reduciría drásticamente los costos médicos,
como un beneficio adicional. Por lo tanto, esta disciplina se transforma en un
eje relevante de la medicina personalizada18,20.
 Farmacogenética
La farmacogenética y la farmacogenómica son palabras inusuales que
pueden usarse como sinónimos, pero no lo son. La farmacogenética es una
disciplina biológica que estudia el efecto de la variabilidad genética de un
individuo en su respuesta a determinados fármacos, mientras
la farmacogenómica estudia las bases moleculares y genéticas de las
enfermedades para desarrollar nuevas vías de tratamiento.
Los medicamentos constituyen hoy día una de las causas de reacciones
adversas, que resultan en una importante morbilidad y mortalidad en pacientes
así como en un aumento de los costos de salud. Esto es debido a que los
actuales sistemas de I + D (Investigación y Desarrollo) presuponen que los
pacientes son un conjunto homogéneo y que, por consiguiente, los
medicamentos eficaces y bien tolerados en unos lo serán también en el resto.
Así, la falta de eficacia de algunos tratamientos es realmente elevada en
diversas enfermedades como el Alzheimer (entre el 30% y el 60%);
la esquizofrenia (entre el 25 y el 75%) o la hipertensión (entre el 10 y el 70%).
La experiencia clínica, sin embargo, nos muestra una realidad distinta:
medicamentos que funcionan bien en algunos pacientes, son ineficaces o
causan reacciones adversas en otros, incluso mortales.
Estas variaciones individuales en la respuesta a fármacos puede deberse a la
influencia de:
 Factores endógenos, de base genética, así como también la edad o
sexo del paciente.
 Factores exógenos. Dentro de estos podemos destacar la dieta, el uso
de agentes xenobióticos como el café, el tabaco, el alcohol,
medicamentos, etc.
Sin embargo, más allá de estos últimos condicionantes ambientales, la
efectividad y toxicidad de un fármaco viene determinada por los genes. Es por
tanto que, el estilo de vida, los alimentos, el funcionamiento del hígado, el
estado nutricional y la severidad de una enfermedad, pueden afectar la manera
en que el cuerpo responde a los medicamentos, pero los genes también
contribuyen de manera muy influyente.
En el núcleo de todas las células está el ADN (Ácido desoxirribonucleico). La
secuencia de bases del ADN forma los genes y éstos codifican para la síntesis
de proteínas. En función de la vía de administración de un fármaco, debe pasar
por numerosas etapas antes de llegar al tejido o órgano diana. Así, cuando se
administra un fármaco, éste debe ser absorbido, metabolizado, transportado,
degradado y excretado del interior del organismo. Si en alguno de estos pasos
existieran diferencias genéticas, por pequeñas que sean, la variación en la
secuencia de un gen de alguna de estas proteínas originaría una proteína
distinta, que al interactuar con el fármaco, daría lugar a una respuesta distinta.
Para intentar solucionar todos estos problemas, y otros, recientemente han
aparecido dos nuevas disciplinas, que aunque poseen finalidades distintas,
tienden a ser utilizados indistintamente, nos referimos por tanto a los términos
farmacogenética y farmacogenómica. Sin embargo, hemos de diferenciarlos.

Existe un matiz conceptual entre la farmacogenómica y la farmacogenética.

