3-Inmunologia en El Humano Sano. Libro de Texto Colectivo de Autores

Capítulo I.
Situaciones motivadoras asociadas con la inmunología en la práctica médica

I
I N M U N O L O G Í A E N E L H U M A N O S A N O • OLIVER GERMÁN PÉREZ MARTÍN - IRMA GUDELIA VEGA GARCÍA
II
Capítulo I. Situaciones motivadoras asociadas con la inmunología en la práctica médica
Capítulo I. Situaciones motivadoras asociadas con la inmunología en la práctica médica
III
Catalogación Editorial Ciencias Médicas
Pérez Martín, Oliver Germán.

Inmunología en el humano sano / Oliver Germán Pérez Martín e Irma Gudelia Vega García.
—La Habana: Editorial Ciencias Médicas, 2017.
118 p.: il., tab.
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Alergia e Inmunología, Sistema Inmunológico
QW 504
Edición: Lic. Daisy Bello Álvarez

Diseño, ilustraciones y maquetación: DI. José Manuel Oubiña González
Ilustración de cubierta: Pintura: “El beso de la muete” de Alejandro Baró
© Oliver Germán Pérez Martín e Irma Gudelia Vega García, 2017

© Sobre la presente edición:
Editorial Ciencias Médicas, 2017
ISBN 978-959-313-263-3
ISBN 978-959-313-264-0 (PDF)
ISBN 978-959-313-265-7 (Epub)
Editorial Ciencias Médicas

Centro Nacional de Información de Ciencias Médicas
Calle 23, No. 654 entre D y E, El Vedado
La Habana, CP-10400, Cuba
Correo electrónico: ecimed@infomed.sld.cu
Teléfonos: 53 7836 1893
www.ecimed.sld.cu
Dedicatoria
A mis nietas Sofía e Isabela, a mis hijos Dainerys y Jorge y a mi esposa Miriam en los
que considero haber y estar sembrando sentimientos de sacrificio y gratitud por la profe-
sión médica, los deseos de superación y el agradecimiento por esta Sociedad que nos ha
formado y a la que aún no hemos dado todo lo que ella merece y requiere…
A mi madre Aleida, Mariana incalculable de sabiduría, sencillez, modestia y centro de la

familia, a mi padre y hermanos, los Pérez Martín, por el ejemplo cotidiano y el honor de
ser uno de ellos…
A Antonio González Griego, el “Griego”, maestro de generaciones de Inmunólogos cubanos
Oliver
A todos los que me enseñaron a aprender de todos
Irma
Autores
Dr. Oliver Germán Pérez Martín

Profesor Titular del Instituto de Ciencias Básicas y Preclínicas “Victoria de Girón” de la Universidad de Ciencias Médicas de La
Habana, Profesor Adjunto de la Escuela Latinoamericana de Medicina de La Habana y Profesor de Mérito de la Universidad
de Ciencias Médicas de Sancti-Spíritus. Doctor en Ciencias Médicas, Investigador titular, Especialista de I Grado en
Inmunología y de II Grado en Microbiología.
Dra. Irma Gudelia Vega García

Profesora Auxiliar del Instituto de Ciencias Básicas y Preclínicas “Victoria de Girón”, Universidad de Ciencias Médicas de La
Habana, Profesor Adjunto de la Escuela Latinoamericana de Medicina de La Habana,
Especialista de II Grado en Inmunología.
Colaboradores
Colaboradores que han revisado el libro, preparado conferencias

y aportado sugerencias
Carlos Agustín Villegas Valverde
Alain Alonso Remedios
Fabiana Marcia Tub Chafer
Gisela María Suárez Formig
Miriam San Juan Bosco Lastre González
Colaboradores que han participado en la elaboración de las conferencias tipos
Deyanira La Rosa Hernández
Victoria Esther González Ramírez
Bárbara Torres Rives
Lelyem Marcel Rodríguez
Yamila Adams Villalón
Alina Josefina Alerm González
Danay Saavedra Hernández
Emigdio José León Toirat

Colaboradores que han participado en la elaboración de guías tipos
de seminarios, prácticas de laboratorio y clases prácticas
Maité Pérez Cutiño
Yasmina Piloto Orraca
Martha Cecilia Inga Jácome
Braulio Lima de Armas
Raúl Ramos Pupo
Maritza Núñez Gómez
Ailen González Paredes
Daynelis Pardo Martínez
Yanet Jerez Barceló
Yendry Ventura Carmenate
Camila Gregoria Belaonia Huaman
Kelly Josefina Coba Vargas
Aylín Ruiz Román

Prólogo
Agradezco el privilegio de realizar el prólogo de esta magnífica obra aunque en

realidad no lo considero necesario, pues los autores hacen una introducción muy
amena y útil lo cual me evita redundar en muchos aspectos.
Este trabajo es el producto de una dedicación científico-metodológica profunda

donde la valentía de los autores, aun cuando pudiera ser vulnerable sin dudas,
genera una constante motivación, lo cual constituye un factor indispensable para
los objetivos de la obra y para su principal usuario, el estudiante.
Es una obra que identifica muy bien las esencialidades de la defensa del orga-
nismo y prioriza adecuadamente sus contenidos en el humano sano, así como la
forma de abordarlos para el aprendizaje de los estudiantes por lo que los aspec-
tos pedagógicos y didácticos están siempre presentes. La integración morfo-fun-
cional y básico-clínica constituyen una ocupación constante de los autores y la
reiteración de las esencialidades las considero muy oportunas.
Los dieciséis capítulos tienen una distribución adecuada comenzando por el

gran éxito de la inmunología, las vacunas, donde nuestro país es un verdadero
ejemplo de efectividad y eficiencia a nivel mundial.
En el capítulo 1 de forma cauta y ética se señalan algunos aspectos de la cirugía

que podrían interferir con una dinámica inmune adecuada, añadiría yo, que la ci-
catriz podría interferir por vía aferente y eferente a cualquier nivel. La dinámica
de la respuesta inmune, capítulo 12, con sus categorías y conceptos se categoriza
adecuadamente como la ley fundamental de la inmunología lo que es un aporte
cubano a la inmunología mundial. No obstante, desborda la tradicional dinámica
de la rama adquirida, destacando con originalidad la dinámica de la rama innata.
El capítulo 14 sobre las características distintivas de la respuesta inmune en el
curso de la vida, es una genial incorporación, pues además de los aspectos loca-
les, regionales y sistémicos determina en última instancia el desarrollo de una
inmunidad adecuada. De igual forma el capítulo 15, Psiconeuroendocrinoinmu-
nología, es la integración magistral de los sistemas reguladores, homeostáticos,
llegando a diferentes evidencias, aspecto difícil de concretar.
Este libro es el producto del trabajo de autores que se formaron y crearon
la disciplina no solo en el Instituto de Ciencias Básicas y Preclínicas “Vic-
toria de Girón” sino también en la Escuela Latinoamericana de Medicina,
por lo que es una agradable y aparente contradicción entre juventud y
experiencia nacional y latinoamericana, es un punto de partida, dejando
las puertas abiertas para otras publicaciones en el área clínica a cualquier
nivel, incluyendo el posgrado.
Dr. Antonio Mario González Griego

Doctor en Ciencias Médicas, Profesor Titular, Consultante y de Mérito
Instituto de Ciencias Básicas y Preclínicas “Victoria de Girón”
Universidad de Ciencias Médicas de La Habana
Prefacio
Los autores ponen a disposición de los estudiantes de las ciencias médicas un

libro que cautive, desde su inicio, con aspectos motivadores. Este libro ofrece
las esencialidades de la Inmunología que un estudiante debe saber para com-
prender los aspectos inmunológicos relacionados con la medicina humana, y las
agrupa por FOE (formas de organización de la enseñanza). Está focalizado en
el estudiante, más que atiborrar de conocimientos, dirigido a los aspectos útiles
para la profesión, evidenciando además la sabiduría y experiencia de los pro-
fesores. Se enfoca en la relación entre las estructuras y sus funciones, teniendo
en cuenta las principales precedencias de las asignaturas anteriores. Para lograr
estos objetivos, los autores se han apoyado en tablas y figuras que, de manera
didáctica, transmiten los conocimientos a los estudiantes.
El contenido tratado en Inmunología en el humano sano está dirigido a los estu-

diantes que cursan los primeros semestres de las carreras de Medicina, Estoma-
tología y Enfermería. Su primer capítulo aborda situaciones motivadoras para
el estudiante. Posteriormente, los temas están organizados en secuencias lógicas
(capítulos) que pueden ser empleadas para el desarrollo de actividades docentes
de 90 minutos en total, con descansos intermedios. Estas concluyen con orienta-
ciones para el estudio independiente y preguntas que abarcan la pertinencia de las
esencialidades abordadas. Además, se exponen también ejemplos motivadores
de aplicación básico-clínica, para que el estudiante pueda fácilmente volver al
texto e identificar y profundizar en los aspectos que verá posteriormente en su
carrera. Finalmente, se ponen a disposición de estudiantes y profesores las FOE
tipos y figuras y tablas donde se resume el principal conocimiento del libro y que
pudieran ser utilizadas en lugares con bajos recursos.
Luego de concluir esta obra, los autores se han propuesto la elaboración de

dos textos que completan, a modo de serie, la información contenida en este, y
acompañan al estudiante hasta el cuarto nivel de formación, las especialidades.
Inmunología en el humano enfermo abordaría los trastornos inmunes esenciales
para conocer la etiopatogenia de muchas enfermedades humanas, que repre-
senta la conexión básico-clínica de la inmunología y prepara a los estudiantes
para la inmunología en la clínica. Inmunología en otras especialidades médi-
cas incluiría las características normales e inmunopatológicas de las principales
enfermedades asociadas con cada especialidad.
La intención de los autores, con este proyecto todavía en gestación, es transmitir,
mediante la utilización de nuevos conceptos y didácticos métodos de enseñan-
za, la importancia y la necesidad de conocer y profundizar en todos los temas
que se abordan, y así estar preparados para precisar si la definición, la célula,
la molécula, entre otros, pertenecen a la rama de respuesta inmune innata o a
la adquirida, respectivamente. Es de destacar que, por simplicidad no se usarán
los superíndices positivos ni negativos en los subtipos de linfocitos, a menos
que sean imprescindibles por requerir diferenciarlos en el mismo contexto, así
cuando se escriba clúster de diferenciación (CD 4) significará CD4+. Tampoco
los - en las citocinas, es decir, interleucina 1 y factor de crecimiento transforman-
te aparecerán como IL1 y TGFb respectivamente. Se escribirá linfocitos T CD4
y T CD8 como TCD4 y TCD8. Por otro lado, hay algunas siglas que por su
uso frecuente aparecen como se expresan en inglés como receptor de linfocitos
B (BCR), receptor de linfocitos T (TCR) y células asesinas naturales (NK), entre
otros. Finalmente, se alerta al estudiante que encontrará definiciones que por ser
esenciales intencionalmente son repetidas en el texto.
Los autores
Contenido
Capítulo I. Situaciones motivadoras asociadas con la inmunología en la práctica médica / 1
Vacunas/ 1
Protección del recién nacido por la madre/ 2
Inmunovigilancia/ 3
Sobrevivir en un medio muy hostil/ 4
Papel de las moléculas, las células, los tejidos y los órganos que conforman el sistema inmune/ 4
Reconocimiento de lo propio y respuesta a lo ajeno/ 4
Dinámica de la respuesta inmune/ 4
Trasplante/ 5
Células presentadoras profesionales para inducir la respuesta inmune/ 5
Periodos críticos durante la vida / 5
Etiopatogenia inmune de múltiples enfermedades/ 5
Cirugías preocupantes/ 5
Relación mente-cuerpo y sistema inmune / 6
Influencia del medio / 6
Capítulo II. Introducción al sistema inmune / 7

Organización estructural del sistema inmune/ 7
Funciones del sistema immune / 8
Leyes de la respuesta immune/ 9
Resumen/ 15
Orientaciones para el estudio independiente/ 15
Capítulo III. Moléculas reconocedoras de antígenos y los antígenos/ 16

Receptores de reconocimiento de patrones/ 16
Moléculas presentadoras de péptido/ 17
Receptor de los linfocitos T/ 18
Receptor de los linfocitos B/ 18
Antígenos/ 19
Inmunogenicidad/ 20
Resumen/ 22
Capítulo IV. Receptor de los linfocitos B, los anticuerpos y sus funciones/ 23

Funciones de los anticuerpos/ 24
Características de los anticuerpos/ 24
Resumen/ 27
Capítulo V. Receptor de las células T, diversidad de los receptores de los linfocitos B y T

y moléculas presentadoras de péptidos/ 28
Receptor de las células T/ 28
Diversidad de los receptores de los linfocitos B y receptor de las células T/ 29
Moléculas presentadoras de péptidos/ 33
Resumen/ 35
Capítulo VI. Morfofisiología inmune y células presentadoras de antígenos/ 38

Tejidos y órganos del sistema inmune/ 38
Células presentadoras de antígenos/ 42
Resumen/ 43
Capítulo VII. Ontogenia de los linfocitos T y B y tolerancia inmunológica/ 44

Ontogenia de los linfocitos B/ 44
Ontogenia de los linfocitos T/ 47
Tolerancia inmunológica/ 49
Resumen/ 50
Orientaciones para el estudio independiente / 52
Capítulo VIII. Sistema inmune mucoso/ 53

Defensas inmunes mucosas innatas/ 54
Resumen/ 58
Capítulo IX. Procesamiento y presentación de los antígenos. Activación linfocitaria.

Expansión clonal y cooperación celular/ 60
Procesamiento y presentación de antígenos/ 60
Activación linfocitaria/ 62
Señales de activación de linfocitos T y B/ 65
Cooperación celular/ 67
Resumen/ 69
Capítulo X. Sistema inmune innato. Barreras físicas y moleculares/ 71

Barreras físicas y moleculares/ 73
Resumen/ 76
Capítulo XI. Barreras celulares de la respuesta inmune innata y la inflamación/ 78
Endocitosis/ 78
Inflamación/ 81
Resumen/ 82
Capítulo XII. Dinámica de la respuesta inmune como ley principal de la inmunología/ 84

Patógenos/ 84
Puertas de entrada/ 84
Factores genéticos del hospedero/ 86
Dinámica a nivel celular/ 86
Procesos intracelulares/ 87
Resumen/ 90
Capítulo XIII. Mecanismos efectores de la respuesta inmune/ 91

Mecanismos efectores innatos/ 91
Mecanismos efectores adquiridos/ 91
Amplificación de los mecanismos innatos por los adquiridos/ 91
Apoptosis/ 94
Resumen/ 95
Capítulo XIV. Características distintivas de la respuesta inmune en el curso de la vida/ 97

Embarazo y feto/ 97
Recién nacido e infancia/ 99
Adulto mayor/ 99
Resumen/ 100
Capítulo XV. Psiconeuroendocrinoinmunología / 101

Importancia de las interacciones en la psiconeuroendocrinoinmunología/ 101
Resumen/ 107
Capítulo XVI. Evaluación de la inmunidad/ 109

Pruebas inmunológicas que evalúan la respuesta innata/ 109
Pruebas inmunológicas que evalúan la inmunidad adquirida/ 110
Métodos inmunológicos para la evaluación de las reacciones antígeno-anticuerpos/ 111
Resumen/ 114
Pinceladas de vinculación básico-clínica y otros temas que se expondrán en el próximo
libro de Inmunología a presentar/ 115
Bibliografía/ 116
Abreviaturas y acrónimos por orden alfabético/ 116

Capítulo I
Situaciones motivadoras asociadas con la inmunología

en la práctica médica
Vacunas ±± La selección de los componentes de los microorganis-

Las vacunas son el mayor éxito de la inmunología y mos, ya sean proteicos o sacáridos y las diferentes res-
uno de los principales logros de la medicina. Gracias a la puestas que estos inducen.
vacunación se han eliminado o reducido significativamen-
te importantes enfermedades infectocontagiosas que antes También podrá entender que la mejor protección
eran azotes de la humanidad y cobraban millones de vidas contra los agentes infecciosos ocurre cuando el huma-
en el planeta o que causaban trastornos irreversibles cono se recupera de una infección natural, muchas de las
mo son los casos de la viruela, el sarampión, la rubeola, cuales ocurren en la infancia. Varios factores conllevan
las meningoencefalitis bacterianas, la difteria, el tétanos, la a esta mejor protección. Primero, la infección ocurre con
poliomielitis, entre otras. Los programas de vacunación re- un organismo vivo que expone todos sus componentes y
presentan hoy las acciones costo-beneficio más efectivas de cuando se logra eliminar es porque el organismo ha iden-
la Salud Pública. Estos son solo superados por la ingestión tificado las sustancias vitales del patógeno y ha elaborado
de agua potable cuya implementación y mantenimiento en respuestas efectivas contra las mismas. De esta forma se
los países de bajos ingresos es mucho más costosa que la estará preparado para convencer en su comunidad, a los
vacunación. No obstante, solo existen unas decenas de va- padres que no desean vacunar a sus hijos u olvidan las
cunas profilácticas contra la gran cantidad de patógenos que dosis de refuerzo imprescindibles para que estos queden
causan enfermedades en el humano. En este libro se podrán protegidos, así como que se debe permitir que las enfer-
comprender las bases de estos hechos: medades leves sigan su curso natural, en particular en la
±± El por qué existen relativamente pocas vacunas si son tan infancia. Por último, se pueden identificar diferentes eta-
eficaces. pas en el diseño de las vacunas partiendo desde el padre de
±± Las investigaciones que se realizan para incrementar las la vacunología, Luis Pasteur con los postulados de las 3 I
vacunas y extenderlas desde las profilácticas, para la pro- (Isolate, Inactivate, and Injecte) que se corresponden con
tección antes de enfermar, hasta las vacunas terapéuticas, saltos en el conocimiento del sistema inmune y el desarro-
para curarnos una vez que se está enfermo. llo de adyuvantes vacunales lo que permite afirmar que se
±± Las causas del requerimiento de diferentes esquemas de está en la Era de Oro de las vacunas ya que se abordan exi-
vacunación en cuanto a dosis, intervalos entre ellas y vías tosamente no solo las vacunas profilácticas, sino también,
de inmunización. las terapéuticas (Fig. 1.1).
Fig.1.1. Principales etapas vacunales y saltos inmunológicos relacionados con los adyuvantes vacunales. 3I: isolate, inactivate, and inject
the microorganism causing disease, según sus siglas en inglés. Postulados de Pasteur, padre de la Vacunología.
Protección del recién nacido mentar la trasferencia de anticuerpos y la mayor protección
por la madre
de su hijo; que el parto natural es mejor para el niño que
la cesárea, pues entre otras cosas le transfiere importantes
La madre, máxima expresión de la naturaleza por en- comensales mucosos; que la lactancia es esencial, que en
gendrar la vida, protege al futuro niño desde su concepción principio requiere que la madre lo desee para desencade-
y no es solo desde el punto de vista nutricional, sino tam- nar los mecanismos psiconeurológicos involucrados en la
bién, inmunológicamente. Primero, manteniendo al feto en producción láctea y que estos anticuerpos protegen de las
un medio estéril lo prepara para un medio hostil y para esto, infecciones frecuentes del recién nacido, particularmente
le transfiere biomoléculas denominadas anticuerpos elabo- las entéricas. También, podrá entender y comunicar a su co-
rados contra las infecciones maternas anteriores. Segundo, munidad que esta protección transferida de la madre al feto/
le transfiere otros anticuerpos y células por la leche materna recién nacido se agota en unas 3-6 meses y mientras tanto
lo que requiere de un estímulo psíquico para la secreción el recién nacido comienza a elaborar sus propias defensas
láctea. Tercero, le transfiere comensales, microorganismos inmunes. No obstante, este proceso conlleva a un defecto
no patógenos, para estimular el sistema inmune, particu- natural y transitorio del sistema inmune del niño que expli-
larmente el mucoso. Sabiendo estos elementos se estará en ca sus infecciones a repetición, las que deben dejarse con-
condiciones de orientar a la futura madre: sobre la utilidad tinuar su curso sino son graves, pues estos protegen mejor
de reactivarse ciertas vacunas durante el embarazo para au- que cualquier vacuna.
2 Capítulo I. Situaciones motivadoras asociadas con la inmunología en la práctica médica

Inmunovigilancia ±± Internet eficiente de intercambio de mensajes e informa-

ción con otros sistemas reguladores del organismo (siste-
El vigilante del organismo es el sistema inmune (Fig 1.2). mas nervioso y endocrino) y el medio (externo e interno)
Para ser un vigilante eficiente, el sistema inmune cuen- que actúan como estresores para responder como organis-
ta con un ejército bien estructurado en: mo en una sociedad cada vez más desafiante.
±± Soldados (células y moléculas) que forman barreras, ±± Excelente retaguardia: la médula ósea que produce nuevos
células residentes especializadas de guardia en los dife- soldados jóvenes a pedido de las demandas del ejército.En
rentes tejidos, moléculas solubles para transmitir infor- consecuencia, se tienen tropas entrenadas en respuestas
mación regional y a distancia, y atraer nuevas células y rápidas de contingencia contra cualquier invasor y otras
armamento a los lugares invadidos. unidades especializadas de acciones mediatas, mejor en-
±± Unidades (órganos y tejidos). trenadas y organizadas, que son capaces de identificar
±± Reclutas jóvenes de reciente incorporación (producidos mejor a los enemigos. Para mantener la homeostasis el
centralmente en la médula ósea) entrenados en la uni- sistema inmune debe:
dades centrales (órganos centrales: medula ósea y timo) • Eliminar las moléculas alteradas o nocivas causadas por
que son enviados como células vírgenes, no activadas, el envejecimiento, las mutaciones, los traumatismos y
a patrullar (recircular) las unidades periféricas (órganos sobre todo, las transformaciones neoplásicas.
linfoides secundarios) de todo el organismo buscando la • Detectar y contener las infecciones que a diario entran
información de invasores que arriban a estos órganos a en nuestro organismo.
través de eficientes mensajeros (células dendríticas) y • Interactuar bidireccionalmente con los demás sistemas a
conductos linfáticos. través de acciones coordinadas.
±± Armamentos: gránulos preformados y neoformados de
células de respuesta rápida (innatas): NK, macrófagos, Es necesario recordar que homeostasis es la capacidad
de un sistema abierto, en particular de los seres vivos, pa-
neutrófilos, mastocitos, basófilos y de respuesta más
ra conservar su medio interno en un equilibrio dinámico a
lenta, si no están inducidos, como linfocitos efectores y
través de los mecanismos reguladores interrelacionados.
anticuerpos, así como moléculas (citocinas) que actúan
Son propiedades importantes de la homeostasia: el perte-
directamente en las defensas contra agentes extraños.
necer a sistemas complejos; ser extremadamente estables y
±± Mejores soldados: creados en órganos linfoides secunda-
ser imprevisibles (una acción puede resultar en respuestas
rios capaces de diferenciar rápidamente a los invasores y opuestas a lo esperado). Los organismos, más que sobrevi-
recordarlos (memoria inmune). vir, tienen que adaptarse a su medio externo e interno.
Fig. 1.2. El sistema inmune como eficiente ejército inmunovigilante. MO: médula ósea; OC: órganos centrales; OLS: órganos linfoides
secundarios; CD: células dendríticas.
Capítulo I. Situaciones motivadoras asociadas con la inmunología en la práctica médica 3

Conociendo y profundizando en estos elementos se está tacan el nervioso y el endocrino, pero sin limitarse a ellos,
preparado para entender los conceptos de: moléculas, célu- para mantener la homeostasis del sistema y del organismo.
las, tejidos y órganos involucrados en la vigilancia inmune,
Reconocimiento de lo propio
así como, las estrategias que usan los patógenos y las neo-
y respuesta a lo ajeno
formaciones para escapar a esta inmunovigilancia.
Sobrevivir en un medio muy hostil Este reconocimiento representa un hecho fundamental

y trascendental para mantener la vida. En realidad lo que
Se puede pensar en los países de bajos ingresos donde: se reconoce es lo peligroso, ya sea ajeno o provenga de lo
±± La alimentación es insuficiente lo que conlleva a in- propio que ha sido modificado. Reconocer lo propio con-
munosupresión. La malnutrición por defecto, exceso o lleva a evitar que varias de las moléculas y efectores del
consumo inadecuado es la principal causa de inmunode- sistema inmune, que son capaces de matar microorganis-
ficiencia. mos unicelulares y pluricelulares, causen daño. Se podrá
±± El agua no es potable, lo que causa reiteradas enfermeda- comprender:
des diarreicas. ±± Cómo se tolera lo propio y se lucha contra lo ajeno per-
±± No existen tratamientos de las excretas, lo que conlleva a judicial.
la trasmisión de enfermedades por vía hídrica y por geo- ±± Cómo se pueden producir miles de millones de receptores
helmintos. para reconocer estructuras aún sin que el organismo se
±± Pululan o abundan los patógenos que infectan a nivel de haya puesto en contacto con ellas alguna vez.
las mucosas, la piel o a través de vectores.
Aún en estas condiciones, sobreviven la mayoría de los Dinámica de la respuesta inmune

niños (aproximadamente 7 de cada 8, alrededor del 87,5 %) La dinámica es la ley fundamental de la inmunología.
muchas veces sin ser vacunados ni tratados. En consecuencia, esta ley rige la respuesta inmune tanto en
Se podrán conocer los componentes de la respuesta innata, el sujeto sano como en el enfermo. Por medio de la dinámi-
parte esencial de la respuesta inmune, así como que esta es ca- ca ocurre el proceso de identificación de las sustancias peli-
paz de proteger de manera constante de las formas siguientes: grosas, primero por la respuesta innata que debe eliminarlo
±± Inmediata. o limitar la infección y si no lo logra, dar tiempo para que la
±± Homogénea (siempre de la misma forma). respuesta inmune adquirida se desarrolle.
±± Sin diferenciar un patógeno de otro (no especificidad
Esto conlleva a detectar los patógenos por células re-
clonal), pero sí géneros diferentes (ejemplo, Gram+ de
sidentes en los diferentes tejidos (macrófagos y mastoci-
Gram-).
tos) y emitir señales atrayentes para otras células como los
±± Cómo los patógenos que escapan a estas barreras deben ser
neutrófilos. Ser captado por células en la periférica que lo
atacados por la respuesta inmune aprendida (adquirida).
procesan y que maduran durante su migración a los órganos
±± Cómo esta respuesta sirve de puente para inducir la res-
linfoides secundarios (células dendríticas). Aquí ocurre la
puesta inmune adquirida.
presentación a los linfocitos T vírgenes para a través de un
±± Cómo la respuesta adquirida amplifica la respuesta innata.
proceso de cooperación celular se produzcan los efectores
de la respuesta inmune adquirida: anticuerpos, linfocitos
Papel de las moléculas, las células, efectores y citocinas. Este primer encuentro desencadena
los tejidos y los órganos que la respuesta inmune primaria que prepara al organismo pa-
conforman el sistema inmune

ra en encuentros posteriores (respuesta inmune secundaria)
desarrollar una respuesta más rápida, potente y eficiente;
Las moléculas, las células, los órganos y los demás consecuencia de la inducción de la memoria inmune. Estos
sistemas actúan de forma coordinada a diferentes niveles efectores amplifican la respuesta inmune innata a través de
del sistema inmune. Así notará que hay órganos primarios, las citocinas y receptores ejemplo, el interferón g (IFN g )
secundarios y terciarios del sistema inmune y que hay un activa los macrófagos, neutrófilos y las NK y la fijación de
menor énfasis en las células y órganos que producen la res- los anticuerpos a los receptores de las regiones Fc (región
puesta innata. Es así como se comprenderá que la respuesta cristalizable de IgG en NK, macrófagos y neutrófilos e IgE
inmune se orquesta con sinergismo, redundancia, comple- en mastocitos, basófilos y eosinófilos).
mentariedad, elevada complejidad y circuitos inhibitorios Se entiende a esta ley como una categoría filosófica de
entre los diferentes componentes del sistema inmune. Tam- máxima generalidad, que refleja las conexiones objetivas,
bién se entenderá, la interacción bidireccional del sistema esenciales y estables de la dinámica de la respuesta inmune
inmune con otros sistemas reguladores, entre los que se des- como una relación de causa-efecto entre esencias. La diná-

mica es una ley, pues esta explica la secuencia de eventos extrañas en las diferentes partes del organismo, migrar a los

que siempre se desencadenan para la producción de los lin- centros regionales (órganos linfoides secundarios) donde se
focitos T efectores y de los anticuerpos, pero sin limitarse orquesta la respuesta inmune para presentar las sustancias
a ellos, durante la respuesta inmune en el sujeto sano, así extrañas en su superficie (asociados a moléculas particula-
como en el enfermo. res, las presentadoras de péptidos) ya procesadas por ellas,
en un contexto eficiente de moléculas coestimulatorias.
Trasplante
Los trasplantes son otra de las esferas donde la inmu- Periodos críticos durante la vida
nología ha sido decisiva. Estos pueden ser de células, teji- En la etapa embrionaria-fetal el sistema inmune mater-
dos u órganos. Varios son los factores que intervienen en no debe ser capaz de proteger al embrión/feto contra infec-
el éxito de un trasplante, no obstante, los inmunológicos ciones y a la vez evitar el rechazo de un nuevo elemento con
son decisivos en estos, en particular la histocompatibilidad componentes extraños derivados del padre creciendo dentro
entre el donante y el receptor. Importantes avances en el co- de su organismo. En el primer año de vida el recién nacido
nocimiento de las sustancias que provocan el rechazo de un tiene un sistema inmune todavía inmaduro, la protección
trasplante y cuáles son los más relevantes, así como el desa- depende en gran medida de los anticuerpos maternos que
rrollo de las tecnologías para su detección más eficiente, son arriban por la placenta o la lactancia materna en los pri-
aspectos en los que la inmunología de manera indiscutible meros 6 meses de vida. En la etapa infantil, así como en la
ha incidido. De esta forma se estará preparado para explicar: anterior, las infecciones y el contacto con el medio externo
±± ¿Cuáles son las causas del menor rechazo en los trasplan- determinan la maduración del sistema inmune. En la puber-
tes de córnea con respecto al de riñón? tad comienza la involución paulatina del timo. Por esto, es
±± ¿Cómo se puede analizar la compatibilidad sanguínea importante el pleno desarrollo del sistema inmune en etapas
para un trasplante de sangre en casos de emergencia, en previas para garantizar una buena salud en etapas posterio-
lugares donde no se cuenta con los hemoclasificadores? res. Durante el embarazo ocurren cambios en la regulación
±± ¿Por qué un paciente debe esperar meses/años con diáli- inmune que pueden propiciar el desarrollo de infecciones o
sis semanales muy costosas (superiores a los 50 000 USD modificar el curso clínico de diversas afecciones crónicas
anuales) para recibir un trasplante renal cuando mueren del sistema inmune, como las alergias y las autoinmuni-
diariamente miles de sujetos sanos que pudieran ser do- dades. Durante la vejez el proceso de inmunosenescencia
nantes? causa un desgaste progresivo de la inmunovigilancia y una
±± ¿Cómo explicar a los cirujanos que el éxito del trasplante mayor tendencia a las infecciones y a los tumores. De esta
se basa en la histocompatibilidad y no solo en una exce- forma se puede comprender cómo interviene el sistema in-
lente cirugía? mune en todo el curso de la vida.
Células presentadoras profesionales Etiopatogenia inmune de múltiples

para inducir la respuesta inmune enfermedades
Los profesionales, en sentido amplio y nunca restrictivo En múltiples enfermedades la inmunología está invo-
a los graduados universitarios (se puede ser graduado uni- lucrada. Esta no se limita solo a la producción de media-
versitario y no ser profesional), juegan papeles que los que dores, sino también, participa en la etiopatogenia de estas.
no son profesionales no pueden desempeñar, pues estos tie- Por esto, conocer las esencialidades de la inmunología en el
nen cualidades y en consecuencia, capacidades superiores sujeto sano y los mecanismos involucrados en los trastor-
en cada tarea específica. Se puede comprender por qué las nos inmunes (hipersensibilidades) permite comprender có-
células dendríticas son las únicas profesionales para la ini- mo ocurren las enfermedades, qué elementos debe tener en
ciación de la respuesta inmune. Esto no quiere decir que no cuenta durante todo el proceso, es decir, técnicas que debe
haya otras células (macrófagos y linfocitos B) que presen- emplear para su inmunodiagnóstico, cómo puede curarlas o
ten sustancias extrañas, pero lo hacen en otros momentos de al menos aliviarlas, qué medicamentos afectan la respuesta
la dinámica de la respuesta inmune, particularmente presen- inmune, cuáles podrá usar y qué pronóstico se puede infor-
tándolas a las células efectoras. Algunas publicaciones los mar al paciente.
refieren también como profesionales. Por esto, las células
dendríticas que toman nombres diferentes según los tejidos
y órganos donde se encuentren, tienen ese papel esencial en
Cirugías preocupantes
desencadenar la respuesta inmune adquirida. Esta capaci- Los órganos linfoides son estructuras organizadas don-
dad está otorgada por ser capaces de captar las sustancias de se producen y maduran (centrales: médula ósea y timo)
Capítulo I. Situaciones motivadoras asociadas con la inmunología en la práctica médica 5

I N M U N O L O G Í A E N E L H U M A N O S A N O • OLIVER G. PÉREZ MARTÍN - IRMA G. VEGA GARCÍA
y se orquesta la respuesta inmune al llegar acarreado por inmunotoxicología es la ciencia que aborda la asociación
células dendríticas las sustancias extrañas y presentarlas entre los xenobióticos y el sistema inmune. Esta permite
a las demás células (órganos linfoides secundarios: anillo estudiar los trastornos inmunológicos secundarios a la ex-
de Waldeyer, ganglios, apéndice, entre otros). Eliminar los posición a estos factores. Entre estos se encuentran inmuno-
ganglios regionales a los que drena un tumor en una cirugía deficiencias secundarias observadas en:
del mismo es una condición esencial por la necesidad de ±± Técnicos de radioterapia o pacientes sometidos a regíme-
eliminar las metástasis que hayan llegado a dichos ganglios. nes de radioterapia.
No obstante, es cuestionable eliminar: ±± Quimioterapia citostática.
±± El apéndice, para precaver una posible apendicitis futura ±± Quimioterapia y tratamiento con esteroides.
(incidencia menor al 7 %) en una cirugía no tumoral ab- ±± Personas expuestas a plaguicidas, solventes orgánicos o
dominal. metales pesados.
±± Las adenoides en una corrección estética de desviación
del tabique nasal o en el curso de una amigdalotomía por De esta forma se puede entender que muchas reacciones
infecciones purulentas a repetición. adversas a medicamentos antes denominadas idiosincrási-
±± El timo en el curso de una operación cardiaca. cas hoy se sabe que obedecen a mecanismos inmunotoxi-
cológicos.
Al finalizar el libro se debe saber:
Es cuestionable también no auxiliarse de una proteína
±± Cuáles son los principales componentes de la respuesta
C reactiva (PCR) y una eritrosedimentación positivas, que
inmune.
son pruebas rápidas diferenciales entre causas infecciosas y
±± Cómo se orquesta la respuesta inmune con un elevadí-
no infecciosas durante la sospecha de una apendicitis.
simo nivel de eficiencia para defendernos y mantener la
Así, se tendrán los elementos para no realizar estos pro-
homeostasis del organismo.
cedimientos o al menos, tratar de convencer al cirujano de
±± Cómo, el conocer la dinámica de la respuesta inmune en
lo inadecuado de estas cirugías.
el sujeto sano, permitirá entender mejor la etiopatogenia
de las enfermedades que ocurren por los mismos meca-
Relación mente-cuerpo y sistema nismos inmunes en el sujeto enfermo.
inmune
Por último, se podrán identificar los principales éxi-
Existe una disciplina emergente conocida como psico- tos de la inmunología que han redundado en el incremento
neuroendocrinoinmunología que aborda la relación entre de la salud, en particular la humana, y que se enumeran a
las emociones, el sistema nervioso, el sistema endocrino y continuación:
el sistema inmune. Esta red permite explicar la ampliamen-
±± Vacunas y adyuvantes.
te conocida asociación entre el estrés, la depresión y otros
±± Inmunidad a infecciones.
cambios emocionales con las infecciones, las dolencias au-
±± Compatibilidad en el trasplante.
toinmunes, las alergias y los tumores malignos. Se pueden
tener los elementos imprescindibles para realizar un mejor ±± Anticuerpos monoclonales y policlonales.
“rapport” médico-paciente para poder incidir desde el mé- ±± Inmunotecnologías.
todo clínico en los factores emotivos, ayudando de forma ±± Inmunoterapias.
sustancial al tratamiento de estos pacientes.
Así, se estará preparado para entender las patologías
donde la inflamación inmune ha sido excesiva, conllevan-
Influencia del medio do a enfermedades como ocurre en las hipersensibilidades
Los xenobióticos son elementos inanimados presentes (anafiláctica, citotóxica, por inmunocomplejos y celular) y
en el medio externo y que pueden causar modificaciones autoinmunidades, y otras por defecto de algún componente
biológicas al contacto con el organismo. Estos incluyen: de la respuesta inmune como en las inmunodeficiencias pri-
sustancias químicas, factores físicos y medicamentos. La marias o secundarias.

Capítulo II
Introducción al sistema inmune
La respuesta inmune es la acción coordinada de mo- la respuesta inmune adquirida en el sujeto sano y que son
léculas, células, tejidos, órganos y sistemas que permiten los mismos mecanismos que pueden intervenir en la etiopa-
mantener la homeostasis del organismo, evitando así el togenia de múltiples enfermedades. Así, la inmunología es
desarrollo de enfermedades infecciosas y eliminando mo- una ciencia biomédica, clínica, diagnóstica de salud pública
léculas nocivas causadas por: el envejecimiento, las mu- e incluída en las básicas (medicina interna, pediatría y gine-
taciones, los traumatismos y los crecimientos neoplásicos coobstetricia) que al comprender sus esencialidades ayudará
que finalmente requieren la reparación y limpieza hística. durante toda la formación de la carrera del médico, así como,
Cuando el patógeno o la noxa no pueden ser eliminados los en la especialidad que escoja. El desarrollo alcanzado en va-
mismos mecanismos protectores pueden producir inflama- rias ciencias ocurrida después de los años 60 como son: la
ción excesiva conllevando a daños hísticos. cristalografía de rayos X; el ADN (ácido desoxirribonuclei-
co) recombinante; los animales transgénicos (transferencia
Organización estructural del sistema

de genes de una especie a otra) y knockout (carente de un
inmune
determinado gen) y los cultivos celulares han permitido pa-
sar de la inmunología descriptiva a la experimental, dando
respuestas estructurales y moleculares a muchos fenómenos
Según la organización de la materia el sistema inmune se
inmunológicos.
estructura en: moléculas, células, tejidos, órganos y un siste-
ma organizado a nivel del organismo que permite mantener la Los profesionales relacionados con la medicina (médi-
homeostasis en una sociedad estresante. En consecuencia, esta cos, estomatólogos, enfermeros y también los tecnólogos de
estructura se asocia a diferentes funciones (Fig. 2.1). Así, el sis- la salud) deben tener presente que al hablar de medio se in-
tema inmune es integrador y se convierte en uno de los sistemas cluye el externo y el interno, y que la enfermedad, en el caso
reguladores decisivos de la homeostasis que presenta destacadas de las infecciones, es solo el fallo en la interacción dinámica
interacciones con los demás sistemas reguladores del organis- patógeno-hospedero. Patógeno es el organismo de mayor
mo, el nervioso y el endocrino, pero sin limitarse a ellos. crecimiento y esta interacción ha marcado la evolución. Se
La inmunología es una ciencia transdisciplinaria esen- plantea que se está infectado (virus, bacterias, protozoos,
cial para la formación de los estudiantes relacionados con entre otros) e infestado (helmintos) por millones de orga-
las Ciencias Médicas y en especial para los médicos aunque nismos unicelulares y pluricelulares (se considera que hasta
desborda al humano por su aplicación en todo el reino animal el 90 % de nuestras células son ajenas). Estos en la mayoría
y el vegetal. La dinámica de la respuesta inmune es la ley de las ocasiones no causan enfermedades y se denominan
fundamental de la inmunología, tanto en el sujeto sano como comensales. Esta interacción es más o menos exitosa para am-
en el enfermo. Esta es una ley, pues explica la secuencia de bos participantes. Cuando ocurre la enfermedad, esta se asocia
eventos que siempre ocurren para la protección a través de a diferentes crecimientos del patógeno conllevando a una enfer-
mecanismos innatos y si no es posible, llegar a la producción medad aguda (rápida) o crónica (lenta) (Fig. 2.2). Recobrarse de
de efectores (linfocitos T efectores y de anticuerpos) durante una enfermedad es la mejor protección que se puede adquirir.
Fig. 2.1. Organización estructural y funcional del sistema inmune. Note en rojo las células correspondientes a la respuesta inmune innata y
en azul las adquiridas. Mø: macrófagos; PMN: neutrófilos; Eo: eosinófilos; Ba: basófilos; NK: asesinas naturales; NKT: asesinas naturales
T; Ma: mastocitos; Tgd: linfocitos T; B: linfocitos B; CD: células dendríticas; Lø: linfocitos; CLI: células linfoides innatas; PRR: receptores
de reconocimiento de patrones según sus siglas en inglés; C’: complemento; MPP: moléculas presentadoras de péptidos; Ck: citocinas; CR:
receptor de células; Ig: inmunoglobulinas. GAMDE: IgG, IgA, IgM, IgD e IgE. CPA: células presentadoras de antígenos. MAMP: patrones
moleculares asociados a microbios. DAMP: patrones moleculares asociados a daño.
la inducción del adquirido y este amplifica su respuesta a

través del primero (Fig. 2.3).
Los patógenos y también los comensales presentan es-
tructuras conservadas, esenciales para su vida, denomina-
dos patrones moleculares asociados a microbios (MAMP,
en mucha literatura encontrará PAMP, de patógenos). Los
Fig. 2.2. Enfermedad. La enfermedad infecciosa solo ocurre cuan-
daños, el estrés y las alteraciones celulares; así como las
do se rompe la homeostasis por la entrada de un patógeno (infec-
ción/infestación) al medio interno del hospedero al vencer este las modificaciones de las moléculas propias contienen secuen-
defensas innatas y si luego fallan o son insuficientes las adquiridas cias alteradas denominadas patrones moleculares asociados
del hospedero. Las características de su crecimiento, ya sea rápido a daños (DAMP). Ambos, los MAMP y los DAMP son re-
o lento, desencadenarán enfermedades agudas o crónicas, respec- conocidos inmediatamente como extraños por receptores
tivamente. Cuando el desenlace es feliz en una enfermedad aguda,
de reconocimiento de patrones (PRR) presentes en todas
generalmente el hospedero queda protegido.
las células del organismo, pero en mayor concentración y
Funciones del sistema immune

diversidad en el sistema innato para constituir uno de los
puentes hacia la respuesta adquirida. Las estructuras invo-
La función fisiológica fundamental del sistema inmu- lucradas en este puente son: las moléculas presentadoras de
ne es mantener la homeostasis, particularmente defendién- péptidos (MPP) comúnmente denominadas complejo prin-
dose de los patógenos, pero también, es capaz de inducir cipal de histocompatibilidad (MHC) que son las encargadas
respuestas contra comensales, sustancias no infecciosas de presentar las sustancias extrañas a los linfocitos T; los
foráneas y contra estructuras propias alteradas. El sistema linfocitos B-1 y Tgd (que se abordarán posteriormente); las
inmune puede dividirse, solo didácticamente, en innato y células NKT (T asesinas naturales) y determinadas citoci-
adquirido. Las defensas contra los patógenos son mediadas nas. Las citocinas son glicoproteínas solubles de acciones
por la acción inmediata de la respuesta inmune innata y intercelulares producidas por células de las respuestas in-
la acción tardía de la respuesta inmune adquirida. Es tras- nata y adquirida. A su vez, el sistema adquirido amplifica
cendental que se comprenda que esta separación conlleva la efectividad del sistema innato empleando receptores de
a interacciones bidireccionales donde el sistema innato es componentes adquiridos, células como los mastocitos y eo-
imprescindible estimularlo, por lo que sirve de puente, para sinófilos y varias citocinas (Fig. 2.3).
8 Capítulo II. Introducción al sistema inmune

Fig. 2.3. Respuesta innata y adaptativa como unidad inseparable de los vertebrados. Note cómo la respuesta innata sirve de puente para la
adquirida siendo esencial para su inducción y cómo esta, luego, amplifica la innata. PRR: receptores de reconocimiento de patrones; CD:
célula dendrítica; MPP: moléculas presentadoras de péptidos; linfocitos B-1; linfocitos Tgd; NK: asesinas naturales; NKT: asesinas natu-
rales T; IFN: interferón; TGF: factor de crecimiento transformante según sus siglas en inglés; FcR: receptor de región Fc de anticuerpos;
BCR/TCR: receptor de linfocitos B y T, respectivamente.
Debe también quedar claro, que la respuesta innata, que Leyes de la respuesta immune
ha sido desarrollada para matar, es la que protege constan-
temente y cuando los patógenos escapan a esta, la respuesta Cinco leyes principales gobiernan las respuestas innata
adquirida, que se ha desarrollado para aprender, es la que y adquirida, las que están basadas en la prontitud de la res-
comanda las acciones específicas. Estos principios se han puesta, las moléculas empleadas, sus especificidades, sus
empleado para el desarrollo de inmunopotenciadores e in- diversidades y el recuerdo de contactos previos (Tabla 2.1)
munopolarizadores (adyuvantes) en la respuesta innata y de sobre las que se profundiza en el capítulo X, Sistema inmu-
vacunas en la adquirida (Fig. 2.4). ne innato. Las barreras físicas y moleculares.
Esto hace que la respuesta innata sea inmediata, pues es
constitutiva, pudiendo operar en minutos o emplear media-
dores de rápida formación que están listos en pocas horas.
Mientras que la adquirida es mediata, pues requiere días
para su desarrollo por conllevar la proliferación y la acti-
vación de mediadoress producidos por eventos genéticos.
En la respuesta inmune innata participan: barreras (piel y
mucosas); células (macrófagos residentes en los tejidos y
neutrófilos que son rápidamente quimioatraídos) que ingie-
ren los agentes extraños apoyados en sus receptores (PRR
y componentes del complemento) y células NK que están
listas para eliminar las células nucleadas cuando dejan de
expresar o disminuyen sus moléculas MPP-I constitutivas
por una infección o neoplasia, y las NKT y moléculas (el
complemento y la inflamación). Así la respuesta inmune ad-
quirida es: mediata, extremadamente diversa; recuerda en-
cuentros anteriores (memoria inmune) por lo que la latencia
Fig. 2.4. Protección. La mayoría de la inmunoprotección de los (tiempo en detectarse) en la respuesta al primer contacto
organismos es conferida por la respuesta innata, así esta ha surgi- mejora en los contactos posteriores; está constituida por
do para proteger y frecuentemente es suficiente para eliminar los linfocitos T y B y sus productos (linfocinas y anticuerpos,
invasores. Es activada por sustancias esenciales de los patógenos/
comensales denominadas inmunopotenciadores que intervienen respectivamente). La diversidad es un hecho descollante de
también en la inmunopolarización de la respuesta inducida con su la respuesta inmune de los vertebrados que consiste en la
aporte fundamental en el desarrollo de los adyuvantes vacunales. recombinación somática, a partir de escasos genes, de los
Por el contrario, la respuesta adquirida ha nacido para aprender receptores de los linfocitos T y B, que como se abordará
con su aporte trascendental en el desarrollo de las vacunas. En la
posteriormente, ocurre en ausencia de los antígenos y elimi-
figura inferior se aprecia cómo esta división artificial en dos ramas
innata y adquirida de un solo fenómeno, la respuesta inmune interna los receptores contra los componentes propios, previen-
viene en la protección. do así la ocurrencia de daños posteriores.
Capítulo II. Introducción al sistema inmune 9

Tabla 2.1. Principales leyes de la respuesta innata y adquirida
Leyes Innata Adquirida
Inmediata. Constitutiva (min) o de formación Mediata. Basada en crecimiento celular y eventos

Ocurrencia
rápida (h) genéticos (días)
Receptores Ag PRR MPP- II y I TCR y BCR
No clonal. La misma molécula o célula responde a Clonal. Se genera un clon para cada sustancia
Especificidad
un rango de patógenos o péptidos extraña
Diversidad Poca. Producida a nivel germinal Mucha. Producida por recombinación somática
Memoria No Sí
Ag: antígeno; PRR: receptores de reconocimiento de patrones; MPP: moléculas presentadoras de péptidos representada con ambos colores pues son el puen-
te entre ambas y no es clonal; TCR: receptor de los linfocitos T y BCR: receptor de los linfocitos B según sus siglas en inglés.
El desarrollo filogenético del sistema inmune conlle- patógenos/noxas con los respectivos PRR. La fagocitosis es
va a la existencia de respuesta innata en las plantas y los desencadenada también por moléculas séricas perteneciente
animales, pues este sistema ha sido desarrollado y ha evo- al sistema del complemento para el cual los fagocitos tam-
lucionado para proteger y solo en los vertebrados se ha de- bién tienen receptores. El sistema del complemento puede
sarrollado el sistema adquirido, que ha sido alcanzado para activarse por tres vías (clásica, alternativa y lectinas) y sus
aprender, como ya se explicó. En este desarrollo de las es- componentes actúan en cascada enzimática para culminar
pecies, la coevolución está aún ocurriendo y a veces gana el con la producción de poros en las membranas. Derivados
patógeno, pues estos evolucionan más rápido que los ver- del complemento también atraen a los PMN. No obstante,
tebrados evadiendo la respuesta innata a través de cambios la vigilancia inmune está también constituida por las células
en su estructura (MAMP). Cuando ocurre un crecimiento dendríticas, reconocidas como las células presentadoras de
muy rápido el patógeno trata de evadir su reconocimiento antígenos (CPA) profesionales. Estas están presentes en los
por los PRR y en consecuencia, mata al hospedero como tejidos donde captan los antígenos, los procesan durante su
ocurre con enfermedades como el Ébola. En los vertebrados migración y maduración y los presentan como péptidos en las
también el sistema adquirido ha evolucionado de una sola MPP a los linfocitos T en los órganos linfoides secundarios
molécula de anticuerpos (IgM) en los elasmobranquios, a regionales. Este proceso de inflamación inmune fisiológica
varios anticuerpos en otros vertebrados y luego aparece la es también parte de la respuesta innata donde se encuentran
IgE en los vertebrados superiores donde existen 5 clases de citocinas quimiotácticas y antivirales como los interferones
anticuerpos (denominados Ig, por ser inmunoglobulinas):
tipo I. Como principal vigilante y protector adicional contra
IgG, IgA, IgM, IgD e IgE que nemotécnicamente se pueden
las neoformaciones y las alteraciones celulares que no ex-
resumir en IgGAMDE.
presan MPP o lo disminuyen están las NK de la respuesta
Secuencia de eventos en la dinámica

innata. Adicionalmente, frente a vermes pluricelulares, aloja-
dos particularmente en las mucosas, se requiere de mecanis-
de la respuesta immune mos innatos más efectivos. Los mastocitos y los eosinófilos
Hay una secuencia de eventos cuando un patógeno en- amplificados por su capacidad de fijar el anticuerpo IgE son
tra al organismo característico de la dinámica de la respues- capaces de defender de estos parásitos. La IgE solo presente
ta inmune. La mayoría de los patógenos son contenidos por en los vertebrados superiores ha surgido para protegerlos de
las barreras epiteliales (piel y mucosas). Si logran atravesar los helmintos.
las barreras los macrófagos y los mastocitos residentes son Los linfocitos T y B y sus efectores (T efectores y ci-
los primeros en activarse. La presencia de los PRR permite tocinas y anticuerpos, respectivamente) son los mediadores
la rápida identificación de las sustancias extrañas denomi- de la respuesta inmune adquirida. Consecuentemente, estas
nados antígenos y la producción de citocinas. Los polimor- han sido denominadas respuesta inmune celular donde par-
fonucleares neutrófilos (PMN) circulantes son rápidamente ticipan los linfocitos T y respuesta inmune humoral donde
atraídos al lugar de la infección/infestación por las citocinas participan los anticuerpos. No obstante, esta división es so-
producidas por los macrófagos y los mastocitos creando un lo didáctica, pues la respuesta humoral depende en gran me-
foco inflamatorio. Ambas células (macrófagos y PMN) des- dida de la celular, pero funcionalmente permite puntualizar
pués de reconocer a los antígenos los ingieren por un proce- que las defensas celulares y humorales son más eficientes
so denominado fagocitosis. Este proceso es favorecido por contra patógenos intracelulares y extracelulares, respecti-
la interacción MAMP/DAMP procedente de los antígenos o vamente.

