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CEBADOR

Síndrome antifosfolípido
Karen Schreiber1,2, Savino Sciascia3, Philip G. de Groot4, Katrien Devreese5, Søren
Jacobsen2, Guillermo Ruiz-Irastorza6, Jane E. Salmón7, Yehuda Shoenfeld8,9, Ora
Shovman8,10y Beverly J. Hunt1
Resumen | El síndrome antifosfolípido (SAF) es una enfermedad autoinmune caracterizada por la presencia de anticuerpos
antifosfolípidos, como el anticoagulante lúpico, los anticuerpos anticardiolipina y los anticuerpos anti‑β2‑glicoproteína 1. El
SAF puede presentarse con una variedad de fenotipos clínicos, incluida la trombosis en las venas, arterias y
microvasculatura, así como complicaciones obstétricas. La característica fisiopatológica es la trombosis, pero otros factores
como la activación del complemento podrían ser importantes. La prevención de las manifestaciones trombóticas asociadas
con el SAF incluye cambios en el estilo de vida y, en personas con alto riesgo, aspirina en dosis bajas. La prevención y el
tratamiento de los episodios trombóticos dependen principalmente del uso de antagonistas de la vitamina K. La
inmunosupresión y la terapia anticomplemento se han utilizado de forma anecdótica, pero no se han probado
adecuadamente. La morbilidad del embarazo incluye abortos espontáneos tempranos recurrentes inexplicables, muerte
fetal y manifestaciones obstétricas tardías como preeclampsia, parto prematuro o restricción del crecimiento fetal asociada
con insuficiencia placentaria. El tratamiento actual para prevenir la morbilidad obstétrica se basa en dosis bajas de aspirina
y/o heparina de bajo peso molecular y ha mejorado los resultados del embarazo para lograr nacimientos vivos exitosos en
>70% de los embarazos. Aunque la hidroxicloroquina y la pravastatina podrían mejorar aún más los resultados del
embarazo, se necesitan ensayos clínicos prospectivos para confirmar estos hallazgos.

Correspondencia a BJH
Thrombosis & Thrombophilia,
Guy's y St Thomas'
Hospital NHS Foundation Trust,
Westminster Bridge Road,
Londres SE1 7EH, Reino Unido.
beverley.hunt@gstt.nhs.uk
Número de artículo: 17103
doi:10.1038/nrdp.2017.103 Publicado en
Casi 35 años después de la descripción original del síndrome
antifosfolípido (SAF), nuestra comprensión de este trastorno aún
está evolucionando. Aunque el SAF se describió inicialmente
como una trombofilia autoinmune adquirida, hoy sabemos que
mecanismos distintos de la trombosis mediada por la
coagulación contribuyen a algunas manifestaciones clínicas; por
ejemplo, la activación del complemento podría mediar en la
lesión placentaria, que puede provocar la pérdida fetal1. El SAF es
una enfermedad autoinmune asociada a la presencia de
autoanticuerpos. Estos autoanticuerpos incluyen anticuerpos
anticardiolipina, anticuerpos antiβ2glicoproteína 1 y
anticoagulante lúpico. Los anticuerpos anticardiolipina están
dirigidos contra la cardiolipina, que es un fosfolípido contenido
en las membranas celulares. Los anticuerpos anti-β2glicoproteína
1 están dirigidos contra la β2 glicoproteína 1, un factor de unión a
cardiolipina. Por último, el anticoagulante lúpico es una mezcla
de varios autoanticuerpos, que se detectan mediante la
prolongación de las pruebas de coagulación dependientes de
fosfolípidos.
El diagnóstico de SAF se basa en la combinación de características
clínicas (por ejemplo, trombosis en las arterias, venas y/o vasos
pequeños o complicaciones obstétricas como abortos espontáneos
recurrentes e insuficiencia placentaria) y la detección de anticuerpos
antifosfolípidos circulantes. Los criterios de clasificación presentados
Dentro del espectro del SAF también se producen trombocitopenia y
lesiones de las válvulas cardíacas.
La gestión de APS ha sido objeto de controversias en los
últimos años. La terapia anticoagulante se considera la piedra
angular de la terapia; sin embargo, los agentes óptimos y la
intensidad del tratamiento siguen siendo un tema de debate.3. La
decisión final del tratamiento depende de las manifestaciones
clínicas, el perfil de anticuerpos antifosfolípidos y los factores de
riesgo cardiovascular concurrentes. De hecho, a pesar de la
escasez de estudios centrados en la influencia del tratamiento de
la hipertensión, la dislipidemia y la diabetes mellitus, así como el
abandono del tabaquismo en personas con SAF, los expertos
consideran que tales medidas son vitales para reducir el riesgo
de trombosis en el futuro.3.
Como el SAF es una enfermedad bastante nueva y rara, los datos
de buena calidad para guiar el tratamiento son escasos; Las decisiones
de tratamiento se han basado en la opinión de expertos en muchos
casos. Este Manual proporciona una actualización sobre la
patogénesis, el diagnóstico y los aspectos terapéuticos del SAF desde
un punto de vista académico y práctico y ofrece una perspectiva sobre
futuros temas de investigación, reconociendo que muchos conceptos
establecidos hoy en día pueden cambiar en los años venideros.
Epidemiología

línea el 11 de enero de 2018; corregido en

enRECUADRO 1A menudo se utilizan como herramientas de diagnóstico.2. Los anticuerpos antifosfolípidos no son específicos del SAF, pero
línea el 25 de enero de 2018 Sin embargo, otras características como pueden detectarse en diferentes entornos clínicos, incluidos

RESEÑAS DE NATURALEZA |PRIMERES DE ENFERMEDADES VOLUMEN 4 | NÚMERO DE ARTÍCULO 17103 |1

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Direcciones de autor
1 Trombosis y trombofilia, Guy's and St Thomas' Hospital NHS Foundation Trust,
Westminster Bridge Road, Londres SE1 7EH, Reino Unido.
2Clínica de Lupus y Vasculitis de Copenhague, Centro de Reumatología y Enfermedades de la Columna Vertebral,
Hospital Universitario de Copenhague, Rigshospitalet, Copenhague, Dinamarca.
3 Centro de Investigación de Inmunopatología y Enfermedades Raras y Nefrología y Diálisis
SCDU, Departamento de Ciencias Clínicas y Biológicas, Universidad de Turín, Turín, Italia.
4 Instituto de Investigación Synapse, Maastricht, Países Bajos.
5Laboratorio de Coagulación, Departamento de Química Clínica, Microbiología e Inmunología, Hospital
Universitario de Gante, Gante, Bélgica.
Unidad de Investigación de Enfermedades Autoinmunes, Departamento de Medicina Interna,
6 Las personas que han tenido complicaciones obstétricas asociadas
Instituto de Investigación Sanitaria BioCruces, Hospital Universitario Cruces, Universidad del País
Vasco, Bizkaia, España.
7Departamento de Medicina, Hospital de Cirugía Especial, Weill Cornell Medicine, Nueva York, Nueva York, Estados
Unidos.
8Centro Zabuldowicz de Enfermedades Autoinmunes, Centro Médico Sheba, Tel Hashomer, Israel.
9Titular de la Cátedra Laura Schwarz-Kipp de Investigación de Enfermedades Autoinmunes,
Facultad de Medicina Sackler, Universidad de Tel Aviv, Tel Aviv, Israel.
10 Facultad de Medicina Sackler, Universidad de Tel Aviv, Tel Aviv, Israel.
en individuos sanos, en individuos con antecedentes de
trombosis y/o morbilidad durante el embarazo y en
individuos con otras enfermedades autoinmunes
(incluido el lupus eritematoso sistémico (LES))(TABLA 1).
Población general
La prevalencia global de anticuerpos antifosfolípidos y SAF
en la población general aún está por determinarse, ya que
no se han realizado estudios epidemiológicos poblacionales
sólidos.4. Además, a pesar de los considerables esfuerzos
realizados en las últimas tres décadas encaminados a la
estandarización de los inmunoensayos que miden los
anticuerpos antifosfolípidos, todavía se reportan profundas
variaciones entre ensayos y entre laboratorios.5. En
consecuencia, la disponibilidad de datos epidemiológicos
sólidos sobre la prevalencia de positividad de anticuerpos
antifosfolípidos y SAF en la población general es limitada.
Durcan y Petri estimaron que la incidencia del SAF es de
~5 casos nuevos por 100.000 personas por año y que la
prevalencia es de ~40 a 50 casos por 100.000 personas.6. Se
ha estimado que la prevalencia del SAF catastrófico, una
forma rara y potencialmente mortal de SAF, es <1% de todos
los casos de SAF.7. Los estudios han estimado que la
prevalencia de anticuerpos antifosfolípidos en la población
general oscila entre el 1% y el 5%, pero el título de
anticuerpos en la mayoría de estos estudios fue bajo.8. Se ha
informado de una mayor prevalencia de anticuerpos
antifosfolípidos con el envejecimiento, observándose los
valores más altos en centenarios sanos, pero sin asociación
con manifestaciones clínicas de SAF.9.
Trombosis
La presencia de anticuerpos antifosfolípidos es un factor de
riesgo de trombosis; en consecuencia, la prevalencia de
anticuerpos antifosfolípidos es mayor en individuos con eventos
trombóticos o cardiovasculares que en la población general. El
grupo APS ACTION informó una revisión de la literatura centrada
en la prevalencia de anticuerpos antifosfolípidos en la población
general con morbilidad durante el embarazo, accidente
cerebrovascular, infarto de miocardio y trombosis venosa
profunda. Los autores estimaron que
2|NÚMERO DE ARTÍCULO 17103 | VOLUMEN 4
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~13% de las personas con accidente cerebrovascular, ~11% de las
personas con infarto de miocardio y ~9,5% de las personas con
trombosis venosa profunda tienen anticuerpos antifosfolípidos
positivos10. Otro estudio en mujeres menores de 50 años que habían
sufrido un accidente cerebrovascular mostró que el 17 % tenía
anticoagulante lúpico en comparación con el 0,7 % en el grupo de
control (OR de 43,1).11. La positividad para el anticoagulante lúpico
combinado con el uso de anticonceptivos orales que contienen
estrógenos o el tabaquismo aumentó aún más el riesgo (hasta un OR
de 201,0 y 87,0, respectivamente).11.
con el SAF también tienen un mayor riesgo de desarrollar trombosis.
Un estudio de casos y controles mostró que la tasa de incidencia
trombótica acumulada a 12 años aumentó significativamente en
mujeres con SAF y abortos espontáneos recurrentes (incidencia del
19,3%,norte=57) en comparación con mujeres con abortos
espontáneos recurrentes de etiología desconocida (incidencia del 4,8%,
norte=86), mujeres con abortos espontáneos recurrentes y defectos
genéticos trombofílicos como único factor etiológico del aborto
espontáneo recurrente (incidencia del 0%,norte=42) y mujeres con
anticuerpos antifosfolípidos positivos pero por lo demás sanas
(incidencia del 0%, norte=30)12. Estos resultados están en línea con un
estudio de cohorte observacional de 10 años de duración de 1.592
mujeres, que mostró que las mujeres que tenían anticuerpos
antifosfolípidos positivos y que habían experimentado tres abortos
espontáneos consecutivos en <10 semanas de gestación o una muerte
fetal en ≥10 semanas de gestación tuvieron tasas anuales de trombosis
venosa profunda del 1,46% (rango 1,15-1,82%), embolia pulmonar del
0,43% (rango 0,26-0,66%), trombosis venosa superficial del 0,44%
(rango 0,28-0,68%) y eventos cerebrovasculares del 0,32% (rango
0,18-0,53%); estos números fueron significativamente más altos que en
mujeres con mutaciones que predisponen a la trombosis, como
mutaciones del factor V Leiden (rs6025) y mutaciones de protrombina
20210A (rs1799963), o en mujeres con resultados negativos para
trombofilia.13. Este hallazgo contrasta con un estudio retrospectivo de
casos y controles que muestra que la tasa de trombosis en mujeres
con abortos espontáneos recurrentes previos asociados con
anticuerpos antifosfolípidos es similar a la tasa en aquellas con abortos
espontáneos recurrentes idiopáticos.14.
Complicaciones del embarazo
El grupo APS ACTION demostró que el 6% de las pacientes con
morbilidad relevante durante el embarazo tenían anticuerpos
antifosfolípidos positivos.10. El aborto espontáneo recurrente es la
complicación más frecuente y se observa en la mayoría (~54%) de
las mujeres con SAF obstétrico incluidas en el Registro Europeo
del Síndrome Antifosfolípido Obstétrico.15. Se considera que la
muerte fetal es consecuencia de la disfunción placentaria y está
fuertemente asociada con anticuerpos antifosfolípidos.16,17. En un
análisis de 512 mortinatos inscritos en la Red de Investigación
Colaborativa sobre Mortinatos entre 2006 y 2008, el 11% (IC 95%:
8,4-14,4) de las mujeres dieron positivo en anticuerpos
antifosfolípidos.18.
Enfermedades autoinmunes
Los anticuerpos antifosfolípidos se pueden detectar en asociación
con otras enfermedades autoinmunes sistémicas, más
frecuentemente LES.(TABLA 1). La prevalencia de anticuerpos
antifosfolípidos entre pacientes con LES varía desde
www.nature.com/nrdp