Mientras que la farmacogenómica se refiere a abordajes que tienen en cuenta
las características de todo el genoma, mediante una visión integrativa, la
farmacogenética queda circunscrita a la detección de modificaciones
de genes individuales en la respuesta a fármacos. Ambas disciplinas intentan
descubrir la contribución del genotipo de un individuo en la eficacia o toxicidad
que tiene un fármaco en el mismo, solo que a diferentes niveles.1
Historia de la farmacogenómica y farmacogenética[editar]
 En 1909, Garrod, fundador de la bioquímica genética, fue el primero en
proponer que las variaciones en el metabolismo eran características que
se heredaban a los descendientes.
 En 1940, se definió por Ford el polimorfismo genético, definición que
sería en 1971 modificada por Cavalli-Sforza y Bodmer.
 Motulsky, en 1957, enfatizó que ciertas reacciones adversas pueden ser
causadas por variaciones en la actividad de las enzimas que están
genéticamente determinadas.
 Así mismo, en 1959 Frederich Vogel usó por primera vez el término
farmacogenética, para designar el estudio del papel que juega la
variación de los genes individuales en la respuesta a los medicamentos.
Esto solía denominarse idiosincrasia, a medicamentos como
anestésicos, opiáceos, quimioterápicos, anticancerígenos, etc.
 En 1962, Kallow escribió la primera monografía sobre esta disciplina.
 El campo de la farmacogenética cobra interés en los setenta, cuando
Vesell en 1973 demuestran que el metabolismo de varios fármacos en
gemelos idénticos es menos cambiante que en gemelos no idénticos.
 En 1986 Vogel y Motulsky, y Meyer en 1991, contribuyeron a distinguir
entre los fenotipos raros y comunes.
 En 1998 apareció el término farmacogenómica.
 En el 2003, se consiguió secuenciar por completo el código genético
humano. Esto ha supuesto una gran revolución para el campo de la
farmacogenética y farmacogenómica. Así, se podrán establecer las
relaciones de secuencia (genes) con determinadas enfermedades. Con
esta nueva información, se ha averiguado que el genoma de dos
personas distintas difiere en sólo un 0,1%, portando un 99% de las
bases iguales en todo el ADN.
  Recientemente, el desarrollo de la bioinformática (integración de la
biología molecular y las técnicas informáticas) es una ciencia
imprescindible para el desarrollo de la farmacogenética y
farmacogenómica.
Farmacogenética[editar]
Con el análisis del 0,1% de ADN distinto entre humanos, se podrá conocer la
posible relación entre determinadas áreas del genoma y la predisposición
genética a padecer determinadas enfermedades, así como identificar
mutaciones, pudiéndose explicar entonces, las diferentes respuestas que
muestran los organismos antes la misma enfermedad e idénticos tratamientos.
La variabilidad de respuesta de los pacientes ante un determinado
medicamento, se debe fundamentalmente por tanto, al polimorfismo genético,
que se produce por la variación en la secuencia de ADN y se define como una
característica mendeliana que se expresa en la población en al menos dos
fenotipos, donde ninguno de ellos es raro y, además ninguno de ellos ocurre
con una frecuencia menos del 1-2%. Los polimorfismos puede ser de varios
tipos:
 Por la sustitución de una única base, lo que da origen a lo que se
conoce como SNP (Polimorfismo de un nucleótido).
 Por inserción o deleción de una base en el ADN.
 Por la inserción o deleción de un conjunto de bases, en número de
cientos a miles.
 Inserción o deleción, repetidas veces, de una o más bases,
constituyendo los microsatélites.
El principal problema con el que se enfrentan los investigadores que estudian
farmacogenética es el disponer de la metodología analítica que permita
identificar la existencia de un polimorfismo genético en la persona que se
pretende medicar. Sin embargo ya son varias las posibilidades a través de las
cuales los científicos identifican estas variaciones. La más reciente ha sido el
uso de perfiles de expresión de los genes mediante la utilización de los “chips”
de ADN.
Uno de los polimorfismos más característicos son los SNP. Existen ya más de
cuatro millones registrados en las bases de datos. Sin embargo, la
consecuencia genotípica para un determinado individuo, dependerá de la
localización en el gen de los SNP:
 Situado en la región codificadora del gen, con la alteración de la
secuencia de los aminoácidos de la proteína codificada, lo que puede
afectar a su estructura y, por tanto, a su papel fisiológico en el
organismo humano.
  Situado en la región reguladora del gen, lo que puede conllevar a que se
vea afectada la capacidad de unión de los factores de transcripción al
gen, y por tanto que se vea alterado la expresión del mismo.
 Localizado en las regiones no codificadoras del genoma, en cuyo caso
está por conocer el impacto que pueden tener sobre el fenotipo del
individuo. Esto también tiene gran aplicación en la genética forense.
Debido a su distribución (desigual) por todo el genoma, su gran número (1 cada
500-1000 nucleótidos), estabilidad y sencillez (permite su análisis mediante
técnicas automatizadas), son excelentes marcadores genéticos y permiten
construir “mapas de alta densidad de SNPs” de todo el genoma humano.
Basándose en estos mapas, en técnicas analíticas muy eficaces y potentes
