Hemato 2020. Actualizado 01/12/20.

10 . Síndromes Mielodisplásicas
Phillip Scheinberg y Álvaro Alencar
D46

CONSIDERACIONES GENERALES
Definición
Los síndromes mielodisplásicos (SMD) comprenden un grupo heterogéneo de trastornos clonales caracterizados por citopenia(s) y hematopoyesis ineficaz.  La
mayoría (≈ 85%) de los casos son idiopáticos. En otros casos (secundarios), se puede identificar una asociación con un tratamiento previo de quimioterapia,
radiación, exposición a ciertos tóxicos del ADN (benceno) u otros síndromes de insuficiencia de la médula ósea (como la anemia aplásica).  Los hallazgos
displásicos en la médula ósea (MO) son típicos y se observan cambios citogenéticos en aproximadamente la mitad de los casos. La OM es normal o hipercelular
en alrededor del 80% de los casos, y en el 20% restante es hipocelular, lo que genera confusión diagnóstica con aplasia medular.  Las complicaciones clínicas
resultan de las citopenias, siendo comunes la debilidad (anemia), el sangrado (trombocitopenia) y las infecciones (neutropenia). La principal causa de
morbilidad y mortalidad en los SMD son las complicaciones de la insuficiencia de la médula ósea (citopenias), pero la progresión a leucemia mieloide aguda
(LMA) es una complicación grave y difícil de manejar, especialmente en pacientes de edad avanzada. En general, el riesgo de progresión a AML es de
alrededor del 30 %, pero esta tasa varía según el subtipo de SMD. Los factores de riesgo para esta progresión incluyen el número de blastos en la MO, los
cambios citogenéticos y el grado de citopenias.J Clin Oncol 31:916, 2013 ; Am J Hematol 88:831, 2013 ]. Con base en estos parámetros, se desarrollaron
diferentes puntajes de estratificación de riesgo.

En la última década se han descrito decenas de genes asociados a neoplasias mieloides [ Blood 126:9, 2015 ]. Con el aumento del uso de la secuenciación de
próxima generación, se han descrito mutaciones en estos genes en pacientes sin criterios morfológicos para SMD [ Am J Hematol 91:1234, 2016 ]. Un
escenario cada vez más reconocido es el del individuo con citopenia idiopática de significado desconocido (ICUS), displasia idiopática de significado
desconocido (IDUS ), citopenia clonal de significado desconocido (IDUS), significado indeterminado (CCUS) para citopenia clonal de significado
desconocido) y hematopoyesis clonal de potencial indeterminado (CHIP ) [ Leuk Res 31:1461, 2007 ; Sangre 126:2355, 2015 ; Leuk Res 36:1, 2012 ; Am J
Cancer Res 1:531, 2011 ; Sangre 126:9, 2015]. En estos casos, hay citopenia(s) y/o hallazgos displásicos que no cumplen con los criterios de MDS u otro
diagnóstico, por lo que no se sabe si es un proceso clonal que puede predisponer a MDS. Por lo tanto, la identificación aislada de un cambio citogenético con
del(20q–) sin citopenias, cambios displásicos u otros cambios en la OM debe interpretarse con precaución, ya que no representa necesariamente una fase pre-
SMD o leucémica [ Am J Hematol 91: 556, 2016 ]. Los cambios moleculares en este escenario pueden suponer un mayor riesgo de progresión a neoplasia
mieloide [ Blood 129:3371, 2017]. El uso de inmunofenotipado por citometría de flujo puede ayudar en estos casos, donde la expresión aberrante de proteínas
en precursores mieloides puede identificar a aquellos con mayor probabilidad de desarrollar SMD [ Eur J Cancer 54:49, 2016 ; Haematologica 102:308,
2017 ; Haematologica 102:320, 2017 ; Leucemia 30:658, 2016 ]. No se debe diagnosticar MDS, síndrome mieloproliferativo o leucemia aguda únicamente
mediante la identificación de genes mutados que están asociados con estos síndromes [ Am J Hematol 91:556, 2016 ]. Algunos ejemplos de estos genes son
ASXL1, SF3B1, JAK2, TET2, DNMT3A, TP53, CBL, GNB1, CUX1, SRSF2, MLL2, SETD2, SETDB1, GNAS, PPM1D, BCORL1, entre otros [  J Clin Oncol
35:968, 2017]. Sin embargo, la incorporación tanto de citometría de flujo como de datos moleculares puede identificar a las personas con mayor riesgo de
progresión a SMD [ Blood 128:abstr 299, 2016 ; Sangre 128: resumen 298, 2016 ]. El riesgo de progresión de CHIP a una neoplasia se estima en 0,5 a 1%,
similar al de la gammapatía monoclonal de significado indeterminado (para el mieloma múltiple) y al de la linfocitosis de células B clonal (para la leucemia
linfocítica crónica). Es importante señalar que la frecuencia de la hematopoyesis clonal aumenta con la edad, y se pueden identificar alteraciones genéticas en
DNMT3A, TET2 y ASXL1 que preceden a la aparición de neoplasias de linaje mieloide [ N Engl J Med 371:2488, 2014 ; N Inglés J Med 371:2477,
2014]. Además, los estudios retrospectivos sugieren una mayor incidencia de síndrome mielodisplásico secundario en pacientes con quimioterapia preexistente
CHIP o trasplante de células madre hematopoyéticas [ Blood 128:abstr 295, 2016 ; Lancet Oncol 18:100, 2017 ; Lancet Oncol 18:112, 2017 ; J Clin Oncol
35:1598, 2017 ]. La mayoría de las mutaciones descritas en MDS son somáticas, identificadas en las células y tejidos afectados (OM). Sin embargo, más
recientemente se han identificado mutaciones de la línea germinal .(germen) que son constitutivos del individuo y que pueden asociarse con MDS en grupos
familiares y transmitirse a la descendencia. Las mutaciones de la línea germinal en los genes GATA2, ETV6, RUNX1 y DDX41 pueden estar asociadas con la
aparición de enfermedades hematológicas como MDS y AML, entre otras [ Blood 127:1017, 2016 ; Sangre 127:1387, 2016 ; Nat Genet 47:180, 2015 ; Sangre
128: resumen 300, 2016 ; Leucemia 30:2083, 2016 ; Haematologica 101:e228, 2016 ]. Más recientemente, la mutación en el gen SAMD9L se ha descrito como
etiológica en síndromes que incluyen citopenias, MDS, manifestaciones neurológicas, inmunodeficiencia y alteraciones del cromosoma 7 [ Blood 129:2266,
2017 ;Soy J Hum Genet 98:1146, 2016 ; Nat Genet 48:792, 2016 ; Haematologica 103:427, 2018 ]. La haploinsuficiencia GATA2 representa un espectro de
trastornos que incluyen el síndrome mono-MAC (infecciones micobacterianas y monocitopenia), linfedema familiar con MDS y AML y neutropenia crónica
[ Nat Genet 43:929, 2011 ; Sangre 118:2653, 2011 ; Nat Genet 43:1012, 2011 ; Int J Hematol 106:175, 2017 ]. El agotamiento de las células B y sus
precursores, los linfocitos NK y las células dendríticas también caracterizan la mutación en GATA2 [ Haematologica 101:707, 2016 ; Sangre 118:2653,
2011 ; Sangre 118:2656, 2011 ;Sangre 125:56, 2015 ; Int J Hematol 106:175, 2017 ]. La mutación en el gen TP53 presente en el 5-10 % de los pacientes con
SMD confiere un peor pronóstico, especialmente cuando la frecuencia de alelos es alta [ Leukemia 30:666, 2016 ]. Su detección es por secuenciación genética,
requiriendo metodologías moleculares. Sin embargo, la expresión de TP53 por inmunohistoquímica parece estar asociada con la mutación en este gen y puede
usarse como una prueba alternativa cuando no se dispone de pruebas moleculares [ Haematologica 104:e345, 2019 ]. El impacto negativo de las mutaciones en
el gen TP53 no se revierte con el HSCT alogénico, lo que indica que se necesitan enfoques alternativos en estos escenarios de mayor riesgo [ N Engl J Med
376:536, 2017 ].

Clasificación de los síndromes mielodisplásicos según la Organización Mundial de la Salud (OMS)

SMD con citopenia refractaria con displasia unilinaje (SMD-CRDU):representa alrededor del 20% de los SMD. El principal representante de este grupo es
la anemia refractaria (AR), con una hemoglobina característica por debajo de 10 g/dL, con alteraciones displásicas en más del 10% de los precursores
eritrocíticos en la médula. Los cambios megaloblásticos son comunes y no hay sideroblastos en anillo. La neutropenia refractaria (< 1.800/µL) y la
trombocitopenia (< 100.000/µL) son menos frecuentes, observándose cambios displásicos en los precursores granulocíticos y megacariocíticos en la OM,
respectivamente. En CRDU, el número de blastos en la médula es inferior al 5% y los blastos no están presentes en la sangre periférica (SP). El número de
monocitos circulantes es inferior a 1000/µL. La progresión a leucemia aguda es poco frecuente (≈ 5%). En aproximadamente el 25% de los casos, se identifican
cambios citogenéticos.