15% a 34% para anticoagulante lúpico, de 12% a 44% para
anticardiolipina y de 10% a 19% para anticuerpos antiβ2
glicoproteína 16. De los individuos con LES que tienen
anticuerpos antifosfolípidos positivos, entre el 20% y el 50%
desarrollan eventos trombóticos.19.
Algunos informes han descrito una considerable
heterogeneidad en la prevalencia de anticuerpos anticardiolipina
isotipo inmunoglobulina G (IgG) en el LES, que van desde el 2 %
en personas de ascendencia afrocaribeña hasta el 51 % en
personas de ascendencia india; la variación se explica en parte
por diferencias en los ensayos utilizados20,21. Al investigar la
prevalencia de anticuerpos antifosfolípidos en individuos chinos
con LES, se encontró una prevalencia del 22,4% para el
anticoagulante lúpico, del 29% para los anticuerpos
anticardiolipina y del 7,7% para los anticuerpos antiβ2
glicoproteína 1; estos números son más bajos que en personas
blancas con LES22. Sin embargo, la tasa de trombosis a 10 años y
la tasa de trombosis recurrente en individuos chinos con
anticuerpos antifosfolípidos fue similar a la informada en una
cohorte prospectiva europea de 1.000 pacientes con SAF.22. Por lo
tanto, la observación de niveles más bajos de anticuerpos
antifosfolípidos en individuos chinos podría representar
diferencias en los ensayos utilizados.
Mecanismos/fisiopatología Formación de
anticuerpos antifosfolípidos.
Los agentes infecciosos son los principales desencadenantes
de la formación de anticuerpos antifosfolípidos, un proceso
que se comprende mejor para los anticuerpos
antiβ2glicoproteína 1. Se cree que el mimetismo molecular
entre estructuras de bacterias o virus y secuencias de
aminoácidos derivadas de la glicoproteína β2 contribuye a la
formación de autoanticuerpos.23. Además, el mal plegado de
Caja 1 | Los criterios de clasificación para APS definido.
Los criterios de clasificación revisados para el síndrome antifosfolípido (SAF) se denominan
criterios de Miyakis.2. Un paciente debe cumplir al menos un criterio clínico y al menos un
criterio de laboratorio.
Criterios clínicos
Trombosis vascular
≥1 episodio clínico de trombosis arterial, venosa o de pequeños vasos. La trombosis debe confirmarse
objetivamente. Si se utiliza la confirmación histopatológica, la trombosis debe estar presente sin
inflamación de la pared del vaso.
Morbilidad del embarazo
• ≥1 muerte inexplicable de un feto morfológicamente normal ≥10 semanas de gestación
• ≥1 parto prematuro de un feto morfológicamente normal <34 semanas de gestación debido
a preeclampsia o eclampsia grave (definida según las definiciones estándar)
o características reconocidas de insuficiencia placentaria
• ≥3 abortos espontáneos consecutivos inexplicables en <10 semanas de gestación, excluyendo
factores maternos y paternos (como anomalías anatómicas, hormonales o cromosómicas)
Criterios de laboratorio
La presencia de anticuerpos antifosfolípidos en ≥2 ocasiones con al menos 12 semanas de diferencia y <5
años antes de las manifestaciones clínicas, como lo demuestra ≥1 de los siguientes:
• Presencia de anticoagulante lúpico en plasma.
• Título medio a alto de anticuerpos anticardiolipina (>40GPL* o MPL*, o
>percentil 99‡) de isotipos de inmunoglobulina G (IgG) o IgM
• Anticuerpos anti-β2-glicoproteína 1 de isotipos IgG o IgM presentes en plasma
* GPL y MPL son unidades arbitrarias; 1GPL o MPL se refieren a 1 μg de anticuerpo IgG o IgM,
respectivamente.‡El valor exacto depende del ensayo.
RESEÑAS DE NATURALEZA |PRIMERES DE ENFERMEDADES
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La β2glicoproteína 1 también puede inducir la formación de
autoanticuerpos.24. Unión de la β2glicoproteína 1 a la proteína de
superficie H deStreptococcus pyogenesinduce un cambio
conformacional en la β2glicoproteína 1, exponiendo así un
epítopo críptico en el dominio 1 de la β2glicoproteína 1. Los
ratones inyectados con el complejo de proteína de ratón H-
β2glicoproteína 1 desarrollaron anticuerpos contra este epítopo25
. Los individuos sanos parecen tener el potencial de producir
anticuerpos contra la β2glicoproteína 1; sin embargo, estos
anticuerpos sólo se vuelven patogénicos con los antecedentes
genéticos adecuados o tras desencadenantes secundarios.
Modelo de dos golpes
Aunque los anticuerpos antifosfolípidos están presentes de
manera persistente, los eventos trombóticos ocurren sólo
ocasionalmente, lo que sugiere que el desarrollo de anticuerpos
antifosfolípidos es un paso necesario pero insuficiente en el
desarrollo del SAF y que otros factores desempeñan un papel.
Estos "segundos golpes" o "desencadenantes" probablemente
empujan el equilibrio hemostático a favor de la trombosis y
podrían incluir factores ambientales (como una infección),
factores inflamatorios (como enfermedades concomitantes del
tejido conectivo) u otros factores procoagulantes no
inmunológicos (como los anticonceptivos que contienen
estrógenos). , cirugía e inmovilidad)26. La constitución genética
del paciente, en relación con los genes que codifican mediadores
inflamatorios, también podría ser una variable crítica en el
desarrollo de las manifestaciones clínicas del SAF. Los estudios
familiares sugieren una predisposición genética al SAF, en parte
explicada por el sistema del antígeno leucocitario humano (HLA),
siendo las asociaciones más consistentes aquellas conHLA‑DR4y
HLA‑DRw53(REFERENCIAS 27–29). Además, la presencia de anticuerpos
anticoagulante lúpico y anticardiolipina parece estar asociada con
estos genotipos HLA.30. Otros genes fuera del sistema HLA
también podrían predisponer al desarrollo de APS, incluidosIRF5(
codifica el factor regulador de interferón 5) yESTAD4(codificador
de señal transductor y activador de transcripción 4)30.
Trombosis
Una observación sorprendente es que los pacientes con
anticuerpos antifosfolípidos pueden experimentar
complicaciones trombóticas en todos los vasos sanguíneos,
aunque la trombosis venosa profunda (generalmente en las
piernas) y el accidente cerebrovascular isquémico representan el
90% de todas las complicaciones.31. Los factores de riesgo de las
complicaciones trombóticas asociadas con la trombosis arterial
son diferentes de los del tromboembolismo venoso (incluidas la
trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar).32, lo que
sugiere que la interferencia de los anticuerpos antifosfolípidos
con la homeostasis en cada tipo de vaso sanguíneo es única.
Alternativamente, también es posible que los autoanticuerpos
interfieran con vías metabólicas que intervienen de forma
diferente en la trombosis venosa, arterial y microvascular. Se han
propuesto varios mecanismos para explicar los efectos
protrombóticos de los anticuerpos antifosfolípidos, aunque
ninguna de estas sugerencias ha sido probada.33(HIGO. 1).
Anticuerpos antifosfolípidos y trombosis.La administración de
anticuerpos antifosfolípidos a ratones, ratas o hámsteres no
produce reacciones trombóticas espontáneas.
VOLUMEN 4 | NÚMERO DE ARTÍCULO 17103 |3
CEBADOR
complicaciones. Sin embargo, de acuerdo con la hipótesis de la
trombosis de "incidencia múltiple", la respuesta trombótica
después de un evento de preparación, como una lesión vascular
menor, es mucho más fuerte en presencia de anticuerpos
antifosfolípidos que después de la infusión de un anticuerpo de
control.34–36. Esta observación en modelos animales concuerda
con el hallazgo de que los anticuerpos antifosfolípidos son
factores de riesgo de trombosis en humanos. De hecho, los
individuos con anticuerpos antifosfolípidos responderán más
profundamente a los desafíos trombóticos que aquellos sin
anticuerpos antifosfolípidos.
Los modelos animales han demostrado claramente que los
anticuerpos contra la β2glicoproteína 1, especialmente aquellos contra
el dominio 1, pueden inducir un fuerte fenotipo protrombótico.37,38. Los
epítopos a los que se dirigen los anticuerpos contra la β2glicoproteína
1 se han identificado y se ha demostrado que están completamente
conservados en ratones, lo que hace que la inyección de anticuerpos
antiβ2glicoproteína 1 humana en ratones sea un buen modelo para la
situación humana.39.
Algunos artículos han demostrado que los anticuerpos
antiprotrombina también pueden inducir un fenotipo
protrombótico.40,41. Estos experimentos son menos
convincentes que los resultados obtenidos con anticuerpos
antiβ2glicoproteína 1 porque no sabemos si el epítopo de la
protrombina al que se dirigen estos autoanticuerpos está
presente en ratones.
Una publicación muestra que los anticuerpos anticardiolipina
también pueden aumentar el riesgo trombótico en ratones,
independientemente de la β2glicoproteína 1 y la protrombina.42. Sin
embargo, es difícil demostrar que los anticuerpos anticardiolipina se
unen a los fosfolípidos aniónicos independientemente de cualquier
cofactor. Además, los anticuerpos cofactorindependientes son
comunes en enfermedades infecciosas que no están asociadas con un
aumento evidente del riesgo trombótico.43.
Activación de células endoteliales, plaquetas y células
inmunes.La unión de anticuerpos antiβ2glicoproteína 1 a la
β2glicoproteína 1 en la superficie celular da como resultado la
activación de células endoteliales cultivadas, plaquetas,
monocitos, neutrófilos, fibroblastos y trofoblastos, así como la
expresión y liberación de marcadores de activación dependientes
del tipo celular.33. Los modelos animales han confirmado que la
infusión de anticuerpos antiβ2glicoproteína 1 aumenta la
expresión proteica del factor tisular, responsable de la activación
de la cascada de la coagulación, en monocitos y homogenados
vasculares.44.
Quedan dos preguntas importantes sin respuesta: ¿qué
tipo de célula es el principal objetivo de los anticuerpos y
cómo se activa este tipo de célula? Diferentes estudios han
Tabla 1 |Prevalencia de anticuerpos antifosfolípidos en diferentes condiciones clínicas.
Condición Predominio
de lupus
anticoagulante (%)
Individuos sanos 1–5
Trombosis venosa 1–16
Trombosis arterial 4-18
Pérdidas de embarazo 7-12
Lupus eritematoso sistémico 15–34
4|NÚMERO DE ARTÍCULO 17103 | VOLUMEN 4
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Identificaron diferentes células, pero los principales candidatos
parecen ser las plaquetas, las células endoteliales y los
monocitos. Es posible que todos estén involucrados, directa o
indirectamente, mediante el desprendimiento de micropartículas
protrombóticas.45. Cómo se activan las células es una cuestión
más desafiante. La activación de las células probablemente
implica la unión del complejo β2glicoproteína1-anticuerpo al
receptor tipo Toll 2 (TLR2), TLR4, anexina A2 o proteína 8
relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad
(LRP8; también conocida como receptor 2 de apolipoproteína E) y
la activación de su vía de transducción de señales intracelulares. ,
lo que resulta en un fenotipo celular más protrombótico(HIGO. 1).
Es de destacar que LRP8 se asocia con la β2glicoproteína 1 en la
membrana celular.46. Estudios con ratones knockout han
confirmado un papel importante de LRP8, anexina A2 y TLR4 en la
inducción de un fenotipo protrombótico o trombótico
dependiente de anticuerpos antifosfolípidos44. Podrían ser
necesarios otros receptores o una combinación de los receptores
propuestos para activar las células, pero el mecanismo exacto
aún no se comprende completamente.47.
Activación del complemento.Los anticuerpos antifosfolípidos
también interfieren con la activación del complemento. De hecho, los
ratones deficientes en los factores del complemento C3, C5 y C6
mostraron una respuesta trombótica reducida después de la
administración de anticuerpos antifosfolípidos combinada con una
exposición vascular en comparación con los ratones de control.48.
Claramente, tanto la hemostasia como la activación del complemento
desempeñan un papel en la inducción de la trombosis por los
anticuerpos antifosfolípidos. Sin embargo, debido a que estas cascadas
de enzimas están intrínsecamente conectadas, la activación de la
coagulación podría ser la causa y la posterior activación del
complemento podría ser la consecuencia.
Resistencia a la proteína C activada.Un aspecto
interesante de los anticuerpos antifosfolípidos es que
inducen resistencia a la proteína C activada.in vitro; Los
autoanticuerpos compiten con la proteína C activada por la
unión a los fosfolípidos catalíticos, limitando así el acceso de
la proteína C a sus sustratos.49. La resistencia a la proteína C
activada predispone fuertemente a la tromboembolia venosa
. Si se observó resistencia a la proteína C activadain vitro
50
también ocurreen vivoes desconocido. De hecho, los
anticuerpos antifosfolípidos también inducen la
prolongación de la coagulación.in vitro51, observación que no
se observa en pacientes que no sangran52. Los modelos
animales deberían responder al papel de la resistencia a la
proteína C activada inducida por anticuerpos en el riesgo de
tromboembolismo venoso en individuos con SAF.
Prevalencia de Prevalencia de Árbitros
anticardiolipina anti‑β2‑glicoproteína 1
anticuerpos (%) anticuerpos (%)
0,1–5 3 6,20,220
4–24 5-10 6,7,10,20,220–224
0,1–24 3–18 6,10,20,222,225–227
3–16 2–8 6,20,228–230
12–44 10-19 6
www.nature.com/nrdp