(biochips) y en la aplicación de programas informáticos avanzados, los
investigadores pueden realizar estudios genético-epidemiológicos. Estos
estudios tratan de establecer si ciertos SNPs se asocian significativamente a
determinadas situaciones clínicas, como por ejemplo, escasa eficacia o
desarrollo de reacciones adversas. El desarrollo de los métodos de análisis de
SNPs permitirá asignar a cada individuo un “perfil de SNPs” que recoja
información sobre diversas áreas del genoma, no sobre genes específicos,
relacionadas con la eficacia y la tolerancia a diversos agentes terapéuticos.
Además, está permitiendo el descubrimiento de genes relacionados con las
diferencias de respuesta frente a los fármacos. La industria farmacéutica está
siguiendo con gran interés, y contribuyendo al desarrollo, de toda esta área, no
solo por el gran potencial para hacer más efectivo y racional el uso de
fármacos, sino también por la posibilidad de desarrollar kits diagnósticos para
poder hacer efectiva la denominada “genómica personalizada”, cuya base es
“el medicamento adecuado, a la dosis correcta, en el paciente idóneo”.
La farmacogenética es un área de trabajo donde las compañías y laboratorios
están invirtiendo verdaderas fortunas. En la actualidad han decidido incluir en
los prospectos frases como “antes de tomar esta medicación, el médico debe
genotiparlo”. La idea es que se realice un perfil farmacogenético y este sea
incorporado al protocolo del tratamiento.
Enzimas metabolizadoras de fármacos[editar]
Los individuos pueden ser estudiados para encontrar los polimorfismos
genéticos por la observación del fenotipo o el genotipo.
El estudio del fenotipo en los polimorfismos de las enzimas metabolizadoras de
fármacos se realiza mediante un análisis indirecto de la variación genética,
examinando la capacidad metabólica individual. Con este método se procede a
la administración de un medicamento, se determinan los metabolitos para
examinar de forma bioquímica las variaciones farmacogenéticas y poder
clasificar al individuo como metabolizador pobre, intermedio o ultrarrápido. Esto
tiene desventajas como:
 Especificidad limitada de los fármacos
  Efectos adversos a la administración del fármaco
 El fenotipo puede estar influido por varios factores como otros fármacos,
hormonas u otras enfermedades.
El estudio del genotipo se realiza mediante el análisis directo de la variación
genética examinando el ADN. Las ventajas de este método son:
 Determinación directa de la información genética.
 No está influenciado por la administración del fármaco, ni alteraciones
hormonales ni ningún tipo de enfermedades.
 Se evitan los posibles efectos adversos en la administración de drogas.
Por tanto, tras la administración de un fármaco, el organismo humano procede
a su eliminación bien por excreción sin modificación alguna del mismo, o bien
tras un proceso previo de biotransformación, con la formación de metabolitos,
que podrán ser activos o inactivos.
Para llevar a cabo este proceso, existen más de 30 familias de enzimas
metabolizadoras, en las que el polimorfismo genético constituye casi por regla
general los cambios funcionales en la proteína codificada. Así encontraremos
individuos con fenotipo de:
 Metabolizadores lentos. La enzima codificada carece de actividad.
 Metabolizadores normales. Son portadores de al menos una copia
del gen activo.
 Metabolizadores rápidos. Tienen duplicado el gen activo.
 Metabolizadores ultrarrápidos. Tienen multiplicado el gen activo.
Las reacciones que sufren los fármacos durante su metabolismo se encuentran
divididas en dos fases:
 Las reacciones de fase I. Son aquellas en las cuales las enzimas que
participan causan un cambio en la molécula del fármaco. Por ejemplo
reacciones de oxidación, reducción o hidrólisis, estas incluyen a las
reductasas, oxidasas e hidrolasas
 Las reacciones de fase II. Las cuales comprenden todas las enzimas
que son transferasas ya que transfieren grupos como sulfatos, glutation,
aminoácidos y metilos a los fármacos que han sido metabolizados por
enzimas de fase I. Estas enzimas llevan a cabo reacciones de unión, en
las cuales hay formación de un metabolito producido en la reacción de
fase I.
Enzimas Citocromo P450[editar]
Representan una superfamilia de enzimas metabolizadoras de drogas que se
encuentran en el hígado y metabolizan más medicamentos que ninguna otra
familia de enzimas. Un miembro de esta familia, el citocromo P4502D6
(CYP2D6) es probablemente el polimorfismo genético mejor caracterizado
entre las enzimas citocromo, y representa la primera enzima metabolizadora de
drogas humana en ser clonada y caracterizada a nivel molecular. Es al principal
catalizador en la biotrasnsformación de un gran número de agentes terpéuticos,
entre los que se encuentran drogas utilizadas en el tratamiento de
enfermedades psiquiátricas, neurológicas y cardiovasculares. En la actualidad,
más de 75 alelos para CYP2D6 han sido descubiertos.
Por ejemplo, se ha estimado que una dosis diaria de 20-50 mg de nortriptilina
es suficiente para un paciente metabolizador pobre CYP2D6, y sin embargo, un
metabolizador ultrarrápido que herede múltiples copias del gen requeriría más
de 500 mg al día.