SMD con sideroblastos anillados (SMD-SA): representa alrededor del 10% de los casos de SMD. Cumple con los criterios para MDS de un solo linaje o de
varios linajes, pero los sideroblastos en anillo se identifican en el 15% o más de los precursores eritrocíticos. Los cambios citogenéticos se identifican en 5 a
20% de los casos. La progresión a leucemia aguda es muy infrecuente (≈ 1-2%). Existe una fuerte asociación entre la presencia de sideroblastos en anillo (> 15
%) y la mutación en el gen del spliceosoma SF3B1 [ N Engl J Med 365:1384, 2011 ; Sangre 118:6239, 2011 ].

MDS con citopenia refractaria con displasia multilinaje (MDS-CRDM): representa el 30% de los casos de MDS. Hay bicitopenia y pancitopenia, y
cambios displásicos en precursores de dos o más linajes mieloides. En MO, el número de voladuras (ausentes en SP) es inferior al 5%. El número de monocitos
circulantes es inferior a 1000/µL. Pueden estar presentes sideroblastos en anillo (CRDMSA). En el 50% de los casos se presentan cambios citogenéticos. La
progresión a leucemia aguda ocurre en alrededor del 10% de los casos.

Anemia refractaria con exceso de blastos-1 (SMD-AREB-1): hay citopenias y cambios displásicos en linajes de uno o más precursores mieloides. El número
de blastos en MO varía entre 5 y 9%, y en SP es < 5%. Se observan cambios citogenéticos en 30 a 50% de los casos y se produce progresión a leucemia aguda
en 25% de los casos.

Anemia refractaria con exceso de blastos-2 (SMD-AREB-2): hay citopenias y cambios displásicos en linajes de uno o más precursores mieloides. El número
de voladuras en MO varía entre 10 y 19%, y en SP entre 5 y 19%. Se observan cambios citogenéticos en 50 a 70% y la progresión a leucemia aguda ocurre en
30% de los casos. En ambos AREB, el número de monocitos circulantes es inferior a 1000/µL. AREB-1 y AREB-2 representan alrededor del 40 % de los
MDS.

Síndrome mielodisplásico con del(5q) solo: caracterizado por una deleción en el cromosoma 5q. La anemia es característica y las plaquetas pueden ser
normales o aumentar en número. El número de blastos en MO es inferior al 5% y en SP < 1%. La displasia megacariocítica es común en las formas
hipolobuladas. La progresión a leucemia aguda es poco frecuente. La presencia de una única anomalía citogenética 5q adicional (con la excepción de la
monosomía de 7) no parece afectar negativamente la respuesta o la supervivencia de lenalidomida [ Leukemia 26:1286, 2012 ; Leucemia 25:110, 2011 ].

Síndrome mielodisplásico inclasificable: es un diagnóstico de exclusión, en el que existen citopenias y cambios displásicos en la OM que no se clasifican en
uno de los subtipos descritos anteriormente. El número de blastos en SP es < 1% y en MO < 5%. Este síndrome también puede diagnosticarse en ausencia de
displasia, identificando una alteración citogenética asociada a SMD. En este escenario, el valor de usar la secuenciación de próxima generación con la
identificación de mutaciones asociadas a SMD como SF3B1, ASXL1, DNMT3A, RUNX1, TP53 y EZH2 es incierto.  El impacto de estos cambios moleculares
en la decisión terapéutica, el tiempo de progresión a la leucemia y la supervivencia no está claro [ Clin Lymphoma Myeloma Leuk 16:607, 2016 ].

Además de los subtipos descritos anteriormente, hay otros grupos de SMD que es importante tener en cuenta.

SMD hipocelular: en alrededor del 20 % de los casos de SMD, la celularidad de la OM puede ser baja, lo que genera confusión diagnóstica con anemia
aplásica. La distinción entre estos dos síndromes se realiza en la práctica, evaluando el grado de displasia y el cariotipo.  En la anemia aplásica, puede haber
diseritropoyesis leve, mientras que en el MDS los hallazgos displásicos tienden a ser más pronunciados. En la anemia aplásica, el cariotipo es normal, mientras
que en el MDS se identifica un clon en aproximadamente la mitad de los casos.
SMD con mielofibrosis: caracterizado por fibrosis marcada (3-4+) y displasia en dos o más linajes mieloides. Es importante señalar que un grado moderado de
fibrosis (1-2+) puede estar presente en aproximadamente el 50% de los casos de SMD, lo que no confiere el diagnóstico de SMD con mielofibrosis, que se
reserva para casos de fibrosis más intensa.

SMD con enfermedad mieloproliferativa: este grupo está representado principalmente por la leucemia mielomonocítica crónica (LMMC). En tales casos, el
número de monocitos en la periferia es superior a 1000/µL. El conteo de blastos puede ser: (a) blastos < 2% en SP y < 5% en MO (tipo 0); (b) 2 a 4% de blastos
en SP y/o 5 a 9% en MO (tipo 1); (c) voladuras del 5 al 19 % en SP y/o del 10 al 19 % en MO o cuando hay varillas de Auer (tipo 2) [ Leuk Res 38:1413,
2014 ; Leucemia 4:766, 1990 ]. Puede haber sideroblastos en anillo. Los cambios citogenéticos ocurren en el 20-30 % de los casos y, cuando están presentes,
generalmente incluyen monosomía 7 o del(7q), trisomía 8 o compromiso del cromosoma 12p [ Haematologica 96:375, 2011]. Los cambios moleculares más
frecuentes en la LMMC involucran a los genes SRSF2, TET2 y ASXL1 en más del 80 % de los casos [  Haematologica 100:1117, 2015 ; J Clin Oncol 31:2428,
2013 ]. Entre las anormalidades moleculares, la translocación t(5;12) está asociada con la fusión de los genes PDGFß (en el cromosoma 5) al gen TEL (en el
cromosoma 12), resultando en la expresión constitutiva de la tirosina quinasa TEL-PDGFß, que contribuye al fenotipo de la enfermedad. Identificar este cambio
molecular es importante en la clínica ya que estos pacientes tienden a responder a los inhibidores de la tirosina quinasa como el imatinib .. Otras entidades de
este grupo incluyen la leucemia mieloide crónica (LMC) atípica, el síndrome mielodisplásico/mieloproliferativo con sideroblastos anulares y trombocitosis, el
síndrome mielodisplásico/mieloproliferativo inclasificable y la leucemia mielomonocítica juvenil [ Blood 125:1857, 2015 ]. La LMC atípica se asocia con
mutaciones en los genes SETBP1 y ETNK1 hasta en un tercio de los casos, siendo rara una mutación en CSF3R (muy común en la leucemia neutrofílica
crónica). Por lo tanto, la presencia de una mutación en el gen CSF3R puede servir como diferenciador entre la LMC atípica y la leucemia neutrofílica crónica
[ Blood 123:2645, 2014 ]. En el síndrome mielodisplásico/mieloproliferativo con sideroblastos en anillo y trombocitosis, existe una fuerte asociación con la
mutación en el gen SF3B1, como se observa en SA-MDS.Sangre 118:6239, 2011 ; N Engl J Med 365:1384, 2011 ; Sangre 121:260, 2013 ]. La leucemia
mielomonocítica juvenil está asociada con mutaciones en los genes PTPN11, KRAS, NRAS, CBL o NF1 en más del 90% de los casos [  Blood 85:1742,
1995 ; Sangre 89:3534, 1997 ].

SMD secundario: asociado al uso previo de quimioterapia o radioterapia (RT). Los agentes quimioterapéuticos más implicados son los agentes alquilantes (p.
ej., melfalán , ciclofosfamida , busulfán ) y los inhibidores de la topoisomerasa II (p. ej., etopósido). El período de latencia entre la exposición al fármaco y el
síndrome mielodisplásico puede oscilar entre 1 y 10 años. Con los agentes alquilantes, este período es de 5 a 7 años, y el SMD generalmente se presenta con
insuficiencia de la médula ósea con citopenias asociadas con displasia multilinaje y cariotipo complejo o con monosomía de los cromosomas 5 o 7. Con los
inhibidores de la topoisomerasa, el período de latencia es más corto (entre 1 y 3 años), y la presentación clínica suele ser una leucemia manifiesta con cambios
en el cariotipo que involucran anomalías en 11q23 o 21q22. En tales casos, puede haber mutaciones de la línea germinal que aumenten la predisposición a
desarrollar neoplasia en el linaje mieloide [ Cancer 122:304, 2016 ].

COMO DIAGNOSTICAR
Recomendación. La evaluación debe incluir: hemograma completo con frotis, reticulocitos, niveles de hierro, transferrina, ferritina, folato, TSH, eritropoyetina
sérica, vitamina B12, cobre sérico, pruebas de función renal, enzimas hepáticas, electrolitos, deshidrogenasa láctica, haptoglobina, prueba de Coombs directa,
clon de hemoglobinuria paroxística nocturna (por citometría de flujo) y serología para VIH, hepatitis B y C. Las pruebas específicas incluyen mielografía
(biopsia y aspirado) y evaluación de hierro medular (tinción de perlas) con citogenética por cariotipo simple (banda G). La citometría de flujo puede ser
complementaria en el diagnóstico de SMD en casos de incertidumbre diagnóstica. Se debe realizar la tipificación de HLA para evaluar la posibilidad de un
trasplante de médula ósea e identificar a los pacientes con mayor probabilidad de responder al tratamiento inmunosupresor (ver Tratamiento ).