Los linfocitos T vírgenes solo reconocen los antígenos Teniendo en cuenta los componentes moleculares y

en el contexto de las MPP, mientras que los linfocitos B celulares descritos anteriormente el sistema inmune se or-
pueden reconocer directamente a los antígenos, lo que des- ganiza en órganos linfoides: primarios, secundarios y ter-
taca una característica esencial de los linfocitos T que solo ciarios. Los primarios son la médula ósea (donde se generan
reconocen secuencias aminoacídicas cortas denominados a partir de células pluripotenciales todas las de las respues-
epitopes, expresados en las MPP y los linfocitos B que re- tas innata y adquirida y donde comienzan la maduración
conocen directamente estructuras mayores no degradadas, los linfocitos B) y el timo (donde ocurre la maduración de
conformacionales en forma soluble, que no requieren para los linfocitos T). En ambos órganos ocurre la eliminación
su reconocimiento de las MPP. Los linfocitos T y B están de la mayoría de los linfocitos que reconocen lo propio,
generalmente inactivos y por esto, la respuesta adquirida proceso denominado tolerancia. Los secundarios son los
toma varios días (7-10 días) para ser detectada. Una vez órganos donde verdaderamente se desarrolla y se orques-
activados por la respuesta innata, los T se convierten en T ta la respuesta inmune y comprende los ganglios linfáticos
efectores TCD4 o TCD8 y los B en células plasmáticas se- (linfonodos), el bazo, el anillo de Waldeyer, las placas de
cretoras de anticuerpos solubles. Los linfocitos T y B for- Peyer y el apéndice. Los órganos están estratégicamente
man células de memoria, capaces de recordar encuentros organizados por regiones, para garantizar que las células
anteriores y consecuentemente, responder más rápido y dendríticas de los diferentes tejidos que hayan reconocido
de manera eficiente ante sucesivos desafíos con la misma antígenos pasen por estos órganos. Esta migración ocurre
sustancia extraña. Este hecho es la base de la vacunación, a través de los linfáticos que colectan el líquido intersti-
principal éxito de la inmunología en la salud y solo sobre- cial, los linfocitos, los anticuerpos y las células dendríticas
pasada por el saneamiento del agua que requiere costos su- hísticas para concluir en los órganos linfoides secundarios.
periores. Otra propiedad destacada de estos linfocitos T y B Los linfonodos representan más de 600 estructuras en el hu-
es la de formar familias (clones) con los mismos receptores mano. Aquí ocurre la cooperación celular entre las células
(Fig. 2.5), lo que ha permitido el desarrollo de anticuerpos dendríticas y los linfocitos T y B vírgenes (no activados)
monoclonales, inmortalizando los linfocitos B, muy útiles en para inducir la respuesta adquirida. Los órganos linfoides
el diagnóstico y el tratamiento de múltiples enfermedades. que se forman ante una presión antigénica para tratar de
Las respuestas inmunes (innata y adquirida), tienen la limitar la misma han sido denominados por algunos autores
capacidad de distinguir lo propio de lo ajeno. No obstante, como terciarios. Estos aspectos serán abordados con mayor
se debe saber que aprender significa tener mayor capaci- profundidad en el capítulo VI, Morfofisiología inmune y
dad de anticiparse y eso lo hace también el sistema inmune células presentadoras de antígenos.
adquirido teniendo preformados receptores para supuesta- La respuesta inmune adquirida puede clasificarse
mente todos los antígenos existentes aún sin nunca haberse (Tabla 2.2) de varias formas según:
puesto en contacto con estos. En capítulos posteriores se ±± Los efectores de la respuesta inmune que predominan:
entenderá cómo ocurren estos procesos y la forma en que humoral (anticuerpos), celular (T efectores y citotóxi-
se eliminan o silencian los linfocitos B (médula ósea y en cos) y mixta (anticuerpos y células). La respuesta mixta
periferia) y los T (timo) que reconocen moléculas propias, es la que predomina, pues para generar los anticuerpos
proceso conocido como tolerancia. contra los antígenos proteicos siempre se requiere la
participación de los linfocitos T que son el centro de
la respuesta celular. De hecho, la subclase de anticuer-
pos que predominan en sangre (IgG1) proviene de una
respuesta celular. En consecuencia, el concepto humoral
y celular aunque se usa indiscriminadamente tiene sus
restricciones. No obstante, los anticuerpos se asocian a
funciones tales como neutralizar infecciones extracelu-
lares, sus derivados tóxicos (toxinas) o la adherencia
(mucosa). Mientras que los linfocitos T efectores pueden
ser TCD4 auxiliadores (activan los fagocitos, particular-
mente a través de citocinas para eliminar los patógenos
fagocitados o ayudan a los linfocitos B para producir
anticuerpos) y TCD8 o citotóxicos que participan en la
eliminación de células infectadas y con ello, los reser-
vorios intracelulares, particularmente por acción directa.
Fig. 2.5. Especificidad clonal de un linfocito B que reconoció su
±± La participación del sujeto en la elaboración de los efec-
antígeno específico. Un clon es la familia de linfocitos con similar
especificidad de su receptor de los linfocitos B (BCR) según sus tores de la respuesta inmune: activa y pasiva. En la activa
siglas en inglés. el sujeto participa en la inducción de la respuesta inmune

específica, garantiza la memoria y es la forma de pro-
teger contra las infecciones o que induce una respuesta

ante una vacuna. Por el contrario, en la pasiva el sujeto
recibe los efectores (linfocitos T efectores o anticuerpos)
producidos en otro individuo de la misma u otra especie.
Un ejemplo de ellos es la transferencia de IgG a través de
la placenta durante la gestación para la madre proteger al
futuro recién nacido, o al administrar sueros antiofídicos
para protegernos contra las mordeduras de las serpientes.
En este caso se produce una respuesta contra el veneno en
un animal de otra especie y este es usado para proteger de
forma pasiva al humano. Al no participar el sujeto no se
induce memoria en este.
±± Modo de puesta en contacto con el antígeno: natural o
artificial. La forma natural ocurre si existe infección con
un patógeno o de manera natural se transfiere a través de
la lactancia y de la placenta. La forma artificial ocurre al
recibir una vacuna o la administración de gammas hiper- Fig. 2.6. Dinámica de la respuesta inmune primaria y secundaria a
inmunes (sueros con altos títulos de Ig). nivel de anticuerpos (Ac) o de linfocitos T efectores (T).
±± Número de contactos con el antígeno: primaria o secun-
daria. La primaria es cuando ocurre por primera vez el Cuando se analiza una respuesta inmune activa por
contacto, por ejemplo en la primera dosis de una vacuna. ejemplo, una vacuna, esta cursa con cinco fases. Las tres
La respuesta secundaria es cuando ocurre un segundo o primeras son dependientes del antígeno. Note que se repre-
posteriores contactos con la misma vacuna (Fig. 2.6). senta la inducción de la respuesta inmune en su conjunto, es
Tabla 2.2. Clasificación de la respuesta inmune adquirida decir estas fases con sus particularidades se presentan tanto
en la respuesta inmune primaria como en la secundaria, así
Según Clasificación Ejemplos
como en la respuesta donde predominan los anticuerpos co-
mo los linfocitos T (Fig. 2.7):
Efectores Humoral Anticuerpos ±± Reconocimiento. En los linfocitos T el reconocimiento
inducidos que Celular T efectores, CTL requiere identificar un péptido (para los antígenos protei-
predominan Mixta Anticuerpos y células cos) por el receptor del linfocito T (TCR, de las siglas en
inglés) asociado a MPP y en los linfocitos B esto ocurre
Producción de
Activa Si, vacuna, infección por la interacción directa del antígeno con el receptor del
efectores por el
Pasiva No, IgG trasplacentaria, linfocito B (BCR, de las siglas en inglés).
sujeto
sueros antiofídicos
±± Activación. En los linfocitos T o B nativos, al reconocer
Modo de
los antígenos correspondientes, se produce la expansión
ponerse en Natural Infección
contacto con el Artificial Vacuna clonal específica y posteriormente, estos se diferencian a
inmunógeno T efectores (T auxiliadores o citotóxicos) y Treg y plas-
mocitos productores de diferentes isotipos de anticuer-
Número de
Primaria Primera dosis vacunal pos, respectivamente.
contactos con el
Secundaria Dosis posteriores ±± Eliminación. La eliminación del antígeno se produce por
inmunógeno
interacción con los anticuerpos o los linfocitos efectores
CTL: linfocitos T citotóxicos (según sus siglas en inglés). o ambos.
±± Contracción. Las respuestas inmunes adquiridas son fini-
Así, una vacunación que requiera al menos dos dosis se tas y una vez eliminado el antígeno no es necesario que
puede clasificar como primaria (tras la primera dosis) o se- permanezcan sus efectores. Los linfocitos mueren por
cundaria (tras la segunda o subsecuentes dosis), activa (pues apoptosis y los anticuerpos son consumidos o decaen se-
participa el sujeto en la elaboración de la respuesta), artificial gún su vida media (tiempo en que la concentración decae
(pues la vacuna no arriba naturalmente) y mixta (pues gene- a la mitad). Este proceso permite retornar a los niveles
ralmente se induce linfocitos efectores y anticuerpos). basales y mantener la homeostasis.
Es necesario apreciar que la respuesta inmune tiene tres ±± Memoria. A pesar de desaparecer los efectores la respues-
vías: aferente (inducción de la respuesta); central (donde ta inmune es sabia y ha elaborado una minoría de linfoci-
se orquesta la respuesta) y eferente (donde se producen los tos T y B de memoria que duran años y que son capaces
efectores). de recordar encuentras previos.

lulares, extracelulares). La respuesta innata no presenta

inmunopolarización, pero sí interviene en su desarrollo.
±± Contracción y homeostasis. La contracción funcional-
mente garantiza que un organismo finito responda a la
diversidad de patógenos a la que se enfrenta durante su
vida. Una agresión es la causa de generar una respuesta y
al cesar esta, cesan los estímulos permitiendo al organis-
mo retornar a su estado basal, recuperando su homeosta-
sis y de estar en capacidad de iniciar nuevas respuestas
contra otros agresores. La respuesta innata también pre-
senta estas características.
Fig. 2.7. Cinco fases de la respuesta inmune primaria o secundaria ±± Memoria inmune. Funcionalmente garantiza que el orga-
a nivel de la producción de anticuerpos (Ac) o de linfocitos T efec- nismo, a nivel de su sistema inmune, recuerde encuen-
tores (T). Note que las primeras tres son dependientes del antígeno
tros anteriores y consecuentemente responsa más: rápido,
y que las dos restantes no lo son.
vigoroso y eficiente al enfrentarse al mismo agresor. La
respuesta innata no induce memoria inmune, al menos en
Diferencias funcionales entre respuesta la forma y cuantía de la adquirida.
inmune innata y respuesta inmune adquirida
Los hechos trascendentales de la respuesta inmune ad- Las células de la respuesta adquirida son los linfocitos
quirida que la hacen funcionalmente diferente a la respuesta B y los T. Aunque existen linfocitos pertenecientes a la res-
inmune innata son: puesta innata (NK, NKT, Tgd, B-1 y CLI (células linfoides
±± Especificidad. Funcionalmente garantiza respuestas di- innatas); estos caracterizan a la respuesta adquirida. Los
ferentes frente a los diversos antígenos, particularmente linfocitos B y sus derivados, los plasmocitos, son los únicos
contra estructuras definidas de los mismos, los determi- productores de anticuerpos. No obstante, se verá posterior-
nantes antigénicos o epítopes. La respuesta innata carece mente, que existen los linfocitos B-1 (innatos) y los B-2
de especificidad clonal. que están relacionados con reconocer antígenos diferentes.
±± Tolerancia a lo propio. Funcionalmente garantiza que se Los anticuerpos son los mediadores de la respuesta humo-
elaboren respuestas contra lo ajeno y en general no se ral, por lo que su efecto protector puede ser transferido de
responda, inmunológicamente (tolerancia es específica, forma pasiva por los mismos.
Los anticuerpos funcionan para eliminar los patógenos
que tiene memoria) contra lo propio. La respuesta innata
extracelulares: neutralizándolos, opsonizándolos, activando
tampoco responde a lo propio, sino a lo ajeno (por ejem-
el sistema del complemento; bloqueando su adherencia a los
plo, existen inhibidores del complemento a nivel celu-
epitelios y uniéndose a receptores en células de la respuesta
lar, los patógenos tienen estructuras diferentes contra
innata para producir citotoxicidad celular dependiente de
las que se responde, etc.) o solo a lo propio modificado
anticuerpos (ADCC). Los linfocitos T fenotípicamente, se
(células estresadas o sus productos que han alterado sus
pueden clasificar en TCD4 y TCD8, que median la respues-
estructuras).
ta celular. Los TCD4 según las cadenas de sus receptores
±± Diversidad. Funcionalmente hace capaz al organismo de
pueden subdividirse en Tgd (innatos) y Tαb que también
responder contra todos los antígenos posibles, por lo que
reconocen antígenos diferentes, aspecto que se abordará
su repertorio de especificidades están entre 107 a 109 lin-
con posterioridad. A su vez, los TCD4 pueden ejercer fun-
focitos con receptores diferentes. La respuesta innata es
ciones auxiliadores (Th) o reguladoras (Treg). Los auxilia-
homogénea, siempre responde de la misma forma y con
dores pueden a la vez subdividirse en Th1, Th2, Th17 y Tfh
los mismos componentes.
(foliculares se siguen encontrando nuevas subpoblaciones).
±± Expansión clonal. Funcionalmente, a través de la proli-
En general, la respuesta efectora T está dirigida con-
feración, garantiza familias de linfocitos B y T con las tra los patógenos intracelulares o alteraciones de las células
mismas especificidades. Las células de la respuesta inna- propias. Así, entre las funciones efectoras de las subpobla-
ta no proliferan. ciones de TCD4 están: las Th1 ayudan en la producción de
±± Inmunopolarización. Funcionalmente a través de la di- IgG por los linfocitos B/plasmocitos y a través de citocinas
ferenciación ocurre la especialización de los linfocitos (IFNg) activan los mecanismos microbicidas de los fagoci-
(plasmocitos que producen diferentes clases y subcla- tos para eliminar microorganismos intracelulares; las Th2
ses de anticuerpos y linfocitos T que se transforman en ayudan a los linfocitos B/plasmocitos a producir IgE que
efectores: auxiliadores (Th “helper” 1, Th2, Th17); cito- se fija a los mastocitos, basófilos y eosinófilos y a través
tóxicos o reguladores (Treg) para garantizar respuestas de citocinas (IL5) activan a los eosinófilos para eliminar
dirigidas a proteger contra diferentes patógenos (intrace- a los helmintos; los Th17 participa en la inducción de

inflamación con predominio de neutrófilos o macrófagos; infecciones. Por esto, la mayoría de las infecciones no se
los Tfh ayudan en la producción de IgG y los Treg ayudan transforman en enfermedades. Si escapan a estas barreras
a suprimir todas las respuestas inmunes. Los TCD8 son los también de forma similar los macrófagos y mastocitos resi-
que funcionalmente se convierten en T citotóxicos (CTL) dentes producen citocinas que atraen los neutrófilos y otros
que son importantes en eliminar las células infectadas y así mediadores inflamatorios. Posteriormente, la respuesta in-
eliminar los reservorios virales y bacterianos intracelulares, nata actúa de forma diferente, en dependencia del agresor
además de defender contra los tumores. Los linfocitos T son que presentan diferentes MAMPs y las vías de entrada. Así
los mediadores de la respuesta celular y su efecto protector frente a los virus, se inducen preferentemente, IFN tipo 1
puede ser transferido pasivamente por estos. Las respuestas (IFNα e IFNb) que presentan acciones antivirales directas.
humoral y celular no son excluyentes. Todo lo contrario, Si son bacterias extracelulares o intracelulares o helmintos,
la mayoría, sino todas las respuestas humorales contra los la ruta innata activada por sus MAMPs también son dife-
antígenos proteicos son dependientes de los linfocitos T. rentes. Si arriban por la sangre el sistema del complemen-
Por esto, la división en celular y humoral muy usada no es to sérico se activa ayudando en la opsonofagocitosis y los
acertada, pues toda la respuesta humoral contra los antíge- procesos inflamatorios. Como se ha mencionado, los pató-
nos proteicos dependen y es controlada por una respuesta T, genos evolucionan evadiendo la respuesta innata. En con-
celular (Tabla 2.3 y véase Fig. 9.3). secuencia, si estas son evadidas se requiere de mecanismos
Finalmente, como la función fisiológica fundamental específicos y potentes para eliminarlos. Estos mecanismos
del sistema inmune es mantener la homeostasis y defender- son las respuestas inmunes adquiridas que van a ser activa-
se de los patógenos, se introducen los principales aspectos dos por la respuesta innata para inducir diferentes respues-
de esta función que serán abordados con más detalles en los tas Th en dependencia de los patógenos evasores. Siempre
capítulos posteriores de este libro. Como ya se ha referido se requiere de una célula dendrítica de la respuesta innata
la respuesta innata de forma similar, inicialmente a través para activar a los linfocitos T vírgenes. Si es un helminto
de las barreras trata de eliminar y si no puede, limitar las se estimulan subpoblaciones Th2 que hacen que los linfo-
Tabla 2.3. Principales linfocitos (Lø), formas de presentación, efectores y sus funciones
RI Lø Presentación Efector Funciones
Célula infectada o tumoral. MPP-I ausente o Directo: perforinas Muerte célula infectada o
NK
reducido y granzimas tumoral
NKT CD1 Directo Reconocimiento Ag no
Innata Tgd proteicos
Reconocimiento no restringido por MPP Directo CLI
B-1
Activación de Mø
Inflamación, PMN
Th1 IFNg
Proliferación y diferenciación
de T y B
Péptidos en MPP-II de
Th2 célula dendrítica IL4, IL5 Muerte helmintos, alergia
CD4
Th17 Inflamación PMN/Mø

IL17
Tfh Producción IgG
Consumo IL2,
Adquirida Treg IL2 Supresión
directo
Péptidos en MPP-II
CTL: perforinas, Muerte célula infectada o
CD8 de célula infectada o
granzimas y FasL tumoral
tumoral
Neutralización
Opsonización
B-2 Ag proteico soluble Anticuerpo Activación del complemento
Adherencia
ADCC
NK: células naturales asesinas; Treg: Lø T reguladores; MPP: moléculas presentadoras antígenos; IFN: interferón; Mø: macrófagos; CTL: linfocitos T
citotóxicos por las siglas en inglés; Ag: antígeno; ADCC: citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos por las siglas en inglés; CLI: células linfoides
innatas. RI:respuesta inmune.

citos B se inmunopolaricen a la producción de IgE. Si es ±± Las tres células más importantes del sistema inmune son:

un patógeno intracelular se va a estimular las respuesta de las células dendríticas (células innatas y únicas presenta-
linfocitos TCD8 para producir sus efectores T citotóxicos. doras a los linfocitos T vírgenes), los linfocitos T (orques-
Si es un patógeno extracelular pequeño (no helminto), se va tadores de la respuesta inmune adquirida, ayudadores de
a estimular los linfocitos Th1 que ayudan a los linfocitos B B y efectores contra patógenos intracelulares) y los linfo-
a producir IgG. Si arriban por la vía mucosa se estimula la citos B (productores de los anticuerpos, efectores contra
producción de IgA por los linfocitos B. De estas formas se patógenos extracelulares).
inducen respuestas de anticuerpos que se unen a patógenos ±± Los hechos trascendentales de la respuesta inmune adqui-
extracelulares para bloquear su entrada, opsonizarlos y fa- rida son la: especificidad, tolerancia a lo propio, diversi-
cilitar su destrucción o eliminación. La respuesta T ayuda dad, expansión clonal, inmunopolarización, contracción
en la producción de los anticuerpos requeridos, activa los y homeostasis y memoria inmune.
fagocitos o elimina directamente las células infectadas. ±± Existen 5 fases de la respuesta inmune adquirida que son:
el reconocimiento, la activación (expansión y diferencia-
Resumen
ción), la eliminación, la contracción y la memoria.
Orientaciones para el estudio

±± La vacunación profiláctica es el principal éxito de la In-
independiente
munología.
±± El sistema inmune puede dividirse, solo didácticamente,
en innato (estimulado por estructuras compartidas por gé- ±± Cree su propio resumen.
neros de microorganismos) y adquirido (específico para ±± Mejore las figuras y tablas aportadas y discútalos con sus
cada antígeno patógeno o no). No obstante, ambos son colegas y profesores.
partes esenciales el uno para el otro y funcionan bidirec- ±± Autoevalúese contestando las siguientes preguntas, con-
cionalmente. sulte con su compañero o con su profesor y cuando tenga
±± Las cinco leyes fundamentales que diferencian al siste- dudas regrese al texto:
ma innato del adquirido son: la ocurrencia, los receptores • Defina la respuesta inmune.
antigénicos, la especificidad, la diversidad y la memoria. • Defina los componentes del sistema inmune según la
±± Los principales componentes del sistema innato son: las organización de la materia.
barreras físicas (epitelios) y químicas (antimicrobianos); • ¿Por qué la dinámica de la respuesta inmune es la ley
las células (fagocitos: los macrófagos y neutrófilos) y las fundamental de la inmunología?
NK; las proteínas sanguíneas (complemento, etc.) y las • Relacione los conceptos infección, enfermedad, patóge-
citocinas (IL1, TNFα, IFNα, IFNb, IFNg, IL12, IL10, no y comensal.
TGFb). • Explique las diferencias entre respuestas innata y adquiri-
±± Según los efectores la respuesta inmune adquirida puede da, el puente y la amplificación que ocurren entre ellas.
ser a predominio humoral (mediada por linfocitos B y sus • Mencione las cinco leyes fundamentales que caracteri-
productos, los anticuerpos, importantes en las defensas zan las respuestas innata y adquirida.
contra patógenos extracelulares), celular (mediada por • Defina la especificidad clonal y en qué respuesta y célu-
linfocitos T efectores, T citotóxicos y sus productos como las está presente.
citocinas, importantes en las defensas contra patógenos • Compare el reconocimiento de los antígenos por los lin-
intracelulares) y mixta (humoral y celular). focitos T y B.
±± Si la inmunidad es adquirida la respuesta es activa (natu- • Liste las cinco fases de la respuesta inmune adquirida.
ral: infección o artificial: vacuna) o pasiva si es transfe- • Liste los hechos trascendentales de la respuesta inmune
rida desde otro sujeto (natural: paso de la madre al feto/ adquirida y conozca sus definiciones.
niño y artificial por las gammas). • Enumere las tres células más importantes de la respues-
±± En dependencia del número de contactos requeridos con ta inmune.
el antígeno la respuesta inmune puede ser primaria o se- • Liste los principales éxitos de la inmunología.
cundaria (o cualquiera posterior). Note que una infección • Liste al menos tres razones de por qué usted considera
efectiva que arriba por primera vez, es primaria y se con- que el estudio de la Inmunología puede ser importante
vierte en secundaria sin requerir una segunda infección. como trabajador de la salud.

Capítulo III
Moléculas reconocedoras de antígenos y los antígenos
Como se explicó en el capítulo anterior la respuesta mediata y específica motivos conservados en diferentes
inmune puede, solo didácticamente, dividirse en innata y géneros de patógenos y comensales, pertenecientes a la
adquirida. La respuesta innata está organizada como un respuesta innata. Frente a los diferentes géneros de orga-
sistema de moléculas, células y tejidos preexistentes que nismos hay que responder de formas diferentes (ejemplo:
responden a los invasores con especificidad no clonal, mal virus, bacterias, protozoos, helmintos y hongos, entre
asumida como inespecífica, para eliminar un amplio rango otros). No es igual la respuesta innata frente a las bacterias
de patógenos. Entre estos son de destacar: las barreras hísti- extracelulares que a las intracelulares, ni tampoco frente a
cas de la piel y las mucosas; los fagocitos, particularmente bacterias Gram- que Gram+. Los PRR están estratégica-
los macrófagos y los neutrófilos; el complemento (conjun- mente situados en: la superficie de múltiples células (re-
to de proteínas séricas que actúan en cascada para lisar, ceptores tipo toll (TLR), de manosa, péptidos formilados
abriendo poros en las paredes celulares, atrayendo fagocitos y basureros), en los endosomas, en el citoplasma celular y
y eliminado inmunocomplejos) y PRR, particularmente los en el núcleo (Fig. 3.1). Algunos de los PRR intracelulares
receptores tipo toll y de manosa que permiten distinguir, se oligomerizan con otras proteínas intracelulares forman-
específicamente, diferentes géneros de patógenos. Los pa- do una estructura denominada inflamosome cuya constitu-
tógenos evolucionan más rápidamente que los vertebrados, ción depende del agresor. Además, los PRR pueden estar
particularmente cambiando sus estructuras esenciales, prin- compartidos por múltiples microorganismos. Este recono-
cipal causa evolutiva y del surgimiento adquirido inmune cimiento específico, conservado en su esencia durante la
en los vertebrados. evolución y altamente eficiente, no requiere cambios. Por
Las moléculas reconocedoras de antígenos compren- esto, mantiene sus genes ancestrales de la respuesta innata
den 4 grupos con 5 estructuras diferentes. durante la evolución filogenética (Tabla 3.1). Hay autores
que no reconocen a los PRR como receptores de antígenos
Receptores de reconocimiento y otros consideran la especificidad como una condición
de patrones
exclusiva de la respuesta adquirida y por esto, no presente
en este reconocimiento específico por los PRR. Por último,
Los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) note que además de sus localizaciones estratégicas estos
son receptores no clonales, para muchos no específicos, reconocen proteínas, lípidos, ADN y ARN, todos constitu-
pero esenciales para la vida al identificar de forma in- yentes esenciales de los patógenos y los comensales.
Fig. 3.1. Los receptores de reconocimiento de
patrones (PRR) de la respuesta innata vigilan
diferentes compartimentos celulares. Note que
estos reconocen proteínas, lípidos y ácidos nu-
cleicos y que pueden encontrarse en diferentes
compartimentos celulares: la superficie, los
endosomas, el citosol y el núcleo celular. Tam-
bién que los antígenos citosólicos pueden ser
procesados en el proteasoma o en el inflamoso-
ma. LPS: lipopolisacárido; UPB: bacterias uro-
patogénicas; TLR: receptores tipo Toll; CTLR:
receptores de lectina tipo C; dc: doble cadena;
sc: simple cadena; CpG: motivos de citocina
guanina del ADN bacteriano; NOD: receptores
tipo dominio de oligomerización nucleotídico;
RLR: receptores tipo RIG-I; ALR: receptores
tipo AIM (ausente en melanoma 2); v: viral;
b: bacteriano.
Tabla 3.1. Genes ancestrales y evolucionados involucrados en la respues- entre las respuestas inmune innata y la adquirida. Las MPP
ta inmune. son las moléculas más polimórficas descritas (Fig. 3.3). Las
Respuestas Ancestrales Evolucionados Proteínas de clase II son heterodímeros (cadenas a y b) y presen-
Mayoría idénticos PRR tan tres locus denominados DP, DQ y DR. Las de clase I
Innata solo tienen una cadena a variable y una constante de b-2
Especialización
Minoría DMPP MPP-II y -I

microglobulina y presentan también tres locus denomina-
DTCR TCR dos A, B y C. Las MPP están solo presentes en las células
DBCR BCR
Adquirida presentadoras de antígenos (MPP-II, células dendríticas,
Duplicación DIg Ig
macrófagos y linfocitos B activados) o en todas las células
Nota: La primera diversificación ocurre por duplicación de los genes ger- nucleadas y las plaquetas (MPP-I). Estas moléculas propias
minales en la respuesta adaptativa y en una minoría correspondiente a las presentan los antígenos degradados y en forma de péptidos
moléculas presentadoras de péptidos (MPP).
a los linfocitos TCD4 (para la inducción de la respuesta in-
∆: genes; PRR: receptores de reconocimiento de patrones; TCR y BCR: re-
ceptores de los linfocitos T y B según sus siglas en inglés, respectivamente. mune adquirida cuando el antígeno es ajeno y cuando este
es propio para silenciar la misma) o TCD8 (para eliminar
las células infectadas, mutadas o cancerosas), respectiva-
mente. Es de destacar también que existen MPP no clásicas
Moléculas presentadoras de péptidos

que son extremadamente conservadas y no presentan pép-
tidos, pero pueden estar involucradas en su procesamiento
Se debe tener claro desde ya, que el papel fisiológico de con acción enzimática como son las MPP-DM y -DO en las
las moléculas presentadoras de péptidos (MPP-II y MPP-I vesículas que salen del retículo endoplásmico de las células
clásicas) (Fig. 3.2) es la presentación antigénica a los linfo- dendríticas (Tabla 3.1 y Fig. 3.1) o en la placenta, donde el
citos T en forma peptídica y que la histocompatibilidad, que sincitiotrofoblasto expresa MPP-G, -E y -F no clásicas que
originó el nombre de complejo principal de histocompatibi- inhiben la acción de las NKu (asesinas naturales uterinas) y
lidad (MHC-II y MHC-I, respectivamente), es secundario a ayuda en el remodelado de las arterias espirales (véase capí-
esta función presentadora. En consecuencia en este libro, se tulo XIV, Características distintivas de la respuesta inmune
denominan MPP y no MHC. Estas son uno de los puentes en el curso de la vida).
Capítulo III. Moléculas reconocedoras de antígenos y los antígenos 17

cendental en el reconocimiento diferencia al linfocito T del
B y convierte al linfocito T en el orquestador de la respuesta

inmune (Fig. 3.4). Otros textos consideran a las células den-
dríticas como las orquestadoras.
Receptor de los linfocitos B

El BCR es una IgM monomérica o una IgD presente en
la membrana de los linfocitos B. El BCR reconoce directa-
mente estructuras nativas solubles, complejas (proteicas o
no) y por tanto, en su estructura conformacional, hecho que
Fig. 3.2. Moléculas presentadoras de péptidos (MPP) clásicas de lo diferencia radicalmente de los linfocitos T. No obstante,
clases I y II. En colores aparecen las formas en que se representan el linfocito B también posee MPP-II, pero solo cuando está
de forma resumida en muchas figuras del texto. activado (no son constitutivas), por lo que también puede
presentar péptidos procesados por el mismo y convertidos
en estructuras lineales al linfocito T para recibir ayuda de
este. La IgM también puede ser secretada en forma solu-
ble, solo que adoptando la forma pentamérica La IgM es
el primer anticuerpo en producirse en la respuesta inmune
adquirida que por su característica pentamérica lo hace muy
eficiente para aglutinar (agrupar) sustancias antigénicas
particuladas y fijar moléculas del complemento amplifican-
do así, la respuesta innata (Fig. 3.4).
Los genes ancestrales de los tres últimos grupos
(MPP, TCR y BCR) han sufrido duplicaciones génicas a
nivel de la línea germinal, antes de su especialización en
los genes productores de las moléculas de MPP, TCR y
BCR para la producción de las proteínas respectivas (véa-
se Tabla 3.1). Esta es la primera diversificación de estos
Fig. 3.3. Organización genética resumida de las moléculas presen- receptores para generar defensas anticipatorias, es decir,
tadoras de péptidos humanas clásicas (MPP, diagrama superior)
el organismo cuenta posiblemente, con todos los recepto-
situadas en el cromosoma 6 y su polimorfismo (tabla inferior).
Se representan solo los principales loci de los 224 identificados. res para reconocer cualquier sustancia extraña proveniente
LMP: proteasa multifuncional grande; TAP: moléculas transporta- del medio tanto externo (exógeno) como interno (endóge-
doras asociadas con la presentación antigénica no pertenecientes a no), particularmente en forma alterada. Los linfocitos T y
las MPP al igual que el Clase III. Según IMGT, http://imgt.cines. B que reconocen antígenos endógenos intactos deben ser
fr, consultado abril 2015.
eliminados o inactivados (tolerizados) proceso que ocurre,
principalmente, en el timo y la médula ósea, respectiva-
Receptor de los linfocitos T mente. Esta tolerización es reforzada en la periferia para
los linfocitos autorreactivos.
El TCR, es un complejo que cuenta con moléculas ac- Las MPP no tienen especificidad clonal, pero sí para
cesorias, el CD3 (formado por 4 cadenas 2e, una g y otra d) secuencias aminoacídicas, lo que les permite a cada MPP
y dos z , las que son esenciales para la transducción de las reconocer y presentar a los linfocitos T o B varias secuen-
señales y un correceptor CD4 o CD8 según sea el fenotipo cias peptídicas y no solo una. En consecuencia, una sola
del linfocito. Este está involucrado en la primera señal es- MPP puede presentar péptidos a varios clones de linfocitos
pecífica para la inducción de la respuesta inmune (TCD4) T o B pero solo uno a la vez. Los genes que codifican para
o para la lisis celular (TCD8). El TCR reconoce, de forma las MPP son los más polimórficos (variantes alélicas o for-
dual, residuos de aminoácidos presentes en el antígeno pre- mas del mismo gen) conocidos. Estos son iguales en todas
sentado y a la vez en las MPP propias, pero nunca antí- las CPA de un individuo. Existen aproximadamente 6 genes
genos solubles ni presentados por moléculas presentadoras MPP-I y 6 MPP-II que si provienen de padres con alelos di-
de péptidos ajenas. Es decir, el TCR preformado presente ferentes para estos darán un máximo de 12 genes diferentes
exclusivamente en los linfocitos T, solo reconoce péptidos en cada individuo. Estos genes se heredan en bloques en
que han sido convertidos en estructuras lineales por las CPA forma codominante lo que hacen que su diversidad sea a
(portadoras del complejo MPP-péptido en su superficie), nivel de la población y no de cada individuo. Por esto, en la
presentados en el contexto de MPP propias. Este hecho tras- población no se escapa la posibilidad de presentar cualquier
18 Capítulo III. Moléculas reconocedoras de antígenos y los antígenos

Fig. 3.4. Complejo de receptores de los linfocitos T (TCR) y B (BCR) y sus moléculas coestimulatorias: CD3 (2 moléculas e, una g y
otra d) y dos moléculas z en el TCR y una Ig con dos cadenas a y b en BCR) y sus correceptores CD4 o CD8 en los linfocitos T y CD81,
CD19 y CD21 (CR2) en los linfocitos B. El CR2 es el receptor del componente C3d del complemento que se une a antígenos (Ag), ITAM,
motivos de activación basado en tirosina.
sustancia extraña, pero sí existe la posibilidad de que un in- recombinan y unen para formar receptores diferentes en
dividuo no responda a esta suatancia o lo haga pobremente. cada linfocito. Luego del encuentro con el antígeno, solo
Esta capacidad la determina las MPP por lo que lo convierte en el BCR ocurre una hipermutación somática (múltiples
en moléculas esenciales para la respuesta inmune adquiri- mutaciones puntuales sobre regiones muy específicas del
da. De esta forma uno puede ser homocigoto o heterocigoto ADN reordenado que conducen a cambios puntuales en
para estas moléculas. Como los heterocigotos poseen más las secuencias de aminoácidos en sus porciones variables)
moléculas diferentes y cada molécula puede presentar gru- que incrementa la afinidad de los anticuerpos. Este proceso
pos de péptidos aunque solo uno a la vez, en consecuencia se denomina maduración de la afinidad. Además, también
estos sujetos están mejor capacitados para responder que puede ocurrir su cambio de clases (cambios en sus cade-
los homocigóticos. nas pesadas). Ambos procesos incrementan la diversidad y
Solo los receptores TCR y BCR presentan especifici- efectividad de la respuesta de los anticuerpos.
dad clonal. Cada linfocito presenta un receptor preforma- Antes de analizar con más detalle los BCR, los TCR y
do diferente donde al identificar a la sustancia antigénica las MPP se explicarán los antígenos que son las sustancias
forma una familia (clon) con iguales receptores (especifi- con los que ellos interactúan.
cidades). Estos receptores preformados se han diversifica-
Antígenos
do adicionalmente (a lo referido con anterioridad sobre la
duplicación de los genes ancestrales de la línea germinal)
por recombinación de sus genes. Lo que ha permitido con- Los antígenos son sustancias que pueden reaccionar y
tar potencialmente con un elevado número de receptores en combinarse con los efectores de la respuesta inmune (anti-
extremo, teóricamente para todas las sustancias existentes, cuerpos y receptores de una célula T activados). Es el térmi-
con un mínimo de genes. Estos genes se combinan y rearre- no genérico usado en muchos libros y publicaciones. Estos
glan para permitir crear el repertorio. Este asciende hasta pueden clasificarse de acuerdo a su:
1011 y 1016 a 1018 diferentes BCR y TCR, respectivamente, ±± Capacidad de inducir la respuesta inmune:
los que los hacen suficientes para reconocer los antígenos • Inmunógeno. Son los únicos capaces de inducir la respues-
esenciales y responder eficientemente contra los patógenos. ta inmune adquirida. Los epítopes o determinantes antigé-
Estos genes se heredan como fragmentos génicos que se nicos son los sitios particulares que inducen la respuesta

inmune y que reaccionan directamente con las porciones Inmunogenicidad
hipervariables de las inmunoglobulinas y el TCR.

• Antígeno. Son incapaces de inducir la respuesta inmune La inmunogenicidad es la capacidad de un inmunógeno
adquirida, pero que pueden unirse a sus efectores (linfo- de inducir una respuesta inmune durante el primer contacto
citos activados y anticuerpos). con el mismo y la antigenicidad es la capacidad de unirse
• Haptenos. Son sustancias de bajo peso molecular que a los efectores de la respuesta inmune (linfocitos activados
solo al unirse covalentemente a un portador, particular- o efectores y anticuerpos) ya inducidos, es decir, tras cual-
mente proteico, son capaces de convertirse en inmunó- quier contacto posterior (secundario).
genos, pero por sí solos pueden ser antígenos. Son múltiples los factores que influyen sobre la inmu-
nogenicidad de una sustancia extraña, algunos relacionados
Así, todo inmunógeno es un antígeno pero no todo an- con sus características y otros con las del hospedero. Entre
tígeno es un inmunógeno como ocurre en el caso particular estos se encuentran:
de los haptenos. Es necesario distinguir también, a los alér- ±± Carácter de ajeno. Cuanto más alejado filogenéticamente
genos y tolerógenos como inmunógenos que inducen aler- esté la procedencia del inmunógeno más lo será, así un
gia o son propios que deben ser tolerados, respectivamente. xenoantígeno debe ser más inmunogénico que un aloan-
No obstante, esta clasificación (inmunógenos, antígenos y tígeno.
haptenos) solo los antígenos es lo que se menciona general- ±± Naturaleza química. Las proteínas son generalmente más
mente en los textos y las publicaciones. inmunogénicas que los carbohidratos y los lípidos.
±± Procedencia: ±± Tamaño de la molécula. Las mayores generalmente son
• Autoantígenos (propios del mismo organismo). más inmunogénicas que las menores y se requiere un
• Isoantígenos (de otro sujeto idéntico de la misma especie). peso molecular mayor de 600·103 Da (Dalton) para ser
• Aloantígenos (de otro sujeto de la misma especie). inmunogénicas.
• Xenoantígenos (de otra especie). ±± Complejidad química. Al aumentar la complejidad au-
±± Estructura química: proteínas, carbohidratos, lípidos, áci- menta la inmunogenicidad.
dos nucleicos y sus combinaciones. ±± Expresión genética del hospedero. Homocigótico o hete-
±± Estructura espacial de los determinantes antigénicos rocigótico para las MPP. Estos últimos tienen más posi-
(Fig. 3.5): bilidades de unir péptidos.
• Globulares (discontinuos o conformaciones). Son re- ±± Vía de administración. La vía parenteral (intramuscular,
conocidos solo por el BCR, frecuentemente en forma subcutánea, intradérmica) es la más inmunogénica; la vía
soluble y no asociado a las MPP. intravenosa es la menos inmunogénica y la oral requiere
• De neoformación. Estos aparecen al cambiar la confor- más concentración del inmunógeno.
mación del antígeno. Por ejemplo, cuando ocurre una ±± Concentración. Se requieren concentraciones óptimas
desnaturalización, de una proteína. que varía para cada inmunógeno y por debajo o por enci-
• Lineales (secuenciales o contiguos). Son presentados ma de estas disminuye su inmunogenicidad.
por las MPP reconocidos por el TCR y pueden también ±± Dosis. Generalmente se requieren dos dosis para las va-
ser reconocidos directamente por el BCR. Nunca un cunas, pero pueden ser más o una sola en el caso de orga-
TCR puede reconocer un antígeno soluble, a no ser que nismos vivos (infección) o vivos naturales.
sea un péptido. ±± Frecuencia. El espaciamiento entre las dosis para huma-
nos es generalmente entre 28 a 35 días, mientras que en
los murinos es de 7 a 14 días.
±± Presencia o no de efectores neutralizantes previo a la ad-
ministración. La presencia de anticuerpos pueden neutra-
lizar las vacunas vivas.
±± Empleo de adyuvantes. Son sustancias que estimulan la
respuesta innata y así, potencian y polarizan la respuesta
adquirida.
Los grupos sanguíneos más importantes son los ABO y

el Rh (Tabla 3.2) que fueron descubiertos por Landsteiner y
Landsteiner y Wiener en 1901 y 1940, respectivamente. En
los hematíes humanos existen más de 400 antígenos dife-
rentes. No obstante, los más importantes por las reacciones
Fig. 3.5. Epítopes lineales o conformacionales. que pueden provocar son los de las familias: ABO, D (Rh),

Kell, Duffy, Kidd y MNS y en particular los dos primeros. se requiera hacer transfusiones masivas y no se cuente con

La familia ABO la componen esfingolípidos de membrana. sangre clasificada ni tenga hemoclasificadores. Así, cono-
Todos los humanos sintetizan un corazón de glicano deno- ciendo su grupo sanguíneo y las prevalentes se podrán pro-
minado antígeno O al que se adiciona fucosa para formar ducir los hemoclasificadores de forma rápida para realizar
el antígeno H. Así se forman el grupo O sin otro glicano, las transfusiones requeridas.
el A que adiciona N-acetilgalactosamina, el B que adicio- Se puede concluir que si se recibe eritrocitos de una
na galactosa. En consecuencia se tendrán homocigóticos persona que no es de su grupo al tener IgM preformados
(OO, AA y BB) y heterocigóticos (AO, BO y AB). Para e IgM e IgG (grupo O) estos inmediatamente se fijarán a
simplificar se denominan: O (OO), A (AA y AO), B (BB y los eritrocitos transferidos, activarán el sistema del comple-
BO) y AB. Estos antígenos están presentes no solo en los mento y los destruirán.
eritrocitos, sino también, en todas las células del organis- Los antígenos Rh (de Rhesus, monos en que se descri-
mo con excepción de las del sistema nervioso central y los bió) son proteínas no glicosiladas que se encuentran solo en
adipocitos. Estos son glúcidos (carbohidratos) por lo que la membrana de los eritrocitos. Este es también una familia
inducen respuesta de anticuerpos de clase IgM y son cono- compleja constituida por más de 20 antígenos diferentes re-
cidos como anticuerpos naturales, es decir, están presentes presentados por Dd, Cc, Ee, entre otros. No obstante, el gen
en todos los sujetos que no portan el antígeno. Por esto, los D es el dominante y de importancia en la clínica. Cuando no
sujetos tienen IgM contra el antígeno que no poseen. Así los se expresa se considera Rh- y está presente hasta un 15 %
del grupo: A tienen IgM anti B; los B IgM anti A; los O IgM de la población. Cuando estos sujetos se ponen en contacto
e IgG anti A y anti B y los AB ninguno. Note que el grupo con eritrocitos portando proteínas Rh+ inducen respuesta
O posea además de IgM, IgG anti A y B. de IgG anti Rh. Además, en las donaciones de sangre, este
La presencia de los grupos ABO es diferente según la grupo Rh es importante durante la gestación, pues pueden
región de procedencia predominando en: europeos y autóc- detectarse desde la sexta semana de vida intrauterina. De
tonos americanos, el O; asiáticos, del Mediterráneo y afri- ser la madre Rh- y tener un feto Rh+ pasarán eritrocitos a la
canos sobre el Sahara, el A; y africanos del subsahara, el B. madre durante el parto, abortos o regulaciones menstruales
La literatura relaciona este comportamiento con las migra- en presencia de gestación. En consecuencia, la madre se sen-
ciones y con las epidemias sufridas por la humanidad desde sibiliza produciente IgG anti Rh que son transferidos al feto
épocas ancestrales, ya que se asocian con la susceptibili- durante la gestación llegando a producir eritroblatosis fetal
dad a padecer determinadas enfermedades. Estos elemen- (enfermedad que se verá más adelante en su formación).
tos se deben tener en cuenta en accidentes o guerras donde Existe profilaxis efectiva con IgG anti D a las puérperas
Tabla 3.2. Principales grupos sanguíneos humanos
Grupo (genotipo) A (AA,AO) B (BB,BO) AB (AB) O (OO)
Fenotipo A B AB O
Antígeno glicolipídico N- acetil galactosamina Galactosa Ambos H (fucosa)
Anticuerpos IgM anti B IgM anti A - IgM e IgG anti A y B
Universal (sangre total Universal (componentes

Donante A B
Rh+) formes lavados Rh-)
Receptor A B - Universal, Rh-
Grupo (genotipo) Rh+ (DD, Dd) Rh- (dd)
Fenotipo Rh+ Rh-
Antígeno Proteico Ausente
Anticuerpos IgG -
Donante Rh+ y Rh- Rh-
Receptor Rh+ Rh-

Rh- desde 1966 (Finn, Clarke, Donohue). Este conflicto ±± Las sustancias extrañas pueden clasificarse según su: ca-
también puede presentarse en madres O que poseen IgG e pacidad de inducir o no la respuesta inmune adquirida
IgM anti A y B cuando sus hijos sean de los grupos A o B (inmunógenos; antígenos y haptenos); procedencia (auto,
y como estos anticuerpos son naturales (adquiridos tempra- iso, alo o xenoantígenos); naturaleza (proteínas, carbohi-
namente contra los sacáridos de grupo sanguíneo) y no se dratos, lípidos, ácidos nucleicos) y su estructura espacial
requiere su inducción como los Rh se presentan desde la (lineales o conformacionales).
primera concepción. ±± La inmunogenicidad (capacidad de inducir una respuesta
Así se comprenderá también que existe un donante y un inmune) está determinada por: el carácter de ajeno, su
receptor universales. No obstante, esto depende de lo que se naturaleza química, su tamaño, su complejidad, la cons-
está transfiriendo (Tabla 3.2): titución genética del hospedero, la vía de administración,
±± Si es plasma o sangre total, el donante universal es el gru- la dosis, la frecuencia y el uso de adyuvantes.
po AB. ±± Los grupos sanguíneos principales son el ABO y el Rh.
±± Si son componentes formes de la sangre (concentrado de Los antígenos ABO son carbohidratos por lo que los an-
eritrocitos y otros lavados que es la práctica actual): el ticuerpos anti ABO son de clase IgM excepto el O que
donante universal es el grupo O Rh- y el receptor univer- tiene IgM e IgG y los Rh son proteicos por lo que los anti
sal el grupo AB Rh+. Rh son IgG. Ambos son esenciales en las transfusiones
sanguíneas. Adicionalmente, los anti Rh son importantes
Resumen en los conflictos Rh madre/feto.

±± Las moléculas de reconocimiento de los antígenos son
cinco: los PRR, las MPA clase II y clase I, el TCR y el
BCR. Los tres primeros pertenecen a la respuesta innata independiente
y los otros dos a la adquirida.
±± Cree su propio resumen.
±± El sistema inmune produce de manera anticipada, de for-
±± Mejore las figuras y tablas aportadas y discútalos con sus
ma antígeno independiente, el repertorio a nivel de los
colegas y profesores.
receptores T y B contra todos los supuestos antígenos.
11 ±± Autoevalúese contestando las siguientes preguntas, con-
Estos en teoría pueden llegar a ser 10 para los linfocitos
16 18 sulte con su compañero o con su profesor y cuando tenga
B y 10 a 10 en los T especificidades diferentes.
duda regrese al texto:
±± La especificidad clonal es la capacidad de los linfocitos
• Enumere las cinco estructuras receptoras de antígenos.
T y B vírgenes de formar una familia (clon) con la mis-
• Defina defensas anticipatorias en los BCR y TCR.
ma especificidad al ponerse en contacto con los antígenos
• Defina la especificidad clonal.
respectivos.
• Enumere las formas de clasificar a los antígenos.
±± El repertorio se forma por duplicaciones génicas en la
• Defina los inmunógenos, haptenos, antígenos y epítope.
línea germinal y recombinaciones somáticas de pocos ge-
• Compare las definiciones de inmunogenicidad y anti-
nes en los linfocitos T y B. Se adicionan en los linfocitos
genicidad.
B la hipermutación somática y el cambio de clases.
• Enumere los factores que influyen en la inmunogeni-
±± Las sustancias extrañas de acuerdo a su capacidad de in-
cidad.
ducir o no la respuesta inmune adquirida se clasifican en:
• ¿Cuáles son los principales antígenos de los eritrocitos?
inmunógenos; antígenos y haptenos.

Capítulo IV
Receptor de los linfocitos B, los anticuerpos y sus funciones
El receptor de los linfocitos B (BCR) es el receptor de los linfocitos B que conlleva a que estos solo producen una
antígenos de los linfocitos B. Este es un anticuerpo de cla- especificidad se observaría una línea en vez de una franja
se IgM producido por dichos linfocitos y que se mantiene (véase Fig. 16.1).
unido a su membrana. Este BCR es un complejo que ade- En el humano se producen 5 clases de anticuerpos:
más contiene dos moléculas coestimulatorias (Iga e Igb) y IgM, IgG, IgA, IgE e IgD. Estas están constituidas por dos
un correceptor formado por tres moléculas (CD81, CD19 y cadenas pesadas (H de heavy) y dos ligeras (L de light) uni-
CD21) (véase Fig. 3.4). El linfocito B virgen una vez que das covalentemente por puentes disulfuros como estructura
encuentra su antígeno específico se transforma en célula monomérica básica (Fig. 4.1) con pesos moleculares de 50
plasmática (plasmocito). Los plasmocitos son las células a 70 y 25·103, respectivamente. La IgM forma un pentá-
productoras de anticuerpos solubles. Los anticuerpos son mero (5 monómeros) cundo está soluble en el suero y un
glicoproteínas que pueden existir en forma monomérica monómero en función de BCR unido a la membrana del
unido a la membrana de los linfocitos B o ser secretados linfocito B. La IgA es monomérica en el suero y dimérica o
por los plasmocitos. Recuerde que cada linfocito B tiene un trimérica en las mucosas. No obstante, las diferencias entre
BCR con una sola especificidad y que este forma un clon las clases están determinadas por las secuencias aminoací-
con la misma especificidad al ponerse en contacto con su dicas de sus cadenas H que se denominan: m, g, a, e y d, res-
antígeno específico. pectivamente. Las cadenas L pueden ser k o l en cualquier
En el suero predomina la albúmina que tiene carga ne- clase de anticuerpo aunque siempre son homólogas en cada
gativa. Si el suero se somete a un campo eléctrico, por una uno, es decir, nunca existen ambas cadenas en el mismo an-
técnica denominada electroforesis, la albúmina migra más ticuerpo. Las cadenas H y L cuentan con una región varia-
al polo positivo. Los anticuerpos que conforman alrededor ble (V) y una constante (C). Las regiones V representan el
del 20 % de las proteínas séricas migran en las fracciones g, 50 % en la cadena L y el 25 % de la cadena H. Cada cadena
b y a. La primera fracción está casi totalmente constituida también presenta uniones covalentes disulfuros intracate-
por la IgG, de ahí su nombre gammaglobulina. Estas pue- narios que forman los dominios. Esta estructura típica de
den ser identificadas por anticuerpos policlonales contra las los anticuerpos que ha demostrado su efectividad y solidez
mismas (reconocen diferentes epítopes en la molécula de por los enlaces intracatenarios, la emplea el organismo para
anticuerpo) una vez que son separadas en el campo eléc- formar varias moléculas del sistema inmune originando así
trico (véase Fig. 16.1). Cada clon de anticuerpos tiene un la superfamilia de las inmunoglobulinas.
diferente peso molecular al ser separados en un campo eléc- En la región V se encuentra el sitio de unión a los an-
trico por una técnica denominada SDS-PAGE (electrofore- tígenos (paratopo) y en estos existen regiones hipervaria-
sis en gel de poliacrilamida reducido con duodecil sulfato bles, 3 en cada cadena (L y H). Estos forman las estructuras
de sodio). Así, se puede observar una franja ancha, en vez complementarias de los antígenos, son los que determinan
de una estrecha en el suero, que representa las sumatorias la especificidad de los linfocitos B, de los anticuerpos y los
de todos los pesos moleculares de las diferentes especifi- linfocitos T y también se denominan CDR (regiones deter-
cidades (clones). Si existiera una enfermedad tumoral en minantes de complementariedad).
Los anticuerpos una vez producidos y que hayan desa-
parecido los antígenos que los indujeron deben ser elimina-

dos (catabolizados). La acción proteolítica de determinadas
enzimas puede evaluarse in vitro. Así, la papaína degra-
da a los anticuerpos por delante de las uniones disulfuros
presentes en las bisagras. De esta forma se obtienen dos
fragmentos Fab (fragmento de unión al antígeno) y uno Fc
(fracción cristalizable). Si el anticuerpo se pone en contacto
con la pepsina estomacal o in vitro se produce un fragmento
F(ab')2 y el Fc es destruido por no contar con enlaces disul-
furos intracatenarios. Un recurso nemotécnico es que el Pa-
pa encabeza la religión católica y por esto, la papaína corta
por delante (Fig. 4.2). Estos fragmentos de menor tamaño
mantienen su especificidad por lo que han permitido su em-
pleo en diferentes aplicaciones médicas como la entrada
(penetración) en determinadas células unidos a toxinas o
moléculas radiactivas.
Fig. 4.1. Estructura monomérica básica de los anticuerpos. NH2:

región aminoterminal; COO: región carboxiloterminal; V: variable;
C: constante; L: ligera; H: pesada; B: región de bisagra; Fab: región
de unión al antígeno; Fc: región cristalizable; X: región de unión a
Complemento (C´) y al receptor de Fc (FcR); S-S: unión disulfuro.
Funciones de los anticuerpos

La principal función biológica del anticuerpo es la inte-
racción con el antígeno que está en su región V. En las regio-
nes C se encuentran las estructuras que determinan el resto
de las funciones biológicas de los anticuerpos. Las porciones
aminoterminales de ambas cadenas (H y L) están situadas
hacia las regiones variables y las carboxiloterminales hacia
Fig. 4.2. Fragmentación enzimática de los anticuerpos. Ver abre-
las regiones constantes de ambas cadenas. En el extremo
viaturas en la figura 4.1.
carboxiloterminal de la cadena L y después del segundo do-
minio de la cadena pesada se encuentra la región de bisagra
Características de los anticuerpos

que permite dar flexibilidad a la molécula de anticuerpos a la
hora de sus interacciones con los antígenos. No obstante, sus
puentes disulfuros quedan expuestos siendo más accesibles a Las principales características físico-químicas de los
la acción de las proteasas y a su degradación. anticuerpos son (Tabla 4.1):
Algunas clases de anticuerpos pueden presentar sub- ±± La IgG es la clase de mayor vida media (tiempo en que la
clases que están determinadas por variaciones puntuales en concentración cae a la mitad), mayor concentración séri-
las cadenas pesadas. Así, la IgG presenta 4 subclases (IgG1, ca y de menor peso molecular lo que le permite difundir
IgG2, IgG3 e IgG4) y la IgA presenta 2 subclases (IgA1 e (extravasarse) a través de los epitelios.
IgA2). Note que los números de las subclases varían entre ±± La IgE es la clase de menor concentración y vida media
las especies. sérica lo que contrasta con su capacidad citotrópica de
24 Capítulo IV. Receptor de los linfocitos B, los anticuerpos y sus funciones

unirse a receptores celulares particularmente a los masto- Entre las propiedades biológicas de los anticuerpos

citos hísticos donde dura de 3 a 6 meses. (Tabla 4.2), determinadas por su región Fab y Fc, se en-
±± La IgM monomérica a nivel de membrana es pentamérica cuentran:
en el suero. ±± La unión antigénica determinada por la mayor afinidad
±± La IgA es monomérica en el suero y dimérica o trimérica (fortaleza de unión) por el antígeno (IgG, IgA e IgE). Por
en las mucosas. el contrario la IgM es más ávida (capacidad de retener los
±± La IgD es monomérica y se encuentra principalmente antígenos) por ser un pentámero.
unida a los linfocitos B compartiendo con la IgM mo- ±± Atravesar la barrera placentaria (IgG) para proteger el
nomérica la función de receptor para el antígeno. feto/recién nacido.
Tabla 4.1. Principales características físico-químicas de ±± Atravesar los epitelios mucosos (IgA di- y trimérica y en
los anticuerpos menor medida la IgM). Este es un proceso activo media-
Concentración do por un receptor específico que se analizará con poste-
Clases PM/103 V1/2 Estructura
(mg/mL) rioridad.
IgG 150 7-18 21 Monomérica ±± Atravesar el epitelio vascular por un proceso de difusión,
no activo (IgG e IgE).
Monomérica, ±± Atravesar el epitelio glandular mamario (IgA activo e
IgA 300 0,8-4 6 dimérica o
IgG por difusión no activa).
trimérica
±± Activar el sistema del complemento principalmente la
IgM 900 0,4-2,5 10
Monomérica IgM apoyado en su estructura pentamérica y en menor
o pentamérica medida la IgG y agregados de la IgA.
IgD 180 0,04 3 Monomérica ±± Fijarse a los receptores FcRI de los fagocitos conocido
como opsonización (IgG, pues los macrófagos no tienen
IgE 195 <0,0005 2 Monomérica FcR para la IgM).
±± Neutralizar los patógenos principalmente la IgA y la IgG
Nota: Las concentraciones y la vida media (V1/2) en días corresponden
solo al suero. Solo la IgA y la IgM presentan cadena J y componente secre- (a nivel mucoso), pero también la IgM.
tor si son mucosos, es decir han sido secretados activamente a través del ±± Fijarse a los receptores FcRII de los mastocitos, basófilos
pIgR (receptor de poliinmunoglobulinas). PM: peso molecular.
y eosinófilos conocido como citotropismo (IgE).
Tabla 4.2. Principales actividades biológicas de las clases de anticuerpos humanos
Clases IgG IgA IgM IgD IgE
Afinidad antigénica ++ ++ + + ++
Transplacentaria ++++ - - - -
Transepitelial - +++d + - -
Transvacular +++ ++m +- - +++
Transláctea + +++ - - -
Activación del complememto ++ + ++++ - -
Unión a NK ++ - - - -
Opsonización ++ + - - -
Neutralización ++ ++ + + -
Citotrópica - - - - ++++
d: dimérica; m: monomérica; NK: asesinas naturales
Capítulo IV. Receptor de los linfocitos B, los anticuerpos y sus funciones 25

