E - 4-059-R-10

Enfermedad de Wilson
M Odiévre

Resumen. - La enfermedad de Wilson es un trastorno hereditario de transmisión autosómica recesiva que se

debe a la mutación de un gen del cromosoma 13. En los niños, produce sobre todo una afectación hepática que
se manifiesta a partir de los 5-6 años y que suele ser moderada, aunque a veces reviste gravedad, con insufi-
ciencia hepática significativa, hepatitis crónica activa e incluso cirrosis. Los signos extrahepáticos, hemólisis, tu-
bulopatía y sobre todo oculares (anillo de Kayser-Fleisher) o neurológicos (a partir de los 10 años de edad), faci-
litan el diagnóstico. Este último se basa clásicamente en el estudio del metabolismo del cobre (hiperceruloplas-
minemia en el 90 % de los casos, elevación de la cupriuria tras la sensibilización con la prueba de la D-penici-
lamina, aumento de la concentración hepática del cobre y estudio cinético con cobre radiactivo). Este tipo de
estudios, con resultados a veces discutibles, están siendo sustituidos hoy por los de biología molecular con los
que se pretende encontrar la mutación (homocigocidad) o las dos mutaciones (heterocigocidad compuesta) res-
ponsables ; cuando los resultados son positivos, permiten identificar a los miembros de la fratría afectados cuan-
do aún están en un estadio presintomático. El tratamiento consiste en administrar quelantes del cobre, en espe-
cial D-penicilamina y trientina, que se prescriben durante toda la vida, con control hematológico y de la cupriu-
ria. En las formas irreversibles (insuficiencia hepática significativa, cirrosis) se impone el trasplante hepático.
© 2003, Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, París. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: Wilson (enfermedad de), cobre, hepatopatía, ceruloplasmina, ATP7B, D-penicilamina, trientina,
trasplante hepático, biología molecular.

Introducción
La enfermedad de Wilson se debe a un error
congénito del metabolismo del cobre. Se
transmite de forma autosómica recesiva, de
modo que ambos padres son heterocigotos y
los pacientes, homocigotos. La frecuencia de
este trastorno se calcula en 1/30 000 habitan-
tes y la de los heterocigotos entre 1/80 y
1/100; la enfermedad afecta a todos los gru-
pos étnicos.
El gen de la enfermedad se localiza en el
brazo largo del cromosoma 13 (13q14-q21) y
se manifiesta en numerosos tejidos, sobre
todo en el hígado, el riñón y la placenta. Su
clonación se ha llevado a cabo recientemente.
Este gen codifica una adenosina trifosfatasa
(ATP7B) que transporta el cobre a través de
Odiévre : Professeur honoraire à la faculté de médecine Paris-
Michel
Sud médecin des Hópitaux de Paris, hópital Antoine Béclére, 157,
avenuede la porte de Trivaux, 92140 Clamart cedex, France.
7,
las membranas, utilizando el ATP como
fuente de energía [3J.
La enfermedad se debe a una mutación de
este gen, que puede ser idéntica en ambos cro-
mosomas (homocigocidad), o lo que es más
frecuente, diferente en cada uno de ellos (hete-
rocigocidad compuesta). En la actualidad, se
conocen más de 150 mutaciones que afectan a
distintos lugares del ATP7B. La más habitual
en Europa y América del Norte es la mutación
His 1069 Gln (30 al 50 % de los casos) "°’.
Fisiopatología
El cobre contenido en la alimentación (1 a 5
mg/día) llega al hígado por vía sanguínea.
La alteración del transporte intrahepático del
cobre reduce su excreción hacia la bilis y su
incorporación a la ceruloplasmina sintetizada
por los hepatocitos (la síntesis de ceruloplas-
mina está codificada por un gen localizado en
el cromosoma 3). El cobre, que se acumula
poco a poco en los hepatocitos, actúa como
un prooxidante, generando radicales libres
que causan peroxidación de los lípidos y acu-
mulación de triglicéridos, así como necrosis
hepatocítica que se asocia con inflamación
portal y periportal y que va seguida de fibro-
sis. La necrosis hepatocítica lleva a la libera-
ción del cobre en la sangre (con aumento de
la cupremia, responsable de la hemólisis y la
cupriuria) y hace que sea captado por distin-
tos tejidos (cerebral, corneal, renal), que a su
vez resultan lesionados.