Nota. El síndrome mielodisplásico debe investigarse en casos de citopenias inexplicables en personas mayores de 50 años. El MDS es muy poco frecuente
antes de los 50 años, excepto en casos secundarios o familiares. La presentación clínica es por citopenia(s), siendo los síntomas relacionados con la anemia los
más frecuentes, ya que es la citopenia más frecuente en los SMD. La linfadenopatía y la esplenomegalia no son típicas (excepto en la CMML) y, en ausencia de
infección, sugieren otro diagnóstico. Las manifestaciones autoinmunes son poco comunes y ocurren en alrededor del 10-20% de los casos. Las manifestaciones
autoinmunes más comunes son hipotiroidismo, púrpura trombocitopénica idiopática, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria intestinal y
vasculitis [ Am J Hematol 91:E280, 2016]. Estas manifestaciones ocurren con mayor frecuencia en pacientes de sexo femenino con menor dependencia
transfusional. En un análisis retrospectivo (n=1,408), las tasas de supervivencia general (SG) y progresión a AML parecen ser más favorables en individuos con
manifestaciones autoinmunes en comparación con aquellos sin estas manifestaciones [ Am J Hematol 91:E280, 2016 ]. Las deficiencias nutricionales
(folatos, vitamina B12 y cobre), el consumo de alcohol, algunos medicamentos ( metotrexato , azatioprina , sulfametoxazol / trimetoprima ) y el VIH
pueden presentar citopenias y alteraciones displásicas en la MO, que deben evitarse. Aunque el inmunofenotipado y la hibridación in situDebido a que la
fluorescencia (FISH) no forma parte de los criterios de diagnóstico y pronóstico de rutina en los SMD, estas pruebas pueden ayudar en algunos casos de
incertidumbre diagnóstica [ Leuk Lymphoma 54:472, 2013 ; J Natl Compr Canc Netw 11:892, 2013 ]. Los cambios citogenéticos pueden detectarse mediante
FISH (una técnica más sensible) y pueden tener un impacto en el pronóstico [ Leuk Res 37:416, 2013]. Los hallazgos de laboratorio más frecuentes son
macrocitosis y neutrófilos hipogranulados con segmentación reducida (pseudo-Pelger-Huet) en la circulación periférica. La OM puede presentar normo o
hipercelularidad, diseritropoyesis (maduración megaloblástica, multinuclearidad, núcleos atípicos, fragmentación nuclear, puentes internucleares y
sideroblastos en anillo), micromegacariocitos, megacariocitos hiper o hipolobulados, precursores mieloides hipogranulados y/o megaloblásticos y maduración
mieloide retardada (aumento de blastos) . Es importante señalar que la médula puede ser hipocelular en un 20% de los casos. Se identifica un cariotipo anormal
en alrededor del 50% de los casos, siendo la trisomía 8, la monosomía 7, del(5q), del(20q), del(13q) y la pérdida de Y los hallazgos citogenéticos más
frecuentes. Los cambios displásicos en la OM son característicos, sin embargo, no son patognomónicos de SMD. Estos cambios se pueden ver en las
deficiencias nutricionales (vitamina B12, folato), com uso de antibióticos (sulfametoxazol, trimetoprima), quimioterápicos (metotrexato, azatioprina),
anticonvulsivantes (ácido valproico, fenobarbital, fenitoína), exposición a drogas y alcohol, médula regenerativa secundaria a drogas o infecciones, o
enfermedades inflamatorias crónicas (VIH, tuberculosis). En casos de citopenias inexplicables en ausencia de cambios morfológicos más sólidos en el aspirado
(p. ej., en un solo linaje), cariotipo normal, sin aumento de blastos y/o sideroblastos anulares (en la biopsia), el diagnóstico de SMD puede ser difícil.  En estos
casos, recomendamos un estrecho seguimiento clínico y de laboratorio, con una nueva valoración de la MO en 3 a 6 meses.

TRATAMIENTO
Consideraciones generales
Los objetivos del tratamiento de MDS son abordar el componente de insuficiencia de la médula ósea (citopenias) y prevenir la progresión a leucemia
aguda. Las opciones de manejo varían, incluida la observación, atención de apoyo, inmunomoduladores ( lenalidomida ), agentes hipometilantes
[ azacitidina ( AZA ), decitabina], terapia citorreductora (quimioterapéutica) o inmunosupresora, y trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas
(TPH). A excepción del TCMH, ninguna de las opciones terapéuticas es curativa. La atención de apoyo implica principalmente transfusiones, tratamiento de
infecciones, quelación de hierro y factores de crecimiento. Los productos transfundidos deben tener leucodepleción para evitar el desarrollo de aloanticuerpos
que pueden conducir a la refractariedad de las plaquetas. Después de 20-30 unidades de sangre en pacientes con ferritina elevada (>1000 ng/mL), se
recomienda la quelación del hierro con desferoxamina o deferasirox , particularmente en individuos con enfermedad de menor riesgo que dependen de
transfusiones y en aquellos candidatos para HSCT [ Ann Hematol 94 :779, 2015]. Los factores de crecimiento pueden ser beneficiosos en pacientes
seleccionados. No hay consenso con respecto al tratamiento estándar inicial, pero comúnmente se siguen algunas consideraciones generales. A continuación se
describirá el tratamiento según el riesgo. Durante muchos años la decisión terapéutica se basó en el Sistema Internacional de Puntuación de Pronóstico (IPSS),
que luego fue revisado en un estudio de 7012 pacientes (IPSS-R) [ Blood 120:2454, 2012 ]. El IPSS se propuso por primera vez en 1997, momento en el que no
existía una terapia específica para los SMD aparte del tratamiento de apoyo [ Blood 89:2079, 1997]. El IPSS original tenía cuatro grupos de riesgo (bajo,
intermedio 1, intermedio 2 y alto) con distintas tasas de supervivencia basadas en el porcentaje de blastos, las citopenias y el cariotipo. Una limitación del IPSS
fue la falta de distinción entre el grado de citopenia, con pacientes con una hemoglobina de 6 g/dL recibiendo una puntuación igual a aquellos con una
hemoglobina de 10 g/dL, por ejemplo. Varios estudios relacionan la gravedad de las citopenias y la necesidad de transfusiones con un peor pronóstico, lo que
no se reflejaba en el IPSS original [ Am J Hematol 83:765, 2008 ; Linfoma de leucocitos 51:783, 2010 ; Cáncer 117:5529, 2011 ; Cáncer 106:2087,
2006 ; Haematologica 96:1433, 2011 ]. En SMD se desarrollaron otros modelos, como elSistema de puntuación de pronóstico de la OMS (WPSS) [ Tumores de
tejidos hematopoyéticos y linfoides de la OMS, 2017 ] y el modelo del Centro de cáncer MD Anderson [ Cancer 113:1351, 2008 ; Cancer 118:2659, 2012 ],
cada uno con sus fortalezas y limitaciones. Para simplificar, incluiremos en este capítulo el IPSS-R, que cubre un mayor número de alteraciones citogenéticas y
distingue el grado de citopenia respecto al IPSS original. Este nuevo modelo (IPSS-R) ha sido validado en cohortes independientes, mostrando valor pronóstico
también en pacientes tratados con AZA [ Blood 120:5084, 2012 ; Sangre 120: resumen 1702, 2012]. En el futuro, los datos moleculares se incorporarán al
IPSS-R para un mayor refinamiento [ Leukemia 30:2214, 2016 ].

Sistema de puntuación de pronóstico internacional revisado (IPSS-R) para síndromes mielodisplásicos. Riesgo basado en cambios
citogenéticos

Grupo de risco cariotipo Sobrevida mediana (anos) 25 % de progresión a LMA

Muy bien Del(11q), –Y 5,4 no alcanzado

Bien Normal, del(20q), del(5q) solo o con otra alteración, del(12p) 4,8 9,4

Intermediario Del(7q), +8, +19, i17q, otros cambios solo o en pareja 2,7 2,5

Espacioso Inv(3)/t(3q)/del(3q), monossomia do 7

(–7), del(7q), complejo con tres cambios 1,5 1,7 4%

Muy malo Complejo con > tres cambios 0,7 0,7

Adaptado de Greenberg et al . Blood 120:2454, 2012 .

Sistema Internacional de Puntuación de Pronóstico-Revisado (IPSS-R) para síndromes mielodisplásicos (n=7,012). Puntuación de

pronóstico que incluye cambios citogenéticos, citopenias y porcentaje de blastos en la médula ósea

Puntuación

pronóstico variable 0 0,5 1 1,5 2,0

Blastos na medula (%) ≤2 >2a<5 5-10

cariotipo Muy bien Bien Intermediario

Hemoglobina (g/dL) ≥ 10 8 a < 10 <8

Plaquetas (/µL) ≥ 100.000 50 a < 100.000 < 50.000

Neutrófilos (/µL) ≥ 800 < 800

Adaptado de Greenberg et al . Blood 120:2454, 2012 .

