Formacion Limpieza General - COMSER

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VALIDACIÓN DE LOS METODOS

DE LIMPIEZA DE LOS EQUIPOS
DE PRODUCCIÓN.
Formación sobre Validación de Métodos de Limpieza 1
PROGRAMA
• Introducción.
• Procesos de limpieza.
• Métodos.
• Métodos.
• Agentes de limpieza y desinfectantes.
• Procedimiento Normalizado de Trabajo y Registro.
• Normativa Regulatoria. GMP.
• Validación del método de limpieza.
• Plan Maestro de Validación.
• Muestreo.
• Protocolo de validación.
• Informe de validación.
• Revalidación.
INTRODUCCIÓN
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OBJETIVO
• La limpieza es un factor primordial para asegurar la calidad y seguridad de los
medicamentos fabricados.
• Evitar la contaminación cruzada preserva la salud del consumidor (paciente).
• Contaminación cruzada: Presencia de componentes ajenos a la fórmula.
EL PROCESO DE LIMPIEZA…
• Debe eliminar la suciedad presente en el equipo por debajo del límite de
aceptación, de forma que no afecte la calidad de la siguiente producción.
• No debe alterar la superficie del equipo, de modo que es necesario conocer
los materiales que forman el equipo.
• No debe transferir contaminación que pueda provocar contaminación
cruzada.
OBJETIVO
• El objetivo de la limpieza es eliminar los posibles contaminantes:
• Productos anteriores.
• Impurezas.
• Detergentes.
• Desinfectantes.
• Disolventes.
• Microorganismos.
• Al diseñar, describir y/o verificar un proceso de limpieza de un equipo en

concreto deben considerarse los productos procesados en él y sus
características para poder eliminar los posibles contaminantes.
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CIRCULO DE ZIMMER
• Para conseguir que la limpieza reduzca la suciedad por debajo del límite de
aceptación es indispensable combinar los siguientes factores:
• Energía mecánica: frotamiento sobre las superficies sucias.
• Energía térmica: utilización de agua caliente o vapor para facilitar la disolución de la
suciedad.
• Energía química y físico-química: disolución de la suciedad en agua o en disolventes
orgánicos.
• Tiempo: Tiempo de acción del detergente con la superficie.
PROCESO DE LIMPIEZA
MÉTODOS DE LIMPIEZA
• En función del personal y de las instalaciones, los métodos de limpiezas se
clasifican:
• Manuales.
• Semiautomáticos.
• Automáticos.
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MÉTODOS MANUALES
• Personal:
• Métodos con total intervención del personal.
• No tienen porque ser menos efectivos, todo depende del buen hacer del operario.
• Es muy importante la formación de los operarios con el objetivo de conseguir que todos
ellos la realicen de la misma manera.
• Instalaciones:
• Se utilizan materiales simples pero a la vez tienen que ser especiales para evitar que
dejen contaminación física y química sobre la superficie del equipo.
• Los equipos grandes se suele limpiar en la propia zona de fabricación.
• Los equipos pequeños se suelen limpiar en una zona habilitada para ello.
• Se suelen utilizar muchos disolventes y también detergentes.
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MÉTODOS SEMIAUTOMÁTICOS
• Personal:
• Son limpiezas que implican el uso de equipos de limpieza y de personal.
• Instalaciones:
• El equipo de limpieza es independiente del equipo a lavar.
• La limpieza es discontinua y existen mandos para automatizar y controlar el proceso de
limpieza.
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MÉTODOS AUTOMÁTICOS
• Personal:
• La intervención del operario es mínima: poner en marcha la limpieza, controlar que el
proceso funciona correctamente y una vez realizada, verificar la limpieza y repasarla si es
necesario.
• Instalaciones:
• El equipo limpiador está incorporado en la estructura del equipo a limpiar.
• Más seguros que los manuales; se programa el tiempo de duración del prelavado, lavado
y aclarado, la dosificación de detergente, la temperatura, la presión y el tipo de agua.
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MÉTODOS AUTOMÁTICOS (CIP)
Imagen Johnson Diversey
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MÉTODOS AUTOMÁTICOS (CIP)
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TEST DE RIBOFLAVINA
• Solución de riboflavina 0,2 g/l.
• Nebulizar mediante el sistema CIP.
• Ciclo worst case.
• Inspección visual.
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CONTAMINANTES
• Los contaminantes a verificar serían:
• Principio Activo.
• Precursores del Principio Activo.
• Sustancias relacionadas del Principio Activo.
• Disolventes y otros materiales.
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AGENTES DE LIMPIEZA
• Agua y vapor.
• Detergentes (Tensioactivos):
• Aniónicos.
• Catiónicos.
• No iónicos.
• Anfóteros.
• Desinfectantes.
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AGUA Y VAPOR
• Siempre que sea posible se limpiará con agua: Agua sola, agua a presión,
agua más temperatura, vapor de agua, agua más álcali o agua más ácido,
agua y vapor.
• En el proceso de prelavado puede utilizarse agua de calidad inferior a la
utilizada en fabricación, pero durante el lavado y los enjuagues finales se
utilizará agua de la misma calidad que la de fabricación (agua purificada en
procesos no estériles; agua para inyectables en procesos estériles).
• Se controlarán periódicamente las diferentes clases de agua y el vapor, tanto
química como microbiológicamente.
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DETERGENTE
• Cuando el agua o agua más vapor no den resultados satisfactorios se deben
utilizar detergentes comerciales.
• Reducen la cantidad de agua necesaria para conseguir el nivel de limpieza
deseado.
• Tensioactivos:
• Humectación de los residuos de suciedad.
• Emulsificación de las partículas de suciedad.
• Dispersión del residuo en el agua.
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TIPOS DE TENSIOACTIVOS
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DETERGENTES COMERCIALES
• Los preparados comerciales de detergentes contienen uno o más
tensioactivos y además pueden contener:
• Álcalis o ácidos inorgánicos
• Secuestrantes: EDTA, ácido cítrico, polifosfatos, etc.
• Dispersantes para evitar la redeposición de la suciedad acumulada: hidroximetilcelulosa,
carboximetilcelulosa, etc.
• Otros aditivos: enzimas, antiespumantes, protectores de corrosión, etc.
• Se recomienda utilizar productos industriales fabricados o

