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Hidroarsenicismo regional endémico (HACRE)

1. Introducción
Entre los profesionales de la salud es consenso que el hombre, los agentes
patógenos y el ambiente constituyen una tríada interactiva en la que los cambios
producidos en uno cualquiera de los citados factores repercuten en los restantes. Los
fenómenos naturales y las actividades humanas son causa de continuos cambios en el
ambiente, de los que pueden resultar tanto la introducción de noxas nuevas como la
modificación del terreno de acción de las existentes.
Acorde a lo expresado, la etiología actual es dinámica. No se limita al estudio del
origen de las enfermedades y la descripción de los agentes causales –intrínsecos o
provenientes del ambiente-, sino que además analiza las modificaciones que experimenta
el terreno de acción de los agentes patógenos en función de la localización geográfica y
las condiciones socio-económicas y ambientales de las poblaciones expuestas. Además
del aporte de numerosas ramas de la medicina, este enfoque requiere el de muchas otras
ciencias o disciplinas como ecología, genética, química, física, geología, higiene,
sociología, estadística, etc.
Una aproximación multidisciplinaria es igualmente indispensable para el estudio
de las enfermedades ambientales y el esclarecimiento su etiopatogenia.

2. Conceptos básicos de toxicología ambiental

Un aporte importante para el estudio de cualquier enfermedad ambiental proviene
del campo de la toxicología ambiental.
Es común que se mencione a los contaminantes ambientales asumiendo que se
trata de tóxicos ambientales, pese a la diferencia existente entre unos y otros. Mientras
que un tóxico ambiental es cualquier sustancia nociva o potencialmente nociva para
alguna especie viva presente en un ecosistema, un contaminante es cualquier factor que
altera la composición y/o las propiedades del medio al cual se incorpora. Un contaminante
puede no ser una sustancia, como no lo es el calor que genera el funcionamiento de una
usina termoeléctrica, y puede no tener efecto tóxico como no los tiene, por ejemplo, el
CO2.en bajas concentraciones. De lo expresado surge que si bien todos los tóxicos
ambientales son contaminantes, no todos los contaminantes son tóxicos. Sin perjuicio de
lo anterior, las alusiones a contaminantes ambientales que se realizan en el campo de la
medicina suponen la referencia exclusiva a contaminantes tóxicos, por ser estos los más
relevantes desde la perspectiva médica.
Hasta ahora están identificados más de 100.000 contaminantes ambientales y cada
año se agregan a la lista más de 2.000 agentes nuevos. Muchos son tóxicos que se generan
en actividades prácticamente inevitables en la vida moderna, y que alcanzan
concentraciones ambientales significativas. La emisión sostenida de contaminantes al
medio provoca acumulaciones que aumentan la probabilidad de que el individuo entre
contacto con ellos a través del aire, el agua, los alimentos o los residuos -hecho que se
denomina exposición- y su salud experimente consecuentemente un efecto nocivo. El
aumento de probabilidad de experimentar efectos adversos en la salud como consecuencia
de la exposición a un contaminante dado se denomina riesgo asociado al contaminante.
El riesgo no es el único factor a considerar cuando se pretende establecer el
efecto que tiene un contaminante sobre la salud. También debe tenerse en cuenta el tipo
de exposición. Mientras que la exposición que tiene lugar exclusivamente en el ámbito
laboral del individuo se denomina exposición profesional, la que ocurre produce en el
entorno cotidiano del individuo (en el hogar, los transportes, la ciudad, etc.) se denomina
exposición general. Corresponde añadir que la exposición personal a drogas de abuso
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(tabaco, alcohol, fármacos, sustancias psicoactivas) con frecuencia incrementa la

susceptibilidad del individuo a las restantes exposiciones.
y constituye un problema de salud pública.
El tipo de exposición a un contaminante determina:

 El tamaño de la población afectada. El número de individuos afectados por una

exposición general habitualmente supera holgadamente al conjunto de los
individuos profesionalmente expuestos.
 La intensidad de la exposición. Las dosis características de las exposiciones
profesionales superan entre 100 y 1000 veces las que se observan en las
exposiciones generales.
 La posibilidad de protección ante el tóxico. En principio, quienes están
profesionalmente expuestos conocen los riesgos que implica su actividad y toman
precauciones para minimizarlos. En cambio, en la mayoría de los casos la
población general desconoce que está siendo expuesta y no dispone de elementos
de protección adecuados.