Las variaciones en las subclases también confieren
diferentes propiedades biológicas a estos anticuerpos

(Tabla 4.3). Entre estas son de destacar que:
±± Todas las subclases de IgG atraviesan la placenta, el epi-
telio vascular y son neutralizantes.
±± Todas las subclases de IgA atraviesan activamente el epi-
telio mucoso y mamario cuando están en forma di- y tri-
mérica. La IgA1 predomina en la sangre.
±± La IgG1 e IgG3 son el resultado de la orientación de la in-
munopolarización hacia una respuesta celular. En conse-
cuencia, estas son las mejores fijadoras del complemento, Fig. 4.3. Reactividad cruzada.
que se unen a NK y opsonizantes. En el ratón Balb/c esta por inducir protección cruzada, pero también deletérea como
función es desempeñada por la IgG2a. en el caso de existir alergia a algún medicamento lo que per-
±± La IgG2 es la que se induce en respuesta a los polisacári- mitirá reconocer también los parecidos estructuralmente.
dos. En el ratón esta función la desempeña la IgG3. Una característica importante en los anticuerpos ade-
±± La IgG4 es la que interfiere (bloquea) la respuesta de IgE. más de su especificidad es su diversidad. Esta permite la
±± La IgA2 es la más resistente a las proteasas presentes en formación de un repertorio de anticuerpos de hasta 1011
las mucosas. especificidades diferentes, teóricamente frente a todos los
posibles antígenos. Los mecanismos involucrados en esta
Los anticuerpos permiten la interacción antígeno-an- diversidad son: la recombinación; la hipermutación somáti-
ticuerpo donde la especificidad de los mismos es su prin- ca y el cambio de clases.
cipal propiedad. Las fuerzas que permiten mantener la La IgM es un anticuerpo que se queda fijado a la mem-
interacción ligando-receptor son no covalentes: van der brana en forma monomérica formando el BCR y además, es
Walls; hidrofóbicas; puentes de hidrógenos e iónicas. Es- secretada por los plasmocitos predominando en la respuesta
tas a pesar de ser débiles actuando conjuntamente hacen las primaria donde es una aglutinina y fijadora de complemen-
interacciones más fuertes. Esta interacción depende de la to por excelencia. La IgD casi en su totalidad permanece
complementariedad entre ambos componentes y puede va- unida a la membrana de los linfocitos B y no está esclare-
lorarse según las características del antígeno como: simples, cida su función aunque se cree que participa en la memoria
mayores y complejos, así como las de reactividad cruzada inmune. La IgG, IgA e IgE son producidas luego del cam-
(Fig. 4.3). En esta última en ocasiones la complementarie- bio de clases y predominan en las respuestas secundarias,
dad no es total sino parcial, pero aun así el antígeno es re- particularmente en dependencia del inmunógeno, la vía de
conocido aunque con menor afinidad. Puede ser beneficiosa arribo mucosa o helminto/alérgeno, respectivamente.
Tabla 4.3. Principales actividades biológicas de las subclases de anticuerpos humanos
Subclases IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 IgA1 IgA2
Transplacentaria ++++ ++++ ++++ ++++ - -
Transepitelial - - - - ++++d ++++d
Transvacular ++++ ++++ ++++ ++++ ++m -
Transláctea + + + + +++d +++d
Activación del
++ + ++ - + +
complemento
Unión a NK ++ - ++ - - -
Opsonización +++ - ++ + + +
Neutralización ++ ++ ++ ++ ++ ++
d: dimérica; m: monomérica; NK: asesinas naturales
26 Capítulo IV. Receptor de los linfocitos B, los anticuerpos y sus funciones

La interacción antígeno anticuerpo se estudiará en el de las funciones de los mismos y las cuales se deben

último capítulo dedicado a la evaluación del estado inmune. conocer.
±± Los anticuerpos permiten la interacción antígeno-anti-
Resumen
cuerpo a través de interacciones no covalentes donde la
especificidad de los mismos es su principal propiedad.
±± El BCR es un complejo formado por: un anticuerpo de ±± La amplia diversidad de los anticuerpos está determina-
clase IgM que funciona como molécula receptora de antí- da por: la recombinación; la hipermutación somática y el
genos de los linfocitos B; dos moléculas coestimulatorias cambio de clases.
de Iga e Igb y un correceptor.
±± El correceptor está formado por tres moléculas (CD81, Orientaciones para el estudio
CD19 y CD21).
±± Los plasmocitos son las células productoras de anticuer-
independiente
pos solubles. ±± Cree su propio resumen.
±± Los anticuerpos son glicoproteínas que pueden existir en ±± Mejore las figuras y tablas aportadas y discútalos con sus
forma monomérica unido a la membrana de los linfocitos colegas y profesores.
B o ser secretados por los plasmocitos. ±± Autoevalúese contestando las siguientes preguntas, con-
±± En el humano se producen 5 clases de anticuerpos: IgM, sulte con su compañero o con su profesor y cuando tenga
IgG, IgA, IgE e IgD constituidos por dos cadenas pesa- dudas regrese al texto:
das, donde residen las diferencias entre ellas y dos ligeras • ¿Cómo se producen los anticuerpos?
que a su vez tienen una porción constante y una variable. • Explique las consecuencias de la localización de estos
±± En la región variable se encuentra el sitio de unión a los antígenos y las clases de anticuerpos generados.
antígenos (principal función del anticuerpo) en los cuales • Defina anticuerpo.
hay regiones hipervariables que forman las estructuras • Defina plasmocito.
complementarias de los antígenos. • Defina anticuerpos monoclonales y policlonales.
±± En las regiones C se encuentran las estructuras que de- • Enumere las clases y subclases de anticuerpos.
terminan el resto de las funciones biológicas de los an- • Dibuje los componentes básicos de la estructura de los
ticuerpos. anticuerpos.
±± Hay variaciones puntuales en las cadenas pesadas que de- • Explique las funciones biológicas de las clases de anti-
terminan las subclases y están presentes en la IgG (IgG1, cuerpos.
IgG2, IgG3 e IgG4) y la IgA (IgA1 e IgA2). • Asocie la estructura con las funciones biológicas a las
±± La papaína degrada los anticuerpos en dos fragmentos Fab y clases y subclases de anticuerpos.
Fc y la pepsina produce un fragmento F(ab’)2 . • Explique los fragmentos formados en los anticuerpos
±± Las propiedades biológicas de las clases y subclases por acción enzimática.
de los anticuerpos son esenciales para la realización • Explique la principal propiedad de los anticuerpos.
Capítulo IV. Receptor de los linfocitos B, los anticuerpos y sus funciones 27

Capítulo V
Receptor de las células T, diversidad de los receptores de los linfocitos

B y T y moléculas presentadoras de péptidos
Receptor de las células T mientras que las MPP-I son expresadas en todas las células
nucleadas y las plaquetas presentando péptidos, muchos de
El TCR es un heterodímero formado por dos cadenas ellos propios (para recordar que no se induzcan respuesta
distintas, mediante la cual el linfocito T reconoce sus an- contra ellos), a los Tab CD8.
tígenos específicos. Sin embargo, no reconoce a los antí- Los linfocitos Tgd, por el contrario, no reciben esta
genos en su forma natural, sino solo asociados a las MPP.
educación (maduración) tímica lo que les permite reconocer
Los precursores de los linfocitos T producidos en la médula
de forma rápida antígenos no asociados a las MPP, en par-
ósea en el humano adulto arriban al timo donde ocurre su
ticular no proteicos, sino polisacarídicos. Los polisacáridos
maduración a linfocitos T y su diferenciación en TCD4 y
están muy representados en las membranas de los agentes
TCD8. Las cadenas del receptor de las células T pueden ser
infecciosos y hay que reconocerlos rápidamente. Por esto,
a y b (Tab) en el 95 % de los linfocitos que han madurado
la activación de estos linfocitos no está tan restringida co-
en el timo o g y d (Tgd) en el 5 % de los linfocitos T. La ad-
mo los Tab. Los Tgd predominan en los lugares de mayor
quisición de las cadenas g d ocurre en la subcortesa tímica
encuentro con los patógenos como son las mucosas y la piel
y estos linfocitos no requieren de la maduración tímica de
los Tab. y pertenecen a la respuesta innata y no a la adquirida. Es
La maduración tímica incluye varios procesos antes de importante recordar que el TCR es un complejo que cuenta
convertirse en los linfocitos T, que son los siguientes: con moléculas accesorias, el CD3 (formado por 4 cadenas
±± Se adquiere el receptor Tab. 2e y una g y otra d) y dos z las que son esenciales para la
±± Se adquieren los marcadores CD4 o CD8 para formar los transducción de las señales y un correceptor CD4 o CD8
linfocitos correspondientes. según sea el fenotipo del linfocito (véase Fig. 3.4). Ade-
±± Se eliminan todos los Tab que no reconocen MPPs pro- más de estos antígenos, que son reconocidos por los Tgd y
pios. escapan la restricción y presentación por las MPP, existen
±± Se eliminan todos los Tab que reconocen, con alta afini- otros denominados superantígenos que si requiere del TCR
dad, a los antígenos propios presentados como péptidos y las MPP, pero que no requieren de las moléculas acceso-
por las MPP. rias (CD3) (Fig. 5.1).
Los superantígenos interactúan con la cadena b, menos
Este proceso elimina, por apoptosis, alrededor del 95 % variable, de varios TCR. De esta forma estimulan a todos
de los linfocitos Tab, lo que garantiza que estos posterior- los linfocitos cuyos receptores expresen esta cadena. La ac-
mente, solo reconozcan péptidos no propios o propios al- tivación de los linfocitos puede ascender hasta el 20 % de
terados presentados por sus MPP clásicas. Es importante los mismos, de ahí su nombre, superantígenos. Un ejemplo
recordar que las MPP-II son expresadas solo en las CPA que de ellos es la enterotoxina del Staphylococcus que se obser-
captan, procesan y presentan los péptidos a los Tab CD4; va en las intoxicaciones alimentarias.
±± Se presentan en forma sencilla (L y V), en grupos (J en

cadenas k, H, a y b y D en cadena H) o asociados (J y C
en cadena l).
±± Se ensamblan localizándose cercas hasta formar un gen
funcional continuo, proceso denominado recombinación
somática.
±± Se codifican los segmentos D y J para aminoácidos en las
tres regiones hipervariables, sitios específicos de unión
Fig. 5.1. Superantígenos. Note que estos son reconocidos por la ca-
dena ß del receptor de las células T (TCR) y que el reconocimiento
con el antígeno en las regiones V de las cadenas L y H.
específico del antígeno por este receptor no es lo importante. En ±± Se codifican las regiones a1 y b1 y l o k para la región de
consecuencia, se estimulan todos los linfocitos T que presentan unión antigénica (Fab) y funciones biológicas (Fc).
similar cadena b. Este proceso ocurre solo en los linfocitos Tab. ±± Se encuentra insertado el gen de la cadena g dentro de
la a.
±± Todo este proceso ocurre sin contacto con el antígeno.
Diversidad de los receptores de los
linfocitos B y receptor de las células T La recombinación somática ocurre en un solo paso en
las cadenas a (TCR) y k o l (BCR) para unir VJ y en la
Entender los fundamentos de la creación del amplio re- cadena b (TCR) para unir VDJ. Esta ocurre en dos pasos
pertorio anticipado de los TCR y los BCR (anticuerpos) y los en la cadena H (BCR) donde primero se une DJ y luego
mecanismos genéticos de los mismos es esencial. Estos ocu- VDJ. Note que la formación de las cadenas k o l ocurre de
rren por un mecanismo de recombinación somática de forma forma similar excepto que están en diferentes cromosomas
similar en ambos, los TCR y los BCR para crear el reperto- y que en la l están asociados los segmentos J a cuatro C
rio previo (anticipado) al encuentro antigénico, pero difieren diferentes. Note también, que la síntesis de la cadena H es
después del reconocimiento del antígeno donde solo en el similar a las ligeras excepto que, además de los dos pasos
BCR ocurre la hipermutación somática y el cambio de clases. referidos, une 3 segmentos (VDJ) y que contiene 9 exones
Se debe recordar cómo se produce la síntesis de pro- C lo que permite la síntesis de diferentes clases y subclases
teínas. La información está en los genes a nivel del ADN. de anticuerpos con solo cambiar la región C de la cadena
Los genes están presentes en el núcleo de los linfocitos or- pesada. Este proceso es conocido como cambio de clases
ganizados como segmentos de genes formados por exones o de isotipo. Es necesario recordar que la región carboxilo
(codificantes) separados por intrones (no codificantes) en la terminal de la cadena H forma la región Fc de los anticuer-
línea germinal. En estos para la síntesis de las cadenas L y pos y es esta región la que permite dotar a los anticuerpos
H del BCR y las a y b del TCR se requiere la recombina- de diferentes funciones biológicas. En consecuencia, este
ción somática del ADN, su transcripción en ARN (ocurre en mecanismo de cambio de clases y también de subclases per-
dos etapas una transcripción primaria y luego su ensamblaje mite dotar a la respuesta inmune de anticuerpos con nuevas
en ARN mensajero con la eliminación de los intrones) y la funciones manteniendo su especificidad clonal aportada por
traducción en proteínas de cada cadena con la eliminación la región Fab. Hay dos procesos adicionales que permiten a
del péptido líder y su ensamblaje con la otra cadena. Este los BCR coexpresar dos BCR de superficie (IgM e IgD) con
último proceso ocurre en el retículo endoplásmico y el apa- idéntica especificidad clonal y ser un receptor de membrana
rato de Golgi. o ser secretado.
La herencia del TCR/BCR ocurre a través de la forma- En la recombinación somática intervienen las enzimas
ción de cadenas polipeptídicas codificados por los fragmen- V (D) J recombinasas encargadas de los cortes y uniones
tos de genes. Estos se rearreglan durante el desarrollo T y B requeridas en los rearreglos. Los RAG (genes de activación
para ensamblarse en genes funcionales para las cadenas ab de recombinación) -1 y RAG-2 forman parte de este com-
o gd a nivel de los linfocitos T y las cadenas L y H a nivel plejo enzimático que solo están presentes en los linfocitos
de los linfocitos B. Se verá también que los mismos presen- T y B. Por esto, defectos en las mismas conlleva al bloqueo
tan exclusión alélica lo que garantiza la diversidad en cada en el desarrollo linfoide. Aquí también interviene la enzima
célula linfoide del individuo. transferasa deoxinucleotidil terminal (TdT) involucrada en
Los segmentos génicos en la línea germinal están con- la unión V a DJ ya formados sustrayendo y adicionando
formados por segmentos: variables (V), constantes (C), nucleótidos para crear uniones viables. Este proceso per-
líderes (L), de unión (J) y de diversidad (D). Es de notar mite la primera diversidad de unión, después de la ocu-
(véase Figs. 3.3, 5.2 y 5.3) que los segmentos génicos: rrida en la línea germinal, que está focalizado solo en la
±± Se localizan en diferentes cromosomas. cadena b (TCR) y H (BCR). La segunda diversificación de
±± Se presenta el segmento D solo en las cadenas b (TCR) unión ocurre en las uniones aleatorias entre las cadenas a
y H (BCR). y b (TCR) y L y H (BCR) (Fig. 5.2 y 5.3). La primera es
Capítulo V. Receptor de las células T, diversidad de los receptores de los linfocitos B y T y moléculas presentadoras de péptidos 29
determinante en crear la diversidad de especificidades por H o L, estos se denominan alotipos. Se puede ser homoci-
estar localizados los productos (DJ) a nivel de las regio- gótico o heterocigótico. En este último caso se heredan dos
nes variables del TCR y BCR relacionados con la unión al formas alternativas. Por esto, se puede tener en los anticuer-
antígeno (Fab). La segunda es también determinante, pues pos ambos alotipos, pero cada clon de linfocitos presenta
ambas cadenas en el TCR y BCR contribuyen a los sitios de solo uno. Este proceso se denomina exclusión alélica. Esto
unión con el antígeno. contribuye a la diversidad de los anticuerpos y en caso de
Con posterioridad, ocurre la transcripción primaria del errores en el proceso de replicación, transcripción y traduc-
ARN que incluye los exones e intrones. Le sigue el ensam- ción de un gen de un alelo, permite tener una segunda po-
blaje donde las enzimas procesan el ARN removiendo los sibilidad con el otro alelo. Esto permite que la célula posea
intrones para producir el mensajero (ARNm) maduro que dos posibilidades antes de ir a la apoptosis por errores en el
se transforma en proteínas con la ayuda de las enzimas pro- proceso de edición del receptor.
teolíticas al remover el péptido L. Este proceso ocurre en el En el BCR una vez que el linfocito B ha madurado de
retículo endoplásmico. Note que hay múltiples segmentos forma antígeno independiente y luego responde al antígeno
génicos V, D y J. En consecuencia, cada combinación for- específico ocurren dos procesos adicionales que incremen-
mará un TCR o BCR diferente, proceso que ocurre en el tan su diversidad y que no ocurren en el TCR: la hipermuta-
desarrollo T y B en ausencia del antígeno. ción somática (o maduración de la afinidad) y el cambio de
Un mecanismo adicional es la exclusión alélica. El po- clases (o cambio de isotipo). La primera consiste en muta-
limorfismo genético consiste en la presencia de diferentes ciones puntuales en las regiones V de las cadenas L y H que
alelos en un locus único, por ejemplo, a nivel de las cadenas conlleva a aumentar su afinidad logrando anticuerpos mejor
Fig. 5.2. Organización genómica y recombinación somática de los loci del receptor T. Note que no se repiten los símbolos iguales ni los
subíndices arábigos.
30 Capítulo V. Receptor de las células T, diversidad de los receptores de los linfocitos B y T y moléculas presentadoras de péptidos
Fig. 5.3. Organización genómica y recombinación somática de los loci del receptor B. Note que no se repiten los símbolos iguales ni los
subíndices arábigos. H: cadena pesada.
dotados para interactuar con el mismo antígeno. La segun- secreción (pAs) o de membrana (pAm) produce una cadena
da consiste en mejorar sus propiedades biológicas, mante- m corta de secreción (Ts) o mayor de anclaje a la membrana
niendo la especificidad del anticuerpo (dependiente de la (Tm) con dos fracciones una transmembranaria y otra intra-
región Fab) y solo cambiando su región constante. Al inicio celular. En consecuencia, los efectores T actúan localmente
se produce IgM y luego, en dependencia de las necesidades y los efectores B, a través de sus anticuerpos, lo pueden
se puede cambiar de clases de anticuerpos a las clases IgG hacer también, a distancia. Una adicional diferencia es que
(parenteral), IgA (mucoso), IgE (helminto/alérgeno). Este el BCR tiene dos receptores de membrana con la misma
segundo proceso también incluye el cambio de subclases. especificidad, la IgM monomérica ya mencionada y la IgD.
Así, dos procesos adicionales diferencian el receptor de La coexpresión de IgM e IgD ocurre también por un proce-
los linfocitos B del receptor de las células T (Tabla 5.1). samiento alternativo en la transcripción primaria del ARN
El TCR permanece siempre unido al linfocito T una vez al usar la enzima poliadenilasa (pA1, para la cadena m) o
que ha ocurrido su maduración tímica (fetal/infancia) o por (pA2 para la cadena d) en el proceso de corte, poliadenila-
la IL7 (adulto) ya sea en su estadio no activado o activado ción y unión. Este proceso y la función de la IgD no están
(efector). Por el contrario, el BCR puede estar unido al lin- totalmente esclarecidos.
focito B, siempre como IgM monomérica lo que constituye Finalmente, existen los linfocitos B-2 (mencionados) y
el receptor membrana o el linfocito B se transforma en célu- los Tab que son mayoritarios y pertenecen a la respuesta
la plasmática y secreta anticuerpos (forma soluble), ambas inmune adquirida en respuesta predominante contra las pro-
con la misma especificidad clonal. Para esto, se produce un teínas y los linfocitos B-1 y los Tgd que son minoritarios,
procesamiento alternativo a nivel de la transcripción pri- que reconocen polisacáridos y pertenecen a la respuesta in-
maria del ARN que usando un sitio de poliadenilación de mune innata.
Tabla 5.1. Creación de la diversidad y su dependencia del antígeno en los linfocitos T y B
Diversidad Antígeno independiente

Receptor del linfocito T Receptor del linfocito B
Germinal Múltiples copias de segmentos génicos V
Combinatoria Múltiples recombinaciones de VJ y VDJ
Unión Múltiples uniones de V a los DJ ya rearreglados liderados por enzima TdT
Unión ab y LH Múltiples asociaciones entre cadenas
Antígeno dependiente
Hipermutación somática - Mutaciones puntuales en región V de L y H
Cambio clase - Cambio de región C manteniendo la V
V: variable; J: unión; D: diversidad; TdT: transferasa deoxinucleotidil terminal; L: ligera; H: pesada; C:constante.
Es de remarcar que el TCR se diferencia del BCR en que: posibilidades combinatorias por su mayor cuantía en exo-
±± El BCR reconoce el antígeno preferencialmente en forma nes J (Tabla 5.2).
conformacional, soluble, lo que le permite reconocer di- ±± El TCR solo existe unido a la membrana del linfocito T y
rectamente en su forma nativa (proteínas y polisacáridos), no como el BCR que existe también, en forma secretada
pero también antígenos lineales (péptidos) procesados por (Fig. 5.4). La mayoría de los péptidos procesados por las
el linfocito B. Por el contrario, el receptor de las células células dendríticas son capaces de ser presentados en las
T (TCR) solo reconoce péptidos lineales presentados en MPP a los TCR. Nótese que cada MPP es capaz de pre-
las MPP propias, es decir el TCR tiene un reconocimiento sentar varios péptidos pero solo uno a la vez.
doble: el péptido y las MPP propias, las MPP-II para los ±± Hay una minoría de proteínas que son capaces de evadir
linfocitos TCD4 y las MPP-I para los linfocitos TCD8. el procesamiento y presentación por las CPA al TCR. Es-
±± Los TCR pueden estar formados por cadenas a y b (los tos se denominan superantígenos y tienen la capacidad
que se han abordado) que son mayoritarios (~95 %), res- de unirse a las MPP-II y a las regiones Vb del TCR si-
tringidos a las MPP propias y que pertenecen a la res- mulando la presentación normal. En consecuencia, estos
puesta inmune adquirida. Los otros linfocitos presentan superantígenos van a estimular todos los linfocitos que
cadenas g y d en su TCR, son minoritarios (~5 %) en los presentan estas cadenas Vb, los que representan hasta un
humanos, pero predominan en las principales barreras de
20 % y producen una tormenta de citocinas similar a un
entrada de los patógenos (la mucosa y la piel) y recono-
choque endotóxico. Se había señalado el ejemplo de la
cen polisacáridos y fosfolípidos. Estos no son MPP res-
enterotoxina de Staphylococcus como un superantígeno
tringidos y pertenecen a la respuesta inmune innata. Los
típico (véase Fig. 5.1).
Tgd reconocen antígenos presentados por Cd1 (molécula
±± El TCR forma una superficie plana que interactúa con
parecida a las MPP- I). Nótese que los segmentos génicos
las estructuras complementarias del péptido y obligato-
en la línea germinal de b y g están en el mismo cromo-
riamente (excepto los superantígenos) con residuos de las
soma 7 y que las a y d están en el mismo cromosoma 14.
cadenas a1 y b1 o a1 y a2 de las MPP-II y -I, respectiva-
Esta última (d) tiene sus segmentos génicos de D, J y C
insertados dentro de la cadena a por lo que no se repre- mente. Estas MPP deben ser propias, lo que les confiere
sentan sus 4 cadenas V (véase Fig. 5.2). su restricción. Esto se garantiza por la presencia de molé-
±± En el TCR hay menos segmentos génicos para las cade- culas correceptoras marcadoras de las subpoblaciones de
nas C donde existen solo uno (a y d) y dos (b y g) en com- los linfocitos, el CD4 y el CD8, los que se unen a residuos
paración con las 9 en la H del BCR. Como las cadenas de las MPP-II o -I, respectivamente, estabilizando el TCR
carboxilo terminal del TCR no cumple las funciones bio- y ayudandolo en la trasmisión de señales. Este recono-
lógicas del anticuerpo, sino que sirve solo de anclaje a la cimiento de los linfocitos por las MPP fueron educados
membrana con una pequeña cola intracelular, la función durante la maduración de los linfocitos T en el órgano
de esta segunda cadena C no está totalmente esclarecida, central, el timo (Fig. 5.5 y 5.6).
pues no es suficiente para trasmitir señales intracelulares, ±± Los receptores de los linfocitos T y B también difieren en
para las cuales se auxilia del CD3 y el correceptor. cuanto a la asociación con moléculas requeridas para su
±± En el TCR, a pesar de no contar con la hipermutación transducción de señales y estabilizaciones. El complejo
somática ni el cambio de clases del BCR (diversidades del receptor T está formado por el heterodímero ab (o gd)
posteriores al encuentro con el antígeno), logra mayores y cuatro moléculas (g, d y 2e) denominado CD3 y dos z,
Tabla 5.2. Recombinaciones teóricas

Cadena Cromosoma V J D C Resultado
a 14 45-80 50 - 1 2 250-4 000
b 7 50 12 2 2 2400
Total 10 -10 por ser J al menos 10 veces superior
16 18
5 400 000 - 9 600 000
g 7 8 5 - 2 560
d 14 4 3 3 1 36
20 160
λ 22 30 4 - 1 120
κ 2 35 5 - 1 175
H 14 50 6 25 9 67 500
Total 10 11
1 417 500 000
moléculas que intervienen en la transducción de señales

y un correceptor CD4 o CD8 y de otras moléculas de ad-
hesión como el LFA-1. El complejo del receptor B cuen-
ta con dos moléculas (Iga e Igb) y como correceptores
CD19, CD81 y CD21 (CR2) (véase Fig. 3.4).
Moléculas presentadoras de péptidos

Primero que todo, es necesario dejar claro que, el papel
fisiológico y fundamental de las las MPP es el de ser una
molécula receptora de péptidos involucrada en la presenta-
ción de los mismos al TCR. Solo históricamente se le de-
nominó MHC (complejo principal de histocompatibilidad)
al demostrarse primero su papel en el trasplante de órganos.
También pueden estar involucrados en estudios de paterni-
dad y en la neurotransmisión. Las MPP toman nombres di-
ferentes en cada especie. En el humano se denominan HLA Fig 5.4. Comparación de los receptores de los linfocitos B (BCR)
(antígenos leucocitarios humanos). y T (TCR). Note que solo el BCR tiene dos formas secretada y de
membrana y que el TCR carece de la porción constante extracelular.
Es de remarcar que aunque las MPP son las moléculas
receptoras de antígenos tienen diferencias con las otras:
±± Los PRR son las moléculas receptoras de antígenos se orquesta la respuesta inmune adquirida, además de la
(MAMP y DAMP) de la respuesta innata. Los TCR y los expresión constitutiva de las MPP-II. Los macrófagos y
BCR son las moléculas receptoras de antígenos de la res- los linfocitos B también son presentadores de péptidos,
puesta adquirida. Por el contrario, las MPP son los recep- pero principalmente en la fase efectora de la respuesta
tores de péptidos y uno de los puentes entre la respuesta inmune adquirida. Las MPP-I se expresan en todas las
inmune innata y la adquirida. células nucleadas y las plaquetas. Por esto, todas estas cé-
±± El TCR y los BCR se expresan solo en los linfocitos T y lulas pueden ser presentadoras de péptidos a los linfocitos
B, respectivamente. Las MPP-II se expresan en las cé- TCD8 en la fase efectora de la respuesta inmune, cuando
lulas presentadoras de péptidos (células dendríticas, ma- estos se transforman en T citotóxicos.
crófagos y linfocitos B), pero solo las células dendríticas ±± El TCR y los BCR se heredan como fragmentos de ge-
presentan los péptidos a los linfocitos T vírgenes. Esta nes con exclusión alélica (solo una forma es expresada en
capacidad viene dada, principalmente por su capacidad cada célula) que garantizan la diversidad a nivel de cada
migratoria desde la periferia, donde es una magnífica clon de linfocitos T o B del individuo. Por el contrario,
centinela, hacia los órganos linfoides secundarios, donde las MPP se heredan de forma codominante en bloques
Fig 5.5. Restricción por las moléculas presentadoras de péptidos (MPP) del reconocimiento antigénico. Note que se requiere no sólo el
reconocimiento por el TCR, sino también, que la célula presentadora (CDm, célula dendrítica madura) sea propia, permiso que lo da el
reconocimiento de las MPP por el correceptor CD4 para las MPP-II y CD8 para las MPP-I. En consecuencia, solo la primera y la cuarta de
izquierda a derecha son señales efectivas. En la segunda y quinta los correceptores no reconocen las MPP ajenas y por esto no son efectivas.
En la tercera y sexta las MPP son reconocidas por los receptores, pero el antígeno no es reconocido por el TCR y por esto no son efectivas.
MPP-I (3 provenientes de la madre y 3 del padre) y 12 de

MPP-II (3 provenientes de cada progenitor) y 6 posibili-
dades adicionales de combinarse cada cadena a y b. Estas
al codificarse por genes independientes cada una y ser do-
minantes dan lugar a moléculas homólogas o heterólogas
que están presentes en cada célula. Las diferentes células
se han especializado de forma tal que solo una de las cla-
ses de MPP ha de contener todo el haplotipo. Así, solo las
que requieren presentar péptidos a los linfocitos T expre-
san estas MPP-II y el resto de las nucleadas incluyendo
las neuronas y las plaquetas solo expresan las MPP-I.
±± En los TCR y los BCR los alelos difieren en uno o pocos
aminoácidos. Por el contrario, en las MPP los alelos difie-
ren en 10 a 20 aminoácidos.
±± La creación de la diversidad en los TCR y BCR está
basada en la recombinación genética somática que
Fig 5.6. Figura ampliada de las interacciones entre las molécu- conlleva a entrecruzamiento de los exones (secciones
las presentadoras de péptidos (MPP), el péptido y el receptor del codificantes). Por el contrario, la recombinación somá-
linfocito T (TCR). Note que la molécula CD4 reconoce las MPP, tica está ausente en la generación de la diversidad de
que estas interactúan (-) con las cadenas α y b del TCR y con parte
del péptido. Estas mismas interacciones ocurren con las MPP-I/
las MPP. Esta se genera por el polimorfismo (existencia
antígeno/TCD8. de múltiples alelos en cada locus) de los genes de estas
MPP. Son las moléculas más polimórficas conocidas en
la actualidad. Dentro de las MPP-I el mayor polimorfis-
de genes denominados haplotipos (Fig. 5.7). Así, cada mo corresponde al gen B seguido del A y en las MPP-II
célula en un individuo expresa el mismo set de MPP pro- es el DRb. En general las MPP-I son los más polimórfi-
venientes del padre y la madre, garantizando la diversi- cos y particularmente el B.
dad a nivel de la población y no en cada clon celular del ±± En los TCR y BCR la especificidad se basa en el recono-
individuo. En consecuencia, cada humano heterocigótico cimiento de un solo péptido (TCR) o molécula (BCR) por
tiene teóricamente como máximo 18 diferentes genes de los clones de linfocitos T o B, respectivamente, donde su
las MPP, pues sus padres pueden presentar los mismos composición (secuencia aminoacídica en el caso de un
alelos (homocigóticos). De estos, 6 provienen de las antígeno proteico) es esencial. No obstante, puede existir
Fig. 5.7. Herencia codominante (no exclusión alélica) de los haplotipos (bloques de alelos de las MPP) y representación celular de la
herencia codominante (diagrama derecho inferior). Note que para simplificar se han numerado todos los alelos con los mismos números
(en la realidad la mayoría son diferentes) y que las células nucleadas y plaquetas expresan solo MPP-I y las CPA, células presentadoras de
péptidos expresan ambos MPP-II y -I.
el reconocimiento cruzado de péptidos/moléculas pareci- limorfismo da ventaja adquirida poblacional a expensa de

das. Por el contrario, las MPP acomodan un amplio rango la adaptabilidad individual donde incluso pueden existir
de péptidos, por lo que la secuencia no es esencial, sino alelos de baja expresión.
la presencia de determinados residuos complementarios.
Resumen
Esta es la base del control de la respuesta inmune adquiri-
da por la restricción de las MPP, pues sino es captado por
una célula dendrítica presentadora profesional, procesado ±± El TCR es el receptor antigénico de los linfocitos T sien-
por esta y cargado en sus MPP no se presenta a los linfo- do Tab (mayoría, respuesta adquirida) o Tgd (minoría,
citos T y se induce la respuesta inmune adquirida. De esta respuesta innata). Este solo reconoce péptidos presenta-
forma, es poco frecuente no unir un determinado péptido dos por las MPP y a estas per se. El TCR es solo funcio-
y así, no permitir que se induzca la respuesta T o B contra nal (traduce señales de activación) cuando intervienen las
este péptido. No obstante, los no respondedores o bajos moléculas accesorias (CD3) y el correceptor CD4 o CD8.
respondedores a un péptido particular existen, pero no al ±± La maduración tímica es el proceso que sufren las células
conjunto de péptidos provenientes de cualquier patógeno. que arriban al timo para convertirse en los linfocitos Tab
±± El repertorio de los TCR y BCR para el reconocimien- lo que implica: adquirir el TCR y marcadores CD4 o CD8
to de la mayoría, sino todos los posibles antígenos, está y eliminar todos los que no reconocen las MPP propias y
formado aún en ausencia de los mismos. En este pre- además, reconocen con alta afinidad los antígenos pro-
domina el mecanismo de la recombinación genética. En pios presentados por estas.
las MPP también existe la posibilidad para el reconoci- ±± Los Tgd escapan la restricción por los MPP en el timo por
miento de la mayoría, sino todos los posibles péptidos lo que son presentados por Cd1.
aún en ausencia de estos, donde predomina el mecanismo ±± Los superantígenos activan múltiples clones T, pues in-
del polimorfismo de sus genes que se heredan en bloques teractúan con la cadena b (más conservada que la a) de
(haplotipos) de sus padres. Esto ocurre a nivel poblacio- varios TCR. Por esto, sí requieren del TCR y de su pre-
nal, pero no en un individuo cuya dotación de las MPP sentación en las MPP, pero no de las moléculas accesorias
está restringida a un haplotipo específico. Por esto el po- (CD3) para activar a los linfocitos.
±± El repertorio anticipado de los TCR y los BCR ocurre, en presentes en todas las células nucleadas y las plaquetas
ausencia de antígenos, por un proceso de recombinación presentan péptidos a los TCD8, pero principalmente en la
somática similar en ambos receptores. No obstante, des- fase efectora de la respuesta inmune.
pués del reconocimiento antigénico solo el BCR amplía ±± El TCR y los BCR se heredan como fragmentos de genes
su repertorio por dos procesos: hipermutación somática con exclusión alélica que garantizan la individualidad a
(o maduración de la afinidad) y cambio de clases (o cam- nivel de cada clon celular. Mientras que las MPP se he-
bio de isotipo). redan de forma codominante en bloques de genes deno-
±± La recombinación somática es el ensamblaje de segmen- minados haplotipos garantizando la diversidad a nivel de
tos de diferentes o el mismo gen de la línea germinal para la población.
crear un gen funcional continuo. ±± Los TCR y BCR son específicos solo para un péptido
±± La exclusión alélica es la posibilidad de usar el segundo (TCR) o molécula (BCR), mientras que las MPP acomo-
alelo del mismo locus para lograr la edición efectiva del dan un amplio rango de péptidos.

receptor durante la recombinación somática antes de ir
a la apoptosis. Se puede tener en los anticuerpos ambos
alotipos, pero cada clon de linfocitos presenta solo un independiente
alotipo.
±± La hipermutación somática o maduración de la afinidad
ocurre por cambios puntuales en las regiones V de las ca-
denas L y H que conlleva a aumentar su afinidad logrando
±± Autoevalúese contestando las siguientes preguntas, con-
anticuerpos mejor dotados para interactuar con el mismo
sulte con su compañero o con su profesor y cuando tenga
antígeno. Esta solo ocurre en los BCR/anticuerpos.
dudas regrese al texto:
±± El cambio de clases y subclases ocurre por cambios pun-
• Dibuje el TCR de los TCD4 con su correceptor y molécu-
tuales en la región C de los anticuerpos manteniendo su las accesorias en interacción con las células dendríticas.
especificidad (dependiente de la región Fab), lo que me- • Compare el TCR de los TCD8 con el de los TCD4 en
jora sus otras propiedades biológicas. Esta solo ocurre en interacción con las células nucleadas.
los BCR/anticuerpos. • Compare los TCR de linfocitos Tab y Tgd y sus dife-
±± La función principal de las MPP-II y -I es la presentación rentes funciones.
de péptidos exógenos y endógenos a los linfocitos TCD4 • Explique el proceso de la maduración tímica de los lin-
y TCD8, respectivamente. De forma secundaria intervie- focitos T.
nen en la histocompatibilidad esencial en el trasplante, • Defina los superantígenos y dibuje su interacción con
pueden emplearse en estudios de paternidad e intervienen el TCR y MPP.
en la comunicación neuronal, entre otras. • Defina la función principal y las funciones secundarias
±± El TCR permanece siempre unido al linfocito T por lo de las MPP.
que su acción es local. Mientras que el BCR puede estar • Dibuje la organización genética a nivel germinal de los
unido al linfocito B como receptor de IgM monomérica principales exones de las moléculas presentadoras de
o el linfocito transformarse en célula plasmática y secre- péptidos.
tar inicialmente IgM, soluble pentamérica, por lo que el • Compare la pertenencia de las moléculas presentadoras
anticuerpo puede actuar a nivel local y a distancia. Esto de péptidos a las respuestas innata y adquirida con res-
ocurre por un procesamiento alternativo a nivel de la pecto a los PRR, receptor de las células T y receptores
transcripción primaria del ARN. Luego puede secretarse de los linfocitos B.
otra clase de anticuerpo. • Compare la localización celular de las MPP-II y -I y sus
±± Las moléculas receptoras de antígenos pertenecen a la funciones presentadoras.
respuesta inmune innata (PRR), son uno de los puentes • Precise por qué las células dendríticas son las presenta-
entre la innata y la adquirida (las moléculas presentado- doras profesionales a los linfocitos TCD4.
ras de péptidos clases I y II) y pertenecen a la adquirida • Precise el papel de los macrófagos y linfocitos B como
(TCR y BCR). presentadores principalmente en la fase efectora de la
±± El TCR y BCR se expresan solo en los linfocitos T y B, respuesta inmune.
respectivamente. Las MPP-II se expresan en las CPA (cé- • Defina el concepto de haplotipo.
lulas dendríticas, macrófagos y linfocitos B activados), • Compare como los mecanismos de herencia de las MPP
pero solo las células dendríticas presentan los péptidos a con respecto a los BCR y TCR.
los linfocitos T vírgenes. Los macrófagos y los linfocitos • Precise el mecanismo de generación de la diversidad de
B también lo hacen, pero en la fase efectora. Las MPP-I las MPP en comparación con los de los BCR y el TCR.
• Precise los dos locus que influyen mayormente en la deres, de unión y de diversidad en las cadenas ligeras y

histocompatibilidad. pesadas del BCR y las del TCR.
• Defina la restricción de las MPP de la presentación • Resuma las principales características de localización
antigénica. Dibuje un modelo de interacción de las cromosómica, presencia del segmento D, presencia sen-
MPP-péptido-TCR. cilla, en grupos o asociada.
• Explique las diferencias en el reconocimiento del antígeno • Precise la localización final en los TCR y BCR de los
por las MPP en comparación con los del BCR y el TCR. segmentos D y J.
• Explique cómo las MPP pueden unir múltiples péptidos • Precise las moléculas correceptoras y accesorias del
en comparación con la especificidad única del BCR y el TCR en comparación con el BCR.
TCR y su repercusión. • Defina la recombinación somática y entre que segmen-
• Precise cómo las MPP interactúan de forma dual: directos génicos ocurre.
tamente con el TCR y con el CD4 o CD8. • Defina las regiones hipervariables, sus localizaciones y
• Rememore la síntesis de proteínas. funciones.
• Defina la diversidad del repertorio T y B y cómo el reor- • Defina la hipermutación somática y su significado sobre
denamiento de los segmentos génicos la genera. la región Fab.
• Enumere y compare los mecanismos de la generación de la • Defina el cambio de clases y subclases y su significado
diversidad del BCR y el TCR a nivel germinal y somático. sobre las funciones biológicas.
• Precise el mecanismo que determina mayor diversi- • Analice el procesamiento alternativo que explica la
dad a nivel del TCR (1016-1018) en comparación con presencia de los BCR (IgM e IgD) de membrana con
el BCR (1011). la misma especificidad y además, la síntesis de IgM de
• Dibuje los diferentes segmentos génicos en la línea ger- membrana y soluble.
minal que forman las regiones variables, constantes, lí- • Defina la exclusión alélica y su significado.
Capítulo VI
Morfofisiología inmune y células presentadoras de antígenos
En los capítulos anteriores se ha clasificado la respuesta sentido), los testículos (donde se encuentran los espermato-
inmune solo para su enseñanza en innata y adquirida, insis- zoides solo a partir de la pubertad y por esto, pudieran con-
tiendo en que entre estas existen interacciones bidirecciona- siderarse como antígenos extraños si se ponen en contacto
les. Se abordaron sus diferencias fundamentales en cuanto con el sistema inmune) y que se debe proteger el sistema
a ocurrencia, receptores, especificidad clonal y memoria in- nervioso normal, máximo sistema de los animales, pues en
mune. También se hace referencia a las sustancias extrañas estados patológicos sí arriban los linfocitos a estos sitios.
(antígenos), que desencadenan respuestas celulares y de an- Por el contrario, sí existen órganos donde sus funcio-
ticuerpos en la respuesta adquirida. Se precisaron los cinco nes son principalmente las inmunes. Por esto, es importante
receptores de antígenos y como se crea la diversidad clono- entender que para que funcione como sistema, no basta con
típica y haplotípica por recombinaciones somáticas y poli- tener genes, moléculas y células sino que estos deben estar
morfismo a nivel del BCR/TCR y MPP, respectivamente. estructurados en niveles superiores de organización de la
En este capítulo se explica la morfofisiología inmune de los materia, llámese tejidos y órganos. Para esto, es impres-
tejidos y los órganos del sistema inmune, como se generan, cindible que exista una excelente comunicación entre los
tolerizan y activan los linfocitos para lograr cooperar entre mismos. Esta comunicación es garantizada por las circula-
estos y con otras células e inducir una eficiente respuesta ciones: sanguínea y linfática.
inmune adquirida. El sistema cardiovascular es abordado en otras asigna-
turas, pero es de destacar que representa el primer ejem-
Tejidos y órganos del sistema inmune

plo de interconexión del sistema inmune con otro sistema.
No obstante, el estudio del sistema linfático ha ocupado un
En todos los tejidos del organismo hay células, no solo papel secundario en la carrera de medicina, que recupera
de la respuesta adquirida sino particularmente, de la res- el líquido, las moléculas (anticuerpos), las células de larga
puesta innata. En consecuencia, puede ser considerado que vida que se han extravasado del sistema cardiovascular pa-
todos los tejidos pertenecen al sistema inmunológico. No ra ejercer sus funciones hísticas y por donde migran a los
obstante, el tejido linfoide asociado a las mucosas y el te- órganos linfoides secundarios las células dendríticas. En In-
jido linfoide cutáneo asociado a la piel, son de particular munología el sistema linfático es esencial, pues junto al car-
importancia. Es de destacar que existen órganos que care- diovascular garantizan la conectividad de sus componentes
cen de linfocitos (respuesta adquirida) como ocurre con los con los tejidos y órganos linfoides. Los órganos linfoides
ojos, los testículos y el sistema nervioso central, pero no pueden clasificarse en primarios, secundarios y terciarios
de células de la respuesta innata. Estos se han denominado (Fig. 6.1 y Tabla 6.1):
sitios inmunológicamente privilegiados, término que no es ±± Primarios. Los órganos linfoides primarios han sido tam-
correcto de manera total. Si los linfocitos son esenciales en bién denominados como órganos linfoides centrales o
las defensas adquiridas esta denominación no es cierta. Es generadores. Su función fundamental es la generación
fácil entender que no se deben lesionar los ojos (principal de los linfocitos vírgenes, creando el repertorio de BCR
y TCR y este proceso ocurre en ausencia de antígenos de los linfocitos B vírgenes y el almacenamiento de lin-

exógenos. En el humano adulto, estos están formados por focitos de memoria. Es importante destacar que la mé-
la médula ósea y el timo. No obstante, previamente en el dula ósea genera todas las células mieloides y linfoides
feto, la actividad de la médula ósea es asumida primera- involucradas en las respuestas innata y adquirida de la
mente por el saco vitelino, luego por el bazo y el hígado sangre, excepto los linfocitos T maduros. En este proce-
y finalmente por la médula ósea. La función productiva so intervienen una mezcla de células y componentes de
medular para la pubertad está asociada con los huesos la matriz extracelular (estroma reticular) que garantizan
planos en particular la pelvis, las vértebras y el esternón. el soporte mecánico, los factores de crecimiento, células
• La función de la médula ósea es la generación (produc- (macrófagos, adipocitos) y citocinas para el desarrollo
ción) de los linfocitos B y precursores T, la maduración de las diferentes estirpes celulares.
Fig. 6.1. Órganos del sistema inmune.
Tabla 6.1. Principales funciones de los órganos linfoides
Órganos linfoides Nombre Función
Producción de Lø B y precursores T, maduración de Lø B y almacenan Lø

Primarios Medula ósea
de memoria
Timo Maduración de Lø T y tolerancia central
Secundarios Anillo Waldeyer Producción de IgA, IgG e IgE
Ganglios mesentéricos
Placas Peyer Principal productor de IgA secretora
Ganglios Producción de IgG, e IgE
Bazo
Apéndice No totalmente esclarecida
Terciarios Órganos linfoides neoformados Limitar agresión en estímulos permanentes
Lø: linfocito.
Capítulo VI. Morfofisiología inmune y células presentadoras de antígenos 39

• La función del timo es la maduración de los T vírgenes. en sus expansiones. Los órganos linfoides secundarios
Los procesos de maduración linfoide T incluye la res- han sido también denominados como órganos linfoides
tricción MPP (reconocimiento de las MPP propias en periféricos u orquestadores. En el humano, estos están
la selección positiva) y tolerización (reconocimiento de formados por:
los antígenos propios presentados por las MPP propias • Ganglios linfáticos o linfonodos. Estos son más de 600
en la selección negativa). El timo está formado de célu- y están distribuidos por regiones en el organismo. Son
las epiteliales endodérmicas y ectodérmicas y proviene las estaciones funcionales del sistema linfático para lo-
de la tercera branquia faríngea, sus fisuras branquiales y grar poner en contacto los actores celulares principales
el arco faríngeo. Este es un órgano bilobulado y multi- del sistema inmune innato (que migran desde la perife-
trabecular (forma lobulillos) localizado en el mediastino ria [células dendríticas] acarreando y procesando los an-
anterior y su base descansa sobre el corazón. Este está tígenos a través de los linfáticos aferentes) con el adqui-
presente hasta la pubertad e involuciona con posteriori- rido (linfocitos T y B) para inducir la respuesta inmune
dad. Cada lobulillo está rodeado de una cápsula con una celular y de anticuerpos. Estos están concentrados para
capa de células epiteliales que bordean tres regiones: recibir la linfa, principalmente en la ingle (miembros
subcápsula, corteza y médula. A la subcápsula arriban inferiores), las axilas (miembros superiores), el cuello
los linfocitos pre-T procedentes de la médula ósea. La (cabeza y cuello), el mesenterio y el apéndice (muco-
corteza es más oscura a la tinción, por estar altamen- sa). En su estructura están formados por la cápsula y
te poblada por linfocitos T y además, contiene células el parénquima donde se encuentran: la corteza, la para-
corticales que intervienen en el proceso de reconoci- corteza y la médula. La cápsula da la forma de un frijol
miento de lo propio (restricción MPP y tolerización al ganglio y a esta arriban múltiples linfáticos aferentes
de los linfocitos que reconocen los antígenos propios que forman una red de senos subcapsulares, intermedios
presentados por las MPP propias). La médula es más y medulares de donde solo sale un linfático eferente. La
clara a la tinción por estar menos poblada con linfocitos corteza es el área de linfocitos B que forman los folículos
(~ el 98 % de los linfocitos T sufren apoptosis por no primarios y secundarios en dependencia de si los linfo-
reconocer las MPP propias o ser tolerizados) y presen- citos están en reposo o activados, respectivamente. La
ta células epiteliales medulares, macrófagos (eliminan paracorteza es la zona T que está en estrecho contacto
células apoptóticas) y células dendríticas, todas expre- con los folículos B. En esta se encuentran las vénulas
sando MPP (Fig. 6.2). poscapilares que presentan las estructuras denominadas
vénulas de endotelio alto que permiten la migración de
los linfocitos vírgenes al ganglio (Fig. 6.3).
• Bazo. Está situado en el cuadrante superior izquierdo
del abdomen y sus funciones principales son las de: fil-
trar la sangre (remueve microorganismos opsonizados y
eritrocitos envejecidos); responder a los antígenos que
arriban por la vía sanguínea y posible sitio para la sínte-
sis de anticuerpos T-independientes (polisacáridos). El
bazo aloja aproximadamente el 25 % de los linfocitos
del cuerpo y está constituido por la pulpa: roja y blan-
ca. La pulpa roja está constituida principalmente, por
macrófagos y eritrocitos en proceso de eliminación. La
pulpa blanca es el área linfoide y presenta una zona T
Fig. 6.2. Timo.
y una B. El área T está situada alrededor de la arteriola
central por lo que forma una hoja concéntrica periar-
±± Secundarios. Su función fundamental es servir de escena-
teriolar. El área B forma los folículos linfoides prima-
rio para la orquestación de la respuesta inmune adquirida
rios (B en reposo) y secundarios (B activados, centros
que conlleva a la proliferación y diferenciación clonal de
germinales) y están situados cerca de la zona T o en la
los linfocitos T y B, en particular frente a los antígenos
pulpa roja (Fig. 6.4).
exógenos empleando los TCR y BCR preformados en los
• Anillo de Waldeyer. Está constituido por seis estructu-
órganos linfoides centrales en ausencia de los respectivos
ras: dos amígdalas palatinas, dos tonsilas tubulares y
antígenos. Por esto, como se viene de un medio estéril
una amígdala sublingual y una adenoide. Son sitios in-
en el útero materno, estos órganos no están desarrollados
ductores y efectores de la respuesta inmune que reciben
al nacer y es la microbiota comensal que se comienza a
la información de los frecuentes patógenos que llegan
adquirir después del nacimiento la que está involucrada
por vía oral y nasal y de los comensales residentes.
40 Capítulo VI. Morfofisiología inmune y células presentadoras de antígenos

Fig. 6.3. Linfonodo. Note que: arriban múltiples linfáticos aferentes y solo sale uno eferente; las CDm (célula dendrítica madura) y los T
vírgenes arriban a la misma área T del órgano linfoide secundario. Las CDm arriban por los linfáticos y los T por la vénula endotelial alta
(VEA). L: linfático; CG: centro germinal.
Fig. 6.4. Estructura del bazo.
• Placas de Peyer. Son estructuras inductoras localizadas ±± Terciarios o inducidos. Estos representan órganos neofor-
en el intestino delgado y demás órganos inductores mu- mados y no existen de forma constitutiva como ocurre
cosos que presentan células M superficiales y un bolsi- con los primarios y secundarios. Estos se forman cuando
llo con células dendríticas y linfocitos. Las células M existe un desafío antigénico persistente, crónico, en un
están especializadas en captar antígenos particulados tejido y se ha asociado a la producción de linfotoxina b,
del lumen. como ocurre con nódulos asociados a procesos inflama-
• Apéndice. Es una prolongación entre el intestino del- torios crónicos en el intestino delgado y en la tiroiditis de
gado y el grueso que contiene gran cantidad de tejido Hashimoto (enfermedad autoinmune). No obstante, hay
linfoide. Su papel en la respuesta inmune no está total- autores que los consideran dentro de los órganos linfoides
mente clara. secundarios.