distribuidos por empresas especializadas que proporcionen más
información sobre el producto (ficha técnica).
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CLASIFICACIÓN
Uso general
Detergentes Alcalinos Tratamiento de toda clase de residuos en superficies no
protegidas (proteínas, grasas, sales ácidas).
Tratamiento de superficies protegidas (revesAmientos

Detergentes Neutros (pH 7) termoplásAcos) y de ciertos metales (aluminio, aluminio
anonizado)
Indicados en limpieza manual por moAvos de seguridad.
Se usan menos para el tratamiento de residuos de sales

alcalinas y calcáreas, alcaloides y algunos azúcares.
Detergentes Ácidos (pH 4-5)
ConAenen ác. fosfórico, ác. glicólico o ác. sulfúrico. Algunos
conAenen ác. nítrico.
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CLASIFICACIÓN
Muy enérgicos, eliminan la capa de impurezas y suciedad que
cubre una superficie.
Los detartrantes se destinan a depósitos calcáreos y los
Detergentes Decapantes (pH
decapantes a residuos solubles a pH alcalinos.
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Tras su uso se debe neutralizar con solución acidulada
(decapantes) o alcalina (detartrantes) y efectuarse varios
lavados con agua.
Detergentes ConAenen hipocloritos alcalinos.

alcalino- oxidantes Apropiados para residuos de proteínas.
Detergentes
ConAenen enzimas que atacan los substratos específicos.
enzimá@cos
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CLASIFICACIÓN
ConAenen detergentes con capacidad desinfectante o bien se

les adiciona uno o más productos bactericidas y/o fungicidas
compaAbles con los tensioacAvos.
Detergentes
La eficacia detergente y desinfectante no es simultánea y
desinfectantes
necesitan de un Aempo de acción.
Suelen uAlizarse a diluciones elevadas y sobre superficies
previamente limpiadas con otros detergentes.
Entre otros existen en el mercado productos de limpieza que

Otros productos de limpieza
eliminan endotoxinas, siendo interesantes para la producción
especiales
parenteral.
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DESINFECTANTES
• No son propiamente agentes de limpieza, sino de sanitización (limpieza
microbiológica).
• Se aplican sobre superficies que previamente han sido limpiadas.
• Se recomienda alternarlos para evitar el desarrollo de resistencias.
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¿CUÁNDO SE DEBE LIMPIRASE?