Vaso sanguíneo
Primer golpe Segundo golpe
Presencia de anticuerpos antifosfolípidos. Activación del complemento y coagulación.
Anti-β2- eritrocito
glicoproteína 1
Procoagulante
anticuerpo
monocito estado
endotelial
Trombo
celúla Plaqueta
Estabilización
por anticuerpo
β2-Glicoproteína 1
LRP8
Anexina
Unión de fosfolípidos y A2
cambio conformacional
NF-κβ
P38/MAPA
factor tisular
Tromboxano A2
Inducción de un fenotipo proinflamatorio y protrombótico.
Figura 1 |Fisiopatología de la trombosis asociada a anticuerpos antifosfolípidos. La formación de
trombos asociada con la presencia de anticuerpos antifosfolípidos implica un modelo de múltiples
impactos en el que la respuesta trombótica es mucho más fuerte después de un segundo impacto (por
ejemplo, una lesión vascular menor) debido a la preparación de células inmunes, plaquetas y células
endoteliales por anti-β2. -anticuerpos contra la glicoproteína 1 (el primer golpe). Aún se está
investigando qué células o vías de activación están involucradas (recuadro). Se activa el complemento,
lo que acelera fuertemente la formación de un trombo. LRP8, proteína 8 relacionada con el receptor
de lipoproteínas de baja densidad; MAPK, proteína quinasa activada por mitógenos; NF‑κB, factor
nuclear‑κB; TLR, receptor tipo peaje.
Complicaciones del embarazo
La patogénesis de la pérdida recurrente del embarazo en el primer
trimestre asociada con anticuerpos antifosfolípidos es diferente de la
patogénesis de la morbilidad que ocurre al final del embarazo.53. La
pérdida del embarazo en el primer trimestre se ha atribuido a un
efecto inhibidor directo sobre la proliferación54
de células trofoblásticas54,55.
Las manifestaciones obstétricas tardías del SAF, incluida la
preeclampsia, la restricción del crecimiento intrauterino y los
mortinatos, son consecuencia de la disfunción placentaria. Las
posibles causas de estos resultados son: falla de los trofoblastos
extravellosos para remodelar adecuadamente las arterias
espirales, lo que resulta en una reducción del flujo sanguíneo
materno a la placenta y una lesión hipóxica; entrega inadecuada
de nutrientes al feto; y flujo sanguíneo de alta velocidad y alta
presión que puede dañar la placenta56. Los anticuerpos
antifosfolípidos desempeñan un papel al reducir la proliferación y
la invasión de trofoblastos extravellosos y desencadenar
inflamación en la interfaz materno-fetal, que en conjunto
provocan un deterioro de la placentación.(HIGO. 2).
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Proliferación y migración de trofoblastos.b2La glicoproteína 1 se
expresa constitutivamente en la superficie celular en todas las
subpoblaciones de trofoblastos placentarios y en las células
endoteliales deciduales maternas.57. Los anticuerpos
antiβ2glicoproteína 1 pueden unirse a los trofoblastos humanos y al
endotelio a través del sitio de unión de fosfolípidos en el dominio 5 de
la β2glicoproteína 1 y en varios receptores de la superficie celular.
Anticuerpos antifosfolípidos enin vitroSe ha demostrado que los
estudios inhiben la migración espontánea del trofoblasto y aumentan
la endoglina soluble antiangiogénica del trofoblasto.
secreción e interrupción de las interacciones trofoblasto-endotelial en
un modelo de transformación de la arteria espiral58–61. Estos efectos
están mediados por LRP8, que, cuando se activa por la β2glicoproteína
1 reticulada por anticuerpos antiβ2glicoproteína 1, suprime la
migración al reducir los niveles de IL6 y la actividad de STAT3.59,62.
También se ha confirmado el papel de LRP8 en la pérdida fetal
mediada por anticuerpos antifosfolípidos y en la restricción del
TLR2 crecimiento intrauterino.en vivo62(HIGO. 2a).
TLR4
TLR8
Inflamación.Los modelos de ratón han sido fundamentales para
definir el papel de la inflamación local en la patogénesis de las
complicaciones del embarazo asociadas con los anticuerpos
antifosfolípidos. La administración de anticuerpos IgG
policlonales de individuos que tienen SAF con títulos altos de
anticuerpos antifosfolípidos o anticuerpos antifosfolípidos
humanos monoclonales a ratones preñados produce resorción
fetal y restricción del crecimiento.63. Los anticuerpos
antifosfolípidos se localizan en la placenta y las respuestas
inflamatorias asociadas, particularmente la activación del
complemento y el reclutamiento y estimulación de neutrófilos,
son una causa esencial de insuficiencia placentaria, pérdida fetal
y restricción del crecimiento.64. Además, in vitroLos estudios con
trofoblastos extravellosos humanos del primer trimestre han
demostrado que los anticuerpos antiβ2glicoproteína 1
desencadenan la producción de citocinas y quimiocinas
proinflamatorias (como IL1, IL7 e IL8) a través de TLR4.
(REF.58) (FIG.2b).
La activación del complemento estimula la liberación del
factor de necrosis tumoral (TNF) y del factor antiangiogénico
receptor 1 del factor de crecimiento endotelial vascular soluble
(sVEGFR1; también conocido como sFLT1) mediante la infiltración
de leucocitos, los cuales están asociados con alteración de la
placentación y el desarrollo de preeclampsia.65–67(HIGO. 2c). Los
ratones deficientes en componentes de las vías alternativa y
clásica del complemento y los ratones tratados con diversos
inhibidores de la activación del complemento son resistentes a la
lesión fetal inducida por anticuerpos antifosfolípidos64, lo que
indica que ambas vías del complemento contribuyen al daño. De
hecho, la eficacia de la heparina para reducir la pérdida del
embarazo en humanos puede deberse, en parte, a su capacidad
para inhibir la activación del complemento. La terapia de
anticoagulación con hirudina o fondaparinux, que no afectan la
activación del complemento, no previene las complicaciones del
embarazo en ratones tratados con anticuerpos antifosfolípidos.68.
El fragmento de complemento C4d, un marcador de la activación
de la vía clásica del complemento, está presente en las placentas
de mujeres con LES y/o SAF y en mujeres con preeclampsia,
mientras que está ausente en los controles sanos.69–71. Las
variantes hipofuncionales hereditarias de los reguladores del
complemento aumentan el riesgo de preeclampsia en mujeres
con LES que son positivas o negativas para
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a b C C5aR
C5 C5a C5a

Complementar
Anticuerpo antifosfolípido
activación rosa
neutrófilo TNF monocito
sVEGFR
β2-Glicoproteína 1 TLR4 TF
LRP8 C3b C4d
trofoblasto

Invasión reducida ↑miR-146a-3p ↑Ácido úrico

↓Proliferación
↓Migración inflamasoma

NALP3
Efectos vasculares alterados ↑ TLR8 Caspasa 1 ASC
endoglina soluble

IL-1β activa Pro-IL-1β

Inflamación
Secreción de IL-8 e IL-1β

Figura 2 |Efecto de los anticuerpos antifosfolípidos sobre los trofoblastos.Los anticuerpos antifosfolípidos que reconocen la β2-glicoproteína
1 expresada por los trofoblastos promueven un perfil antiangiogénico y reducen la proliferación y migración celular a través de la proteína 8
relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad (LRP8) (partea), desencadenan la secreción de citocinas y quimiocinas
inflamatorias mediante la activación del receptor tipo Toll (TLR) y las vías del inflamasoma (parteb) y activa el complemento en la superficie
celular, lo que lleva a la activación de neutrófilos y monocitos con liberación de especies reactivas de oxígeno (ROS), factor de necrosis tumoral
(TNF), factores antiangiogénicos (receptor soluble del factor de crecimiento vascular (sVEGFR)) y factor tisular (TF) (parteC). ASC, proteína tipo
mota asociada a la apoptosis que contiene una CARD (también conocida como PYCARD); c5aR, receptor quimiotáctico de anafilatoxina C5a;
miARN, microARN; Dominios NALP3, NACHT, LRR y PYD que contienen proteína 3 (también conocida como NLRP3). Adaptado con permiso de
ÁRBITRO. 219, John Wiley e hijos.

anticuerpos antifosfolípidos72. Finalmente, dos estudios han
demostrado hipocomplementemia leve en pacientes con SAF, lo
que sugiere una activación y consumo continuo de componentes
del complemento.73,74.
Las interacciones del complemento C5a-C5aR impulsan los
efectores de la lesión placentaria, incluida la expresión del factor
tisular en neutrófilos y monocitos, y el estallido oxidativo.75,
liberación de factores antiangiogénicos (sVEGFR1)66y liberación de
TNF(HIGO. 2c). Que el TNF es en sí mismo patogénico lo sugieren
estudios que muestran que el aborto espontáneo inducido por
anticuerpos antifosfolípidos es menos frecuente en ratones con
deficiencia de TNF o tratados con bloqueadores del TNF.sesenta y cinco
. La evidencia de que el TNF contribuye a la patogénesis de los
resultados adversos del embarazo en humanos incluye niveles
elevados de TNF en la sangre materna y el líquido amniótico de
personas con preeclampsia.76,77y aumento de los niveles de TNF
en la interfaz materno-fetal en la restricción del crecimiento
intrauterino78.
La activación del complemento también recluta y activa neutrófilos.
(HIGO. 2c). Ratones preñados tratados con anticuerpos antifosfolípidos
muestran infiltración de neutrófilos en la placenta, y los efectos
nocivos de los anticuerpos antifosfolípidos sobre la supervivencia y el
crecimiento fetal son abolidos por el agotamiento de los neutrófilos.64.
De manera similar, en modelos de preeclampsia en ratones
independientes de anticuerpos antifosfolípidos, los neutrófilos se
infiltran en la placenta y su agotamiento mejora la morfología
placentaria, recupera la remodelación de la arteria espiral y mejora los
resultados del embarazo.67. En ambos
En los modelos dependientes de anticuerpos antifosfolípidos e
independientes de anticuerpos antifosfolípidos, el reclutamiento de
neutrófilos se desencadena por la activación del complemento en la
interfaz materno-fetal y conduce a un aumento de los niveles locales
de TNF, una reducción de los niveles de VEGF y, en última instancia,
una placentación anormal y muerte fetal.
Los neutrófilos también pueden ser activados directamente
por anticuerpos antiβ2glicoproteína 1 que reconocen la β2
glicoproteína unida a su superficie celular y estimulan la
formación de trampa extracelular de neutrófilos (NET) a través de
mecanismos dependientes de especies reactivas de oxígeno y
TLR4.79. Los pacientes con SAF muestran una mayor formación de
NET, un aclaramiento deficiente de NET y un mayor número de
granulocitos circulantes de baja densidad, que tienen una mayor
capacidad para producir citocinas e interferones tipo 1.79. Se
encuentra un mayor número de NET infiltrando los espacios
intervellosos placentarios, en asociación con cambios
inflamatorios y vasculares, en individuos con LES y con
preeclampsia.80.
Diagnóstico, cribado y prevención. Ensayos
de anticuerpos antifosfolípidos.
En los criterios de clasificación actuales para APS(CUADRO 1), se incluyen
pruebas de anticoagulante lúpico, anticuerpos anticardiolipina y
anticuerpos antiβ2glicoproteína 12. Debido a que las manifestaciones
clínicas asociadas con el SAF son comunes y a menudo están
determinadas por otras causas subyacentes, la detección de
laboratorio de enfermedades circulantes