Células presentadoras de antígenos guíneos. Cuando salen de los órganos linfoides productores,
van a la sangre donde permanecen horas, de ahí van a los

Existen tres CPA: células dendríticas, macrófagos y ganglios linfáticos penetrando por las vénulas de endotelio
linfocitos B activados, encargadas de la presentación de alto (VEA), estructuras presentes en las vénulas poscapilares.
péptidos en las MPP-II y que se han nominado células pre- De ahí, si no encuentran a su antígeno específico, van a la
sentadoras profesionales. No obstante, esta denominación es linfa y regresan por el conducto torácico a la sangre de nuevo
restringida y solo las células dendríticas son las verdaderas para empezar otro ciclo hasta que encuentren su antígeno o
profesionales para la estimulación de los linfocitos T vírge- mueran por apoptosis. Cuando encuentran su antígeno cog-
nes. En esta interacción el sentido de estimulación va de la nado por primera vez, generalmente lo hacen en un ganglio
célula dendrítica a los linfocitos TCD4 por péptidos exóge- linfático o el bazo y por segunda vez lo hacen en los tejidos
nos. En las otras dos células asumidas como profesionales periféricos. Este tráfico es más importante y conocido en los
el sentido se invierte yendo de linfocito T a linfocito B para linfocitos T que reconocen los péptidos por contacto direc-
que este avance a plasmocito y produzca anticuerpos o ma- to. En consecuencia, se requiere que estos linfocitos T pasen
crófagos para activarlos y hacerlos más eficientes. También frecuentemente por dichos órganos linfoides secundarios en
es de destacar que los linfocitos B son buenos presentadores busca de sus antígenos respectivos. La frecuencia del tráfico
en la respuesta secundaria, es decir una vez que ya exis- se ha estimado en una a dos vueltas diarias de cada linfoci-
ten linfocitos B estimulados. Note también que las células to por un linfonodo lo que se traduce en aproximadamente
dendríticas son varias células, entre las que se destacan las 25·109 linfocitos por día. Si ocurre un proceso inflamatorio,
plasmacitoides y las linfoides. Estas son las únicas capaces los T vírgenes son retenidos de manera transitoria en los ór-
de migrar desde las regiones periféricas donde están como ganos linfoides secundarios lo que permite incrementar la
centinelas, células dendríticas inmaduras, a los órganos lin- posibilidad de encontrar los antígenos. En consecuencia, sa-
foides secundarios donde como células dendríticas maduras len menos linfocitos T vírgenes y esta es una de las causas del
participan en la orquestación de la respuesta inmune adqui- aumento de volumen del linfonodo.
rida. Durante esta migración, que dura unas 24 h, cambian Como existen más de 600 ganglios en un humano y so-
sus propiedades fagocíticas iniciales, importantes para la lo hay una muy baja frecuencia de linfocitos con receptores
captación de los antígenos hacia las presentadoras al aumen- específicos para cada antígeno se comprende que esta recir-
tar sus MPP-II y las coestimulatorias. Note que esta migra- culación sea bastante rápida. Esta ocurre a través de la san-
ción desde la periferia acarreando los antígenos es solo una gre-órganos linfoides secundarios hasta que se encuentra el
cualidad de dichas células presentadoras profesionales. antígeno específico o el linfocito T muere. La salida de los
Es de destacar que todas las células nucleadas y las linfocitos vírgenes del linfonodo ocurre por un gradiente de
plaquetas son capaces de presentar péptidos endógenos en la quimiocina lipídica S1P (fosfato 1 de esfingosina) presente
las MPP-I convirtiéndose así en blanco de los linfocitos T en altas concentraciones en la linfa y la sangre al interactuar
citotóxicos que a su vez recibieron la influencia activadora con su ligando en el linfocito S1PL. Su interacción hace que
y diferenciadora de los linfocitos Th1. Note que el sentido el linfocito virgen migre en el gradiente hacia la circulación e
de activación también va de la célula dendrítica a linfocito internalice su receptor S1PL. Este es reexpresado al retornar
TCD4 diferenciándose a T auxiliador (Th) y a TCD8 para el linfonodo donde la concentración de S1P es baja.
avanzar a linfocito T citotóxico y así poder tratar de lisar las Ambos procesos, la recirculación y el regreso a casa
células presentadoras del péptido u otra infectada o mutada. están gobernados por interacciones ligando receptor en-
tre familias de moléculas de adhesión. La extravasación
Recirculación o tráfico linfocitario y regreso de los linfocitos T vírgenes ocurre solo en los órganos
a casa (“homing”) linfoides secundarios a través de las vénulas poscapilares
especializadas denominadas VEA. Estas no existen en el
Los órganos linfoides periféricos son los sitios donde bazo por donde pasan aproximadamente la mitad de los lin-
se orquesta la respuesta inmune y los tejidos son los sitios focitos por día, pero se pueden formar en los órganos linfoi-
donde los efectores de la respuesta inmune desarrollan sus des terciarios desarrollados frente a inflamaciones crónicas
batallas. A los primeros llegan las células dendríticas ya ma- en respuesta a estímulo prolongado de la linfotoxina ß.
duras, a través de los linfáticos regionales, acarreando los Todos los leucocitos incluyendo los linfocitos vírgenes
antígenos (péptidos) para su presentación a los linfocitos circulan en la sangre en el flujo axial y para poder extravasarse
TCD4 vírgenes. A los segundos llegan linfocitos efectores y requieren rodar, detenerse y migrar fuera de los vasos sanguí-
de memoria. Se debe recordar que el repertorio de los linfo- neos. Esta extravasación puede simplificarse en tres pasos:
citos T y B se forma en ausencia de antígenos en la médula ±± Rodaje mediado por selectinas. Los linfocitos vírge-
ósea y el timo, respectivamente. nes sanguíneos expresan elevadas cantidades de CCR7
Los linfocitos B y T son las únicas células del organis- (receptor de regreso a casa) que es quimioatraído por
mo que fisiológicamente recirculan fuera de los vasos san- CCL19 (quimiocinas producidas de forma constitutiva
42 Capítulo VI. Morfofisiología inmune y células presentadoras de antígenos

en las VEA) o la CCL21 (inducible). Además, frente a ocurre por selección positiva donde solo sobreviven los

señales inflamatorias estos incrementan la L-selectina linfocitos que reconocen las MPP propias. La toleriza-
que van a unirse a sus ligandos GlyCAM-1 (moléculas ción ocurre por selección negativa donde los linfocitos
de adhesión celular a azúcares) y CD34 en los linfono- que reconocen con alta afinidad los antígenos propios son
dos y MAdCAM-1 (moléculas de adhesión celular a eliminados.
±± La orquestación de la respuesta inmune conlleva a la pro-
adresina mucosa) en las placas de Peyer. En este último
liferación y diferenciación clonal de los linfocitos T y B
también interviene junto a la L-selectina la α4β7 (inte-
en los órganos linfoides secundarios.
grina CD103). Es de destacar que las células dendríticas ±± La microbiota comensal que se va a adquirir desde el na-
también expresan CCR7 lo que favorece su arribo a los cimiento es la responsable de la activación de los órganos
mismos sitios que los linfocitos vírgenes. linfoides secundarios.
±± Firme adhesión mediada por integrinas. Los linfocitos son ±± Las células presentadoras de antígenos son: las células
detenidos sobre el endotelio por interacción del antígeno dendríticas, los macrófagos y linfocitos B activados que
asociado a función leucocitaria (LFA-1) y VLA-4 (antí- presentan péptidos en las MPP-II. No obstante, las células
geno leucocitario vascular) que interactúan con ICAM dendríticas son las verdaderas profesionales para la esti-
(molécula de adhesión intercelular) y VCAM (molécula mulación de los linfocitos T vírgenes. Todas las células
de adhesión vascular) respectivamente. Este proceso es nucleadas y las plaquetas presentan péptidos en las MPP-I.
más requerido en los tejidos periféricos. ±± Los linfocitos B y T son las únicas células del organismo
que recirculan sangre-tejido-linfa-sangre patrullando el
±± Transmigración. Es la diapédesis de los linfocitos a través
organismo contra los agresores.
de los desmosomas intercelulares en respuesta a un gra-
±± Todos los leucocitos incluyendo los linfocitos se extra-
diente de quimiocinas.
vasan para lo que requieren: rodar, detenerse y migrar a
La circulación de los linfocitos T activados es diferente los tejidos.
a los vírgenes. Estos se transforman en T efectores o de me- ±± El regreso a casa es una propiedad de los linfocitos efec-
moria que migran y se alojan en los tejidos periféricos don- tores y de memoria que garantiza el retorno a los lugares
de permanecen por largos periodos. Para esto, los linfocitos donde se indujeron y con más probabilidad se enfrentarán
activados reducen su expresión de L-selectina y CCR7 y de nuevo a los agresores.
aumentan la expresión de ligandos para la E- o P-selectina.

Estos usan similar sistema de S1P-S1PL para salir del linfo-
independiente
nodo. Recuerde que algunos T activados son necesarios pa-
ra la ayuda a B en los folículos linfoides de los linfonodos.
Esta migración es hacia los tejidos donde se encontraron ±± Cree su propio resumen.
los antígenos, es decir si estos entraron por la vía mucosa ±± Mejore las figuras y tablas aportadas y discútalos con sus
van a la lámina propia y si arribaron por la piel regresan a colegas y profesores.
esta. Este retorno permite incrementar la posibilidad de un
±± Autoevalúese contestando las siguientes preguntas y
reencuentro con el mismo antígeno.
cuando tenga duda consulte con su compañero o con su
El tráfico es menos conocido en los linfocitos B don-
profesor y regrese al texto:
de es menos esencial por su producción de anticuerpos que
• ¿Cómo clasifica usted los órganos linfoides?
pueden actuar a distancia, pero también ocurre el tráfico si-
• Enumere los órganos linfoides primarios y secundarios.
guiendo las mismas leyes de los linfocitos T.
• ¿Qué órgano primario cambia en el curso de la vida?
Resumen
• ¿Qué funciones juegan los órganos linfoides primarios
y los secundarios?
±± En todos los tejidos del organismo hay representantes del • ¿Qué es un órgano linfoide terciario y qué funciones
sistema inmune. juegan?
±± Los órganos linfoides se clasifican en primarios (médula • ¿Cuáles células son presentadoras de antígenos?
ósea en adulto y timo), secundarios (anillo de Waldeyer, • ¿Qué diferencia a una célula que presenta antígenos en
ganglios linfáticos, bazo, placas de Peyer y apéndice) y MPP-II de otra en MPP-I?
terciarios (neoformados). • ¿Cuál es la célula presentadora verdaderamente profe-
±± En los órganos linfoides primarios se producen los linfo- sional y por qué?
citos y en los secundarios se orquesta la respuesta inmune. • ¿Qué entiende por tráfico celular y cuáles células lo
±± La médula ósea genera (produce) los linfocitos B y pre- usan?
cursores T, madura los linfocitos B vírgenes y almacena • ¿Qué son las vénulas de endotelio alto y qué función
linfocitos de memoria. En el timo maduran los precurso- realizan?
res T para formar Tab vírgenes. Aquí ocurren los proce- • ¿Cómo ocurre la extravasación de los leucocitos?
sos de restricción MPP y de tolerización. La restricción • ¿Qué es el retorno a casa o “homing”?

Capítulo VII
Ontogenia de los linfocitos T y B y tolerancia inmunológica
Ontogenia de los linfocitos B que permiten evidenciar los cambios que están ocurriendo,
así como marcadores enzimáticos (RAG y TdT) involu-
Es importante precisar los estadios de desarrollo de los crados en este proceso. Al inicio la célula madre (CD34+)
linfocitos B que ocurren en la médula ósea (órgano linfoide totipotencial de la medula ósea dedica células a la serie mie-
central B) y en los órganos linfoides periféricos del sistema loide o linfoide. En la serie linfoide (pluripotencial) que se
inmune para poder después identificar enfermedades que muestra (véase Fig. 7.1), están las células que se conver-
presenten alguna lesión en estos (Fig. 7.1 y Tabla 7.1). Se tirán en linfocitos T y B. Los primeros salen rápidamente
debe recordar que el linfocito B se caracteriza por presentar de la médula ósea por los sinusoides como linfocitos pro-T
un receptor (BCR) constituido por una IgM monomérica de para poblar el timo, órgano central T, donde ocurre su ma-
superficie, pero que también expresa una IgD de superficie duración. Los dedicados a ser linfocitos B pueden tomar
con la misma especificidad. Estos linfocitos son generados dos caminos: B-1 (minoritarios, pertenecientes a la respues-
de forma constante en la médula ósea en los que intervienen ta inmune innata y que no requieren maduración medular)
varios factores de crecimiento y expresan un amplio reper- y los B-2 (convencionales, mayoritarios, pertenecientes a la
torio clonotípico formado en ausencia de contactos con el respuesta inmune adquirida y que requieren varios procesos
antígeno. Este proceso requiere eliminar todos o al menos de maduración central y periférica).
la mayoría de los linfocitos B autorreactivos (selección ne- De la médula salen los B-2 como linfocitos B inmadu-
gativa) para evitar en todo lo posible la autorreactividad B. ros (expresan el BCR con solo la IgM de superficie), pasan
No obstante, los linfocitos B salen de la médula ósea como por un estadio transicional (adquieren la IgD aunque poco
linfocitos inmaduros y completan su maduración en los ór- representada) y se convierten en B maduros en la periferia
ganos linfoides secundarios de la periferia, específicamente donde expresan IgM e IgD de superficie con las mismas
en el bazo, donde ocurre la selección positiva. La selección especificidades. Para formar los B inmaduros en la médula
positiva de B ocurre en el estadio de expresión del prerre- ósea los linfocitos pasan por varios estadios. El Pro-B don-
ceptor-B, posteriormente solo ocurre selección negativa de comienzan a expresar el marcador y correceptor de las
cuando ya existe el BCR, IgM. células B, el CD19, rearreglan los genes DHJH mediados
La médula ósea es un tejido reticular formado por fibras por las RAG (recombinasas) que pueden asociar los exones
de la matriz extracelular, fibroblastos, adipocitos y células CH y una cadena alternativa parecida a la ligera (ΨL). El
estromales y endoteliales que aportan los factores de creci- correceptor CD19 está en todos los estadios posteriores de
miento esenciales para el desarrollo de los linfocitos B. En los linfocitos B y es esencial para la activación antígeno
este desarrollo central se pueden identificar varios estadios específico de estos. En el estadio Pre-B siguiente se puede
de maduración (Pro-B, Pre-B [temprano y tardío] e inmadu- observar una fase temprana y otra tardía. En la temprana
ro) que dependen del rearreglo de los genes de las cadenas se completa el rearreglo de JH en el VHDHJH para formar
pesadas y ligeras de las inmunoglobulinas (IgM e IgD). En un pre-receptor, el Pre-BCR por lo que las recombinasas
estos se observan la expresión de marcadores de superficie descienden de forma transitoria. En la tardía, estas enzimas
Fig. 7.1. Producción y maduración de linfocitos B en la médula ósea. OLS: órganos linfoides secundarios.
Tabla 7.1. Principales actividades en la maduración de los linfocitos B
Actividad Médula ósea Periferia

B inmaduros
Célula madre Pro-B Pre-B B inmaduro
y maduros
Temprano Tardío
Marcador superficie CD34 CD34 -
- CD19
RAG/TdT ++ +/+ ++ +
Rearreglo genético - D H JH -
- VHDHJH VHDHJHCµ VHDHJHCµ/d
- VLJL VLJLCL
Receptor - ΨL -
- - µ µ/δ
- - Pre-BCR BCR (IgM) BCR (IgM/IgD)
RAG: genes de activación de recombinación; TdT: enzima transferasa deoxinucleotidil terminal; BCR: receptor de células B.
aumentan por ser requeridas para la recombinación de los los exones DJ seguido del V y luego el C en las cadenas pe-
exones de las cadenas ligeras (VLJL), así como iniciar la sadas y luego a nivel de las ligeras ocurre en VJ seguido de
unión de la región constante CH (VHDHJHCH). En el estadio C; pues estas no poseen exones D. Recordar también, que
de B inmaduro se completa el desarrollo de las cadenas pe- este proceso permite la exclusión alélica, es decir se emplea
sadas y se une la región CL (VLJLCL) con la formación com- solo un gen parental de los dos que tiene cada célula para
pleta del BCR. A partir de aquí el linfocito B está apto para formar las cadenas H y L. Si este rearreglo es productivo se
comenzar el reconocimiento de los antígenos propios. Se sigue el proceso y si no es productivo se emplea el otro gen.
debe recordar que el reordenamiento génico comienza por Recuerde también que este proceso es más complejo a nivel
Capítulo VII. Ontogenia de los linfocitos T y B y tolerancia inmunológica 45

de las cadenas L por existir dos genes germinales k o l. sufren también la anergia. Este proceso de anergia conlleva
Este proceso de exclusión alélica garantiza la formación de a la internalización del BCR y la incapacidad de los lin-
BCR monoespecíficos, proceso que ocurre en ausencia de focitos B de activarse posteriormente. La muerte de hasta
antígenos para la formación del repertorio B. De lo contra- el 80 % de los linfocitos B por apoptosis (deleción clonal)
rio un mismo linfocito B pudiera tener dos especificidades. ocurre rápidamente (días o semanas) en la médula ósea y
Además del receptor B dado al inicio por una IgM en la sobre todo en los órganos linfoides periféricos. Así, solo el
respuesta primaria este tiene la IgD (expresada por unio- 20 % de los linfocitos B que no reconocen los antígenos
nes alternativas de las cadenas pesadas) de superficie con propios o que los reconocieron y lograron reeditar eficien-
igual especificidad que la IgM. En las respuestas secunda- temente sus BCR están disponibles para reconocer los antí-
rias ocurre el cambio de clases y el receptor IgM cambia las genos extraños en los órganos linfoides periféricos. Allí los
cadenas pesadas, pero no sus especificidades dadas por las linfocitos B se sitúan en las áreas B conocidas como folícu-
cadenas ligeras, produciéndose así anticuerpos (IgG, IgA o los primarios y al recibir los antígenos específicos opsoni-
IgE) con propiedades biológicas adicionales. zados (componentes del complemento o inmunocomplejos)
El proceso de adquisición de la IgD ocurre inicialmente sobre las células foliculares dendríticas y con la ayuda de
en la fase transitoria extramedular. Este proceso incluye la los linfocitos T ocurre su selección positiva diferenciándose
coexpresión de la IgD en bajas concentraciones que junto a a células plasmáticas (plasmocitos) o de memoria. Ambas
la IgM intervienen en el reconocimiento de los antígenos pro- células migran principalmente a la lámina propia mucosa
pios y la selección negativa. Si el BCR no reconoce antígenos y la médula ósea. Los plasmocitos producen anticuerpos
propios puede completar su maduración. Por el contrario, si por varias semanas y las de memoria permanecen en reposo
el BCR reconoce antígenos propios aun estando el linfocito B por años como reservas esperando nuevos contactos con el
inmaduro presentados por células dendríticas foliculares (no mismo antígeno. Si los linfocitos maduros no son activa-
profesionales, no expresan MPP-II) se puede volver a rearre- dos por sus antígenos específicos mueren en semanas. Note
glar su BCR creando una nueva combinación de exones que que la presencia de antígenos exógenos en los periodos de
permitan una región variable no autorreactiva. Proceso que inmadurez del linfocito B en la periferia puede conllevar a
sigue prácticamente las mismas reglas donde, se rearreglan inducir tolerancia.
los exones VL y JL en las cadenas ligeras con sus dos posibi- Los procesos descritos anteriormente corresponden a lo
lidades κ o λ dependiendo de la necesidad. Este proceso se que ocurre con los linfocitos B-2 o convencionales que re-
denomina edición del receptor y ocurre solo en los linfocitos conocen diferentes antígenos solubles, pero principalmente
B inmaduros y no en los B maduros ni en los linfocitos T. proteínas. No obstante, como su BCR es al inicio una IgM,
También puede ocurrir un reemplazo de región VH de la cade- esta puede reconocer estructuras conformacionales presen-
na pesada, pero por mecanismos diferentes de la edición del tes en las proteínas, los polisacáridos y los fosfolípidos. Las
receptor aunque también incluye expresión de recombinasas. proteínas son antígenos timodependientes, es decir requie-
Esto garantiza que la mayoría de los linfocitos B autorreacti- ren de la ayuda (señal adicional) de los linfocitos T para
vos sean eliminados y que no se pierdan demasiados linfoci- diferenciarse en plasmocitos. Por el contrario, los polisa-
tos B (solo mueren el 80 % en los órganos linfoides centrales cáridos, por poseer unidades repetitivas pueden interactuar
y periféricos, mucho menos en comparación con los T donde con varias IgM (BCR) y no requerir señales adicionales
es mayor del 98 % en el timo). para su diferenciación en plasmocitos. Estos son antígenos
El reconocimiento de los antígenos propios depende timoindependientes, pues no requieren de la ayuda de los
de las características de los mismos (multivalencia y en- linfocitos T, pero no inducen respuesta de memoria.
trecruzamiento del BCR) y del estado de inmadurez de De forma adicional, se cuenta con los linfocitos B-1 que
los linfocitos B. Si estos son particulados y multivalentes, de forma inmediata, pues no requieren maduración, producen
aun estando en bajas concentraciones, van a inducir entre- IgM (anticuerpos naturales) con gran capacidad de aglutina-
cruzamientos de los BCR de los linfocitos B inmaduros y ción y por esto, de eliminación de agentes infecciosos.
se produce un estado de detención de la maduración. En
estos se trata de solucionar la autorreactividad a través de Características de los linfocitos B-1
la edición del receptor. Si los nuevos receptores continúan
siendo autorreactivos se van a eliminar dichos linfocitos por Las características de los linfocitos B-1 se citan a con-
un proceso denominado deleción clonal. Si estos antígenos tinuación y estas son:
propios se presentan a los B maduros incapaces de reeditar ±± Mayor presencia en los estadios fetales y en el neonato,
el receptor va a ocurrir también su deleción. Por el contra- pero también en los tejidos de los adultos.
rio, si los antígenos son solubles y abundantes no van a ac- ±± Mayor proporción de IgM que IgD de superficie.
tivar suficientemente al linfocito B no se induce la edición ±± Expresión del marcador CD5+ en la mayoría de estos.
del receptor en los B inmaduros y se va a la anergia clonal. ±± Ausencia de la enzima TdT.
Tampoco se activan a los linfocitos B maduros por lo que ±± Autorrenovación en periferia y por esto, su mayor vida.
46 Capítulo VII. Ontogenia de los linfocitos T y B y tolerancia inmunológica

±± Reconocimiento de antígenos bacterianos, particular- silenciamiento de los clones autorreactivos que reconocen

mente polisacáridos. los antígenos propios son la deleción clonal y la anergia,
±± Asociarse más a la respuesta inmune innata que a la ad- respectivamente. Existen además linfocitos B-1 en los que
quirida. no ocurre la maduración que reconocen polisacáridos, son
±± Inducción preferente de IgM. longevos y producen anticuerpos naturales principalmente
±± No inducción de memoria inmune. de clase IgM.
En los linfocitos B predomina la selección negativa
En resumen, se requieren varios estadios para la madu- central, pues estos usan la IgM como BCR y no requieren
ración de los linfocitos B (B-2 convencionales) a nivel de la de las MPP para reconocer los antígenos. No obstante, estos
médula ósea (Pro-B, Pre-B temprano y tardío e inmaduro) usan las MPP para presentar los antígenos que han internali-
que proporciona un BCR a base de IgM, le sigue un esta- zado y degradado y así recibir cooperación de los linfocitos
dio intermediario donde se expresa de manera alternativa T (véase Fig. 6.4).
la IgD en la membrana y aún existen las posibilidades de
Ontogenia de los linfocitos T

rearreglo genético y junto a la etapa medular ocurre la edi-
ción del receptor tras el contacto con los antígenos propios
y finalmente la maduración final en los órganos linfoides Los linfocitos T (Fig. 7.2 y Tabla 7.2), al inicio son pro-
periféricos. El proceso de selección negativa ocurre en la ducidos como Pro-T en la médula ósea en los adultos, viajan
médula, pero sobre todo extramedular con la eliminación al timo donde ocurre el proceso de maduración tímica. Se re-
del 80 % de los linfocitos autorreactivos. La selección po- quiere de un proceso de reconocimiento de las MPP propias
sitiva ocurre solo en los órganos linfoides periféricos. La (selección positiva) que no ocurre en los B a nivel medular
activación y diferenciación final de los linfocitos B ocurre que es esencial para que estas MPP puedan presentar los pép-
en los órganos linfoides secundarios y esta puede ser es- tidos al TCR. Se requiere también, de la eliminación de los
timulada por antígenos timodependientes o timoindepen- clones autorreactivos (selección negativa) y la diferenciación
dientes según el requerimiento de ayuda de los linfocitos hacia subpoblaciones de células T: CD4 (Th1, Th2, Th17 y
T. Los dos mecanismos principales para la eliminación o Treg) y CD8 (citotóxicas) con funciones diferentes.
Fig. 7.2. Maduración de linfocitos T en el timo. Note que la positividad esta solo orientada a las MPP y no al TCR (receptor de células T);
DN: doble negativo; DP: doble positivo; SP: simple positivo; CD: célula dendrítica.

Tabla 7.2. Principales actividades en la maduración de los linfocitos T
Actividad Timo Periferia
MO Subcápsula DN Corteza Médula
CM Pro-T Pre-T DP SP maduro T virgen
Marcador de superficie CD34 -
CD44+ -
c - kit+ -
- CD25+
- CD4+CD8+ CD4+CD8- CD4+
- CD4-CD8+ CD8+
- CD3+L CD3+
RAG/TdT - ++ ++
Rearreglo genético - VβDβJβ -
- VgDgJg -
- V dJ d VαJα
Receptor - Pre-Tα -
- Pre-TCR TCRL TCR
Note que aquí si se usan los superíndices +.

MO: médula ósea; CM: célula madre; RAG: genes de activación de recombinación; TdT: enzima transferasa deoxinucleotidil terminal; DN: doble negativo;
DP: doble positivo; SP: simple positivo; TCR: receptor de células T.
Se debe notar que los conceptos de selección negativa y la maduración de los linfocitos T en forma radial desde la
positiva no son similares a los abordados para los linfocitos subcortesa hacia la médula. Los diferentes estadios de ma-
B que ambos ocurren en el timo. También note que en el duración pueden ser determinados por los marcadores de
timo los linfocitos T maduran completamente (hay reportes superficie que expresan los linfocitos T. En el timo se pue-
de maduración extratímica) contrario a los linfocitos B que den apreciar tres regiones o zonas:
salen inmaduros de la médula y continúan madurando en ±± Subcapsular, contiene los linfocitos pro-T (producidos en
la periferia. Además, existe un mecanismo adicional a la la médula ósea y que arriban a través de las VEA (vénulas
deleción y la anergia, la supresión, para la eliminación de poscapilares endoteliales altas) y los Pre-T. Estos expre-
los clones autorreactivos T en la periferia. san los marcadores de superficie CD34, CD44 (molécula
El timo alcanza su mayor desarrollo en las etapas tem- de adhesión), CD25 (cadena α del receptor de la IL-2)
pranas de la vida y comienza a involucionar después de la y c-kit (receptor para el factor estimulante de colonias).
pubertad. Así se considera que su función fundamental en la Aquí ocurre el reordenamiento de los genes para las ca-
maduración de los linfocitos T ocurre a nivel fetal. Por esto, denas ß (pesada del Tαb) y gd (pesada y ligera del Tgd)
la duración de los linfocitos T no activados es mayor que la en las que intervienen las enzimas RAG1 y 2 y TdT de
de los linfocitos B activados o no. Es importante recordar que forma similar a como lo hacen para los BCR. Esta dedica-
los linfocitos B no activados generalmente están alojados, en ción ocurre por un proceso competitivo basado en el cual
un reducido espacio, en los folículos primarios de los órganos el TCR rearregla primero sus cadenas de manera exitosa.
linfoides secundarios y su recirculación es menor y menos La formación de un Tαb adecuado se verifica primero
conocida. Mientras que los linfocitos T están más dispersos uniéndose con una cadena invariante PTα (pre-ligera del
en estos órganos (por ejemplo, en las zonas paracorticales Tαb) para verificar si ambas cadenas pueden formar un
de los linfonodos o periarteriolares en el bazo) y los T no receptor. El reordenamiento de la cadena α elimina la
activados (vírgenes) están de manera constante recirculando posibilidad de que se generen linfocitos Tγδ; pues los
(sangre-tejido-linfa-órganos linfoides secundarios-sangre) segmentes génicos de la cadena δ se encuentran en el
en busca de los antígenos correspondientes. De encontrar sus locus de la cadena α. Así los linfocitos que no logren un
antígenos son retenidos en dichos órganos. rearreglo funcional son eliminados por deleción clonal a
Como se ha descrito el timo es un órgano bilobular con través de la apoptosis. Los linfocitos Tgd minoritarios no
múltiples lobulillos separados por trabéculas donde ocurre sufren los demás procesos de maduración tímica y salen

a poblar las mucosas y la piel. Por esto, los siguientes timo por no existir (espermatozoides) o estar ocultos de

procesos que se describirán son para la maduración de alguna forma (ojo). Por esto, se requieren también, meca-
los linfocitos Tαß mayoritarios que ya tienen su cadena nismos de tolerancia a nivel periférico. Note que tanto en
ß expresada en la superficie. la selección negativa como en la positiva las MPP están
±± Corteza, está densamente poblada con linfocitos T en de- cargando los antígenos propios, lo que traduce que las
sarrollo por lo que es oscura a la tinción. Los linfocitos MPP están constantemente expresando antígenos propios
son pequeños y ocurre la interacción con células dendrí- en exceso alertando al sistema inmune que no se debe
ticas corticales que expresan MPP-II y -I. Los linfocitos reaccionar contra ellos. La mayoría de los linfocitos T
completan el desarrollo de la cadena α y así, la expre- mueren a este nivel por lo que abundan los macrófagos
sión del TCR. Además, adquieren las moléculas que con- fagocitando a los linfocitos apoptóticos.
forman el complejo del receptor de células T CD3 y los
correceptores CD4 y CD8 por lo que se les denomina do-
Note que en todas las zonas del timo se produce morta-
bles positivos. En la corteza ocurre la selección positiva
lidad de los linfocitos por apoptosis, los que no han logrado
donde son eliminados, por deleción, todos los linfocitos
rearreglar sus genes para formar sus TCR y las moléculas
que no reconocen las MPP propias, proceso reconocido
CD3 y correceptoras (CD4 y CD8) y aquellos linfocitos
como restricción MPP. Este proceso garantiza que los
T que no reconocen las MPP propias, pero sobre todo son
linfocitos T solo reconocen péptidos presentados por
eliminados todos los linfocitos que reconocen con alta afi-
sus MPP propias. Si la interacción ocurre con el MPP-II
nidad a todos los antígenos que existen o arriban en forma
los linfocitos pierden las moléculas CD8 y se convierten
soluble al timo. Nótese también, que las mismas estructuras
en TCD4. Por el contrario, si estos interaccionan con el
TCR-péptido-MPP son los encargados de los mecanismos
MPP-I se pierden las moléculas CD4 permaneciendo el
de selección positiva y negativa, pero estos ocurren en zo-
CD8 y se avance en la maduración a simples positivas.
nas diferentes, la corteza y la médula, respectivamente. En
Note entonces que el linfocito T interacciona con las
estas zonas las CPA son también, diferentes. En la corteza
MPP durante el proceso de reconocimiento del comple-
están las células corticales epiteliales y en la médula es-
jo MPP-péptido-TCR de dos formas: directamente con
tán las células dendríticas y células epiteliales medulares.
las MPP e indirectamente a través del correceptor CD4 o
Esto permite que el reconocimiento cortical se centre en lo
CD8 con las MPP-II y -I, respectivamente.
fundamental, en identificar las MPP (restricción MPP) y en
±± Médula, contiene escasos linfocitos maduros por lo que
el medular en el reconocimiento de los antígenos propios
es clara a la tinción. Aquí ocurre el proceso de selección
(restricción propia, tolerancia a lo propio). Es también im-
negativa que consiste en la eliminación por deleción de
portante reconocer que, además de eliminar los linfocitos
todos los linfocitos que reconocen los antígenos presen-
con TCR que reconocen los antígenos propios presentados
tados con altas afinidades por las células dendríticas y
solo en las MPP propias hay una precisión adicional para la
células epiteliales medulares en sus respectivos MPP-II
diferenciación funcional de los linfocitos T. Esta está deter-
o -I. Es de destacar que, solo las interacciones de alta afi-
nidad con los antígenos propios conlleva a la deleción de minada por los correceptores CD4 y CD8 presentes en los
los clones respectivos de linfocitos. Este proceso además, linfocitos T y que van a reconocer moléculas de MPP dife-
garantiza la diferenciación y dedicación a linfocitos de los rentes. Se debe recordar que estas moléculas reconocen a
linajes CD4 o CD8. A nivel de las CD4 esta dedicación las MPP directamente. Por esto, la interacción del linfocito
hace también que se puedan polarizar sus respuestas ha- T con las MPP ocurre de dos formas, la primera recono-
cia Th1, Th2 y Th17. Note que, contrario a los linfocitos ciendo directamente el péptido-MPP propia y segundo por
B que completan su maduración fuera de la médula ósea, el correceptor CD4 o CD8. Así, los linfocitos TCD4 solo
los linfocitos T sí completan totalmente su maduración en reconocen péptidos presentados en las MPP-II y funcionan
el timo por lo que a la periferia salen linfocitos maduros como auxiliadoras (para los linfocitos B y CD8) y también
vírgenes. El término virgen significa que una vez forma- efectoras (inflamación, activación de células de la respues-
do el repertorio de los TCR de los linfocitos en el timo de ta innata). Por el contrario, los linfocitos TCD8 reconocen
forma independiente de los antígenos exógenos, el linfo- péptidos presentados en las MPP-I en particular, para elimi-
cito virgen ya está totalmente apto para reconocer princi- nar dichas células a través de su lisis.
palmente, a los antígenos exógenos presentados en forma
de péptidos por las células presentadoras en sus MPP-II Tolerancia inmunológica
(fase aferente) o MPP-I (fase efectora). Es de destacar
que los linfocitos que reconocen al complejo MPP-pépti- La tolerancia es aceptar hechos o acciones aunque no
do con afinidades medias o bajas no son delecionados y coincidan los puntos de vista. No obstante, la tolerancia in-
salen a la periferia. También salen linfocitos que recono- mune es una respuesta de no respuesta. Esta es una respues-
cen antígenos propios que no han sido presentados en el ta inmune; pues presenta todos los atributos de la respuesta

inmune adquirida, llámese: especificidad, diferenciación inmaduros y maduros ocurre generalmente la deleción
clonal y memoria inmune, características que son atributos clonal. Por el contrario, frente a antígenos univalentes
solo de los linfocitos B y T. generalmente se induce anergia.
La tolerancia inmune puede clasificarse según: • Ignorancia es el mecanismo a través del cual las CPA
±± Las células afectadas de la respuesta inmune adquirida: T, cargando el péptido en sus MPP están en compartimen-
B o mixtas (afecta a ambas subpoblaciones). tos no accesibles a los linfocitos. Esto puede ocurrir por
±± El lugar donde ocurre: órganos centrales (médula ósea y la presencia de barreras anatómicas que separen a am-
timo) o periférica (órganos linfoides periféricos, ganglio, bas células.
bazo, etc.). • Edición del receptor, es el mecanismo a través del cual
±± Los mecanismos involucrados: los linfocitos B inmaduros en la médula ósea o en peri-
• Deleción clonal, es el mecanismo por el cual los linfoci- feria al reconocer antígenos propios particulados y mul-
tos B o T son eliminados físicamente del organismo por tivalentes en altas concentraciones se producen fuertes
apoptosis. Esto ocurre tanto a nivel central (linfocitos B señales intracelulares que reactivan a los genes RAG1/2
en médula ósea y T en el timo) y en menor medida en la e inician el reordenamiento VJ de cadena ligera de la
periferia para ambos linfocitos. Como se explicó en el región variable creando así un nuevo BCR con mayor
acápite anterior, todos los procesos que no son exitosos posibilidad de ser no autorreactivo. Se debe recordar
en la conformación de los repertorios BCR y TCR por que en los linfocitos B maduros la edición del receptor
el reordenamiento génico de los linfocitos B y T, res- está imposibilitada.
pectivamente conlleva a la eliminación de estos por un • Supresión, es el mecanismo mediado por células T re-
proceso fisiológico, no inflamatorio, la apoptosis. Ade- guladoras que presentan especificidades aparentes con-
más y de gran importancia en esta deleción clonal, están tra antígenos propios y con altas expresiones de CD25
los procesos de selección positiva y negativa. Una de las (receptor de alta afinidad de IL-2). Por esto, compiten
características de la inmunogenicidad para inducir una con otras células que requieren la IL-2 para su prolife-
respuesta inmune es la concentración adecuada del antí- ración. Además, secretan citocinas anti-inflamatorias y
geno. A nivel central, en la médula ósea y el timo, se en- supresoras como la IL-10 y el TGF-b. Su desarrollo es
cuentran representados la mayoría de los antígenos del dependiente de la expresión del factor de transcripción,
organismo ya sea en forma particulada sobre las células Foxp-3. Se inducen tanto en periferia como en el timo.
o solubles. Estos están en altas concentraciones por lo
que no son inmunogénicos. Además, las señales coes- Los estadios de maduración B y la comparación de la
timulatorias no son generalmente eficientes por prove- ontogenia B y T son resumidos en las tablas 7.3 y 7.4.
nir de células presentadoras no profesionales. Todo lo
contrario, esto permite que estos linfocitos cuyos reper- Resumen
torios de BCR o TCR los reconocen, no se activen de
manera eficiente y sean eliminados. Estos hechos son ±± Los estadios de maduración de los linfocitos B en la mé-
trascendentales para el organismo; pues garantizan que dula ósea son: Pro-B, Pre-B (temprano y tardío) e inma-
la mayoría de los linfocitos cuyos BCR y TCR recono- duro. Estos concluyen su maduración en la periferia.
cen antígenos propios sean eliminados completamente ±± La edición del receptor es la capacidad que tienen los lin-
evitando así la posibilidad de causar daño contra las es- focitos B inmaduros y solo estos, de rearreglar el BCR
tructuras propias del organismo. La deleción clonal es sí y solo si, en la primera instancia reconoce antígenos
el mecanismo que predomina a nivel central para ambos propios particulados y multivalentes creando una nueva
linfocitos B y T. combinación de exones que permitan una región variable
no autorreactiva.
• Anergia clonal, es el mecanismo que sin ser elimina-
±± Los linfocitos B se subdividen en B-2 (convencionales)
dos, los linfocitos B y T están silenciados. Esto ocurre
y B-1 pertenecientes a la respuestas inmunes adquirida e
tanto a nivel central (linfocitos B en médula ósea y T
innata, respectivamente.
en el timo) como periférico para ambos linfocitos. Este
±± Los B-1 predominan en el feto, el neonato y los tejidos
proceso ocurre cuando la presentación de los antígenos
en los adultos, reconocen particularmente polisacáridos,
no cuenta con las señales coestimulatorias (CD80/86- inducen preferentemente IgM y no memoria inmune y se
CD28) necesarias para la inducción de una respues- autorrenuevan por lo que son de mayor vida.
ta inmune o cuando se reciben señales inhibitorias ±± En los linfocitos B predomina la selección negativa cen-
(CD80/86-CTLA4). Como el encuentro con el antígeno tral; pues estos usan la IgM como BCR y no requieren
es esencial para el desencadenamiento de la respuesta del MPP para reconocer los antígenos. Para la selección
inmune, las características del mismo son importantes. positiva requieren la ayuda de los linfocitos T para pasar
Así, con antígenos multivalentes frente a linfocitos B a plasmocitos y ocurre en la periferia.

Tabla 7.3. Estadios de maduración de los linfocitos B. Note las respuestas diferentes frente a los antígenos particulados es-

casos (deleción) y los solubles abundantes (anergia)
Tabla 7.4. Comparación de ontogenia de los linfocitos T y B
Ontogenia Linfocitos B Linfocitos T
Subtipos B-1 B-2 Tαβ Tgd
Porcentaje (%) Minoría Mayoría 95 5
Respuesta inmune Innata Adquirida Adquirida Innata
Antígenos TI TD TD TI
Selección negativa - OLP y MO Timo, restricción MPP -
Exclusión alélica - + -
Edición receptor - + - -
Restricción MPP - - + -
Periferia, plasmocitos
Selección positiva - Timo, tolerancia propio -
y memoria
Apoptosis (%) - 80 98 -
Salen - Inmaduros Más maduros
Viven Años Semanas Años Años
Autorreactivos - Más Menos -
Recirculan No Poco Constante No
TI: antígenos timoindependientes; TD: antígenos timodependientes.

±± Los mecanismos de tolerancia central a nivel B son la
independiente
deleción clonal y la anergia.
±± La maduración tímica requiere de un proceso de: selec-
ción positiva donde solo sobreviven los linfocitos que ±± Cree su propio resumen.
reconocen las MPP propias y selección negativa donde ±± Mejore las figuras y tablas aportadas y discútalos con sus
se eliminan los clones autorreactivos inducidos por antí- colegas y profesores.
genos de alta afinidad. ±± Autoevalúese contestando las siguientes preguntas, con-
±± Los mecanismos de tolerancia central a nivel T son la de- sulte con su compañero o con su profesor y cuando tenga
leción clonal, la anergia y los Treg. dudas regrese al texto:
±± La tolerancia inmune es una respuesta adquirida de no • Resuma los estadios de maduración B que ocurren en la
respuesta específica y con memoria frente al inductor de- médula ósea.
nominado tolerógeno. • ¿Cómo puede subdividir los linfocitos B y que funcio-
±± La tolerancia inmune puede afectar cualquiera de las dos nes tienen?
poblaciones de la respuesta inmune adquirida, los linfo- • Rememore el proceso de maduración de los linfocitos B
citos T y los B o a ambos. También puede ocurrir a nivel en la médula ósea.
central y periférico. • Explique en qué consiste la edición del receptor, en qué
±± Según los mecanismos de producción la tolerancia inmu- células ocurre, su estadio de maduración y las caracte-
ne puede ser por deleción, anergia, ignorancia, edición rísticas de los antígenos que la inducen.
del receptor (B) o supresión (T). • Enumere las características de la respuesta inducida por
±± La deleción es el mecanismo de tolerancia inmune que los linfocitos B-1.
• ¿Cuáles son los mecanismos de tolerancia central a ni-
consiste en la eliminación total del organismo de las célu-
vel B?
las tolerizadas, proceso que ocurre por apoptosis.
• Describa las diferencias entre la selección positiva y ne-
±± La anergia clonal es el mecanismo de tolerancia inmune
gativa entre los linfocitos B y T.
que silencia a los linfocitos B y T sin su eliminación
• Describa los principales cambios que ocurren a nivel de
física.
la corteza y la médula tímica.
±± La ignorancia es el mecanismo donde los linfocitos y las
• Defina tolerancia inmune.
CPA están en compartimientos diferentes.
• ¿Cómo puede clasificarse la tolerancia inmune?
±± La edición del receptor es el mecanismo de los linfocitos
• Defina deleción clonal.
B inmaduros de producir un nuevo reordenamiento del
• Defina anergia clonal.
receptor.
• Defina ignorancia inmune.
±± La supresión es el mecanismo de tolerancia inmune me- • Defina edición del receptor.
diado por células T reguladoras que secretan citocinas • Defina supresión.
antiinflamatorias y supresoras como la IL10 y el TGFb.

Capítulo VIII
Sistema inmune mucoso
Más del 95 % de las infecciones arriban o se establecen Tabla 8.1. Somos solo menos del 10 % humano
en las mucosas. Esta representa el principal tejido inmune
del organismo con unos 400 m2 de superficie, lo que equi- Región Células Número
vale a un campo de voleibol. Es unas 222 veces superior a
10 millones de
la piel, que tiene un área aproximada de 1,8 m2. Humano 1013 células
millones
El humano tiene unas 1013 células lo que ascienden a
10 millones de millones de células. Solo en el intestino
Piel 1012 bacterias 1 millón de millones
existen 10 veces más (1014) bacterias entre comensales
y patógenas de unas 1 500 especies diferentes. En el co- 1014 bacterias de 103 a 100 millones de
lon son unas 1011-1012 bacterias/g de heces de unas 500 Intestino
104 especies millones
especies comensales. En el íleo son unas 108 bacterias
patógenas/mL. En la boca son unas 200 especies patóge-
La piel está recubierta por queratinocitos muertos y
nas. En el estómago con sus cambios drásticos de pH está
gran cantidad de comensales y por debajo están los querati-
presente en un elevadísimo porcentaje de la población
nocitos vivos. Estos conforman la primera línea de defensa
Helicobacter pylori. En la piel son unas 1012 bacterias.
de la piel. Además, esta contiene células de Langerhans,
Estos cálculos arrojan que el 90 % del organismo huma- dendríticas de la piel que captan los antígenos y los llevan
no está constituido por células exógenas y que de manera a los órganos linfoides regionales para inducir la respuesta
sorpresiva, solo somos un 10 % humano (Tabla 8.1). Así, inmune. Las mucosas principales son el tracto respiratorio
el individuo se puede enfermar con los patógenos inter- y el gastrointestinal, pero sin limitarse a estas. Es de des-
nos si nuestras defensas inmunes que los mantienen con- tacar que las mucosas tienen diferente arquitectura yendo
trolados bajan, por ejemplo, ante una inmunosupresión desde epitelios simples planos hasta estratificados que jun-
que bien puede ser producida por un estrés mantenido. to a múltiples comensales juegan un papel determinante en
También al ser portadores sanos se pueden diseminar las evitar la entrada de los patógenos. El tracto respiratorio se
infecciones a personas susceptibles. Estas personas sin puede dividir, desde el punto de vista funcional inmune, en
signos ni síntomas de enfermedad, pero infectados (por- superior e inferior. En el superior juegan un papel destacado
tadores) son el principal riesgo epidemiológico para la la presencia de cilios y el mucus los que intervienen en la
trasmisión de las enfermedades. En casos de inmunodefi- eliminación de los patógenos que arriban por esta vía. Los
ciencias algunos comensales pueden también convertirse cilios pueden ser paralizados por acción secundaria a tóxi-
en patógenos. En consecuencia, el sistema mucoso debe cos incluyendo el cigarro o acción primaria asociada a dex-
tener defensas innata y adquirida potentes para controlar trocardia y bronquiectasia. El mucus se encuentra ausente
estos patógenos y comensales en una inmensa y muy vul- en la fibrosis quística. En el inferior predomina la ausencia
nerable superficie. de cilios y mucus y la presencia de surfactantes que evitan
el colapso de los alveolos para que pueden desempeñar sus Las barreras tienen múltiples funciones:
funciones oxigenarias. Estos contienen proteínas de unión a ±± Factores físicos: la capa de mucus que atrapa microorga-
patógenos denominados colectinas como la lectina de unión nismos; el glicocalix que permite la difusión de partículas
a manosa (MBL). Estas unen manosa por un lado y por el menores de 10 mm; los desmosomas que solo permiten el
otro se unen a los receptores de los fagocitos y al comple- paso de los antígenos menores de 2 kD; los movimien-
mento. En el tracto gastrointestinal intervienen la acidez tos peristálticos intestinales; los cilios en las vías aéreas
estomacal (su ausencia incrementa la salmonelosis), la alca- superiores y la microbiota comensal. Particular atención
linidad duodenal, el peristaltismo, el mucus y la microbiota requiere la presencia de los comensales que está relacio-
comensal (Tabla 8.2). nada con la homeostasis mucosa. Los órganos linfoides
del tracto gastrointestinal están situados en relación con
la mayor concentración de dichos comensales. La forma-
Defensas inmunes mucosas innatas ción de los centros germinales (actividad de los linfocitos
B) depende de los comensales; pues el recién nacido que
Entre las defensas inmunes innatas existen: proviene de un medio estéril no presenta estos centros y
±± Defensas constitutivas. es principalmente la madre la que aporta dichos comen-
±± Defensas inducibles. sales revelando la importancia del parto normal y la lac-
tancia inmediata.
Defensas constitutivas ±± Factores bioquímicos: las defensinas a y b; la lactoferrina
Entre las defensas constitutivas se encuentran: las ba- y las enzimas (lisozima, fosfolipasa [PLA2]).
rreras físicas; el mucus; la rápida renovación del epitelio; ±± Reconocimiento por PRR. El reconocimiento de los
las moléculas antimicrobicidas; la microbiota comensal; los MAMP y DAMP por los PRR es algo diferente en el sis-
anticuerpos naturales producidos por los linfocitos B-1 y tema mucoso. Este requiere reducir la inflamación para
los linfocitos Tgd. Estos dos últimos están relacionados con evitar los daños de sus estructuras mucosas. Los PRR se
las respuestas a los antígenos T-independientes. Reciente- encuentran en las regiones luminar, intracelular y apical.
mente se adicionan los CLI tipo 3. Es de particular importancia el TLR-5 que reconoce a la
Entre las barreras es necesario enfatizar que presen- flagelina y la reducción de las señales transmitidas por el
tan diferentes arquitecturas: planos (alveolos, endocervix, TLR-4 que reconoce al lipopolisacárido (LPS), endoto-
intestino, recto, ano y prepucio); planos cuboidales (con- xina más potente descrita y producida por las bacterias
ductos glandulares); columnares con glándulas sebáceas Gram negativas. Esto se logra por disminución del TLR-
y cilios (vías aéreas) y estratificados y seudoestratificados 4 en la región luminal y ausencia del correceptor CD14.
(boca y piel) (Tabla 8.3). Además, esta reducido el TLR2 que reconoce peptidogli-
canos de las Gram positivos (Fig. 8.1).
Tabla 8.2. Principales barreras físicas de la mucosa y la piel
Queratinocitos Densa capa de muertos Previenen entrada comensales y patógenos

Piel Vivos IL8 y TNFα
Células de Langerhans Células dendríticas Presentadora profesional
Células de Goblet. Si ausente se presenta

Superior Mucus
la fibrosis quística
NALT
Cilios Disquinesia primaria y secundaria
Inferior Surfactantes Previenen colapso de alveolos
Ácido Estómago
pH
Alcalino Duodeno
Mucus Atrapa parásitos

GALT
Motilidad Elimina parásitos
Comensales Inhibe crecimientos patógenos
NALT: tejido linfoide asociado a la nasofaringe; GALT: tejido linfoide asociado a sistema gastrointestinal.
54 Capítulo VIII. Sistema inmune mucoso

Tabla 8.3. Arquitectura diversa de los epitelios mucosos. Defensas innatas inducibles

Entre las defensas innatas inducibles se encuentran: las
moléculas antimicrobianas y las células inflamatorias. Los
péptidos antimicrobianos representan unas 800 moléculas.
Estos contienen de 15 a 45 aminoácidos, en su mayoría po-
sitivos y son secretados por los epitelios y los leucocitos,
en particular los macrófagos y los neutrófilos. Se clasifican
de acuerdo con su conformación estructural y sus puentes
disulfuro. Las defensinas son uno de los más evaluados y
se dividen en: α-defensinas y β-defensinas. Otros ejemplos
son las catelicidinas, histatinas y lactoferrina. Dentro de las
células inflamatorias se encuentran los neutrófilos, los ma-
crófagos y los mastocitos que producen citocinas, quimio-
cinas y péptidos antimicrobianos, entre otros mediadores.
Note en verde las células de Goblet secretoras de mucus y microvellosida-
Defensas inmunes adquiridas

des en los epitelios columnares.
NALT: tejido linfoide asociado a la nasofaringe; GALT: tejido linfoide
asociado a sistema gastrointestinal; GUALT: tejido linfoide asociado al
tracto urogenital. Entre las defensas inmunes adquiridas se destacan los
linfocitos T y B y la IgAS (secretora). El 80 % de todos los
inmunocitos (linfocitos T y B) del organismo se encuentran
±± Secreción de citocinas y quimiocinas por macrófagos,
en la mucosa, particularmente en la lámina propia consti-
mastocitos y epitelios que atraen neutrófilos y células
tuyendo los linfocitos intraepiteliales. El 70 % de los lin-
dendríticas. En la mucosa existe un ambiente antiinflama-
focitos T en la mucosa son TCD8. La IgAS es el principal
torio debido a la abundancia de TGFb e IL10 producidos
anticuerpo protector de las mucosas y es el que se produ-
de forma constitutiva.
ce en mayor cantidad en el organismo ascendiendo a unos
±± Los linfocitos Tgd y B-1. Los Tgd están más represen-
3-5 g/día. Este se produce localmente en la submucosa don-
tados en las mucosas (hasta el 20 %) y la piel. Los B-1
de están los plasmocitos y B de memoria y es transferida
secretan fundamentalmente IgM. Por estas vías arriban
activamente al lumen, por lo que una vez sintetizada en po-
la mayoría de las infecciones y estos intervienen en las
cas concentraciones puede iniciar la protección. Para esto,
defensas inmediatas contra las infecciones, en respuesta
usa un receptor (receptor poli-Ig, pIgR) que es empleado
a antígenos timoindependientes como los polisacáridos.
también por la IgMS. En este proceso el pIgR deja unido a
la IgA/IgM un pedazo del mismo que forma el componente
secretor. Este ayuda en la protección de la IgAS/IgMS a la
degradación por las proteasas. Por el contrario, la IgG que
también protege a las mucosas, su traspaso es por difusión
(trasudación). Por esto, contrario a las de producción local
(IgAS/IgMS) requiere de altas concentraciones sanguíneas
para poder arribar al lumen (Fig. 8.2).
La IgAS es inducida principalmente por vía mucosa y
funciona por varios mecanismos:
±± Exclusión inmune. Impide la penetración de los patóge-
nos en los epitelios.
±± Neutralización. Inactiva virus a nivel intracelular y bacte-
rias a nivel luminal.
±± Neutralización de toxinas. Inactiva el LPS bacteriano a
nivel intracelular.
±± Aclaramiento inmune. Se une a los patógenos que han
arribado a la región apical y activamente a través del
pIgR los devuelve al lumen.
Es de señalar que el sistema inmune mucoso debe dis-

Fig. 8.1. Los receptores tipo toll (TLR) están diseñados para dis- criminar entre los grandes volúmenes de alimentos diarios,
minuir la inflamación de la mucosa. la enorme cantidad de comensales y los patógenos en un
Capítulo VIII. Sistema inmune mucoso 55

Fig. 8.2. Sitios inductores y efectores en el tracto gastrointestinal. Note que los antígenos particulados entran por las células M (microfold)
y los solubles pueden ser captados por prolongaciones de las células dendríticas (CD); que la IgAS (secretoria) y la IgMS salen activamente
a través del receptor de poli-inmunoglobulinas (pIgR), mientras que la IgG sale por trasudación y los Tgd están posicionados temprana-
mente en el epitelio. Lø: linfocito; mas: mastocito; VEA: vénulas de endotelio alto; CDi: CD inmadura; CDm: CD madura; P: plasmocito;
J: cadena J. Ta: Lø activados.
microambiente no estéril. En consecuencia, tienen que de- organizados (Tabla 8.5). Es de destacar que en las muco-
sarrollar, de forma simultánea, contrastantes respuestas in- sas se pueden diferenciar sitios inductores de la respuesta
munes. Así, los desafíos pueden ser transitorios (patógenos) inmune y sitios efectores. Los sitios inductores están com-
o permanentes (alimentos y comensales). Frente a los pató- puestos por las placas de Peyer situados en el intestino del-
genos hay que desarrollar una respuesta inflamatoria aguda gado (íleon), las estructuras del anillo de Waldeyer y hay
robusta a nivel innato y adquirido que conlleva a desarrollar reportes de que también en el recto. Estas estructuras están
respuestas inmunes a niveles de las mucosas y sistémica. dedicadas al muestreo de antígenos particulados luminares.
Frente a los antígenos inocuos (alimentos) y los comensales Para esto, cambian su configuración teniendo a las células
hay que elaborar respuestas antiinflamatorias permanentes. M en la superficie que se diferencia del epitelio en que ca-
Contra los antígenos inocuos que entran regularmente y en recen de: capa mucosa; microvellosidades y pIgR y es más
grandes cantidades no se debe inducir respuesta inmune estrecha (0,5 mm de espesor).
mucosa ni sistémica. No obstante los alimentos pueden ser Además, presenta un bolsón inferior rico en células
alterados durante su cocción y de esta forma inducir cierta dendríticas y linfocitos T y B. Los antígenos particulados
respuesta. Por el contrario, contra los comensales se induce son pinocitados (pequeñas vacuolas conteniendo líqui-
una respuesta muy regulada que conlleva a inducir respues- do y partículas) por las células M (Fig. 8.3). Estos sitios
ta inmune mucosa (IgAS) y tolerancia sistémica (ausencia pueden ser también la puerta de entrada de microorganis-
de IgG específica en la sangre) conocida como tolerancia mos tales como: Salmonella sp; Vibrio cholerae, HIV-1
oral (Tabla 8.4). y retrovirus.
Los principales tejidos mucosos se pueden agrupar en Los sitios efectores están localizados en la lámina
tejidos linfoides asociados a: nasofaringe (NALT), gas- propia de la submucosa que aloja a los efectores de la
trointestinal (GALT), bronquios (BALT) y genitourinario respuesta inmune (plasmocitos, linfocitos T efectores y
(GUALT). No obstante, en estos existen tejidos linfoides linfocitos B y T de memoria). Los plasmocitos producen

Tabla 8.4. Respuesta inmune mucosa simultánea y contrastante

Agente Entrada Induce Respuesta inmune
No respuesta mucosa ni
Alimento Regular Ausente a no ser que se presente alterada
sistémica
Comensal Accidental Muy regulada IgAS estricta mucosal
Patógeno Deliberada Robusta IgAS mucosa + IgG sistémica
Tabla 8.5. Tejido linfoide organizado asociado a las mucosas
Tejido Localización
Anillo de Waldeyer Adenoide, tonsilas tubulares y palatinas (amígdalas) y sublingual
Placas de Peyer Intestino delgado, NALT y recto
Apéndice Final de intestino delgado
Folículos linfoides Aislados en intestino
Note que las tonsilas son estructuras pares. NALT: tejido linfoide asociado a nasofaringe
principalmente IgA que es transportada activamente y en

este proceso adquiere el componente secretor para con-
vertirse en IgAS. No obstante, las respuestas son dife-
rentes contra los comensales y las sustancias inocuas que
contra los patógenos. Los primeros estimulan a las célu-
las dendríticas que en presencia de vitamina A (retinol)
producen IL-10 y TGFb y ácido retinoico que convierte
a los linfocitos T en Th2 y Th3 (regulatorias) y producen
IgAS. El ácido retinoico actúa en sinergia con la IL6 y
la IL5 y junto al TGFb producen los cambios de clase de
IgM a IgA. Así, se crea una respuesta antiinflamatoria en
la mucosa local frente a los comensales y las sustancias
inocuas. Por el contrario, frente a los patógenos, usan-
do también la vitamina A, las células dendríticas produ-
cen IL12 y ácido retinoico transformando los linfocitos
TCD4 en Th1 que actúan como T efectores y activan los
TCD8, además de la producción de IgAS. Se debe recor-
dar que los linfocitos TCD8 son los que predominan en
los epitelios mucosos para defenderse de los patógenos
(véase Fig. 8.2).
Hay otras características excepcionales de la respuesta
Fig. 8.3. Características particulares de las placas de Peyer. Note
mucosa entre los que se encuentran: que los antígenos particulados entran por las células M (micro-
±± Se inducen respuestas inmunes regionales y a distancia en fold); Mø: macrófago.
varias regiones del sistema mucoso. Así, la inmunización
nasal induce respuestas en el NALT y BALT (regional)
y en GUALT (a distancia). Estos hallazgos pueden ser
empleados con fines vacunales. La vía oral induce res- ±± Los linfocitos estimulados por CD en los órganos linfoi-
puestas en el NALT, el GALT y las glándulas mamarias. des mucosos recirculan y regresan de preferencia a la mu-
La vía rectal solo induce a nivel rectal y colon y la vía cosa (lámina propia) donde fueron activados por primera
vaginal solo induce respuesta vaginal. vez. En este proceso está involucrada la vitamina A.