Mientras que la medicina del trabajo estudia los efectos de las exposiciones
profesionales, las exposiciones generales constituyen un problema de salud pública.
porque afectan a un número de individuos muy elevado, aun cuando usualmente lo hacen
a concentraciones del tóxico bajas o muy bajas.
Un ejemplo relevante de contaminación general en la Argentina lo constituye el
consumo crónico de agua naturalmente contaminada con arsénico.

3. Contaminación de aguas subterráneas por arsénico

De acuerdo con su origen los contaminantes se clasifican en dos categorías:
naturales y antrópicos o antropogénicos.
Un contaminante natural llega al suelo, el aire, el agua o la biota de una región sin
mediación humana. Un ejemplo claro de contaminación natural es la erupción volcánica,
que ingresa al ambiente toneladas de gases tóxicos y partículas en suspensión. Otra
manifestación de contaminación natural es el surgimiento de aguas termales que
contienen disueltas sustancias mayoritariamente tóxicas por vía oral. En consecuencia, el
surgimiento de aguas termales revela la existencia de un subsuelo rico en contaminantes
solubles en agua.
Importantes fuentes de aguas termales de nuestro país se localizan en la provincia
de Santiago del Estero. Tanto allí como en Jujuy, Salta, Chaco, este y sureste de Córdoba,
casi toda la provincia de Santa Fe, buena parte de la provincia de Buenos Aires y norte y
este de la provincia de La Pampa, el subsuelo es de naturaleza volcánica. Se ha formado
por la deposición de cenizas, vidrios y otros materiales volcánicos a lo largo de millones
de años. Los vidrios volcánicos (obsidianas) contienen compuestos arsenicales solubles
en agua, por lo que el agua que percola desde la superficie va erosionando el terreno a la
par que arrastra arsénico que al acumularse contamina las napas subterráneas que
abastecen el agua que consumen las poblaciones que no disponen de fuentes superficiales.
Debido a que esta contaminación abarca más de un tercio del territorio argentino
(Figura 1), la concentración de arsénico en el agua de consumo de muchas localidades
rurales de la región afectada supera en 25 veces o más la concentración límite aceptable
según los estándares de calidad de agua para consumo humano establecidos por la OMS
y la Agencia de Protección Ambiental de los EE. UU (0,01 mg/l). En consecuencia, no
sorprende que la Argentina ocupe uno de los primeros lugares en incidencia y prevalencia
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de una enfermedad denominada Hidroarsenicismo Crónico Regional Endémico

(HACRE).

Figura 1: Concentraciones de arsénico en aguas subterráneas

Varios países comparten el problema del exceso natural de arsénico en el agua de

consumo (Tabla 1). Son afectadas la región de Antofagasta en el norte de Chile, el área
de llanura de México; la costa sudoeste de Taiwán, la provincia de Bengala Oeste en la
India y regiones relativamente extensas de Bangladesh, Vietnam, China, Nepal,
Tailandia, etc.
La magnitud de la población argentina expuesta al exceso de arsénico en agua de
consumo explica por qué se considera al HACRE la endemia ambiental argentina más
importante y menos conocida.