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Los anticuerpos antifosfolípidos definen la enfermedad. Los ensayos
para la detección de anticuerpos antifosfolípidos deben ser lo
suficientemente sensibles y específicos para clasificar correctamente a
los pacientes con SAF porque el sobrediagnóstico y el diagnóstico
erróneo tienen graves implicaciones para el tratamiento óptimo.81. Por
lo tanto, el desempeño y la elección de los ensayos utilizados para
detectar anticuerpos antifosfolípidos deben considerarse bien y seguir
las pautas82–84. Todos los ensayos utilizados habitualmente para
detectar anticuerpos antifosfolípidos presentan deficiencias
metodológicas y falta de estandarización.52,53,63. Las recomendaciones
para la detección de anticoagulante lúpico publicadas en 2009 por el
Subcomité Científico y de Estandarización de Anticuerpos
Antifosfolípidos de la Sociedad Internacional de Trombosis y
Hemostasia (SSCISTH) han sido útiles en la estandarización de este
ensayo.82. Se publicaron recomendaciones para la detección de
anticuerpos anticardiolipina y antiβ2glicoproteína 1 mediante
inmunoensayos para proporcionar detalles y especificaciones
adicionales.83(TABLA 2).
Las pruebas de anticuerpos antifosfolípidos deben limitarse a
pacientes que tienen una probabilidad considerable de tener SAF.
Se desaconseja encarecidamente una búsqueda generalizada de
anticuerpos antifosfolípidos en ausencia de cualquier condición
relevante para evitar hallazgos incidentales. Los anticuerpos
antifosfolípidos deben evaluarse en pacientes más jóvenes (<50
años de edad) con eventos trombóticos no provocados o
trombosis en sitios inusuales o en aquellos que tienen
complicaciones trombóticas o del embarazo asociadas con
enfermedades autoinmunes.82,83. Como los anticuerpos
antifosfolípidos son un grupo heterogéneo de autoanticuerpos
con características superpuestas, pero no idénticas, se
recomienda realizar todos los ensayos al mismo tiempo con una
interpretación integrada de todas las pruebas.82,83(TABLA 2).
Lupus anticoagulante.El ensayo de anticoagulante lúpico detecta
todos los anticuerpos antifosfolípidos. La detección implica dos
ensayos de coagulación funcional que miden la capacidad de los
anticuerpos antifosfolípidos para prolongar el tiempo de coagulación
dependiente de fosfolípidos: el tiempo de veneno de víbora Russell
diluido (dRVVT) y el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT).
Se considera que un individuo es positivo para el anticoagulante lúpico
si al menos una de estas pruebas es positiva. El anticoagulante lúpico
se detecta tradicionalmente mediante un procedimiento de tres pasos
que incluye un paso de detección, mezcla y confirmación.82. Una
prueba se define como anticoagulante lúpico positiva si tiene un
tiempo de coagulación extendido durante el paso de selección, que no
se revierte en el paso de mezcla (donde el plasma del paciente se
mezcla con plasma normal), pero se revierte en el paso de
confirmación mediante la adición de un exceso de fosfolípidos. , lo que
confirma que los anticoagulantes presentes en el plasma son
específicos de los fosfolípidos (es decir, los anticuerpos
antifosfolípidos).
Se necesitan dos pruebas con principios de rendimiento distintos,
ya que ninguna prueba de coagulación es 100% sensible; No se
recomiendan otras pruebas excepto dRVVT y aPTT para aumentar la
armonización en las pruebas de anticoagulante lúpico utilizando
ensayos robustos, reproducibles, sensibles, disponibles
comercialmente y de calidad controlada. El paso de mezcla es
obligatorio para evitar resultados falsos positivos. Sin embargo, se ha
generado cierta discusión ya que la coagulación podría corregirse si los
títulos de anticuerpos son bajos y porque el paso requiere mucho
tiempo y reactivos.82,85–88. Uno de los principales inconvenientes de los
ensayos de coagulación del anticoagulante lúpico es su sensibilidad a
la terapia anticoagulante.82,89. Los niveles elevados de factor VIII o
proteína creactiva pueden dar lugar a resultados falsos negativos o
falsos positivos, respectivamente.88. La prueba del veneno de serpiente
Taipan es útil en aquellos

Tabla 2 |Directrices del SSC-ISTH para la detección de anticuerpos antifosfolípidos

Lupus anticoagulante Anticuerpos anticardiolipina y

anticuerpos anti‑β2‑glicoproteína 1
Paciente Las pruebas deben centrarse en pacientes <50 años de edad con tromboembolismo arterial o venoso no
selección provocado, trombosis en sitios inusuales o complicaciones trombóticas o del embarazo asociadas con
enfermedades autoinmunitarias; Se desaconseja el examen general.

Autoanticuerpos El ensayo de anticoagulante lúpico detecta todos • Ensayo de anticuerpos anti‑β2‑glicoproteína 1:

los anticuerpos antifosfolípidos anticuerpos anti‑β2‑glicoproteína 1
• Ensayo de anticuerpos anticardiolipina: anticuerpos
anticardiolipina dependientes de la glicoproteína β2 1

Ensayo El procedimiento implica dos pruebas de
coagulación (dRVVT y aPTT) siguiendo un
procedimiento de tres pasos que incluye
detección, mezcla y confirmación.
Inmunoensayos en fase sólida para detección de anticuerpos
anticardiolipina y anticuerpos anti‑β2‑glicoproteína 1, tanto de
isotipo IgG como de IgM. Para detectar anticuerpos
anticardiolipina, se debe agregar β2-glicoproteína 1 humana
al ensayo.

Ensayo Terapia anticoagulante (heparina, terapia Factor reumático, recogida de muestras (ictéricas,
interferencia antivitamina K y anticoagulantes orales directos), hemolíticas o lipémicas) y presencia de niveles elevados de
niveles elevados de factor VIII y aumento de la anticuerpos heterófilos, anticuerpos humanos
proteína C reactiva antianimales e inmunoglobulinas (monoclonales)

Valores de corte Valor en > percentil 99 de una Valor en > percentil 99 de una población normal
población normal
Resultados Presente o ausente o positivo o negativo Resultado analítico según la calibración del ensayo; No hay unidades
internacionales disponibles. Todos los resultados por encima del
ensayo y del valor de corte específico del laboratorio se consideran
positivos.

Recomendaciones del Subcomité Científico y de Normalización de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (SSC-ISTH)78,82,83. aPTT:
tiempo de tromboplastina parcial activada; dRVVT: tiempo de veneno de víbora Russell diluido; Ig, inmunoglobulina.

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en tratamiento con warfarina, ya que produce resultados confiables de
anticoagulante lúpico, aunque todavía etiqueta algunas muestras
positivas de anticoagulante lúpico como negativas90.
Anticuerpos anticardiolipina y anticuerpos anti‑β2‑glicoproteína 1.
Los anticuerpos anticardiolipina y los anticuerpos antiβ2 glicoproteína
1 se miden mediante inmunoensayos en fase sólida; la presencia de
isotipos IgG o IgM se considera diagnóstica2,83. En las pruebas de
anticoagulantes lúpicos se detectan todos los anticuerpos
antifosfolípidos independientemente de la proteína cofactor de los
anticuerpos. Los inmunoensayos miden diferentes grupos de
anticuerpos antifosfolípidos, es decir, anticuerpos contra la cardiolipina
(ensayo de anticuerpos anticardiolipina) o contra la β2glicoproteína 1
(ensayo de anticuerpos antiβ2glicoproteína 1).91,92, la principal proteína
cofactora de los anticuerpos antifosfolípidos.91,92. Los ensayos de
anticuerpos anticardiolipina metodológicamente correctos con
antiβ2glicoproteína 1 en los reactivos tienen valor diagnóstico con
sensibilidades y especificidades similares a los ensayos de
antiβ2glicoproteína 1.93,94. La detección del mismo isotipo para ambos
anticuerpos refuerza la probabilidad de SAF82, lo que es un argumento
para mantener tanto los isotipos IgG como los IgM en los criterios de
clasificación.2,83. Una revisión reciente de la literatura reveló que la
trombosis está más fuertemente asociada con los anticuerpos tipo IgG
que con el isotipo IgM, pero la revisión no proporcionó una respuesta
sobre cuántos casos de SAF se pasarían por alto si se omitiera la IgM.95.
La importancia de los anticuerpos anticardiolipina tipo IgA y de los
anticuerpos antiglucoproteína β2 1 sigue siendo controvertida; Aún no
se recomienda la medición de este isotipo.2,83. Las pruebas de IgA
probablemente tengan menos valor en la detección, pero podrían ser
útiles para confirmar el SAF o restringirse a pacientes con una fuerte
sospecha de SAF pero negativos para los anticuerpos antifosfolípidos
de criterio (ver más abajo).96,97. Los ensayos de anticuerpos
anticardiolipina y anticuerpos antiβ2glicoproteína 1 muestran
variaciones entre ensayos debido a diferencias en la calibración y
diferencias en las características del ensayo.91,98. El recubrimiento de la
fase sólida difiere entre los ensayos, lo que resulta en una exposición
al antígeno diferente99. La armonización de las condiciones de trabajo
mediante sistemas automatizados puede contribuir a reducir la
variación entre laboratorios.100.
Perfil de anticuerpos.La positividad del anticoagulante lúpico se
considera el factor de riesgo más importante para los eventos
trombóticos relacionados con el SAF.101. Sin embargo, se deben realizar
pruebas para los tres anticuerpos para definir el perfil de anticuerpos
completo de un paciente, ya que los pacientes pueden dar positivo solo
para uno de los anticuerpos. El concepto de perfiles de anticuerpos
antifosfolípidos se recomendó inicialmente en los criterios de
clasificación de APS de Sydney de 2006, con una categorización de los
pacientes según su positividad para anticuerpos antifosfolípidos únicos
o múltiples, lo que respalda el concepto de que el perfil de anticuerpos
antifosfolípidos define el riesgo de desarrollar eventos relacionados
con APS.2.102.103. Se ha propuesto una modificación que tiene en cuenta
el tipo y el número de pruebas positivas.26.104. De hecho, la evidencia ha
demostrado que los pacientes con más de una prueba positiva, y
particularmente aquellos que son triplemente positivos para el
anticoagulante lúpico, los anticuerpos anticardiolipina (ya sea IgG o
IgM) y la antiglucoproteína β2 1
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Los anticuerpos (ya sea IgG o IgM) muestran la asociación más fuerte
con el SAF trombótico.105,106. Además, la triple positividad en individuos
con SAF se asocia con la recurrencia de la trombosis, mientras que la
triple positividad en individuos asintomáticos se asocia con la primera
trombosis.26.107. En individuos con SAF, los triple positivos suelen
mantener este perfil y mostrar resultados similares 3 meses después
de la prueba inicial.108. Sin embargo, las directrices recomiendan volver
a realizar la prueba después de 3 meses para evitar un
sobrediagnóstico al clasificar la positividad transitoria de los
anticuerpos como APS, por ejemplo, como en aquellos con un aumento
transitorio de anticuerpos antifosfolípidos provocado por una
infección.2,82. Además, la confirmación de los resultados de la prueba
garantiza la confiabilidad de la prueba positiva, lo cual es importante
en el contexto de una estandarización deficiente y de interferencias
que afectan los resultados de la prueba.91.109.
Anticuerpos antifosfolípidos no criterios.Otros anticuerpos
antifosfolípidos no se incluyen en un panel de pruebas estándar
debido a la falta de estandarización y a la ausencia de evidencia
sobre su utilidad en pacientes con SAF.83,97,110,111. Los anticuerpos
antidominio 1 β2glicoproteína 1 (anticuerpos antiD1), un
subgrupo de anticuerpos IgG antiβ2glicoproteína 1, no se
incluyeron en las recomendaciones del SSCISTH porque no se
disponía de estudios clínicos adecuados ni de un ensayo
comercial en el momento de escribir este artículo.83. Se ha
observado una fuerte asociación entre anticuerpos antiD1 y
trombosis mediante ensayos de investigación.112,113. Actualmente
se ha desarrollado un inmunoensayo comercial de
quimioluminiscencia para detectar anticuerpos antiD1, y varios
estudios que utilizan este ensayo han confirmado un alto índice
de probabilidades de trombosis y el papel de los anticuerpos
antiD1 en la estratificación del riesgo de individuos con SAF.114-119.
Los anticuerpos antiD1 (isotipo IgG) se detectan principalmente y
están presentes en títulos altos en individuos triple positivos.
. Sin embargo, los anticuerpos antiD1 no se consideran
115,116
factores de riesgo independientes, como se ilustra en un número
limitado de estudios.115,120. Por lo tanto, la detección de
anticuerpos antiD1 se considera una confirmación del mayor
riesgo trombótico, en lugar de un candidato para la sustitución
de los anticuerpos antiβ2 glicoproteína 1. La adición de
anticuerpos contra la fosfatidilserina-protrombina al panel de
anticuerpos actual muestra un valor diagnóstico prometedor121
pero requiere más investigación.
Manifestaciones clínicas
Las principales manifestaciones clínicas del SAF son la
aparición de trombosis (arterial y/o venosa) y/o morbilidad
durante el embarazo, incluidos abortos espontáneos
recurrentes, muertes fetales y complicaciones tardías del
embarazo, como preeclampsia y restricción del crecimiento
intrauterino. Además, el SAF puede asociarse con una amplia
variedad de otros síntomas clínicos.(HIGO. 3).
En el pasado, se utilizaban los términos "APS primaria" y "APS
secundaria". "Secundario" indicó que el SAF estaba asociado con
otra enfermedad autoinmune sistémica, generalmente LES. Sin
embargo, nos hemos abstenido de utilizar estos términos, ya que
el seguimiento de personas con SAF mostró que la mayoría de los
pacientes adquirieron otras enfermedades autoinmunes.
Además, el efecto del APS no es "secundario" del LES.
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Ataque
Trombosis venosa de la retina
Epilepsia
amaurosis fugaz
Demencia vascular