Enzimas glutation S-Transferasas(GST)[editar]

El glutation se une a muchos xenobióticos (compuestos sintetizados por el
hombre en el laboratorio), lo cual incluye medicamentos cuyos metabolitos
oxidativos son dañinos. Dicha unión, generalmente inactiva estos metabolitos
reactivos. Estas reacciones son catalizadas por la familia de las enzimas
glutation S-transferasas humanas. Los genes que codifican estas enzimas son
altamente polimórficos. Numerosos asocian los polimorfismos en los genes
glutation S-transferasa a la eficacia o toxicidad en la quimioterapia del cáncer.
En pacientes con cáncer de mama, la deleción del gen GST-M1 o el gen GST-
T1 ha sido asociada con una mayor supervivencia principalmente cuando
ambos genes están delecionados.
Enzima tiopurina metiltransferasa(TPMT)[editar]
El polimorfismo genético en esta enzima constituye uno de los ejemplos mejor
desarrollados de la farmacogenética clínica. Es una enzima citosolica que
cataliza la metilación de los compuestos sulfidrilos heterocíclicos y aromáticos,
incluyendo agentes tiopurínicos azatioprina, mecaptopurina y tioguanina. Estas
drogas, se usan como antineoplásicos (sustancias que impiden el desarrollo,
crecimiento o proliferación de células tumorales malignas) e inmunosupresores
en el tratamiento de enfermedades como la leucemia linfoblástica aguda,
enfermedades reumáticas y en el trasplante de órganos sólidos (ciclosporina).
El principal mecanismo de toxicidad de estos fármacos es por la vía de
incorporación de nucleótidos tioguaninas en el ADN. La actividad de esta
enzima es variable y polimórfica, ya que según estudios recientes, cerca del
90% tienen alta actividad, el 10% actividad intermedia, y aproximadamente un
0,3% una baja o nula actividad enzimática, en los cuales se han observado
toxicidad severa e incluso la muerte en pacientes que fueron tratados con
drogas tiopurínicas. Tres alelos (TPMT*2, TPMT*3A y TPMT*3C) están
involucrados en el 95% de los casos de actividad enzimática baja o intermedia.
Un análisis en el uso de la mercaptopurina en la leucemia linfoblástica aguda
encontró que los pacientes homocigóticos para variantes alélicas mutadas
toleraban dosis completas de la droga por solo el 7% de las semanas previstas
en el tratamiento, mientras que los heterocigotos las toleraban por el 65% de
las semanas y los pacientes homocigóticos para el alelo salvaje el 84%.
Por otro lado, el porcentaje de semanas que hubo que disminuir el tratamiento
con mercaptopurina para evitar la toxicidad fue del 2, 16 y 76% en los
individuos con ambos alelos salvajes, heterocigóticos y homocigóticos mutados
respectivamente.
Farmacogenética del transporte de fármacos[editar]
El papel que juegan los transportadores en los procesos de absorción,
distribución y excreción de los medicamentos es esencial.
La mayoría de las drogas son transportadas por unos transportadores que
actúan como una bomba de ATP que consume energía y cuya misión es la de
exportar al sustrato correspondiente desde el interior al exterior de las células,
constituyendo la superfamilia de transportadores conocidos
como transportadores ABC. El más estudiado es la glucoproteína-P, codificada
por el gen ABCB1 (también conocido como MDR1), cuya expresión en varios
tejidos normales sugiere su importante papel en la excreción de metabolitos a
la orina, bilis y luz intestinal, mientras que en la barrera hematoencefálica limita
la acumulación de varias drogas en el cerebro. Polimorfismos en el gen que
codifica para los transportadores se asocian a modificaciones en la
concentración de los fármacos y causan desde efectos indeseables a falta de
acción terapéutica.
Farmacogenética de los receptores de fármacos[editar]
Finalmente, para modular su efecto, las drogas se deben unir físicamente a sus
blancos de acción: sus receptores o bien las proteínas involucradas en la
respuesta farmacológica. Los genes involucrados en este proceso,
polimorfismos en esos receptores, también determina las diferencias
individuales en la respuesta farmacológica.
Aplicabilidad de las pruebas farmacogenéticas[editar]
Es importante conocer por tanto el diagnóstico molecular de una enfermedad y
que éste se convierta en parte de las pruebas rutinarias de laboratorio para
médicos y farmaceúticos, entre otros, los cuales puedan así seleccionar los
medicamentos y dosis de cada paciente. Es posible la utilización de la
farmacogenética en:
*Enfermedades crónicas que requieran largos períodos de terapia
 Terapias a largo plazo, antes de que su eficacia esté evaluada.
 Terapias muy caras.
 Osteoporosis, enfermedades neurodegenerativas y cáncer, para las
cuales una terapia inadecuada puede tener consecuencias irreversibles.
  Tratamientos asociados con un severo, pero bajo riesgo de un efecto
adverso.
Beneficios de la farmacogenética[editar]
 Posibilita el diseño de fármacos dirigidos específicamente contra una
determinada enfermedad, maximizando no sólo sus efectos
terapéuticos sino también disminuyendo el daño a los tejidos o células
sanas.
 Reemplazaría el clásico esquema terapéutico basado en el método
del ensayo-error, por un tratamiento que contemple el perfil genético del
paciente utilizando la droga correcta desde el inicio del mismo.
 Un beneficio secundario es la reducción de los costos del sistema de
salud, ya que permitiría reducir tanto la duración de los tratamientos
como el número de medicaciones alternativas utilizadas hasta lograr el
efecto deseado por una determinada enfermedad. Permitiría el ahorro de
fuertes sumas de dinero a la industria farmacéutica.
 Se plantea además el uso de vacunas preparadas con ADN o ARN con
el mismo objetivo que las vacunas tradicionales, activar el sistema
inmune, pero sin el riesgo de causar infecciones.
Diferencias interétnicas[editar]
Se han observado diferencias en las frecuencias de individuos ML, MR y MU,
dependiendo del origen étnico de la población. La frecuencia de individuos ML
es de 1-2% en asiáticos, 5% en afroamericanos, y de 6-10% en poblaciones
caucásicas. Los etíopes presentan un 29% de individuos MU, los árabes
sauditas 20%, los caucásicos de 1-2%, a excepción de los españoles (7-10%).
Sin embargo, dentro de una misma población también se dan variaciones. Un
ejemplo lo constituyen los caucasianos, en relación a la capacidad de
metabolizar la droga nortriptilina, un antidepresivo.
Implicaciones éticas, jurídicas y sociales de la farmacogenética[editar]
Es importante destacar que la farmacogenética no comparte objetivos con
la terapia génica, la ingeniería génica, la ingeniería genética, la manipulación
genética, las técnicas de clonación ni con la creación de
organismos transgénicos. Por lo tanto, a la hora de analizar las implicaciones
éticas de los estudios farmacogenéticos, es esencial tener presente que su
única finalidad es mejorar la respuesta de los pacientes a un medicamento,
pero que en ningún momento pretenden cambiar su dotación genética
mediante la introducción de material genético exógeno o alteración del
endógeno.
Sin embargo, hay muchas cuestiones relevantes de tipo ético para las cuales
aún no se ha definido una solución. La codificación de las muestras, su
almacenamiento y la finalidad concreta de las mismas, el control de acceso a la
información genética, el derecho a saber y a no saber, la cesión de derechos y
propiedades, etc. Cada uno de estos temas debería explicarse claramente en
el documento de información al paciente antes de que éste pueda otorgar su
libre consentimiento para participar en este tipo de estudios.
Además, estos asuntos pueden tener connotaciones culturales y religiosas, que
deberán ser debatidos de forma rigurosa, objetiva y abierta por los
interlocutores sociales necesarios.
Por otro lado, los intereses de los profesionales sanitarios pueden ser muy
diferentes a los de una compañía de seguros (y esto ya se ha debatido en el
Reino Unido). Es un tema de confidencialidad de datos que debe regularse de
forma estricta antes de que se den los primero casos de discriminación
genética en cualquier ámbito: trabajo, medicina o compañías aseguradoras.
Otro tema importante son los intereses de las empresas farmacéuticas.
Un laboratorio puede sacar un nuevo fármaco para un perfil genético amplio,
pero puede ocurrir que otro perfil no sea numeroso y entonces para el
laboratorio no sea viable económicamente.
El problema es más complejo cuando nos referimos al ámbito familiar. Un
paciente puede hacerse unas pruebas genéticas para iniciar un determinado
tratamiento y conocer, de forma accidental, la predisposición a presentar otra
enfermedad, ya que, algunas veces, enfermedades que fenotípicamente no
tienen ninguna relación, están fuertemente relacionadas genéticamente.
Además si se trata de enfermedades hereditarias, las implicaciones familiares
pueden ser mucho más complejas.
Tarjeta farmacogenética[editar]
Ha llegado al mercado la primera tarjeta farmacogenética, con un dispositivo
de bolsillo con el perfil genético de respuesta individual a los fármacos. La
tarjeta permite al paciente titular compartir su información con todos los
profesionales en la medicina, para determinar la prescripción de fármacos más
adecuada. Los datos que contendrá la tarjeta se determinarán en función de los
resultados de un sencillo test genético, obtenido a partir de sangre o de epitelio
bucal del individuo. La famacogenética ofrece una alternativa a la única vía
existente para saber la eficacia de un fármaco en un paciente: el método de
ensayo-error.
Es una tarjeta diseñada por científicos españoles y recién lanzada al mercando,
con un precio medio de entre 200 y 300 euros, lleva insertado un listado de los
medicamentos más aconsejables para su titular, de acuerdo a un análisis
individual de aquellos genes implicados en el metabolismo de los fármacos.
Este novedoso dispositivo, que físicamente es como una tarjeta de crédito,
permite a cada uno de sus titulares transportar de forma cómoda y sencilla su
información. La información de esta tarjeta se obtiene a través de un sencillo
test genético realizado a partir de sangre o epitelio bucal del individuo. A través
de esta prueba se analizaran los genes implicados en el metabolismo de los
fármacos y se definirá una lista de los medicamentos más aconsejables para
el paciente.
Se estima que este avance contribuirá a reducir el 40% del gasto en
medicamentos.