Sistema de puntuación de pronóstico internacional revisado (IPSS-R) para síndromes mielodisplásicos. Grupo de riesgo basado en
puntuación pronóstica

Categoria de risco Lugares Porcentaje de pacientes Sobrevida mediana (anos) Mediana de tiempo hasta la progresión a

Muy bajo ≤ 1,5 19% 8,8 no alcanzado

Corto > 1,5-3,0 38% 5,3 10,8

Intermediario > 3,0-4,5 20% 3,0 3,2

Alto > 4,5-6,0 13% 1,6 1,4

Muy alto > 6,0 10% 0,8 0,7

Adaptado de Greenberg et al . Blood 120:2454, 2012 .

Las puntuaciones de puntuación pronóstica se suman para definir la categoría de riesgo. Por ejemplo, un paciente con 3% de blastos en la MO (1 punto),
cariotipo intermedio (2 puntos), hemoglobina de 9,0 g/dL (1 punto), plaquetas de 80.000/µL (0,5 puntos) y neutrófilos de 1.500/ µL (0 puntos) sumará 4,5
puntos y tendrá riesgo intermedio según el IPSS-R. Un paciente con 15% de blastos en la MO (3 puntos), cariotipo pobre (3 puntos), hemoglobina de 8,5 g/dL
(1 punto), plaquetas de 110.000/µL (0 punto) y neutrófilos de 600/µL (0,5 punto) sumará 7,5 puntos y será de muy alto riesgo según el IPSS-R, y así
sucesivamente. Un cariotipo monosomal (≥ 2 monosomías, p. ej., del 5, 7 o 13) o una monosomía asociada con otro cambio con peor pronóstico parece
correlacionarse con una supervivencia más pobre incluso con HSCT.Leucemia 27:1988, 2013 ; Leucemia 27:879, 2013 ; Am J Hematol 88:690, 2013 ; Am J
Hematol 89:E163, 2014 ; Cáncer 121:2892, 2015 ; Biol Blood Marrow Transplant 22:248, 2016 ]. Sin embargo, el peor pronóstico del cariotipo monosómico
puede deberse a su asociación con un cariotipo complejo o a la presencia de una mutación en el gen TP53 [  J Clin Oncol 31:916, 2013 ; Leucemia 33:1747,
2019 ]. El valor pronóstico del IPSS-R ha sido validado en diferentes cohortes en otros centros, lo que sugiere que es una herramienta robusta en la
estratificación de riesgo en SMD [ Am J Hematol 88:566, 2013 ; J Clin Oncol 31:2671, 2013 ;Leucemia 29: 1502, 2015 ; Br J Haematol 170: 372, 2015 ].

Tratamiento de los síndromes mielodisplásicos según grupo de riesgo

Categoria de Risco parámetros Tratamiento

Muy bajo, bajo e intermedio eritropoyetina 40.000-60.000 U SC 1-3×/semana

Eritropoietina sérica < 500 mU/mL ±

G-CSF 1-2μg/kg SC 1-3×/semana

Del(5q) Lenalidomida 10 mg por vía oral al día

caballo ATG 40 mg/kg/día IV × 4 días

Respuesta probable a IS (tabla a continuación) O

conejo ATG 3,5 mg/kg/día IV × 5 días

Ninguno de los parámetros anteriores azacitidina 75 mg/m²/día SC, D1 a D7, cada 4 semanas
 O

Decitabina 15 mg/m² IV cada 8 h de D1 a D3 cada 6 semanas o 20 mg/m² IV cad

Edad < 60 años; donante histocompatible TARJETATCTH Condicionamento ablativo

Edad 60-70 años; donante histocompatible TARJETATCTH intensidad reducida

alto y muy alto azacitidina 75 mg/m²/día SC, D1 a D7, cada 4 semanas

No candidato a HSCT O

Decitabina 15 mg/m² IV cada 8 h de D1 a D3 cada 6 semanas o 20 mg/m² IV cad

Los grupos de muy bajo y bajo (en el IPSS-R) corresponden a los grupos de riesgo bajo e intermedio (menor riesgo) de la clasificación IPSS original.  Los
grupos alto y muy alto corresponden a los grupos intermedio-2 y alto del IPSS original. En el IPSS-R, el 73% de los pacientes del grupo intermedio
corresponden al grupo intermedio del IPSS original (menor riesgo), y por tanto se agrupan con los grupos de menor riesgo de la tabla.

SMD de riesgo muy bajo, bajo o intermedio Eritropoyetina sérica < 500 mU/mL
Recomendación. Considere eritropoyetina, 40 000-60 000 UI SC, 1-3 veces por semana, ± G-CSF 1-2 μg/kg SC, 1-3 veces/semana, en pacientes con
eritropoyetina sérica < 500 mU/mL.

Nota. Los tratamientos utilizados en este grupo son de bajo riesgo e incluyen atención de apoyo, agentes hipometilantes, lenalidomida o terapia
inmunosupresora. Los pacientes asintomáticos con citopenia leve pueden observarse sin intervención con un control periódico del hemograma. En personas con
anemia, se recomienda la eritropoyetina en aquellos con niveles séricos de eritropoyetina < 500 mU/mL [ Ann Hematol 96:2025, 2017 ; Am J Hematol
92:1037, 2017 ]. En aquellos con niveles superiores a 500 mU/mL, la probabilidad de respuesta es menor [ Br J Haematol 89:67, 1995 ]. La tasa de respuesta a
la eritropoyetina es de alrededor del 60% [ Br J Haematol 89:67, 1995 ; Oncólogo 12:1264, 2007 ;Sangre 122:2286, 2013 ; Br J Haematol 184:134, 2019 ]. La
formulación pegilada de eritropoyetina (darbepoetina) da como resultado tasas de respuesta similares [ Leukemia 31:1944, 2017 ; Br J Haematol 184:134,
2019 ]. En datos de la vida real, estos resultados parecen estar replicados [ Ann Hematol 95:1059, 2016 ]. En los casos que no responden a la eritropoyetina, la
adición de G-CSF puede ser beneficiosa [ Ann Hematol 92:621, 2013 ]. Los pacientes con una respuesta de corta duración a la eritropoyetina pueden
representar un grupo de mayor riesgo con un peor pronóstico [ Leukemia 27:1283, 2013 ; J Clin Oncol 35:1591, 2017 ]. Una opción para estos casos es la
adición delenalidomida , que parece tener actividad cuando se combina con eritropoyetina [ Leukemia 30:897, 2016 ].

SMD de riesgo muy bajo, bajo o intermedio Presencia de del(5q) en citogenética

Recomendación. En cariotipo con del(5q), lenalidomida 10 mg por vía oral al día en pacientes con aclaramiento de creatinina normal (> 60 ml/min). Para
aquellos con aclaramiento entre 30 y 60 ml/min, 5 mg por vía oral al día. Para aclaramiento < 30 ml/min – 2,5 mg por vía oral al día. Para pacientes
con aclaramiento < 30 ml/min en diálisis: 2,5 mg por vía oral después de las sesiones de diálisis.

Nota. En pacientes con del(5q), el tratamiento de elección es la lenalidomida debido a la alta respuesta hematológica, alrededor del 60-70% [ N Engl J Med
355:1456, 2006 ; Sangre 118:3765, 2011 ; Cáncer 119:3870, 2013 ]. La mejora en los parámetros hematológicos con esta terapia también se relaciona con una
mejor calidad de vida, un menor riesgo de progresión a AML y una mejor supervivencia, particularmente en aquellos con una respuesta óptima que logran la
independencia de la transfusión [ Leuk Res 37:259, 2013 ; Leucemia 28:1033, 2014]. La dosis es de 10 mg por vía oral al día. La tasa de respuesta es de
alrededor del 67%, lo que lleva un promedio de 4 a 6 semanas. La duración media de la respuesta es de alrededor de 2,2 años. Cabe señalar que un cambio
citogenético adicional a 5q– (con la excepción de la monosomía de 7) no excluye una respuesta a la lenalidomida . La mediana de SG en pacientes tratados
con lenalidomida es de 3 a 4 años, con un riesgo de progresión a LMA dentro de los 3 años de alrededor del 25 % [  Ann Oncol 27:62, 2016 ]. En los sujetos
que lograron una respuesta citogenética, el tiempo hasta la progresión a AML fue más largo (60 meses) que en los que no (37 meses; p=0,0042) [  Ann Oncol
27:62, 2016]. La presencia de una mutación en el gen TP53 asociada a del(5q) confiere peor pronóstico, con menor probabilidad de obtener una respuesta
citogenética a este agente y mayor riesgo de progresión a LMA [ Ann Oncol 27:62, 2016 ; Leucemia 30:1956, 2016 ]. Su principal toxicidad es
hematológica. En pacientes con SMD de bajo riesgo sin del(5q), la respuesta hematológica a la lenalidomida es más modesta, alrededor del 27 % [ J Clin
Oncol 34:2988, 2016 ].

MDS de riesgo muy bajo, bajo o intermedio con mayor probabilidad de responder a la terapia
inmunosupresora
Recomendación. Si existen parámetros favorables para la respuesta inmunosupresora (edad menos avanzada, HLA-DR 15 y menor tiempo de transfusión de
glóbulos rojos), considerar la globulina antitimocítica de caballo ( ATG ) , 40 mg/kg/d IV, por 4 días (mayor experiencia en este ajuste) o ATG de conejo ,
3,5 mg/kg/día IV, durante 5 días ± ciclosporina .