• Los casos que requieren una limpieza son:
• Al instalar el equipo.
• Entre 2 campañas de lotes del mismo producto.
• Entre cambios de producto.
• Al cambiar los productos, los procesos o los equipos.
• Después del mantenimiento, parada o contaminación.
• Periódicamente.
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NIVELES DE LIMPIEZA
• Limpieza parcial.
• Limpieza radical.
• Limpieza después de un tiempo de inactividad.
¿ Cuándo?
¿Cómo?
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NIVELES DE LIMPIEZA
• Cleaning Validation Guideline APIC.Punto 5.0.
• La fabricación de APIs generalmente consiste en varios pasos de reacción y
purificación seguido de cambios físicos.
• En general los potenciales residuos (carry over) en los pasos iniciales pueden
ser eliminados en las fases posteriores de purificación.
• La cantidad o el nivel de limpieza requerido para asegurar la calidad del API
dependerá de :
• Uso del equipo (P. ej. dedicado o no)
• Fase de fabricación (inicio, intermedio o paso final)
• Naturaleza de los potenciales contaminantes (Toxicidad solubilidad etc…).
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NIVELES DE LIMPIEZA
Dos diferentes escenarios con gran impacto en el nivel de limpieza requerido:
• El producto previo y siguiente pertenecen a la misma cadena sintética
(Producto A ó B).
• Producto previo y posterior idénticos (limpieza en campaña).
• Limpieza entre diferentes pasos.
• El producto previo y siguiente NO pertenecen a la misma cadena sintética: A-
x a B- x , x = 0,1,2, 3 incluido producto final.
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MISMA CADENA DE SÍNTESIS

Dos situaciones diferentes posibles.
1. Producto previo y posterior idénticos (limpieza en campaña).

• Se aplica nivel 0 (PARCIAL) no se necesita Validación de limpieza
• Sin embargo debe considerarse que se pueden producir potenciales productos de
degradación, acumulación de sustancias relacionadas y crecimiento microbiológico.
• Se debe determinar el tiempo máximo de producción en campaña sin realizar una
limpieza radical.
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MISMA CADENA DE SÍNTESIS

2. Limpieza entre diferentes pasos de producción. Se pueden dar dos
situaciones:
1. El siguiente producto es el próximo paso de la cadena de síntesis.
Bajo riesgo para la calidad final del API, el producto previo es el Starting Material del
siguiente proceso y los métodos analíticos en general están diseñados para detectar
los residuos del producto anterior (perfil de impurezas). Se aplica nivel 0.
2. El siguiente producto NO es el próximo paso de la cadena de síntesis.
El riesgo se incrementa en función de la cercanía al producto final, se debe evaluar en
función de la fase y de la toxicidad del residuo. Nivel 1 (Intermedio) ó 2 (Radical).
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DIFERENTE CADENA DE SÍNTESIS

• El producto previo y siguiente NO pertenecen a la misma cadena sintética
• El nivel de limpieza depende de la etapa de fabricación. Si el producto
posterior está en las etapas iniciales del API, en general el nivel de validación
es más bajo que si se trata de un intermedio o etapa final
• La progresión se plantea a modo de ejemplo en una Tabla, sin embargo se
debe realizar un análisis de riesgos para cada escenario a fin de decidir el
nivel que debe aplicarse.
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NIVELES DE LIMPIEZA
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NIVELES DE LIMPIEZA
A medida que avanza el proceso de fabricación, los requerimientos GMP aumentan.
Molienda Mezcla final

Extracción Concentración Purificación Concentración Secado
Compactación Envasado
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PROCEDIMIENTO DE LIMPIEZA
• Dos estrategias:
• Un único método de limpieza para cada producto en todos los equipos o salas Þ
Procedimiento complejo.
• Un procedimiento de limpieza de todos los productos para cada equipo o sala.
• Normalmente se usa un método para cada equipo o sala que cubra el
máximo número de productos.
• A veces es necesario desarrollar diferentes métodos de limpieza ya que los
contaminantes son de características diferentes.
• El procedimiento debe ser claro y bien definido.
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• Un procedimiento de limpieza de un equipo debe contener:
• Buena descripción del montaje y desmontaje de todas las partes del equipo, detallando
cómo se debe limpiar cada parte.
• Descripción de los agentes de limpieza: detergentes, desinfectantes, disolventes
empleados y sus concentraciones.
• Método de preparación del detergente.
• Descripción de los elementos limpiadores.
• Descripción detallada del método de limpieza empleado, considerando tiempos,
cantidades, puntos críticos.
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• Un procedimiento de limpieza de una sala debe contener:
• Descripción de los agentes de limpieza: detergentes, desinfectantes, disolventes
empleados y sus concentraciones.
• Método de preparación del detergente.
• Descripción de los elementos limpiadores.
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NORMATIVA REGULATORIA
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NORMA GMP. PARTE I.

• Capítulo 3. Locales y equipos. 3.2 ... Los locales deben limpiarse y, en su
caso, desinfectarse conforme a procedimientos escritos detallados.
• Anexo 15. 10.1.- La validación de la limpieza debe realizarse con el fin de

confirmar la efectividad de cualquier procedimiento de limpieza en todos los
equipos que estén en contacto con el producto
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NORMA GMP. PARTE I.

