INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO

SOCIAL
UMAE HE - CENTRO MÉDICO
DEPARTAMENTO DENACIONAL DE OCCIDENTE
HEMATOLOGÍA

SÍNDROME MIELODISPLÁSICO: Concepto,

Clasificación Actual, Fisiopatología, Cuadro Clínico.

REVISIÓN: Dr. Joel Bañuelos González– R3 Hematología

PONENTE: Diana Alonso Gálvez – R1 Hematología
Guadalajara, Jalisco a 24 de Junio de 2021 1
 INTRODUCCIÓN
• (Dis: anormal. Plasis:
formación)
Displasia: del griego  • Usado por patólogos: anomalía
desarrollo anormal en el desarrollo de órganos o
tejidos, y estructura anormal
resultante.

1982: el grupo FAB utilizó “mielodisplasia” para describir las anomalías morfológicas de la
línea mieloide de la hematopoyesis en afecciones “preleucémicas”, que se denominaron
SMD.
2001: OMS revisó la clasificación FAB para integrar la información morfológica y
genética. La clasificación de la OMS de MDS demostró ser una base útil para la
toma de decisiones clínicas y se revisó 2 veces, la más reciente en 2016.

Una de las enfermedades hematológicas más frecuentes: edad avanzada

2
N Engl J Med 2020;383:1358-74
CONCEPTO
 DEFINICIÓN SMD  Neoplasias mieloides caracterizadas por:

Comparte caracteríticas clínicas y patológicas con

LAM, pero SMD < 20% blastos en SP y MO.

Proliferación clonal
de células madre
hematopoyéticas.

Alto riesgo de Hematopoyesis

evolución a LAM ineficaz.
(¼ a 1/3 de los Maduración celular
casos). anormal.

Mielodisplasia:
Anomalías
anomalÍas
genéticas
morfológicas
recurrentes.
>10%.
Citopenias en
sangre periférica
(anemia, 4
infecciones,
hemorragias).
N Engl J Med 2020;383:1358-74
DEFINICIÓN
Manifestado por una médula ósea hipercelular o
normocelular, eventualmente conduce a falla medular. (10-
20% hipocelular)

Se recomienda un conteo de al menos 500 células en médula

ósea, considerando el porcentaje de células displásicas >10% en
al menos una línea mieloide.

Hoffman et al. Hematology, basic principles and practice. MDS. 7th ed, Elsevier 2018
 EPIDEMIOLOGÍA
Últimos años: ↑ diagnósticos de SMD debido a la mejora de técnicas diagnósticas, y por el
envejecimiento de la población.

Incidencia anual de 4.1-5 Predominio hombres 2:1.

Mediana de edad:
casos por 100.000 80% > a 60 años.
avanzada > 65 años:
habitantes/año: 10.000
75 años. Deleción 5q: mujeres
diagnósticos/año en USA.

En pacientes jóvenes: son

importantes los SMD
relacionados con el
tratamiento quimioterápico
o radioterápico previo
(SMD secundarios). 10%
< 50 a
Medicine. 2016;12(21):1224-34 6
 ETIOLOGÍA

Primarios-de novo (85%): sin historial conocido de terapia citotóxica o radioterapia.

SMD secundarios (15%): relacionados con la terapia (complicación tardía del tx).
Peor pronóstico (hallazgos citogenéticos complejos).

Categoría de OMS: Causas: quimioterapia

neoplasias mieloides
relacionadas con la terapia
Periodo de latencia entre
(alquilantes e inhibidores de
topoisomerasas) y radiación
exposición y aparición de
SMD secundario: 2-10 años.
ionizante previas.

