Rabia

Concepto y etiología
Los virus productores de rabia pertenecen al género Lyssavirus, familia Rhabdoviridae. Los viriones contienen RNA monocatenario
que se rodea de una nucleoproteína para formar una nucleocápside de simetría helicoidal que está contenida, a su vez, en una envuelta
proteolipídica. En ella se dispone la glucoproteína vírica, que contiene los epítopos frente a los que se dirige la respuesta inmunológica
neutralizante del hospedador. El virus de la rabia es fácilmente inactivado por radiaciones ultravioleta, calor, pH extremo, solventes
orgánicos y antisépticos de uso común. Sin embargo, tiene cierta resistencia a factores ambientales y puede ser recuperado de
cadáveres de animales infectados en estado de putrefacción.

La transmisión al ser humano se produce por el contacto de la saliva del animal mordedor con el tejido muscular del paciente, donde
las glucoproteínas víricas interaccionan con los receptores celulares: el virus entra directamente en las células nerviosas o se replica en
las células musculares, desde las que alcanza las neuronas a través de las sinapsis de las placas motoras. Una vez allí, asciende por los
axones hasta alcanzar los cuerpos neuronales de los ganglios raquídeos. La duración del período de incubación viene marcada por el
tiempo que invierte el virus en ese recorrido, que se realiza a una velocidad de 8 a 20 mm/día; en general, es más corto cuanto más
cerca del cerebro esté el lugar de la mordedura. El período de incubación más frecuente es de 1-2 meses, pero el intervalo descrito en
la bibliografía varía desde pocos días hasta varios años.
El virus se distribuye con preferencia en determinadas localizaciones del sistema nervioso, como tronco cerebral, tálamo, ganglios
basales, células de Purkinje del cerebelo y médula espinal, con independencia de la localización de la mordedura o de la forma clínica.
Las lesiones patognomónicas por excelencia en la rabia son los corpúsculos de Negri, que son inclusiones citoplasmáticas
eosinofílicas redondeadas de 1 a 30 nm de diámetro que aparecen en las células
nerviosas.

Epidemiología
Los virus de la rabia se excretan por la saliva y se transmiten por la mordedura de un animal infectado, aunque también por el contacto
de la saliva infecciosa con una herida previa o la piel erosionada. Se han descrito también varios episodios de transmisión múltiple por
rasplante de diversos órganos de pacientes infectados, tanto en Europa como en EE. UU. Sólo se conoce un caso de transmisión por
aerosol aun técnico de laboratorio. No hay constancia de mordedura previa en varios casos transmitidos por murciélago en EE. UU.
Estos virus se mantienen en la naturaleza en ciclos epidemiológicos diversos asociados a especies animales particulares. Existen dos
tipos de ciclos principales,
uno en carnívoros y otro en quirópteros. El virus de la rabia infecta a carnívoros en la mayor parte del mundo, con lo que se establecen
ciclos tanto en animales salvajes característicos en cada zona geográfica (rabia salvaje), como en perros (rabia urbana). El perro es el
responsable de la inmensa mayoría de los casos de rabia humana. Si bien existe una fuerte adaptación entre la cepa de virus y su
reservorio, es posible la transmisión a otras especies animales que desarrollan la enfermedad y que, aun cuando constituyen vías
muertas epidemiológicas, pueden producir eventualmente algunos casos secundarios.

La rabia humana es especialmente frecuente en las regiones tropicales, y en especial en la India, que suele declarar más de la mitad del
total de los 50 000 casos anuales estimados. La mayoría de los casos en seres humanos se encuentran en menores de 15 años. El virus
de la rabia es también responsable de la rabia de quirópteros en América, y establece un ciclo en murciélagos hematófagos de enorme
impacto sanitario y económico en las zonas afectadas, y otrosen diversas especies de murciélagos insectívoros.
En las zonas tropicales y subtropicales de América, que son las únicas donde existen quirópteros hematófagos, son frecuentes los
casos de rabia en ganado por cepas de vampiro, ya que las mordeduras son habituales. Se han documentado también casos aislados e
incluso brotes por cepas de virus de vampiros en humanos. En el resto del mundo, la rabia de murciélagos es causada por otros
Lyssavirus diferentes del virus de la rabia.