• Anexo 15. 10.6. Los límites para el arrastre de residuos del producto deben
basarse en una evaluación toxicológica. La justificación de los límites
seleccionados debe documentarse en una evaluación de riesgos que incluya
todas las referencias de soporte. Deben establecerse límites para la
eliminación de los productos de limpieza utilizados. Los criterios de
aceptación deben considerar el posible efecto acumulativo de los diferentes
elementos de los equipos que intervienen en la línea de proceso.
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NORMA GMP. PARTE I.

• Anexo 15. 10.10.- Cuando se utilice el enfoque de peor caso de producto
como un modelo de validación de la limpieza, debe proporcionarse una
justificación científica para la selección del peor caso de producto y debe
evaluarse el impacto que puede tener la introducción de productos nuevos en
la planta de producción. Los criterios para la determinación del peor caso
pueden incluir solubilidad, facilidad de limpieza, toxicidad y potencia.
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NORMA GMP. PARTE I – PARTE II.

• La parte II de las GMP, que aplica a la fabricación de principios activos
farmacéuticos, incluye dos aspectos que no están mencionados en el anexo
15.
• Validación del método analítico.
• Revalidación o verificación del método de limpieza.
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NORMA GMP. PARTE II.

• 12.70.- Normalmente, los métodos de limpieza deben validarse. La
validación de limpieza debe orientarse a situaciones o pasos de proceso
donde haya mayor riesgo para la calidad del API. P. ej en las primeras etapas
puede ser innecesaria la validación de limpieza si los residuos son eliminados
en los siguientes pasos de purificación.
• 12.71.- La validación de los métodos de limpieza debe reflejar la sistemática
existente en el uso de los equipos. Si se fabrican varios APIs o intermedios en
el mismo equipo, y se limpian por el mismo proceso, se puede utilizar un
intermedio o API representativo para la validación de la limpieza. La elección
puede basarse en la solubilidad, dificultad de limpieza y cálculos de límites
de residuo basados en una combinación de potencia, toxicidad y estabilidad.
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• 12.72.- El protocolo de validación debe describir: el equipo/sistema a limpiar,
el método de limpieza, los materiales, reactivos, los niveles de limpieza
aceptables (criterios de aceptación), los parámetros a vigilar y controlar y los
métodos analíticos a emplear. El protocolo indicará también las muestras a
tomar y como debe recogerse y etiquetarse.
• 12.73.- El muestreo debe incluir la torunda, las aguas de enjuagado o
métodos alternativos (p.e. extracción directa), según convenga, para detectar
residuos solubles e insolubles. Los métodos de limpieza deben ser capaces
de medir cuantitativamente los niveles de residuos que quedan en las
superficies del equipo después de la limpieza.
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• 12.74.- Deberán utilizarse métodos analíticos validados que tengan la
sensibilidad adecuada para detectar residuos o contaminantes. El límite de
detección de cada método debe ser suficientemente sensible como para
detectar los límites de aceptación establecidos de residuo o contaminante.
Se debe establecer el nivel de recuperación que el método es capaz de
alcanzar. Los límites de residuos deben ser prácticos, alcanzables,
verificables y basados en el residuo más perjudicial. Estos límites pueden
establecerse con base a la actividad mínima farmacológica, toxicológica o
fisiológica conocida de la sustancia activa o la de su componente más
perjudicial.
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• 12.75 Los estudios de limpieza/desinfección de equipos deben contemplar la
contaminación microbiológica y por endotoxinas, para aquellos procesos en
los que sea necesario reducir el recuento microbiológico total o de
endotoxinas de la sustancia activa o en aquellos otros procesos donde este
tipo de contaminación puede resultar negativa (p. ej. sustancias activas no
estériles empleadas en la producción de medicamentos estériles).
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• 12.76.- Deberá realizarse un seguimiento de los procedimientos de limpieza,
a intervalos apropiados después de la validación, para asegurar que estos
procedimientos resultan efectivos cuando se emplean en la producción
rutinaria. La limpieza de los equipos podrá controlarse por métodos analíticos
y exámenes visuales, cuando sean factibles. El examen visual puede permitir
la detección de una gran contaminación concentrada en un área pequeña que
podría pasar inadvertida en el muestreo y/o análisis.
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METODOLOGIA DE LA VALIDACIÓN
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VALIDACIÓN DE LIMPIEZA
• Definición: La validación de la
limpieza es el proceso por el que se
establece evidencia documental de
que, un determinado proceso de
limpieza reduce de manera
constante los residuos de los
equipos e instalaciones por debajo
de un nivel aceptable
predeterminado.
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VALIDACIÓN DE LIMPIEZA
• Se debe establecer:
• El nivel de recuperación del método.
• Los límites de residuo deben ser prácticos, conseguibles, verificables y basados en el
residuo más perjudicial.
• Pueden establecerse los límites en base a la actividad mínima farmacológica,
toxicológica o fisiológica conocida del API o la de su componente más perjudicial.
• Para ello se determina:
• Plan Maestro de Validación.
• Tipos de muestreo.
• Métodos analítico para el control de la limpieza.
• Protocolo e informe de la validación.
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PLAN MAESTRO DE VALIDACIÓN