Embolia pulmonal

Hipertensión pulmonar Enfermedad de las válvulas cardíacas

Arteriopatía coronaria
Trombosis de la vena porta

Síndrome de Budd-Chiari
Trombosis suprarrenal

Morbilidad del embarazo

Trombocitopenia
Livedo reticularis Trombosis venosa profunda

Corea
osteonecrosis

Úlceras en las piernas

Frecuente
Menos frecuente

Inusual
Extraño
Gangrena digital

Figura 3 |Manifestación clínica del síndrome antifosfolípido.Los anticuerpos antifosfolípidos se asocian con una variedad de síntomas; en
particular, son frecuentes la trombosis venosa profunda, la morbilidad durante el embarazo y los accidentes cerebrovasculares (que ocurren en
>20% de los individuos con anticuerpos antifosfolípidos). Otras manifestaciones varían en frecuencia, desde menos frecuentes (10 a 20% de los
individuos con anticuerpos antifosfolípidos), inusuales (<10%) y raras (<1%). Por ejemplo, una manifestación inusual es la microangiopatía
trombótica (no mostrada), que se manifiesta en la piel, los riñones y/o el corazón. La livedo reticularis ocurre con mayor frecuencia en la parte
superior de los brazos y los muslos. Imágenes cortesía de Y. Shoenfeld.

Trombosis.Trombos únicos o múltiples en venas, arterias y
microvasculatura y el intervalo de tiempo entre estas
manifestaciones puede variar de días a años. Esta variabilidad en
la ubicación de los trombos da como resultado un amplio
espectro de presentaciones clínicas que pueden involucrar
muchos sistemas de órganos.52.122(HIGO. 3).
El tromboembolismo venoso, particularmente la trombosis
venosa profunda de las extremidades inferiores, es la
manifestación más frecuente de SAF, con una prevalencia de
~39% en el Proyecto Euro Fosfolípidos.122. Aunque la trombosis
arterial es menos común que el tromboembolismo venoso, suele
ser más grave y poner en peligro la vida. De hecho, el 20% de las
personas con SAF desarrollaron un derrame cerebral y el 11%
desarrollaron un ataque isquémico transitorio. La tasa de
recurrencia de eventos trombóticos en individuos no tratados
después de primeros eventos no provocados es alta y oscila entre
el 19% y el 29% por año.123. La positividad para el anticoagulante
lúpico, la triple positividad y la positividad aislada y persistente
para anticuerpos anticardiolipina en títulos medio altos se
asocian con un mayor riesgo de desarrollar trombosis.124.
Según los criterios de clasificación del APS, la trombosis
debe confirmarse mediante criterios objetivos validados,
como hallazgos inequívocos de estudios de imagen
apropiados o histopatología. Para la confirmación
histopatológica, la trombosis debe estar presente sin
evidencia considerable de inflamación en la pared del vaso.2.
Morbilidad obstétrica.El SAF obstétrico puede asociarse con
diversas complicaciones del embarazo, de las cuales el aborto
espontáneo recurrente en <10 semanas de gestación es el más
frecuente.15. La morbilidad materna del SAF durante el embarazo
consiste en preeclampsia, eclampsia y desprendimiento de
placenta. A pesar de la transferencia transplacentaria de
anticuerpos antifosfolípidos maternos, los bebés nacidos de
madres con SAF no parecen tener trombosis ni LES125. Varios
factores de riesgo predicen un mal resultado del embarazo,
incluida una enfermedad autoinmune sistémica asociada, en
particular LES, antecedentes de eventos trombóticos previos y
niveles reducidos de complemento.126y positividad de
anticoagulante lúpico o triple positividad15.127.
La reducción del flujo sanguíneo en las arterias uterinas
medida mediante velocimetría Doppler es un indicador indirecto
del desarrollo de insuficiencia placentaria y/o preeclampsia.128.
Por lo tanto, a las mujeres embarazadas con SAF se les debe
ofrecer ecografía obstétrica para evaluar el crecimiento fetal y el
volumen de líquido amniótico y ecografía Doppler en el segundo
trimestre para evaluar el flujo sanguíneo telediastólico en la
arteria umbilical. El flujo sanguíneo final diastólico normal en la
arteria uterina entre las semanas 20 y 24 de gestación es un
fuerte predictor de un buen resultado fetal.129. En un estudio de
33 mujeres con SAF, el valor predictivo positivo de la ecografía
Doppler de la arteria uterina anormal para la restricción del
crecimiento intrauterino posterior o