La evolución natural de la enfermedad suele
ser esquemática, aunque el momento de pre-
sentación y la expresión clínica y evolutiva
181
son muy variables. En condiciones normales,
el hígado del recién nacido es rico en cobre,
que se elimina de forma progresiva hacia la
bilis durante los 2 primeros años de vida. La
ausencia de eliminación y la progresiva acu-
mulación del metal en el hígado caracterizan
la primera fase del trastorno, denominada
preclínica o asintomática (con signos biológi-
cos e histológicos mínimos), que dura hasta
los 5-6 años. A partir de entonces, comienza
una segunda fase, marcada por la aparición
de las manifestaciones clínicas, biológicas e
histológicas asociadas al aumento de la sobre-
carga hepática de cobre. Esta fase se caracteri-
za por una afectación
predominantemente
hepática. La alteración de los restantes teji-
dos, en especial la de los ojos y el sistema ner-
vioso, aparece más adelante, cuando las
necrosis hepáticas recidivantes o masivas
liberan el cobre hacia la circulación o éste
llega a dichos tejidos a través de los cortocir-
cuitos portosistémicos que acompañan el
desarrollo de la cirrosis; por lo general, la
afectación ocular nunca se observa antes de
los 7 años y la neurológica es excepcional
antes de los 10 años. Naturalmente, existen
muchas variaciones entre pacientes, incluso
en una misma familia, y algunos casos de
enfermedad de Wilson se manifiestan clínica-
mente en la tercera o cuarta década de la vida.
La hipótesis de que distintas mutaciones
podrían explicar la variabilidad fenotípica no
se ha confirmado, ya que se han observado
diferencias entre pacientes de una misma
familia, portadores sin embargo de mutacio-
nes idénticas. El reciente hallazgo de un
modelo animal de la enfermedad de Wilson,
la rata Long-Evans Cinnamon, debería per-
mitir comprender mejor la fisiopatología de
esta enfermedad.
Formas sintomáticas
El cuadro clásico de degeneración lenticular
progresiva, con temblor, hipertonía, cirrosis
asintomática, afectación ocular y tubulopa-
tía, rara vez aparece antes de la segunda
década de la vida y corresponde a una afec-
tación hepática de evolución lenta y relativa-
mente bien tolerada.
En el niño es frecuente observar hepatopatía
aislada [1.7].
La alteración hepática es muy variable, lo
que justifica la multitud de cuadros descri-
tos. Puede tratarse de una alteración mode-
rada, de una insuficiencia hepática grave, de
una hepatitis crónica activa o de una cirrosis.
AFECTACIÓN HEPÁTICA MODERADA
Se manifiesta por hepatomegalia y aumento
simple de las transaminasas. En ocasiones, se
trata de un cuadro de hepatitis viral verda-
dera, cuya evolución prolongada induce a
buscar otra patología.
INSUFICIENCIA HEPÁTICA GRAVE
Esta forma, por el contrario, pone en peligro
la vida del niño con gran rapidez y se carac-
teriza por hepatomegalia, ictericia, edemas,
ascitis y alteraciones de la conciencia; desde
el punto de vista de la analítica se observa
descenso de los factores del complejo de la
protrombina, hipoalbuminemia, ocasional-
mente un síndrome de coagulación intravas-
cular y escasa actividad de las fosfatasas
alcalinas. No es raro que el cuadro aparente-
mente inicial de la enfermedad se asocie a
hemólisis intravascular aguda, con ictericia
intensa, anemia, reticulocitosis, hemoglobi-
nemia y hemoglobinuria y descenso del índi-
2
ce de haptoglobina, manifestaciones que
también pueden preceder al cuadro clínico.
La situación puede complicarse con insufi-
ciencia renal aguda.
CUADRO DE HEPATITIS
CRÓNICA ACTIVA
Esta forma se caracteriza por un hígado
grande, más o menos duro, a menudo con
esplenomegalia y ascenso a veces significati-
vo de las transaminasas y de la gammaglo-
bulina. El estudio histológico sugiere en oca-
siones una hepatitis crónica activa con signos
de fibrosis portal inflamatoria y de necrosis
periportal; sólo la frecuente coexistencia de
vacuolas de esteatosis y la vacuolización de
numerosos núcleos hepatocíticos permite
diferenciar este cuadro de una hepatitis cró-
nica activa de origen viral o autoinmunitario.