Farmacogenómica
Genes
La farmacogenómica es una disciplina que estudia las bases moleculares y
genéticas de las enfermedades para desarrollar nuevas vías de tratamiento.
Más ampliamente, se abarca el cómo los genes afectan la respuesta de una
persona a las drogas. Este campo relativamente nuevo combina la
farmacología (la ciencia de las drogas) y la genómica (el estudio de los genes y
sus funciones) para desarrollar medicamentos efectivos y seguros y a dosis
que se adaptarán a la composición genética de una persona.1
Antecedentes
Diferentes pacientes a menudo responden de manera bastante diferente a la
misma dosis de un medicamento dado; la variabilidad en respuesta a la terapia
farmacológica es la regla, no la excepción. Existen factores fisiológicos y
ambientales comunes que causan diferentes efectos de los medicamentos
entre los pacientes. Sin embargo, incluso cuando se tienen en cuenta estos
factores, sigue habiendo una gran variabilidad en la respuesta individual al
fármaco.2

Diferenciación de términos
La farmacogenética se ha definido como el estudio de la variabilidad en la
respuesta del fármaco debido a la herencia. Más recientemente, con la moda
de agregar el sufijo '...omica' a las áreas de investigación, se ha introducido el
término farmacogenómica. Si bien el término anterior se utiliza en gran medida
en relación con los genes que determinan el metabolismo de los fármacos, este
último es un término más amplio que abarca todos los genes en el genoma que
pueden determinar la respuesta al fármaco.
La variabilidad interindividual en respuesta a los medicamentos complica el
descubrimiento y la aprobación de nuevos fármacos. ¿Cómo se pondera la
relación riesgo/beneficio de un medicamento, teniendo en cuenta a toda la
población que podría usarlo? Tales preguntas a menudo resultan en fármacos
potencialmente beneficiosos que nunca llegan al mercado debido a la toxicidad
en un subgrupo de sujetos, o en la retirada de medicamentos útiles del
mercado cuando se observan eventos adversos graves en un pequeño
porcentaje de pacientes. Si el origen de la variabilidad en la respuesta al
fármaco pudiera identificarse y compensarse, todos los fármacos podrían ser
seguros y eficaces en el paciente elegido correctamente.2

La farmacogenómica ha tenido un gran desarrollo en los últimos años debido a

las tecnologías de la era de la genómica. Actualmente los esfuerzos de la
farmacogenómica se centran en el estudio de polimorfismos en la secuencia de
ADN, patrones de expresión de ARNm, el proteoma, el metaboloma, etc. y el
efecto de todos estos elementos en la respuesta a fármacos.7

El objetivo de la farmacogenómica es la creación de fármacos a la medida para

cada paciente y adaptados a sus condiciones genómicas. Entender el
funcionamiento del genoma y la influencia que podría tener en la efectividad de
ciertos fármacos se cree será la "clave" para crear drogas personalizadas que
tengan una gran eficacia y efectos secundarios mínimos.

Es importante tomar en cuenta, que además de factores genéticos, el medio

ambiente, la dieta, el estilo de vida y el estado de salud, pueden influir sobre la
respuesta de una persona a un fármaco.

Objetivos de la farmacogenómica
Medicamentos más potentes:
La creación de medicamentos basados en las proteínas, enzimas y moléculas
de ARN asociadas con genes y las enfermedades implicará que el
medicamento sea más específico y potente. Esto facilitará el descubrimiento de
fármacos y permitirá generar terapias más específicas para determinadas
enfermedades. Esta precisión no solo maximizar efectos terapéuticos, sino
también disminuir el daño a las células sanas.

Medicamentos más seguros:

En lugar del método estándar de ensayo y error, los médicos serán capaces de
analizar el perfil genético del paciente y prescribir el mejor tratamiento
farmacológico disponible desde el principio. Esto no facilitará encontrar el
medicamento correcto, sino que acelerará el tiempo de recuperación y
aumentará la seguridad ya que la probabilidad de reacciones adversas se ve
disminuida y prácticamente erradicada.

Métodos más exactos para determinar la dosis apropiada de fármaco:

Los métodos actuales de basar la dosis en el peso y la edad se reemplazará
con dosis basadas en la genética de una persona - lo bien que el cuerpo
procesa el medicamento y el tiempo que se necesita para metabolizar. Esto
maximizará el valor de la terapia y disminuirá la probabilidad de sobredosis.

Detección avanzada de la enfermedad:

Con un test genético, se podrá recetar a una persona seguir un estilo de vida
adecuadoa una edad temprana a fin de evitar o disminuir la gravedad de una
enfermedad genética. Del mismo modo, el conocimiento anticipado de una
susceptibilidad a una enfermedad en particular, permitirá el seguimiento
cuidadoso, y la palicación de tratamientos puede ser introducida en la fase más
apropiada para maximizar su eficacia.

Mejoras en el descubrimiento de fármacos y el proceso de aprobación:

Las compañías farmacéuticas serán capaces de descubrir las posibles terapias
más fácilmente. Fármacos que anteriormente hayan fallado pueden ser
aplicados de nuevo, ya que se corresponderán con la población concreta a la
que les son beneficiosos, y no a la población que por tener diferencias génicas,
hizo que estos se retiraran del mercado. El proceso de aprobación de
medicamentos se verá facilitado ya que los ensayos están destinados a grupos
específicos de genética de poblaciones, lo que proporcionará un mayor grado
de éxito. El costo y el riesgo de que los ensayos clínicos se reducirá al dirigirse
solamente a las personas capaces de responder a un fármaco concreto.

Disminución en el costo global de la atención sanitaria:

El número de reacciones adversas a los medicamentos disminuirá, así como el
número de ensayos con medicamentos fallidos, o el tiempo que se tarda en
obtener un medicamento aprobado. También la longitud de tiempo que los
pacientes tienen que estar con la medicación, el número de pacientes que
deben tomar medicamentos para encontrar una terapia eficaz, los efectos de
una enfermedad en el cuerpo (a través de la detección temprana), y un
aumento en el rango de posibles dianas de fármacos promoverán una
disminución neta en el costo del cuidado de la salud.

Aspectos éticos de la investigación farmacogenómica

La relevancia de la farmacogenética hace necesaria la dilatación de mayor
tiempo y esfuerzo a la investigación en esta materia. Necesidad que a su vez
obliga a valorar los problemas éticos que pudieran presentarse en el diseño y
realización de estas investigaciones, especialmente en el ámbito clínico. Habrá
que sumar a las cuestiones que son comunes la investigación con seres
humanos, aquellos aspectos éticos relacionados con la investigación genética
con seres humanos y/o muestras humanas. Temas que conforman el marco
ético en el cual se va desarrollando la investigación farmacogenética. El
principal objetivo de la investigación clínica es la obtención del conocimiento
generalizable con el fin de mejorar la salud o profundizar el conocimiento sobre
la biología humana. El medio para conseguir este fin son los seres humanos
que participan en la investigación por lo que se procura primariamente el
avance del conocimiento científico que pueda beneficiar a futuros pacientes, y
no se busca la curación de cada enfermo individual. Circunstancias en las que
siempre es posible durante la investigación clínica someter a un riesgo
innecesario o desproporcionado a los participantes. Motivo que hace
indispensable establecer requisitos éticos que aseguren los derechos y el trato
con respeto a los pacientes en un estudio, al mismo tiempo que están
contribuyendo a un bien social.