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la preeclampsia fue del 67% con un valor predictivo
negativo del 93%130. Otro estudio prospectivo de 100
embarazos confirmó que la ecografía Doppler en el
segundo trimestre es el mejor predictor del resultado
tardío del embarazo en LES y/o SAF.129. La Liga
Europea Contra el Reumatismo (EULAR) ha incluido
en su guía recomendaciones sobre el uso de la
ecografía Doppler de la arteria uterina.131.
Manifestaciones neurológicas.El accidente cerebrovascular
es la manifestación neurológica más común y grave del SAF.
Sin embargo, muchas otras manifestaciones neurológicas
que no están incluidas en los criterios se han asociado con
anticuerpos antifosfolípidos, incluida la disfunción cognitiva
(debido a varias trombosis cerebrales de pequeños vasos),
dolores de cabeza intratables y migraña, epilepsia y corea.132.
La epilepsia está fuertemente asociada con accidentes
cerebrovasculares previos y ataque isquémico transitorio,
LES, valvulopatía y livedo reticular (una alteración roja o
azulada de la piel con un patrón en forma de red atribuida a
estasis sanguínea y, ocasionalmente, depósito de fibrina en
las vénulas distales).133.
Manifestaciones cardíacas.Las características cardíacas
asociadas con el SAF varían desde lesiones valvulares hasta
ateroesclerosis acelerada, infarto de miocardio, trombos
intracardíacos, hipertensión pulmonar, miocardiopatía y
disfunción diastólica.134. Se observan anomalías de las válvulas
cardíacas en 30 a 50% de los individuos con SAF e incluyen
principalmente engrosamiento valvular y regurgitaciones, pero
también se producen vegetaciones valvulares (por ejemplo,
endocarditis de Libman-Sacks) y estenosis valvular.135,136. La
válvula mitral es la más comúnmente afectada, seguida de la
válvula aórtica. El daño valvular es más frecuente en personas
con SAF que también padecen otra enfermedad autoinmune137.
Los eventos isquémicos miocárdicos pueden ser el resultado de
una trombosis coronaria sin aterosclerosis subyacente,
ateroesclerosis acelerada de las arterias coronarias o lesión
microvascular. Se observa infarto de miocardio en ~5,5% de los
pacientes en los registros de APS52.138.
Trombocitopenia.La trombocitopenia ocurre en al menos el
30% de los individuos con SAF y es más marcada en los
momentos de formación de la trombosis.52. Sin embargo, la
trombocitopenia también podría estar asociada con otras
manifestaciones sistémicas del SAF, como morbilidad
obstétrica, trombosis venosa y/o arterial, infarto de
miocardio y vegetaciones valvulares.139. Se encontró que la
prevalencia de trombocitopenia es mayor en personas con
SAF que también tienen LES que en aquellas con SAF solo.
52.139. Sin embargo, los recuentos de plaquetas suelen
permanecer >50 × 109por litro; en consecuencia, la
trombocitopenia rara vez produce hemorragia importante y
no requiere intervención. Una prueba de Coombs positiva
(que confirma los anticuerpos antieritrocitos) ocurre en el
10% de las personas con SAF, pero rara vez se asocia con
hemólisis autoinmune.140.
Manifestaciones pulmonares.La embolia pulmonar y el
infarto son las manifestaciones pulmonares más
frecuentes y afectan a ~14% de los individuos con SAF.52.
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Otras manifestaciones son hipertensión pulmonar,
síndrome de dificultad respiratoria aguda y hemorragia
intraalveolar.141.
Manifestaciones dermatológicas.Las características
dermatológicas pueden ser las primeras presentaciones clínicas
del SAF. El más frecuente es la livedo reticularis, que ocurre en
16-25% de los pacientes.142. Livedo reticularis puede ser un
marcador pronóstico de enfermedad más grave asociada con los
subtipos arterial y microangiopático de SAF143,144. Otras
manifestaciones incluyen gangrena digital, úlceras cutáneas,
necrosis cutánea superficial, lesiones de pseudovasculitis y
lesiones similares al pioderma gangrenoso, caracterizadas por
úlceras necróticas profundas.142.
Manifestaciones renales.La trombosis también puede provocar
manifestaciones renales. Una microangiopatía trombótica
asociada con anticuerpos antifosfolípidos puede manifestarse
con un inicio lento y oculto de hematuria, proteinuria (que varía
de leve a nefrótica) e insuficiencia renal, o puede desarrollarse de
forma aguda y presentarse con insuficiencia renal aguda e
hipertensión.145. Idealmente, el diagnóstico de nefropatía
asociada a anticuerpos antifosfolípidos debería estar respaldado
por una biopsia de riñón.146, particularmente en aquellos con LES
en quienes la nefropatía puede ser aislada o concomitante con
nefritis lúpica.
APS catastrófico.SAF catastrófico: una forma rara y potencialmente
mortal de SAF que se presenta en <1% de los pacientes
— se define como una trombosis intravascular que afecta a tres o
más órganos, sistemas y/o tejidos simultáneamente o en el plazo
de una semana, con confirmación histológica de la oclusión de
los vasos pequeños147. Aunque el SAF catastrófico suele implicar
trombosis de vasos pequeños, los vasos grandes también suelen
estar ocluidos. De todos los individuos que desarrollan SAF
catastrófico, el 60% solo tiene SAF, mientras que el 40% tiene SAF
asociado con otra enfermedad autoinmune sistémica.7. Las
infecciones son el factor precipitante más común del SAF
catastrófico; El 49% de las personas que desarrollan SAF
catastrófico han tenido una infección previa.147. Los sistemas más
comunes implicados en el SAF catastrófico son los riñones (en el
73% de los individuos con SAF catastrófico), el sistema pulmonar
(en el 60%), el cerebro (en el 56%), el sistema cardíaco (en el 50%)
y la piel (en el 47%). %). Entre los hallazgos de laboratorio, la
trombocitopenia se observa con mayor frecuencia en individuos
con SAF catastrófico (en 67%), seguida de esquistocitos (glóbulos
rojos fragmentados; en 22%). La mortalidad a 12 años fue del
37% en el Registro CAPS (un registro internacional de pacientes
con SAF catastrófico)147.
Gestión
Trombosis
La tromboprofilaxis primaria se utiliza para describir la prevención de
la trombosis en personas sin coágulos previos, mientras que la
tromboprofilaxis secundaria describe la prevención de la recurrencia
del coágulo después de un primer evento trombótico. La
tromboprofilaxis sigue siendo uno de los principales desafíos en el SAF.
El manejo convencional de los factores de riesgo cardiovascular
mediante cambios en el estilo de vida es clave en la tromboprofilaxis
primaria. El uso de antiplaquetarios.
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Los agentes como la aspirina en dosis bajas (LDA) deben limitarse a
personas con un riesgo muy alto.3. La profilaxis tromboembólica
secundaria se basa en la anticoagulación, principalmente con
antagonistas de la vitamina K (como la warfarina o la heparina),
aunque los anticoagulantes orales directos (ACOD, como el
rivaroxabán) también podrían tener un papel.3.
Tromboprofilaxis primaria.La presencia de anticuerpos
antifosfolípidos en individuos asintomáticos es un factor de
riesgo de trombosis. Hasta la fecha, ningún ensayo controlado
aleatorio (ECA) ha eliminado los anticuerpos antifosfolípidos o su
actividad; por lo tanto, las modificaciones en el estilo de vida para
abordar los factores de riesgo cardiovascular convencionales en
personas con SAF, independientemente de los antecedentes de
trombosis, LES concomitante u otras características del SAF,
parecen lógicas a pesar de la falta de ensayos clínicos que
respalden esta recomendación.148,149. Las modificaciones incluyen
dejar de fumar tabaco y abordar la hipertensión, la obesidad y la
hiperlipidemia.
El tratamiento de individuos asintomáticos con
anticuerpos antifosfolípidos persistentes se evalúa de forma
individual, teniendo en cuenta la presencia de factores de
riesgo cardiovascular adicionales.3. Los individuos con un
perfil de alto riesgo (es decir, aquellos con títulos elevados
de anticuerpos antifosfolípidos, triple positividad o factores
de riesgo cardiovascular adicionales) pueden ser
considerados para la prevención primaria con LDA o
hidroxicloroquina.3. En situaciones de alto riesgo, como
cirugía e inmovilización a largo plazo y en mujeres posparto,
todas las personas con positividad persistente de
anticuerpos antifosfolípidos deben recibir tromboprofilaxis
con heparina de bajo peso molecular (HBPM).
En un ECA de LDA versus placebo150en aquellos con
anticuerpos antifosfolípidos sin síntomas clínicos, la tasa de
incidencia de trombosis aguda en el grupo de placebo fue de 0
por 100 pacientes-año; el ensayo no tuvo el poder suficiente para
detectar cualquier efecto de la LDA150. Un metaanálisis que
incluyó 11 estudios (principalmente observacionales) de LDA
versus placebo que involucraron a 1208 individuos con
anticuerpos antifosfolípidos positivos con 139 eventos
trombóticos sugirió que el tratamiento con LDA en aquellos con
anticuerpos antifosfolípidos aislados y en aquellos con SAF se
asocia con una reducción del riesgo del 50% de aparición de
trombosis.151. Sin embargo, el tratamiento con LDA se asocia con
un mayor riesgo de hemorragia. En un metaanálisis que incluyó a
más de 95 000 personas de seis ECA, la ingesta de LDA aumentó
el riesgo anual de desarrollar una hemorragia grave del 0,007 %
al 0,10 %.152. La edad avanzada (>65 años), el sexo masculino, la
diabetes mellitus y la hipertensión fueron factores de riesgo de
hemorragia en quienes tomaban LDA.152.
Se ha sugerido la hidroxicloroquina como alternativa
a la LDA en el ámbito de la prevención primaria. La
hidroxicloroquina se utiliza en el ámbito clínico sobre la
base de evidencia empírica yin vitrodatos153,154, pero no
se han realizado ECA rigurosos155.
Las pacientes con complicaciones obstétricas previas
asociadas con anticuerpos antifosfolípidos tienen un mayor
riesgo de trombosis futura que la población general. No hay
recomendaciones de tratamiento específicas para la
prevención de la trombosis en pacientes con antecedentes
de embarazo relacionado con anticuerpos antifosfolípidos.
RESEÑAS DE NATURALEZA |PRIMERES DE ENFERMEDADES
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CEBADOR
Actualmente existen complicaciones. Sin embargo, una
cohorte retrospectiva mostró que aquellas con SAF
obstétrico desarrollaron un evento trombótico más tarde a
una tasa de 7,4 por 100 años-paciente en el grupo no tratado
y 1,3 por 100 años-paciente en el grupo que recibió LDA.156.
Aquellos con LES y anticuerpos antifosfolípidos
pueden desarrollar eventos trombóticos a una tasa del
4% por año. Las directrices EULAR actuales recomiendan
LDA para la prevención primaria de la trombosis en
pacientes con LES positivos para anticuerpos
antifosfolípidos.3.157. Se puede considerar la
tromboprofilaxis primaria con hidroxicloroquina con o
sin LDA para personas con LES que tienen
anticoagulante lúpico positivo o que tienen anticuerpos
anticardiolipina persistentes en títulos medios a altos.157.
Tromboprofilaxis secundaria.Los eventos tromboembólicos
venosos se pueden separar en eventos provocados y no
provocados; Los factores desencadenantes incluyen un ingreso
hospitalario reciente, el uso de medicamentos que contienen
estrógenos o el embarazo. En eventos provocados, muchos
médicos administran sólo un ciclo corto de anticoagulación (3 a 6
meses), independientemente de la presencia de anticuerpos
antifosfolípidos, y luego administran tromboprofilaxis en el
momento del estrés hemostático como se haría en cualquier
persona con una enfermedad trombótica previa. evento. La
trombosis venosa y la trombosis arterial no provocadas son
motivo de preocupación y deben tratarse con terapia
anticoagulante indefinida con un antagonista de la vitamina K
(por ejemplo, warfarina) o, ocasionalmente, HBPM.3. Más
recientemente, se ha considerado el uso de ACOD158.
RECUADRO 2describe las recomendaciones actuales del 13.º
Grupo de Trabajo Europeo sobre anticuerpos
antifosfolípidos3para tromboprofilaxis secundaria en SAF
en el contexto de trombosis3.
Se han publicado dos revisiones sistemáticas sobre antagonistas
de la vitamina K123,159. Limet al.159Incluyó tres ECA en los que
participaron personas con SAF con antecedentes de tromboembolismo
arterial y venoso. Dos de estos ECA se centraron en la intensidad de la
warfarina utilizada.160,161y ambos mostraron tasas comparables de
trombosis y sangrado en pacientes tratados con antagonistas de la
vitamina K cuyo objetivo era alcanzar un índice internacional
normalizado (INR; un parámetro utilizado para estandarizar el tiempo
de protrombina) de 2 a 3 en comparación con el tratamiento de alta
intensidad (es decir, un objetivo de INR de 3 a 4). Sin embargo, el
tiempo dentro del rango en uno de los estudios para el grupo INR 3-4
fue solo del 14%161y en el segundo estudio no se encontró ningún
beneficio del tratamiento de alta intensidad160. La revisión sistémica de
Limet al.159concluyeron que los pacientes con trombosis venosa y
arterial sin eventos cerebrales deben ser tratados indefinidamente con
anticoagulantes orales dirigidos a INR 2-3, mientras que se recomienda
un INR objetivo de 1,4-2,8 para aquellos pacientes con un accidente
cerebrovascular previo. Sin embargo, es importante señalar que esta
revisión sistémica excluyó a los pacientes de alto riesgo con eventos
vasculares recurrentes a pesar de la anticoagulación, y estos pacientes
pueden requerir un tratamiento de alta intensidad con antagonistas de
la vitamina K de acuerdo con las directrices actuales. Por el contrario,
RuizIrastorzaet al.123realizaron una revisión sistemática basada en 12
estudios de cohortes y 4 ECA, que incluyeron un total de 1.740
pacientes. Estudios más incluidos
VOLUMEN 4 | NÚMERO DE ARTÍCULO 17103 |11
CEBADOR
eran de nivel de evidencia II o III. En general, los eventos
trombóticos recurrentes en estos estudios ocurrieron en
pacientes que tomaban antagonistas de la vitamina K con un INR
<3. Los pacientes con eventos arteriales previos tuvieron un
mayor riesgo de recurrencia cuando fueron tratados con
anticoagulación oral hasta un INR objetivo de 2 a 3. En particular,
las recurrencias fueron poco frecuentes entre los pacientes
tratados con antagonistas de la vitamina K cuyo objetivo era un
INR de 3 a 4.(ÁRBITRO. 123). En conclusión, las recomendaciones de
esta revisión sistemática fueron tratar a los pacientes con una
trombosis venosa por primera vez y SAF definitivo con warfarina
a un INR objetivo de 2-3 y con un INR objetivo >3 en el caso de
trombosis venosa o arterial recurrente.123.
Se comparó el ACOD rivaroxabán con warfarina (objetivo de
INR de 2 a 3) para la tromboprofilaxis secundaria en SAF con
tromboembolismo venoso previo en un ECA abierto,
multicéntrico y de no inferioridad que incluyó a 116 pacientes (el
ensayo RAPS).162. El ensayo no alcanzó su criterio de valoración
principal, definido como el cambio en el potencial de trombina
endógena en el día 42 (es decir, no alcanzó el umbral de no
inferioridad), pero la generación máxima de trombina fue menor
en el grupo de rivaroxabán que en los grupos de warfarina. ; por
tanto, rivaroxabán podría ser una alternativa al tratamiento con
antagonistas de la vitamina K162. Además, los productos de
activación del complemento de la vía clásica (C3a y C5a) y de la vía
terminal (SC5b9) se redujeron significativamente en los pacientes
asignados a rivaroxabán en comparación con los pacientes
asignados a
Cuadro 2 |Tromboprofilaxis secundaria en SAF
Grupos de tratamiento
• Las personas con anticuerpos antifosfolípidos positivos y que han tenido una trombosis arterial o
venosa pero que no cumplen con los criterios del síndrome antifosfolípidos (SAF)* deben ser
tratadas de la misma manera que los pacientes con anticuerpos antifosfolípidos negativos y con
eventos trombóticos.
• Los pacientes con SAF* definido y una primera trombosis venosa deben recibir tratamiento con
anticoagulantes orales hasta alcanzar un índice internacional normalizado (INR) objetivo de 2 a 3.
• Los pacientes con APS* definido y trombosis arterial deben recibir antagonistas de la vitamina K
con un INR objetivo >3 o antagonistas de la vitamina K con un INR objetivo de 2 a 3 en
combinación con dosis bajas de aspirina.
• Siempre se debe evaluar el riesgo de hemorragia antes de iniciar una terapia anticoagulante de alta
intensidad o una terapia combinada antiplaquetaria y anticoagulante.
• Para pacientes sin lupus eritematoso sistémico con un primer evento arterial cerebral no cardioembólico
que tienen un perfil de anticuerpos antifosfolípidos de bajo riesgo.‡y desencadenantes reversibles, los
agentes antiplaquetarios deben considerarse de forma individual.
Duración del tratamiento
• La duración del tratamiento en pacientes con SAF* definido y trombosis es indefinida3.
• La anticoagulación podría limitarse a 3-6 meses en pacientes con un primer evento venoso
con un perfil de anticuerpos antifosfolípidos de bajo riesgo.‡y un factor precipitante
transitorio conocido.
Casos refractarios y difíciles
Las posibles terapias alternativas para pacientes que tienen trombosis recurrente, niveles fluctuantes de INR o
hemorragias graves, o, para aquellos que tienen un alto riesgo de sufrir hemorragias graves, incluyen heparina
de bajo peso molecular, hidroxicloroquina o estatinas a largo plazo.
Recomendaciones de tratamiento del 13.º Grupo de Trabajo Europeo sobre Anticuerpos Antifosfolípidos3
Adaptado de las recomendaciones basadas en evidencia para la prevención y el tratamiento a largo plazo de
la trombosis en personas con anticuerpos antifosfolípidos positivos o en personas con SAF. *RECUADRO 1
muestra los criterios de clasificación para APS definido2.‡Perfil de anticuerpos antifosfolípidos de bajo riesgo:
anticuerpos anticardiolipina aislados, intermitentemente positivos o anticuerpos anti-β2-glicoproteína 1 en
títulos bajos a títulos medios.
12|NÚMERO DE ARTÍCULO 17103 | VOLUMEN 4
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warfarina, destacando que rivaroxaban puede tener efectos
además de la anticoagulación163. Actualmente se están llevando a
cabo más estudios que evalúan el papel de los ACOD en la
trombosis asociada con el SAF y se esperan con impaciencia los
resultados.164–166. Son preocupantes algunos informes de casos
con eventos adversos graves (generalmente trombosis
recurrente, especialmente trombosis arterial) en pacientes
tratados con ACOD.167–169.
El Estudio de anticuerpos antifosfolípidos y accidentes
cerebrovasculares (APASS), una cohorte anidada prospectiva, incluyó a
1.770 pacientes con accidente cerebrovascular isquémico relacionado
con anticuerpos antifosfolípidos y comparó la eficacia de LDA (norte=
889) con warfarina (norte=881) sobre un resultado compuesto de
muerte, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio,
infarto de miocardio, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar y
otros eventos trombóticos sistémicos.170. No se encontraron
diferencias significativas en la tasa de eventos entre LDA y warfarina.
Sin embargo, un inconveniente importante fue que los pacientes
incluidos en la APASS no cumplían los criterios de clasificación de la
APS, ya que los anticuerpos antifosfolípidos se midieron sólo una vez
(en lugar de dos veces en un período de 12 semanas).2. Por tanto, es
difícil concluir que la cohorte estudiada estuviera formada por
pacientes con SAF170.
La eficacia de la hidroxicloroquina para reducir las tasas
trombóticas se informó por primera vez en pacientes con
LES171,172. En pacientes con SAF trombótico (norte=40), la
hidroxicloroquina combinada con antagonistas de la
vitamina K (INR objetivo de 2-3) no se asoció con eventos
tromboembólicos recurrentes, mientras que el 30% del
grupo de control que fue tratado con antagonistas de la
vitamina K solos experimentó un evento recurrente (PAG
=0,0086)173. Sigue siendo incierto cómo la hidroxicloroquina
ejerce sus efectos antitrombóticos en el SAF. Recienteen vivo
Los datos sugieren que la hidroxicloroquina podría alterar la
expresión del factor tisular.174. En resumen, estos estudios
sugieren un papel de la hidroxicloroquina en la prevención
de la trombosis en el SAF.
El manejo agudo de pacientes con SAF catastrófico se
basa en anticoagulación, corticosteroides, plasmaféresis
y/o administración de inmunoglobulinas intravenosas
según opinión de expertos basada en datos del Registro
CAPS.175. No se han realizado ensayos prospectivos.
Las manifestaciones clínicas asociadas con anticuerpos
antifosfolípidos que sugieren procesos microangiopáticos trombóticos
subyacentes (como necrosis cutánea o enfermedad renal) requieren un
seguimiento estrecho176, pero ningún ECA puede informar sobre las
opciones de tratamiento más eficaces. Sin embargo, la evidencia
anecdótica respalda el uso de warfarina con un INR objetivo de 3 a 4
en pacientes con trombosis microvascular.
Un estudio observacional multicéntrico que incluyó a 177
pacientes con SAF trombótico y una mediana de seguimiento de
5 años (rango 1-26) mostró que la tasa de recurrencia trombótica
en SAF fue de 7,5 por 100 años-paciente en los primeros 5 años
después del primer evento a pesar de la anticoagulación. La
diabetes mellitus, la trombofilia hereditaria y la abstinencia de la
anticoagulación oral fueron factores de riesgo independientes de
recurrencia.177. Como tal, muchos expertos clínicos en SAF
consideran que los pacientes con trombosis arterial previa o
eventos trombóticos recurrentes requieren un enfoque más
agresivo hacia la profilaxis secundaria.
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 CEBADOR