±± La vía mucosa induce respuesta tanto mucosa como sisté- ±± Las barreras presentan múltiples funciones las que depen-
mica con respuestas de IgG similares a los que lo hace la den de factores físicos y bioquímicos, la presencia de PRR,
vía parenteral. Por esto, la vía mucosa induce respuestas la producción de citocinas y los linfocitos Tgd, CLI y B-1.
similares a la parenteral y adiciona respuestas cualitati- ±± Los factores físicos de las barreras son: el mucus, el glicoca-
vamente diferentes en particular induciendo respuesta lix, los desmosomas, los movimientos peristálticos intesti-
mucosa de IgAS. nales, los cilios de las vías aéreas y la microbiota comensal.
±± La vía mucosa induce respuestas contrastantes, simultá- ±± Los principales factores bioquímicos de las barreras son:
neas, antiinflamatorias permanentes e inflamatorias tran- las defensinas a y b, la lactoferrina y las enzimas lisozima
sitorias. y fosfolipasa.
±± La presencia de PRR para reconocer los MAMP y DAMP
Finalmente, el calostro (leche inicial) y la leche mater- está diseñado para reducir la inflamación y así disminuir
na poseen numerosos factores de resistencia no específicos los daños de la mucosa. Así, el TLR4 que reconoce el
y específicos. La IgAS presenta sus mayores concentracio- LPS potente endotoxina de las bacterias Gram negativas
nes en el calostro con máximos en el primer mes posparto. está disminuido en la región luminal y no presenta su co-
Los niños amamantados reciben 0,5 g/día de IgAS. Se debe rreceptor CD14.
recordar que un adulto produce unos 3 g/día de IgAS. El ±± Los comensales intervienen en la formación de los cen-
niño también recibe IgG e IgM en la leche materna, pero en tros germinales (actividad de los linfocitos B) en los re-
menores concentraciones y linfocitos T y B como compo- cién nacidos y en mantener la homeostasia mucosa.
nentes de la respuesta inmune adquirida. Entre la protección ±± Se producen gran cantidad de citocinas y quimiocinas por
no específica aportada por la leche materna se encuentra: los macrófagos, mastocitos y epitelios que atraen neutró-
±± La lactoferrina que depriva de hierro a los microbios fun- filos y células dendríticas, en particular TGFb e IL-10
cionando como un bacteriostático (inhibiendo la multipli- que garantizan el ambiente antiinflamatorio.
cación bacteriana). ±± Las defensas inmunes adquiridas están constituidas por
±± La lisozima que lisa las paredes bacterianas. los linfocitos T y B y la IgAS.
±± Los macrófagos, neutrófilos y células epiteliales. ±± La IgAS es el principal anticuerpo protector de las muco-
±± Inmunomoduladores. sas y el que en mayor cantidad se produce en el humano.
±± Microbiota materna. ±± La IgA y la IgM son transferidas activamente a las mu-
cosas usando el pIgR proceso durante el cual adquiere el
componente secretor que ayuda a protegerlas de la de-
Se debe recordar que la leche de vaca proviene de un gradación.
animal de otra especie, por lo que su uso es muy cuestio- ±± La IgG que también protege las mucosas, pero es transfe-
nado en particular en niños por el riesgo de inducir alergia. rida pasivamente por difusión cuando sus concentracio-
nes sanguíneas son elevadas.
Resumen ±± Los mecanismos principales a través de los cuales fun-
ciona la IgAS son: la exclusión inmune; la neutralización
±± La mucosa representa el principal tejido inmune del orga- viral; neutralización de toxinas y el aclaramiento inmune.
nismo con unos 400 m2 por lo que debe defender más del ±± El sistema inmune mucoso tiene que desarrollar, simul-
90 % de las infecciones humanas. táneamente, contrastantes respuestas inmunes, para po-
±± El 90 % de las células del organismo humano está consti- der diferenciar a los alimentos de los comensales y sobre
tuido por microbiota las que predominan en el colon, por todo de los patógenos.
lo que solo somos un 10 % humano. ±± Los principales tejidos mucosos se denominan según la
±± Las defensas inmunes innatas son constitutivas o indu- región a que pertenecen. En estos hay sitios inductores
cibles. y efectores.
±± Las constitutivas son: las barreras físicas, el mucus, la ±± Los sitios inductores contienen a las placas de Peyer que
rápida renovación del epitelio, las moléculas con acción permiten muestrear a los antígenos particulados y los si-
antimicrobicida, la microbiota comensal, los anticuerpos tios efectores están localizados en la submucosa.
naturales producidos por los linfocitos B-1, los linfocitos ±± La respuesta mucosa presenta hechos excepcionales
Tgd, y los CLI. como son: inducen respuestas regionales y a distancia;
±± Las barreras físicas presentan diferentes arquitecturas: los linfocitos estimulados en la mucosa retornan a casa;
planos escamosos (alveolos), planos cuboidales (conduc- induce respuesta mucosa y sistémica e induce respuestas
tos glandulares), columnares con glándulas sebáceas y contrastantes, simultáneas, antiinflamatorias permanen-
cilios (vías aéreas) y estratificados (boca y piel). tes e inflamatorias transitorias.

Orientaciones para el estudio • ¿Qué importancia tienen los comensales a nivel mucoso?

independiente
• ¿Cómo se garantiza el ambiente antiinflamatorio en la
mucosa?
±± Cree su propio resumen. • ¿Cuáles son las defensas inmunes adquiridas en la mucosa?
±± Mejore las figuras y tablas aportadas y discútalos con sus • ¿Cuál es el principal anticuerpo protector de las mucosas?
colegas y profesores. • ¿Cómo ocurre la transferencia de la IgAS, la IgM y la
±± Autoevalúese contestando las siguientes preguntas, con- IgG al lumen?
sulte con su compañero o con su profesor y cuando tenga • Mencione los mecanismos de acción de la IgAS y ponga
dudas regrese al texto: ejemplos de su funcionamiento.
• Compare el tamaño del tejido mucoso y la piel. • Resuma las respuestas inducidas por el sistema inmu-
• Explique su criterio sobre la enorme cantidad de comen- ne mucoso frente a los alimentos, los comensales y los
sales y posibles patógenos existentes en el humano y los patógenos.
lugares de mayores poblaciones. • Enumere los diferentes tejidos mucosos
• Resuma las diferentes arquitecturas de las barreras mucosas. • Defina sitio inductor y efector mucoso y cuáles son sus
• Enumere las funciones de las barreras y sus principales características celulares y funcionales.
componentes. • ¿Cuáles son los hechos que hacen a la respuesta mucosa
excepcional?

Capítulo IX
Procesamiento y presentación de los antígenos.

Activación linfocitaria. Expansión clonal y cooperación celular
Se debe recordar que la etapa final de la maduración Muchos textos plantean que las células presentadoras
de los linfocitos B ocurre en la periferia y que los linfocitos profesionales son: las células dendríticas; los macrófagos
T maduran principalmente en el timo. Esto se corresponde y los linfocitos B activados. No obstante, si es necesario
con una mayor representación de los antígenos propios y la primero activar los linfocitos B maduros para inducir la res-
presencia de más células presentadoras de antígenos (inclu- puesta, esta célula está en desventaja con las demás para la
yendo presentadoras profesionales) en el timo en compara- presentación de antígenos. Los macrófagos son células re-
ción con la médula ósea. Además, que en ambas células los sidentes en los diferentes tejidos y su función fundamental
procesos de selecciones negativa y positiva son diferentes. es la fagocitosis, la lisis de los patógenos y dan las primeras
Particularmente, importante son: la restricción MPP en el señales de alarma produciendo citocinas proinflamatorias
linfocito T durante su maduración tímica y la edición del re- (TNFα, IL1, IL6). Es de destacar que la respuesta inmu-
ceptor (revisión de cadenas ligeras autorreactivas) en el lin- ne se orquesta en los órganos linfoides secundarios y los
focito B inmaduro, capacidad que se pierde en el linfocito B macrófagos residentes en esos órganos se encuentran cen-
maduro. No obstante, en ambos linfocitos es necesario que trados en la eliminación de células que han muerto por en-
se mantengan los mecanismos de tolerancia periférica fren- vejecimiento (hematíes en el bazo) o por apoptosis y no en
te a los antígenos propios no encontrados a nivel central. la presentación antigénica. En consecuencia, la reina de las
profesionales y en realidad la única célula presentadora de
Procesamiento y presentación
antígenos profesionales es la célula dendrítica. Es de desta-
de antígenos
car que existen múltiples células dendríticas plasmocitoi-
des, mieloides, corticales, medulares, entre otras. Estas son
Como existen múltiples y variados mecanismos de las verdaderas centinelas, que están inmaduras en la perife-
defensa inmune innata donde son eliminados la inmensa ria y migran rápidamente (~24 h) mientras maduran a los
mayoría de los invasores, el organismo puede disponer de órganos linfoides secundarios regionales para estimular a
pocas células (linfocitos T y B) para la respuesta inmune los linfocitos TCD4 vírgenes, verdaderos orquestadores de
adquirida y dentro de estas, son mínimas las que tienen sus la respuesta inmune adquirida. Estos una vez activados ayu-
receptores específicos. No obstante, esta respuesta requie- dan en la activación de los linfocitos B, de los macrófagos
re de la ayuda de las células y mediadores de la respues- y también de los TCD8. Así, se avanza a la producción de
ta innata tanto en la vía aferente (inducción de respuesta), los efectores de la respuesta adquirida. Los linfocitos TCD4
la central (formación del repertorio) como en la eferente avanzan a subpoblaciones auxiliadoras (Th1, Th2, Th17) o
(efectores inmunes) de la respuesta inmune adquirida. Por Treg. Los linfocitos B avanzan a células plasmáticas y los
esto, se requiere de células profesionales para la presenta- TCD8 a CTL. Todos (TCD4, TCD8 y B) generan también
ción de los antígenos a las células de la respuesta inmune células de memoria para garantizar respuestas posteriores
adquirida, particularmente a los linfocitos T vírgenes. más rápidas y efectivas.
Las células dendríticas inmaduras en la periferia son Los antígenos pueden arribar a la célula dendrítica por
muy activas en la captación de antígenos, mediadas por sus dos vías que se describen a continuación (Tabla 9.1 y Fig. 9.1):
receptores no clonales y en el procesamiento de los antíge- ±± Extracelulares o exógenos proteicos o de patógenos que
nos. Presentan de forma constitutiva moléculas coestimu- entran a las células por endocitosis o fagocitosis forman-
latorias y de MPP-II y -I y secretan moléculas inflamatorias, do vesículas (endosomas/fagosomas y luego fagolisoso-
particularmente IL12 (involucrada en la polarización hacia mas) donde son degradados a péptidos de entre 9 a 30
Th1). Una vez que comienzan a migrar a través de la linfa aminoácidos. Las moléculas de MPP-II y las cadenas
hacia los ganglios o la sangre, hacia el bazo y las regiones T invariantes (bloquean las regiones de unión de las MPP
de los órganos linfoides secundarios decrecen sus capacida- con el péptido) son producidas en el retículo endoplás-
des de captación y procesamiento de antígenos y aumentan mico y transportadas por el aparato de Golgi. El bloqueo
las capacidades presentadoras (coestimulación y MPP). Tam- por la cadena invariante evita que otros péptidos propios
bién secretan sustancias atrayentes de los linfocitos. Estos se unan al MPP-II. Las cadenas invariantes son degrada-
hechos las capacitan como presentadoras profesionales para das en el fagolisosoma quedando las MPP-II accesibles a
los linfocitos TCD4 vírgenes. Así, los linfocitos TCD4, a pe- los péptidos, que han resistido la degradación total, para
sar de tener un repertorio de TCR capaz de reconocer cual- su ensamblaje y ser transportado a la superficie de los
quier antígeno y de hecho reconocerlos, este no es suficiente linfocitos TCD4. Se debe recordar que aunque las MPP
para que se activen. Todo lo contrario, van generalmente a la pueden acoplar varios péptidos, solo se puede unír uno
anergia. Por esto, solo los péptidos presentados en las MPP-II cada vez, pero el TCR solo reconoce un solo péptido pre-
y en un ambiente coestimulatorio, aportado por las células sentado en las MPP.
dendríticas van a activarse. De esta forma se convierten en ±± Intracelulares o endógenos proteicos que se encuentran
efectores por sí solos y actuan ayudando a la activación de en el citosol donde son degradados a péptidos de 8 a 11
los linfocitos B, los fagocitos y los TCD8. aminoácidos por la maquinaria normal de degradación
Se pudiera preguntar ¿por qué los linfocitos TCD8 no proteica de la célula denominada proteosoma (com-
se activan también de igual forma a los TCD4? De hecho lo plejo de proteasas). Posteriormente, los péptidos, que
pueden hacer, pues todas las células nucleadas incluyendo han resistido la degradación total, son transportados al
las células dendríticas, las neuronas y las plaquetas expre- retículo endoplásmico por las moléculas TAP (trans-
san MPP-I en su superficie por lo que pueden ser blanco portadoras asociadas con la presentación). Aquí son
de respuestas efectoras. No obstante, solo los linfocitos ensamblados con las moléculas de MPP-I y transpor-
TCD4 son capaces de producir IL2, citocina involucra- tados a la superficie celular para ser reconocidos por
da en la proliferación y diferenciación celular y por los linfocitos TCD8. Se debe recordar que la mayoría
esto, requerida en el avance de los TCD8 positivos ha- de las células nucleadas que pueden presentar MPP-I-
cia linfocitos T citotóxicos y de memoria como lo hace péptido-TCR al linfocito TCD8 no son presentadoras
también con los linfocitos B y autocrinamente con los profesionales por lo contrario son blanco de estos lin-
propios productores T. Recientemente se ha demostra- focitos, pues no expresan moléculas coestimulatorias
do que las CLI también producen IL2. requeridas para la inducción.
Tabla 9.1. Procesamiento de antígenos proteicos
Síntesis
Antígenos Entrada Procesado Requiere Asociación Presentado
MPP
Chaperona,
Endosomas
Ci, Pi
Exógenos Endocitosis Fagolisosoma péptidos-MPP-II TCD4
MPP-DM o
8-11 aa
MPP-DO
RE
Ubicuitina,
RE
TAP,
Péptidos-MPP-I
Endógenos Citosólicos Proteosoma Chaperona, TCD8
9-30 aa
Tapasina,
Peptidasa
Note que el número de péptidos asociados es diferente y ocurre también en compartimientos diferentes. Ci: cadena invariante; Pi: péptido invariante asociado
a MPP-II; MPP: moléculas presentadores de péptidos; DM/DO: MPP no clásicas; TAP: proteína transportadora; RE: retículo endoplásmico; aa: aminoácidos.
Capítulo IX. Procesamiento y presentación de los antígenos. Activación linfocitaria. Expansión clonal y cooperación celular 61
Fig. 9.1. Representación del procesamiento de antígenos proteicos. Note que la endocitosis tiene tres formas: fagocitosis, pinocitosis y me-
diada por receptores; que el procesamiento ocurre en los mismos compartimientos que usa la célula para la degradación de las proteínas no
útiles, el fagolisosoma y el proteosoma. Note también, que puede haber presentación cruzada de antígenos exógenos que escapan al citosol
y se presentan en MPP-I o de endógenos que son presentados en MPP-II. Por simplicidad las vesículas membranosas intracelulares se han
representado con una sola capa. Véase el significado de los símbolos en la tabla 9.1
±± Existe también la posibilidad de que antígenos exógenos cola intracelular con un inmunorreceptor con motivos de
sean presentados en la vía endocítica y viceversa. Este activación basado en tirosina (ITAM)). Estas participan en
proceso se conoce como presentación cruzada. Recordar la estabilización del receptor y en la transmisión de señales.
que los antígenos como los polisacáridos, los lípidos y Además, requiere de tres moléculas correceptoras: CD19,
los ácidos nucleicos son reconocidos por los linfocitos CD21 y CD81. El CD21 es el receptor CR2 del C3d del
Tgd, pero no por los Tαb, pues estos no son degradados complemento. El CD19 es el marcador característico de los
y asociados a las moléculas de MPP-II y -I sino que lo linfocitos B. Es importante recordar que algunos derivados
hacen asociados a otro tipo de molécula presentadora de de la activación del complemento se pueden fijar a las bac-
antígenos no clásica, denominada CD1. terias o proteínas y así facilitar la fagocitosis; también, que
el linfocito B se puede activar por entrecruzamiento de sus
Activación linfocitaria
receptores (BCR). En este caso particular, la interacción
CR2-C3d-patógeno está funcionando como un entrecruza-
La activación linfocitaria es el proceso mediante el cual miento del receptor. Esto permite unir los correceptores, la
los linfocitos vírgenes al enfrentarse a los antígenos pre- fosforilación del CD19 y transmitir las señales de activa-
ferentemente exógenos (señales de peligro) son captadas ción.
por sus receptores de membrana (BCR o TCR), interactúan Los TCR (Tαb o Tgd) también son complejos molecu-
con moléculas intracelulares que se amplifican y trasmiten lares sin cola intracelular funcional y son más complejos
señales al núcleo celular. Esto permite la diferenciación y que el BCR. Estos requieren de seis moléculas que permi-
proliferación celular para producir los efectores y células ten la señalización intracelular a través de varios ITAM, las
de memoria. Así, los linfocitos TCD4 se diferencian en cuales son denomindas CD3, marcador característico de
Th1, Th2, Th17, Tfh (foliculares) Treg, los linfocitos B se los linfocitos T. Este está formado por dos cadenas e aso-
diferencian en plasmocitos para producir anticuerpos y los ciadas a las cadenas g y d además, de un homodímero ζζ.
TCD8 se diferencian en CTL. Vale aclarar que no deben confundirse las cadenas γ y δ
Se debe recordar que los BCR y TCR son complejos del CD3 con las del receptor Tγδ. Además, requiere de un
moleculares de membrana de los linfocitos B y T, respecti- correceptor el CD4 o el CD8 para los linfocitos TCD4 o
vamente (véase Fig. 3.4). Los BCR están constituidos por TCD8, respectivamente. Estos tienen asociado una tirosina
IgM de membrana (carece de una cola intracelular funcio- quinasa (Lck) en su cola que permite iniciar las señales de
nal) y dos moléculas accesorias las Igα e Igb (sí poseen activación del linfocito T.
62 Capítulo IX. Procesamiento y presentación de los antígenos. Activación linfocitaria. Expansión clonal y cooperación celular
Activación en los linfocitos B vírgenes migre hacia la periferia del folículo para interactuar con

el linfocito T, recibir su influencia directa para activarse
La activación en los linfocitos B vírgenes depende en e indirecta a través de citocinas, como la IL-2, para su
gran medida de las características de los antígenos exóge- proliferación. Este proceso es mediado por cambios de sus
nos. Así, los antígenos timoindependientes y los timode- quimiocinas.
pendientes activan a diferentes subpoblaciones de linfocitos Algunas células se transforman en plasmocitos y mi-
B, los B-1 y los B-2, respectivamente. Esta activación es gran a la lámina propia de las mucosas y a la médula ósea
dependiente de las estructuras de dichos antígenos. Los donde secretan IgM. Esta es pentamérica con amplia
timoindependientes (polisacáridos, lipopolisacáridos) pre- capacidad aglutinadora y activadora del complemento.
sentan estructuras repetitivas de sacáridos que los hacen Otros linfocitos B retornan a los folículos donde se mul-
capaces de interactuar con varios BCR (IgM) en la super- tiplican rápidamente creando el centro germinal donde
ficie de los linfocitos B y de esta forma desencadenar el van a ocurrir varias rondas de hipermutación somática
entrecruzamiento de los receptores y las señales activadoras (mutaciones puntuales en el receptor) y el cambio de cla-
en estos. Por el contrario, los timodependientes (proteínas) ses que permiten tener linfocitos B productores de otras
son reconocidos por uno solo o pocos BCR, por lo que en subclases de anticuerpos con mayor afinidad por los an-
general requieren de la ayuda de los linfocitos TCD4 y su tígenos originarios. Para verificar esta afinidad deben
IL2 para ser activados. reconocer dichos antígenos sobre las células foliculares
Los órganos linfoides secundarios concentran los an- dendríticas (selección positiva). Así se está en condicio-
tígenos, principalmente acarreados por las células dendrí- nes de avanzar a células plasmáticas productoras de IgG
ticas, que arriban de todas las partes del organismo: en el (IgA o IgE en dependencia de la vía y tipo de antígeno) típi-
bazo, los que vienen por la sangre; en los ganglios, los que cas de una respuesta secundaria y linfocitos B de memoria.
arriban por la linfa y en las placas de Peyer, el apéndice y
los nódulos linfoides mucosos neoformados los proceden- Activación de los linfocitos T vírgenes
tes de las mucosas.
Los linfocitos B que salen de la médula ósea como La activación en los linfocitos T vírgenes ocurre en
linfocitos B inmaduros pueblan o se concentran en los fo- los órganos linfoides secundarios igual que en los linfoci-
lículos linfoides primarios de la corteza de los ganglios tos B y son los orquestadores de la repuesta inmune. Estos
cerca de las zonas T paracorticales de los órganos linfoi- requieren de más moléculas coestimulatorias (CD3 y dos
des secundarios para que pueda ocurrir la interacción de z) y correceptores (CD4 o CD8) que los linfocitos B para
los linfocitos B con los T. En dichos folículos se incre- lograr su activación. Recordar que el linfocito TCD4 es
menta la posibilidad de encuentro con los antígenos; pues el esencial para inducir cualquier tipo de respuesta inmu-
existen las células dendríticas foliculares. Estas concen- ne adquirida, mientras que el TCD8 interviene más en los
tran los antígenos generalmente no degradados a través de mecanismos efectores de la defensa. A estos se le conoce
sus receptores para componentes del complemento (C3d) como ayudadores o auxiliadores (Th, helper), pues inter-
y de anticuerpos (Fc).Estas son una subpoblación de célu- viene en la generación de: TCD4 efectores (Fig. 9.2); la
las dendríticas particulares, pues solo están presentes en ayuda a B para la producción de anticuerpos (Fig. 9.3);
los folículos, no son derivadas de la médula ósea como la activación de los macrófagos (Fig. 9.4) y el avance a
las demás y no expresan MPP-II por lo que no pueden TCD8 citolíticos (Fig. 9.5).
presentar péptidos a los linfocitos T, pero sí presentan a Se debe recordar que los linfocitos T arriban a los ór-
los B. Se debe recordar que el linfocito B tiene como co- ganos linfoides periféricos como linfocitos T casi total-
rreceptores al CD19, CD21 y CD81 que son esenciales mente maduros después de sufrir los procesos de selección
para activar dicho linfocito. Así, los linfocitos B se activan positiva (restricción MPP) y negativa (restricción a lo no
con la ayuda de los linfocitos T y se diferencian a células propio) en el timo. Recordar además, que los linfocitos T
efectoras o plasmocitos. Una vez reconocido el antígeno pueden subdividirse en Tgd (minoritarios e innatos) y Tαß
por el BCR ocurre la internalización del inmunocomplejo (mayoritarios y adquiridos). Los primeros, al igual que los
y de ser una proteína esta es degradada, acoplada con las linfocitos B-1 reconocen antígenos timo independientes
MPP-II y expresadas en la superficie. Entonces este com- (polisacáridos) y son muy importantes durante los estadios
plejo es reconocido por un receptor T específico para di- fetales y del recién nacido. La activación de los segundos se
cho antígeno quien aporta la segunda señal necesaria para explican a continuación con más detalle.
la activación del linfocito B. Como ambos linfocitos están A pesar de que hay tres células que expresan MPP-II de
en zonas diferentes, es decir en el folículo primario los B superficie: linfocitos B activados, macrófagos y células den-
y en la paracorteza los T, es necesario que el linfocito B dríticas, por lo que en teoría todas pueden presentar péptidos
Fig. 9.2. Activación de linfocitos TCD4 por células dendríticas maduras (CDm) portando péptidos derivados de antígenos exógenos. Note
que hay una flecha superior pues los TCD4 una vez activados licencian a la CDm.
Fig. 9.3. Activación de linfocitos B por los linfocitos TCD4 diferenciados a T auxiliadores (Th). Note la dinámica de activación represen-
tada por números. Véase explicación en el texto.
a los TCD4, por las restricciones para la activación e induc-

ción de la respuesta inmune se requiere de profesionales.
Las presentadoras profesionales son las células dendríticas.
Estas pueden ser diversas. No obstante, son importantes
vigilantes de todos los tejidos del organismo en los que
se encuentran en forma no activada. Estas son las únicas
células migratorias del organismo en sentido tejido-linfa o
sangre-órgano linfoide secundario. No confundir esta mi-
gración con la capacidad de recirculación de los linfocitos
B y particularmente de los T. Fig. 9.4. Activación de macrófagos (Mø).
Fig. 9.5. Activación de linfocitos T citotóxicos (CTL). Note la dinámica de activación representada por números.
Señales de activación de linfocitos T y B estimula la producción de IL12 por los macrófagos (ambas
de la respuesta innata) que favorece la diferenciación a Th1.
Los linfocitos TCD4 requieren de más señales de acti- Esta produce de más IFNg que permite la activación fago-
vación que los linfocitos B (Fig. 9.6). En esta intervienen cítica y microbicida de los macrófagos. El IFNg producido
una primera señal aportada por la interacción TCR-pépti- por las Th1 estimula a los linfocitos B en el centro germinal
do-MPP que es transmitida al interior celular por sus co- a producir IgG, particularmente las subclases IgG1 e IgG3
rreceptores (estos participan también en la primera señal). en el humano. Aquí participan también los Tfh para la pro-
Se considera que unos cientos de interacciones TCR-pép- ducción de IgG por los linfocitos B.
tido-MPP son suficientes para iniciar la primera señal. Si se requiere la activación de los mastocitos y los eosi-
Recuerde que para los linfocitos B, un solo antígeno repe- nófilos para que un individuo se defienda de los helmintos y
titivo puede activarlos. Una segunda señal que es aportada los alérgenos, se estimula la diferenciación hacia un patrón
por moléculas coestimulatorias (célula dendrítica-TCD4; Th2. Así, los basófilos de la respuesta innata producen IL4
CD80- o CD86-CD28; CD11a-CD54; LFA1-ICAM-1; que favorece la diferenciación a Th2. Esta produce IL4 e
CD40-CD40L (CD154)). Estas dos señales estimulan al IL5 que permiten el cambio de clases de los linfocitos B en
linfocito T y así, recibir una tercera señal aportada por el centro germinal hacia la producción de IgE y la produc-
citocinas para su diferenciación. Entonces los linfocitos ción y activación del eosinófílo, respectivamente.
TCD4 se diferencian en TCD4 efectores de corta vida y La IgE transitoria en sangre se fija por receptores espe-
proliferan. Esta diferenciación puede conllevar a la for- cíficos en los mastocitos por meses (células de larga vida) y
mación de subpoblaciones en dependencia de la respuesta a los eosinófilos y basófilos (células de corta vida).
que se está generando por el microambiente de citocinas Si se requiere un ambiente inflamatorio (neutrófilos y
Th1 (IL12/IFNg, Th2 (IL4), Th17 (TGFß/IL6 o IL1/IL23) o monocitos) se estimula la producción de Th17. Para su in-
Treg (IL2/TGFß). Estos migran a los tejidos periféricos, pa- ducción se requiere TGFß e IL6 o IL1 e IL23.
ra combatir los agresores o a los centros germinales secun- Frente a los patógenos intracelulares y las neoformacio-
darios (Tfh) para ayudar a los linfocitos B específicos para nes de tejidos se requiere la destrucción de dichas células.
los mismos antígenos a producir los anticuerpos requeridos. Esto ocurre a través de los linfocitos TCD8, los que reco-
Si para eliminar los patógenos se requiere la activa- nocen péptidos presentados en MPP-I. Este se encuentra en
ción del macrófago, se estimula la diferenciación hacia un todas las células nucleadas y las plaquetas. La gran mayoría
patrón Th1. Para esto, las células NK producen IFNg que de estas no son células presentadoras profesionales. Por el
Fig. 9.6. Cuatro señales requeridas para la activación de los linfocitos T. Recuerde que hay una señal cero de alarma que activa a la célula
dendrítica (CD) y que no está representada. Th: linfocito T auxiliador; TE/M: linfocito T efector y de memoria; Vit: vitamina; CD40L o
CD154.
contrario, al estar infectadas o sufrir transformaciones ma- correceptores. Además, que el TCR reconoce péptidos pre-
lignas necesitan ser eliminadas del organismo. Por esto, lo sentados en las MPP-II (TCD4) o -I (TCD8), mientras que
frecuente es que los TCD8 para transformarse en linfocitos el BCR puede reconocer antígenos conformacionales. Si es-
T citolíticos requieran la ayuda (señales estimulatorias) de tos son múltiples pueden producir la activación directa por
los linfocitos TCD4 que reconozcan péptidos del mismo an- entrecruzamiento de los BCR. Este puede ser potenciado o
tígeno, pero asociados a MPP-II. suplido por la opsonización de los patógenos o proteínas
La respuesta inmune una vez inducida es autolimitada, por el C3b del complemento al interactuar con su receptor
hecho importante para mantener la homeostasia de sus célu- CR2 (CD21) que es parte del correceptor del linfocito B
las y del organismo en sí. Unido a la inhibición cruzada que (véase Fig. 3.4).
producen las citocinas: IFNg inhibe las Th2 e IL4 inhibe las Es de notar que ambos linfocitos T y B usan mecanis-
Th1, se encuentran las TCD4 reguladoras. Esta subpobla- mos de transducción de señales (activación, amplificación y
ción inhibe cualquiera de las demás subpoblaciones. Para transmisión de señales al núcleo) similares aunque emplean
su inducción se requiere TGFß e IL2. diferentes enzimas iniciales, pero de las mismas familias.
Por último, se recuerda que existen Tgd que pertenecen Así el linfocito B y el T emplean para la fosforilación a las
a la respuesta innata, son minoritarios con respecto a los enzimas Lyn (ITAM de Igα e Igb o de CD19) y a Lck (CD4
Tαß, pero que abundan en la mucosa y la piel donde de una o CD8 e ITAM), respectivamente. Luego en el linfocito B,
forma no MPP restringida reconocen principalmente antí- Syk se une los ITAM fosforilados de Igα e Igb y se activa
genos no peptídicos. por fosforilación. En el linfocito T, la Lck activada atrae a
Las señales de activación intracelulares están comanda- ZAP-70 que se une a los múltiples ITAM de las cadenas z y
das por las familias de las kinasas (PTK) y fosfatasas (PTP) también se activa por fosforilación. Posteriormente, la am-
dependientes de tirosina, serina o treonina que amplifican plificación de las señales son totalmente similares (Fig. 9.7)
y transmiten las señales recibidas por los complejos de re- y estas ocurren por tres vías que son:
ceptores y sus correceptores. Recuerde que la fosforilación ±± Ras. Es una familia perteneciente a las proteínas de unión
es un mecanismo bioquímico de activación de las proteínas, a guanosina trifosfato que activan las proteínas kinasas
particularmente las enzimas, al adicionar fosfatos a la tiro- de mitógenos (MAPK). Estas activan a varios factores de
sina (tirosina kinasas como la familia Src: Lyn, LcK y la transcripción entre los que se encuentra el activador nu-
familia Syk: Syk y ZAP-70), de serina o treonina (serina o clear de la proteína 1 (AP-1).
treonina kinasas como la proteína kinasa C y clacineurina). ±± Diacil glicerol (DAG) y proteínsa kinasa C (PKC). Esta
Mientras que la defosforilación es un proceso de desactiva- vía y la siguiente está precedida por la activación por fos-
ción. Recuerde también que el reconocimiento de los antí- forilación de la enzima fosfolipasa C gamma (PLS-Cg)
genos por los BCR o TCR produce el agrupamiento de los por Syk y ZAP-70. Esta migra a la membrana celular y
activa el fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2). Este se segundos. Los segundos incluyen: la amplificación induci-

transforma en DAG e inositol 1,4,5-triptofano (IP3). El da por los segundos mensajeros bioquímicos y la transmi-
DAG activa la PKC que fosforila varias proteínas y ac- sión de las señales. Los mediatos ocurren a nivel nuclear
tiva factores de transcripción nuclear como el NF-κB. en horas e incluyen: la transcripción de genes, la división
±± IP3 y calcineurina. El IP3 libera calcio intracelular y se celular, la expansión clonal y la liberación de moléculas de
activa la calcineurina que defosforila el factor de activa- defensa.
ción nuclear T (NF-AT). El NF-AT se requiere para la
Cooperación celular
activación nuclear y en el linfocito T la síntesis de IL2.
La producción de IL2 es un hecho diferencial de la La cooperación celular es el proceso a través del cual
activación del linfocito TCD4 y no del B ni el TCD8. La las células del sistema inmune interactúan para la inducción
IL2 está involucrada en la proliferación autocrina y para- de la respuesta inmune o la producción de efectores.
crina de los linfocitos T y paracrina de los B y TCD8. Los De manera particular, importantes son la interacción:
mecanismos a través de los cuales las señales que ocurren célula dendrítica como célula presentadora de antígenos
empleando las mismas vías de activación inducen diferen- profesional y los linfocitos TCD4 vírgenes para la induc-
ciación linfoide, anergia, deleción o Treg no están totalmen- ción de la respuesta inmune adquirida T (véase Fig. 9.2);
te dilucidados. linfocitos TCD4 y B para la producción de anticuerpos
Estos mecanismos de activación de los linfocitos ocu- (véase Fig. 9.3); linfocitos TCD4 y macrófagos para la ac-
rren en forma inmediata y mediata. Los inmediatos ocurren tivación de estos (véase Fig. 9.4) y los linfocitos TCD4 y
en segundos o minutos. Los primeros incluyen: el recono- TCD8 (véase Fig. 9.5); para el avance a CTL. Note que solo
cimiento del péptido por el TCR o BCR y la transducción la primera (célula dendrítica-TCD4) es la iniciadora u or-
a través de las tirosina-kinasas y -fosfatasas que ocurren en questadora de la respuesta inmune. Esto no significa que los
Fig. 9.7. Señales de activación en los linfocitos T y B.
TCD4 no avancen hacia la producción de efectores; pues de CD40L (CD154). Estas interactúan con las CD40 tam-
hecho sí lo hacen al producir determinadas citocinas como bién constitutivas de las células dendríticas. Aquí también
el IFNg y el TNFα, pero además mediante la producción de intervienen otras moléculas de adhesión como el LFA-1
citocinas ayudan a los linfocitos B y a los TCD8. Mientras del linfocito T que interactúa con el ICAM-1 de las cé-
que las tres últimas (TCD4-B, TCD4-macrófagos y TCD4- lulas dendríticas. Se debe recordar que ocurre la anergia
TCD8) propician el avance a la producción de efectores clonal cuando no existen las señales coestimulatorias en
(anticuerpos) a activar los macrófagos o la producción de particular cuando el péptido es presentado por una CPA
CTL respectivamente. no profesional ni la interacción inhibitoria CTLA4/CD28
Se debe recordar que cada MPP-II o -I son capaces de que conlleva a la apoptosis.
presentar solo péptidos que han sido degradados por la cé- ±± Señal 3, condicionamiento o inmunopolarizadora. Esta
lula que lo expresa en su superficie, pero que cada tipo de dirige a los linfocitos hacia subpoblaciones con funciones
molécula puede presentar un conjunto de péptidos. Por el diferentes en la que nuevamente interviene el microam-
contrario los TCR y los BCR solo reconocen un tipo de pép- biente de citocinas. La producción de IL12, IL4 y TGFß
tido. Además, las MPP tienen que ser propias e interactuar son determinantes en la inmunopolarización hacia res-
directamente con el TCR y con las moléculas CD4 (TCD4) puestas Th1, Th2 y Th17 respectivamente.
o CD8 (TCD8). Así, el TCR de un linfocito TCD4 solo re- ±± Señal 4, retorno a casa. Los linfocitos deben recibir una
conoce el péptido para el cual es específico presentado por cuarta señal que garantiza su retorno a casa (homing), es
las MPP-II y el TCD8 por las MPP-I y además, reconocen decir si la estimulación de la célula dendrítica ocurrió a
las respectivas MPP propias. Es decir, el reconocimiento nivel de la piel o de la mucosa los linfocitos respectivos
del antígeno se hace en el contexto del reconocimiento de regresan a esos órganos. En este proceso se ha involucra-
lo propio. do a las vitaminas D y A, respectivamente.
Cooperación celular para CPA-TCD4 vírgenes Cooperación celular para la producción

La cooperación CPA-TCD4 vírgenes (en los órganos de anticuerpos
linfoides secundarios) puede conllevar a la activación y di- La cooperación para la producción de anticuerpos se
ferenciación clonal o a la anergia clonal. Para la activación puede observar en la figura 9.3. Los linfocitos B pueden
se requiere el contacto íntimo y estable entre ambas células; producir anticuerpos de clase IgM cuando son estimulados
formación de la estructura conocida como sinapsis inmu- por antígenos multivalentes como son los polisacáridos co-
nológica. La activación efectiva requiere de varias señales nocidos como timoindependientes. Esto ocurre tanto en las
(véase Fig. 9.6): subpoblaciones B-1 como B-2. No obstante, para los antí-
±± Señal 0 o de peligro. La célula dendrítica (presentadora genos timodependientes se requiere la cooperación de los
profesional) situadas estratégicamente en los diferentes linfocitos TCD4 con los B-2. En la interacción intervienen
tejidos periféricos recibe señales de peligro a través de los mismos componentes de la cooperación CPA-TCD4 y
los receptores no clonales reconocedores de patrones se adiciona el BCR. Por esto, aquí se requiere que ambos
(TLR, etc.). Seguido de la captación y procesamiento de BCR y TCR reconozcan el mismo antígeno. Recordar que
los antígenos muy efectivos en las células dendríticas in- el BCR reconoce, principalmente antígenos conformacio-
maduras y que durante su maduración migran a los órga- nales y que el TCR solo reconoce antígenos lineales en
nos linfoides periféricos incrementando las moléculas de forma de péptidos asociados a moléculas MPP. En conse-
MPP-II y las coestimulatorias. cuencia, el linfocito B puede captar un antígeno complejo
±± Señal 1 o antigénica. La célula dendrítica al presentar los internalizarlo, degradarlo y presentar sus péptidos asocia-
péptidos en las MPP-II en su superficie e interaccionar dos al MPP-II y solo el linfocito específico para uno de es-
con el TCR envía señales de activación a su interior. Se tos intervenir en la cooperación. Esta es bidireccional, es
debe recordar que el TCR y su correceptor CD4 interac- decir ambos linfocitos reciben influencia, pero predomina
túan, ambos, con las MPP-II y que otra molécula determi- de Th a B. El linfocito T produce citocinas que unidas a las
nante es el complejo CD3. Esto también ocurre para los señales coestimulatorias permite que el linfocito B se dife-
CD8 a través de péptido MPP-I proveniente de las células rencie en plasmocito productor de IgM y migre a los sitios
dendríticas u otras células nucleadas o plaquetas. efectores en una respuesta primaria. Se debe recordar que la
±± Señal 2 o coestimulatoria. Las señales recibidas permitan IgM es un pentámero por lo que puede ayudar a aglutinar y
al linfocito T la expresión de las moléculas CD28 que neutralizar los patógenos y a lisarlos por su amplia capaci-
al interaccionar con las moléculas CD80/86 (B7) cons- dad fijadora de complemento.
titutivas de las células dendríticas envían señales coesti- Hay otro grupo de linfocitos B maduros que se activan
mulatorias al linfocito T para la síntesis de las moléculas para respuestas más efectivas, para lo que deben producir
anticuerpos de mayor afinidad (hipermutación somática) y ±± Recibir señales coestimulatorias provenientes de la cé-

con mejores propiedades biológicas (cambios de clase). Pa- lula dendrítica, con un tenor mayor de intensidad que la
ra esto, permanecen en los folículos linfoides donde crean requerida para el linfocito T cooperador.
los centros germinales. La coestimulación CD28/86-CD80 ±± Recibir ayuda de un linfocito TCD4 que reconozca otro
(B7) y fundamentalmente entre el CD40/CD40L interviene péptido asociado a un MPP-II en la superficie de la célula
en el cambio de clases. Como el linfocito B carece en su afectada produciendo IL2 como señal adicional. Note que
constitución del CD80/86 (B7) este debe ser inducido. Así, el péptido asociado a MPP-II es diferente al asociado a
la presentación de un péptido por las MPP-II del linfocito MPP-I, pero del mismo patógeno por lo que la IL2 puede
B estimula la producción del CD154 (CD40L) por el lin- provenir, también, de otro TCD4 activado en la vecindad.
focito T que al interactuar con el CD40 del linfocito B es- Esto también contribuye a garantizar que se generen lin-
timula la producción del CD80-86 (B7) y así su cambio de focitos de memoria.
clases de IgM a IgG. El CD80-86 (B7) al interactuar con el ±± El linfocito TCD8 activado está apto para encontrar su
CD28 estimula la producción de IL2 que interviene en la antígeno sobre células dianas infectadas o tumorales y
proliferación celular de ambos linfocitos (véase Fig. 9.3). ejercer su acción citolítica.
Las señales coestimuladores aportadas por el CD28 y el
CD154 al linfocito T actúan de forma sinérgica. Es de re-
cordar que el TCD4 en dependencia del microambiente de Resumen
citocina aportada por las células dendríticas pueden dife-
renciarse a Th1 o Th2 los que actuando sobre los linfocitos ±± La única célula presentadora de antígenos profesiona-
B hacen que los mismos produzcan IgG o IgE, respectiva- les a los linfocitos T vírgenes es la célula dendrítica que
mente. Así las B activadas se diferencian en plasmocitos está como centinela en los tejidos y viaja a los órganos
productores de anticuerpos y otras pasan a B de memoria. linfoides secundarios.
Los plasmocitos salen de los centros germinales en unos ±± Las células dendríticas inmaduras en la periferia migran
~5 días y van a la periferia a producir anticuerpos por días en horas mientras maduran a los órganos linfoides secun-
o semanas. Las células de memoria van a la médula ósea y darios donde se orquesta la respuesta inmune.
la lámina propia de las mucosas donde al enfrentarse nue- ±± Las células dendríticas adquieren los antígenos de dos
vamente con los antígenos específicos son capaces de pa- formas: extracelulares o exógenos e intracelulares o
sar a plasmocitos y producir anticuerpos en una respuesta endógenos. Estos son degradados y presentados en las
secundaria. MPP-II o MPP-I, respectivamente. Existe también la pre-
sentación cruzada de endógenos presentados en MPP-II y
Cooperación para la activación exógenos en MPP-I.
de los macrófagos ±± Los efectores de la respuesta adquirida son: TCD4 auxi-
liadoras (Th1, Th2, Th17, entre otras) y Treg; los plasmo-
Los macrófagos son activados por el IFNg producidos citos y los CTL. Durante el proceso de activación todos
por los Th1 para ser más efectivos Este mecanismo puede los antígenos timodependientes generan también células
ser visto en la figura 9.4. de memoria para garantizar respuestas posteriores más
efectivas.
Cooperación para la producción ±± La activación de los linfocitos B vírgenes depende de si
de linfocitos TCD8 citolíticos los antígenos son timoindependientes (activa a B-1) o ti-
Los linfocitos TCD8 son los encargados de eliminar modependientes (activan a B-2). Solo los B-2 requieren
las células infectadas y las tumorales (células afectadas), de la ayuda T e inducen memoria inmune.
es decir aquellas células nucleadas capaces de expresar ±± Los linfocitos TCD4 requieren de cuatro señales ac-
tivadoras, más que los linfocitos B. La primera es la
antígenos internos no propios o propios modificados en
interacción del TCR-péptido/MPP-II. La segunda es
forma de péptidos en su superficie asociados a MPP-I.
aportada por las moléculas coestimulatorias. La tercera
No obstante, el linfocito TCD8 maduro virgen para acti- es aportada por las citocinas diferenciadoras hacia Th1,
varse requiere de mecanismos como los siguientes (véase Th2 y Th17 entre otras. La cuarta es el retorno a casa
Fig. 9.5): (homing).
±± Reconocer un péptido en el contexto MPP-I en la super- ±± Los linfocitos T y B usan mecanismos de transducción
ficie de una célula dendrítica madura, que ya haya sido de señales similares aunque con diferentes enzimas
licenciada por un linfocito TCD4 emparentado con el iniciales. Este es seguido de una amplificación total-
mismo antígeno, pero reconocido por MPP-II, sobre la mente similar por tres vías: Ras; DAG/PKC e IP3/cal-
misma célula dendrítica. cineurina.
±± La IL2 solo es producida por el linfocito TCD4 y los CIL ±± Autoevalúese contestando las siguientes preguntas, con-
y no por el B ni TCD8 y participa en la proliferación y sulte con su compañero o con su profesor y cuando tenga
diferenciación autocrina y paracrina (TCD4) y paracrina dudas regrese al texto:
(B y TCD8). • Explique por qué solo la célula dendrítica es la presenta-
±± La cooperación celular es el proceso a través de los cua- dora profesional a los linfocitos T vírgenes.
les las células del sistema inmune interactúan para la in- • Explique la influencia de la procedencia del antígeno en
ducción de la respuesta inmune y la producción de sus la presentación así como las MPP involucradas.
efectores. En particular importantes son las interacció- • ¿Qué se entiende por presentación cruzada?
nes: célula dendrítica-TCD4 vírgenes; TCD4-macrófago; • Resuma el proceso de captación y procesamiento de los
TCD4-B y TCD4-TCD8. antígenos para producir los péptidos que se presentan en
±± La cooperación efectiva, entre las células dendríti- MPP-II y MPP-I.
cas-TCD4 vírgenes en los órganos linfoides secundarios, • ¿Quién produce la IL2 y cuáles son sus funciones en la
requiere del contacto íntimo y estable entre ambas células activación celular?
proceso conocido como sinapsis inmunológica. • Enumere los efectores inmunes producidos en la res-
puesta adquirida.
• Compare los procesos de activación de los linfocitos B y T.
Orientaciones para el estudio • Compare los mecanismos de transducción de señales de
independiente los linfocitos T y B.
• Explique en qué consiste la cooperación celular y las
principales cooperaciones existentes.
• ¿Qué se entiende por sinapsis inmunológica?
Capítulo X
Sistema inmune innato. Barreras físicas y moleculares
Muchos se pueden preguntar por qué abordar la res- ±± Especificidad. En la respuesta inmune innata, que surge
puesta inmune innata después de muchas partes de la res- para defender de forma inmediata, no se requiere la gene-
puesta inmune adquirida. No obstante: primero, se trata de ración de clones hijos idénticos; pues la misma molécula
convencer de que esta respuesta inmune innata es la que o célula posee la capacidad de responder a diversos pató-
realmente protege, esta surge para defender; segundo, la res- genos o sus derivados. Por el contrario, se requiere apren-
puesta inmune adquirida nace para aprender y varios de sus der por los linfocitos T y B cómo producir mejores y más
mecanismos de defensa son similares a los innatos; tercero, eficientes efectores. Por esto, se crean familias de clones
la repuesta inmune innata es amplificada por la respuesta similares, una para cada sustancia extraña. No obstante
inmune adquirida, y cuarto, una vez vistos la estructura del existe especificidad no clonal que permite reconocer di-
sistema inmune (moléculas, células, tejidos y órganos) se ferentes géneros o familias de patógenos.
puede, en los capítulos posteriores, profundizar en sus fun- ±± Diversidad. La respuesta inmune innata no difiere en cada
ciones efectoras, las interacciones con otros sistemas, los célula que la compone sino en las capacidades de cada una
cambios en el curso de la vida y las tecnologías evaluativas de estas células que han sido dotadas con diferentes genes
que deben ser herramientas esenciales para cada médico. a nivel germinal. Por el contrario, la respuesta inmune
La respuesta inmune innata y la adquirida la gobier- adquirida es muy diversa y en la cual intervienen en lo
nan cinco leyes basadas en lo que se explica a continuación fundamental recombinaciones somáticas.
(véase Tabla 2.1): ±± Recuerdo de contactos previos (memoria). La memoria
±± Prontitud de la respuesta (ocurrencia). La respuesta in-
inmune es la capacidad de recordar contactos previos con
mune innata ocurre de forma inmediata, pues sus compo-
la misma sustancia o germen para responder de manera
nentes son constitutivos del organismo o son sintetizados
más eficiente en la respuesta inmune adquirida. No obs-
rápidamente. Por el contrario la respuesta inmune adqui-
tante hoy se habla de cierta memoria en la respuesta inna-
rida es mediata; pues requiere tomar días para que las cé-
ta, pero nunca como característica esencial.
lulas proliferen se diferencien y sintetizar sus productos.
±± Moléculas empleadas. La respuesta inmune innata em-
Además de estas leyes existen otras diferencias entre
plea receptores (PRR) ampliamente distribuidos en sus
ambas ramas de la respuesta inmune (Tabla 10.1) entre las
células, que identifican moléculas conservadas (MAMP)
que se destacan:
y esenciales para los patógenos y comensales. Este reco-
±± Filogenia. La respuesta inmune innata esta conservada
nocimiento específico permite que sean internalizadas y
degradadas para según su origen exógeno o endógeno ser existiendo en todos los organismos multicelulares de los
asociadas a MPP-II o MPP-I y reconocidos por los TCR dos reinos animal y vegetal, e incluso en los unicelulares.
de los TCD4 o TCD8 para inducir la respuesta inmune Por el contrario la respuesta inmune adquirida solo apa-
adquirida, respectivamente. rece en los vertebrados.
±± Mediadores. En la respuesta inmune innata están presen- das); los CpG (secuencias de ADN bacteriano); dsADN
tes moléculas y células, mientras que en la adquirida solo y ARN (virales); entre otros. Note que estas permiten
están presentes los linfocitos T y los B y sus derivados. al sistema inmune saber desde su arribo al organismo
Se debe recordar que estos amplifican la respuesta inmu- que géneros o especies de agresores están llegando y
ne innata logrando convertir en realmente específica esta así estimular respuestas innata y adquirida diferentes.
respuesta. por el contrario la respuesta inmune adquirida reconoce
±± Discrimina lo propio de lo ajeno. La respuesta inmune solo a través del: BCR y sus anticuerpos antígenos solu-
innata distingue señales de peligro de las homeostáti- bles estén en sus estructuras nativas (conformacionales)
cas mientras que la adquirida distingue lo propio de lo o degradados de naturaleza proteica o no o por el TCR
ajeno. que solo reconoce péptidos (estructuras primarias pro-
±± Número. En la respuesta inmune innata intervienen menos teicas) presentados por las MPP-II y -I expuestos en las
de 100 componentes mientras que en la adquirida intervie- membranas de las CPA.
nen unos 1018. Esto es consecuencia de que el repertorio ±± No identifica. La respuesta inmune innata no reconoce
adquirido requiere más especificidad que el innato. moléculas crípticas o algunas alteradas como son: ácidos
±± Autolimitación. La respuesta inmune innata no se limita nucleicos presentes en el retículo endoplásmico celular,
aunque algunas células como los neutrófilos son termi- derivados formilados en las mitocondrias o moléculas
nales muriendo al eliminar al agresor. Por el contrario, estresadas (proteínas de choque térmico, moléculas pre-
es necesario que una vez que la agresión cese no se si- sentadoras de péptidos parecidas a clase I, fosfolípidos
gan produciendo sus clones específicos. Estos mueren oxidados). La respuesta inmune adquirida no distingue
por apoptosis y solo quedan células de memoria. De no si la sustancia extraña es exógena o endógena (propia) es
ocurrir así se gastarían muchos recursos en producir cé- decir, no distingue patógenos de propios alterados.
lulas no útiles que llenarían el espacio finito donde se ±± Fallos. La respuesta inmune innata en general, no falla. Se
generan (CG) y residen (lámina propia y médula). ha establecido a múltiples niveles celulares y moleculares
±± Detección. La respuesta inmune innata detecta señales durante la evolución. Por el contrario, la respuesta inmu-
de peligro esenciales para la sobrevida del patógeno ne adquirida presenta fallos más frecuentes conllevando
o comensal. Entre estas se encuentran: los LPS (bac- al desarrollo de hipersensibilidades, autoinmunidad, in-
terias Gram-); los peptidoglicanos (bacterias Gram+); munodeficiencias y cáncer que se verá posteriormente en
los mananos (levaduras); la flagelina (bacterias flagela- otros estudios.
Tabla 10.1. Características adicionales que diferencian la respuesta inmune innata de la adquirida
Características Innata Adquirida