Tabla 1. Regiones del mundo con mayor exposición a As en el agua de bebida

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Ubicación Individuos Concentración de As (μg/l)

potencialmente
expuestos
Bangladesh ≈3.107 50.5–2500
India (Bengala Oeste) Mayor que 6.106 510–3700
China Mayor que 2.106 550–1860
Argentina 2.106 51–7550
Vietnam (trayecto aluvional Río Rojo) Mayor que 106 1–3050
Chile (Antofagasta) 5.105 100-1000
México 4.105 8–624
Hungría-Rumania (Cuenca del 4.105 10–1820
Danubio) 1,2.105 10–1820
Taiwan

4. Acción tóxica del arsénico que se incorpora con el agua de consumo.

El arsénico (As) presenta en sus compuestos dos estados de oxidación: III o V. En
ambos es muy bien absorbido por vía oral, ya que el tracto gastrointestinal incorpora más
del 80 % de cada dosis. Sin embargo, se ha comprobado que la captación celular del
As(III) es muy superior a la de la As(V), lo que explicaría porqué los compuestos de As
trivalente son mucho más tóxicos que los de As pentavalente.
Una vez incorporado, el arsénico se acumula inicialmente en el hígado, el bazo,
los pulmones, los riñones y el tracto gastrointestinal, y en mucha menor medida en huesos
y dientes. Una parte significativa de cada dosis es metilada en el hígado, proceso que
conduce a la formación de los ácidos monometilmetil arsónico (V), monometil arsenioso
(III), dimetil arsínico (V) y diemtilarsenioso (III). Se ha comprobado que las formas
metiladas trivalentes pueden dar lugar a la producción de radicales activos del oxigeno
(ROS): anión superóxido y los radicales peroxilo y oxhidrilo. La capacidad de inducción
de estrés oxidativo del arsénico inorgánico (III) ha puesto en cuestión el papel
detoxificador clásicamente asignado a la metilación y hoy está en discusión el verdadero
el rol que cumple este proceso. Los derivados metilados se eliminan principalmente por
orina y el clearence es rápido. Entre 2 y 4 semanas después de finalizada la exposición
solo es posible detectar arsénico en la piel, el pelo y las uñas del individuo expuesto.

4.1 Acción del arsénico (III)

La acción molecular del As difiere según el estado de oxidación en el cual se lo
ingiere.
El arsénico trivalente se une rápidamente a los grupos sulfhidrilo proteicos
modificando la estructura y funcionalidad biológica de las proteínas. Su unión a proteínas
de membrana altera mecanismos intracelulares de transmisión de señales y su unión a
proteínas enzimáticas puede hacer que las mismas pierdan su actividad biológica.
Entre las más de 200 enzimas que inactiva el arsénico se cuentan varias oxidasas
y óxidoreductasas (v.g.: d-aminoácido oxidasa, LDH, oxidasas involucradas en la
producción celular de energía como la citocromo oxidasa y la piruvato deshidrogenasa)
También se afectan la lipasa -con la consecuente alteración del catabolismo de los lípidos,
la oxidación de los ácidos grasos y la síntesis de colesterol, y varias enzimas involucradas
en la reparación del ADN (ADN ligasas I, II y III implicadas en la escisión de nucleótidos
o en la unión de cortes de cadena, ADN polimerasa β y otras), hecho que podría estar
vinculado con el efecto carcinogénico del arsénico.
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En el caso del complejo multienzimático de la piruvato deshidrogenasa, la

inhibición se produce porque el arsénico trivalente se une a los grupos sulfhidrilo del
ácido dihidrolipoico, un cofactor esencial para el funcionamiento de una de las enzimas
del complejo, y de esta manera bloquea el ingreso al ciclo de los ácidos tricarboxílicos,
la respiración celular y la producción celular de energía.
En la ingesta crónica el arsénico es retenido en la piel, el pelo y las uñas porque
son estructuras ricas en queratina, una proteína con elevado contenido de cisteína y, por
ende, de grupos sulfhidrilo. Por lo expresado, son biomarcadores de exposición el análisis
de pelo o uñas y el dosaje de metabolitos arsenicales urinarios (que solo indica si la
exposición está en curso o ha finalizado en forma muy reciente).
Finalmente, el arsénico (III) contribuye al estrés oxidativo a través de varias vías.
En primer lugar, sus derivados metilados pueden generar ROS. Además, inhibe la
glutatión (GSH) reductasa impidiendo la reducción del glutatión oxidado y reacciona con
el GSH libre provocando depleción de uno de los principales depuradores de radicales
libres del organismo. Por último, activa la NADPH oxidasa y con ello aumenta la
concentración de ROS.