• En el anexo 15 de las GMP se indica: Todas las actividades de validación
deben ser planificadas. Los elementos claves del programa de validación
debe estar claramente definido y documentado en un Plan Maestro de
Validación o documento similar.
• En Parte II de las GMP (Relacionada con API) se habla de Política no de VMP.
• En el Plan Maestro de Validación es muy importante cuidar la presentación ya
que permite ver claramente el conjunto del proyecto.
• El Plan Maestro de Validación es un documento de síntesis que define los
elementos clave del programa de validación, explicando el método, los
medios y la programación para validar la unidad.
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• Actúa como sumario o resumen de la validación y por eso contiene
referencias a otros documentos.
• Parte de las generalidades para llegar hasta los detalles.
• Debe ser conciso y claro.
• Debe identificar al responsable de la validación, a los diferentes equipos de
validación y a sus respectivas responsabilidades.
• Debe consensuarse y ser comprendido por todas las personas de la
organización implicadas en las tareas de validación.
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• El Plan Maestro de Validación debe contener los criterios que marque:
• Los contaminantes que su eliminación debe ser verificada.
• Cuando debe realizarse la validación y la revalidación.
• Muestreo de equipos y salas.
• Criterios de aceptación.
• Los ensayos analíticos a realizar.
• Los métodos analíticos a utilizar.
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CONTAMINANTES
• Los contaminantes a verificar serían:
• Principio Activo.
• Precursores del Principio Activo.
• Sustancias relacionadas del Principio Activo.
• Disolventes y otros materiales.
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¿CUÁNDO SE DEBE VALIDAR?

• Los casos que requieren una validación son:
• Al inicio de su uso después de la instalación.
• Al cambiar el procedimiento de limpieza.
• Al cambiar los productos, los procesos o los equipos.
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MUESTREO
• El primer paso para realizar el muestreo es:
LA INSPECCIÓN VISUAL
• Si la inspección visual es no conforme no debe realizarse el

muestreo químico ni biológico.
Implementación
Conforme de otros métodos
de muestreo
• Inspección visual:
No se implementan
No conforme otros métodos de
muestreo
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MUESTREO PARA CONTROL QUÍMICO

• Hay tres tipos de muestreo:
• Por disolvente de aclarado
• Por superficie
• Por inmersión en disolvente.
• La zona de control marcará en muchos casos el muestreo
elegido, pero…
• Lo ideal es una combinación de ellos.
• Ambos métodos tienen ventajas e inconvenientes.
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DISOLVENTE DE ACLARADO
• Puede ser realizado en todos aquellos equipos y sistemas en los que se
pueda asegurar que el disolvente de aclarado llega a toda la superficie.
• Permite verificar la limpieza de partes del equipo inaccesibles.
• El caso de inmersión es cuando se sumergen las piezas en un volumen
conocido del disolvente.
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MUESTREO EN SUPERFICIE
• Se puede realizar en todo tipo de equipos e instalaciones dónde los puntos
de muestreo sean accesibles.
• Debido a que la contaminación no es uniforme en todo el equipo o instalación
(existen partes más fácilmente limpiables que otras, es necesario muestrear
más de un punto con el fin de recoger información:
• Para conocer la homogeneidad de la contaminación.
• Para poder realizar la extrapolación de la contaminación total del equipo.
• Permite verificar la homogeneidad de la limpieza, así como
determinar puntos de mayor riesgo, ya que la contaminación no es
uniforme en todo el equipo y pueden existir partes del equipo de
limpieza difícil.
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• La superficie de muestreo debe permitir obtener un porcentaje de
recuperación de los contaminantes lo suficientemente elevado que permita a
los métodos analíticos la determinación de dichos productos.
• Identificar superficies en contacto producto no sólo del equipo principal