Filogenia Todos los multicelulares Primeros vertebrados
Mediadores Celulares y moleculares Linfocitos T y B
Discrimina propio-ajeno Si Si
Número ~ 102 a 103 ~ 1016
Autolimitada No Si
Señales de peligro esenciales: lipopolisacárido, BCR/Ig: Ag conformacionales o no solubles y

Detecta
manosa, flagelina, etc. TCR: péptidos pequeños unidos a MPP
Ácidos nucleicos presentes en retículo

endoplásmico, formil en mitocondrias y
No identifica No distingue patógeno de propio
estresados: proteínas de choque térmico,
MPP-I-like, fosfolípidos oxidados
Frecuentes: hipersensibilidad, autoinmunidad,

Fallos Infrecuentes
inmunodeficiencias y cáncer
Note que estas son adicionales a las descritas en la tabla 2.1 de la introducción. Véase la tabla 2.1, donde se explican las cinco leyes. Ig: inmunoglobulinas;
Ag: antígenos; MPP: moléculas presentadoras de péptidos;BCR:receptor de linfocitos B;TCR:receptor de linfocitos T
72 Capítulo X. Sistema inmune innato. Barreras físicas y moleculares

Barreras físicas y moleculares Tabla 10.2. Clasificación de las citocinas por sus acciones

y funciones
En la respuesta inmune innata participan fundamental-
mente las barreras: físicas; moleculares y las celulares cons- Por acciones
tituidas por los macrófagos, los mastocitos, los neutrófilos, Autocrina Sobre la propia célula
las NK, las NKT, las Tgd,B-1 y CLI.
Las barreras físicas son la piel y las mucosas y han sido Paracrina Sobre células vecinas
abordadas anteriormente en el capítulo 8, Sistema inmune Pleiotrópica Sobre varias células
mucoso. Entre las barreras moleculares se encuentran las Redundante Similares acciones
defensinas, catelicidinas, enzimas, mucus, citocinas y el
complemento. Sinérgica Aditiva
Endocrina Distancia
Citocinas
Inhibitoria Bloqueadora
Las citocinas son moléculas de comunicación interce-
Por funciones
lular generalmente secretadas por diversas células de las
respuestas inmunes innata y la adquirida. Al inicio se de- Proinflamatorias IL1, IL6, IL8, IL12 e IFN tipo 1
nominaron atendiendo a su célula productora (monocinas, Factores de crecimiento IL7, IL3, GCSF e IL2
linfocinas) o función (IFN, interferir con replicación viral),
Polarizadoras Th2 IL4 e IL5
pero luego se vio que podían ser producidas por diferentes
células por lo que se adoptó el termino citocinas. No obstan- Polarizadoras Th1 IFNg, IL12
te, como muchas son producidas y actúan entre leucocitos Inhibitoria IL10 y TGFß
el término interleucina (IL) seguido de un número (según
descubrimiento) ha sido mantenido. Se debe recordar que Th: linfocitos T auxiliadores (helper); IL: interleucina; IFN: interferón;
GCSF: factor estimulador de colonias de granulocitos y TGF: factor de
los autores han asumido que en todos los tejidos hay células crecimiento transformante.
inmunes y por esto pertenecen a la respuesta inmune innata.
Las citocinas pueden cumplir funciones como se muestra a
continuación: Por sus acciones, las citocinas pueden ser clasificadas:
±± Se secretan en forma constitutiva en bajos niveles. La ±± Autocrinas. Las citocinas actúan sobre la propia célula,
IL7, el GCSF y el óxido nítrico (aunque no considerado por la que participan en su amplificación positiva y re-
como una citocina) constitutivos mantiene células de me- troalimentación negativa. Un ejemplo es la IL2 que es
moria, producción de neutrófilos e interviene en la trans- producida por los linfocitos T y CLI y actúa sobre estos
misión neuronal y el tono vascular, respectivamente. induciendo su proliferación.
±± Se producen preferentemente por células activadas por ±± Paracrinas. Las citocinas actúan sobre las células vecinas.
señales inflamatorias. ±± Pleiotrópicas. Las citocinas actúan sobre diferentes cé-
±± Se producen en concentraciones bajas o altas (citocinas lulas, produciendo efectos distintos. El TNFα actúa en
innatas), mientras que las adquiridas se producen en me- concentración:
nores cantidades para garantizar su acción local. • Baja. Actúa sobre el endotelio produciendo inflamación
±± Se producen transitoriamente. Los linfocitos T activados local.
solo producen IL2 por pocas horas. Además, los recep- • Moderada. Actúa sobre el hipotálamo dando fiebre, so-
tores de las citocinas son expresados por periodos cortos bre el hígado produciendo proteínas de fase aguda y en
de tiempo. la médula ósea produciendo leucocitosis.
±± En las fases de activación y efectora cumplen general- • Alta. Actúa sobre el corazón disminuyendo su flujo san-
mente diferentes funciones. Durante la activación las ci- guíneo, sobre vasos sanguíneos produciendo trombosis
tocinas innatas funcionan como factores de crecimiento, y disminuyendo la resistencia y sobre el hígado dando
diferenciación y proliferación y pueden ser producidas en hipoglucemia. La IL4 diferencia a los TCD4 hacia Th2
altas concentraciones teniendo efecto local y sistémico. y estimula la producción de IgE que se une a los mas-
Durante la fase efectora las citocinas innatas y adquiri- tocitos.
das funcionan activando diversas células para eliminar ±± Redundantes. Diferentes citocinas producen efectos simi-
las noxas y son producidas en bajas concentraciones y de lares. La IL1 y el TNFα actúan de forma similar. La IL2
acción local. y la IL4 estimulan la proliferación de linfocitos B.
±± Sinérgicas. Diferentes citocinas actúan de forma aditiva
Las citocinas pueden ser clasificadas de dos formas en sobre una célula potenciando sus efectos. El TNFα y el
dependencia de sus acciones o funciones (Tabla 10.2). IFNg aumentan MPP-I en varias células.
Capítulo X. Sistema inmune innato. Barreras físicas y moleculares 73

±± Endocrinas. Las producidas en cantidades considerables cas plasmocitoides y las endoteliales. Estos IFNs actúan
actúan a distancia similar a las hormonas. La IL1, IL6 y el cuando:

TNFα actúan a nivel del hipotálamo produciendo fiebre. • Interfieren con la replicación viral. Estos inhiben la
±± Inhibitorias (antagonismo). Las citocinas bloquean la ac- transcripción del ARNm y degrada el genoma viral en
ción o producción de otras. El IFNg producido por las NK las células vecinas protegiéndolas de la infección.
junto a la IL12 estimulan la respuesta Th1. Estas células • Aumentan la presentación de péptidos en las MPP-I en
producen más IFNg que bloqueen la estimulación de las las células dendríticas. Estos estimulan las TAP y el pro-
Th2 mediada por IL4. El IFNg activa y la IL10 inhibe teosoma.
• Activan las NK que intervienen en la lisis celular.
los macrófagos. La IL10 y el TGFß son producidos al
±± TNFa, IL1 e IL6. Estas son secretadas por los macrófagos
final de una respuesta inmune para limitar la respuesta
y mastocitos residentes y constituyen parte de las proteí-
inducida.
nas de fase aguda que interviene en el aumento de:
• Temperatura. La IL1 y la IL6 son citocinas que viajan
Por sus funciones las citocinas pueden ser consideradas al hipotálamo induciendo la síntesis de prostaglandina
como se explica a continuación (véase Tabla 10.2): que aumenta la temperatura corporal para interferir con
±± Proinflamatorias. Las citocinas propician la inflamación. la replicación de la infección aumentando la fagositosis.
±± Factores de crecimiento. Las citocinas propician la dife- • GCSF. Este actúa sobre la médula ósea para producir
renciación y proliferación celular. Estas incluyen las he- neutrófilos esenciales en defensas contra las infecciones
matopoyéticas. bacterianas.
±± Polarizadoras hacia respuestas Th1 o Th2. • PCR hepática. Esta es una proteína que se une a fosfo-
±± Inhibitorias como se ha descrito. lípidos bacterianos favoreciendo la opsonofagocitosis.
La PCR también activa el sistema del complemento (vía
lectina). Esta se eleva cientos de veces durante una in-
Las citocinas inician sus acciones tras su unión a los
flamación infecciosa como la apendicitis.
receptores de muy alta afinidad. Los receptores tienen tres
• Producción de los componentes del complemento C3 y C4.
regiones: extracelular (une citocina); transmembranaria e • Eritrosedimentación. Esta es mediada por el incremento
intracelular (transmite señales). Los receptores se clasifican en la producción de fibrinógeno hepático que interviene
atendiendo a sus homologías extracelulares e intracelulares. en la coagulación sanguínea, así como otras proteínas
Estos receptores son: como la PCR.
±± Hemopoyetina constituido por dos dominios extracelula- • Actividad del macrófago. Estos producen más citocinas
res que en el externo conservan residuos de cisteínas. En inflamatorias y se activan.
el interno tiene secuencias de triptófano-serina-aminoá- ±± IL8 por los queratinocitos en respuestas a diversas noxas
cido-triptófano-serina o cisteína. Estos señalizan a través que intervienen en la quimioatracción de PMN hacia el
del sistema JAK-STAT (kinasa Janus-activador de trans- sitio dañado. Este posteriormente es el principal produc-
cripción y transductor de señales). tor de la IL8.
±± Quimiocinas. Este tiene forma de culebra que cruza la ±± IL12. Esencial citocina contra patógenos intracelulares,
membrana celular siete veces y transduce las señales a la polarización hacia un patrón Th1, la activación de NK,
través de la proteína G. Existen múltiples quimiocinas macrófagos y CTL.
(clasificadas por el número y posición de sus residuos de ±± IFNα y TNFb. Esenciales citocinas contra los virus al in-
cisteína) y sus receptores. hibir la replicación viral, aumentar expresión de MPP-I y
polarizar hacia Th1.
±± Familia de IL1. Contiene 3 dominios de inmunoglobuli-
±± IFNg. Esencial citocina en la activación de los macrófa-
nas extracelulares y señaliza a través de TIR-IRAK (re-
gos, la expresión de MPP-II y -I, en respuesta Th1 contra
ceptor IL1 similar a toll-kinasa asociada al receptor de
patógenos intracelulares y en la producción de IgG.
IL1).
±± IL8. Principal quimiocina involucrada en la quimiotaxis
±± TNF. Constituido por cuatro dominios extracelulares con de neutrófilos.
residuos de cisteínas trimétricos y que transduce señales a ±± IL2. Principal citocina involucrada en la diferenciación,
través de TRAF (factor asociado al receptor de TNF) que proliferación y crecimiento de linfocitos TCD4 de for-
induce transcripción de genes o apoptosis. . ma autocrina y en su regulación por acción sobre Treg en
forma paracrina. Así como en la activación paracrina de
Las principales citocinas son: TCD8 y B.
±± Interferones tipo I (IFNα e IFNß) en respuesta a traumas, ±± IL4. Esencial citocina contra los helmintos al polarizar
radiaciones y en particular, frente a infecciones con virus la respuesta hacia un patrón Th2 y la producción de IgE,
ARN de doble cadena que estimulan las células dendríti- que induce IL5 para producir y activar a los eosinófilos.

±± CSFs. Esenciales citocinas para mantener la producción y C4b son opsoninas que recubren las membranas favore-

de leucocitos por la médula ósea. ciendo la fagocitosis. Todas las vías confluyen en el com-
±± IL7. Citocina producida de forma constitutiva e involu- ponente C3 que no es muy estable y está constantemente
crada en el mantenimiento de la memoria T. activándose, en particular por la vía alterna y puede conlle-
±± IL10 y TGFß. Principales citocinas supresoras de la res- var a la lisis celular por activación del complejo de ataque a
puesta inmune al inhibir activación de células dendríti- la membrana. El humano consta de varias (ocho descritas)
cas, macrófagos y linfocitos y la respuesta Th1. El TGFß moléculas inhibidoras del complemento que impiden el ata-
estimula la producción de IgA y por sus actividades anti- que a las membranas celulares propias y el reconocimiento
inflamatorias ayudan a mantener la integridad del epitelio inmediato de patógenos. Son bien conocidos los inhibidores
mucoso. de C1, el C4bp (inhibe la enzima C4 convertasa) y el factor
H (inhibe la enzima C3 convertasa).
Complemento El complemento es extremadamente eficiente en:
El complemento es un conjunto de más de 30 proteínas ±± Lisis. Pequeños estímulos activan la cascada enzimática
séricas que conforman 3 sistemas: clásico, alternativo y de produciendo la lisis del agresor, pero generalmente es lo-
las lectinas (Fig. 10.1 y 10.2). En el clásico el reconoci- cal. La activación de todos los componentes hace que el
miento es a través de un anticuerpo por lo que pertenece a la C9 se multimerise y adquiera la capacidad de crear poros.
respuesta inmune adquirida y su nombre se debe a que fue la ±± Producción de anafilotoxinas y cininas. Estas son las C3a
primera vía descrita. Las otras dos corresponden al sistema y C3b y C2 a, respectivamente. Todas aumentan la per-
inmune innato. El alternativo reconoce estructuras unidas a meabilidad vascular, C3a y C3b la quimiotaxis y C2a la
superficies sólidas de cualquier célula en ausencia de inhi- contracción del endotelio vascular.
bidores y es importante en los procesos necróticos. El de las ±± Opsonización. Este es un proceso donde se agregan com-
lectinas reconoce glúcidos muy frecuentes en las membranas ponentes del complemento sobre antígenos formando un
de los patógenos y escasos o ausentes en las humanas. complejo que es reconocido por receptores del comple-
El clásico y de las lectinas requieren receptores espe- mento y que median su fagocitosis efectiva. Aquí parti-
cíficos. La primera requiere la región Fc de los anticuerpos cipan componentes como C4b, C3d, C3dg y C3b. Este
unidos a antígenos de membrana que reconoce el C1q se- es un mecanismo muy eficiente en la respuesta inmune
guido del C1r y C1s y también es capaz de ser activado por innata y la adquirida primaria; pues la IgM es sintetizada
la PCR. La segunda requiere de carbohidratos (manosa) de por los linfocitos B-1 (innatos) y que predomina en la
membrana que se unen a la MBL entre otras. respuesta primaria. Al ser un pentámero solo se requiere
El sistema del complemento consta de 9 proteínas bá- una sola molécula para activar la vía clásica. Por el con-
sicas denominadas C1 a C9 que actúan en orden numérico trario, se requieren al menos dos IgG. No obstante como
excepto el C4 que actúa antes del C2. Estas están inactivas los macrófagos no tienen receptor Fc para la IgM es la
y al activarse sus componentes se dividen fundamental- opsonización mediada por C3b la que predomina.
mente en una porción menor (a) y una mayor (b). Las C3a ±± Activación de los linfocitos B. Se debe recordar que el
y C5a son de bajo peso molecular y difunden para conver- C3d es capaz de activar al CR2 uno de los componentes
tirse en anafilotóxinas (aumentan la permeabilidad vascu- del correceptor de los linfocitos B. Así se pueden produ-
lar y son quimiotácticas) y las C2b, C4b, C5b y C6b una cir anticuerpos policlonales.
vez unidas a las membranas tienen acciones enzimáticas. ±± Efecto bactericida. Los anticuerpos por sí solos no matan
Esto permite que pocas moléculas iniciales se amplifiquen a la mayoría de las bacterias. Se requiere de componentes
y hagan más eficiente el sistema del complemento. El C3b del complemento para desarrollar la actividad bactericida.
Fig. 10.1. Sistema del complemento. C:

complemento; MAC: complejo de ataque
a la membrana. Microfotografía mostrando
poros en membrana.

Fig. 10.2. Vías de activación del complemento. Note la representación en diferentes colores de las tres vías de activación del complemento.
MAC: complejo de ataque a la membrana; MBL: lectina de unión a mamosa, MASPs: serinaproteasa asociada a MBL; PCR: proteína C
reactiva (une fosfolípidos); deficiencias en vía alternativa o componentes del MAC predispone a infecciones meningocócicas con un riesgo
~1 000 veces mayor; inhibidores del complemento: IC1, inhibidor de C1, C4bp y factor H.
±± Solubilización de inmunocomplejos. La unión del C3b a detecta antígenos solubles o péptidos; detecta exógenos
los inmunocomplejos grandes desacopla el enrejado per- y propios alterados y presenta fallos más frecuentes que
mitiendo su solubilización. la innata.
±± Aclaramiento de inmunocomplejos. La unión de C3b y ±± En la respuesta inmune innata participan fundamental-
C4b a inmunocomplejos menores permite la unión a su mente, las barreras: físicas; moleculares y celulares (ma-
receptor CR1 en los eritrocitos y conlleva a su aclara- crófagos, mastocitos, neutrófilos, NK y Tgd entre otras.
miento en el bazo y el hígado por fagocitosis. ±± Las barreras físicas están constituidas por la piel y las
mucosas.
Resumen
±± Las barreras moleculares están constituidas por citocinas
y complemento. Las citocinas son moléculas de comuni-
±± Cinco leyes gobiernan las respuestas inmunes innata y la cación intercelular secretadas por diversas células de las
adquirida: la prontitud de la respuesta (ocurrencia); las respuestas inmunes innata y adquirida. El complemento
moléculas empleadas; sus especificidades; sus diversida- es un sistema de más de 30 proteínas séricas.
des y el recuerdo de contactos previos (memoria). ±± Las citocinas pueden: secretarse en forma constitutiva
±± La respuesta inmune innata ocurre inmediatamente; em- en bajos niveles; producirse preferentemente por células
plea PRR como receptores; presenta especificidad no clo- activadas por señales inflamatorias; producirse en con-
nal; es homogénea y no induce memoria. Mientras que la centraciones altas (innata) o bajas (adquirida); producirse
adquirida: ocurre de forma mediata; emplea TCR y BCR transitoriamente y cumplen funciones diferentes durante
como receptores; presenta especificidad clonal; es muy las fases de activación y efectora.
diversa e induce memoria. ±± Las citocinas funcionan de forma: autocrina; paracrina;
±± La respuesta inmune innata está conservada filogené- pleiotrópica; redundantes; sinérgicas; endocrina e inhi-
ticamente; sus mediadores están en todas las células; bitoria.
reconoce señales de peligro; intervienen menos de 100 ±± Las citocinas pueden ser clasificadas también aten-
componentes; es menos limitada; detecta especies de diendo a sus efectos: proinflamatorias; factores de cre-
patógenos; no reconoce péptidos crípticos o alterados y cimiento; polarizadoras hacia respuestas Th1 o Th2 e
se producen pocos fallos. Mientras que la adquirida solo inhibitorias.
aparece en los vertebrados; sus mediadores aparecen solo ±± Las citocinas se pueden clasificar atendiendo a las homolo-
en los linfocitos T y B y sus derivados; distingue lo pro- gías extracelulares e intracelulares de sus receptores en: he-
pio de lo ajeno; intervienen unos 1018; es autolimitada; mopoyetina; quimiocinas y familias de IL1 y TNF.

±± Entre las citocinas se destacan: IFNa y TNFb; IL1, IL6 • Compare las moléculas receptoras empleadas por las

y TNFa; IL8; IL12; IFNg; IL2; IL4; IL5; CSF; IL10 y respuestas innata y adquirida.
TGFb. • Compare las especificidades empleadas por las respues-
±± El sistema del complemento es un conjunto de más de 30 tas innata y adquirida.
proteínas séricas que conforman 3 sistemas: el clásico, el • Compare las diversidades empleadas por las respuestas
alternativo y de las lectinas. innata y adquirida.
±± El sistema del complemento funciona: produciendo la
• Compare la memoria empleada por las respuestas innata
lisis eficiente de los patógenos; la producción de anafi-
y adquirida.
lotoxinas y cininas; la opsonización; la activación de los
• Enumere las barreras usadas por la respuesta innata.
linfocitos B; el efecto bactericida y la solubilización de
inmunocomplejos. • ¿Cuáles son las barreras físicas de la respuesta innata?
• ¿Cuáles son las barreras moleculares de la respuesta in-

nata?
• ¿Cuál es la definición de citocina?
independiente • ¿Cuáles son las características fundamentales de las ci-
±± Cree su propio resumen. tocinas?
±± Mejore las figuras y tablas aportadas y discútalos con sus • ¿Cómo usted puede clasificar a las citocinas por sus
colegas y profesores. funciones y ponga un ejemplo de cada una de estas?
±± Autoevalúese contestando las siguientes preguntas, con- • ¿Cómo usted puede clasificar a las citocinas por sus
sulte con su compañero o con su profesor y cuando tenga efectos?
dudas regrese al texto: • ¿Cómo usted puede clasificar a las citocinas según sus
• Enumere las cinco leyes que gobiernan las respuestas receptores?
inmunes innata y adquirida. • ¿Qué entiende usted por sistema del complemento?
• Explique las diferencias en la ocurrencia entre las res- • ¿Cuáles son las vías de activación del complemento?
puestas innata y adquirida. • Enumere las funciones del complemente y explíquelas.

Capítulo XI
Barreras celulares de la respuesta inmune innata y la inflamación
Se debe recordar que las células de la respuesta innata Tabla 11.1. Principales funciones de las células del sistema
son más que las de la respuesta adquirida (Tabla 11.1). No inmune innato y adquirido
obstante, por su importancia se hace énfasis en tres de es-
tas, los macrófagos, los neutrófilos y las células naturales Células Principales funciones
asesinas (NK).
Fagocitosis, célula
Macrófago presentadora de antígenos,
Endocitosis citocinas
La endocitosis es la internalización de sustancias que NK

NKT Vigilancia
se rodean por la membrana celular hacia el interior de las
CLI
células formando vesículas citoplasmáticas. Esta puede
ocurrir de tres formas: fagocitosis, pinocitosis y mediada Neutrófilos Fagocitosis, inflamación
por receptores.
Eosinófilos Antihelmíntico
Fagocitosis
Innata
Basófilos Antihelmíntico
La fagocitosis es la entrada de partículas sólidas rela-
tivamente grandes, la pinocitosis es la entrada de partícu- Célula Célula presentadora
dendrítica de antígenos profesional
las solubles y la mediada por receptores es la que detectan
partículas opsonizadas por derivados de la activación del Vigilancia, citotoxicidad
complemento (C3b y C4b) o reconociendo el Fc de los Naturales
celular dependiente de
asesinas
anticuerpos. Los principales fagocitos son los monocitos/ anticuerpos
macrófagos y los neutrófilos aunque también fagocitan las
células dendríticas inmaduras y los linfocitos B, entre otras Mastocitos Antihelmíntico
células. Sus progenitores son las células madres en la mé- CD4 (Th1, Th2, Tfh, Th17,
dula ósea. Linfocitos T
Treg) CD8 (CTL)
Se diferencian con la ayuda de factores de crecimien- Adaptativa
Linfocitos B
to de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) Productoras de anticuerpos
y plasmocito
para los macrófagos y luego G-CSF para los neutrófilos.
Los monocitos son la forma sanguínea de los macrófagos NK: células naturales asesinas; Th: linfocito T auxiliador (por sus siglas
hísticos donde residen en los tejidos normales por meses o en inglés); Tfh: T folicular; CTL: linfocito T citotóxico (por sus siglas en
inglés).
años. Estos adoptan diferentes formas y funciones según los
tejidos en que se encuentren. Así, se tienen: osteoclastos en
los huesos; macrófagos alveolares en los alveolos; células Tabla 11.3. Receptores en fagocitos

de Kupffer en el hígado; microglias en el sistema nervioso
central; células espumosas en los ateromas ateroscleróti- Receptor Función
cos y células gigantes o epitelioides en las inflamaciones Quimiocinas Quimiotaxis
crónicas.
Los neutrófilos son los leucocitos que predominan en la Citocinas Activación
sangre y solo migran a los tejidos inflamados en respuesta Reconocimiento y activación de señales
Tipo toll (TLR)
a proteínas de fase aguda donde viven solo horas pues son intracelulares
incapaces de regenerar las enzimas proteolíticas de sus grá- C-lectina Une glúcidos y activación
nulos. El pus es consecuencia de la activación, fagocitosis
Opsoninas, aclaramiento de
y muerte de los neutrófilos, es decir son células termina- Complemento
inmunocomplejos
les y de acción rápida. Contrario a los macrófagos que no
Inmunoglobulina Opsoninas
mueren después de la fagocitosis y pueden llegar a formar
granulomas en inflamaciones crónicas. La activación de los Apoptosis Eliminación de células apoptóticas
macrófagos y los mastocitos producen citocinas (GCSF,
IL1 y TNFα) y quimiocinas como la IL-8 involucrada en la Activación facilitada por los receptores
atracción y quimiotaxis de los neutrófilos a los sitios infla-
La activación facilitada por los receptores permite rea-
mados (Tabla 11.2).
lizar múltiples funciones por los fagocitos entre las que se
Tabla 11.2. Características distintivas entre los macrófagos encuentran las siguientes:
y los neutrófilos ±± Respuesta de fase aguda. Los macrófagos producen va-
rias proteínas de fase aguda, particularmente, IL1, IL6,
Características PMN Macrófagos TNFα, GMCSF, GCSF e IL8. Las tres primeras actúan
sobre el hipotálamo para incrementar la temperatura que
Respuesta en fase
Si No reduce la replicación viral y bacteriana y aumenta la acti-
aguda
vidad de los PMN. El GMCSF actúa sobre la médula in-
Presencia en el tejido Inflamado Normal crementando la producción de monocitos, mastocitos (en
presencia de IL4) y precursores de granulocitos. El GCSF
Forma madura Única Múltiple
actúa sobre la producción de neutrófilos y eosinófilos (en
Enzimas proteolíticas No regeneradas Regeneradas presencia de IL5). El TNFα incrementa el metabolismo
y la anorexia (pérdida del apetito). La IL8 quimioatrae a
Pus Si No
los neutrófilos hacia el sitio inflamado.
Granuloma No Si con ayuda de T ±± Opsonofagocitosis. Este es un proceso activo facilitado
por los receptores, particularmente los del complemento
Duración Corta (h) Larga (m/a) y Fc. Las vesículas fagocitadas se unen a lisosomas for-
Fagocitosis Muere No muere mando fagolisosomas.
±± Estallido respiratorio. Los patógenos fagocitados deben
PMN: polimorfonucleares neutrófilos; h: horas; m: meses; a: años. ser eliminados. Este proceso ocurre dentro del fagoliso-
soma y es mediado por la producción de: peróxido de
hidrógeno (enzima NADPH oxidasa); ácido hipocloroso
Los fagocitos presentan diferentes receptores (Tabla 11.3)
(enzima mieloperoxidasa) y óxido nítrico (enzima óxido
que les permiten:
nítrico oxidasa inducible) (Fig. 11.1).
±± Migrar a los lugares inflamados (para quimiocinas como
±± Enzimas. Estas son generalmente proteolíticas como: la
IL8, acción potente sobre PMN).
lisozima, las defensinas y lactoferrina y están localizadas
±± Activarse (para citocinas como IFNg).
en los lisosomas de macrófagos y gránulos de neutrófilos.
±± Saber que género o especie de patógeno (para PRR como
±± Señales inflamatorias. Los macrófagos y los neutrófilos
los tipo toll) para propiciar la inducción de diferentes res-
producen prostaglandinas (proinflamatoria) y leucotrienos
puestas.
por activación de la cascada del ácido araquidónico, ade-
±± Identificar glúcidos o glicoproteínas (para C-lectina
más de las proteínas de fase aguda descritas. El macrófago
como la manosa).
finalmente, en la fase efectora, puede presentar antígenos a
±± Reconocer patógenos opsonizados (para C3b, C4b, Fc de
los linfocitos T para facilitar su activación, principalmente
IgG).
mediado por el IFNg producido por los linfocitos T.
±± Reconocer células apoptóticas (para CD14, C3b, C4b)
±± Señales antiinflamatorias. Después de eliminada la agre-
particularmente en los macrófagos para eliminar los sión de los macrófagos producen citocinas supresoras
PMN muertos y reparar el tejido. (IL10 y TGFb) y participan en la reparación hística.
Capítulo XI. Barreras celulares de la respuesta inmune innata y la inflamación 79

Fig. 11.1. Estallido respiratorio en los fagocitos. RQC: receptores de quimiocinas y citosinas; Aa: aminoácidos; NO: óxido nítrico.
En resumen los neutrófilos funcionan, principalmente propias NK (acción autocrina). En el útero las NK previe-
como fagocitos (pinocitosis), de forma rápida movilizados nen la infección viral del feto e inhiben las MPP paternas
de la sangre donde representan la mayoría de los leucocitos (Fig. 11.2). En consecuencia, la activación de las NK está
y producen IL8 que de forma autocrina incrementan su qui- regulada por múltiples moléculas receptoras activadores
miotaxis. Estos mueren al final en horas con la formación y reguladores (Fig. 11.3). No obstante, el principal actor
de pus y se consideran los heraldos blancos de la curación. activador es la proporción MPP-I/antígeno en la superficie
Hay otro mecanismo reciente descrito donde los neutrófilos de la célula infectada o tumoral.
frente a agentes que no puede ingerir se degranulan y for- Así al detectarse una disminución o ausencia de
man mallas de proteínas antibacterianas, histonas y ADN MPP-I las NK de la respuesta inmune innata pueden ma-
que sirven de trampas para los patógenos. Por el contra- tar y cuando el antígeno peptídico es presentado en el
rio, los macrófagos al durar más cumplen más funciones. MPP-I, presente en cantidades normales, quien actúa son
Al inicio producen mediadores inflamatorios de fase aguda las CTL pertenecientes a la respuesta inmune adquirida
(M1), fagocitan los microorganismos opsonizados o no, los (Fig. 11.4).
neutrófilos apoptóticos y el tejido necrótico, luego presen-
tan los antígenos a los linfocitos T que los activan a través
del IFNg y finalmente, se convierten en antiinflamatorios
(M2) produciendo citocinas supresoras (IL10 y TGFß) y
participan en la reparación hística. En la polarización de los
macrófagos de M1 a M2 intervienen las resolvinas y otras
citocinas.
Las NK que pertenecen a la respuesta inmune innata
se parecen a los linfocitos T (por su forma, expresar mo-
léculas de CD2 y matar los patógenos por similares me-
canismos a los de los CTL) y a los macrófagos (presentar
receptores Fc para las IgG aunque no matan por fagoci-
tosis). Estos se activan por las citocinas IFNα/b e IL12.
Como su nombre lo indica son excelentes asesinas natu-
rales de células infectadas por virus y tumorales que alte-
ran su expresión de MPP-I en su superficie. Las NK son Fig. 11.2. Las células asesinas naturales (NK). CTL: T citotóxi-
las mayores productoras de IFNg importante citocina Th1 cos; RIA: respuesta inmune adquirida; Mø: macrófagos, FcR: re-
que incrementa la expresión de MPP y la activación de las ceptor de región Fc de inmunoglobulinas.
80 Capítulo XI. Barreras celulares de la respuesta inmune innata y la inflamación

A nivel histológico predomina el edema y la infiltra-

ción de leucocitos. La inflamación tiene efectos locales y
sistémicos. Esta puede ser aguda o crónica.
Inflamación aguda
La inflamación aguda es la primera en presentarse
ocurriendo en horas. En esta participan mecanismos de
respuesta inmune innata, particularmente la producción
de IFNa/b, la activación del complemento, los neutrófi-
los, los mastocitos y las NK. Luego se puede activar la
respuesta inmune adquirida. La inflamación aguda pue-
de ser resolutiva por ejemplo, eliminando la infección o
avanzar a una sepsis. El pus a nivel dérmico, el esputo
Fig. 11.3. Inhibidores y activadores de las células asesinas natu-
rales (NK). NK: asesina natural, NKG: receptor de NK; KIR, re-
amarillento y un líquido cefalorraquídeo turbio son signos
ceptor de muerte tipo inmunonoglobulina; LIR: receptor parecido característicos de una respuesta inflamatoria aguda infec-
a inmunoglobulina; NKu: NK uterinas; ADCC: citotixicidad celu- ciosa. La inflamación aguda infecciosa se denomina pió-
lar dependiente de anticuerpos, todas según sus siglas en inglés. gena (Fig. 11.5 y 11.6).
MICA: secuencia polipeptídica relacionada con MPP-I.
Fig. 11.5. Inflamación inmune aguda o crónica. PMN: neutrófi-

los; C’: complemento; IFN: interferón; NK: naturales asesinas;
Fig. 11.4. Influencia del balance de moléculas presentadoras de Th1: linfocitos T auxiliadores.
péptidos cargadas o no con antígenos. Círculo mayor, antígeno y
menor, b2 microglobulina; NK: asesinas naturales; CTL: linfocitos
Inflamación crónica
T citotóxicos; VHS: virus herpes simple; CMV: citomegalovirus;
EBV: virus de Epstein-Barr; Mpp: MPP mutada.
La inflamación crónica ocurre en días semanas y meses
cuando no se ha podido eliminar la noxa. En esta participan
Inflamación mecanismos de respuesta inmune innatos con predominio
de los macrófagos o los eosinófilos, pero es la respuesta
La inflamación es una respuesta inmune de defensa del
inmune adquirida la que perpetúa el proceso causando daño
organismo frente a agresiones, en particular, las infecciosas.
hístico. La formación de un granuloma por macrófagos es
Esta se caracteriza por 5 signos que se mencionan a conti-
nuación: un signo de una inflamación crónica a predominio de ma-
±± Rubor (enrojecimiento). crófagos y linfocitos Th1. Estos ayudan a los macrófagos a
±± Calor (aumento de temperatura). perpetuar el proceso, particularmente secretando el IFNg.
±± Dolor. En la formación de un granuloma por eosinófilos los lin-
±± Distención (tumoración). focitos T involucrados son los Th2 y son frecuentes en res-
±± Impotencia funcional. puesta a las infecciones por helmintos

Fig. 11.6. Ejemplos de inflamación inmune crónica. MC: Mastocitos; TB: tuberculosis; TGI: tracto gastrointestinal.
La inflamación crónica puede ser causada por: y estas pueden ser opsonizadas facilitando la entrada a
±± Enfermedades inflamatorias (infecciones persistentes, través de receptores.
enfermedades del sistema inmune o exposición prolon- ±± Los principales fagocitos son los neutrófilos y los ma-
gada a tóxicos). crófagos. Los neutrófilos se originan en la médula ósea y
±± Inflamaciones de bajo grado (aterosclerosis, envejeci- migran a la sangre, entrando a los tejidos en condiciones
miento, obesidad/enfermedades metabólicas, estrés cró- de inflamación, mientras que los monocitos, que también
nico y cáncer). se originan en la médula ósea salen a la sangre, pero rá-
pidamente ingresan a los tejidos donde se transforman en
macrófagos hísticos.
Los macrófagos y los mastocitos residentes en los te- ±± Los órganos hematopoyéticos en el feto son el saco vite-
jidos y otras células presentan PRR que reconocen los lino, el hígado y el bazo los que producen monocitos que
MAMP y producen citocinas de fase aguda como la IL1, pueblan principalmente la epidermis y el sistema nervio-
IL6, TNFα, GMCSF, GCSF e IL8. Estas citocinas están in- so central antes de que la médula ósea asuma el control
volucradas en el proceso inflamatorio agudo. Otras como hematopoyético.
la IL12 activan la producción de IFNg por las NK y Th1 ±± Los macrófagos son fagocitos hísticos de larga duración
importantes en la inflamación crónica. Esta acción coordi- y adquieren formas y funciones en dependencia del tejido
nada de citocinas es esencial en la defensa contra varios que pueblan. Mientras que los neutrófilos son de corta
patógenos. duración (horas) y solo llegan a los tejidos inflamados.
±± La vasodilatación es el aumento de la permeabilidad vas-
Resumen
cular que enlentece el flujo de sangre en las vénulas, la
liberación de quimiocinas y de citocinas proinflamatorias
±± La endocitosis es el proceso celular de internalización son señales que hacen que los neutrófilos entren a los
de sustancias protegidas por la membrana celular que tejidos por la expresión de moléculas de adhesión y se
puede ocurrir por fagocitosis, pinocitosis y mediada por producen los signos de inflamación
receptores. ±± Los macrófagos activados son pro-inflamatorios y se-
±± La endocitosis de partículas sólidas grandes se denomina cretan citocinas como el TNFα, la IL1, la IL6 y la IL18
fagocitosis, cuando son solubles se denomina pinocitosis que activan al endotelio y a los neutrófilos, provocando
82 Capítulo XI. Barreras celulares de la respuesta inmune innata y la inflamación

las manifestaciones sistémicas de la inflamación, pero minio de los macrófagos o los eosinófilos, pero su perpe-

cuando los neutrófilos terminan su función y mueren por tuación depende de la respuesta inmune adquirida donde
apoptosis son fagocitados por los macrófagos, convir- junto a los macrófagos están los linfocitos Th1 que pro-
tiéndose en reguladores que ayudan a la resolución de la ducen IFNg para activar más a los macrófagos y junto a
inflamación. los eosinófilos los Th2 que produce IL5 para incrementar
±± Entre las funciones de los fagocitos se encuentran: la los eosinófilos.
producción de proteínas de fase aguda; la opsonofagoci-
tosis; el estallido respiratorio; la producción de enzimas y Orientaciones para el estudio
independiente
la producción de señales inflamatorias y antiinflamatorias.
±± Las células NK son importantes en la defensa frente a
los virus y destruyen las células tumorales mediante el ±± Cree su propio resumen.
reconocimiento de ligandos con receptores de inhibi- ±± Mejore las figuras y tablas aportadas y discútalos con sus
ción y de activación. El equilibrio entre la activación de colegas y profesores.
ambos tipos de receptores determinará si la célula NK ±± Autoevalúese contestando las siguientes preguntas, con-
destruye a la célula diana y segrega citocinas o queda sulte con su compañero o con su profesor y cuando tenga
en reposo. No obstante, el principal activador es la pro- dudas regrese al texto:
porción de MPP-I/antígeno sobre la célula infectada o • Defina la endocitosis y sus diferentes formas.
tumoral. • Compare las funciones de los neutrófilos con la de los
±± La inflamación es una respuesta inmune de defensa del macrófagos.
organismo frente a las agresiones, en particular, las infec- • Enumere los diferentes nombres que asumen los macró-
ciosas y se caracteriza por 5 signos: rubor (enrojecimien- fagos según el tejido que pueblan.
to), calor (aumento de temperatura), dolor, distención • Resuma los receptores de los fagocitos y sus funciones
(tumoración) e impotencia funcional donde predominan principales.
el edema y la infiltración de leucocitos. • Enumere las funciones de los fagocitos y explíquelas.
±± La inflamación aguda ocurre en horas e intervienen los • Defina a las células NK y su funcionamiento.
mecanismos de respuesta innata, en particular la produc-
• Defina la inflamación y sus signos.
ción de IFNα e IFNβ, la activación del complemento, los
• ¿Cuál es la característica histológica de la inflamación?
neutrófilos, los mastocitos y las NK.
• Compare la inflamación aguda y la crónica.
±± La inflamación crónica ocurre en días, semanas y meses
• Defina inflamación piógena, granulomatosa y eosinofílica.
y participan mecanismos de respuesta innata con predo-

Capítulo XII
Dinámica de la respuesta inmune como ley principal

de la inmunología
La dinámica de la respuesta inmune es una ley, pues (intramuscular, subcutánea, intradérmica, intraperitoneal) y
ocurre un proceso dinámico en todos los niveles de organi- la endovenosa (Tabla 12.1). En consecuencia, se explica la
zación de la materia que constituyen la respuesta inmune. dinámica de la respuesta inmune utilizando patógenos tipos
No obstante, esta cinética de respuesta depende en lo funda- de localización intra- o extracelular entrando por las dife-
mental de los tres factores siguientes: rentes puertas de entrada.
±± Patógeno, agente dañino o noxa. Cuando llega un patógeno por la piel lo primero que
±± Puerta de entrada. encuentra son las barreras innatas de este tejido que están
±± Factores genéticos del hospedero. constituidas principalmente por los queratinocitos muertos
Patógenos
y la integridad de la piel. Solo si logra penetrar por una
lesión de la piel, este es reconocido por las células residen-
Los patógenos se pueden agrupar en virus, bacterias, tes, principalmente macrófagos y mastocitos a través de sus
protozoos, helmintos y hongos y se abordan con más pro- PRR. Los PRR censan al agresor dando señales de alarma
fundidad en la asignatura de Microbiología y Parasitología. que son diferentes para alertar al organismo sobre los meca-
Los virus y algunas bacterias y protozoos son intracelulares. nismos de defensa inmune que debe preparar. Así, los ma-
Mientras que otras bacterias, los hongos y los helmintos son crófagos y mastocitos con sus PRR de superficie producen
extracelulares. Los helmintos además, son grandes por ser citocinas frente a las bacterias como son el TNFα, la IL1,
pluricelulares y macroscópicos. Se debe recordar que las res- la IL6, la IL8 y además GCSF. Las dos primeras producen
puestas inmunes adquiridas que se inducen contra los patóge- efecto local con inflamación (incremento de las moléculas
nos y noxas intracelulares son mediadas fundamentalmente de adhesión y la permeabilidad vascular) y activación auto-
por los linfocitos TCD8, citotóxicos. Mientras que contra los crina de los macrófagos para producir la IL6, la que junto a
patógenos extracelulares son los anticuerpos los más efecti- las dos primeras tienen efectos sistémicos. Estas funcionan
vos y contra los helmintos los de clase IgE (Tabla 12.1). de la manera siguiente:
Adicionalmente, las bacterias pueden clasificarse como ±± Activando el hipotálamo produciendo fiebre que es una
Gram+, Gram- y acido-alcohol resistentes y los virus pue- señal inflamatoria de defensa que, entre otras cosas, per-
den ser de ADN, ARN y de simple o doble cadena. Se debe mite el mejor funcionamiento de los PMN.
recordar que los PRR están presentes en múltiples células ±± Activando la medula ósea para producir más leucocitos,
inmune para detectar la entrada de diferentes patógenos al en particular PMN donde interviene también, el GCSF en
reconocer sus MAMP y así inducir respuestas inmunes in- su diferenciación final.
nata y adquirida diferentes. ±± Quimioatrayendo (IL8) a los PMN al sitio del daño y a
Puertas de entrada
su vez estos producen altas concentraciones de IL8 para
actuar de forma autocrina.
Las puertas de entrada pueden ser las mucosas (gastroin- ±± Activando (IL1 e IL6) el hígado para producir las proteí-
testinal, respiratoria, urogenital, entre otras), la parenteral nas de fase aguda hepáticas.
Tabla 12.1. Dinámica de respuesta inmune innata

Parásitos Virus y parásitos
MAMP Helminto
extracelulares intracelulares
Piel o PRR Macrófago, mastocito Mastocito

Inicio
mucosa IL1, IL6, IL8,
Citocinas IFNα/β, IL12 IL4
TNFα, GCSF
Inflamación PMN IFNg Eosinófilos
CD inmadura capta Ag y migra madurando (CDm) a linfonodo
CDm TDC4 virgen
Activación MPP -péptido TCR
Linfonodo CD40, CD80 e IL2 CD40L, producción de más IL2 y CD28
T activada secreta más IL2 y se especializa

Diferencia
IL12, IL4, IL6, TGFβ/IL23 Th1(IL12), Treg (IL6), Th17 (TGFβ/IL23) Th2 (IL4)
IgE, Mastocito,
IgG/A, opsonofagocitosis, activación de
Efector Vitamina A o D IL4, IL3, IL5,
macrófagos
Periferia Eosinófilo
Fin Disminuyen IL2 y Bc12, apoptosis y aumentan IL10 y TGFβ
MAMP: patrón molecular asociado a microbio; PRR: recpetor de reconocimiento de patrones; IL: interleucina; IFN: interferón; GCSF: factor estimulador
de colonias de granulocitos; PMN: neutrófilos; CDm: célula dendrítica madura; MPP: molécula presentadora de péptidos; Th: linfocitos T auxiliador; TGF:
factor de crecimiento tumoral y Bcl-2: molécula antiapoptótica;
Si el agresor es un virus o un patógeno intracelular que luciona a L2 y L3 que es la forma infectiva para una nue-
infectan rápidamente a las células innatas se estimula tam- va rata. Si por accidente es ingerida por un humano la L3
bién el TNFα, la IL1, la IL6, pero predomina la producción evoluciona a L4 en sus pulmones y migra al cerebro donde
de IFNα, IFNß e IL12. Los PRR localizados en comparti- pasa a L5 y adulto joven desde donde debiera regresar a las
mientos intracelulares son los principales involucrados en arterias pulmonares, cosa que no hace por ser un hospedero
la detección de estos patógenos, contrario a los de super- accidental. La respuesta imune mediada por IgE y eosinó-
ficies referidos contra las bacterias. Así el TLR3, el TLR7 filos mata los estadios L5 y adulto joven. Se debe recordar
y el TLR8 reconocen ácidos nucleicos de virus de simple que la IgE es la clase de anticuerpos que está solo presente
o doble cadena y el TLR9 reconoce motivos conservados en los vertebrados y surgió para protegerse de los helmin-
del ADN de bacterias intracelulares. En consecuencia, se tos. Se produce inicialmente IL4 que polariza la respuesta
producen interferones (IFNα, IFNß e IL12). Los primeros hacia un patrón de linfocitos Th2 que estimula el cambio de
interfieren con la replicación viral y la IL12 polariza hacia clase de los linfocitos ß para producir la IgE. Esta tiene una
una respuesta Th1 que es característica y esencial de las muy corta estancia en el suero y es la única clase de anti-
defensas adquiridas contra estos patógenos intracelulares cuerpos citotrópica uniéndose a los basófilos y los mastoci-
(véase tabla 12.1). Se garantiza también la producción de tos. Los mastocitos producen más IL4 e IL5 que estimula la
fiebre y las demás acciones del TNFα, la IL1, la IL6 des- producción de eosinófilos que fijan también IgE y partici-
critas. pan también en las defensas contra los helmintos. Como se
Si el agresor es un helminto, parásito multicelular que puede notar las defensas contra los helmintos requieren de
trata de escapar de la respuesta inmune con cambios de es- una acción más coordinada o mejor que la amplificación de
tadio larvario y migraciones por diversos tejidos del orga- los mecanismos de defensa innatos (basófilos, mastocitos y
nismo hasta llegar a su estadio adulto, la respuesta inmune eosinófilos) por los adquiridos (Th2 e IgE). Por el contrario,
es diferente. Para ejemplificar, Angiostrangylus cantonen- muchas luchas contra los virus, bacterias y protozoos son
sis es un helminto que habita en las arterias pulmonares de solo ganadas por la respuesta innata. Estos son de creci-
las ratas donde produce huevos y larvas L1 que llegan a las miento rápido por lo que producen principalmente enfer-
heces y estas infectan a múltiples moluscos. En estos evo- medades agudas, que si no se eliminan o se controlan las
Capítulo XII. Dinámica de la respuesta inmune como ley principal de la inmunología 85

infecciones conllevan a una muerte rápida del organismo, o quimiocinas de la membrana de los linfocitos T involucrado
evolucionan a la cronicidad. Mientras que los helmintos son en la entrada del VIH. Los homocigotos para ΔCCR5 son
de crecimiento lento por lo que llevan a infecciones cróni- resistentes a la infección por el VIH. Cambios epigenéticos
cas que permiten esperar por el desarrollo de una respuesta son el conjunto de estructuras y procesos que modifican la
adquirida particular que amplifica la respuesta innata para actividad y expresión del ADN, pero sin alterar su secuen-
poder luchar eficientemente contra ellos (véase tabla 12.1). cia y explican cómo este se adapta a factores ambientales
Si el patógeno llega por las mucosas, la integridad y a las señales internas y externas de peligro. Por ejemplo,
de estas es menor y abundan más los mastocitos en comen los loci de los genes de inmunoglobulinas para una pro-
paración con la piel. En este tejido abundan las citosinas ducción estable de citocinas ocurren cambios epigenéticos
antiinflamatorias IL10 y TGFb producidas localmente para durante la inmunopolarización hacia las subpoblaciones
evitar la inflamación y el daño de la mucosa que es una es- Th1/Th2/Th17/Treg. Los genes de inmunorespuesta rela-
tructura más sensible que la piel. Aquí también están menos cionados con las MPP permiten que a nivel poblacional se
representados algunos PRR como el complejo del TLR4 reconozcan todos los antígenos, pero un individuo puede no
(reconoce el LPS de bacterias Gram- que es la endotoxina responder o hacerlo en menor cuantía a un antígeno parti-
más potente conocida) y el TLR2. Esto ayuda a mantener cular para el cual no tiene MPP que lo reconozca. Esto es
la integridad de la mucosa. Es de considerar también que también especie dependiente por ejemplo, los polisacáridos
las mucosas de los diferentes órganos son diferentes y van son inmunogénicos aunque timoindependientes en el huma-
desde un epitelio plano hasta uno estratificado. En conse- no y el ratón, pero no en los conejos y cobayos.
cuencia, las infecciones que arriban por estos, sus entradas
Dinámica a nivel celular

están facilitadas en la medida de que las estructuras sean
más simples. Un ejemplo de esto es la mayor frecuencia
de infectarse con el VIH por sexo anal (epitelio plano) que Si se analiza la dinámica celular y no solo como orga-
vaginal (epitelio estratificado). nismos, explicado anteriormente, se puede apreciar la plas-
La mucosa de la placenta requiere un abordaje dinámico ticidad de las células inmunes que pueden ser:
separado. En la placenta durante la gestación predominan: ±± Células totipotenciales (célula madre) que generan célu-
±± NK de la respuesta innata que deben garantizar la esteri- las pluripotenciales (progenitores linfoides y mieloides)
lidad del feto. que a su vez producen linajes diferentes (linajes B y T y
±± Mediadores antiinflamatorios derivados de Th2/Treg con NK a nivel linfoide) y finalmente células con caracterís-
solo un inicio y final Th1. ticas estructurales y funcionales específicas. Estas bifur-
±± Presencia de otros factores supresores como la indolea- caciones en las células inmunes son producidas también,
mina 2,3-dioxigenase que depriva de triptófano e induce por citocinas del sistema inmune.
apoptosis de linfocitos T, la ausencia de MPP-I y -II con ±± Células dendríticas, verdaderas y únicas profesionales
expresión alternativa de MPP-G y expresión de CD95L para estimular los linfocitos T vírgenes, están como cen-
que induce apoptosis de linfocitos T activados. tinelas inmaduras en todos los tejidos del organismo. Es-
±± Si ocurre una infección como la malaria por Plasmodium tas al presentar de forma constitutiva MPP-II y MPP-I
falciparum se establece un ciclo en la placenta además y la mayoría estar de manera constante uniendo antíge-
del eritrocitario, se produce necrosis de la placenta con nos propios, situación no alarmante, pero para precaver
paso de antígenos y parásitos al feto. En consecuencia la los llevan a los órganos linfoides secundarios para que
posibilidad de que estos sean reconocidos como propios el linfocito T decida si está o no alterado. Recordar que
induciéndose tolerancia contra los antígenos está incre- el repertorio de los TCR se forma en ausencia de antíge-
mentada. El traspaso de parásitos no es infectivo ya que nos. De esta forma el organismo mantiene la tolerancia
el recién nacido presenta una hemoglobina diferente al periférica a lo propio no dañado. Si por el contrario entra
adulto, entre otros factores que limitan su efectividad. un agresor vivo (patógeno o comensal), muerto o propio
dañado (célula tumoral, mutación o células envejecidas)
las células dendríticas lo internalizan, lo procesan y lo
La entrada sanguínea afecta a más órganos y tejidos por
presentan en las MPP. Durante este proceso la célula mi-
su diseminación rápida.
gra a través de la linfa se transforma en célula dendrítica
madura y cambiando sus componentes y funciones para
Factores genéticos del hospedero arribar a través de las VEA a las zonas T de los órganos
linfoides periféricos en busca de los linfocitos T con TCR
Los factores genéticos incluyen los aspectos genéti- específicos preformados para presentarles los péptidos
cos en sí, los epigenéticos, así como los genes de inmuno- alarmantes y darles señales coestimulatorias (Fig. 12.1).
respuesta. La deleción del gen CCR5 da lugar a un alelo ±± Macrófagos producidos primero como monocitos son
llamado delta (ΔCCR5). El CCR5 codifica un receptor de atraídos tempranamente a los diferentes tejidos donde
86 Capítulo XII. Dinámica de la respuesta inmune como ley principal de la inmunología

adquieren formas y funciones particulares, y esto se pue- tra los helmintos y contra los alérgenos. En consecuencia,

de valorar como dinámica celular. No obstante, una vez participa en la amplificación de la respuesta inmune ad-
establecidos en los tejidos al ser células de larga vida son quirida por la innata (véase Fig. 2.3 y 12.3).
capaces de forma dinámica de cambiar sus funciones:
Procesos intracelulares
primero, inflamatorias a través de la producción de las
citocinas TNFα, la IL1, la IL6, la IL8 y GCSF como se
explicó (recordar que la respuesta inmune está programa- Los procesos intracelulares también son dinámicos.
da para contraerse y retornar a la homeostasis) y segundo, Así, se requieren cuatro señales para responder adecuada-
antiinflamatorio; pues al cesar la agresión antigénica ya el mente con respuestas adquiridas (véase Fig. 9.2). No obs-
macrófago no tiene que funcionar igual, por lo que produ- tante, los antígenos alarmantes deben llegar en suficiente
ce IL10 y TGFß, citocinas antiinflamatorias, para mitigar cantidad para desencadenar el aparataje inmune, primero
la inflamación excesiva e intervenir en la reparación hís- innato y luego adquirido. Si solo arriba un virus o una bac-
tica causada por la agresión (Figs. 12.2 y 12.3). teria en general, un macrófago puede dar cuenta de estos
±± PMN no activados en la sangre deben activarse por el (toda regla tiene excepciones hay bacterias que con solo
TNFα y la IL1 para adherirse al endotelio vascular y una son mortales como la Yersinia pestis).
luego migrar, atraídos por la IL8 primero paracrina (pro- En consecuencia, no toda infección se convierte en
ducida por macrófagos y mastocitos) y luego autocrina enfermedad, sino que se requiere una concentración ade-
(producida por el propio PMN). Se debe recordar que los cuada para lograr establecerse. Si se comienza por los PRR
PMN son los leucocitos sanguíneos más abundantes (50- que están reconociendo los agresores, se requiere la acción
70 %) y son células terminales de corta duración (~1 día), coordinada de varios de estos para transmitir las señales in-
pero son muy eficientes en matar en particular bacterias, tracelulares y llegar al núcleo para producir las citocinas
por esto se les denomina los “heraldos blancos de la cura- requeridas. Si es una célula dendrítica esta requiere, además
ción”. Una vez que actúan mueren para ser fagocitados por de su internalización, procesar el agente agresor, degradarlo
los macrófagos que deben ayudar en la reparación hística. de forma adecuada para seleccionar los péptidos importan-
Los antígenos degradados provenientes de los PMN pue- tes para unirlos a las MPP que está sintetizando y llevarlo a
den ser presentados por los macrófagos a los linfocitos T la superficie. El reconocimiento por los TCR requiere que
para que estos produzcan IFNg que a su vez activa los las MPP cargadas de péptidos estén en cantidades suficien-
macrófagos haciéndolos más eficientes (Fig. 12.3). tes (~100) para que el linfocito T virgen reciba la primera
±± Mastocitos, son células de la respuesta innata altamente señal. La célula dendrítica madura debe aportar las segun-
representadas (miles por mm3) en los tejidos y en parti- das señales coestimulatorias activadoras, las terceras de ci-
cular en las mucosas. Estos expresan PRR y producen al tocinas diferenciadoras e incluso las cuartas de regreso a
inicio citocinas inflamatorias similares a los macrófagos. casa. Como se puede observar esto es un proceso totalmente
No obstante, es la principal célula de almacenamiento de dinámico donde hay respuestas que no progresan y son des-
la IgE, anticuerpo citotrópico que dura meses después de cartadas o células que no reciben todas las señales y mueren
la fijación. Estando así preparadas para las defensas con- por apoptosis sin crear problemas inflamatorios.
Fig. 12.1. Dinámica de las células dendríticas. CD: células dendríticas; i: inmaduras; m: maduras; OLS: órgano linfoide secundario; Lø:
linfocito.

linfoides secundarios a donde arriban a través de las VEA en
busca de los péptidos acarreadas por las células dendríticas

desde la periferia. De no encontrar el péptido correspondien-
te a su TCR preformado salen por los linfáticos para ir a
otros linfonodos (se debe recordar que estos están organiza-
dos en cadenas ganglionares). Esta recirculación por todos
los linfonodos, que ascienden a más de 600 en el humano, lo
realizan los linfocitos dos veces al día. Por el contrario, los
linfocitos efectores y de memoria retornan y permanecen en
los sitios efectores (lámina propia y médula ósea).
±± Ayuda aportada por los linfocitos T. Los linfocitos TCD4
vírgenes una vez que reciben el péptido presentado por
las MPP-II se convierten en Th. Estos producen IL2 que
ayuda a los B, los fagocitos y a los TCD8 así como, se
diferencian y polarizan ellos mismos en diferentes sub-
tipos (Th1, Th2, Th17, Treg) según las terceras señales
recibidas de las células dendríticas.
Fig. 12.2. Dinámica de los macrófagos (Mø). Ag: antígeno; PRR: ±± Anticuerpos. La respuesta de anticuerpos durante las
receptores de reconocimiento de patrones; Ac: anticuerpo; Fc: re- respuestas primaria y secundaria son las más conocidas.
gión cristalizable del Ac; Ck: citocinas; PMN: neutrófilos. Se debe recordar lo tratado en la introducción sobre la
cinética de la respuesta de anticuerpos que se resumen
en la figura 2.6 y las cinco fases (reconocimiento, activa-
ción, eliminación, contracción y memoria) de la respues-
ta inmune ya sea primario o secundaria y de anticuerpos
o de las células T resumida en la figura 2.7. Durante la
respuesta primaria timodependiente se producen primero
anticuerpos de clase IgM y luego IgG y de igual forma en
la secundaria. En esta última, predominan los anticuerpos
que han cambiado de clases y por ende han madurado su
afinidad según la inmunopolarización inducida por los pa-
trones Th. Así, se plantea que la respuesta primaria es de
IgM y la secundaria de IgG, IgA o IgE. No obstante, es de
Fig. 12.3. Dinámica celular. Note cambios de colores en los mas-
notar que en la respuesta secundaria también se produce
tocitos y macrófagos que se corresponden con cambios en sus fun-
ciones. PMN: neutrófilos. primero IgM y luego las demás, lo que sucede es que la
cantidad de estas últimas es superior a la IgM. Así, cuando
se dice que en la respuesta primaria predomina la IgM esto
La dinámica de la respuesta inmune adquirida puede va- significa que la proporción de IgM a IgG/IgA/IgE es supe-
lorarse en múltiples sentidos como se explica a continuación: rior en la primaria. Así, se induce IgG si el patógeno entra
±± Recirculación linfocitaria. Los linfocitos vírgenes están re- por la vía parenteral, IgA si entra por la vía mucosa e IgE si
circulando de forma constante por la sangre y los órganos es un helminto o un alérgeno (Figs. 12.4 y 12.5).
Fig. 12.4. Dinámica de la respuesta de anticuerpos en la respuesta primaria y secundaria según la vía de entrada de antígenos timodependientes.