CIRROSIS HEPÁTICA
En los
más raros, el cuadro correspon-
casos
de a una verdadera cirrosis hepática, con un
grado variable de insuficiencia hepatocelular
y manifestaciones relacionadas con la hiper-
tensión portal (esplenomegalia, ascitis, he-
morragias digestivas), reveladoras a veces de
la enfermedad y relacionadas con el hiperes-
plenismo. En este estadio, no es excepcional
observar un cierto grado de ginecomastia en
los hombres.
Datos diagnósticos
En realidad, la única forma de diagnosticar la
enfermedad de Wilson consiste en sospe-
charla sistemáticamente en todo niño mayor
de 6 años que presente cualquier tipo de alte-
ración hepática, teniendo en cuenta además
que hace poco tiempo se describieron formas
sintomáticas aún más precoces " ID="I176.102.5">[1 ]. En tales
casos, es conveniente buscar los datos que
respalden el diagnóstico.
DATOS EN FAVOR
DE UNA ALTERACIÓN «METABÓLICA»
La muerte inexplicada de un hermano o de
una hermana con un cuadro similar al
que
presenta el enfermo, la posibilidad de con-
sanguinidad paterna, la presencia de signos
de afectación tubular renal (proteinuria, glu-
cosuria, hiperaminoaciduria) y, en caso de
biopsia hepática, la existencia de esteatosis
junto con lesiones inflamatorias o necrosis
hepatocelular, son datos que apoyan el ori-
gen metabólico.
DATOS QUE ORIENTAN
DE UNA FORMA MÁS DIRECTA
HACIA LA POSIBILIDAD
DE ENFERMEDAD DE WILSON
Alteraciones hematológicas
Pasan inadvertidas con demasiada frecuen-
cia. Además de los signos de hemólisis intra-
vascular que acompañan a la liberación
masiva de cobre hepático en la insuficiencia
hepática grave, hay que insistir en la frecuen-
te reticulocitosis moderada en las formas
menos graves, debido a la toxicidad crónica
del cobre liberado constantemente hacia la
sangre.
Alteraciones oculares
Se manifiestan por la presencia de un anillo
verde de Kayser-Fleisher, debido al depósito
de cobre en la membrana de Descemet. En
los niños, este signo sólo se aprecia con una
lámpara de hendidura. Dada su importancia
diagnóstica, esta exploración debe ser practi-
cada en las mejores condiciones posibles por
un oftalmólogo experto y debe repetirse y
solicitarse con urgencia, sea cual sea el esta-
do del enfermo. Naturalmente, la ausencia
de este signo en el niño no excluye el diag-
nóstico de enfermedad de Wilson; por otra
parte, suele observarse cuando existen sig-
nos neurológicos, sobre todo en los adultos.
De forma excepcional, se han descrito ano-
malías del cristalino, que adopta un aspecto
denominado «flor de girasol».
Alteraciones neurológicas
Cuando existen, casi siempre hay alteracio-
nes oculares asociadas.
ESTUDIOS DE LABORATORIO
Habitualmente, se trata del estudio del meta-
bolismo del cobre, que debe efectuarse ante
la menor sospecha. Ahora bien, el descubri-
miento del gen de la enfermedad está modi-
ficando la estrategia diagnóstica cuando el
grado de afectación clínica y analítica permi-
te esperar el tiempo necesario para recibir los
resultados del estudio de biología molecular.
Evolución
La enfermedad hepática no tratada evolucio-
na de forma progresiva a la cirrosis con insu-
ficiencia hepatocelular. Esta última puede ser
la manifestación inicial (cf. supra) cuando la
afectación hepática no se ha detectado; en
estos casos, el pronóstico es gravísimo
algunos días o semanas. Las formas con una
evolución más lenta pueden complicarse con
alteraciones neurológicas. El desarrollo de un
cáncer hepático es excepcional en los niños
debido al empleo de la quelación terapéutica
o bien al acortamiento de la esperanza de vida
en las formas no diagnosticadas ni tratadas.
Otras formas
sintomáticas
AFECTACIÓN NEUROLÓGICA
Al principio suele ser discreta, pero hay que
buscarla siempre, dada su importancia para
el diagnóstico de la enfermedad de Wilson.