Uno de los temas de mayor interés para la bioética ha sido siempre la genética,
incrementándose el debate ético en torno al tema desde la puesta en marcha
del Proyecto Genoma Humano. Actualmente la normativa sobre los aspectos
éticos de la investigación genética es muy amplia, un documento de referencia
en el que se exponen los principios éticos sobre los que deben apoyarse la
investigación sobre genoma humano y sus aplicaciones, es la Declaración
universal sobre el genoma humano y los derechos humanos de la UNESCO.
Resulta evidente que la investigación genética engloba un campo muy amplio
y, por tanto, los temas éticos que se plantean son muy diversos.
La farmacogenómica es el término que se utiliza para describir al estudio de la
contribución de las diferencias en los genes de un individuo a la variación en
las respuestas a los medicamentos entre la población.

Tales diferencias en los genes tienen que ver con la producción de proteínas
específicas que participan en los distintos procesos del paso de los
medicamentos por el organismo, desde su absorción, su acceso al torrente
sanguíneo, su distribución en los tejidos donde se busca que tengan su efecto
terapéutico, su desintegración y su posterior eliminación del cuerpo.

Una proporción de la variabilidad en la respuesta a un fármaco (tanto sus

efectos terapéuticos como sus reacciones adversas) está relacionada con la
variabilidad de nuestra información hereditaria. De hecho, estudios estadísticos
sugieren que hasta el 60% de la variabilidad observada en la respuesta a los
medicamentos en las personas está determinada por la variabilidad genética de
los individuos en quienes se utilizan.
Mediante el uso de la información genética es posible identificar los cambios en
el funcionamiento de diversos genes entre los individuos así como los
mecanismos subyacentes y que son los responsables de las diferencias en las
respuestas a los fármacos. De tal forma, la farmacogenómica tiene el potencial
de maximizar la seguridad y la eficacia de los tratamientos farmacológicos en la
población.

La farmacogenómica también permite a través del estudio de los genes

completos de un individuo diseñar fármacos a la medida adaptados a sus
características hereditarias para incrementar la efectividad y minimizar los
efectos secundarios indeseables.

Varias personas nos han preguntado si podemos aclarar la diferencia

entre Farmacogenética y Farmacogenómica.

El National Cancer Institute (USA) define la Farmacogenómica como: “El

estudio del modo en que los genes de una persona afectan la manera en que
responde a los medicamentos. La Farmacogenómica es la ciencia que estudia
conocer de antemano, cuál será el mejor medicamento o la mejor dosis para
una persona. También denominada Farmacogenética”. Es decir nos dice que
es lo mismo.

Farmacogenética y Farmacogenómica son palabras que pueden usarse como

sinónimos, aunque no lo son.

La Farmacogenética es una disciplina que estudia el efecto de la variabilidad

genética de un individuo, en su respuesta a determinados fármacos.
Mientras la Farmacogenómica, estudia las bases moleculares y genéticas de
las enfermedades, para desarrollar nuevas vías de tratamiento.
La Farmacogenómica debe contemplarse en el sentido amplio y bidireccional
de la relación genes y fármacos. Se puede considerar una herramienta de
estrategia para el diseño de nuevos fármacos, como se expone en el trabajo:
“Aplicación de la Farmacogenómica y otras nuevas tecnologías al desarrollo de
medicamentos”.

En nuestra opinión y según diversas opiniones, podemos definir en un sentido

amplio, que la Farmacogenómica es la ciencia que relaciona fármacos y genes,
encaminados al desarrollo de nuevos medicamentos. Y muy en particular, los
nuevos medicamentos contra el cáncer.

Por su parte, la Farmacogenética es la relación directa entre los genes de un

paciente y los fármacos que ya toma o se le van a prescribir, lo que permite
realizar una prescripción personalizada.

En la actualidad, la asistencia sanitaria ha pasado de ser un modelo «de talla

única» a un régimen preciso individualizado, conocido como la medicina
personalizada (MP). La medicina moderna empuja a la implementación clínica
del «fármaco correcto, la dosis correcta y el momento adecuado», aunque para
ello hay áreas que aún necesitan ser desarrolladas y validadas con suficiente
evidencia1,2. Este nuevo enfoque, fundamentado en las características del
paciente de forma individual, tiene en cuenta la gran variabilidad existente entre
los pacientes3. La forma en la que responden los pacientes a la farmacoterapia
es muy diferente y ningún medicamento es eficaz al 100% en todos los
pacientes. Esto se debe, fundamentalmente, a factores genéticos, epigenéticos
y ambientales, que afectan a las proteínas que metabolizan o trasportan los
fármacos, sus receptores o ambos, influyendo tanto en su eficacia como en su
seguridad. La farmacogenómica (PGx) es la fuerza impulsora de este nuevo
enfoque terapéutico, cuyo objetivo principal es el estudio de la base genética
de la respuesta a fármacos para mejorar los resultados clínicos de la
farmacoterapia con el desarrollo de nuevos tratamientos basados en cada
individuo9.
Genes implicados en el metabolismo de fármacos
Entender la constitución genética de un individuo puede ser la clave para
recetar el mejor tratamiento farmacológico disponible desde el principio,
evitando utilizar el método tradicional de ensayo y error. Para estudiar los
genes que participan en la respuesta y la dosis de medicamentos se requiere el
análisis de moléculas denominadas biomarcadores, que pueden estar
implicados en los procesos farmacocinéticos o farmacodinámicos. Estos
biomarcadores se basan en la presencia de variaciones en la secuencia de
ADN, siendo los polimorfismos (single nucleotide polymorphism [SNP]) los
estudiados con más frecuencia en PGx15. Estas variantes genéticas dan lugar
a variantes moleculares de las enzimas metabolizadoras, receptores o
proteínas de transporte de fármacos y, por tanto, pueden alterar la eficacia y/o
seguridad de los mismos16.
La variabilidad en la respuesta del fármaco también se puede explicar por la
variabilidad genética en las dianas del fármaco. Ciertos polimorfismos se han
asociado con genes que codifican receptores, lo que da como resultado una
alteración en la función, la afinidad de unión al sustrato, la expresión o la
regulación de dichos receptores19. Su expresión aumentada en tejidos donde
no se desea el efecto farmacológico puede provocar reacciones adversas. Por
el contrario, la disminución de su expresión puede conllevar una falta de
respuesta16,20.