Tabla 3 |Manejo de mujeres embarazadas con anticuerpos antifosfolípidos o SAF

Manifestación clínica
Presencia persistente de
anticuerpos antifosfolípidos durante el
primer embarazo o antes del primer
embarazo sin resultados adversos
previos del embarazo
Tratamiento Evidencia
Vigilancia estrecha del feto y de la madre Los datos respaldan el uso de LDA
durante el embarazo con o sin tratamiento para prevenir la preeclampsia en
con LDA embarazos de alto riesgo231, pero no
se han realizado estudios en APS; La
decisión sobre el tratamiento debe
tomarse de forma individual.

Positividad persistente para anticuerpos LDA con o sin HBPM profiláctica o Aleatorizado de baja calidad
antifosfolípidos y antecedentes de pérdida heparina no fraccionada Pruebas controladas183–186
recurrente del embarazo en el primer trimestre
(sin trombosis previa)

Antecedentes de aborto espontáneo o LDA con HBPM profiláctica o Aleatorizado de baja calidad
antecedentes de complicaciones isquémicas heparina no fraccionada Pruebas controladas232
mediadas por la placenta (complicaciones del
segundo trimestre)

Pacientes con SAF trombótico LDA y HBPM en dosis Basado en un estudio

(venoso o arterial) intermedia o alta observacional prospectivo180

Presencia posparto de Tromboprofilaxis con HBPM durante 1 a 6 semanas Basado en estudios de casos y
anticuerpos antifosfolípidos posparto de forma individual, dependiendo de la controles y estudios de cohortes235
presencia de factores de riesgo adicionales de
trombosis. Las mujeres con SAF trombótico pueden
reiniciar la anticoagulación una vez que se logre la
hemostasia. Los antagonistas de la vitamina K son
seguros durante la lactancia; no hay datos de seguridad
disponibles sobre los ACOD233,234.

SAF, síndrome antifosfolípido; ACOD, anticoagulantes orales directos; LDA: aspirina en dosis bajas; HBPM: heparina de bajo peso molecular.

que el tratamiento recomendado con warfarina dirigido a INR
2-3, a pesar de poca evidencia de alta calidad1,3. Las opciones son
el tratamiento con antagonistas de la vitamina K de alta
intensidad (INR 3 a 4) o antagonistas de la vitamina K (INR 2 a 3)
combinados con otros agentes, como los antiplaquetarios.
Complicaciones obstétricas
Con gestión de consenso actual(TABLA 3), la tasa general de
nacidos vivos en mujeres con SAF obstétrico es de alrededor del
70%178. Las mujeres con anticuerpos antifosfolípidos y SAF deben
recibir asesoramiento antes del embarazo y vigilancia estrecha
durante el embarazo.131. El objetivo específico de la atención
prenatal en mujeres embarazadas con SAF es la estrecha
observación de la trombosis materna, las manifestaciones
renales relacionadas con anticuerpos antifosfolípidos y las
características de la preeclampsia y la monitorización del
crecimiento fetal.
Estratificación del riesgo.Antes de la concepción se debe disponer de
una historia completa y un perfil de anticuerpos antifosfolípidos para
ayudar a la estratificación del riesgo. Los factores de riesgo incluyen un
perfil de anticuerpos antifosfolípidos de alto riesgo.(RECUADRO 2), LES
coexistente, SAF trombótico previo y resultados adversos del embarazo
131, de los cuales los resultados de embarazos anteriores son el mejor
predictor179. Además, las personas con SAF obstétrico se pueden
separar en tres fenotipos clínicos diferentes (es decir, aquellas con
pérdidas tempranas recurrentes del embarazo, aquellas con
complicaciones isquémicas placentarias previas y aquellas con
trombosis materna previa); Cada uno de estos fenotipos se asocia con
diferentes resultados del embarazo. En una serie de 83 embarazos en
67 mujeres, las mujeres con antecedentes de trombosis tuvieron
resultados neonatales menos favorables con tasas más altas de parto
prematuro (26,8% versus 4,7%,PAG=0,05)
y bebés de tamaño gestacional pequeño (9,5% versus 4,8%, PAG=
0,003) en comparación con aquellas con antecedentes previos de
pérdida recurrente del embarazo en <10 semanas de gestación179. Se
dispone de datos limitados que evalúen el desempeño del embarazo
en mujeres con antecedentes de accidente cerebrovascular. En un
estudio prospectivo que incluyó 23 embarazos en 20 mujeres con SAF y
accidente cerebrovascular y/o ataque isquémico transitorio previo, 8
mujeres desarrollaron preeclampsia y 3 mujeres sufrieron un
accidente cerebrovascular recurrente a pesar del tratamiento con LDA
y HBPM.180. Se debe desaconsejar el embarazo a todas las mujeres con
hipertensión pulmonar, incluidas aquellas que tienen SAF como causa,
ya que la mortalidad materna llega al 43%.1.181.
SAF obstétrico.A pesar de la evidencia limitada, el estándar de
atención para personas con SAF obstétrico es LDA, dosis
intermedia de HBPM o heparina no fraccionada para prevenir
complicaciones obstétricas relacionadas con anticuerpos
antifosfolípidos.131,182. Las madres con antecedentes de trombosis
requieren anticoagulación en dosis intermedia o completa
(generalmente HBPM) durante todo el embarazo para prevenir
más episodios trombóticos. La prevención de abortos
espontáneos recurrentes tempranos, a diferencia de las
complicaciones mediadas por la placenta en el segundo y tercer
trimestre, es el campo del SAF obstétrico en el que se han
publicado la mayoría de los ensayos clínicos.TABLA 3Resume las
recomendaciones actuales para el tratamiento de mujeres
embarazadas con anticuerpos antifosfolípidos o SAF.
Las recomendaciones actuales se basan en dos ECA en los que
mujeres con pérdidas recurrentes de embarazos en el primer trimestre
relacionadas con anticuerpos antifosfolípidos fueron asignadas
aleatoriamente a recibir LDA o una combinación de LDA y heparina no
fraccionada.183,184. La combinación de LDA y heparina no fraccionada
mostró un efecto significativamente mayor.