4.2 Acción del arsénico (V)

Por su comportamiento químico similar al del fósforo (V), el arsénico
pentavalente se combina con el oxígeno y produce ortoarseniato (AsO43-), un anión puede
sustituir competitivamente al fosfato inorgánico (PO43-) formando un éster inestable de
arseniato que se descompone en forma rápida y espontánea. Esta hidrólisis -conocida
como arsenólisis- conduce a una pérdida de enlaces fosfato de alta energía. En
consecuencia, el arsénico (V) es un desacoplante de la fosforilación oxidativa
mitocondrial.
Además, si los derivados metilados del As(V) se reducen pueden generar ROS,

5. Etapas y períodos del HACRE

El HACRE es una patología crónica cuyo desarrollo insume años. Comprende 4
etapas:
 Prepatogénica: el individuo está expuesto a concentraciones excesivas de
arsénico, pero es asíntomático y sus biomarcadores de exposición son
negativos.
 Preclínica: igual a la anterior, pero los biomarcadores de exposición son
positivos.
 Clínica: caracterizada por manifestaciones derrmatológicas.
 De complicaciones.

La etapa clínica, comprende a su vez tres períodos no necesariamente sucesivos,

que pueden imbricarse entre si y que no necesariamente se presentan en todos los
individuos expuestos ni en todos los enfermos.
El período hiperhidrótico suele presentarse en forma insidiosa entre 6 y 24 meses
después de iniciada la exposición al arsénico. Son posibles síntomas y signos malestar
general, alternancias entre diarrea y constipación, náuseas, fatiga, debilidad muscular,
vómitos, dolor abdominal por irritación directa de la mucosa gastrointestinal,
acompañados por prurito, rubicundez, disestesias y descamación en palmas de las manos
y plantas de los pies y excesiva sudoración palmo-plantar.
El período hiperqueratósico suele presentarse a partir de los 4 años de iniciada la
exposición. Morfológicamente se caracteriza por un aumento difuso del espesor del
estrato córneo de las palmas y las plantas, que puede ir acompañado por lesiones
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papulares, punctatas o verrugosas constituidas por queratina y que suelen disponerse en

forma simétrica (Figura 2). Las lesiones más grandes rondan los 4-5 mm de diámetro y
se las ha denominado nevus verrugosos apigmentados. Esta hiperqueratosis que difiere
de la queratosis solar se denomina queratosis arsenical o hiperqueratosis palmo-plantar y
es irreversible.

