HGZ 24

Monografía - Rabia

Jonathan E. Martinez Guadarrama

IMSS
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Jonathan Martínez Guadarrama 30 de Agosto 2018

Contenido
Introducción.................................................................................................................................2
Etiología.......................................................................................................................................2
Epidemiología...............................................................................................................................2
Patogenia.....................................................................................................................................3
Cuadro Clínico..............................................................................................................................3
Estudios de laboratorio................................................................................................................5
Diagnóstico...................................................................................................................................5
Diagnóstico diferencial.................................................................................................................6
Tratamiento.................................................................................................................................6
Pronóstico....................................................................................................................................7
Profilaxia......................................................................................................................................7

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Jonathan Martínez Guadarrama 30 de Agosto 2018

Introducción
La rabia es una enfermedad infecciosa aguda de evolución rápida, que afecta el sistema nervioso
central (SNC) en seres humanos y en animales y es causada por la infección por el virus de la rabia.
La infección es transmitida normalmente de vectores animales. El trastorno muestra sus formas
encefalítica y paralítica y suele culminar en la muerte.

Etiología
El virus de la rabia pertenece a la familia Rhabdoviridae. Dos géneros de la familia, Lyssavirus y
Vesiculovirus contienen especies que causan la enfermedad en seres humanos. El virus de la rabia
es un lyssavirus que infecta animales de diversas especies y ocasiona enfermedad neurológica
grave cuando es transmitido a los seres humanos. El virus de RNA monocatenario tiene un genoma
no codificante ni segmentado que consiste en 11 932 nucleótidos y que codifica cinco proteínas: la
de nucleocápside, una fosfoproteína, una proteína de matriz, una glucoproteína y una proteína
polimerasa grande. Las variantes del virus de la rabia que se caracterizan por secuencias peculiares
de nucleótidos aparecen en reservorios animales específicos. Se ha señalado que otras seis
especies de virus que no causan rabia dentro del género Lyssavirus originan un cuadro clínico
similar al de la enfermedad.

Epidemiología
La rabia es una zoonosis que afecta diversos animales mamíferos en todo el mundo, con excepción
en la Antártica y en algunas islas. El virus suele transmitirse a los seres humanos por la mordedura
de un animal infectado. A nivel mundial se calcula que la rabia canina endémica ocasiona cada año
55 000 muertes de humanos; la mayor parte de ellas se produce en Asia y África, y son afectadas
más frecuentemente las poblaciones rurales y los niños. Por esa razón, en muchos países con
recursos escasos o limitados la rabia canina sigue constituyendo una amenaza para humanos. Sin
embargo, en años recientes en América Latina los intentos de erradicación de la enfermedad en
perros han logrado buenos resultados. La rabia endémica de perros ha sido eliminada de Estados
Unidos y en otros países con abundantes recursos. La enfermedad es endémica en especies
silvestres y en diversos países se han identificado distintos animales que actúan como reservorio.
Los datos de vigilancia obtenidos en 2012 identificaron 6 162 casos confirmados de rabia en
animales en Estados Unidos (incluido Puerto Rico); solamente 8% de los casos correspondieron a
animales domésticos, entre ellos 257 casos en gatos, 84 en perros y 115 en bovinos. Los
reservorios en Estados Unidos en especies silvestres incluyeron murciélagos, mapaches, zorrillos y
zorros, tuvieron infección endémica e incluyeron uno o más variantes del virus en cada especie. Se
ha observado “dispersión” de la rabia en otras especies silvestres y también en animales
domésticos.

Es posible identificar las variantes del virus aisladas de seres humanos o de otros mamíferos por
medio de pruebas de amplificación y con el establecimiento de secuencias, gracias a la reacción en
cadena de polimerasa por transcripción inversa (RT-PCR; reverse-transcription polymerase chain
reaction) o por identificación y definición de anticuerpos monoclonales. Las técnicas mencionadas
son útiles en seres humanos sin el antecedente de una exposición al virus.

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Es poco común la transmisión a partir de exposición no relacionada con mordeduras. En raras

ocasiones se ha producido rabia en seres humanos por la exposición a aerosoles generados en el
laboratorio o bien, en cuevas que contienen millones de murciélagos brasileños sin cola. La
transmisión ha sido producto de algunos trasplantes de córnea; en fecha reciente se han
reportado casos en Texas y Alemania de injertos de órganos sólidos o de algún conducto vascular
(en el caso de trasplante de hígado) obtenido de donantes no diagnosticados como portadores de
rabia.