Fig.12.5. Dinámica de la respuesta de anticuerpos en la respuesta primaria y secundaria frente a antígenos timoindependientes y alérgenos.
Es también de notar, que a la hora de determinar las res- sabe que hay marcadores fenotípicos de estas células de
puestas de anticuerpos específicos, las respuestas de IgM memoria, por lo que se puede determinar su existencia en
e IgG predominan en el suero, la de IgA predominan en ausencia del antígeno específico y que determinadas cito-
la mucosa y la de IgE a nivel hístico en los mastocitos cinas como la IL7 intervienen en su mantenimiento. Para
de la piel y las mucosas. Además, las respuestas prima- los linfocitos TCD8 de memoria se ha propuesto que la
rias y secundarias inducidas por las vacunas de dos dosis interacción CD40-CD40L es el mecanismo fundamental
siguen este patrón, pero si es una vacuna viva atenuada
para su inducción. Para los linfocitos TCD4 de memoria
o una infección solo se requiere un contacto para produ-
se ha propuesto que el cambio de la molécula CD45RA
cirse una respuesta secundaria. Un caso particular es el
de los antígenos polisacarídicos cuyas vacunas al ser an- por CD45RO y la perdida de la L selectina con la ganan-
tígenos timoindependientes y no inducir memoria no in- cia de la molécula CDw29 son los hechos fundamentales
ducen una respuesta secundaria y predomina la respuesta para su inducción. También se conoce que es necesaria
de IgM y siempre la respuesta es menor a la timodepen- la cooperación de los linfocitos T en la generación de la
diente. Es necesario conocer las categorías de la respues- memoria inmune y que la IL7 y la IL15 favorecen la di-
ta inmune adquirida: latencia (tiempo en detectarse los ferenciación y sobrevivencia de los linfocitos T de me-
efectores); intensidad (máxima respuesta de los efecto- moria. Las células T con fenotipo de memoria también
res); duración (vida media de los efectores producidos); recirculan entre la sangre y los tejidos.
afinidad (fortaleza de la interacción con el antígeno) y
memoria (capacidad de recordar encuentros previos) y Tabla 12.2. Categorías de la respuesta inmune adquirida
sus diferencias en la respuesta inmune primaria y secun-
daria (Tabla 12.2). Es de destacar que la memoria inmune Respuestas
Categorías
es un hecho trascendental de la respuesta inmune adqui- Primaria Secundaria
rida. Esto ocurre cuando ciertos linfocitos activados se Latencia Mayor Menor
diferencian sobreviviendo como células de memoria de
larga vida. La memoria inmune ocurre en ambos linfoci- Intensidad Menor Mayor
tos T (CD4 y CD8) y B e incluso se reportan plasmocitos Duración Menor Mayor
de larga vida. No obstante, es importante saber que para Isotipo de Acs IgM > IgG IgG, IgA, IgE > IgM
que se induzca una memoria inmune duradera ya sea B
o TCD8 es esencial que participen en el proceso de su Afinidad Menor Mayor
inducción los linfocitos TCD4 vírgenes transformándo- Inducida Inmunógenos Antígenos proteicos
se en Th. Los linfocitos de memoria ante el reencuentro Memoria Se induce Predomina
con el antígeno específico producen su rápida activación
clonal y una respuesta más efectiva (ejemplo, aumento Latencia: tiempo en detectarse los efectores; intensidad: máxima respues-
de la afinidad de los anticuerpos y de títulos en las res- ta de los efectores; duración: vida media de los efectores producidos; afi-
puestas de anticuerpos; aumento del número de TCD8 o nidad: fortaleza de la interacción con el antígeno y memoria: capacidad de
recordar encuentros previos.
TCD4 y en la producción de citocinas efectoras). Hoy se

Resumen
tes para que una infección que no sea contenida se con-

vierta en enfermedad.
±± La dinámica de la respuesta inmune es una ley presente ±± La dinámica de la respuesta inmune adquirida compren-
en todo el desarrollo de la respuesta inmune que depende de: la recirculación linfocitaria; ayuda aportada por los
en sí del patógeno, su puerta de entrada y los factores linfocitos T; la respuesta de anticuerpos (respuestas pri-
genéticos del hospedero. marias y secundarias) que son las más conocidas.
±± Los patógenos pueden agruparse en intracelulares, donde ±± Las categorías de la respuesta inmune adquirida son: la
las respuestas adquiridas protectoras son mediadas prin- latencia; la intensidad; la duración y la memoria hecho
cipalmente por CTL y extracelulares donde los anticuer- trascendental de la respuesta inmune adquirida.
pos son los más efectivos incluyendo la IgE contra los
helmintos y la IgA a nivel mucoso. Orientaciones para el estudio
independiente
±± Las bacterias pueden clasificarse como Gram+, Gram– y
acido-alcohol resistentes y los virus pueden ser de ADN,
ARN y de simple o doble cadena los que son reconocidos ±± Cree su propio resumen.
por diferentes PRR de la respuesta innata para inducir di- ±± Mejore las figuras y tablas aportadas y discútalos con sus
ferentes respuestas inmunes. colegas y profesores.
±± Las puertas de entrada pueden ser las mucosas, la paren- ±± Autoevalúese contestando las siguientes preguntas, con-
teral y la intravenosa. sulte con su compañero o con su profesor y cuando tenga
±± Al arribar una bacteria por la piel se encuentra las barre-
ras innatas con los queratinocitos muertos y la integridad
• Defina la dinámica de la respuesta inmune.
de la piel seguida de los macrófagos y mastocitos que
producen citocinas proinflamatorias. Si el agresor es un • ¿Cuáles son los factores de los que depende la dinámica
patógeno intracelular predominan el IFNα, el IFNb y la de la respuesta inmune?
IL12. Si es un helminto requiere de respuestas más poten- • ¿Cómo usted puede agrupar a los patógenos y cuáles
tes mediadas por la IgE, los mastocitos y los eosinófilos. respuestas efectoras predominan?
±± Los helmintos establecen infestaciones crónicas requi- • ¿Cuáles son las puertas de entrada de los patógenos?
riendo de una amplificación de los mecanismos de de- • ¿Cómo es la dinámica de la respuesta inmune si un pa-
fensa innatos (basófilos, mastocitos y eosinófilos) por los tógeno intracelular entra por la piel?
adquiridos (Th2 e IgE). Mientras que muchos virus, bac- • ¿Cómo es la dinámica de la respuesta inmune si un pa-
terias y protozoos producen infecciones agudas que son
tógeno extracelular entra por la piel?
ganadas solo por la respuesta innata.
±± Si se arriba por las mucosas donde existe un ambiente an- • ¿Cómo es la dinámica de la respuesta inmune si el pató-
tiinflamatorio (IL10 y TGFb), constitutivo, menor repre- geno extracelular es un helminto?
sentación de los PRR y epitelios simples o más complejos • ¿Qué características de la mucosa facilitan la entrada de
la entrada esta facilitada al compararla con la piel. los patógenos?
±± La mucosa de la placenta de una gestante requiere un • ¿Por qué las infecciones por la mucosa requieren de un
abordaje dinámico separado pues predominan: las NK abordaje diferente?
uterinas; las citocinas producidas cambian durante el em- • Resuma la plasticidad como ejemplos de la dinámica
barazo; existen otros factores supresores y puede haber celular inmune.
infecciones particulares en la misma. • Resuma los procesos dinámicos intracelulares.
±± La dinámica celular inmune esta matizada por la plasti- • Explique la dinámica de la respuesta inmune adquirida.
cidad: células totipotenciales generando pluripotenciales,
• Dibuje las respuestas primarias y secundarias de anti-
linajes diferentes y específicos; células dendríticas inma-
cuerpos frente a antígenos timodependientes y timoin-
duras que maduran; monocitos que pueblan los tejidos
dependientes.
como macrófagos inflamatorias y luego se transforman
en antiinflamatorios; neutrófilos inactivos que se activan, • Dibuje la respuesta primaria y secundaria frente a un
matan a los agresores, mueren y entregan sus productos a helminto o alérgeno.
los macrófagos y mastocitos inflamatorios que adquieren • Enumere las categorías de la respuesta inmune adquiri-
y conservan la IgE para defenderse contra los helmintos da comparando su ocurrencia en las respuestas prima-
y contra los alérgenos. rias y secundarias.
±± Los procesos intracelulares para inducir la respuesta in- • Rememore las definiciones de cada una de estas cate-
mune requieren de cuatro señales dinámicas donde los gorías.
antígenos/patógenos deben llegar en cantidades suficien-

Capítulo XIII
Mecanismos efectores de la respuesta inmune
Los mecanismos de muerte inmune son consecuencia ±± Células NKT. Estas son células que poseen característi-
de la activación de la respuesta inmune innata, de la adqui- cas fenotípicas de NK y de linfocitos T y su receptor TCR
rida o de la amplificación de los mecanismos innatos por es invariante. Se activan a través de Cd1.
los adquiridos. ±± Linfocitos B-1. Producen IgM e IgA al ser estimulados
por polisacáridos, factores virulentos de las bacterias
Mecanismos efectores innatos

y otros patógenos permitiendo su lisis por el sistema
del complemento por las vías clásicas (IgM) y de las
lectinas.
Los mecanismos efectores innatos están constituidos
±± Inflamación aguda. Es el proceso resultante que involu-
por las barreras (abordados en el capítulo X, Sistema inmu- cra a múltiples de los componentes mencionados. Un tan-
ne innato. Barreras físicas y moleculares). Los principales to como la inmunidad innata en su conjunto orquestando
se resumen en: su respuesta.
±± Interferones tipo I. El IFNα y el IFNb interfieren con la
Mecanismos efectores adquiridos

replicación viral; aumentan la presentación de péptidos
en las MPP-I en las células dendríticas; estimulan las
TAP y al proteosoma y activan las NK. Los mecanismos efectores adquiridos son mediados
±± Fagocitosis y pinocitosis. Los macrófagos (fagocitan por los elementos siguientes:
partículas grandes) y los neutrófilos (fagocitan partículas ±± Anticuerpos. Los anticuerpos por sí solos son incapaces
pequeñas) son esenciales en la identificación y elimina- de matar a los patógenos. No obstante, las IgM e IgG
ción de los patógenos. Este proceso es facilitado por la usando sus regiones variables son excelentes neutraliza-
opsonización de las partículas. dores de virus y toxinas bacterianas y las IgAS intervie-
±± Complemento. Este sistema al activarse por cualquiera de nen en la exclusión inmune y la neutralización de virus y
sus tres vías participa en la lisis directa de los patógenos toxinas a nivel mucoso.
±± Linfocitos T. Los TCD4 son esenciales y en ellos se pro-
por su CAM y varios de sus componentes son excelentes
duce la inmunopolarización que forma diversas subclases
opsoninas (C3b y C4b) que facilitan la fagocitosis y ana-
y clases de anticuerpos y células con funciones efectoras
filotoxinas (C3a y C5a).
resumidas en la figura 13.1. Los linfocitos TCD8 dife-
±± Células NK. Estas células son las mayores productoras renciados en CTL producen citotoxicidad directa de las
de IFNg que incrementa la expresión de MPP y activa de células infectadas y aumentan el IFNg.
forma autocrina a las propias NK. El principal activador
Amplificación de los mecanismos

es la disminución o ausencia de MPP-I/péptido en la su-
perficie de la célula infectada o tumoral.
±± Linfocitos Tgd. Actúan directamente al reconocer mi- innatos por los adquiridos
croorganismos, células infectadas o tumorales, a través La amplificación de los mecanismos innatos por los
de MPP no clásicas, Cd1. adquiridos son realmente la mayoría de los mecanismos
efectores. Una vez más debe quedar claro que la respuesta • Fas ligando. Este y el Fas son expresados en las células
inmune es una sola. Se debe recordar que la respuesta del sistema inmune activadas y la interacción Fas-FasL
inmune innata es la inicial, que protege a diario eliminando inducen apoptosis.
o disminuyendo los patógenos y que sin esta, no se induce • TNFα. Esta produce la muerte además de sus funcio-
la adquirida. Ahora se trata un aspecto menos abordado en nes inflamatorias y de pérdida de peso (consecuencia
los textos de Inmunología y es, cómo los efectores de la res- del aumento del catabolismo de las grasas, la fiebre y la
puesta adquirida amplifican la respuesta innata y en muchos pérdida del apetito).
casos la hacen específica: • IFNg. Esta citocina no mata directamente, pero sí activa
±± Actividad bactericida. Los anticuerpos específicos recono- las propias NK, los macrófagos y los neutrófilos, inmu-
cen a los patógenos y los fijadores de complemento activan nopolariza hacia respuestas Th1 y garantiza la induc-
la vía clásica y producen su lisis. Esto también se conoce ción de memoria de los linfocitos TCD4, TCD8 y los B.
como citotoxicidad dependiente de complemento (CDC). ±± Activación de mastocitos y eosinófilos. Los mastoci-
±± Opsonofagocitosis. La endocitosis mediada por receptores tos son residentes abundantes en diversos tejidos sanos
detectan partículas opsonizadas por derivados de la acti- en particular la mucosa y la piel. Por el contrario, los
vación del complemento (C3b y C4b) o por anticuerpos. eosinófilos son producidos y quimioatraídos a los tejidos
±± Citotoxicidad celular mediada por anticuerpos (ADCC). inflamados y sus gránulos contienen sustancias toxicas.
La actividad lítica de las NK se ve potenciada por los Ambos, mastocitos y eosinófilos tienen receptores de alta
anticuerpos de la clase IgG. Los mecanismos de muerte afinidad para la IgE (anticuerpos filogenéticamente desa-
inducidos por las NK son similares a los de las CTL. En- rrollado contra los helmintos) donde permanece por me-
tre estos se encuentran las siguientes: ses. Estos son la única clase de anticuerpos que se unen a
• Perforinas. Estas polimerizan en la membrana celular los receptores celulares en ausencia de los antígenos es-
formando poros similares al CAM del complemento pecíficos de ahí su nombre citotrópico. En consecuencia,
que permite la entrada de agua, sales y los granzimas. la activación celular ocurre por el entrecruzamiento de
• Granzimas. Son varias enzimas proteolíticas que degra- las IgE por los antígenos correspondientes. Este también
dan las proteínas y activan el sistema de las caspasas y
luego las ADNasas para producir apoptosis.
Fig. 13.1. Inmunopolarización de los linfocitos TCD4, los mediadores producidos y sus funciones principales. Note que además de la
regulación ejercida por las Treg, las otras subpoblaciones a través de sus mediadores inhiben de forma cruzada, ejemplo, el IFN inhibe las
Th2 y la IL-4 inhibe las Th1.
Tv: T vírgenes; S: señal; Ag: antígeno; p: péptido; Ta: T activados; Ts: T que sobreviven por señales coestimulatorias; FT: factor de trans-
cripción; Mø, macrófagos; PMN: neutrófilos; Mas: mastocitos; Eo: eosinófilos.
92 Capítulo XIII. Mecanismos efectores de la respuesta inmune

puede ocurrir por acción mecánica. Por esto, cuando un helmintos (Fig.13.3). Es de notar que los eosinófilos pro-

individuo se rasca aun en ausencia del alérgeno produce ducen los mismos mediadores que los mastocitos excepto
la degranulación de los mastocitos y las manifestaciones histamina, pero adicionan la proteína básica principal y
de sus mediadores. Tras activarse, los mastocitos y los la neurotoxina que propicia la parálisis de los helmintos.
eosinófilos descargan sustancias tóxicas, incrementan ±± Activación por IFNg. El IFNg es una citocina producida
la secreción de mucus y la contracción de la muscula- por las NK (innata) y los linfocitos Th1 (adquirida). Esta
tura lisa. Note entonces, que estas células de la respues- activa los macrófagos, los neutrófilos y las NK, interviene
ta innata (producen proteínas de fase aguda) responden en el procesamiento antigénico (aumenta las MPP y pro-
contra los helmintos una vez que la respuesta inmune cesamiento en el proteosoma) e inhibe la respuesta Th2.
adquirida se ha activado, inmunopolarizado hacia un pa- ±± Inflamación crónica granulomatosa donde predominan
trón Th2 que actúan sobre los linfocitos B para producir
los TCD8 y los macrófagos (como en la infección tuber-
IgE. Este proceso prepara a los mastocitos (sensibiliza)
culosa) y la eosinofílica donde predominan los eosinófi-
para en un segundo contacto con el antígeno liberar sus-
los (como en el caso de los huevos de los helmintos).
tancias preformadas y derivados del ácido araquidónico.
Entre los primeros se encuentran: enzimas (triptasa, qui-
Otra forma de abordar los mecanismos efectores es
miotripsina), histamina y citocinas (TNFα, IL4, IL3, IL5)
desde el punto de vista de la localización y el tamaño de los
que intervienen en: la producción de mucus y la contrac-
patógenos (Fig. 13.4):
ción de la musculatura lisa; la permeabilidad muscular
y la quimiotaxis; la inflamación y la diapédesis, respec- ±± Patógenos intracelulares requieren de mecanismos celu-
tivamente. Los segundos activan, de forma inmediata, lares para su destrucción, particularmente la fagocitosis,
la ciclooxigenasa para producir prostaglandina y trom- las NK y los CTL.
boxanos y de forma mediata, lipooxigenasa (Fig. 13.2). ±± Patógenos extracelulares pequeños requieren la fagocito-
En el caso de los eosinófilos ocurre de forma similar la sis, donde los anticuerpos y el complemento juegan un
sensibilización, son reclutados a los sitios inflamados papel preponderante.
donde producen sustancias tóxicas como son: peroxidasa ±± Patógenos extracelulares grandes (helmintos) requieren
(ácido hipocloroso); proteína básica principal y la pro- de mecanismos más potentes como los desarrollados por
teína catiónica que es una potente neurotoxina contra los los mastocitos y eosinófilos armados con IgE.
Fig. 13.2. Mecanismo de muerte de helmintos mediada por mastocitos. Ck: citocinas; FceRI: receptor I que une el Fc (fracción cristaliza-
ble de los anticuerpos) de la IgE; Th: linfocitos T auxiliadores; PAF o FAP: factor activador de plaquetas (por sus siglas en inglés). PMN:
neutrófilos.
Capítulo XIII. Mecanismos efectores de la respuesta inmune 93

Fig. 13.3. Mecanismo de muerte de helmintos mediada por eosinófilos. IL: interleucina; FceRI: receptor I que une el Fc (fracción cris-
talizable de los anticuerpos) de la IgE ; Th: linfocitos T auxiliadores; PAF: factor activador de plaquetas (por sus siglas en inglés); PMN:
neutrófilos.
Fig. 13.4. Mecanismo de muerte según localización y tamaño de pa-

tógenos. NK: asesinas naturales; CTL: linfocitos T citotóxicos; Ac:
anticuerpos; C’: complemento.
Apoptosis La estimulación y producción de efectores de la res-

puesta inmune no es infinita, es decir existen múltiples
La apoptosis representa el mecanismo no inflamatorio mecanismos que controlan la misma para que regrese a los
común de muerte que puede ser inducido por varios meca- estados homeostáticos. Estos mecanismos se conocen como
nismos efectores del sistema inmune. Este representa una mecanismos regulatorios y se pueden clasificar en: inespe-
muerte celular programada, que es un proceso fisiológico cíficos y específicos.
donde el ADN es degradado en aproximadamente 200 pares Los mecanismos regulatorios inespecíficos incluyen:
de bases, que afecta la mitocondria (estabilizada por Bcl-2) ±± Retroalimentación. Estos son mecanismos de control
y que los productos son eliminados por los macrófagos sin negativo dirigidos a limitar la respuesta inmune en in-
tensidad y tiempo, pues de ser excesivamente fuerte o
inducirse inflamación. Este proceso hay que diferenciarlo
prolongada causa daños. La muerte de los neutrófilos
de la necrosis que es una muerte accidental consecuencia de
ocurre en un día ya sea luego de la activación de sus me-
una hipoxia o la acción de toxinas y que sí desencadena un canismos microbicidas o sin ocurrir esta, es decir está
proceso inflamatorio (Fig. 13.5). La apoptosis está involu- programada. En la respuesta inmune adquirida también
crada en múltiples procesos del sistema inmune tanto innato existe la retroalimentación, donde ocurre una contracción
como adquirido (Tabla 13.1). de la respuesta, que es independiente del antígeno.

Los mecanismos regulatorios específicos incluyen:

±± Apoptosis. La presencia de la apoptosis en el sistema
inmune aparece resumido en la tabla 13.2. Este es el
mecanismo fundamental de eliminación de las célu-
las efectoras una vez terminada la fase efectora. Esta
puede ocurrir por el reconocimiento repetido del an-
tígeno, la presencia continuada de la IL2 y por mo-
léculas inhibidoras como el CD95L, PD1 y CTLA4,
entre otros.
±± T reguladoras. Los linfocitos T y B reguladores producen
citocinas inhibidoras como la IL10, el TGFβ y la IL35.
Estas actúan también en el metabolismo de las células
efectoras degradando factores esenciales para la super-
vivencia de los linfocitos como el triptófano, además de
inducir apoptosis en las células efectoras por acción de
moléculas inhibidoras.
Resumen
Fig. 13.5. Mecanismos de muerte por apoptosis y necrosis. Note ±± Los mecanismos efectores son dependientes de la respues-
las diferencias en cuanto a la inducción de inflamación de ambos ta innata, la adquirida o la amplificación de la respuesta
mecanismos. innata por la adquirida.
±± Los mecanismos efectores innatos son mediados por: los
±± Inhibidores y catabolismo del complemento. Como este es
IFN tipo I; la fagocitosis y la pinocitosis; el sistema del
un sistema complejo y presente en suero debe permanecer
complemento; las NK; los Tgd; los NKT; los B-1 y la
inactivo, lo que ocurre a través de inhibidores como el de
inflamación aguda piógena de los PMN.
unión a C1 y C4 y los factores H e I. En el catabolismo
±± Los IFNa e IFNb: interfieren con la replicación viral;
intervienen: el ácido siálico; la proteína cofactor de mem-
aumentan la presentación de péptidos en las MPP-I en
brana; el factor acelerador de la disociación y el CD59.
las células dendríticas; estimulan las TAP; estimulan al
±± Citocinas. Las citocinas inhibidoras: IL10 y TGFβ regu-
proteosoma y activan las NK.
lan la respuesta inmune y estos se producen por inflama-
±± El complemento por cualquiera de sus vías de activación
ción, persistencia del antígeno y de forma constitutiva a
lisa directamente a los patógenos, son opsoninas (C3b y
nivel mucoso.
C4b) y anafilotoxinas (C3a y C5a).
±± Agotamiento del antígeno. Al ser eliminado el antígeno se
±± Los mecanismos efectores adaptativos son mediados por:
pierde la señal uno, disminuye la producción de los facto-
res solubles y las células efectoras mueren por apoptosis. anticuerpos y linfocitos T efectores. Los anticuerpos neu-
Tabla 13.1. Apoptosis en el sistema inmune
Lugar Blanco Mecanismo

T, timo
Selección negativa central Ligamiento de receptor es durante la maduración
B, médula ósea
T, periferia Ausencia coestímulo
Tolerancia autorreactiva
B, periferia Fas
Contracción RI T Reducción Bcl-2 por carencia de IL2
Anticuerpos baja afinidad B Cambios en Bcl-2
Bloqueo de Th2 B FasL en Th1
Protección (fratricidio) T, sitios privilegiados Expresión FasL matan T que arriban
11
Sangre PMN 1·10 No activación en 6 h
Cualquier célula
Infección intracelular Fas, TNFα, granzimas
(ejemplo, T en VIH)
Tumores Células malignas Incremento Bcl-2
Autoanticuerpos B (ejemplo, LES) Debris no aclarados
VIH: virus de inmunodeficiencia humana; LES: lupus eritematoso diseminado; Bcl-2: molécula antiapoptótica.
Capítulo XIII. Mecanismos efectores de la respuesta inmune 95

tralizan virus y toxinas (IgM, IgG e IgAS) y excluyen pató- • ¿Cuáles son los mecanismos efectores de la respuesta
genos mucosos (IgAS). Los TCD4 se inmunopolarizan con inmune?
funciones efectoras diversas y los CTL producen citotoxici- • Resuma los mecanismos efectores innatos.
dad directa de las células infectadas, mutadas o tumorales. • Explique la acción de los interferones de tipo I.
±± La amplificación de los mecanismos innatos por los
• Explique la endocitosis de partículas grandes y solubles.
adquiridos constituyen la mayoría de los mecanismos
efectores reforzando la idea de que la respuesta inmune • Explique la lisis producida por el sistema del comple-
es una sola. En estos intervienen: la actividad bactericida; mento.
la opsonofagocitosis; la ADCC; la activación de mastoci- • ¿Qué es una opsonina?
tos y eosinófilos; la activación por IFNg y la inflamación • ¿Qué es una anafilotoxinas?
crónica: granulomatosa o eosinofílica. • Describa la inflamación aguda piógena.
±± La opsonofagocitosis es el proceso de facilitación de la • Resuma los mecanismos efectores adquiridos.
fagocitosis por los macrófagos y neutrófilos. En esta in-
• ¿Cuáles mecanismos efectores adquiridos son mediados
tervienen las opsoninas (anticuerpos y derivados del com-
plemento) que son reconocidos por receptores específicos. por anticuerpos y cuáles por linfocitos T?
±± La apoptosis es un mecanismo programado, no inflamato- • Resuma la amplificación de los mecanismos innatos por
rio y común de muerte inmune empleado por las NK y los los adquiridos.
CTL y presente en múltiples lugares del desarrollo inmune. • Describa la acción bactericida o citotoxicidad celular
dependiente de anticuerpos y complemento.
Orientaciones para el estudio • Describa la opsonofagocitosis.
independiente • Describa la ADCC.
• Describa la activación de los mastocitos y los eosinófilos.
±± Cree su propio resumen. • Describa la activación por el IFNg.
±± Mejore las figuras y tablas aportadas y discútalos con sus • Describa la inflamación crónica granulomatosa y la eo-
sinofílica.
±± Autoevalúese contestando las siguientes preguntas, con-
• ¿Qué es la apoptosis y en qué se diferencia con la ne-
sulte con su compañero o con su profesor y cuando tenga
crosis?

Capítulo XIV
Características distintivas de la respuesta inmune en el curso de la vida
La respuesta inmune presenta características muy dis- para mantener la especie e involucionar atendido ahora por
tintivas en varios periodos de la vida humana. Estas no son los hijos y transmitir la experiencia a los nietos hasta morir.
respuestas inmune anormales, sino respuestas normales en
Embarazo y feto
dichos periodos de vida que debe considerar el futuro médi-
co al atender a un paciente.
Los periodos más críticos de la vida (Tabla 14.1) pue- Es de destacar que este periodo afecta tanto a la madre
den agruparse y se describen a continuación: como al feto. La influenza durante la gestación puede afec-
±± Embarazo y feto. tar la vida materna. La malaria materna por P. falciporum
±± Recién nacido e infancia. puede producir aborto y muerte fetal.
±± Adulto mayor. Se debe recordar que el embarazo ocurre por la fecun-
dación del óvulo por el espermatozoide paterno. Este com-
La vida es cíclica. En esta se requiere: la concepción y prende procesos fisiológicos fetales y maternos. El parto es
el nacimiento; desarrollarse atendidos por los padres; tra- el desenlace de este proceso y su duración es dependiente
bajar para producir e influir sobre la sociedad; reproducirse de la especie. En el humano dura entre 38-42 semanas. El
Tabla 14.1. Características inmunes de las etapas críticas de la vida
Embarazo y feto Recién nacido e infancia Adulto mayor
Tolerancia a feto semialogénico mediado por: Recién nacido disminución: Ocurre:

NKu diferentes Neutrófilos Involución tímica con menos T vírgenes y
No MPP clásicas Macrófagos más de memoria
MPP no clásicas Quimiotaxis Estimulación antigénica crónica
Predominio de Th2/Treg: Complemento Senescencia replicativa
Hormonas No producción de IgC
LIF Poca IgA
Mø antiinflamatorios IgG materna
Poca acción del complemento Niño:
Mediadores apoptóticos IgA por leche
Microbiota materna
Predomina Th2
Protección progresiva
NKu: asesinas naturales uterinas; Th: T auxiliadores; Treg: T regulatorios; LIF: factor inhibidor leucémico.
embarazo es un proceso paradójico desde el punto de vis- separándolo del espacio intervelloso sanguíneo mater-
ta inmunológico, pues el fruto de la concepción es semia- no. El sincitiotrofoblasto no expresa las MPP-I (A y B)
logénico (mitad de la madre y mitad del padre). Recordar ni las MPP-II (DP, DQ, DR) clásicas que son en extre-
cuando se habla de antígenos que estos podían clasificarse mo polimórficas. En consecuencia, los péptidos pater-
según la disparidad genética donante-receptor de la manera nos presentes en el tejido fetal no son presentados y por
siguiente: esto, reconocidos por los linfocitos T maternos. Todo lo
±± Autoantígenos. contrario, el sincitiotrofoblasto expresa MPP no clásicas
±± Isoantígenos. (G, E y F) que son de manera extrema conservadas y las
±± Aloantígenos. MPP-I (C). La expresión de MPP-G y MPP-C en el trofo-
±± Xenoantígenos. blasto inhibe la acción de las NKu y ayuda en el remode-
lado de las arterias espirales, respectivamente.
Así, los espermatozoides del padre dotados con su car- ±± Respuesta Th1/Th2/Treg. En la sangre materna hay un
ga genética diferente a los de la madre, donde ocurre la fe- predominio de la respuesta: Th1 durante la implantación
cundación e implantación del óvulo materno, tendrían que y el término del embarazo; Th2 durante el resto del emba-
ser rechazados, pues no son propios sino alogénicos. La razo y un incremento de las Treg durante las etapas tem-
madre, se las ingenia para protegerlo. Así, esta adapta su pranas del embarazo, más abundantes durante el segundo
respuesta inmune a nivel innato y adquirida, para lo que y tercer trimestres y su disminución posparto (Fig. 14.1).
crea un nuevo órgano, la placenta. Esta propicia una rela- ±± Hormonas. La gonadotrofina coriónica se incrementa en
ción anatómica bidireccional que juega un papel activo a el primer trimestre y luego aumentan los estrógenos y
donde arriban factores sistémicos. progesterona con máximos en el tercer trimestre.
Antes se creía que el feto no era inmunogénico, que se ±± Factor inhibidor leucémico (LIF). Es producido funda-
inducía una inmunosupresión eficiente o que la placenta era un mentalmente por las Th2.
sitio inmunoprivilegiado. No obstante, lo más aceptado es que ±± Macrófagos antiinflamatorios. Predomina en vez de los
se induce una tolerancia activa donde juega un papel trascen- inflamatorios.
dental la placenta como interfase materno-fetal, que previene ±± Supresión de la actividad del complemento. Existen inhi-
al feto de ser reconocido como extraño y así ser rechazado. bidores de la actividad del complemento.
Se debe recordar que la tolerancia es un fenómeno ±± Mediadores apoptóticos. El sincitiotrofoblasto produce:
inmunológico específico, donde los mecanismos tolerogé- IDO (indoleamina 2,3-dioxigenasa) que degrada al triptó-
nicos actúan regulando los mecanismos activadores y efec- fano requerido para la activación del linfocito T; CD95L
tores y no es la simple ausencia de respuesta. De hecho la que se une a su receptor CD95 en el linfocito T activado;
inducción de Treg específicas es toda una respuesta inmune anexina II que se une a su receptor en el linfocito B inhi-
bien orquestada. biendo su proliferación y la secreción de anticuerpos y la
Múltiples factores intervienen para inducir la tolerancia expresión de moléculas coestimulatorias inhibitorias. To-
y lograr un embarazo efectivo, entre los que se destacan dos estos llevan a la apoptosis de las células respectivas y
cambios en: a la tolerización de las células dendríticas.
±± Células de la respuesta innata. Predominio de un nuevo
tipo celular, las NKu que representan aproximadamente En resumen estos mecanismos se corresponden con la
el 70 % de las células inmunes de la placenta, el endo- inducción de tolerancia y con mecanismos de evasión de la
metrio y la decidua; presencia de macrófagos antiinfla- respuesta inmune materna.
matorios en un 20 % y linfocitos en 10 %. Las NKu son
relevantes durante la placentación, la angiogénesis y el
remodelado de las arterias espirales uterinas. Al inicio,
las NKu producen factores de crecimiento angiogénicos
y del endotelio vascular para promover el remodelado de
las arterias espirales y aumentar la vascularización en el
sincitio. También producen mieloproteinasa que degrada
la matriz extracelular. Luego en el segundo trimestre, se-
cretan IFNg que inhibe la migración de las células del tro-
foblasto y protege al útero de la destrucción de las células
invasivas. En el tercer trimestre, las NKu degranuladas
están solo presentes en el endometrio. En resumen las
NKu son reguladoras.
±± MPP en el sincitiotrofoblasto. Se debe recordar que este
es el tejido que envuelve a la vellosidad coriónica fetal Fig. 14.1. Predominio de respuesta Th2/Treg durante la gestación.
98 Capítulo XIV. Características distintivas de la respuesta inmune en el curso de la vida

Recién nacido e infancia esperanza de vida de 78,5 años. En estos ocurre la inmuno-

senescencia que son los cambios en el sistema inmune que
La infancia comienza en el recién nacido que provie- producen una inflamación de bajo grado y sus enfermeda-
ne de un ambiente aséptico y se encuentra con uno séptico des asociadas (aterosclerosis, enfermedades cardiovascula-
desde su alumbramiento natural. La microbiota del tracto res, demencias, Alzheimer, osteoporosis, obesidad y otras
mucoso vaginal de la madre es el primer contacto. El recién enfermedades metabólicas, estrés y cáncer, así como reac-
nacido cuenta con un sistema inmune pobremente desarro- tivaciones de infecciones virales latentes como los herpes
llado y este es al inicio, madurado por la microbiota. Por virus que ocurren en un número importante de individuos).
esto, la madre le transfiere pasivamente durante el embara- También se incrementan las enfermedades inflamatorias
zo y en particular en el tercer trimestre anticuerpos de clase crónicas (infecciones, autoinmunidades). En consecuen-
IgG que han sido desarrollados contra los agresores que ha cia, se elevan de manera crónica las citocinas inflamatorias
reconocido en su vida. Como la IgG es un anticuerpo sérico (IL1, IL6, TNFα) y la proteína C reactiva y se reduce la
se requiere que la madre proteja las mucosas transfiriendo fuerza muscular.
principalmente, IgA a través de la leche materna. Recordar Las causas de la inmunosenescencia se pueden agrupar
que más del 90 % de las infecciones arriban o se estable- en procesos que se complementan (Fig. 14.3).
cen en la mucosa y que la IgA es el principal anticuerpo ±± Involución tímica. El timo es esencial durante la infancia
protector de las mucosas (Fig.14.2). La leche materna, que y comienza su involución desde la pubertad existiendo
proviene de la madre con la que se es semialogénico, es el solo trazas en la tercera edad. Esta conlleva a la produc-
alimento más completo que existe. Todos los mamíferos se ción de menos linfocitos T vírgenes y aumento de los de
destetan por lo que al tomar leche de otra especie se está memoria.
incrementado el contacto con antígenos xenogénicos incre- ±± Estimulación antigénica crónica. La estimulación crónica
mentando la alergia. del sistema inmune (ejemplo, por una infección viral cró-
Si se ha nacido por cesárea donde el enfrentamiento nica que requiere ser controlada cada vez que se reactiva)
inicial es con la microbiota de la piel y además, no ha sido resulta en la acumulación de linfocitos T y B diferencia-
amamantado por la madre, debe fácilmente suponer desde
dos de forma terminal y en un agotamiento clonal de los
ya, que su respuesta contra las agresiones es muy diferente.
mismos que pierden su capacidad proliferativa. También
En el recién nacido y en los primeros años de vida hay
se observa una disminución de las moléculas coestimu-
también afectaciones de las células y funciones de la res-
latorias.
puesta inmune innata y la adquirida. En la innata hay dis-
±± Senescencia replicativa. Es el proceso que limita la ca-
minución de los PMN, los macrófagos, la quimiotaxis, el
pacidad de división de las células somáticas. Este es
complemento. En la adquirida hay un periodo fisiológico
marcado por el acortamiento telomérico. Las células T
de no producción de IgG por no necesitarse debido al aporte
ya existentes han estado expuestas a muchas rondas de
materno y la IgA se va produciendo paulatinamente durante
división. Los telómeros son estructuras terminales de los
la niñez la que alcanza títulos normales hacia los 4 a 5 años
cromosomas que los protegen. En cada división celular se
de vida.
reducen los telómeros.
El niño se protege naturalmente o por la vacunación.
La protección que induce la recuperación de una infección
natural con un organismo vivo siempre es superior a la que
se obtiene con una vacuna. Inicialmente predomina un am-
biente Th2.
Finalmente existen evidencias de que los anticuerpos
tanto IgG e IgA maternos transfieren antígenos en forma de
inmunocomplejos. Su papel en la descendencia pudiera ser
importante y se está tratando de esclarecer.
Adulto mayor
En el ciclo de la vida, este segmento de la población
corresponde a los abuelos con edades de más de 60 años
de edad. Estos aumentarán en unas cuatro veces en 50 años
para llegar al 2 050 con unos 2 mil millones a nivel mun- Fig. 14.2. Comportamiento de las principales inmunoglobulinas
dial. En Cuba representan ~ 19 % de la población con una durante la gestación y la infancia.
Capítulo XIV. Características distintivas de la respuesta inmune en el curso de la vida 99

Fig. 14.3. Características de la res-

puesta T en la senectud.
Resumen ±± Durante la senescencia se produce disfunción del sistema

inmune caracterizado por: la disminución de los TCD4
±± Durante el embarazo ocurren modificaciones en el siste- y de la inmunovigilancia (cáncer), inflamación de bajo
ma inmune de la gestante: aparece una NK diferente, la grado (inflamación crónica) y pérdida de especificidad
NKu; cambian las hormonas y las citocinas producidas;
(autoinmunidad) y nutrición (susceptibilidad a infeccio-
existen otros factores supresores y puede haber infeccio-
nes). Fenotipo de riesgo inmune: CD8+CD28-CD57+;
nes particulares.
CD4:CD8<1; CMV+; proliferación T.
±± Las NKu son las células más abundantes en la placenta,
el endometrio y la decidua y no atacan el trofoblasto al
reconocer fundamentalmente a la molécula MPP-G, no Orientaciones para el estudio
clásicas.
±± Los factores supresores incluyen: la indoleamina
independiente
2,3-dioxigenase que depriva de triptófano e induce apop- ±± Cree su propio resumen.
tosis de linfocitos T; la ausencia de MPP-I y -II con ex- ±± Mejore las figuras y tablas aportadas y discútalos con sus
presión alternativa de MPP-G; expresión de CD95L y colegas y profesores.
anexina II en el trofoblasto que induce apoptosis de linfo- ±± Autoevalúese contestando las siguientes preguntas, con-
citos T que se activan e inhibe proliferación de B y secre- sulte con su compañero o con su profesor y cuando tenga
ción de anticuerpos, respectivamente. dudas regrese al texto:
±± Las células del trofoblasto no expresan las MPP-I (A, B) • ¿Cuáles son los periodos críticos de la vida?
ni MPP-II (DR, DQ y DP) clásicas y que son muy poli- • ¿Por qué el embarazo es un proceso paradójico desde el
mórficas, pero expresan las MPP (E y G) no clásicas y
punto de vista inmune?
solo la clásica MPP-C.
• Rememore la definición de tolerancia.
±± Hay un balance Th1/Th2 y se incrementan las Treg du-
• Resuma los factores involucrados en la tolerancia activa
rante etapas tempranas del embarazo, un alza durante el
de la madre por el feto.
2do y 3er trimestre y luego su retorno a los niveles ho-
meostáticos posparto. • Resuma los procesos en los que las NKu son relevantes.
±± Durante la niñez existe un estado de inmadurez inmunoló- • Enumere los factores producidos por las NKu.
gica, que genera susceptibilidad para padecer infecciones • ¿Qué entiende usted por estado de inmadurez inmuno-
que es compensado en alguna medida por los anticuerpos lógica?
maternos (IgG) que pasan a través de la placenta durante • ¿Qué anticuerpos maternos protegen al recién nacido?
el embarazo y a través de la leche materna (IgA). Estas • Defina inmunosenescencia.
infecciones protegen más que cualquier vacuna. • ¿Cómo el feto/recién nacido adquiere la protección?
100 Capítulo XIV. Características distintivas de la respuesta inmune en el curso de la vida

Capítulo XV
Psiconeuroendocrinoinmunología
En medicina se ha acuñado la frase …“el hombre es nervioso central: cerebro con hipotálamo; del sistema
un ser biopsicosocial”. La medicina occidental ha sido muy endocrino: la hipófisis o pituitaria (adenohipófisis o pi-
biologicista. Esta incluye a los sistemas nervioso, endocri- tuitaria anterior y neurohipófisis o pituitaria posterior) y
no e inmune como sistemas reguladores u homeostáticos del sistema inmune, la médula ósea y el timo. Note que
principales. No obstante, lo psicológico ha tomado auge e la hipófisis endocrina está dentro del sistema nervioso
incluye los pensamientos, las emociones y las conductas central y que el hipotálamo produce gran cantidad de
que se asumen. Lo social está relacionado con el medio ex- hormonas por lo que son también endocrino.
terno en que se vive, pero también con el medio interno. En
consecuencia, la psiconeuroendocrinoinmunología integra
estos sistemas reguladores: el sistema nervioso central y pe-
riférico con su psiquis, el endocrino y el sistema inmune, lo
que ha devenido en una ciencia.
Importancia de las interacciones

en la psiconeuroendocrinoinmunología
La psiconeuroendocrinoinmunología se concentra en las
interacciones bidireccionales entre el comportamiento (psi-
quis), el sistema nervioso, el sistema endocrino y el sistema
inmune. Note el peso que se da a la psiquis donde los hechos
representan una minoría y cómo se responde a estos es lo que
determina (Fig. 15.1) y que esta integración desborda estos
sistemas interactuando con el sistema digestivo, el sistema
cardiovascular y el sistema reproductor, entre otros.
Estos sistemas tienen en común los aspectos siguientes:
±± Son sistemas muy complejos con elevados niveles de es-
pecialización y retroalimentación muy eficientes. Fig. 15.1. Integración de principales sistemas reguladores. Note
que se ha dado cuerpo independiente a la psiquis, en particular por
±± Tienen órganos centrales y periféricos. Los órganos
su relación con el estrés y que las flechas externas simbolizan sus
centrales de cada sistema son los siguientes: del sistema interacciones multidireccionales, entre otros.
±± Los órganos periféricos son: del sistema nervioso central: ±± Funcionan mediante sistemas de señalización a través de
sistema nervioso vegetativo o autónomo con sus ganglios mediadores y sus receptores. Los tres sistemas producen
simpáticos y parasimpáticos; del sistema endocrino: glán- hormonas, neuropéptidos/neurotransmisores y citocinas.
dulas suprarrenales, las adrenales (ovario y testículo), el Se debe recordar que las hormonas son toda sustancia se-
tiroides y las glándulas mamarias entre otras y del siste- cretada de forma específica por una célula especializada
ma inmune: órganos linfoides secundarios (bazo, anillo y que actúa a través de un receptor también especializado.
de Waldeyer, ganglios linfáticos y apéndice). El sistema Los tres sistemas expresan receptores para las hormonas
nervioso central posee cadenas ganglionares a nivel del a nivel de células, tejidos y órganos. La producción de
sistema simpático y el sistema inmune tiene cadenas gan- hormonas (Fig. 15.2 y 15.3) ocurre en los sistemas:
glionares de linfonodos. • Nervioso. Produce a nivel central, en el hipotálamo:
±± Tienen capacidad de aprendizaje y memoria. El sistema hormona liberadora corticotropina (CRH); hormona li-
nervioso central de los humanos tiene la capacidad de beradora de gonadotrofinas (GnRH); hormona liberado-
aprender y de recordar propiedades centradas en el hipo- ra de tirotrofina (TRH); hormona liberadora de la hor-
campo. El aprendizaje prepara la especie con el legado mona del crecimiento (GHRH); vasopresina y oxitocina
de las generaciones anteriores. Se ha postulado que la que se almacenan en la neurohipófisis; dopamina; entre
adrenalina y el cortisol secretado por las glándulas su- otras y también produce hormonas a nivel del sistema
prarrenales (sistema endocrino) actúan sobre la amígdala nervioso periférico como la RG/epinefrina.
y luego el hipocampo para inducir la memoria. La res- • Endocrino. En respuesta a las hormonas hipotalámi-
puesta inmune adquirida ha surgido para aprender y se cas, la hipófisis produce también varias hormonas a
caracteriza por la inducción de memoria inmune, como nivel central: adenocorticotropina (ACTH); hormona
su capacidad de recordar un primer contacto respondien- estimuladora del tiroides (FSH); hormona luteinisante
do posteriormente a este, de una forma más rápido y efi- (LH); hormona estimuladora del tiroides (TSH); pro-
ciente. lactina (PRL); libera la hormona antidiurética (ADH)
Fig. 15.2. Principales circuitos hipotálamo-hipofisarios activadores. CRH: hormona liberadora corticotropina; GnRH: hormona liberadora
de gonadotrofinas; TRH: hormona liberadora de tirotrofina; PRF: factor liberador de prolactina; GHRH: hormona liberadora de la hormona
del crecimiento; Do: dopamina; Ox: oxitocina; ACTH: adenocorticotropina; LH: hormona luteinisante; FSH: hormona estimuladora de fo-
lículo; TSH: hormona estimuladora del tiroides; PRL: prolactina; ADH: hormona antidiurética; GH: hormona del crecimiento osteomioadi-
poso y a nivel periférico; T4: tiroxina y T3: triyodotironina por el tiroides; glucocorticoides, catecolaminas (adrenalina y noradrenalina)
por la suprarrenal, DHEA: deshidroepiandrosterona; estrógenos y progesterona (ovario) y testosterona (testículos) y producción de leche
(mama); OMA: osteomioadiposo; CV: cardiovascular; HP: hepatopancreático.
102 Capítulo XV. Psiconeuroendocrinoinmunología

Fig. 15.3. Principales circuitos endocrinos hipofisarios con glándulas periféricas. En el pie de la figura 15.2 se explica el significado de los
símbolos que aparecen.
o vasopresina y la oxitocina almacenadas; hormona de ±± Poseen altos niveles de regulación positiva y negativa
crecimiento osteomioadiposo (GH) y a nivel periférico: (Fig. 15.4 y 15.5). El sistema nervioso central estable-
tiroxina (T4) y triyodotironina (T3) por el tiroides; glu- ce comunicación con los órganos linfoides secundarios
co- y mineralo-corticoides, andrógenos y catecolaminas como los ganglios linfáticos a través del sistema vegetati-
(adrenalina y noradrenalina) y deshidroepiandrostero- vo por los nervios del sistema simpático y parasimpático
na (DHEA) por la corteza suprarrenal y angiotensina, activando o inhibiendo múltiples funciones en diversos
epinefrina y norepinefrina por la médula suprarrenal; órganos. El sistema simpático inhibe la acción de la adre-
estrógenos y progesterona (ovario) y testosterona y an- nalina y noradrenalina sobre el sistema inmune. El vago
drosterona (testículos); producción de leche (mama) y eferente produce acetilcolina (principal neurotransmisor)
leptina (adipocitos). que actúa inhibiendo los receptores existentes en células
• Inmunológico. Produce hormonas a nivel central (timo) del sistema inmune como los macrófagos. El hipotálamo
como: la timosina, la timulina, timoestimulina y la ti- produce CRH que actúa sobre la adenohipófisis para pro-
mopoyetina, que gobiernan la diferenciación y funcio- ducir ACTH que a su vez activa la glándula suprarrenal
nalidad de los linfocitos y la eritropoyetina a nivel renal para producir cortisol, hormona del estrés, catecolaminas
que actúa sobre la médula ósea para la producción de y DHEA que actúa sobre las gónadas para producir estró-
eritrocitos y a nivel periférico los mastocitos producen genos o testosterona. El cortisol y la adrenalina intervie-
histamina y serotonina, y estos y los eosinófilos produ- nen en la inducción de memoria por el sistema nervioso
cen prostaglandinas y leucotrienos. La timopoyetina central. El cortisol es inmunosupresor sobre los linfoci-
interviene también en la transmisión neuromuscular in- tos, macrófagos e inflamación e inhibe la pituitaria y el
teractuando así, con el sistema nervioso central y la ti- hipotálamo, además de intervenir en la fertilidad. Los
mulina principalmente aumenta la actividad de las Treg. estrógenos inhiben la secreción mamaria y la prolactina
Capítulo XV. Psiconeuroendocrinoinmunología 103

Fig. 15.4. Principales circuitos activadores entre los sistemas. En el pie de la figura 15.2 se explica el significado de los símbolos que
aparecen.
Fig. 15.5. Principales circuitos inhibitorios entre los sistemas. En el pie de la figura 15.2 se explica el significado de los símbolos que
aparecen.