Nota. Otra modalidad terapéutica en MDS es la terapia inmunosupresora, que puede resultar en respuestas hematológicas de larga duración. Los parámetros
que pueden definir a los pacientes con mayor probabilidad de responder a los inmunosupresores son HLA-DR 15 y la suma de la edad en años y el tiempo de
dependencia de la transfusión de glóbulos rojos en meses (tabla a continuación) [ Blood 102:3025, 2003 ; J Clin Oncol 26:2505, 2008 ; J Clin Oncol 28:5166,
2010 ; Clin Lymphoma Myeloma Leuk 16:S44, 2016 ]. La mayor probabilidad de respuesta se da en aquellos con esta puntuación más baja (< 64), en pacientes
con HLA-DR positivo o < 50, y en aquellos con HLA-DR negativo.

Probabilidad de respuesta a la terapia inmunosupresora en síndromes mielodisplásicos

Edad (años) + duración de la transfusión de sangre (meses) Probabilidad de re

HLA-DR 15 negativo HLA-DR 15 positivo

> 58 > 72 Bajo

50-58 64-72 intermediario

< 50 < 64 Alta

En aquellos con probabilidad intermedia o alta, se debe considerar el tratamiento con ATG + ciclosporina . La mayor experiencia es con ATG de caballo ,
pero también se observan respuestas con ATG de conejo [ Leukemia 18:460, 2004 ; J Clin Oncol 26:2505, 2008 ; Leucemia 23:1297, 2009 ; J Clin Oncol
29:303, 2011 ; Br J Haematol 157:312, 2012 ; Haematologica 99:1176, 2014 ]. En una comparación histórica, el tratamiento con ATG de caballo demostró un
mayor tiempo de progresión a AML y mejoró la supervivencia en comparación con el tratamiento de apoyo [ J Clin Oncol 26:2505, 2008 ], pero la mejora de la
supervivencia no se confirmó en un ensayo aleatorio [ J Clin Oncol 29:303, 2011 ]. Es importante señalar que los grupos de control en estos estudios recibieron
tratamiento de apoyo en diferentes momentos, y en el estudio aleatorizado, una proporción menor de pacientes tenía SMD de menor riesgo. Otro
inmunosupresor, alemtuzumab (sin ciclosporina ) demostró respuestas hematológicas en el 77 % de los pacientes con SMD de riesgo int-1 (17/22). Los
sujetos elegibles para este estudio fueron seleccionados y demostraron criterios para una mejor respuesta a la terapia inmunosupresora previamente establecida
con ATG de caballo [ J Clin Oncol 28:5166, 2010]. A largo plazo y con más pacientes tratados (n=39), la tasa de mejoría hematológica en individuos de bajo
riesgo, int-1 y 2 fue de alrededor del 50 % [ Blood Adv 3:980, 2019 ]. A los 5 años, 9/39 estaban vivos y no necesitaban más tratamiento después de una
mediana de 8 años después del ingreso al estudio. La experiencia con alemtuzumab se replicó en un estudio más pequeño en otro centro [ Ann Hematol 93:65,
2014 ]. Es importante destacar que, a diferencia de otros agentes terapéuticos utilizados en SMD, la respuesta a la inmunosupresión puede ser duradera [ J Clin
Oncol 28:5166, 2010 ; Sangre 124: resumen 1921, 2014 ; Clin Linfoma Mieloma Leuk 16:S44, 2016 ; Sangre Adv 3:980, 2019]. En una revisión de la
experiencia en el uso de la terapia inmunosupresora en 66 pacientes, se observó una mayor respuesta en los casos de menor riesgo (48  frente a 33 %, p=0,04)
[ Blood 126:abstr 1664, 2015 ]. Los individuos con sideroblastos anillados tendieron a tener una respuesta hematológica más baja (20 versus 50 %, p =
0,09). La secuenciación de nueva generación se realizó en 40 de estos casos, demostrando que la presencia de mutaciones somáticas sugería una peor respuesta
(70 frente a 40 %, p=0,16). Más específicamente, la mutación SF3B1, que es frecuente en pacientes con sideroblastos en anillo, se relacionó con una respuesta
hematológica mucho más baja, con 1 paciente de 9 beneficiándose de la terapia inmunosupresora versus 21 entre 31 pacientes (68%, p=0,01) [Blood 126:abstr
1664, 2015].

SMD de riesgo muy bajo, bajo o intermedio Eritropoyetina sérica > 500 mU/mL, ausencia de del(5q)
y de parámetros predictivos de respuesta a la terapia inmunosupresora
Recomendación. En pacientes con eritropoyetina sérica > 500 mU/mL, cariotipo sin del(5q) o ausencia de parámetros asociados a respuesta inmunosupresora,
considerar AZA 75 mg/m²/día SC, del D1 al D7, cada 4 semanas. Recuerde que el papel de este agente está mejor establecido en SMD más avanzados (int-2 y
alto). La lenalidomida tiene una actividad modesta en este grupo y puede ser una opción.
Nota. Si el paciente no tiene ninguno de los parámetros asociados con la respuesta a la eritropoyetina, la lenalidomida o la inmunosupresión, los agentes
hipometilantes ( AZA , decitabina ) pueden ser una opción [ Cancer 116:1485, 2010 ]. Sin embargo, es importante destacar que la mayor experiencia con estos
agentes en SMD proviene de estudios en casos más avanzados según el IPSS-R (riesgos altos y muy altos), y los efectos beneficiosos en individuos con
enfermedad menos avanzada son más inciertos [ Sangre 118: resumen 3798, 2011 ]. En un estudio de fase II, 32 pacientes con SMD de bajo riesgo
recibieron AZA , 75 mg/m², durante 5 días, en un ciclo de 28 días [ Clin Cancer Res 19:3297, 2013]. La tasa de respuesta fue del 47 % para toda la cohorte y
del 58 % para los que completaron el tratamiento. En la mayoría, las respuestas fueron hematológicas y no una mejoría completa. Estos datos son similares a
los observados en pacientes con SMD más avanzados. La decitabina en dosis bajas también parece tener actividad en los SMD de bajo riesgo [ J Clin Oncol
31:2548, 2013 ]. La estrategia de usar agentes hipometilantes en dosis bajas se investigó en un ensayo aleatorizado que comparó azacitidina (75 mg/m² durante
3 días) y decitabina (20 mg/m² durante 3 días) [ Blood 130:1514, 2017 ]. La tasa de respuesta fue del 49 y 70%, respectivamente. La mediana de supervivencia
libre de eventos fue de 18 meses, con 20 meses ( decitabina) y 13 ( azacitidina ) meses (p=0,10). La falta de respuesta a estos agentes representa un peor
pronóstico, como se observa en los pacientes de mayor riesgo [ Cancer 121:876, 2015 ]. En aquellos más jóvenes (< 60 años) con donante emparentado, el
TCMH puede considerarse como el único tratamiento curativo en SMD. Sin embargo, esta modalidad terapéutica generalmente se reserva para personas con
enfermedad más avanzada. Un estudio retrospectivo del Registro Internacional de Trasplante de Médula Ósea sugiere que los portadores de MDS con IPSS-R
de muy bajo y bajo riesgo se benefician más del HSCT en el momento de la progresión de la enfermedad [ Blood 104:579, 2004 ; Sangre 118: resumen 115,
2011]. En pacientes con SMD de bajo riesgo sin del(5q), la respuesta hematológica a la lenalidomida es modesta, alrededor del 27 %, y puede ser una opción
[ J Clin Oncol 34:2988, 2016 ]. Los andrógenos (derivados de la testosterona) se usan en la práctica, pero sin mucha evidencia que respalde este enfoque. Las
formas más utilizadas son danazol y deca-durabolin , con respuestas variables, pero en algunos reportes alcanzan el 20-30% de los casos [ Arch Invest Med
(Mex) 20:183, 1989 ; Cáncer 73:3073, 1994 ; Br J Haematol 87:205, 1994 ; Am J Hematol 48:233, 1995 ]. Algunos informes sugieren tasas de respuesta más
altas al danazol, alrededor del 60 % [Clin Lymphoma Myeloma Leuk 18:e109, 2018 ]. Así, el uso de andrógenos puede ser una opción en casos seleccionados
ya que las opciones terapéuticas son limitadas en pacientes con menor riesgo y anemia persistente. En nuestra práctica usamos danazol a una dosis de 600 a
800 mg por día durante 3 meses. En caso de no respuesta, descontinuamos el agente. En los sujetos que respondieron, continuamos la medicación con ajuste de
dosis según la tolerancia. Es importante que las enzimas hepáticas sean monitoreadas en pacientes que usan danazol . El inhibidor de TGFβ luspatercept ha
mostrado una actividad importante en pacientes con SMD de bajo riesgo, observándose una respuesta hematológica en aproximadamente dos tercios de los
casos [ Lancet Oncol 18:1338, 2017]. TGFβ juega un papel importante en la inhibición de la diferenciación de eritrocitos; por lo tanto, su inhibición se ha
explorado como diana terapéutica. En el estudio MEDALIST 229, se aleatorizó (2:1) a luspatercept (anti-TGFβ) versus placebo a pacientes con SMD con
sideroblastos anillados con IPSS de riesgo bajo a intermedio que eran refractarios y/o no eran candidatos para la terapia con eritropoyetina [ Blood 132:
resumen 1, 2018]. La tasa de respuesta hematológica (resultado primario) fue de 37,9 y 13,2 %, respectivamente (OR=5,1; p<0,0001). Como resultado, los
procedimientos regulatorios están en curso para aprobar el agente luspatercept en el tratamiento de SMD con sideroblastos en anillo de riesgo bajo a intermedio
con anemia persistente. Se está explorando el uso de luspatercept y otros análogos en otros contextos de SMD y en el tratamiento de anemias en síndromes
mieloproliferativos, hemoglobinopatías, entre otros [ Leukemia 33:1076, 2019 ; Leucemia 33:1303, 2019 ].