Patogenia
El periodo de incubación de la rabia (definido como el intervalo entre la exposición y el comienzo
de la enfermedad clínica) por lo común es de 20 a 90 días, pero en casos excepcionales puede ser
de unos cuantos días o incluso ocurrir a >1 año. En gran parte de dicho periodo se piensa que el
virus está presente en el sitio de inoculación o en un punto muy cercano. En los músculos, se sabe
que el virus se une a los receptores acetilcolínicos nicotínicos en las membranas postsinápticas en
las uniones neuromusculares, pero no se cuenta con detalles precisos de la penetración de la
partícula en la piel y los tejidos subcutáneos. El virus de la rabia se propaga en sentido centrípeto y
para ello se vale de los nervios periféricos que cursan hacia el sistema nervioso central con una
velocidad cercana a 250 mm/día y para ello se vale del transporte retrógrado axónico rápido hasta
la médula espinal o tronco encefálico. Una vez dentro del sistema nervioso central el virus se
disemina rápidamente a otras regiones del mismo y para ello se vale del transporte axónico
rápido, a través de conexiones neuroanatómicas. Las neuronas son infectadas de manera
sobresaliente en la rabia en tanto que pocas veces hay infección de astrocitos. Una vez consumada
la infección del SNC hay una propagación centrífuga a través de nervios sensitivos del sistema
autónomo a otros tejidos que incluyen glándulas salivales, corazón, suprarrenales y piel. El virus
presenta replicación en células acinares de las glándulas salivales y es secretada en la saliva de
animales rabiosos que actúan como vectores de la enfermedad. No hay pruebas documentadas de
la propagación hematógena del virus de la rabia.

Los estudios histopatológicos señalan cambios inflamatorios poco intensos en el sistema nervioso
central en la rabia y con un infiltrado inflamatorio por células mononucleares, en las
leptomeninges, regiones perivasculares y parénquima que incluyen los nódulos de microglía
llamados nódulos de Babes. Por lo regular no sobresalen los cambios degenerativos en neuronas y
hay pocos signos de muerte neuronal; en ocasiones se observa neuronofagia. Como dato
sorprendente son mínimos los cambios patológicos ante la gravedad clínica y la culminación letal
de la enfermedad. El signo patológico más característico en la enfermedad lo constituyen los
cuerpos de Negri (fi g. 232-3); se trata de inclusiones citoplásmicas eosinófilas en neuronas
cerebrales, compuestas de proteínas del virus y RNA de la partícula. Las inclusiones aparecen en
un pequeño número de neuronas infectadas; suelen observarse en las células de Purkinje del
cerebelo y en las neuronas piramidales del hipocampo y con menor frecuencia están presentes en
neuronas corticales y del tronco encefálico. No en todos los casos de rabia se identifican los
cuerpos mencionados. No se conocen en detalles los fundamentos de los cambios conductuales
que incluyen el comportamiento agresivo de los animales rabiosos.

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Cuadro Clínico
En la rabia, el elemento al que hay que conceder la mayor importancia es la profi laxia después de
la exposición (PEP, postexposure prophylaxis), antes de que aparezcan síntomas o signos. El
médico debe sospechar la presencia de la enfermedad con base en su cuadro inicial. En esta
situación aparece en la forma de una encefalitis atípica con conservación relativa de la conciencia.
A veces es difícil identificar a la enfermedad en etapas ulteriores de su evolución clínica cuando ha
culminado en el coma. En un número pequeño de enfermos el cuadro inicial es de parálisis fláccida
aguda. Se observan fases prodrómica, neurológica aguda y de coma que por lo común culminan en
la muerte a pesar del tratamiento intensivo.