Medicine. 2016;12(21):1224-34
-FACTORES PREDISPONENTES
PREDISPOSICIÓN HEREDITARIA
Trastornos genéticos constitucionales
Síndrome de Down (trisomía 21)
Mosaicismo de la trisomía 8
Monosomía familiar 7
Neurofibromatosis tipo 1
Tumores de células germinales
(disgenesia embrionaria)
Neutropenia congénita (síndrome de
Kostmann o Shwachman-Diamond)
Deficiencias en la reparación del ADN
Anemia de Fanconi
Ataxia telangiectasia
Síndrome de Bloom
Xeroderma pigmentoso
8
Desintoxicación de mutágenos (GSTq1-null)

Clinical manifestations and diagnosis of MDS, UpToDate 2021& Ann Oncol. 2014;25 Suppl 3:57-69.
ETIOLOGÍA: PREDISPOSICIÓN
HEREDITARIA
En 1/3 de px pediátricos con SMD: Sx de Down, anemia de Fanconi y neurofibromatosis.

Menos frecuente en adultos.

 Evaluar una predisposición hereditaria en SMD que ocurren en adultos jóvenes o familias con
otros casos de SMD, LAM o anemia aplásica.

Mutaciones puntuales de varios genes: DDX 41, GATA2, RUNX 1, ANKRD 26, los del
complejo ETV6 y telomerasa (TERC, TERT: telomerase reverse transcriptase).

Ann Oncol. 2014;25 Suppl 3:57-69.  9

-FACTORES PREDISPONENTES
ADQUIRIDOS
Alquilantes Inhib.
topoisomerasa II
Senectud
Ciclofosfamida Daunorrubicin Exposición a mutágenos:
a Terapia genotóxica-citotóxica
Clorambucilo Doxorrubicina Alquilantes.
Agentes inhibidores de topoisomerasa II
Busulfán Idarrubicina Radiación gamma.  
Melfalán Etoposido Emisores beta (fósforo P-32 radiactivo)
Dacarbazina
Trasplante de células hematopoyéticas
Temozolamida Ambiental/ocupacional (Benceno,
hidrocarburos, pesticidas)
Consumo de tabaco (>45% riesgo)

Anemia aplásica
Hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN)
Policitemia vera
Obesidad 10

Clinical manifestations and diagnosis of MDS, UpToDate 2021. & PLoS One. 2014;9(10):e110850 & Ann Oncol. 2014;25;3:57.
 CLASIFICACIÓN
ACTUAL

Clasificación OMS (2016) basándose en citopenias, % de blastos en SP

y MO, displasia de células hematopoyéticas y anomalías citogenéticas.
11
DEFINICIÓN DE CITOPENIAS: OMS 2016.

Hemoglobina <10 g/dL.

Plaquetas < 100,000.

Neutrófilos absolutos < 1800.

Monocitos de sangre periférica
deben ser <1 ×109/L.

12

Clinical manifestations and diagnosis of MDS, UpToDate 2021.

 Clasificación OMS 2016.

#: Presente mutación SF3B1

13

Graciela, A, et al. (2019). Síndromes mielodisplásicos. SAH, 676-78.

 Clasificación OMS 2016.

#: mut SF3B1

#: mut SF3B1

14

Graciela, A, et al. (2019). Síndromes mielodisplásicos. SAH, 676-78.

 Clasificación OMS 2016.

15

Graciela, A, et al. (2019). Síndromes mielodisplásicos. SAH, 676-78.

 Clasificación OMS 2016.

(1% en 2 ocasiones)

definitorios Anormalidad definitoria de MDS

16

Blood 2016; 127: 2391 &

Graciela, A, et al. (2019). Síndromes mielodisplásicos. SAH, 676-78.
 ALTERACIONES
Al dx se encuentran en En 40-50% de los SMD de novo y en +80% de los secundarios

CITOGENÉTICAS
PRESUNTIVAS
Desequilibradas

>
Graciela, A, et al. (2019). Síndromes mielodisplásicos. SAH, 676-78. 17
FISIOPATOLOGÍ
A
PATOGENIA EN SMD:
Auto renovación de células madre hematopoyéticas
Incremento en la capacidad de proliferación clonal
Deterioro o bloqueo en la diferenciación celular
Inestabilidad genética y epigenética
Mecanismos antiapoptóticos en la célula: sostiene la enfermedad
Evasión del sistema inmune
Supresión de la hematopoyesis normal