Cuadro clínico
El ascenso del virus por las células nerviosas provoca parestesias que comienzan en el lugar de la mordedura y que se manifiestan
como dolores neuropáticos, picor o sensación de calor. Estos síntomas prodrómicos suelen durar pocos días, tras los cuales aparecen
los síntomas propios de la fase neurológica aguda. Se pueden distinguir tres presentacionesclínicas de la rabia:
Rabia furiosa. Es la presentación más característica. Comienza con síntomas inespecíficos de agitación, temor y anorexia, casi
siempre acompañados de fiebre. En las siguientes 24 h el cuadro se agrava con períodos de fuerte agitación e irritabilidad que se
alternan con otros de depresión. Según avanza el cuadro, el deterioro de la conciencia se acentúa progresivamente hasta llegar al
coma. Los signos más característicos de la rabia son los espasmos fóbicos, más concretamente la hidrofobia, caracterizada por
espasmos inducidos por la deglución o la mera visión del agua, y la aerofobia, consistente en espasmos inducidos al soplar en la cara
del paciente. Pueden existir otros síntomas de
disfunción autónoma como hipersalivación, miosis, anisocoria, piloerección generalizada, hipersudoración o eyaculaciones
espontáneas.
Rabia paralítica. La rabia paralítica no es fácil de diagnosticar clínicamente, ya que sus síntomas pueden ser parecidos a los del
síndrome de Guillain-Barré. La fiebre persistente, la disfunción sensorial limitada a la región de la mordedura o el mioedema de
percusión pueden ayudara identificarla.
Rabia no clásica. En este epígrafe se agrupan los casos que cursan con presentaciones clínicas diferentes a las rabias furiosa y
paralítica. Estas son más frecuentes en infecciones por Lyssavirus de murciélago o en pacientes que han recibido tratamientos
inmunoprofilácticos incompletos, aunque también se han descrito en infecciones asociadas a cepas de origen canino. Suelen faltar los
rasgos típicos y la presentación es diversa: signos focales de tronco cerebral y mioclonías, crisis convulsivas, alucinaciones, ataxia y
vértigo. En los dos últimos episodios de transmisión por trasplante de órganos en EE. UU. y Alemania el cuadro clínico de rabia en el
donante pasó inadvertido.

Al final de cualquiera de las presentaciones, el paciente entra en coma. La muerte sobreviene por parálisis respiratoria de origen bulbar
e insuficiencia circulatoria. Una vez que se manifiestan los síntomas prodrómicos, la mortalidad de la rabia es prácticamente del
100%. Los pocos casos de rabia no mortales se han observado en pacientes que recibieron tratamiento inmunoprofiláctico incompleto
tras el cual desarrollaron formas clínicas atípicas. La mortalidad tras una mordedura por animal rabioso no tratada varía según el virus
y la cepa, y se ha establecido entre un 40%-60% para perros y un 80% para lobos.

Diagnóstico
Existen varias posibilidades para el diagnóstico post mórtem en el paciente y en el animal agresor. La observación de corpúsculos de
Negri en improntas de tejido nervioso teñidas por diversos métodos es sugerente de rabia. La tinción con reactivos inmunológicos
específicos marcados con sustancias fluorescentes (inmunofluorescencia) es el método de elección. Se aconseja centrarse en ciertas
zonas del cerebro que suelen mostrar altas concentraciones de virus, como el asta de Ammon, el hipocampo y el cerebelo. En animales
pequeños como los murciélagos se hacen improntas de cortes de cerebro completo. El otro método clásico en el diagnóstico de rabia
es la inoculación en ratón lactante y la posterior demostración del virus por inmunofluorescencia en los animales muertos.

Este método tiende a ser desplazado por el aislamiento en cultivos celulares, que muestra un rendimiento similar. Finalmente, los
últimos avances en el diagnóstico de la rabia provienen de la detección de RNA vírico mediante PCR, técnica de excelente
sensibilidad. La secuenciación genómica permite la identificación de Lyssavirus y el establecimiento del origen geográfico de la cepa.