Signos prodrómicos

Algunos de los primeros signos de la enfermedad son más bien manifestaciones prodrómicas
inespecíficas que incluyen fiebre, malestar general, cefalea, náuseas y vómito. También surgen a
veces ansiedad o agitación. Entre las primeras manifestaciones neurológicas específicas de la
enfermedad están parestesias, dolor o prurito cerca del sitio de la exposición, que aparecen en 50
a 80% de los pacientes y que sugiere fuertemente la presencia del trastorno. En este punto
cronológico por lo común la herida cicatrizó y los síntomas en cuestión probablemente reflejan la
infección con sus cambios inflamatorios en la raíz dorsal local o ganglios sensitivos craneales.

Rabia encefalíti ca

En los seres humanos se identifican dos formas neurológicas agudas de la enfermedad: la

encefalítica (furiosa) en 80% de los pacientes y la paralítica, en el otro 20%. En otras encefalitis por
virus también surgen algunas de las manifestaciones de la rabia encefalítica, que incluyen fiebre,
confusión, alucinaciones, conducta agresiva y convulsiones. Es frecuente la disfunción del sistema
autónomo y ocasiona a veces hipersialorrea, piloerección, arritmias cardiacas y priapismo. En la
variante encefalítica de manera típica después de episodios de hiperexcitabilidad siguen otros de
lucidez completa que son cada vez más breves conforme avanza la enfermedad. La encefalitis por
rabia se diferencia por la afección temprana del tronco encefálico con lo cual surgen las
manifestaciones clásicas de hidrofobia (contracción involuntaria y dolorosa del diafragma y de los
músculos accesorios de la respiración, los laríngeos y faríngeos en reacción a la deglución de
líquidos), y aerofobia (las mismas manifestaciones, pero causadas por la estimulación por una
corriente de aire). Las manifestaciones mencionadas probablemente provienen de disfunción de
neuronas infectadas del tronco encefálico que normalmente inhiben a las neuronas que participan
en la inspiración, cerca del núcleo ambiguo y como consecuencia hay intensificación grande de los
reflejos de defensa que protegen las vías respiratorias. La combinación de hipersialorrea y
disfunción faríngea también es la que origina el cuadro clásico con aparición de “espuma por la
boca”. La disfunción del tronco encefálico evoluciona con rapidez y la norma es el coma y en
cuestión de días, la muerte, salvo que la evolución se prolongue con el tratamiento de sostén. Con
este último, entre las complicaciones tardías pueden encontrarse insuficiencia cardiaca,
respiratoria o de ambos tipos, alteraciones del equilibrio hídrico (síndrome de secreción
inapropiada de hormona antidiurética, o diabetes insípida), edema pulmonar no cardiógeno y
hemorragia de tubo digestivo. Las arritmias cardiacas pueden depender de disfunción que afecta
centros vitales en el tronco encefálico o de miocarditis. En individuos tratados en unidades de
cuidados intensivos es frecuente que haya insuficiencia de múltiples órganos.
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Rabia paralíti ca

En promedio, 20% de los enfermos tiene la forma paralítica de la enfermedad en la cual

predomina la debilidad muscular y no aparecen las manifestaciones cardinales de la variante
encefalítica (hiperexcitabilidad, hidrofobia y aerofobia). Desde el comienzo se advierte notable
debilidad fláccida de músculos que a menudo empieza en la extremidad mordida y que se propaga
hasta producir cuadriparesia y debilidad facial. A menudo hay afección de esfínteres, las
alteraciones sensitivas suelen ser poco intensas y en estos casos se hace a veces el diagnóstico
erróneo de síndrome de Guillain-Barré. Los individuos con rabia paralítica por lo común viven unos
cuantos días más que los que muestran la rabia encefalítica pero a pesar de todo aparece la
insuficiencia de múltiples órganos.

Estudios de laboratorio
Muchos de los estudios corrientes de laboratorio en el caso de la rabia generan resultados
normales o presentan anormalidades inespecíficas. La biometría hemática completa por lo común
arroja cifras normales. El estudio del líquido cefalorraquídeo (LCR) suele indicar mínima pleocitosis
con predominio de mononucleares con un incremento pequeño en las concentraciones de
proteínas. Pocas veces la pleocitosis es intensa (>1 000 leucocitos/μL) y debe hacer que el médico
investigue la posibilidad de otra enfermedad. La tomografía computarizada de cráneo por lo
común muestra signos normales en la rabia. Las imágenes por resonancia magnética en el cerebro
pueden indicar anormalidades en las señales en el tronco encefálico o en otras áreas de la
sustancia gris, pero tales signos son variables e inespecíficos. En los electroencefalogramas se
advierten sólo anormalidades inespecíficas. Por supuesto, los métodos importantes en casos en
que se sospecha la enfermedad incluyen los que permiten identificar otro trastorno que pudiera
ser tratable.