RESEÑAS DE NATURALEZA |PRIMERES DE ENFERMEDADES VOLUMEN 4 | NÚMERO DE ARTÍCULO 17103 |13

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CEBADOR
tasa de nacidos vivos versus LDA sola (71% versus 42%)183. El otro
ECA de 50 mujeres asignadas alternativamente a la combinación
de LDA y heparina (heparina no fraccionada o HBPM) o a LDA sola
mostró una tasa de nacidos vivos significativamente mayor
asociada con LDA y heparina (80% versus 44%).184. Sin embargo,
no se encontraron diferencias en el resultado con la terapia
combinada versus LDA en otros dos ECA. De hecho, un ECA de 98
mujeres con abortos espontáneos recurrentes no encontró
diferencias en la tasa de nacidos vivos en comparación con las
mujeres que fueron asignadas al azar a LDA solo (78% versus
72%).185. En el ensayo HepASA de 859 mujeres con pérdida
recurrente del embarazo, la LDA y la HBPM no dieron como
resultado una tasa de nacidos vivos significativamente mejor que
la LDA sola (79,1% frente a 77,8%).186. Los resultados
contradictorios de estos cuatro ensayos podrían deberse a la
variación en las tasas de nacidos vivos en las mujeres asignadas
al azar a los brazos de LDA. Otros dos ECA sobre heparina no
fraccionada comparada con HBPM en mujeres con pérdidas
recurrentes del embarazo y anticuerpos antifosfolípidos no
encontraron una diferencia significativa187,188. Una revisión
Cochrane de 2015 concluyó que el tratamiento con heparina no
fraccionada en combinación con LDA puede reducir la pérdida del
embarazo en un 54%189.
Existe buena evidencia clínica disponible sobre el uso de LDA
en mujeres para reducir el riesgo de trastornos hipertensivos
durante el embarazo (como preeclampsia y eclampsia). Como la
presencia de anticuerpos antifosfolípidos aumenta el riesgo de
trastornos hipertensivos durante el embarazo, se ofrece LDA a
todas las personas que tienen anticuerpos antifosfolípidos.190-192.
SAF obstétrico refractario.Las opciones de tratamiento para
mejorar los resultados del embarazo refractario a LDA y heparina
incluyen prednisolona en dosis bajas en pérdidas recurrentes de
embarazo en el primer trimestre, que, cuando se combina con el
tratamiento convencional con LDA y HBPM administrados desde
la prueba de embarazo positiva hasta la semana 14, mejoró la
tasa de nacidos vivos en antifosfolípidos refractarios. pérdida o
pérdidas de embarazos relacionadas con anticuerpos hasta el
61% en una cohorte retrospectiva de 18 pacientes193. El uso de
inmunoglobulinas intravenosas se evaluó en dos ECA. El primer
ensayo, en el que 40 mujeres con pérdida recurrente de
embarazo en el primer trimestre relacionada con anticuerpos
antifosfolípidos fueron asignadas al azar a inmunoglobulinas
intravenosas o a la combinación de LDA y HBPM, no logró
mostrar ningún beneficio de las inmunoglobulinas intravenosas.
. Además, en un segundo ensayo, en el que 16 mujeres fueron
194
asignadas aleatoriamente a recibir inmunoglobulinas
intravenosas o la combinación de placebo con LDA y HBPM, las
inmunoglobulinas intravenosas no mostraron un beneficio en los
resultados obstétricos o neonatales sobre LDA y HBPM.195. Sin
embargo, las mujeres asignadas aleatoriamente al grupo de
inmunoglobulinas intravenosas tuvieron una tasa más baja de
restricción del crecimiento fetal (14% versus 33%,PAG>0,05) y el
ingreso en cuidados intensivos neonatales (14% versus 44%,PAG
>0,05), lo que llevó a algunos médicos a considerar las
inmunoglobulinas intravenosas como adyuvantes en casos
refractarios196.
Un estudio de casos y controles en pacientes con preeclampsia
establecida relacionada con anticuerpos antifosfolípidos y/o restricción
del crecimiento intrauterino sugiere un papel para
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pravastatina (un fármaco de la familia de las estatinas)197. Se
compararon once pacientes tratados con pravastatina en combinación
con LDA y LWMH con mujeres que recibieron solo LDA y HBPM. En
todas las pacientes del grupo de pravastatina, los signos de
preeclampsia y perfusión placentaria permanecieron estáticos,
mientras que el grupo de control progresó.197.
Por último, algunos estudios sugieren que la
hidroxicloroquina reduce la tasa de resultados adversos del
embarazo relacionados con anticuerpos antifosfolípidos.198,199. En
una cohorte retrospectiva y multicéntrica de mujeres con SAF
obstétrico refractario, se observaron menos abortos espontáneos
en el primer trimestre (81% a 19%, PAG<0,05) y mejores tasas de
nacidos vivos al 78% (PAG<0,05) se informaron cuando las
mujeres recibieron hidroxicloroquina en comparación con
embarazos anteriores en los que la mayoría recibió LDA y HBPM.
199 . En otra revisión retrospectiva de 96 mujeres con anticuerpos
antifosfolípidos persistentes con 170 embarazos, el uso de
hidroxicloroquina se asoció con una tasa más alta de nacidos
vivos del 67% frente al 57% en mujeres tratadas con LDA y HBPM
(PAG<0,05) y una menor prevalencia de morbilidad durante el
embarazo en mujeres tratadas con hidroxicloroquina además de
la atención estándar (LDA y HBPM) en comparación con aquellas
que solo recibieron la atención estándar (47% versus 63%; PAG
=0,004)198. El estudio HYPATIA, un ECA multicéntrico que compara
hidroxicloroquina versus placebo además de la atención estándar
en mujeres con anticuerpos antifosfolípidos persistentes que
planean quedarse embarazadas, está a punto de comenzar.200.
Complicaciones obstétricas tardías.Hay pruebas limitadas
sobre la prevención de complicaciones recurrentes relacionadas
con los anticuerpos antifosfolípidos en el segundo y tercer
trimestre. Un ECA que incluyó mujeres con antecedentes de parto
relacionado con anticuerpos antifosfolípidos en <34 semanas de
gestación con trastorno hipertensivo y/o bebé de pequeña edad
gestacional que comparó LDA con HBPM más LDA no mostró
ningún beneficio de HBPM; sin embargo, el estudio no tuvo
suficiente poder estadístico201. El ensayo TIPSS, un ensayo
multicéntrico abierto de 292 mujeres con diversas trombofilias,
evaluó la eficacia de una HBPM, dalteparina, versus ninguna
dalteparina en la prevención de un resultado compuesto de
tromboembolismo venoso relacionado con el embarazo, pérdida
del embarazo y complicaciones isquémicas placentarias, como
preeclampsia severa, restricción del crecimiento intrauterino y
desprendimiento de placenta. Este estudio demostró que la
dalteparina no alteró el resultado compuesto primario pero
tampoco tuvo suficiente poder estadístico.202.
Calidad de vida
Los datos de la cohorte multicéntrica europea, que incluyó a
820 individuos de diferentes etnias de 13 países europeos
que fueron seguidos prospectivamente durante 10 años,
mostraron que los individuos con SAF tenían una mortalidad
del 9,3%, pero la gravedad del SAF y el tratamiento durante
este el período no estaba claro. La trombosis y sus
consecuencias, como el ictus isquémico, el infarto de
miocardio, la embolia pulmonar y el SAF catastrófico, fueron
la causa predominante de muerte, provocando un tercio de
todas las muertes.52.
Una historia de trombosis previa se ha asociado con una
calidad de vida (CV) reducida, independientemente del
diagnóstico de SAF.203, y la trombosis es la mejor estudiada
www.nature.com/nrdp

Cuadro 3 |La puntuación global del síndrome antifosfolípidos
La puntuación global del síndrome antifosfolípidos (GAPSS)210Es un sistema de puntuación para
predecir el riesgo de trombosis (ya sea primera o recurrente) y morbilidad durante el embarazo. El
sistema consiste en una combinación de riesgo independiente de trombosis y pérdida del embarazo,
incluido el perfil de anticuerpos antifosfolípidos y los factores de riesgo cardiovascular
convencionales. El GAPSS se puede calcular para cada paciente sumando los puntos correspondientes
a los diferentes factores de riesgo, incluida la presencia de
• Anticuerpos anticardiolipina (isotipo inmunoglobulina G (IgG) o IgM): 5 puntos
• Anticuerpos anti-β2-glicoproteína (isotipo IgG o IgM): 4 puntos
• Anticoagulante lúpico: 4 puntos
• Anticuerpos anticomplejo protrombina/fosfatidilserina (isotipo IgG o IgM): 3
puntos
• Hiperlipidemia: 3 puntos
• Hipertensión arterial: 1 punto
Manifestación clínica en términos de calidad de vida en individuos con
SAF. Un estudio de casos y controles de 826 personas con LES con
trombosis previa, de los cuales 143 tenían anticuerpos antifosfolípidos,
informó una puntuación más baja en los dominios físico y mental de la
Encuesta de salud de formato breve de 36 ítems.204. Estos hallazgos
fueron similares a una encuesta en línea que evaluó la calidad de vida
en 270 personas con SAF que eran miembros de la Fundación Hughes,
que mostró que la calidad de vida relacionada con la salud es
significativamente menor en personas con SAF que en controles sanos
de la misma edad.205. Otro estudio que utilizó esta encuesta en línea
también mostró que el apoyo social insuficiente estaba relacionado
con una reducción de la calidad de vida relacionada con la salud y
destacó la importancia de la educación del paciente sobre
enfermedades específicas.206.
La pérdida recurrente del embarazo, la restricción del crecimiento
intrauterino, la preeclampsia y/o la pérdida fetal tardía tienen un
impacto en la calidad de vida, pero hasta donde sabemos, no hay datos
publicados que hayan evaluado la calidad de vida en personas con SAF
obstétrico.
Finalmente, el tratamiento con warfarina en sí podría tener un impacto
en la calidad de vida debido a las interacciones con los alimentos y la
necesidad de monitorear el INR. El ensayo RAPS recopiló datos sobre la
calidad de vida como resultado secundario, y los pacientes asignados al
grupo de rivaroxabán informaron una mejor calidad de vida que el grupo de
warfarina.158.
panorama
Diagnóstico y clasificación.
Para aumentar la comparabilidad futura de los estudios clínicos sobre
SAF, se requiere una mejor estandarización de los criterios clínicos y de
laboratorio. De hecho, la falta de estandarización de las pruebas de
anticuerpos antifosfolípidos sigue siendo una gran preocupación.
Además, se requiere la validación de anticuerpos dirigidos contra la
protrombina, el complejo fosfatidilserinaprotrombina, dominios
proteicos específicos como el dominio 1 de la β2glicoproteína 1 y
proteínas que afectan la actividad anticoagulante de la anexina A5, así
como la validación del isotipo IgA de los anticuerpos anticardiolipina y
de los anticuerpos antiβ2glicoproteína 1. . Pruebas adicionales pueden
ofrecer una subclasificación del SAF y una mejor caracterización del
riesgo futuro de trombosis. A medida que aprendemos más sobre el
SAF, los criterios clínicos incluidos en las categorías diagnósticas
también pueden cambiar207. Los criterios de clasificación futuros
pueden incluir varias manifestaciones asociadas al SAF que
RESEÑAS DE NATURALEZA |PRIMERES DE ENFERMEDADES
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CEBADOR
Actualmente no están incluidos en los criterios.2.208.209, incluidas
lesiones de las válvulas cardíacas, manifestaciones renales, livedo
reticularis y trombocitopenia.
Estratificación del riesgo y riesgo de recurrencia.
Se han identificado y ponderado varios anticuerpos antifosfolípidos
con respecto a su capacidad para predecir la trombosis y la pérdida del
embarazo, lo que ha dado como resultado el desarrollo de la
puntuación global del síndrome antifosfolípidos (GAPSS).210(RECUADRO 3),
que ha sido validado en APS211
y LES con anticuerpos antifosfolípidos212. Un GAPSS alto
predijo la trombosis incidente mejor que solo la presencia de
los anticuerpos antifosfolípidos clásicos y, en consecuencia,
puede guiar las decisiones de tratamiento en la práctica
clínica.213. El GAPPS también incluye factores de riesgo
distintos del SAF, reconociendo el punto clínicamente
importante de que el riesgo de trombosis en individuos con
SAF también está influenciado por factores de riesgo
trombóticos cardiovasculares concomitantes, como la
hipertensión arterial y la hiperlipidemia. Es interesante
estratificar el riesgo de un primer evento trombótico así
como el riesgo de trombosis recurrente. El GAPPS es útil
para predecir el riesgo de trombosis recurrente211,214.
Gestión
Como los factores de riesgo cardiovascular tradicionales se
suman al riesgo trombótico asociado con la presencia de
anticuerpos antifosfolípidos, las estrategias de tratamiento
futuras deberían garantizar la modificación de los factores de
riesgo concomitantes. El papel de las estatinas es de particular
interés porque tienen la doble funcionalidad de inhibir la síntesis
de colesterol y modular las respuestas inflamatorias. En la
población general, el tratamiento con estatinas también reduce
las tasas de tromboembolismo venoso215. La fluvastatina reduce
los marcadores proinflamatorios y protrombóticos en individuos
con anticuerpos antifosfolípidos positivos.216y pravastatina
mejora los resultados del embarazo en una cohorte de mujeres
embarazadas con SAF refractario197.
Los resultados positivos asociados con el tratamiento con estatinas
respaldan la idea de que la patogénesis del SAF involucra vías
inflamatorias y trombogénicas. Por tanto, la activación celular y la
activación del complemento mediada por anticuerpos antifosfolípidos
desempeñan un papel central en la patología del SAF. En consecuencia,
es de gran interés que en un modelo murino de SAF obstétrico, la
hidroxicloroquina fuera capaz de prevenir anomalías placentarias y
fetales en paralelo a la reducción de los niveles séricos de C5a.154;
estamos a la espera de los resultados de un ensayo de
hidroxicloroquina en mujeres embarazadas con anticuerpos
antifosfolípidos (estudio HYPATIA)200.
Los ensayos de tratamiento futuros pueden incluir terapia
dirigida a células B e inhibición del complemento con rituximab y
eculizumab217. En una revisión sistemática del trasplante de
células madre hematopoyéticas en el SAF refractario, 32 de 44
(73%) individuos pudieron suspender la anticoagulación después
del trasplante.218. Aunque este procedimiento conlleva un riesgo
de mortalidad considerable, sigue siendo interesante que se
pueda inducir la remisión en el SAF. A medida que nuestro
conocimiento sobre la patogénesis del SAF aumente
constantemente, comprenderemos mejor el SAF y podremos
identificar oportunidades para investigar nuevos objetivos
terapéuticos que cambien los paradigmas.
VOLUMEN 4 | NÚMERO DE ARTÍCULO 17103 |15
CEBADOR
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Ginecólogos, 2015).
Agradecimientos
Los autores agradecen a Guy's and St Thomas' Charity por su
apoyo a KS.
Contribuciones de autor
Introducción (GR-I.); Epidemiología (SS); Mecanismos/
fisiopatología (JES y PGdG); Diagnóstico, detección y
prevención (KD, YS y OS); Gestión (KS y BJH); Calidad de vida (KS
y SS); Perspectiva (SJ); Descripción general de Primer (KS y BJH).
Declaración de intereses en conflicto
JES ha recibido una subvención de la UCB iniciada por investigadores. Los
demás autores no declaran tener intereses en conflicto.
nota del editor
Springer Nature se mantiene neutral con respecto a reclamos
jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.
Cómo citar este artículo
Schreiber, K.et al.Síndrome antifosfolípido.Nat. Rev. Dis.
Imprimaciones4, 17103 (2018).
VOLUMEN 4 | NÚMERO DE ARTÍCULO 17103 |19
 CORRECCIÓN

CORRECCIÓN

Síndrome antifosfolípido
Karen Schreiber, Savino Sciascia, Philip G. de Groot, Katrien Devreese, Soren Jacobsen, Guillermo
Ruiz‑Irastorza, Jane E. Salmon, Yehuda Shoenfeld, Ora Shovman y Beverley J. Hunt
Nature Reviews Imprimadores de enfermedades4, 17103 (2018)

En la versión del artículo publicado originalmente, Guillermo Ruiz-Irastorza aparecía incorrectamente como Guillermo Ruiz-
Irastroza. El artículo ya ha sido corregido.

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