MDS de riesgo muy bajo, bajo o intermedio refractario a eritropoyetina ± G-CSF y/o lenalidomida
y/o terapia inmunosupresora
Recomendación. No hay estándar. Se puede considerar el uso de un agente hipometilante, agonistas del receptor de trombopoyetina (TPo)
( eltrombopag , romiplostim ), combinación de eritropoyetina con un agente hipometilante o lenalidomida , o un protocolo de investigación clínica.
Nota. En pacientes que desarrollan refractariedad a la eritropoyetina, la asociación de este agente con lenalidomida puede ser efectiva en alrededor del 40% de
los casos sin del(5q) [ Leukemia 30:897, 2016 ; Sangre 128: resumen 223, 2016 ; Sangre 128: resumen 224, 2016 ]. Como agente único, la lenalidomida se
asocia con una respuesta hematológica en alrededor del 27 % de los pacientes sin del(5q) que fracasan con la eritropoyetina [  J Clin Oncol 34:2988,
2016 ]. Aquellos con el nivel más bajo de eritropoyetina endógena parecen beneficiarse más de la combinación de lenalidomida y eritropoyetina. La
combinación de AZA + eritropoyetina no fue superior a AZAen esta población refractaria al tratamiento inicial con eritropoyetina [ Haematologica 101:918,
2016 ]. En pacientes cuya principal citopenia sea la trombocitopenia, se puede considerar el uso de agonistas del receptor TPo. La trombocitopenia no suele ser
la principal citopenia en los SMD de bajo riesgo, pero puede ser limitante en un 10 a 20 % de los casos, siendo la transfusión de plaquetas el único recurso
disponible. Los agonistas del receptor de TPo se han utilizado con éxito en otros síndromes de insuficiencia de la médula ósea, como la anemia aplásica
refractaria [ N Engl J Med 367:11, 2012 ]. Los dos medicamentos aprobados por la FDA en esta clase para la púrpura trombocitopénica idiopática
son eltrombopag y romiplostim .. Este último fue bien tolerado en SMD, lo que resultó en un aumento de los niveles de plaquetas en aproximadamente el 50
% de los sujetos [ J Clin Oncol 28:437, 2010 ; Br J Haematol 178:906, 2017 ]. Sin embargo, en un experimento más grande con el grupo de control (placebo),
se confirmó una mejoría en los niveles de plaquetas y menos sangrado en el grupo de romiplostim , pero se observó una mayor progresión a LMA (6 %) en
comparación con el grupo de placebo (2,4 %) [ Cáncer 120:1838, 2014 ]. El número de blastos circulantes disminuyó con la suspensión de romiplostim, siendo
la SG y el tiempo libre de progresión (TLP) similares entre los dos grupos. Sin embargo, debido al posible aumento del riesgo de progresión a AML, se
suspendió el uso de este agente en febrero de 2011 y se realizó un seguimiento de los pacientes. Durante este período, se observaron 2 casos adicionales de
AML en el grupo de placebo. Al actualizar estos datos, la proporción de progresión a AML y OS no difirió entre los grupos de romiplostim y placebo, lo que
sugiere que la preocupación inicial de un mayor riesgo de progresión a AML no se confirmó en un seguimiento más prolongado [ Cancer 120:1838,
2014 ; Lancet Haematol 5:e117, 2018 ]. Romiplostim asociado a AZAparece ser seguro, con tasas de plaquetas más altas antes de cada ciclo, menos requisitos
de transfusión y menos sangrado [ Leuk Lymphoma 54:321, 2013 ]. La experiencia con eltrombopag en SMD de muy bajo y bajo riesgo proviene de un
estudio prospectivo de fase I/II en el que 90 pacientes recibieron eltrombopag o placebo (2:1) con el criterio principal de valoración de la respuesta plaquetaria
a las 24 semanas [ Lancet Haematol 4:e127, 2017 ]. Todos los pacientes debían tener plaquetas < 30.000 /uL. Eltrombopag se administró a una dosis inicial de
50 mg, aumentando cada 2 semanas hasta 300 mg. La tasa de respuesta fue del 47 y 3% en los grupos de eltrombopag .y placebo, respectivamente. Hubo tasas
más altas de sangrado en el grupo de placebo. La progresión de la enfermedad a AML no difirió entre los grupos. Este estudio muestra
que eltrombopag también tiene actividad como agente único en MDS de riesgo bajo a intermedio con trombocitopenia < 30,000 /uL. En un estudio de fase I/II
multicéntrico, controlado con placebo, 98 pacientes con SMD de alto riesgo fueron aleatorizados para recibir eltrombopag (50 a 300 mg) o placebo [ Lancet
Haematol 2:e417, 2015 ]. Eltrombopag fue bien tolerado en dosis de hasta 300 mg diarios. No hubo diferencia en el número de blastos medulares o circulantes
entre los grupos durante el estudio. La mediana de SG fue de 27 semanas (IC del 95 %: 16-34) en el grupo de eltrombopag .y 15,7 semanas (10-26) en el grupo
placebo. La supervivencia libre de progresión fue de 8,1 (IC 95 %: 5-16) y 6,6 (IC 95 %: 4-10) semanas, respectivamente.  En un estudio aleatorizado de fase II
posterior que incluyó SMD de alto riesgo y LMA, las tasas de hemorragia fueron más bajas en pacientes que recibieron  eltrombopag en comparación con
placebo, sin un aumento en la progresión de la enfermedad al inicio [ Lancet Haematol 5:e34, 2018 ]. Sin embargo, cuando se estudió eltrombopag en
combinación con azacitidina en sujetos con SMD de alto riesgo, la tasa de progresión a LMA fue más alta en comparación con la azacitidina sola [ Blood
132:2629, 2018]. Por lo tanto, hasta que se definan mejor los riesgos asociados con los análogos de TPo en SMD, se debe desaconsejar el uso rutinario de estos
agentes y se debe preferir la participación en ensayos clínicos [ Br J Haematol 167:626, 2014 ; Leucemia 30:536, 2016 ]. El uso de análogos de Tpo no tiene
aprobación en síndromes mielodisplásicos por ninguna agencia reguladora hasta la fecha.

SMD de alto o muy alto riesgo

Recomendación. En pacientes menores de 70 años, con donante histocompatible y sin comorbilidades significativas, valorar la posibilidad de trasplante de
MO. En aquellos menores de 60 años, considere el acondicionamiento ablativo, y en aquellos entre 60 y 70, considere el acondicionamiento de intensidad
reducida. Cuando el trasplante no es factible, la recomendación es AZA , 75 mg/m²/día SC, del D1 al D7, cada 4 semanas, o decitabina , 15 mg/m² IV, cada 8
h, del D1 al D3, cada 6 semanas. , o 20 mg/m² IV durante 1 h durante 5 días consecutivos, cada 4 semanas. Se puede considerar decitabina 20 mg/m² IV
durante 1 hora durante 10 días consecutivos en pacientes con mutaciones en TP53 o un perfil citogenético desfavorable.