Diagnóstico
En Estados Unidos a menudo no se piensa en la posibilidad de rabia hasta una etapa relativamente
tardía de su evolución clínica incluso si el cuadro inicial es típico. El médico debe tomar en
consideración tal posibilidad en individuos cuyas manifestaciones iniciales son la encefalitis atípica
o la parálisis fláccida agudas que incluyen individuos en quienes se sospecha el síndrome de
Guillain-Barré. En el país mencionado es frecuente que no exista el antecedente de una
mordedura de animales. No es raro que en la rabia no surja el signo de hidrofobia. Una vez que el
médico sospecha la existencia de la enfermedad habrá que realizar métodos de laboratorio
específicos para ella para confirmar el diagnóstico. Entre las muestras que son útiles en esta etapa
están suero, líquido cefalorraquídeo, saliva recién obtenida, muestras de piel del cuello para
biopsia y tejido encefálico (rara vez se le obtiene en el sujeto aún vivo). La biopsia de la piel
depende de la demostración del antígeno viral en nervios cutáneos en la base de folículos pilosos,
razón por la cual suelen obtenerse las muestras de la piel cabelluda en la nuca. Las extensiones por
impresión corneal sirven poco en el diagnóstico y por lo común no se les practica. La negatividad
de estudios de laboratorio en el sujeto aún vivo y que son específicos de la rabia nunca descartan
el diagnóstico de la enfermedad y habrá que repetirlos después de un intervalo dado, para
confirmación diagnóstica.

Anti cuerpos específi cos contra el virus de la rabia

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En una persona a la que no se haya aplicado la vacuna, conllevan certeza diagnóstica los
anticuerpos neutralizantes contra el virus de la rabia. Sin embargo, dado que el virus infecta
neuronas “con privilegios inmunitarios” es posible que surjan los anticuerpos séricos sólo en
etapas tardías de la enfermedad. Los anticuerpos se detectan a veces en término de unos cuantos
días de haber comenzado los síntomas, pero algunos pacientes fallecen sin que aparezcan los
anticuerpos en forma detectable. La presencia de anticuerpos específicos contra el virus de la
rabia en el líquido cefalorraquídeo sugiere encefalitis por rabia sea cual sea el estado de
inmunización. Es cuestionable el diagnóstico de rabia en pacientes que se recuperan de la
enfermedad sin generar anticuerpos séricos neutralizantes contra el virus de la rabia.

Amplifi cación por RT-PCR

La detección del RNA del virus de la rabia por medio de RT-PCR es muy sensible y específica. Con
tal técnica se detecta virus en muestras de saliva recién obtenida, líquido cefalorraquídeo, piel y
tejidos cerebrales. Además, por medio de RT-PCR con establecimiento de secuencias genéticas es
posible diferenciar entre las variantes del virus lo cual permite identificación de la fuente probable
de la infección.

Métodos de anti cuerpos fl uorescentes directos

El método de anticuerpos fluorescentes directos (DFA; direct fluorescent antibody) con

anticuerpos contra el virus de la rabia conjugados con colorantes fluorescentes es muy sensible y
específico, se practica de manera rápida y se aplica a biopsias de piel y tejido cerebral. En las
biopsias de piel se detecta el antígeno del virus en los nervios cutáneos en la base de los folículos
pilosos.