En los procesos de absorción y distribución de los fármacos, sus trasportadores

tienen un papel muy importante, destacando los trasportadores ATP-binding-
cassette (ABC), que son los encargados del tráfico de compuestos entre el
interior y el exterior celular. El más investigado es la glucoproteína-P,
codificada por el gen ABCB1 o MDR1. Es importante en la excreción de
metabolitos a la orina, bilis y luz intestinal, mientras que en la barrera hemato-
encefálica limita la acumulación de varios fármacos al cerebro. Los
polimorfismos genéticos en este gen provocan modificaciones en la
concentración de los fármacos causando desde falta de acción terapéutica
hasta ciertos efectos adversos6.

Aplicación clínica de la farmacogenómica

Para la aplicación clínica de la PGx existen actualmente 2 enfoques
metodológicos diferentes: el análisis de genes candidatos y los estudios de
asociación genómica (Genome Wide Association Studies [GWAS]).

Los estudios de genes candidatos, que llevan aplicándose durante más tiempo,
se centran en unos pocos genes implicados en el metabolismo de fármacos,
transporte o rutas diana. Estos análisis son relativamente baratos, más
sencillos de interpretar y permiten validar la relación entre genotipo y
fármacos15. Así, este enfoque identifica la variabilidad en la respuesta del
fármaco entre los individuos, confirma que la variación no es consecuencia
secundaria de la alteración de otros parámetros del paciente (p. ej., volumen de
distribución alterado), y luego busca polimorfismos en los genes que codifican
proteínas implicadas en la disposición de ese determinado fármaco21. Una vez
que se encuentra un polimorfismo, es necesario determinar su utilidad
mediante el estudio de las frecuencias génicas estratificadas por población. Si
se determina que la frecuencia del alelo particular es sustancial, se intenta
determinar su validez clínica, es decir, la capacidad del genotipo para predecir
un fenotipo particular22. Por lo tanto, el alelo en cuestión podría considerarse
clínicamente significativo si la frecuencia se considera significativa (el
polimorfismo puede detectarse con una sensibilidad y especificidad adecuadas)
y predecir de manera fiable la respuesta (eficacia o toxicidad). El estudio
farmacogenómico ideal sería el que analizase polimorfismos con repercusión
funcional comprobada del gen candidato. Sin embargo, no siempre se dispone
de la información completa que permita definir los polimorfismos funcionales
candidatos, ni de este tipo de información para todos los polimorfismos
genéticos conocidos de cierto gen candidato. Como solución a la falta de esta
información, existen herramientas bioinformáticas que pueden proporcionar una
estimación aproximada del efecto funcional putativo. Otra alternativa sería
buscar polimorfismos funcionales putativos mediante la investigación de SNP
localizados en las regiones de los genes candidatos muy conservadas en otras
especies23. La estrategia de resecuenciación de genes candidatos ha aportado
resultados satisfactorios en la identificación de nuevos polimorfismos genéticos
con repercusión funcional directamente relacionados con variables de
evaluación fenotípica24. De este modo, se podrían realizar pruebas genéticas
específicas antes de iniciar el uso del fármaco16.

Los GWAS consideran todos los genes y secuencias no codificantes del

genoma humano, asumiendo que todo el material genético tiene la misma
probabilidad de afectar a la respuesta a fármacos. Con la disponibilidad de la
información genética humana y el descenso de los costes de secuenciación,
los GWAS son cada vez más frecuentes, aunque su utilidad a gran escala está
limitada por la dificultad de interpretación de los resultados15. Este enfoque,
por tanto, realiza un estudio de asociación de todo el genoma en el que se
compara el perfil genómico completo de 2 grupos de pacientes clasificados
según unos criterios fenotípicos determinados a priori: casos (los que reciben el
fármaco) y controles (los que reciben placebo). Se genotipifican ambos grupos
y se comparan las frecuencias alélicas y/o genotípicas entre ambos. Los
polimorfismos que resulten más o menos frecuentes en los casos respecto a
los controles se definen como asociados al fenotipo investigado (a la variable
de evaluación fenotípica) y, consecuentemente, como polimorfismos
candidatos. Posteriormente, el/los posible gen(es) candidato(s) puede ser
estudiado en una población confirmatoria de pacientes16,25,26. La información
genética adquirida puede usarse de manera preventiva, con identificación del
genoma utilizando polimorfismos conocidos y disponibles en el momento de la
prescripción y de acompañamiento como apoyo en las decisiones clínicas21.
Estos estudios de asociación con cobertura genómica completa han
proporcionado formidables resultados en enfermedades oftalmológicas,
oncológicas, endocrinológicas, neurológicas, cardiovasculares e infecciosas24.

Ambos enfoques, teóricamente, podrían dar como resultado mejores resultados

para el paciente minimizando el uso ineficaz y potencialmente dañino del
ensayo y error en la dosificación. De este modo, se podrían evitar niveles
séricos de fármaco sub o supraterapéuticos y disminuir el tiempo hasta
alcanzar niveles terapéuticos de fármacos en pacientes con una reserva
fisiológica disminuida. Una mayor eficiencia en la utilización de medicamentos
puede proporcionar mejores resultados y menores costes asociados a sus
efectos adversos16.

La secuenciación completa del genoma (whole genome sequencing [WSG]),

aunque hoy en día presenta la desventaja de ser económicamente muy
costosa, probablemente será la técnica gold standard, ya que permite analizar
todas las variantes contenidas en un genoma. Actualmente, los métodos de
elección utilizados en los laboratorios clínicos de PGx son la secuenciación
completa del exoma (whole exome sequencing [WES]) y los paneles
específicos.