sino de los equipos auxiliares como: Filtros, utensilios etc...
• Identificar los puntos críticos en el equipos: juntas, grietas..,
• Atención a los desagües.
• Mucha atención a las mangueras.
• Tener en consideración los materiales de las superficies en contacto:
Silicona, Caucho, Acero Inoxidable, Teflón, Vidrio etc...
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• El método analítico siempre implica un pretratamiento de las muestras, como
puede ser preparación de una disolución, filtración, extracción, etc…
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DISOLVENTE DE ACLARADO
• Ventajas:
• Fácil implementación debido al bajo número de pasos a validar (método analítico)
• Capacidad de alcanzar áreas de difícil acceso.
• No es necesario calcular el área del equipo en contacto con el producto ya que se tiene
en cuenta todo el equipo.
• Inconvenientes:
• No se puede valorar la distribución de la contaminación residual por el equipo.
• No se puede utilizar en algunos equipos.
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• Ventajas:
• Adaptable a varios tipos de equipos o salas.
• La distribución de la contaminación residual en el equipo se observa en los resultados
analíticos
• Evaluación exacta de la eficacia del método de limpieza.
• Inconvenientes:
• Deben ser validados.
• Rendimiento del muestreo.
• Rendimiento de la extracción de la muestra.
• Interferencias procedentes de los materiales de muestreo.
• Cálculo de áreas.
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MUESTREO CONTROL MICROBIOLÓGICO

• Los métodos más utilizados son:
• Torunda.
• Placa Rodac.
• Agua de aclarado.
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MUESTREO CON TORUNDA
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MUESTREO CON PLACA RODAC
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Form ación sobre Validación de Lim pieza de Equipos y Salas.
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MUESTREO CONTROL MICROBIOLÓGICO
Método Ventajas Inconvenientes

Torunda Método más común usado con Lo recuperado no se puede
medio selectivo para aislar reproducir ni cuantificar.
diferentes microorganismos.
Placa de Buen crecimiento directo en el Sólo es aplicable a
Contacto medio de la placa; pueden usarse superficies que son lisas y
diferentes medios. con baja carga.
Agua de Posibilidad de cuantificación de No permite determinar la
Aclarado equipos con una mayor una distribución de la carga en el
carga. equipo.
No se puede utilizar en
algunos equipos.
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PROCEDIMIENTO DE MUESTREO
• Todo método de muestreo debe estar descrito en un procedimiento.
• El muestreo mediante el disolvente de aclarado es muy sencillo, no así el
muestreo mediante torunda.
• En función del tipo de muestreo se debe determinar diferentes parámetros:
• Superficie a frotar, (generalmente 10x10 cm para superficies lisas).
• Dirección/es de frotado.
• Número de veces de frotado.
• Disolvente de recuperación de la torunda.
• Tiempo de contacto de placa con la superficie, etc.
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MUESTREO EN SUPERFICIES
• El material de muestreo debe ser lo más inerte posible y se debe poder
determinar:
• Porcentaje de recuperación de la superficie del equipo.
• Posible contaminación de sustancias que interfieran con el contaminante a determinar.
• Naturaleza del medio de cultivo y la presencia o no del agente neutralizante en caso de
utilizar agar
• Etc...
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MUESTREO EN SUPERFICIES
• A la hora de elegir el solvente para impregnar la torunda, para recuperar el
contaminante (químico o microbiológico) debe tenerse en cuenta los criterios
son los siguientes:
• Solubilidad del contaminante a determinar.
• Naturaleza del contaminante a determinar.
• Tipo de superficie a muestrear.
• Tipo y material de muestreo utilizado: Tipo de torunda o placa Rodac.
• Etc…
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MUESTREO
• La selección de los puntos de muestro serían para un reactor tal como …
• y para una máquina de comprimir …
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MUESTREO
• Remuestreo:
• No puede realizarse ni antes ni durante la limpieza.
• Constante retest o remuestreo:

• Implica que el proceso de limpieza no está validado y debe mejorarse.
• Puede indicar presencia de residuos inaceptables por un procedimiento de limpieza
inefectivo.
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ESTUDIO DEL PEOR CASO

• La efectividad de la limpieza de un equipo depende del contaminante.
• La efectividad de la limpieza deberá verificarse (validarse) para todos los
posibles contaminantes Þ ARDUO TRABAJO.
• Se asume que si un método limpieza es efectivo en las condiciones más
desfavorables, será efectivo en el resto de condiciones.
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BUSQUEDA DEL PEOR CASO