Comprende retraso en el aprendizaje escolar,
disminución del rendimiento escolar y altera-
ciones del carácter; de forma paulatina van
apareciendo temblores, marcha lenta, pobre-
za gestual, inexpresividad facial, flujo salival
permanente, voz monocorde y movimientos
atetósicos, coreicos, o de ambos tipos, que
empeoran con los estímulos y las emociones.
El estudio de la escritura de los cuadernos
escolares permite seguir la progresión de la
disgrafía. El cuadro neurológico se completa
poco a poco, hasta acabar dominado por la
rigidez de los movimientos involuntarios.
Recuérdese que la afectación neurológica
suele aparecer a partir de los 10 años y que
puede no evidenciarse hasta mucho después,
durante la adolescencia o incluso en la edad
adulta. Su aparición puede ser brusca, asocia-
da a una derivación portosistémica quirúrgi-
ca por hipertensión portal, un cuadro de ver-
dadera encefalopatía wilsoniana hiperaguda,
que lleva a la muerte en pocas semanas en un
cuadro de profundo deterioro neurológico.
AFECTACIÓN HEMATOLÓGICA
Además de la hemólisis intravascular aguda,
que suele ser una manifestación inicial de la
enfermedad, o de la hemólisis crónica com-
pensada, caracterizada por una reticulocito-
sis moderada, que es un signo de gran utili-
dad diagnóstica a causa de su frecuencia,
pueden observarse signos de hiperesplenis-
mo (anemia, leucocitopenia, trombocitope-
nia), en los casos de esplenomegalia asociada
a hipertensión portal.
AFECTACIÓN ÓSEA
La afectación ósea no es excepcional, ni
siquiera en los niños. Sin un contexto suges-
tivo, tal afectaciónpuede dar lugar a errores
Se trata de lesiones de osteóli-
diagnósticos.
sis, sobre todo de las cabezas femorales, que
parecen mostrar una cierta predilección por
algunas familias. Los mecanismos propues-
tos (tubulopatía, inmovilización prolongada)
explican difícilmente su aparición.
LITIASIS BILIAR
Se ha descrito una litiasis biliar que hay que
buscar de forma sistemática por medio de un
estudio radiográfico simple de abdomen, o
preferiblemente, mediante ecografía. La litia-
en sis parece habitual en los casos de hemólisis
crónica y podría justificar los dolores abdo-
minales que sufren los niños afectados.
LITIASIS RENAL
Se ha descrito asimismo una litiasis renal,
sintomática o no, de mecanismo necesaria-
mente múltiple (hipercalciuria, afectación
directa del riñón por el cobre, aumento del
aclaramiento del ácido úrico, defectos de la
acidificación renal).
Formas asintomáticas
(preclínicas)
Estas formas suelen identificarse a los 3-4
años de edad en los hermanos de un niño en
el que se ha diagnosticado la enfermedad de
Wilson. El dato analítico característico es la
elevación moderada y persistente de las tran-
saminasas, aunque puede no estar presente
incluso tras muchos años de balance de cobre
positivo. Si no existen antecedentes familia-
res, el diagnóstico de la enfermedad de
Wilson debe sospecharse cuando en una
biopsia hepática solicitada ante la sospecha
de una posible hepatitis crónica, se descu-
bren lesiones de esteatosis y un aspecto pecu-
liar, vacuolado, de los núcleos de los hepato-
citos. Si el diagnóstico se había sospechado
con anterioridad, el estudio del metabolismo
del cobre permitirá reconocer a los pacientes
hemocigotos, reservándose la biopsia hepáti-
ca para las formas de diagnóstico dudoso. En
estos casos, es importante la ayuda de la bio-
logía molecular.
La identificación de la enfermedad de
Wilson en este estadio es fundamental, dado
que el tratamiento siempre es eficaz y evita
el desarrollo progresivo de la insuficiencia
hepatocelular, de la cirrosis y de los signos
neurológicos.
Estudio del metabolismo
del cobre
Este estudio comprende un conjunto de
de diferente utilidad y cuyos resul-
pruebas
tados deben valorarse de forma crítica. Antes
del descubrimiento del gen y de que existie-
ra la posibilidad de establecer un diagnóstico
molecular de la enfermedad, había que estu-
diar el metabolismo del cobre para establecer
el diagnóstico en los niños, mientras que en
los adultos con hepatopatía bastaba con
demostrar la presencia de signos neurológi-
cos, del anillo de Kayser-Fleisher o de ambos,
asociados a una clara disminución de la ceru-
loplasmina.