Nota. Los tratamientos utilizados en este grupo de mayor riesgo incluyen citorreducción, agentes hipometilantes y HSCT. Como única modalidad terapéutica
curativa, el TCMH debe considerarse en pacientes menores de 60-70 años que no tengan comorbilidades significativas y tengan un donante histocompatible
[ Blood 104:579, 2004 ]. Esta opción será aplicable, sin embargo, a una minoría de casos, ya que el 75% de las personas con SMD tienen más de 60 años en el
momento del diagnóstico. Las tasas de mortalidad y recaída asociadas al trasplante son altas después del TCMH para pacientes de alto riesgo, con una
supervivencia de alrededor del 30-40% [ Semin Hematol 45:49, 2008]. El TCMH parece beneficiar a quienes menos necesitan este procedimiento, es decir, las
personas con SMD con menor riesgo según el IPSS-R, ya que los resultados en este grupo tienden a ser superiores a los observados en el grupo de mayor riesgo
[ Blood 104: 579, 2004 ; Trasplante de médula ósea 52:209, 2017 ]. En pacientes mayores de 60 años, el acondicionamiento de intensidad reducida mejora la
tolerabilidad, pero la tasa de recaída es mayor [ Semin Hematol 45:49, 2008 ]. En los casos de MDS secundarios, se debe considerar el HSCT siempre que sea
posible debido a la naturaleza más agresiva de la enfermedad. El trasplante autólogo se puede considerar en casos seleccionados de respuesta completa (RC)
cuando no hay un donante histocompatible [ Leukemia 17:859, 2003]. En los casos en que no exista la opción de trasplante, se deben utilizar fármacos
hipometilantes. El papel de estos agentes está mejor definido en este grupo de mayor riesgo (int-2 y alto), con un tiempo significativamente mejorado hasta la
progresión de la LMA y la supervivencia demostrada con el uso de AZA en comparación con el grupo de control en estudios prospectivos aleatorizados [[ J
Clin Oncol 20:2429, 2002 ; Lancet Oncol 10:223, 2009 ]. La mejoría hematológica ocurre en promedio de 3 a 6 meses después de comenzar el tratamiento,
pero es importante continuar con AZA durante al menos 6 meses antes de determinar su efectividad. Los criterios de respuesta incluyen RC o respuesta parcial
(PR), o mejoría hematológica según el Grupo de Trabajo Internacional. Se observa una respuesta hematológica a AZA en aproximadamente el 60% de los
casos, siendo la mayoría mejoría hematológica, es decir, mejoría en los recuentos sanguíneos sin una reducción significativa en el número de blastos en la
médula [ J Clin Oncol 20:2429, 2002 ; Lancet Oncol 10:223, 2009 ]. La RP es menos frecuente (mejoría de los parámetros hematológicos con reducción de
blastos >50%, pero aún por encima del 5% en la médula), y RC (mejoría hematológica con reducción de blastos a <5%) poco común [ J Clin Oncol 20: 2429,
2002 ; Lancet Oncol 10:223, 2009 ]. La mediana de supervivencia (SM) en los ensayos aleatorios fue de aproximadamente 20 a 24 meses para el
grupo AZA versus14-15 meses en el grupo de control. El beneficio de la OS ocurre en todos los pacientes que logran una respuesta hematológica incluso si no
se cumplen los criterios para PR o CR [ Haematologica 98:1067, 2013 ]. Es importante destacar que los datos de la vida real muestran que la EM en personas
tratadas con AZA fuera del protocolo clínico tiende a ser de 6 a 12 meses más baja que la observada en ensayos prospectivos aleatorizados [ Leukemia 30:649,
2016 ; Br J Haematol 175:829, 2016 ; Leucemia 29:1875, 2015 ; Leucemia 29:2449, 2015 ; Eur J Haematol 96:344, 2016 ; Cáncer de sangre J 6:e414,
2016]. No se ha establecido la duración del tratamiento en los casos que responden, pero en la práctica, la AZA generalmente se continúa hasta que hay una
recurrencia [ Cancer 117:2697, 2011 ]. Entre los encuestados, el uso continuado de AZA parece mejorar la calidad de la respuesta, con una mejora progresiva
en los recuentos sanguíneos [ Cancer 117:2697, 2011 ]. La interrupción de este agente en este grupo de respondedores puede precipitar una progresión rápida de
la enfermedad y una peor supervivencia [ Eur J Haematol 90:345, 2013 ]. La terapia con AZA también parece ser eficaz en pacientes mayores (> 75 años), con
una mediana de SG a 2 años de 18 meses y 34 %, respectivamente, en un análisis retrospectivo [ Leuk Lymphoma 55:1300, 2014]. En general, las respuestas
generalmente no se asocian con la eliminación de blastos en la médula, y la mejoría hematológica a menudo no es duradera y las recaídas son comunes
[ Leukemia 27:1028, 2013 ]. Por lo tanto, AZA no se considera un tratamiento definitivo para la mayoría de los pacientes. Entre los agentes hipometilantes, la
mayor experiencia ha sido con AZA , 75 mg/m², administrados por vía subcutánea, del D1 al D7, cada 4 semanas. Sin embargo, se estudiaron otros regímenes
más “convenientes” (sin dosis de fin de semana), con respuestas similares a las del régimen convencional (comparación indirecta). Entre ellos se encuentran los
regímenes AZA 5-2-2 (75 mg/m² SC, del D1 al D5 y el D8 y D9), AZA5-2-5 (50 mg/m² SC, de D1 a D5 y de D8 a D12) y AZA 5 (75 mg/m² SC, de D1 a D5)
[ J Clin Oncol 27:1850, 2009 ]. Tenga en cuenta que el régimen convencional (75 mg/m² SC, D1 a D7) no formó parte de este estudio comparativo de
diferentes regímenes alternativos, aunque es el único régimen que demostró una mejor supervivencia en un ensayo aleatorizado. La mejoría hematológica fue
del 44, 45 y 56 % en los grupos AZA 5-2-2, AZA 5-2-5 y AZA 5, respectivamente [ J Clin Oncol 27:1850, 2009 ]. Hubo una tendencia hacia una mejor
tolerabilidad del régimen AZA 5 en este estudio. En pacientes que no responden a AZA , las respuestas a decitabinase observaron en aproximadamente un
tercio de los casos en un pequeño estudio prospectivo (n=14) de un solo grupo [ Leuk Lymphoma 49:690, 2008 ]. La decitabina se comparó con la terapia de
apoyo en un ensayo aleatorizado, demostrando un beneficio clínico con mejoría hematológica y una tendencia a un tiempo más largo de progresión a AML,
pero sin mejoría en la supervivencia. En un estudio aleatorizado que comparó decitabina con atención de apoyo en personas mayores no candidatas para
quimioterapia intensiva, se observó un TLP más alto (6,6 frente a 3 meses) en el grupo de decitabina , pero no mejoró la SG en comparación con el grupo de
tratamiento con apoyo [ J Clin Oncol 29:1987, 2011]. En este estudio, la dosis utilizada fue de 15 mg/m² IV cada 8 h desde D1 a D3, por lo que los pacientes
generalmente requieren ingreso para la infusión [ Cancer 106:1794, 2006 ]. Estos resultados condujeron a la aprobación de la decitabina por parte de la
FDA . En un estudio reciente que evaluó a 116 pacientes con LMA (n=90) y SMD (n=26), un curso de 10 días de decitabina 20 mg/m² IV mostró una
respuesta superior en 43 sujetos con cariotipo desfavorable en comparación con cariotipo intermedio o favorable. (67 versus 34%, p<0.001), particularmente en
aquellos con la mutación TP53. Los 21 pacientes con la mutación TP53 respondieron, en comparación con 9 de 23 con un cariotipo desfavorable pero sin
mutación TP53 (100 versus41%, p<0,001). De hecho, las respuestas se asociaron con una disminución cuantitativa en la mutación TP53, pero no en otros
alelos, lo que sugiere que es la mutación crítica para la respuesta. Sin embargo, las respuestas fueron transitorias, pero suficientes para equiparar la
supervivencia de los pacientes con TP53 mutado a la de aquellos sin la mutación, incluidos los de riesgo intermedio. La SG fue de 11,6 meses para los sujetos
con riesgo desfavorable frente a 10 meses para los de riesgo favorable o intermedio (p=0,29) o la SG fue de 12,7 meses para los sujetos con TP53 mutado frente
a 15,4 meses en los pacientes sin mutación (p=0,29 =0,79). La respuesta en pacientes con LMA y mutación TP53 fue superior incluso a la inducción
con citarabinay una antraciclina. Teniendo en cuenta que la proporción de portadores de SMD era pequeña y que la mutación TP53 estaba relacionada con una
tendencia a una menor supervivencia en SMD, se debería considerar la decitabina durante 10 días como una posible opción preferida para esta población
de mayor riesgo [ N Engl J Med 375: 2023, 2016 ; Br J Haematol 176:600, 2017 ]. Un estudio multicéntrico ha demostrado que la decitabina 20 mg/m² IV
durante 1 h durante 5 días consecutivos cada 4 semanas tiene una eficacia y una toxicidad comparables al régimen original [ N Engl J Med 375:2023,
2016 ; Sangre 109:52, 2007 ; J Clin Oncol 27:3842, 2009]. No hay datos para determinar si este régimen abreviado también se puede usar en la población de
alto riesgo (TP53 mutado). Un informe reciente sugiere que la modificación de la dosis o el retraso de este agente no parece ser perjudicial en los individuos
que lograron la respuesta máxima (preferiblemente CR) en relación con aquellos que tuvieron estas modificaciones antes de alcanzar este parámetro [  Clin
Lymphoma Myeloma Leuk 13:S289, 2013 ] . Esta estrategia puede ser beneficiosa para mejorar la tolerabilidad del uso continuado de decitabina después de
obtener RC. No hay estudios prospectivos que comparen AZA y decitabina , pero los análisis retrospectivos sugieren una eficacia similar entre estos dos
agentes [ Br J Haematol 161:339, 2013 ;Ann Hematol 92:889, 2013 ; Sangre 128: resumen 226, 2016 ]. En un metanálisis, la azacitidina pareció ser superior a
la decitabina con respecto a la SG y la progresión a LMA, particularmente en pacientes > 75 años [ Clin Lymphoma Myeloma Leuk 15:22, 2015 ]. La
respuesta a la lenalidomida [en pacientes con del(5q)] ya la inmunosupresión (en aquellos con parámetros de respuesta) es menor en los casos de SMD de
mayor riesgo en comparación con los pacientes IPSS-R de menor riesgo respectivos. En un experimento piloto de fase II, la combinación
de lenalidomida con AZA demostró resultados alentadores, con una respuesta hematológica en el 71 % de los casos [ Blood 120:4945, 2012]. En este estudio,
la combinación fue bien tolerada. El régimen de lenalidomida + AZA se comparó con AZA o AZA + vorinostat en un ensayo aleatorizado [ Blood 124:abstr
LBA5, 2014 ; J Clin Oncol 35:2745, 2017 ]. El resultado no mostró diferencias significativas en la tasa de respuesta y la supervivencia entre los grupos, lo que
sugiere que las combinaciones con AZA no son superiores a la AZA sola. Los análisis de subgrupos sugieren que las combinaciones pueden ser beneficiosas en
casos seleccionados, pero se necesita un seguimiento más prolongado [ Blood 126:abstr 908, 2015 ]. Guadecitabina es un análogo dedecitabina que se
administra por vía subcutánea de D1 a D5 en un ciclo de 28 días. Su actividad ha sido investigada en MDS de alto riesgo en etapa temprana, con resultados
prometedores [ Lancet Haematol 6:e317, 2019 ; Haematologica 104:1565, 2019 ]. Se anticipan datos más sólidos.