Diagnóstico diferencial
Diagnosticar la rabia puede ser una tarea difícil si no se cuenta con el antecedente de exposición a
un animal y a veces la víctima no recuerda que haya ocurrido (p. ej., a un murciélago). El cuadro
inicial de la enfermedad suele ser muy diferente del de la encefalitis viral aguda, que se debe a
otras causas como son la encefalitis por herpes simple y la causada por arbovirus (como la fiebre
del Nilo Occidental). En el mismo sitio de la mordedura pueden surgir manifestaciones
neurológicas tempranas y puede haber también otras incipientes de la afección del tronco
encefálico aunque el sujeto conserve el conocimiento. La encefalitis contra el receptor de N-metil-
d-aspartato (Anti-NMDA; N-methyl-d-aspartate) aparece en personas jóvenes (en particular
mujeres) y se caracteriza por cambios de comportamiento, inestabilidad autonómica,
hipoventilación y convulsiones. La encefalomielitis posinfecciosa (con mediación inmunitaria)
puede aparecer después de gripe (influenza), sarampión, parotiditis y otras infecciones; también
aparece a veces como secuela de la aplicación con la vacuna antirrábica obtenida de tejidos
nerviosos, que se usa solamente en países con limitación o muy escasos recursos. El cuadro inicial
a veces incluye síntomas raros de tipo neuropsiquiátrico y en ocasiones se plantea el diagnóstico
erróneo de un trastorno de ese tipo. La histeria por rabia puede aparecer como una respuesta
psicológica al miedo que aparece por la enfermedad y se caracteriza por un lapso de incubación
más breve que el de la rabia, comportamiento agresivo, imposibilidad de comunicación y una
evolución larga con recuperación.

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Tratamiento
No se conoce un tratamiento establecido contra la enfermedad. Se han producido algunos
“fracasos” terapéuticos con la combinación de antivíricos, ketamina y coma inducido, que se
utilizaron en sobrevivientes sanos en quienes se detectaron durante el cuadro inicial anticuerpos
contra el virus. Es importante solicitar la opinión de expertos antes de emprender medidas
experimentales. En algunos pacientes posiblemente convenga una estrategia paliativa.

Pronóstico
La rabia es una enfermedad casi siempre letal aunque se le puede evitar en casi todos los casos
con el tratamiento apropiado después de la exposición, en el periodo incipiente de incubación. Se
conocen siete casos de supervivencia perfectamente comprobados. Salvo en uno de los enfermos,
en todos los demás se había aplicado la vacuna antirrábica antes de que comenzara la
enfermedad. El único sobreviviente al que no se había aplicado vacuna mostró anticuerpos
neutralizantes contra el virus de la enfermedad en el suero y en el LCR desde la fase inicial del
trastorno. Muchos de los atacados por la rabia fallecen en término de días de presentar el
trastorno a pesar del tratamiento en la unidad de cuidados intensivos.

Profilaxia
Profi laxia después de la infección

No existe tratamiento eficaz contra la rabia y por ello asume

importancia capital la prevención de la enfermedad después de
exposición con animales. Con base en la descripción de la
exposición y los datos epidemiológicos locales el médico debe
decidir si está justificado emprender PEP. Es importante contar
con perros, gatos o hurones sanos que se observarán durante
10 días. No se necesitan las medidas profilácticas si el animal
sigue estando sano; si durante el periodo de observación
aparecen en él signos de rabia habrá que sacrificarlo por
eutanasia inmediatamente y transportar su cabeza al
laboratorio, refrigerada y se estudiará en busca del virus de la
rabia por medio de métodos DFA y aislamiento del virus por
medio de cultivos celulares, inoculación en ratones o ambas
técnicas. Excepto el perro, el gato o el hurón todos los animales
deben ser sacrificados inmediatamente y se enviará su cabeza
para estudio en el laboratorio. En exposición de alto riesgo y en
áreas en que es endémica la rabia en perros, habrá que emprender la profilaxia sin esperar los
resultados de laboratorio, y si resultan negativos habrá que deducir con seguridad que la saliva del
animal no contenía el virus y se interrumpirá la vacunación. Si el animal escapa después de la
exposición se le considerará como rabioso y se emprenderá PEP salvo que señalen lo contrario los
datos de los funcionarios de salud pública (p. ej., que no exista rabia endémica en la zona). La
profilaxia después de la exposición puede estar justificada en situaciones en que la persona (p. ej.,
un niño de corta edad o un adulto que duerme) coexiste en el mismo espacio que un murciélago y
es imposible descartar con certeza una mordedura no reconocida.
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La profilaxia después de la exposición incluye medidas de cuidado local de la herida y vacunación