• Las condiciones más desfavorables de limpieza (peor caso) se determinan
teniendo en cuenta:
• La solubilidad del contaminante en el agente de limpieza.
• La concentración del API en el producto.
• La dificultad en la limpieza del equipo.
• Toxicidad.
• Tamaño de lote.
• Dosis diaria del principio activo.
• No es necesario tenerlas en cuenta todas.
• Pero deben estar definidas previamente …
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BUSQUEDA DEL PEOR CASO

• Una técnica utilizada para determinar el peor caso es RRF (Risk Ranking and
Filtering), incluido en la parte III de las GMP y en la guideline ICH Q9.
Consiste en:
• Valorar numéricamente cada uno de los aspectos.
• Determinar el factor de todos los números.
• Calcular el producto de los factores. El caso que tenga el valor mayor del producto será
considerado el peor caso.
• Opinable: La escala para cada factor puede ser la misma para ponderar
uniformemente todos los aspectos o no si quiere darse mayor importancia a
alguna factor. Por ejemplo: Dificultad de limpieza.
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RISK RANKING AND FILTERING

• Toxicidad: La siguiente tabla describe los distintos grados de toxicidad en
humanos:
Probable dosis letal en
Grupo Grados de toxicidad humanos Puntuación
(mg/Kg)
Prácticamente no
1 > 15000
tóxico 1
2 Muy poco tóxico 5000 – 15000
Moderadamente
3 500 – 5000
tóxico 2
4 Muy tóxico 50 – 500
Extremadamente
5 5 – 50
tóxico 3
6 Supertóxico <5
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• Dificultad de limpieza:
Grupo Dificultad de limpieza

Puntuación
1 Muy fácil
1
2 Fácil
3 Normal 2
4 Difícil
3
5 Muy difícil
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• Solubilidad del Principio Activo :
Grupo Término descriptivo Solubilidad Puntuación
1 Muy soluble Trasparente o casi

Partículas en suspensión 1
2 Fácilmente soluble
– Trazas
Partículas en suspensión
3 Soluble
– Pocas
Partículas en suspensión 2
4 Bastante soluble
– Bastantes
5 Poco soluble Poco turbio
6 Muy poco soluble Muy turbio
Prácticamente 3
7 Precipitado
insoluble
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• Dosis estándar diaria:
Dosis estándar diaria Puntuación
> 1.000 mg / día 1
200 - 1.000 mg/día 2
< 200 mg/ día 3
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Dificultad Dosis
Producto Solubilidad Toxicidad Total
de limpieza diaria.
Producto
1 2 3 2 12
A
Producto
2 3 1 3 18
B
Producto
2 1 1 3 6
C
80
CRITERIO DE ACEPTACIÓN
• Deben definirse criterios de aceptación para los contaminantes químicos y
los contaminantes microbiológicos.
• Para los contaminantes químicos se utilizan VARIOS criterios:
• PDE
• Dosis terapéutica.
• Dosis de toxicidad.
• Límite general.
• No tienen que ser coincidente con el peor caso.
81
27
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• PDE: La dosis o exposición diaria aceptable es la cantidad de producto que
puede penetrar en el organismo durante toda la vida sin que sea perjudicial
para la salud.
Este valor tiene en cuenta el NOAEL (No Observed Adverse Effect Level), el
peso del individuo y unos factores de corrección.
• Dosis terapéutica: La dosis estándar terapéutica del siguiente producto (B) no
puede contener más de una cierta proporción (normalmente 1/1000 partes)
de la dosis estándar terapéutica de la sustancia anterior (A).
• Criterio “Peor caso”: Se debe buscar para ese equipo el producto con mayor y
con menor dosis terapéutica. No tiene porque coincidir con el producto que
sea está validando su limpieza.
82
• Hay que establecer la concentración máxima permitida de A en B (CM). Esto
se hace con la siguiente ecuación:
CM Concentración máxima de A en B.
DTA Dosis estándar terapéuRca del producto que se ha fabricado.
DTB Dosis estándar terapéuRca del producto que se va a fabricar.
SF Factor de seguridad (normalmente se considera 1000).
83
• Dosis por toxicidad: La dosis tóxica o dosis que produce algún efecto
pernicioso suele ser una fracción de la DL 50 por vía oral en rata o de DL50
por vía cutánea en conejos.
• Es un método que utiliza datos bibliográficos no siempre fáciles de encontrar
o no siempre equivalentes:
• Datos de las fichas de seguridad de los proveedores.
• Valores establecidos por organismos oficiales (EPA, OSHA, etc.).
84
28
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• Se calcula el nivel de efectos no observados (NOEL) con la siguiente
ecuación:
NOEL Nivel de efectos no observados