SMD de alto o muy alto riesgo refractario a un agente hipometilante

Recomendación. No hay estándar. Dependiendo del desempeño, terapia con agentes quimioterapéuticos, agente hipometilante alternativo ( azacitidina en
aquellos que recibieron previamente decitabina y viceversa), regímenes basados en clofarabina , terapia con citarabina subcutánea en dosis bajas (20 mg 2
veces al día durante 7 a 10 días) o un protocolo de investigación que investiga nuevos agentes y/o combinaciones.

Nota. La EM en este grupo es pobre, alrededor de 4 a 6 meses [ Cancer 116:3830, 2010 ; J Clin Oncol 29:3322, 2011 ; Clin Lymphoma Myeloma Leuk 13:711,
2013 ]. Cambiar un agente hipometilante ( azacitidina en aquellos que recibieron previamente decitabina y viceversa) puede ser una opción, pero
generalmente no se asocia con tasas de respuesta altas y duraderas [ Clin Lymphoma Myeloma Leuk 17:211, 2017 ]. Las combinaciones de quimioterapia
utilizadas en la LMA no son muy efectivas en los SMD avanzados debido a la edad avanzada de los pacientes, la presencia de comorbilidades, el cariotipo
desfavorable y las remisiones transitorias. Intensificación de regímenes basados en antraciclinas con adición de fludarabina, topotecán y ciclofosfamida no
demostraron mejores resultados que la combinación de idarrubicina / citarabina [ Cancer 92:1999, 2001 ]. Después de la refractariedad a AZA , la EM es
mala (5,6 meses) y la supervivencia a los 2 años es solo del 15 % [ J Clin Oncol 29:3322, 2011 ; Sangre 128: resumen 348, 2016 ]. Se puede considerar el uso
del otro agente hipometilante (no utilizado inicialmente), con una tasa de respuesta de alrededor de un tercio de los casos [ J Clin Oncol 31:abstr 7113,
2013 ]. Sin embargo, se están investigando nuevos fármacos en este escenario para mejorar este pronóstico sombrío tras el fracaso de AZA .en pacientes de alto
o muy alto riesgo. La combinación de AZA + lenalidomida o lenalidomida + quimioterapia (QT) no produjo respuestas prometedoras [ Haematologica
102:728, 2017 ; Leuk Lymphoma 57:609, 2016 ]. El uso de dosis más altas de lenalidomida se ha asociado con una tolerabilidad deficiente debido a
mielotoxicidad y complicaciones infecciosas, y no es eficaz en esta población de mayor riesgo [ Br J Haematol 176:241, 2017 ]. La combinación
de clofarabina + citarabina SC a dosis bajas parece ser bien tolerada y asociada con respuestas en torno al 30% [ Br J Haematol 170:349, 2015]. En otro
estudio de fase II, 70 pacientes que fracasaron en la terapia con un agente hipometilante recibieron clofarabina IV de 10 a 15 mg/m² al día durante 5 días
+ citarabina 20 mg dos veces al día durante 7 días [ Cancer 123:629, 2017 ]. La tasa de respuesta fue del 44 %, con un 19 % de respuestas completas. Después
de una mediana de seguimiento de 17 meses, la supervivencia a 1 año y el SMet fueron del 42 % y 10 meses, respectivamente [ Cancer 123:629, 2017 ]. Entre
los que respondieron, la EM fue de 22 meses frente a 4 meses en los que no respondieron. Las principales toxicidades fueron infección, fiebre e insuficiencia
renal. La actividad de eltrombopag en el entorno refractario a los agentes hipometilantes parece ser modesta [ Leuk Lymphoma 60:2207, 2019 ]. El uso
derigosertib , un inhibidor de la pan-tirosina quinasa, no mostró superioridad frente a la terapia de apoyo en este grupo de pacientes refractarios a los agentes
hipometilantes [ Lancet Oncol 17:496, 2016 ]. La investigación sobre otros escenarios y combinaciones está en curso en los SMD.

Leucemia mielomonocítica crónica

Recomendación. No hay estándar. Se pueden considerar los agentes hipometilantes, como los que se usan en los SMD. En pacientes elegibles, se debe
considerar el HSCT alogénico.
Nota. Los datos sobre la eficacia de los agentes hipometilantes en la CMML son escasos. En un estudio retrospectivo, 76 pacientes con CMML
recibieron AZA , observándose una respuesta hematológica en el 43 % y RC en el 17 % [ Leuk Res 37:609, 2013 ]. El MS en este análisis fue de 29 meses. El
aumento de blastos (> 10%) y la esplenomegalia se asociaron con una peor supervivencia. La tasa de respuesta informada con un agente hipometilante en
CMML es variable (aproximadamente 30-40%) [ J Clin Oncol 20:2429, 2002 ; Cáncer 106:1794, 2006 ; Sangre 118:3824, 2011 ; Cáncer 117:2690,
2011 ; Linfoma de leucocitos 54:658, 2013 ; Sangre 128: resumen 111, 2016]. Se necesitan datos prospectivos sobre la LMMC para definir mejor la actividad
de la AZA en esa entidad. El uso de ruxolitinib demostró actividad en una pequeña cohorte de 20 pacientes con CMML [ Clin Cancer Res 22:3746,
2016 ]. Estos datos deben confirmarse y expandirse a cohortes más grandes con un seguimiento más prolongado. El uso de agentes quimioterapéuticos en
CMML da resultados desalentadores, razón por la cual no se aplican de forma rutinaria [ Leukemia 8:16, 1994 ; Ann Hematol 79:138, 2000 ; Leuk Lymphoma
31:521, 1998 ; J Clin Oncol 17:2819, 1999 ; Cáncer 107:1525, 2006]. En pacientes más jóvenes con pocas comorbilidades, el HSCT alogénico debe
considerarse una terapia curativa [ Leuk Lymphoma 58:872, 2017 ]. En general, la tasa de mortalidad asociada con el trasplante es del 30-40 %, la tasa de
recaída es de alrededor del 30-40 % y la SG a los 3-5 años es de alrededor del 30-40 % [ Biol Blood Marrow Transplant 17:908 , 2011 ; trasplante de médula
ósea 37:1003, 2006 ; trasplante de médula ósea 45:1502, 2010 ; Br J Haematol 118:67, 2002 ; trasplante de médula ósea 43:659, 2009 ; Eur J Haematol 90:355,
2013 ; Br J Haematol 171:239, 2015 ]. La presencia de una mutación en el gen DNMT3A se asocia a un peor pronóstico [Am J Hematol 92:56, 2017 ]. En un
estudio preliminar, el uso de agonistas del receptor de TPo parece estar asociado con la leucocitosis y el agrandamiento del blasto, y se debe desaconsejar su
uso fuera de un protocolo en la CMML [ Clin Lymphoma Myeloma Leuk 16:S64, 2016 ].

SMD secundario
Recomendación. No hay estándar. Se pueden considerar los agentes hipometilantes, como los que se usan en los SMD. En pacientes elegibles, se debe
considerar el HSCT alogénico.

Nota. Los datos sobre la eficacia de los agentes hipometilantes en SMD secundarios son escasos. Sin embargo, el pronóstico tiende a ser peor en este grupo
[ Clin Lymphoma Myeloma Leuk 16:616, 2016 ]. No se ha establecido la actividad de AZA en SMD secundario a quimioterapia previa. En un análisis
retrospectivo, 54 pacientes con SMD secundario recibieron AZA como tratamiento inicial. La tasa de respuesta global fue del 39%. La OS a 1, 2 y 3 años fue
de 36, 14 y 8 %, respectivamente [ Leuk Res 37:637, 2013 ]. Estos datos sugieren una actividad más limitada de este agente en los SMD secundarios en
comparación con los SMD, y una vez más puede servir como puente hacia terapias más definitivas, como el HSCT alogénico.