Semin Oncol. 2011 October ; 38(5): 613–620 & Hoffman et al. Hematology, basic principles and practice. MDS. 7th ed, Elsevier 201819
PATOGENIA

Más de la mitad de los pacientes con SMD tienen anomalías

citogenéticas

SMD son neoplasias clonales que surgen de mutaciones en células

madre hematopoyéticas indiferenciadas

Una alta fracción de mutaciones consiste en sustituciones de C por

T que son consistentes con la desaminación espontánea de la
citosina (daño DNA).
20

-. https://doi.org/10.1007/s12185-020-02838-5 & MDS, UpToDate 2021.

PATOGENIA
Defectos genéticos adquiridos en célula madre hematopoyética
-Agentes causales no bien determinados: radiaciones, benceno y quimioterapia.

Alteración de Afección en Modificación

capacidad capacidad de en capacidad
proliferativa maduración apoptótica

21

-Blood 2016; 127: 2391.

PATOGENIA

Coexistencia de clon normal y clon patológico, con

una progresión que resulta en hematopoyesis
inefectiva.
Mutaciones subsecuentes generan una progresión
clonal, sin capacidad madurativa.
• Activación de oncogénes
• Inactivación de genes supresores de tumores
• Defectos de reparación de ADN
• Defectos de metilación

22

-Blood 2016; 127: 2391.

 PATOGENIA
Aproximadamente 50% de los pacientes presentarán anormalidades cromosómicas:
5q-
7q-
10-15%
Monosomía del 7 10%
Trisomía del 8
Pérdida de cromosoma Y
Anormalidades en 17p, 11q23, del12p y -20q

Anomalías en cromosoma 7 o cariotipo

complejo: > transformación leucémica

Hoffman et al. Hematology, basic principles and practice. Myelodisplastic

syndromes. 7th ed, Elsevier 2018,
 -Mecanismos moleculares que conducen a SMD:

Contribuyen al fenotipo mielodisplásico:

A) Alteración de la transducción de señales
B) Factores de transcripción
C) Regulación epigenética modificada
D) Traducción
E) Interacciones estromales

24

Semin Oncol. 2011 October ; 38(5): 613–620 & Hoffman et al. Hematology, basic principles and practice. MDS. 7th ed, Elsevier 2018
 CÉLULA PRECURSORA
HEMATOPOYÉTICA EN SMD
Alteración en los mecanismos de diferenciación y adquieren auto-renovación
Hematopoyesis clonal e inefectiva
que causa citopenias periféricas

Mutaciones o cambios epigenéticos:

pueden precipitar la clonalidad.

Determinar el punto donde la célula precursora ha sido afectada es complicado, y se han demostrado factores
ajenos basic
offman et al. Hematology, a la principles
misma para la evolución
and practice. clonal.
Myelodisplastic syndromes. 7th ed, Elsevier 2018 & J Clin Oncol
MUTACIONES SOMÁTICAS

Exposiciones Con un aumento

Mutaciones ambientales frecuencia
individuales aumentan el relacionada a la
adquiridas son las riesgo, sin edad, se estima en
más identificadas, embargo la un paciente típico,
hasta en el 80% de mayoría surgen de la presencia de 5-
los pacientes manera 10 mutaciones al
espontánea diagnóstico.

Semin Oncol. 2011 October ; 38(5): 613–620 & Hoffman et al. Hematology, basic principles and practice. MDS. 7th ed, Elsevier 2018
45% , ASXL1, EZH2

50%

Mutaciones en factores de crecimiento

NRAS 27
JAK2

Haematologica 2020 Volume 105(7):1765-1779

 



*Peor pronóstico
28
Am J Hematol. 2018;93:129–147.
 MUTACIONES EN FACTORES DE SPLICING
Clase de genes más mutados en SMD: 2/3 de las mutaciones.