activa y pasiva. Las primeras son esenciales y disminuyen en grado sumo el peligro de la infección
por el virus. Es importante practicar a muy corto plazo la limpieza y cuidados de la herida incluso si
se difiere el comienzo de la vacunación mientras llegan los resultados del periodo de observación
de 10 días. Se necesita lavar perfectamente con jabón y agua las heridas de mordeduras y los
rasguños. Se desbridarán los tejidos desvitalizados, se aplicará vacuna antitetánica en forma
profiláctica y cuando esté indicado, se iniciará la antibioticoterapia. En personas que no estaban
vacunadas (pero no en aquellas que estuvieron vacunadas) habrá que emprender la inmunización
pasiva con concentrado inmunoglobulínico antirrábico (RIG; rabies immune globulin). Si no se
dispone inmediatamente de tal inmunoglobulina, ésta debe administrarse en un lapso que no
exceda siete días después de la primera dosis de la vacuna. Después del séptimo día se producen
anticuerpos endógenos y la inmunización pasiva puede ser contraproducente. Si es factible desde
el punto de vista anatómico se infiltrará toda la dosis de RIG (20 UI/kg de peso) en el sitio de la
mordedura; por lo demás, cualquier RIG que sobre de la infiltración del sitio de la mordedura
deberá aplicarse por vía IM en un punto distante. En el caso de heridas múltiples o de gran tamaño
el preparado de RIG debe ser diluido para obtener un volumen suficiente para infiltrar de modo
adecuado todos los sitios heridos. Si la exposición abarca una mucosa, se aplicará toda la dosis por
vía IM. Nunca se aplicarán en el mismo sitio o con la misma jeringa la vacuna antirrábica y el
concentrado inmunoglobulínico antirrábico.

En Estados Unidos se cuenta para PEP antirrábica con dos vacunas purificadas hechas de virus
inactivados; son altamente inmunógenas y muy inocuas en comparación con las vacunas
originales. Por vía IM en la zona deltoidea se pueden aplicar cuatro dosis de 1 mL de la vacuna (en
niños es aceptable el uso de la cara anteroexterna del muslo). Las inyecciones en la región de la
nalga (en las que a veces no se llega al músculo) no se utilizarán porque se han vinculado con casos
poco comunes de “fracaso de la vacunación”. En circunstancias óptimas, la primera dosis se
aplicará lo más pronto posible después de la exposición y en caso de no ser así se aplicará sin
mayor retraso. Se administrarán tres dosis adicionales en el tercero, séptimo y decimocuarto días;
no se recomienda ya una quinta dosis el día 28. El embarazo no constituye una contraindicación
para la vacunación. Los glucocorticoides y otros fármacos inmunosupresores pueden interferir en
el desarrollo de inmunidad activa y será mejor no utilizarlos durante PEP, salvo que sean
esenciales. No se necesita medir sistemáticamente los títulos de anticuerpos neutralizantes séricos
pero se medirán tales niveles dos a cuatro semanas después de la vacunación en personas con
inmunodeficiencia. Son frecuentes las reacciones locales (dolor, eritema, edema y prurito) y
reacciones generales leves (fiebre, mialgias, cefalea y náusea); cabe recurrir a fármacos
antiinflamatorios y antipiréticos pero no se interrumpirá por ningún concepto la vacunación o la
inmunización. Pocas veces surgen reacciones alérgicas a nivel sistémico, pero en contados casos
aparece anafilaxia que puede ser tratada con epinefrina y antihistamínicos. El médico debe
analizar con enorme cuidado el riesgo de que aparezca rabia antes de decidir la interrupción de la
vacunación, a causa de alguna reacción adversa.

Vacunación antes de la exposición

La profilaxia antes de la exposición a la rabia debe ser considerada en personas con el riesgo
ocupacional o recreativo de exposición a la enfermedad que incluye algunas personas que viajan a
zonas en que es endémico el trastorno; el esquema primario consiste en la aplicación de tres dosis
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de la vacuna en los días 0, 7 y 21 o 28. Los estudios en busca de anticuerpos neutralizantes séricos
son útiles para juzgar sobre la necesidad de aplicar más tarde dosis de refuerzo. Cuando una
persona previamente vacunada e inmunizada con la rabia se expone a la enfermedad habrá que
aplicar en los días 0 y 3 dos dosis de refuerzo de la vacuna. Los cuidados de la herida siguen siendo
esenciales y como se mencionó antes, no se aplicará inmunoglobulina a personas que hayan sido
vacunadas.

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