La concentración de ceruloplasmina en la san-
gre (que suele ser igual o superior a 200 mg/1)
está muy reducida y puede incluso ser nula.
Por el contrario, las concentraciones superio-
res a 300 mg/1 permiten descartar en la prác-
tica el diagnóstico de la enfermedad. No obs-
tante, el 5 al 10 % de las personas con enfer-
medad de Wilson presentan cifras normales
de ceruloplasmina en sangre. Se han pro-
puesto varias teorías para explicar este
hallazgo ~9~:
-
valoración mediante un método inmuno-
lógico que también cuantifica la apocerulo-
plasmina, que no contiene cobre, en vez de
hacerla con un método enzimático de oxida-
sa, que es mucho más aconsejable;
-
afectación inflamatoria hepática significa-
tiva ;
-
variabilidad de la alteración funcional de
ATP7B.
La ceruloplasminemia también puede dismi-
nuir en gran medida en la insuficiencia hepá-
tica grave de origen infeccioso o de otro tipo,
debido al descenso inespecífico de su síntesis
hepática. También es reducida en los recién
nacidos y sólo se eleva a partir de los 2 años.
La excreción urinaria de cobre sólo podrá in-
terpretarse si se analiza en un laboratorio
especializado y si la recolección de orina se
realiza en un recipiente no contaminado con
cobre. La excreción normal es inferior a 40
pg/24 horas y el hallazgo de cifras superiores
a los 100 pg/24 horas es un dato importante
en favor del diagnóstico de enfermedad de
Wilson en ausencia de colestasis. No obstan-
te, dicha excreción puede aumentar en cual-
quier hepatopatía asociada a un grado de
necrosis celular suficiente. Por el contrario,
su concentración puede ser inferior a la nor-
mal en los niños relativamente pequeños que
se encuentran en la fase asintomática. La ele-
vación de la excreción urinaria del cobre
refleja el exceso del metal en la sangre, si bien
la interpretación de las determinaciones de
cupremia resulta difícil, dada la variabilidad
de las concentraciones descritas.
La valoración de la cupruria es útil para es-
tudiar la respuesta al tratamiento quelante y
el cumplimiento terapéutico por parte del
paciente.
La administración de una sola toma de 1 g de
D-penicilamina produce un aumento claro
de la cupruria en 24 horas, lo que ha llevado
a utilizar esta prueba para diagnosticar los
casos dudosos persistentes; sin embargo,
también se han observado resultados positi-
vos en algunos niños con diversas hepatopa-
tías no relacionadas con la enfermedad de
Wilson. La determinación de una cifra de cobre
hepático superior a 250 pg/g de hígado seco
en ausencia de colestasis permite confirmar
el diagnóstico de enfermedad de Wilson. Se
trata de un dato fundamental para el diag-
nóstico, al menos cuando es posible efectuar
una biopsia hepática, es decir, cuando no
existe insuficiencia hepática grave. En oca-
siones, la concentración hepática de cobre es
normal 161, por ejemplo cuando la muestra se
toma en un caso de necrosis hepática sufi-
ciente para que se haya liberado el exceso de
cobre; también puede tratarse de un fallo de
cálculo en un hígado con gran esteatosis. Los
estudios más recientes efectuados en hígados
con enfermedad de Wilson obtenidos de
pacientes sometidos a trasplante hepático
parecen demostrar que la distribución del
cobre es muy desigual, sobre todo en los
hígados cirróticos, con valores que van desde
1 a 500 ¡.~g/ g de unas zonas a otras.
La biopsia hepática con aguja o si existe un tras-
torno grave de la coagulación, por vía trans-
3
yugular, permite obtener un fragmento de
tejido para realizar un estudio histológico.
Suelen observarse signos que por sí solos no
son específicos, pero cuya asociación (cf.
supra) permite sospechar una enfermedad
metabólica, como ocurre con la coexistencia
de esteatosis y fibrosis portal y/o signos
inflamatorios. El hallazgo de numerosos
núcleos hepatocíticos vacuolados debe hacer
pensar en la enfermedad de Wilson. El exceso
de cobre puede teñirse con rodamina o con
ácido rubeánico, aunque este dato tiene esca-
so interés diagnóstico ya que también puede
obtenerse en otras enfermedades que generan
retención de cobre en el hígado (cf. supra). El
estudio con microscopio electrónico suele
mostrar lesiones mitocondriales patognomó-
nicas de la enfermedad de Wilson.