inhibe la ovulación. El glucagón y la insulina producida IL2) y T citotóxicos; la producción de IFN tipo I y la

por el páncreas regulan los niveles de azúcar sanguíneos actividad oxidativa de los fagocitos. En consecuencia, el
y la somatostatina, también producida por éste, inhibe la aumento de fiebre tiene acciones antivirales y antibacte-
hipófisis. El sistema inmune está programado para con- rianas. Se debe recordar que además de las infecciones la
traerse posterior al contacto con el antígeno, posee Treg fiebre puede inducirse por: inflamaciones no infecciosas
que inhiben la estimulación de diferentes patrones de res- incluyendo autoinmunidad; necrosis hística (posinfarto);
puesta inmune e induce regulación cruzada mediada por metalopatías (gota y porfiria) y tumores (sólidos y hema-
citocinas (IFNg inhibe Th2 e IL4 inhibe Th1). tológicos).
±± Las neuronas y las células de las glándulas endocrinas, ±± Producción de hormonas y citocinas a nivel celular. Los
como todas las células nucleadas, expresan MPP-I. Es- mastocitos producen histamina y serotonina, estos y los
tas moléculas son esenciales en las defensas inmunes por eosinófilos producen prostaglandinas y leucotrienos. Los
estar involucradas en la presentación de péptidos a los linfocitos activados producen hormonas y neurotrans-
TCD8 y son utilizadas por las neuronas en la comunica- misores. Entre estos se encuentran: la gonadotrofina, el
ción interneuronal y de estas con el sistema inmune. ACTH, la TSH, la prolactina, la hormona del crecimien-
±± Funcionan para garantizar la protección y el retorno a to, los corticosteroides, las catecolaminas, la acetilcolina,
la homeostasis. El sistema nervioso central a través de las endorfinas y las encefalinas. El TNFα induce la se-
las emociones básicas (ira, miedo, asco, placer, tristeza, creción de ACTH por los leucocitos. También los neuro-
sorpresa y desprecio) se defiende con reacciones gene- péptidos activan a los mastocitos. La IL7 que provoca el
ralmente transitorias (estrés agudo) para retornar a la crecimiento T y B es producida por los órganos centrales
homeostasis. El sistema inmune se defiende a través de inmunes y varias células de la respuesta innata, así como
la respuesta innata y si esta no es capaz de eliminar el hepatocitos y neuronas.
peligro desencadena los mecanismos de defensa inmu- ±± Complemento. Como parte del sistema inmune el sistema
ne adquiridos. No obstante, el sistema inmune está tam- del complemento, además de las defensas, está involucra-
bién programado para reparar los daños y retornar a la
do en el metabolismo energético de los nervios periféri-
homeostasis.
cos y la transducción de señales en el sistema nervioso
Interacción de varios sistemas

central.
±± Producción de óxido nítrico. Es un neurotransmisor pro-
en el mecanismo de defensa ducido de forma constitutiva por las neuronas. Este es
A continuación se mencionan ejemplos de defensa don- también producido de forma constitutiva por el endotelio
de interactúan varios sistemas como son: vascular para mantener el tono vascular. El óxido nítrico
±± Producción de fiebre. Frente a una infección se estimula es además, un efector de la respuesta inmune de los fa-
la producción de citocinas proinflamatorias (TNFα, IL1 e gocitos inducido por la acción de la óxido nítrico sintasa
IL6) por las células residentes (macrófagos y mastocitos) sobre la arginina.
en el lugar de la infección. El TNFα y la IL1 son citocinas
con acción hormonal (endocrinos) que viajan al hipotá- Evidencias de las interacciones
lamo a través del nervio vago (vía aferente) para inducir psiconeuroendrocrinoinmunes
fiebre y tratar de limitar la respuesta inflamatoria a tra-
vés de la vía simpática eferente. La fiebre actúa a nivel: Entre las evidencias de las interacciones psiconeuroen-
del sitio inflamado (aumenta la quimiotaxis y la actividad drocrinoinmune están:
de neutrófilos y linfocitos T); el sistema nervioso en el ce- ±± Lactancia materna. La secreción de leche esta inhibida
rebro (produce sueño y anorexia para disminuir el meta- por la dopamina producida por el hipotálamo. Al inicio
bolismo y consumo de energía); los músculos (aumenta es necesario producir la GHRH por el hipotálamo para
catabolismo proteico y la disponibilidad de aminoáci- que se induzca la secreción de PRL por la adenohipófi-
dos); el hígado (estimula la síntesis de proteínas de fase sis. Esta estimula los alveolos mamarios, la que junto a
aguda, haptoglobulina, fibrinógeno, proteína C reactiva, la oxitocina producida por el hipotálamo y almacenada
amiloide A, entre otros; el sistema endocrino (incrementa en la neurohipófisis contrae los músculos alveolares para
la producción de insulina, glucagón, hormona de creci- producir la leche. Otros factores estimulantes de la pro-
miento, TSH y vasopresina); la médula ósea (neutrofí- lactina son: la GnRH, TRH, el estrógeno y el polipéptido
lia, anemia y disminuye el hierro sérico sustraído por la intestinal vasoactivo. Si la madre no está psíquicamente
lactoferrina); la reparación (aumenta los fibroblastos para preparada para desear producir leche para su bebe o pien-
formar el colágeno); los linfocitos B (proliferación y pro- sa que amamantar altera su belleza no se produce PRL
ducción de anticuerpos), Th (activación y producción de ni la leche. La succión realizada por el bebé estimula los

receptores sensoriales hipotalámicos para que se produz- estrés agudo los estresores se relacionaban con la su-
ca más PRL. pervivencia física de la especie como: la necesidad de

±± Efecto de hormonas sexuales durante la gestación y el cli- obtener alimento; de abrigarse; de defenderse y de pro-
materio. Durante la gestación se producen cambios hor- crear. Esta adapta al organismo para responder rápida-
monales como uno de los factores que tienden a evitar el mente a los desafíos y que se devuelvan los golpes o se
rechazo del feto semialogénico. Primero, se incrementa tenga una retirada estratégica. Esta respuesta de “ataque
la gonadotrofina coriónica en el primer trimestre y poste- o huida” sucede a nivel del sistema neurovegetativo, es
riormente, aumentan de manera progresiva los estrógenos decir, no es consciente, sino todo lo contrario, es auto-
y la progesterona en el segundo y tercer trimestres para mática. El individuo no decide, sino que es el organis-
caer drásticamente al final del embarazo. En la tercera mo el que reconoce la necesidad de respuesta y lo hace
edad llega el climaterio en la mujer donde se produce una automáticamente, similar a cuando se maneja o cuando
gran disminución en la producción de estrógenos. se corre que aumenta el ritmo cardiaco, la temperatura
±± Respuestas a una infección, isquemia u otra agresión. y la sudoración.
Cuando ocurre una infección los macrófagos y mastoci- • Estrés crónico: dura semanas o años, disminuye las res-
tos producen una respuesta de fase aguda entre las que se puestas innatas (NK, fagocitos) y la adquirida, afecta
encuentran las citocinas TNFα, IL1e IL6 que viajan por a los sistemas cardiovascular y renal, produce agota-
el vago aferente hasta el sistema nervioso central. Este miento físico, pérdida de peso, trastornos estomacales
recibe la información, la integra y coordina la respuesta. y digestivos y disminuye las respuestas sensoriales e
Al inicio, el hipotálamo aumenta la temperatura produ- intelectuales siendo en consecuencia, inmunosupresor.
ciendo fiebre. Paralelamente, produce CRH que al actuar La sociedad no permite pelear físicamente o escapar
sobre la adenohipófisis produce ACTH. Esta activa la su- cuando se encaran estresores, pero tampoco los elimina,
prarrenal para producir cortisol, adrenalina y noradrena- por el contrario los aumenta. Hoy los estresores están
lina. En adición, el hipotálamo envía el neurotransmisor más asociados al éxito profesional y social y a satisfacer
acetilcolina a través del vago eferente para la cual exis- las expectativas sociales propias y de los demás. Esto
ten receptores a nivel de las células del sistema inmune conlleva a estar en alerta constante preparados para la
innato. Posteriormente, el sistema periférico simpático acción que muchas veces no se ejecuta y se comienza
inhibe las acciones de la adrenalina y noradrenalina. Así, a sentir sus efectos. Así el sistema límbico (respuestas
el cortisol, la interacción acetilcolina con su receptor y el emocionales) se activa crónicamente con la secreción
bloqueo de adrenalina y noradrenalina están dirigidos a de ACTH y endorfinas, produciendo más cortisol y no
limitar la inflamación. En el caso particular de una que- adrenalina lo que conlleva a efectos nefastos: afectacio-
madura por ejemplo, de una mano, las terminaciones ner- nes del sistema cardiovascular y renal (hiperglicemia,
viosas sensoriales envían un estímulo doloroso al sistema acidosis, deshidratación, anomalías electrolíticas, ago-
nervioso central el que responde de manera inmediata tamiento físico y pérdida de peso); endurecimiento de
con una acción nerviosa motora automática para retirar las arterias por aumento de colesterol circulante; trastor-
la mano. Finalmente, los macrófagos son los encargados nos digestivos; afectaciones de la temperatura corporal;
de reparar el tejido dañado para retornar a la homeostasis. aumento de la sensibilidad con dolores de cabeza y es-
±± Estrés como inmunosupresor. El estrés tiene múltiples palda; incremento de ulceraciones; rebote de reacciones
causas. Estas pueden agruparse en biogénicas (tempera- alérgicas; disminución de respuestas sensoriales e inte-
tura extremas, ejercicios intensos, mala digestión, dolor lectuales; problemas sexuales; aumento de trastornos en
por una herida, recuerdo de una situación desagradable) la circulación sanguínea; aumento de los procesos de
y biopsicosociales (carga laboral, discusiones de pareja, lipólisis, glucogénesis y citogénesis y cambios en el pa-
miedo a hablar en público, ruido o luz intensas) en par- trón de funcionamiento de marcadores inmunológicos
ticular las asociadas con la sociedad desafiante y las co- como los linfocitos T, las células NK, las inmunoglo-
modidades en que en general se vive. Estos pueden ser bulinas, la eritrosedimentación y el factor reumatoideo,
agudos o crónicos y están mediados fundamentalmente, los anticuerpos al virus Epstein-Barr y la reacción de
por la producción de cortisol a la que se le ha denominado tuberculina.
hormona del estrés:
• Estrés agudo: dura minutos u horas, persigue redistri- El estrés estimula al sistema nervioso (central y neu-
buir los leucocitos al lugar de la agresión y aumenta las rovegetativo) para producir CRH y TRH por el hipotála-
respuestas innata y adquirida primarias y secundarias mo. Estas activan la adenohipófisis del sistema endocrino
siendo en consecuencia inmunopotenciador. Así, estos produciendo ACTH y TSH, las que activan las glándulas
afectan la conducta afectivo-emocional y el grado de suprarrenales produciendo catecolaminas (adrenalina y no-
alerta del organismo con acciones beneficiosas. En el radrenalina) y cortisol y al tiroides (produciendo hormonas

tiroideas), respectivamente. La dinámica de estas acciones Por otro lado, existen los efectos o reflejos incondi-

se aprecia en: cionados (EI) que siempre producen un efecto y los condi-
±± Movilización de energía. La adrenalina actúa a nivel sis- cionados (EC) sensoriales que nunca producen efecto. Se
témico y la noradrenalina a nivel local en las terminacio- deben recordar los experimentos del sabio Pavlov con los
nes nerviosas del sistema neurovegetativo, en la médula perros donde un sonido como EC no producía ningún efecto
suprarrenal y en el tronco encefálico ascendente y des- y la comida (EI) producía salivación. Al asociar la comida
cendente. Estas son estimulantes poderosos que aceleran (EI) al sonido (EC) se adquiría la capacidad de salivar por
los reflejos, incrementan el ritmo cardíaco y la presión los perros. Luego solo el sonido (EC) evocaba la saliva-
arterial, elevan la concentración de azúcar en la sangre y ción. Esto demuestra que el perro logra integrar a nivel del
aceleran el metabolismo. Las hormonas tiroideas secreta- sistema nervioso central el EC al EI y producir su efecto, la
das por la glándula tiroides al torrente sanguíneo aumen- salivación.
tan aún más, el metabolismo e incrementan la energía que Estas experiencias se llevaron a la inmunología, así
puede consumirse. Liberan colesterol hepático al torrente si se emplea ciclofosfamida, un medicamento inmunosu-
sanguíneo, incrementando la energía y ayudando a la fun-
presor junto a un antígeno como EI se induce supresión de
ción muscular.
la respuesta contra dicho antígeno. Si se emplea un sabor
±± Sistemas de apoyo de la energía. Supresión de la función
novedoso determinado (EC) no hay respuesta, pero si se
digestiva desviando la sangre del estómago a los pulmo-
asocian ambos se adquiere la capacidad de inducir supre-
nes y músculos e induciendo sequedad de la boca. Des-
sión y esta capacidad, se evoca luego, solo con el sabor. Si
vío de la sangre de la piel a los pulmones y músculos
el antígeno se aplica solo (EI) se induce respuesta inmune
con palidez característica de los estados de estrés inten-
contra el mismo. Si al antígeno se asocia el sabor novedo-
so e incremento del sudor, para ayudar a los músculos
so (EC), luego solo el sabor induce la respuesta inmune.
sobrecalentados a enfriarse y regularse. Incremento de
oxigenación de la sangre por los pulmones dilatados con En resumen el EI puede ser supresor, pero también activa-
incremento en el ritmo de la respiración. dor por lo que es fácil suponer que el sistema nervioso dis-
±± Movilización de recursos auxiliares. Se liberan endorfi- crimina entre activación y supresión del sistema inmune.
nas por la neurohipófisis que actúan como analgésicos Se ha identificado al IFNb como el mensajero eferente del
naturales y reducen la sensibilidad a daños como contu- EI teniendo en cuenta que ensayos con RNAdc aumentan
siones y heridas. Se libera cortisol que previene las reac- el IFNb sérico y el IFNb aplicado vía intracerebral suple el
ciones alérgicas que pueden interferir con la respiración. EI del RNAdc. Así, el cerebro genera señales que asocian
Se agudizan los sentidos y se incrementa el desempeño al EI con el EC.
mental. Se disminuye la producción de hormonas sexua- Finalmente es bueno saber que hay hormonas asociadas
les, que evita la desviación de energía hacia esas funciones. a la felicidad. Estas son: la dopamina (placer y la motiva-
±± Reacciones defensivas. Se contraen los vasos sanguíneos ción); la serotonina (estado de ánimo); las endorfinas (ale-
y se espesa la sangre para enlentecer su flujo y que se gría y bienestar) y la adrenalina. Una forma de estimularlas
coagule con mayor rapidez en caso de heridas. es activando una actividad vital, la sexualidad.
Así, el estrés crónico se somatiza apareciendo signos y Resumen

síntomas de otras enfermedades tales como:
±± Cuando fallece un ser querido, muchas veces uno se en- ±± La psiconeuroendocrinoinmunología es la ciencia que
ferma con una influenza. En parejas de larga duración la estudia las interacciones multidireccionales entre el com-
muerte del conyugue deprime al otro y la muerte arriba portamiento (psiquis), el sistema nervioso, el sistema
generalmente antes de los 2 años. endocrino y el sistema inmune y que desborda estos sis-
±± Cuando se está sometido a tensiones mantenidas en el temas en el humano.
trabajo por discrepancias con compañeros o con el jefe, ±± Estos sistemas son muy complejos y especializados; con
generalmente aparecen enfermedades de la piel e infec- órganos centrales y periféricos; capaces de aprender y
ciones. tener memoria; funcionan a través de mediadores, parti-
±± Cuando se tienen tensiones mantenidas socioeconómicas cularmente hormonas y sus receptores; son muy regula-
por perder el trabajo, falta de dinero, etc., generalmente dos; todas las células nucleadas incluyendo las neuronas
aparece una enfermedad, incluyendo las autoinmunes. expresan MPP-I y actúan para garantizar la protección y
±± Cuando ocurren rupturas y problemas maritales, en gene- la homeostasis.
ral, puede ocurrir una enfermedad. ±± Los órganos centrales de estos sistemas son: el cerebro/
±± Cuando se toman drogas inmunosupresoras, se incremen- hipotálamo (nervioso); la hipófisis (endocrino) y la mé-
tan las infecciones y el cáncer. dula ósea y el timo (inmune).

±± Los órganos periféricos de estos sistemas son: sistema Orientaciones para el estudio
independiente
vegetativo (nervioso); las glándulas suprarrenales, las
adrenales (ovario y testículo), el tiroides y las glándulas
mamarias entre otras (endocrino) y los órganos linfoides ±± Cree su propio resumen.
secundarios (inmune). ±± Mejore las figuras y tablas aportadas y discútalos con sus
±± Las hormonas son un ejemplo importante de las interac- colegas y profesores.
ciones de estos sistemas actuando en cadenas donde una ±± Autoevalúese contestando las siguientes preguntas, con-
activa a otra y produce acciones que retroalimentan al sulte con su compañero o con su profesor y cuando tenga
sistema. dudas regrese al texto:
±± La fiebre es uno de los ejemplos de defensa donde inte- • Defina psiconeuroendocrinoinmunología.
ractúan múltiples sistemas. • Enumere las características fundamentales de estos sis-
±± Algunas de las evidencias de las interacciones psico- temas.
neuroendrocrinoinmune son: la lactancia materna; la in-
• Resuma los órganos centrales y periféricos de estos sis-
fluencia de las hormonas sexuales en la gestación y el
temas.
climaterio; las respuestas a una infección, isquemia u otra
• Resuma las hormonas producidas por cada sistema y sus
agresión y el estrés crónico como inmunosupresor.
acciones.
±± El estrés es la evidencia más fehaciente de la interacción
• Explique el funcionamiento de la fiebre.
de todos estos sistemas pudiendo ser agudo y beneficio-
• ¿Cómo ocurre el proceso de producción de la prolactina?
so, estimulando positivamente (inmunopotenciador) o
crónico y desfavorable, estimulando negativamente (in- • ¿Cómo ocurre la respuesta a una infección, isquemia u
munosupresor) conllevando a la somatización de otras otra agresión?
enfermedades. • Explique la clasificación y consecuencias del estrés.

Capítulo XVI
Evaluación de la inmunidad
Para la evaluación del estado inmune de un sujeto hay Dentro de estos la concentración de los neutrófilos, linfo-
que realizar varias técnicas que exploren la respuesta in- citos (adquirida), monocitos, eosinófilos y basófilos son:
mune innata por técnicas que son inespecíficas y por esto, 1,8-7,5; 1,5-4; 0,2-1; 0,04-04 y 0,01-0,2, respectivamen-
orientadoras y la adquirida por técnicas más específicas que te. Sus porcentajes oscilan entre 50-70; 20-40; 2-8; 1-4 y
0,5-1, respectivamente.
pueden ser confirmatorias.
Note que los neutrófilos, heraldos blancos de la curación
En este capítulo se pretende solo dar una panorámica
de las infecciones bacterianas, son los que predominan. Se
de los métodos para la evaluación de las respuestas inmunes debe analizar ambos, valor absoluto y porcentaje; pues si
innata y adquirida. No se abordan todos los métodos exis- solo tiene en cuenta el porcentaje que es determinado por
tentes ni sus fundamentos. conteos sobre 100 células, al aumentar una población en
consecuencia, disminuirán las otras, lo que no tienen que
Pruebas inmunológicas que evalúan

corresponderse con sus concentraciones absolutas reales.
Así, simplemente con un examen imprescindible, reali-
la respuesta innata zado de rutina en cualquier paciente, se puede orientar
hacia la infección que presenta el paciente. Esto es de-
Las pruebas inmunológicas que evalúan la respuesta bido a que el organismo se defiende a nivel inmune con
innata se pueden explorar por: un tipo preferencial de respuesta celular como se cita a
continuación:
Número de células y su morfología
• Leucocitosis en procesos inflamatorios.
• Leucopenia en procesos de inmunodeficiencia.
±± Leucograma. Consiste en tomar una muestra de sangre • Neutrofília en las infecciones bacterianas.
periférica, hacer un extendido sobre una lámina portaob- • Linfocitosis en las infecciones virales.
jeto, colorearlo con hematoxilina y eosina y contar las • Eosinofília y basofília en las infecciones por helmintos
células por microscopía óptica (hay también equipos o durante las alergias.
El recuento celular no es solo importante a nivel de la
automatizados). Esta permite determinar la concentra-
sangre periférica sino también, en el análisis del líquido
ción (valor absoluto) y el porcentaje (valor relativo a las
cefalorraquídeo durante las enfermedades del sistema
otras células) de células sanguíneas teniendo en cuenta
nervioso central.
sus características morfológicas y tintoriales. Así se tiene ±± Exámen de lámina periférica. Esta consiste en tomar una
un recuento global de los leucocitos de 4,5-11·109/L en un muestra de sangre periférica hacer un extendido como en el
adulto. Note que estos parámetros poblacionales depen- leucograma, pero sin colorear y observar al microscopio óp-
den de la edad y se precisará cuando el estudiante avance tico. Se puede detectar la presencia de: eritrocitos deforma-
en los estudios médicos, en particular en Pediatría. dos (drepanocitosis); leucocitos jóvenes o con maduración
intermedia (desviación a la izquierda); linfocitosis y mono- una inflamación aguda en particular una infección. Esta
citosis (mononucleosis) o alteración plaquetaria. es una opsonina que interviene en la fagocitosis y la acti-
±± Eritrosedimentación (velocidad de sedimentación eritro- vación del complemento. En consecuencia, constituye el
citaria). Consiste en tomar una muestra de sangre peri- marcador por excelencia de la inflamación aguda. Existen
férica en presencia de un anticoagulante y se coloca en múltiples pruebas rápidas que van desde: aglutinación;
una pipeta de eritrosedimentación por 1-2 h para observar ELISA; nefelometría; fluorescencia e inmunoturbidime-
la velocidad de sedimentación de los eritrocitos (mm/h). tría. No obstante, valores superiores a 10 mg/L se asocian
Es una prueba muy sencilla y económica que, aunque es a una inflamación aguda e inferiores a este una inflama-
inespecífica, orienta sobre la magnitud de la respuesta ción crónica. Recuerde que esta ayuda a diferenciar una
inflamatoria aguda infecciosa o crónica (infecciones, tu- apendicitis de otro proceso doloroso abdominal.
mores, autoinmunes, colagenosis o sus evoluciones). Tra- ±± Complemento. Se debe recordar que el complemento es
duce el aumento de las globulinas y del fibrinógeno. Note un sistema de más de 30 proteínas séricas. Existen téc-
que también es dependiente de la edad con los menores nicas para detectar los componentes principales y la ac-
valores en los recién nacidos (≤2), con oscilaciones de tivación de la vía clásica (CH50) y la alterna (AH50).
10-19 en las demás edades y con los mayores valores en Las asociaciones con las deficiencias del complemento
las mujeres de la tercera edad (hasta 20). se verán cuando se estudien los trastornos inmunológicos
±± Inmunofenotipaje. Varias células de la respuesta innata en la asignatura Anatomía Patológica.
tienen moléculas de superficie (CD, clúster de diferen- ±± Citocinas. Se debe recordar que las citocinas actúan gene-
ciación) que permiten identificarlas. Así, el macrófago ralmente a nivel local, por lo que se podrán determinar en
expresa CD14, las NK expresan CD56, las células den- suero (secretadas) solo cuando se produzcan en grandes
dríticas expresan constitutivamente MPP-II (siendo ne- cantidades, particularmente las que tienen funciones en-
gativas para CD3, CD19 y CD14). Se podrá encontrar docrinas (TNFα, IL1, IL6 e IL8). Estas pueden ser tam-
en el próximo libro de Inmunología que se editará, otras bién detectadas en la superficie o intracelular. Para esto
subpoblaciones activadas de monocitos y células dendrí- se utiliza la citometría de flujo, el ELISA y el ELISPOT.
ticas así como la descripción de las técnicas empleadas ±± Anticuerpos naturales y universales. Estos anticuerpos
para sus detecciones. son producidos contra sacáridos como son: los grupos
Funcionamiento celular
sanguíneos y la estreptolisina O, respectivamente. Se
debe recordar que los sacáridos inducen respuesta ti-
El funcionamiento celular puede ser explorado en moindependientes y por esto, pertenecen a la respuesta
varias células de la respuesta innata, entre los que se en- innata. Estos se evalúan por aglutinación de los hematíes
cuentran: y de estreptococos, respectivamente.
±± Neutrófilos y monocitos/macrófagos. En estos es posible
Pruebas inmunológicas que evalúan

evaluar todos los pasos de la fagocitosis. Se debe recordar
que estos pasos son la quimiotaxis, la adhesión, la opso-
nofagocitosis (mediada por complemento o anticuerpos) la inmunidad adquirida
y la actividad microbicida intracelular. Existen múltiples
Las pruebas inmunológicas que evalúan la inmunidad
técnicas para evaluar cada uno de estos pasos.
adquirida se pueden explorar por:
±± Células NK. Son las células asesinas naturales en las que
Número de células y su morfología

puede evaluarse su capacidad de matar in vitro células
infectadas por virus, células tumorales, entre otras.
±± Mecanismos de la respuesta innata amplificados por Se ha visto como el leucograma y la lámina periférica
anticuerpos. La amplificación por anticuerpos se puede exploran también la respuesta adaptiva al determinarse la
evaluar usando macrófagos/monocitos o NK que pueden presencia de linfocitos.
reconocer, por sus receptores Fc, anticuerpos IgG (IgG1 ±± Inmunofenotipaje. Los linfocitos T y B tienen también
e IgG3) específicos que han opsonizado a un patógeno moléculas de superficie que permiten identificar las sub-
particular. Esta se conoce como ADCC. Si los anticuer- poblaciones de los linfocitos. Así, se pueden detectar
pos inducidos son de la clase IgE que son citotrópicos se los: linfocitos T (CD3); TCD4 auxiliadores (CD3, CD4);
puede evaluar la degranulación de basófilos in vitro o la TCD8 citotóxicos (CD3, CD8) y linfocitos B (CD19).
anafilaxia cutánea pasiva para determinar la IgE interac- Se pueden también identificar por sus marcadores los
tuando con los mastocitos in vivo. linfocitos T vírgenes, activados, efectores y de memoria
Moléculas producidas
(central y periférica), así como las subpoblaciones de T
auxiliadores (Th1, Th2, Th17, Treg, entre otros) y de lin-
±± Proteína C reactiva. Se debe recordar que esta es una pro- focitos B. Las técnicas más utilizadas son: la citometría
teína de fase aguda producida por el hígado en respuesta a de flujo, las inmunohistoquímicas, las de rosetas y las de
110 Capítulo XVI. Evaluación de la inmunidad

inmunofluorescencia que son útiles para clasificar las leu- según su carga eléctrica. Luego se colorean y se cuanti-

cemias y los linfomas. El TCD4 es un marcador relevante fican en un densitómetro donde se observan las regiones
en el diagnóstico, seguimiento y pronóstico en el VIH/sida. de la albúmina (proteína que predomina en la sangre),
α1, α2, b y g. Recordar que los anticuerpos son gammag-
Funcionamiento celular lobulinas por lo que la IgG, principal clase sérica, mi-
gra fundamentalmente en la región g. En consecuencia,
±± Proliferación de los linfocitos T y B frente a mitógenos una disminución en esta implica hipo- o agammaglobu-
y antígenos. Los mitógenos son sustancias que producen
linemia (inmunodeficiencia) y un incremento hipergam-
la activación y proliferación policlonal de los linfocitos
maglobulinemia (leucemia mieloide aguda, mieloma
T (fitohemaglutinina, concavalina A) o B (fitolaca ame-
múltiple, que pueden ser de diferentes clases de anticuer-
ricana). También se puede producir esta con anticuerpos
pos, inflamación crónica, entre otras). Con esta se pueden
monoclonales como por ejemplo, antiCD3 que activaría
determinar las clases de los mielomas (Fig. 16.1).
todos los linfocitos T y antiCD19 activaría todos los B.
±± Cuantificación de citocinas. Las citocinas de la respuesta
La activación y proliferación de clones específicos se
adquirida son determinadas in vitro, particularmente esti-
produce frente a antígenos particulares a los cuales el or-
mulando a los linfocitos T con los antígenos respectivos
ganismo se ha enfrentado anteriormente. Las técnicas que
y pueden ser secretadas, intracelulares o expresadas en la
miden la proliferación se pueden realizar usando isóto-
superficie. Para esto, se pueden utilizar la citometría de
pos radioactivos como la timidina tritiada, colorimétricos
flujo, el ELISA y el ELISPOT.
(NBT, nitroazul de tetrasolio) o fluorescentes.
±± Cuantificación de inmunoglobulinas. Los linfocitos
±± Actividad citotóxica. Los linfocitos TCD8 una vez que
B activados sintetizan y secretan anticuerpos de diversas
son activados por los antígenos específicos y con la ayu-
clases y subclases. Recuerde que hay cinco clases de anti-
da de los Th adquieren actividad citotóxica. Esta activi-
dad puede determinarse in vitro usando células marcadas cuerpos y que la IgG presenta cuatro y la IgA dos subcla-
radioisótopos (Cr31) para lo cual se requiere purificar los ses. Es más trabajosa la detección de la respuesta celular
TCD8. También se puede evaluar, in vivo, empleando la que la de anticuerpos. Por lo que su detección requiere par-
capacidad de que todas las células nucleadas expresan ticular interés en la evaluación de vacunas para monitorear
MPP-I. Si se conoce un péptido que induce actividad TCD8 la respuesta inducida. De hecho existen correlatos de pro-
se pueden marcar los leucocitos con CFSC (carboxyfluo- tección basados en las concentraciones de anticuerpos in-
rescein succinimidyl ester) y permitir su evaluación. ducidos y su asociación con la protección. Los anticuerpos
±± Linfocitotoxicidad. Esta técnica se emplea en trasplantolo- se detectan principalmente por los métodos de: aglutina-
gía para determinar la compatibilidad celular donante-re- ción; precipitación, marcaje (enzimático y radioisotópico),
ceptor. Se emplea un panel de células con especificidades turbidimetría y nefelometría.
diferentes a las cuales se enfrenta el suero del receptor.
Luego se añade el complemento y se produce la lisis ce-
Métodos inmunológicos
para la evaluación de las reacciones
lular en los casos que el receptor tenga anticuerpos prefor-
mados. Note que previamente el donante está clasificado.
±± Hipersensibilidad retardada. Esta prueba determina la res- antígeno-anticuerpos
puesta celular in vivo frente a antígenos. Consiste en la
Los principales métodos inmunológicos pueden ser
aplicación intradérmica del antígeno y a las 48-72 h (retar-
empleados para determinar antígenos o anticuerpos. Antes
dadas) se determina la induración producida por la infiltra-
que todo hay que conocer los fundamentos de las técnicas,
ción de Th1 y macrófagos. Se emplea para determinar la
sus usos para poder indicarlos y sus parámetros normales
respuesta en pacientes con tuberculosis, lepra, entre otros.
para poder interpretarlos. Para estos existen tablas o son
±± Hipersensibilidad inmediata. Esta prueba determina la res-
aportados por determinados equipos usados actualmente.
puesta de IgE contra alérgenos en pacientes alérgicos. Se
Se basan en:
colocan los alérgenos intradérmicamente y a los 15 min
±± Aglutinación. En estos los antígenos se encuentran sobre
(inmediata) se determina la respuesta. Estos traducen que
esos pacientes indujeron respuesta IgE que se encuentra partículas. Así cuando reaccionan los antígenos con los
fijada sobre los mastocitos. El encuentro con los alérge- anticuerpos se produce un enrejado visible (Fig. 16.2).
nos específicos produce su degranulación (libera aminas Entre estos se tienen los directos (determinación de
vasoactivas) y la formación de enrojecimiento y abones. grupos sanguíneos ABO y Rh; látex para determinar la
proteína C reactiva) y los indirectos (determinación de
gonadotrofina coriónica para el embarazo y Coombs di-
Moléculas recto e indirecto para determinar la sensibilización de las
±± Electroforesis de proteínas. Se debe recordar que esta mujeres Rh-). La determinación de grupos sanguíneos
técnica permite separar las proteínas colocadas en un gel es una práctica de rutina en cada paciente a ingresar que
Capítulo XVI. Evaluación de la inmunidad 111

Fig. 16.1. Electroforesis de proteínas. Note que se han dibujado en la parte superior las bandas de las principales clases de inmunoglobu-
linas séricas (no detectadas por esta técnica) y debajo se han representado las densidades de las principales proteínas séricas normales y
anormales. IBG: inflamación de bajo grado o enfermedades crónicas; M: mieloma.
±± Precipitación. Están basados en que los antígenos son so-

lubles y al producirse la interacción antígeno-anticuerpo
en medio líquido o semisólido se forman inmunocom-
plejos de mayor tamaño que hace que precipiten y sean
visualizados. La precipitación ocurre en la zona de equi-
valencia y los inmunocomplejos cuando son pequeños
siguen siendo solubles en los extremos, con exceso de
anticuerpos primero y de antígenos después (Fig. 16.3).
Entre las pruebas de precipitación se tienen:
• Inmunodifusión radial simple (Mancini). Esta se basa
en añadir generalmente el anticuerpo en un medio lí-
quido de agar que al gelificar sobre un soporte forma
una lámina donde se realizan perforaciones. En estas se
colocan las muestras de antígenos que van a difundir en
el agar y al encontrar la zona de equivalencia precipita y
puede ser visualizado a simple vista o mejor después de
Fig. 16.2. Aglutinación.
su coloración. Es muy usada para cuantificar las clases
permite determinar cuál grupo de sangre utilizar en casos y subclases de anticuerpos. Sus concentraciones son de
de emergencia. Además, permite evaluar la producción fácil cálculo al conocer la de uno de los reactantes y
de anticuerpos naturales (isohemaglutininas) y estudiar la calcular el radio de migración (Fig. 16.4).
función de células B. En las embarazadas es imprescindi- • Doble inmunodifusión (Ouchterlony). Se basa en reali-
ble esta prueba para saber si al ser Rh- están sensibiliza- zar perforaciones en una lámina de agar donde se colo-
das y puede afectar al feto por el traspaso de IgG antiRh can los antígenos y sus anticuerpos en los pocillos. Así
durante el embarazo y el parto. Esto ocurre también por se produce la difusión de ambos y al llegar a la zona de
el conflicto ABO, aunque en menor medida. equivalencia precipitan. Esta técnica es muy útil para

determinar la identidad total o parcial en antígenos poco • Inmunoelectroforesis en cohete. Esta es un Mancini que

complejos (Fig. 16.5). se enfrenta a un campo eléctrico. Por esto, aumenta la
• Contrainmunoelectroforesis. Esta se basa en realizar sensibilidad (Fig. 16.7).
perforaciones en una placa de agar y se colocan los antí- • Inmunoelectroforesis (Fig. 16.8). Esta separa las proteí-
genos y sus anticuerpos en los mismos. Por esto, es una nas en un campo eléctrico y luego es un Ouchterlony.
modificación del Ouchterlony. Contrario a las anteriores • Inmunotransferencia (western blotting). Primero se se-
los antígenos y los anticuerpos se enfrentan en un cam- paran las proteínas (usando poliacrilamida) en un cam-
po eléctrico. Por esto, se requiere que migren en forma po eléctrico, luego son transferidas a una membrana de
contraria para una vez que se encuentren en la zona de nitrocelulosa y revelados como un ELISA (Fig. 16.9).
equivalencia, precipiten. Es más sensible que la dos an- ±± Marcaje (enzimático, fluorescente o radioisotópico). En
teriores (Fig. 16.6). estos métodos se marca uno de los analitos ya sea el an-
tígeno o el anticuerpo con una enzima, un fluorocromo o
un radioisótopo:
• ELISA. El marcaje se realiza con una enzima que una
vez producida la reacción antígeno-anticuerpo se añade el
Fig.16.5. Doble inmunodifusión u Ouchterlony. Ac: anticuerpo;

Ag: antígeno.
Fig. 16.3. Zona de equivalencia. Ag: antígeno; Ac: anticuerpo.
Fig. 16.6. Contrainmunoelectroforesis. Ac: anticuerpo; Ag: antí-

geno.
Fig. 16.4. Inmunodifusión simple o Mancini. Ac: anticuerpo; Ag: Fig. 16.7. Inmunoelectroforesis en cohete. Ac: anticuerpo; Ag:
antígeno. antígeno.

• Inmunofluorescencia. En este caso el marcaje conjuga-
do al anticuerpo es con un fluorocromo como el isotio-

cianato de fluoresceína y su lectura se realiza en un mi-
croscopio de fluorescencia. Este hace incidir un rayo de
luz sobre el fluorocromo y lo excita emitiendo luz que es
captada por el microscopio fluorescente. Así se pueden
determinar antígenos tanto extra- como intracelulares.
Varios métodos usan este procedimiento entre los que se
encuentran la inmunofluoresencia directa e indirecta, la
citometría de flujo y la inmunohistoquímica.
• Radioisótopo. Los radioisótopos más empleados son la
timidina tritiada (proliferación celular), I125 (radioinmu-
noanálisis) y Cr51 (linfocitos T citotóxicos).
Fig. 16.8. Inmunoelectroforesis. Ac: anticuerpo; Ag: antígeno. Fig. 16.10. ELISA (enzyme linked immunoassay). Note que no se
Note que la parte inferior es un caso real. detallan los lavados intermedios ni el bloqueo de los sitios no cu-
biertos por el antígeno inicial.
Resumen
±± Las pruebas inmunológicas se pueden agrupar en las que
evalúan las respuestas innata o adquirida y en ambas las
que evalúan las células, su funcionamiento y las molécu-
las producidas.
±± Las pruebas celulares que evalúan la respuesta innata
son: el leucograma con diferencial; la lámina periférica;
la eritrosedimentación y el inmunofenotipaje.
±± Las pruebas funcionales que evalúan la respuesta innata
incluyen: la fagocitosis en todos sus pasos; la actividad
de las NK y los amplificados por anticuerpos (ADCC,
degranulación basofílica y la anafilaxia cutánea pasiva).
±± Las pruebas innatas donde se evalúan las moléculas pro-
ducidas son: la proteína C reactiva (PCR), el complemen-
Fig. 16.9. Inmunotransferencia (western blotting). to, las citocinas y los anticuerpos naturales y universales.
±± Las pruebas celulares adquiridas son: el conteo de linfo-
sustrato que provoca la aparición de color. Luego se lee citos en el leucograma con diferencial y la lámina perifé-
en un espectrofotómetro. La aparición de color revela rica y el inmunofenotipaje.
la existencia del analito. Mientras que la intensidad del ±± Las pruebas funcionales que evalúan la respuesta adquiri-
color determina la concentración del analito en estudio da incluyen: proliferación frente a mitógenos y antígenos
(Fig. 16.10). Estos se emplean para detectar antígenos de los linfocitos T y B; actividad citotóxica de los TCD8;
y anticuerpos en múltiples diagnósticos como: IgG an- la linfocitotoxicidad; la hipersensibilidad retardada y la
tiVIH, IgG antihepatitis B, IgM antidengue, entre otros. hipersensibilidad inmediata.
Como se puede observar este método más que evaluar al ±± Las pruebas adquiridas donde se evalúan las moléculas
sistema inmune, se usa para el diagnóstico y monitoreo producidas son: la electroforesis de proteína y la cuantifi-
de enfermedades, como las infecciosas. cación de citocinas y de inmunoglobulinas.

±± Es frecuente el empleo de anticuerpos policlonales y mo- (TT) en el 3er trimestre del embarazo aumenta la respues-

noclonales para identificar y cuantificar las poblaciones, ta de IgG antiTT en el recién nacido y previene el tétanos
subpoblaciones, el grado de desarrollo celular y las fun- neonatal y materno en Cuba, único país que ha logrado
ciones a nivel de los linfocitos T y B. este éxito, además previene el tétanos materno. Como el
±± Es imprescindible para el futuro médico el conocimiento 100 % de los partos, abortos y legrados diagnósticos son
de los métodos inmunológicos existentes que apoyan el institucionales en Cuba y se produce el antiD el 100 % de
diagnóstico precoz, el seguimiento, el pronóstico y la res- las embarazadas Rh- son protegidas permitiendo reducir
puesta terapéutica en medicina. la enfermedad hemolítica del recién nacido. Finalmente,
±± Los principales métodos inmunológicos para determinar Cuba posee el más amplio esquema de vacunación del
la interacción antígeno-anticuerpo se basan en la agluti- mundo con coberturas totales, focalizados en la atención
nación de partículas, la precipitación de inmunocomple- primaria, con activa participación comunitaria, gratuito,
jos y el marcaje enzimático ya sea usando fluorocromos garantizado por el sistema de salud, la producción de to-
o radioisótopos. das las vacunas bacterianas y la compra de las virales y
varios centros involucrados en la producción de nuevas
Orientaciones para el estudio vacunas.
independiente
±± Defensas inmunes frente a los principales microorganis-
mos y parásitos y sus mecanismos de escape. Conocer las
±± Cree su propio resumen. principales infecciones que afectan en Cuba y el mundo
±± Mejore las figuras y tablas aportadas y discútalos con sus es esencial para un futuro médico. Esto es abordado en la
colegas y profesores. asignatura Microbiología y parasitología. No obstante, las
±± Autoevalúese contestando las siguientes preguntas, con- defensas inmunes, la inmunopatología y los mecanismos
sulte con su compañero o con su profesor y cuando tenga de escape de estos es un problema de la inmunología. La
dudas regrese al texto: dinámica de la respuesta inmune, como ley de la inmuno-
• ¿Qué diferencia hay entre las técnicas que evalúan la logía en el sujeto sano, requiere de profundización y su
respuesta innata de la adquirida? extensión a lo que ocurre en el sujeto enfermo.
• Enumere las técnicas que evalúan las células y su mor- ±± El diagnóstico como parte del método clínico y particu-
fología en la respuesta innata y compárelos con la ad- larmente, el inmunodiagnóstico ocupa un lugar primor-
quirida. dial en la medicina actual. Los equipos modernos no
• Enumere las técnicas que evalúan la funcionabilidad en pueden sustituir a los fundamentos e interpretaciones de
la respuesta innata y adquirida. las técnicas. El empleo de inmunotécnicas de pesquisaje
• Enumere las técnicas que evalúan las moléculas produ- (IgG anti VIH por ELISA) y confirmatorias (IgG contra
cidas en la respuesta innata y adquirida. proteínas de 120 y 24 kD del VIH por inmunotransfe-
• Ponga dos ejemplos de técnicas que se basan en la res- rencia) son esenciales. La determinación de IgM serotipo
puesta inmune innata amplificados por la adquirida. específica antidengue para apoyar el diagnóstico de esta
• ¿Cómo se pueden agrupar las técnicas inmunológicas enfermedad son imprescindibles.
para evaluar la interacción antígeno-anticuerpo? ±± La inmunovigilancia antitumoral y los mecanismos de
• ¿Cuál es la característica del antígeno en la aglutinación escape tumoral son temas esenciales para el conocimien-
y mencione dos ejemplos donde se emplea este método? to de los estudiantes de medicina.
• Explique una técnica de precipitación. ±± La inmunoterapia, sus principales arsenales y posibles
blancos de esta disponibles en Cuba y en el mundo serán
Pinceladas de vinculación básico- abordados.
clínica y otros temas que se

±± Profundizar en el sistema inmune en el curso de la vida
expondrán en próximos libros

también será un tema que se abordará.
±± Los aportes de la Inmunología al fenotipaje celular, hís-
±± La vacunación es la intervención de salud costo-efecti- tico y orgánico se abordarán también en el acápite de in-
va más eficiente. Esta prevención es solo superada por munotrasplante.
el agua potable que en muchos países no ha podido ser ±± La inmunología y principales enfermedades durante el
implementada por su alto costo. En el mundo, la vacu- embarazo será abordado también, particular atención se
nación ha logrado eliminar la viruela y la poliomielitis dará a las infecciones durante el embarazo como la pro-
y reducir la incidencia de ≥97 % de 9 enfermedades inducida por malaria.
fecciosas. En Cuba, se han eliminado 11 enfermedades ±± La inmunología de la alergia será esencial por la preva-
y reducido otras 6. La vacunación con toxoide tetánico lencia de estas enfermedades.

Se espera que estos acápites que se abordarán en la for-
b Bacteriano
mación del pregrado, como cursos propios para todos los
B Región de bisagra
alumnos u opcionales para los que lo deseen, les permitan
apreciar lo importante de conocer las bases de la inmunolo- B-1 Uno de los dos tipos de linfocitos B
gía y su presencia en la mayoría sino todas las asignaturas Ba Basófilos
de su formación médica.
BALT Tracto linfoide asociado a bronquios
Bibliografía
Bcl-2 Molécula antiapoptótica
BCR Receptor de linfocito B
Abbas, A. K., Lichtman, A. H., Pillai, S. (2014). Cellular and molecu- Región constante de las cadenas
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C
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Edición. Elsevier España.
Bellanti, J. (2013). Immunology. Springer Science & Business Media. C4bp Inhibidor de la enzima C4 convertasa
Male, D., Brostoff, J., Roth, D., Roitt, I. (2012). Immunology. 8 ed. CARE Comisión asesora del rector
Nairn, R. y Helbert M. (2007). Inmunology for Medical students. Sec-
CD Células dendríticas
ond Edition. Mosby Elsevier.
Owen, J.A., Punt, J., Stranford, S.A. (2013). Kuby immunology. 7 ed: CD4, CD8 Closter de diferenciación 4, 8
WH Freeman New York. CDC Citotoxicidad dependiente de complemento
Palomo, I., Ferreira, A., Sepúlveda, C., Rosemblantt, M., Vergara, U.
CDm Célula dendrítica madura
(2009). Fundamentos de Inmunología Básica y Clínica. Editorial
Universidad de Talca. Regiones determinantes de la
CDR
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Ci Cadena invariante
Practice. 4 ed: Elsevier Health Sciences.
Roitt, I.M., Delves, P.J., Martin, S.J., Burton, D.R. (2014). Inmu- Ck Citocinas
nología: fundamentos. 12 ed: Editorial Médica Panamericana; ckit Receptor para el factor estimulante de colonias
2014.
CLI Células linfoides innatas
Rojas (2012): Inmunología. Decimosexta Edición. CIB, Medellín,
Colombia. CM Célula madre
William, E. Paul (2008). Fundamental Immunology, 5ta edición.
CMV Citomegalovirus
Abreviaturas y acrónimos por orden

COO Región carboxiloterminal
alfabético
CPA Células presentadoras de antígenos
Motivos de citocina guanina del AND
CpG
bacteriano
Aa Aminoácidos Receptor de del componente Cd3 del

CR2
complemento
ACTH Adenocorticotropina
CRH Hormona liberadora corticotropina
Citotoxicidad celular dependiente de
ADCC CTL Linfocitos T citotóxicos en su mayoría TCD8
anticuerpos
CTLR Receptores de lectina tipo C
ADH Liberadora de la hormona antidiurética
D Diversidad
ADN Ácido desoxirribonucleico
Da Dalton
Ag Antígeno
DAG Diacil glicerol
AIM Ausente en melanoma 2
DAMP Patrones moleculares asociados a daños
ALR Receptores tipo AIM
dc Doble cadena
Amp Amplificación
DHEA Deshidroepiandrosterona
AP-1 Activador nuclear de la proteína 1
Dif Diferenciación
ARN Ácido ribonucleico
DM/DO MPP no clássicas
AW Anillo de Waldeyer

DN Doble negativo Sistema de kinasa Janus-activador de
JAK-STAT
DP Doble positivo transcripción y transductor de señales
EBV Virus de Epstein Barr KIR Receptor de muerte tipo inmunoglobulina

ELISA Enzima linked immunoassay Líder en genes y ligera en cadenasde los
L
anticuerpos
ELISPOT Enzima linked immunospot
Lck Tirosin kinasa
Eo Eosinófilos
LES Lupus eritematoso diseminado
F(ab’)2 Fragmento del anticuerpo de unión al antígeno
LFA-1 Antígenos asociados a función leucocitaria 1
Fab Región de unión al antígeno
LH Hormona luteinisante
Factor H Inhibe la enzima C3 convertasa
LIF Factor inhibidor leucémico
Fc Fracción cristalizable de los anticuerpos
LIR Receptor parecido a inmunoglobulina
FcR Receptor de región Fc
LMP Proteasa mutifuncional grande
FOE Formas de organización de la enseñanza
Lø Linfocito
FSH Hormona estimuladora de folículos
LPS Lipopolisacárido
FT Factor de transcripción
m Meses
G Ganglio
M1 Macrófagos inflamatorios
Tracto linfoide asociado a sistema
GALT M2 Macrófagos antiinflamatorios
gastrointestinal
MAC Complejo de ataque a la membrana
Factores de crecimiento de colonias de
GCSF
granulocitos Moléculas de adhesión celular a adesina
MAdCAM-1
mucosa
GH Hormona crecimiento osteomioadiposo
MAMP Patrones moleculares asociados a microbios
Hormona liberadora de la hormona del
GHRH
crecimiento MAPK Proteinkinasa de mitógenos
GlyCAM-1 Moléculas de adhesión celular a azúcares 1 Mas Mastocitos
Factores de crecimiento de colonias de MASP Serinaproteasa asociada a MBL
GM-CSF
granulocitos y macrófagos
MBL Lectina de unión a la manosa
GnRH Hormona liberadora de gonadotrofinas
MIC Secuencia polipeptídica relacionada con MPP-I
Gram Bacterias que se colorean con Gram
MO Médula óssea
GUALT Tracto linfoide asociado al tracto urogenital
Mø Macrófago
H Cadena pesada de los anticuerpos
MPA Moléculas presentadoras de antígenos
h Horas
Moléculas presentadoras de péptidos,
HSP Proteínas de choque térmico MPP comúnmente denominadas complejo principal
IC Inmunocomplejos de histocompatibilidad (MHC)
IC1 Inhibidor de C1 Mpp MPP mutada
ICAM Moléculas de adhesión intercelular NALT Tracto linfoide asociado a la nasofaringe
IDO Indoleamina 2,3-dioxigenasa NBT Nitroazul de tetrasolio
IFN Interferón NF-AT Factor de activación nuclear T
Ig Inmunoglobulinas o anticuerpos NH2 Región aminoterminal
IgAS IgA secretoria NK Células asesinas naturales
IL Interleucina NKG Receptor de NK
IP3 Inositol 1,4,5-triptofano NKT Células T asesinas naturales
ITAM Motivos de activación basados en tirosina NKu Células asesinas naturales uterinas
J Cadena de unión NO Óxido nítrico

Receptores tipo dominio de oligomerización T4 Tiroxina

NOD
nucleotídico
Ta T activados
OC Órganos centrales
Moléculas transportadoras asociadas a la
OLS Órgano linfoide secundário TAP
presentación
Ox Oxitocina Linfocitos T con el closter de diferenciación
TCD4
PAF Factor activador de plaquetas CD4
Linfocitos T con el closter de diferenciación
pAm Sitio de poliadenación de membrana TCD8
CD8
Patrones moleculares asociados a patógenos TCR Receptor de linfocito T
PAMP
para nosotros MAMP TD Antígenos timodependientes
pAs Sitio de poliadenación de secresión TdT Enzima transferasa deoxinucleotidil terminal
PCR Proteína C reactiva TE/M Linfocito T efector y de memoria
PEC Parásitos extracelulares
Tfh Linfocitos T foliculares auxiliadores
Pi Péptido invariante asociado a MPP-II
Tgd Uno de los dos linfocitos según sus cadenas
PIC Parásitos intracelulares
TGF Factor de crecimiento transformante
pIgR Receptor de poli Ig
Th Linfocito T auxiliador, cooperador o “helper”
PIP2 Fosfatidilinositol 4,5-bifosfato
TI Antígenos timoindependientes
PLA2 Fosfolipasa A2
Receptor IL1 similar a toll-kinasa asociada al
TIR-IRAK
PLS-Cg Enzima fosfolipasa C gamma receptor de IL1
PM Peso molecular TLR Receptor tipo toll
PMN Polimorfonucleares neutrófilos
Tm Cadena mayor de secreción
PRL Prolactina
TRAF Factor asociado al receptor de TNF
PRR Receptores de conocimiento de patrones
Treg Linfocitos T reguladores
PTa Cadena invariante pre-ligera del Tab
3I Isolate, Inactivate, and Injecte
PTK Familia de las kinasas
TRH Hormona liberadora de tirotrofina
PTP Familia de las fosfatasas
Ts Cadena corta de secreción
RAG Genes de activación de recombinación
Tso T que sobreviven por señales coestimulatorias
RE Retículo endoplásmico
TSH Hormona estimuladora del tiroides
RIA Respuesta inmune adquirida
Tv T vírgenes
RIG-1 Retinoic acid-inducible gene I
UPB Bacterias uropatogénicas
RLR Receptores tipo RIG-I Región variable de las cadenas de los
V
RQC Receptores de quimiocinas y citocinas anticuerpos
v Viral
sc Simple cadena
V1/2 Vida media
SIM Sistema inmune mucoso
Va Vasopresina
SNC Sistema nervioso central
VCAM Moléculas de adhesión vascular
SP Simple positivo
VHS Virus herpes simple
SP1 Fosfato 1 de esfingosina
SP1L Ligando de SP1 Vit Vitamina
S-S Unión disulfuro VLA-4 Antígeno leucocitario avascular 4
T3 Triyodotironina X Región de unión a complemento

yL Cadena alternativa parecida a la ligera

3-Inmunologia en El Humano Sano. Libro de Texto Colectivo de Autores

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3-Inmunologia en El Humano Sano. Libro de Texto Colectivo de Autores

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Capítulo I.

Situaciones motivadoras asociadas con la inmunología en la práctica médica

Pérez Martín, Oliver Germán.

Edición: Lic. Daisy Bello Álvarez

© Oliver Germán Pérez Martín e Irma Gudelia Vega García, 2017

Editorial Ciencias Médicas

A mi madre Aleida, Mariana incalculable de sabiduría, sencillez, modestia y centro de la

A Antonio González Griego, el “Griego”, maestro de generaciones de Inmunólogos cubanos

A todos los que me enseñaron a aprender de todos

Dr. Oliver Germán Pérez Martín

Dra. Irma Gudelia Vega García

Colaboradores que han revisado el libro, preparado conferencias

Carlos Agustín Villegas Valverde

Alain Alonso Remedios

Fabiana Marcia Tub Chafer

Gisela María Suárez Formig

Miriam San Juan Bosco Lastre González

Colaboradores que han participado en la elaboración de las conferencias tipos

Deyanira La Rosa Hernández

Victoria Esther González Ramírez

Bárbara Torres Rives

Lelyem Marcel Rodríguez

Yamila Adams Villalón

Alina Josefina Alerm González

Danay Saavedra Hernández

Emigdio José León Toirat

Maité Pérez Cutiño

Yasmina Piloto Orraca

Martha Cecilia Inga Jácome

Braulio Lima de Armas

Raúl Ramos Pupo

Maritza Núñez Gómez

Ailen González Paredes

Daynelis Pardo Martínez

Yanet Jerez Barceló

Yendry Ventura Carmenate

Camila Gregoria Belaonia Huaman

Kelly Josefina Coba Vargas

Aylín Ruiz Román

Agradezco el privilegio de realizar el prólogo de esta magnífica obra aunque en

Este trabajo es el producto de una dedicación científico-metodológica profunda

Los dieciséis capítulos tienen una distribución adecuada comenzando por el

En el capítulo 1 de forma cauta y ética se señalan algunos aspectos de la cirugía

Dr. Antonio Mario González Griego

Los autores ponen a disposición de los estudiantes de las ciencias médicas un

El contenido tratado en Inmunología en el humano sano está dirigido a los estu-

Luego de concluir esta obra, los autores se han propuesto la elaboración de

Capítulo II. Introducción al sistema inmune / 7

Capítulo III. Moléculas reconocedoras de antígenos y los antígenos/ 16

Capítulo IV. Receptor de los linfocitos B, los anticuerpos y sus funciones/ 23

Capítulo V. Receptor de las células T, diversidad de los receptores de los linfocitos B y T

Capítulo VI. Morfofisiología inmune y células presentadoras de antígenos/ 38

Capítulo VII. Ontogenia de los linfocitos T y B y tolerancia inmunológica/ 44

Capítulo VIII. Sistema inmune mucoso/ 53

Capítulo IX. Procesamiento y presentación de los antígenos. Activación linfocitaria.

Capítulo X. Sistema inmune innato. Barreras físicas y moleculares/ 71

Capítulo XII. Dinámica de la respuesta inmune como ley principal de la inmunología/ 84

Capítulo XIII. Mecanismos efectores de la respuesta inmune/ 91

Capítulo XIV. Características distintivas de la respuesta inmune en el curso de la vida/ 97

Capítulo XV. Psiconeuroendocrinoinmunología / 101

Capítulo XVI. Evaluación de la inmunidad/ 109

Abreviaturas y acrónimos por orden alfabético/ 116

Situaciones motivadoras asociadas con la inmunología