Encargados de escindir intrones, para la reacción de

mARN maduro= Transcripciones aberrantes

Son raras en otros tipos de cáncer y suelen afectar de

manera selectiva a la clona.

Semin Oncol. 2011 October ; 38(5): 613–620 & Hoffman et al. Hematology, basic principles and practice. MDS. 7th ed, Elsevier 2018
 MUTACIONES EN FACTORES DE
SPLICING

SF3B1: Factor de empalme Complejo nuclear riboprotéico

 Asociación con morfología sideroblástica
 Relacionan a pacientes con anemia como única citopenia

SRSF2: Miembro de factores ricos en serina/arginina

 Asociación con tipos de Exceso de blastos
 Mayor afección granulocítica. 40% presente en LMMC

U2AF1: Factor auxiliar del spliceosoma: Tendencia incrementada a progresión a LMA.

Hoffman et al. Hematology, basic principles and practice. MDS. 7th ed, Elsevier 2018
 CAMBIOS EPIGENÉTICOS
Modificaciones que afectan la estructura de la
Transcripcionalmente activa
cromatina, alterando la expresión génica, sin
afectar la secuencia de ADN como tal.

> condensación: represión génica

Los cambios más relevantes en SMD son:
 Metilación del ADN
 Modificación de histonas

Hoffman et al. Hematology, basic principles and practice. MDS. 7th ed, Elsevier 2018
 METILACIÓN DEL ADN.
Proceso que participa en la regulación de la expresión génica de 2 maneras:

1. Directamente: al impedir la unión de factores de transcripción

2. Indirectamente: propiciando la estructura “cerrada” de la cromatina.

Se asocia con formación de heterocromatina, y la

represión transcripcional, en el carbono C-5 de las
citosinas en el ADN para formar 5 metilcitosina (5
mC)

Moraleda Jimenez J.M. Pregrado de hematología. Capítulo 15, SMD. 4ª Ed: 2017.
32
Congreso Argentino de Hematología: 330-336, 2019
HIPERMETILACIÓN
Adición de un grupo metilo a los residuos de citosina, en los pares citosina-guanina por parte
de las enzimas DNMT

Agrupación en “islas CpG”:

 Cercanas a las regiones promotoras.

Silenciamiento de los genes

Agentes terapéuticos actuales

Hoffman et al. Hematology, basic principles and practice. MDS. 7th ed, Elsevier 2018
 MODIFICACIÓN DE HISTONAS
La compleja interacción y funcionamiento de los complejos necesarios para el empaquetamiento de la cromatina

La interacción entre histonas y cromatina son indispensables para el control transcripcional

Relacionados con estados de hipermetilación y mutaciones como TET2

Hoffman et al. Hematology, basic principles and practice. MDS. 7th ed, Elsevier 2018
 CAMBIOS EPIGENÉTICOS
TET2: Ten-Eleven Translocation gene family
 Contribuye a la demetilación
 Respuesta a hipometilantes, resultados inferiores en TPH.

ASXL1: Proteína de unión de cromatina

 Interactúa con modificadores de histona

DNMT3A: Cataliza la adición de grupos metilo

 Relacionada a mutaciones sin sentido, inserciones, deleciones.
 Relacionada con mal pronóstico en LAM

Hoffman et al. Hematology, basic principles and practice. MDS. 7th ed, Elsevier 2018
MUTACIONES SOMÁTICAS EN GENES
REGULADORES EPIGENÉTICOS: TET2 Y
DNMT3A
Genes esenciales para la diferenciación de células madre
hematopoyéticas, y su inactivación heterocigótica

A través de la mutación mejora la autorrenovación y

altera la diferenciación, lo que conduce al crecimiento
clonal de células madre mutantes.
36
N Engl J Med 2020;383:1358-74
Hoffman et al. Hematology, basic principles and practice. MDS. 7th ed, Elsevier 2018 & ASH, 2021
 ROL DEL SISTEMA INMUNE
Alteraciones en los perfiles de citocinas y vías de señalización
 TNF alfa
 Interferon gamma
 Interleucina-6