El estudio cinético del cobre radiactivo sólo es
útil cuando la ceruloplasmina es normal,
pero se mantiene la sospecha diagnóstica. En
las personas normales, la administración oral
de cobre radiactivo produce una elevación de
la radiactividad en la sangre que aumenta
durante 48 horas, ya que marca también la
ceruloplasmina de nueva síntesis; en contra-
posición, los pacientes con enfermedad de
Wilson no pueden incorporar el cobre radiac-
tivo a la ceruloplasmina, de modo que la
curva no muestra este ascenso secundario.
Este estudio no aporta nada al diagnóstico
cuando las cifras de ceruloplasmina son bajas
(hipoceruloplasminemia). El estudio cinético
del cobre radiactivo facilita la identificación
de los hermanos normales, homocigotos o
heterocigotos, a los que discrimina bien; su
inconveniente es que sólo puede llevarse a
cabo en pocos centros ~2~.
El estudio del metabolismo del cobre es obje-
to de críticas, ya que ninguna prueba analítica
simple permite por sí sola establecer el diag-
nóstico de certeza. Sin embargo, el hallazgo de
una hipoceruloplasminemia intensa es un
dato importante para el diagnóstico.
Cuando es posible realizar una biopsia hepá-
tica, la demostración de una elevada propor-
ción de cobre en el hígado permite confirmar
el diagnóstico. Si la ceruloplasminemia es
normal, habitualmente se solicita un estudio
isotópico.
En realidad, la búsqueda de la mutación o las
mutaciones del gen responsable de la enfer-
medad está sustituyendo poco a poco al estu-
dio del metabolismo del cobre. No obstante,
hay que saber que algunas mutaciones son
más frecuentes en determinadas poblaciones
y que el diagnóstico molecular puede resul-
tar difícil en los heterocigotos compuestos
cuando sólo es posible identificar una muta-
ción. Recuérdese también que el estudio
molecular no permite establecer un diagnós-
tico rápido en los casos de insuficiencia hepa-
tocelular muy grave que requieren trata-
miento de urgencia.
Tratamiento
Su objetivo es reducir la cantidad global de
cobre almacenado en el organismo.
El fármaco más utilizado en los niños es la
D-penicilamina, un quelante del cobre que
4
favorece su excreción urinaria. Se administra
por vía oral, con una dosis inicial diaria de
300 mg, que se ajusta de forma progresiva
durante varias semanas, por lo general hasta
alcanzar una dosis total de 900 mg. El trata-
miento debe mantenerse durante toda la
vida y la dosis se puede incrementar hasta
1 200 mg en los adolescentes.
Al finalizar la primera semana de tratamien-
to, pueden aparecer reacciones alérgicas
(erupciones cutáneas, fiebre, adenopatías)
que obligan a interrumpir la administración
de D-penicilamina y a reintroducirla después
de forma muy lenta y asociada a la adminis-
tración transitoria de prednisona. Tras algu-
nos meses o años de tratamiento, pueden
aparecer lesiones mucocutáneas de tipo
ampolloso o necrótico, lupus, síndrome
nefrótico o síndrome de Goodpasture, que
ceden al interrumpir la medicación. Se han
publicado casos de neuritis óptica que justifi-
can la administración diaria de vitamina B6.
Algunas alteraciones hematológicas (leucoci-
topenia, trombocitopenia) pueden atribuirse
al tratamiento, aunque en realidad suelen
deberse al hiperesplenismo.
La trientina (diclorhidrato de trietileno tetra-
mina) también aumenta la cupruria. Se admi-
nistra por vía oral en dosis de 1-2 g. Puede
producir anemia sideroblástica que obliga a
efectuar controles periódicos del hemogra-
ma, como sucede en los pacientes que reci-
ben D-penicilamina; se utiliza en casos de
intolerancia o de contraindicación al trata-
miento con esta última. En adolescentes
embarazadas tratadas con D-penicilamina, se
han descrito alteraciones cutáneas fetales de
tipo cutis laxa relacionadas con la carencia de
cobre; por otra parte, el fármaco podría tener
un cierto potencial teratógeno (hendiduras
labiopalatinas), por lo que se aconseja susti-
tuirlo durante el embarazo por trientina o
por sales de cinc.