Para el diagnóstico ante mórtem, la muestra de elección para confirmar o descartar la rabia en el paciente con sospecha clínica es el
tejido cutáneo de la nuca que contiene folículo piloso, que se complementará con el análisis de LCR y saliva. Cualquier resultado
positivo por PCR y/o aislamiento del virus en cultivo o en ratón lactante es diagnóstico. Sin embargo, el rendimiento es bajo, por lo
que el valor predictivo de los resultados negativos también lo es; es necesario el examen post mórtem para descartar la rabia como
causa de la muerte. Al tratarse de una enfermedad con un período de incubación prolongado puede existir respuesta inmunológica
detectable en el momento del comienzo de los síntomas, por lo que una determinación positiva de anticuerpos en ausencia de
inmunización previa permite establecer el diagnóstico de rabia.

Tratamiento y prevención
El único tratamiento eficaz es la inmunoprofilaxis postexposición instaurada lo antes posible, ya que una vez que se manifiestan los
síntomas clínicos no resulta de utilidad y el pronóstico es siempre fatal. En ausencia de síntomas clínicos, la inmunoprofilaxis
postexposición siempre debe instaurarse, con independencia del tiempo transcurrido.

En los últimos años se han descrito algunos casos de recuperación tras un tratamiento denominado «protocolo Milwaukee»,
consistente en coma inducido y tratamiento con ketamina, midazolam, ribavirina y amantadina, que no se ha podido reproducir con
éxito en otras ocasiones. Se trata de un tratamiento muy agresivo que sólo se debe instaurar en pacientes con diagnóstico de rabia
confirmado por laboratorio. Este protocolo contraindica el empleo de inmunoprofilaxis postexposición.
La intervención fundamental para la profilaxis y el control de la rabia es la vacuna. Las vacunas modernas obtenidas en cultivos
celulares, al no contener mielina, están exentas de la grave complicación que suponía la encefalomielitis alérgica de la antigua vacuna
y, por ello, son completamente seguras. La g-globulina antirrábica complementa a la vacuna en la profilaxis postexposición.
En lesiones por mordedura de perros y gatos, si se dispone del animal agresor y este permanece sano tras un período
de observación de diez días (14 días según la legislación española), o para cualquier otro mamífero agresor, si se obtiene un resultado
de laboratorio negativo en el examen del cerebro del animal, el tratamiento puede interrumpirse.

La pauta completa para una exposición consiste en lossiguientes pasos: a) limpieza y desinfección de la herida con agua y jabón y
alcohol o derivados de yodo (debe evitarse a toda costa la suturay, si fuese imprescindible, se practicará tras la administración de g-
globulina); b) inyección de g-globulina antirrábica humana en laherida y zonas periféricas a una dosis de 20 UI por kg de peso (si tras
la inyección local sobrase inmunoglobulina, se administrará el resto
por vía i.m. en una zona distante de donde vaya a administrarse la vacuna), y c) vacunación por vía intramuscular en el deltoides
(nunca en el glúteo). La pauta recomendada de forma general es la de Essen, consistente en un total de 5 dosis, administradas los días
0, 3, 7, 14 y 28. Alternativamente puede usarse la pauta abreviada de 2 inyecciones
(una en cada deltoides) el día 0, una dosis el día 7 y una dosis el día 21, pauta rápida que disminuye el número de visitas y ahorra una
dosis en total. En personas previamente vacunadas y con valores controlados de anticuerpos bastan 2 dosis en total de vacuna,
administradas los días 0 y 3.

El control de la rabia urbana se basa en la vacunación de animales domésticos y en el control de perros y gatos vagabundos. La rabia
salvaje se ha logrado controlar con éxito en Europa y Norteamérica mediante la dispersión de cebos con vacunas de virus vivo
atenuado o de poxvirus vacunales recombinantes que expresan glucoproteína del virus de la rabia. El control del comercio y el tránsito
de animales es otra medida imprescindible para evitar la importación de casos desde zonas endémicas. No se conoce aún ningún
método efectivo que permita el control de la rabia en murciélagos.