Pérdida de regulación de células T

 Microambiente inmunosupresor
 Evasión inmune de células clonales

Hoffman et al. Hematology, basic principles and practice. MDS. 7th ed, Elsevier 2018
Cada componente en médula ósea puede favorecer la hematopoyesis y la homeostasis o ser
dañino, generando citopenia, mielofibrosis, inflamación y progresión de la enfermedad.
Hoffman et al. Hematology, basic principles and practice. MDS. 7th ed, Elsevier 2018 & Front Oncol. 2016
 MICROAMBIENTE MEDULAR
Células Progenitores Células del
Citocinas
hematopoyéticas hematopoyéticos estroma

En el nicho medular del síndrome mielodisplásico

se ha demostrado pérdida del balance regulador

Niveles elevados del citocinas como:

 Stem cell factor (SCF)
 IL-32
 TNF-a

Hoffman et al. Hematology, basic principles and practice. MDS. 7th ed, Elsevier 2018 & Front Oncol. 2016
TOPOGRAFÍA MEDULAR
• Micromegacariocito • Islotes
• Pérdida de orientación eritroides de
sinusoidal distribución
anómala
• Arresto en la
maduración
Megacario-
Eritropoyesis
poyesis

Otros
Mielopoyesis
cambios

• Cambios vasculares (↑ de angiogénesis)

• Precursores en áreas
centrales • Disrupción sinusoidal
• Fibrosis
• Cúmulos de células
hematopoyéticas
Hoffman et al. Hematology, basic principles and practice. MDS. 7th ed, Elsevier 2018 & Front Oncol. 2016 41
MICROAMBIENTE MEDULAR
Precursores eritroides tienen
Función celular alterada: respuesta ↓ a la EPO.
característica clínica de la
mielodisplasia
Anemia

Las células terminalmente Los granulocitos maduros han

diferenciadas en MDS tienen disminuido la actividad
defectos funcionales mieloperoxidasa.

Las plaquetas tienen propiedades

de agregación alteradas.

Hoffman et al. Hematology, basic principles and practice. MDS. 7th ed, Elsevier 2018
 Ambientales. -5q, -7p
Envejecimient Monosomia 7
o. Trisomia 8. 
Quiomioterapia Cariotipos
o radiación. complejos

(Pérdida de función de una sola copia del gen)

Moraleda Jimenez J.M. Pregrado de hematología. Capítulo 15, SMD. 4ª Ed: 2017. 43
CUADRO CLÍNICO
44
MANIFESTACIONES CLÍNICAS.
Expresión clínica principal deriva del síndrome de insuficiencia de la médula ósea.
Evolución clínica variable. Pueden estar asintomáticos.

Anemia: citopenia más

común
• Síndrome anémico
(60%): disnea, cansancio,
palpitaciones, acúfenos,
angor pectoris.
• Síntomas generales
(35%): astenia, anorexia o
malestar inespecífico.
Trombocitopenia Neutropenia
• Diátesis hemorrágica • Y defectos en la
relevante (20%). fagocitosis, adhesión y
• Hemorragia mucocutánea quimiotaxis:
principalmente • Infecciones de repetición:
alto índice de mortalidad
• Bacterianas: neumonías y
neutropenia febril sin
foco clínico aparente.

45

Medicine. 2016;12(21):1224-34
EXPLORACIÓN FÍSICA

Hepato-
Anemia Trombocitopenia
esplenomegalia:
• Palidez • Hemorragias • Raro
cutaneomucos de piel y las encontrarlas: 5
a en 75%. mucosas y 10%.
(20%). Petequias,
equimosis

46

Medicine. 2016;12(21):1224-34
¡GRACIAS POR
SU ATENCIÓN!

47