Las sales de cinc son menos eficaces a corto
plazo; limitan la absorción intestinal del cobre
y se administran en dosis diarias de 50-75 mg.
Sus efectos secundarios (cefaleas, molestias
digestivas) parecen menos frecuentes con el
acetato que con el sulfato.
Los tiomolibdatos inhiben la absorción intesti-
nal de cobre y parecen unirse al exceso de
cobre sérico. Su acción sobre el desarrollo
óseo contrarresta su indiscutible eficacia y
supone una contraindicación para su admi-
nistración a los niños.
La reducción del aporte alimenticio de cobre es
una medida útil, al menos durante la primera
fase del tratamiento, mientras la cantidad de
cobre en el organismo se mantiene elevada.
Para ello suelen excluirse de la dieta los me-
nudillos, la carne de caballo, la caza, los crus-
táceos y moluscos, los champiñones, las fru-
tas y legumbres secas, y el chocolate.
EVOLUCIÓN
La mejoría de los distintos signos clínicos y
analíticos de afectación hepática con el trata-
miento confirma la eficacia del mismo. Sin
embargo, conviene saber que esta mejoría es
lenta y que la normalización, sobre todo de
los factores de la coagulación, puede tardar 1
a 2 años. Una establecida, la cirrosis es
vez
irreversible; obstante, es posible estabili-
no
zar su evolución teniendo presente que la
hipertensión portal puede progresar de una
manera autónoma, con el consiguiente riesgo
de hemorragias digestivas. A este respecto,
conviene recordar que las derivaciones por-
tosistémicas quirúrgicas están formalmente
contraindicadas en los pacientes con enfer-
medad de Wilson y que sólo podrán plan-
tearse después de muchos años de trata-
miento con quelantes.
La afectación hepática hiperaguda suele ser
mortal en algunos días o semanas, pese a la
instauración del tratamiento; sin embargo,
algunas comunicaciones recientes demues-
tran que es posible influir en la evolución con
un tratamiento precoz que comprenda la pre-
vención de las complicaciones hemorrágicas,
el aporte de prótidos adaptados al grado de
insuficiencia hepatocelular y sobre todo, la
profilaxis de las sobreinfecciones bacterianas.
La alteración ocular suele desaparecer en 1 a
2 años y los trastornos neurológicos, por lo
general moderados en los niños, también
suelen evolucionar de manera favorable con
el tratamiento.
TRASPLANTE HEPÁTICO
Las indicaciones para el trasplante hepático
son difíciles de precisar ~5~. Esta alternativa se
plantea en los enfermos que desarrollan
insuficiencia
hepática hiperaguda, en cuyo
caso se trata de un trasplante de urgencia.
Otra indicación clara es la cirrosis descom-
pensada que no mejora después de varios
meses de un tratamiento quelante, adecuado
y bien seguido. En efecto, la falta de mejoría
se debe a veces al escaso cumplimiento tera-
péutico, en cuyo caso algunos autores preco-
nizan el trasplante, si bien el problema del
incumplimiento puede plantearse con el tra-
tamiento inmunosupresor a largo plazo
necesario tras la intervención. Por lo general,
el trasplante no está indicado para tratar las
manifestaciones extrahepáticas de la enfer-
medad, aunque a veces ha conseguido una
cierta mejoría de las manifestaciones neuro-
lógicas. Recuérdese que el injerto de un híga-
do normal permite prescindir del seguimien-
to del metabolismo del cobre.
HETEROCIGOTOS
S
El tratamiento propuesto para la enfermedad
de Wilson, una combinación de fármacos y
dieta, no debe instaurarse en los sujetos hete-
rocigotos detectados en el estudio de la fra-
tría. A este respecto, hay que recordar la nece-
sidad de estudiar con métodos de biología
molecular a todos los hermanos de cada
nuevo enfermo diagnosticado de esta enfer-
medad. Se trata de asociar el estudio molecu-
lar directo (búsqueda de la mutación o de las
mutaciones) con el estudio indirecto (poli-
morfismo, tipo de microsatélites en el locus
Wilson) "ID="I178.203.2">[41. Esta búsqueda es fácil, fiable y per-
mite identificara los sujetos homocigotos en
una fase
presintomática en la que puede ins-
taurarse un tratamiento precoz con D-penici-
lamina, hacia los 4-5 años, con todas las pro-
babilidades de resultar satisfactorio.
Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo original:
1003, p.6
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