LD50 Dosis letal 50 en g/Kg en animal.
70 Kg Peso medio de un adulto
2000 Constante empírica
85
• A partir del valore de NOEL, se puede determinar el valor de CM:
CM Concentración máxima de A en B
NOEL Dosis estándar terapéuRca del producto que se ha fabricado
DTB Dosis estándar terapéuRca del producto que se va a fabricar
SF Factor de seguridad (normalmente se considera 1000)
86
• Criterio General: Se acepta un límite de 10 ppm (no más de 10 ppm de
contaminante A en el producto B) en Medicamentos con forma farmacéutica
sólida y tópica. CM es 10 ppm.
• De los cuatro criterios se acostumbra a utilizar el más restrictivo.
87
29
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• A partir de este valor y del procedimiento de muestreo se determina el
residuo límite que debe haber de contaminante en todo el siguiente lote a
fabricar (C).
• Muestreo por superficie:
• Muestreo por disolvente de aclarado:
88
• Contaminación microbiológica:
G rado A G rado B G rado C G rado D
Superficies en contacto
Estéril 1 U FC /25 cm 2 5 U FC /25 cm 2 25 U FC /25 cm 2
con el producto
Estéril 20 U FC /100 m l
Agua de enjuague de Endotoxinas Endotoxinas D oble del agua de D oble del agua
superficies en contacto <0,250 U E/m l <0,250 U E/m l partida com o de partida com o
con el producto (sólo (sólo m áxim o m áxim o
parenterales) parenterales)
89
MÉTODOS ANALÍTICOS
• Los métodos analíticos son:
• Físico-químicos:
• Generales.
• Específicos.
• Microbiológicos.
• Partículas:
• Visuales.
• Instrumentales.
• El limite de detección siempre debe ser más bajo que el limite de aceptación.
90
30
3/6/20
MÉTODOS FÍSICO-QUIMICOS
• Generales:
• Resistividad/conductividad.
• pH.
• Carbono orgánico total (TOC).
• Específicos:
• Espectrofotometría UV-visible.
• Cromatografía de capa fina (TLC).
• Cromatografía líquida de alta resolución (HPLC).
• Cromatografía de gases (GC).
• Métodos bioquímicos.
91
MÉTODOS FÍSICO-QUIMICOS
• Validación del método analítico:
• Reproducibilidad
• Linealidad
• Exactitud
• Límite de cuantificación
• Validación del muestreo:
• Recuperación del contaminante
• Rendimiento de la extracción
• Interferencia del material de muestreo
• Se siembra una cantidad conocida de analito en una superficie equivalente a la del
equipo y se muestrea.
92
PROTOCOLO E INFORME
• El protocolo debe incluir, entre otros aspectos:
• Objetivo.
• Responsabilidades.
• Procedimiento de limpieza.
• Procedimiento y puntos de muestreo.
• Procedimientos analíticos.
• Requerimientos.
• El informe debe incluir, entre otros aspectos:
• Objetivo.
• Lotes fabricados antes de la limpieza.
• Registros del muestreo.
• Registros analíticos.
• Resultados, con criterios de aceptación.
• Conclusiones.
93
31
3/6/20
REVALIDACIÓN
• Objetivo:
• Verificar que el método limpieza continua siendo válido.
• La revalidación del proceso de limpieza:
• Está requerida explícitamente en parte II de las GMPs.
• Es necesaria según la parte I de las GMPs ya que se debe tener seguridad en todos los
procesos que se realiza.
• Se debe revalidar:
• Cambios menores en equipos, método de análisis, etc.: Control de Cambios.
• Cambios mayores ⇒ Validación.
• La adición de un nuevo producto que no sea un peor caso ⇒ Validación.
94
REVALIDACIÓN
• La revalidación debe estar regulada en el PMV o un procedimiento.
• La revalidación es una simplificación/parte de la validación:
• Debe ser asumible.
• Mismos parámetros analíticos y requerimientos de límites.
• Mismos métodos analíticos validados.
• Menor número de procesos de limpieza, normalmente uno.
• Menor número de puntos de muestreo, normalmente:
• Se procura utilizar los muestreos más simples como sería los disolventes de aclarado para el
control químico o el agua de aclarado o placas Rodac para el control microbiológico.
95
Gracias por vuestra atención.
26/05/2020 Formación sobre Buenas Prácticas de Fabricación de Producto Cosmético 96
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A medida que avanza el proceso de fabricación, los requerimientos GMP aumentan.

Molienda Mezcla final

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• Anexo 15. 10.1.- La validación de la limpieza debe realizarse con el fin de

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