El diseño de paneles incluye genes específicos y requiere su selección a priori.

Cuando se consideran los paneles de toxicidad, se incluyen los genes que
codifican las proteínas implicadas en la farmacocinética. Para paneles de
eficacia, también se incluyen genes que codifican proteínas implicadas en los
mecanismos de acción de fármacos (farmacodinámica). Un panel ideal debe
estar orientado a cubrir los marcadores farmacocinéticos y
farmacodinámicos13. Para incluir los genes en un panel de secuenciación, sus
variantes genéticas deben estar asociadas a la respuesta de fármacos27 y la
información relativa a los estudios funcionales debe estar disponible. Es
necesario que las variantes se identifiquen en un porcentaje apropiado de la
población y que tenga utilidad para los fármacos más frecuentemente
recetados. Para ello existen una serie de guías de práctica clínica que
proporcionan información útil y sistemática13,28,29.

Limitaciones para la implementación de la farmacogenómica en la

práctica clínica
Son numerosos los estudios e investigaciones que evidencian la incorporación
de datos farmacogenómicos en el control y seguimiento del paciente, pero hay
una serie de barreras que limitan su implementación en la práctica clínica30
(tabla 1). Desde importantes desafíos relacionados con la falta de laboratorios
clínicos donde realizar estas pruebas de forma rápida y coste-efectiva, la
necesidad de identificación de nuevos biomarcadores de toxicidad de
medicamentos y su respuesta, hasta una serie de limitaciones técnicas
importantes. Por otro lado, se ha de tener en cuenta las variaciones biológicas,
así como factores no genéticos que pueden influir en el ajuste de la dosis
siendo el mejor enfoque la inclusión de algoritmos que engloben también
factores no genéticos. La falta de directrices, garantías legales y éticas es otro
problema que sería necesario abordar antes de su aplicación en la práctica
clínica6,31.

Tabla 1.
Principales limitaciones para la implantación clínica de la
farmacogenómica en la práctica clínica

 Falta de laboratorios clínicos donde realizar los análisis PGx de forma

rápida y coste-efectiva
 Los estudios farmacogenómicos conllevan mucho tiempo
 Dificultad de integrar la gran cantidad de datos genómicos en un sistema
de decisión clínica
 Necesidad de identificación de nuevos biomarcadores de toxicidad de
medicamentos y su respuesta
 Necesidad de elaborar algoritmos en los que incluya la variabilidad
biológica y factores no genéticos
 Falta de directrices, garantías legales y éticas
 Limitada descripción de los estándares de calidad
 Carencia de profesionales de la salud capacitados para interpretar los
resultados farmacológicos
 Falta de evidencia clínica suficiente de muchas de las pruebas
farmacogenéticas disponibles que dificulta la elaboración de guías
clínicas
Aunque el desarrollo de nuevas metodologías puede acelerar la aplicación de
MP, hay que tener en cuenta que, a día de hoy, la descripción de los
estándares de calidad, esenciales para evitar errores en la interpretación de los
datos de secuenciación está aún, poco definida. La acreditación de la
metodología en diferentes laboratorios de todo el mundo, así como la
disponibilidad de información genética adecuada y validada puede ser una
importante contribución para alcanzar dichos estándares.

Por otro lado, a pesar de que las nuevas tecnologías avanzan vertiginosamente
y permiten identificar moléculas clínicamente relevantes, la prueba gold
standard todavía no se ha establecido. Los estudios farmacogenómicos
conllevan mucho tiempo, lo que contribuye a un importante retraso en su
aplicación clínica. Muchos análisis farmacogenómicos se realizan después de
la prescripción farmacológica, lo que permite analizar la ausencia de respuesta
o la aparición de eventos adversos, pero no prevenirlos, por lo que se requieren
tecnologías que proporcionen resultados con mayor rapidez para facilitar la
traducción clínica13.

Otro desafío importante es la dificultad de integrar la gran cantidad de datos

genómicos dentro de un sistema de decisión clínica32. Existen diferentes
enfoques para diseñar modelos de PGx que faciliten esta integración. Entre
ellos destacamos un nuevo modelo farmacogenético en 5 pasos (PM5S) (fig. 1)
basado en el análisis teórico de la prescripción de fármacos, interacciones
farmacológicas y vías de metabolización, genotipificación y aplicación individual
con reevaluación final de los resultados. La fase inicial comienza después de la
consulta clínica y consiste en un registro detallado de la información clínica,
epidemiológica y terapéutica. La segunda fase es el análisis teórico de la
interacción del fármaco y las vías metabólicas. Una tercera etapa se centra en
el genotipificado utilizando tecnologías de alto rendimiento, tras una cuidadosa
selección de las variantes genómicas potencialmente implicadas. La cuarta
fase consiste en un análisis integrador de toda la información para adoptar la
pauta terapéutica. Finalmente, se realiza una reevaluación de la respuesta
clínica según los ajustes terapéuticos. El modelo ha sido eficaz en
polifarmacia33 y ha permitido establecer la población en riesgo en el
tratamiento psiquiátrico34,35. Por otra parte, ha posibilitado la identificación de
nuevas variantes genéticas implicadas en el metabolismo de fármacos36-38,
entre las que se incluyen el CYP450 humano39,con reseñables ventajas
económicas corroboradas por diferentes estudios económicos13,40-42.
Sin embargo, quizás el mayor obstáculo se encuentre en la carencia de
profesionales de la salud capacitados para interpretar los resultados de las
pruebas y la farmacología asociada6. La escasa experiencia clínica en la
aplicación de la PGx está parcialmente relacionada con la brecha académica
existente entre el prototipo clásico del tratamiento clínico enfocado en la
enfermedad y el nuevo paradigma dirigido hacia la medicina personalizada.
Para superar esta limitación no solo se requiere un esfuerzo académico y
formativo importante, sino también proporcionar a los profesionales de la salud
herramientas intuitivas que les permitan la aplicación de PGx a los pacientes
como las guías específicas de práctica clínica.