Figura 2: Alteraciones en la pigmentación de la piel producidas por el Arsénico

El período melanodérmico se caracteriza por melanosis, una hiperpigmentación

color marrón opaco, gris pizarra o negro que puede presentarse en áreas de la piel poco o
nada expuestas al sol -huecos axilares, base del cuello, horquilla esternal, fosas
claviculares, tronco, flancos y parte baja del abdomen- o en zonas expuestas a la radiación
ultravioleta como los brazos y antebrazos. En ocasiones, se intercalan en la melanosis
pequeñas máculas lenticulares hipopigmentadas que se disponen como un salpicado “en
gotas de lluvia”.
Se postula que la melanosis resulta de la inactivación por arsénico del inhibidor
de la tirosinasa, enzima que convierte la fenilalanina en dihidroxifenilalanina (DOPA).
Dado que este es el primero paso de la biosíntesis de la melanina y el único regulado, la
inactivación del inhibidor de la tirosinasa conduciría a una melanogénesis excesiva
Notablemente, en nuestro medio la hiperqueratosis se presenta con mayor
frecuencia que la melanosis.
La etapa de complicaciones incluye el cáncer. La queratosis arsenical es una lesión
preneoplásica que aumenta el riesgo de carcinoma escamoso in situ (enfermedad de
Bowen.) o invasor, y en menor medida de carcinoma basocelular. En el HACRE estas
neoplasias suelen presentarse como masas múltiples, no como masa única.
Es interesante señalar que mientras que la capa córnea y la dermis de la piel normal
contienen trazas de arsénico limitadas al compartimiento citoplasmático, en el HACRE
el arsénico está presente en concentraciones muy superiores y alcanza el compartimiento
nuclear, hecho que podría estar vinculado con el potencial carcinogénico del elemento.
El consumo crónico de agua contaminada con arsénico también aumenta el riesgo
de cáncer de pulmón y de vejiga, y existen resultados sugieren que también aumenta de
riesgo de cáncer renal y otros cánceres. En todos los casos, el mayor potencial
carcinogénico corresponde a los compuestos trivalentes inorgánicos.
Otras complicaciones que pueden presentarse en el HACRE son hipertensión,
cardiopatías isquémicas -principalmente enfermedad coronaria y accidente
cerebrovascular- y hepatomegalia con aumento de transaminasas séricas, frecuentemente
acompañada de fibrosis portal y, en casos aislados, de la formación de septos incompletos.
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En Taiwán es frecuente que se presente una vasculopatía periférica caracterizada por una
gangrena del pie muy similar al pie diabético. Esta complicación conocida como
Enfermedad del pie negro no ha sido reportada en nuestro medio
Asimismo, meses o años después de iniciada la exposición pueden presentarse
neuropatías periféricas que cursan con daño neuronal por degeneración axonal y
fragmentación de la mielina. Clínicamente se manifiestan como alteraciones de la
sensibilidad táctil, térmica o dolorosa de las extremidades, que tienen su correlato en el
electromiograma. El efecto neurotóxico del arsénico puede también ocasionar desórdenes
del comportamiento en los adultos y encefalopatías en los niños.
Finalmente, el arsénico puede tener un efecto diabetogénico en individuos
susceptibles. Se ha propuesto que este efecto puede estar relacionado con la habilidad del
elemento para unirse con el receptor de la insulina, inhibiéndolo.
No todos quienes consumen por lapsos similares agua contaminada con
concentraciones de arsénico comparables desarrollan la enfermedad, y quienes lo hacen
tampoco atraviesan necesariamente todos los períodos de la etapa clínica ni presentan las
mismas complicaciones. Las causas de esta irregularidad en la respuesta de arsénico en
el agua no se han dilucidado aún. Se han propuesto varios posibles moduladores del
desarrollo de la enfermedad. Uno de ellos es el estado nutricional del individuo, ya que
se ha comprobado que la desnutrición, la dieta hipoproteica y los déficit de β-caroteno y
de selenio aumentan la toxicidad del arsénico, mientras que los suplementos de vitaminas
C y E parecen disminuirla. Otro posible modulador sería la disponibilidad de un estatus
antioxidante que permita evitar el estrés oxidativo. Sin embargo, el factor más importante
parece ser los polimorfismos genéticos que determinan la velocidad con la que el arsénico
que se metaboliza a derivados metilados excretables por orina.
En la actualidad, la única terapéutica disponible para el HACRE es de tipo
paliativo y consiste en la administración de quelantes como la D-penicilamina (DPA) o
el ácido dimercaptosuccinico (DMSA), en combinación con suplementos de Se y
antioxidantes como GSH o vitaminas C y E. Sin embargo, no se la considera una
terapéutica eficaz. Si bien los quelantes pueden impidir la progresión de las lesiones y
mejorar la sintomatología del paciente, no revierten las lesiones instauradas y la mayoría
de ellos tiene efectos secundarios considerables.
La doble condición de alta prevalencia y letalidad potencial del HACRE destaca
la importancia de la prevención, que debe orientarse principalmente a la población rural
dispersa que consume agua con elevado contenido de arsénico y desconoce el riesgo al
que está expuesta. La prevención requiere que las autoridades de salud, ambiente y
saneamiento planifiquen servicios de aprovisionamiento de agua segura y que promuevan
e intervengan en la ejecución de programas de prevención y control de los riesgos
asociados al consumo de agua con arsénico.

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