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Pubertad: Gonadarca y Adrenarquia
Abstracto
La pubertad en los seres humanos se define como el período en el que se vuelve capaz de
reproducirse. Se caracteriza por la maduración de los órganos genitales, el desarrollo de los
caracteres sexuales secundarios, la aceleración de la velocidad de crecimiento lineal y, en la
mujer, la aparición de la menarquia. Son muchos los factores que influyen en la edad de inicio y
en el ritmo al que avanza la pubertad. La edad de la pubertad puede estar asociada con
consecuencias para la salud más adelante en la edad adulta. La función normal del eje
hipotálamo-hipófisis-gonadal (HPG) depende de la meticulosa orquestación espacio-temporal
del desarrollo de las neuronas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) en el
hipotálamo. Si bien los mecanismos neurobiológicos que subyacen a la generación de pulsos
de GnRH siguen siendo controvertidos, la evidencia convincente indica el papel fundamental de
las neuronas KNDy en el núcleo arqueado. La identificación e investigación de mutaciones
específicas en familias con trastornos de la pubertad han establecido algunos de los factores
implicados en la migración de las neuronas GnRH y la función gonadal. En este capítulo se
revisan los trastornos de la pubertad en el contexto del desarrollo y maduración del eje HPG.
La elucidación de la neurobiología de las neuronas GnRH y los procesos de desarrollo que se
desarrollan durante la maduración gonadal y suprarrenal mejorará la comprensión de la
fisiopatología de los trastornos de la pubertad y, tal vez, conduzca a nuevas terapias.
Palabras clave
Pubertad, pubertad precoz, hipogonadismo, neurona GnRH, neurona KNDy, hipogonadismo
hipergonadotrópico, síndrome de Turner, síndrome de Kallmann, síndrome de insensibilidad a
los andrógenos

Introducción
La pubertad en los seres humanos se define como el período en el que se vuelve capaz de
reproducirse por primera vez, y está marcada por la maduración de los órganos genitales, el
desarrollo de las características sexuales secundarias, la aceleración de la velocidad de
crecimiento lineal, los cambios en el afecto y, en la mujer, la aparición de la menarquia. En los
seres humanos, la transición a la pubertad está impulsada por dos procesos fisiológicos: la
gonadarca y la adrenarquia. La gonadarca comprende el crecimiento y la maduración de las
gónadas y se asocia con un aumento de la secreción de esteroides sexuales y con el inicio de
la foliculogénesis y la ovulación en la mujer y la espermatogénesis en el hombre. La gonadarca
es responsable de la telarquia y la menarquia en las niñas y del agrandamiento testicular en los
niños.
La adrenarquia, que suele preceder a la gonadarca, se asocia con un aumento de la secreción
de andrógenos suprarrenales y conduce a la aparición de vello sexual (pubarquia). Los
principales andrógenos C19 bioactivos suprarrenales son la dehidroepiandrosterona (DHEA), el
sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS) y la androstenediona. La adrenarquia que ocurre
tarde en el desarrollo prepuberal parece ser peculiar de nuestra propia especie y de los
grandes simios; y, en los seres humanos, la ausencia de adrenarquia no impide la gonadarca o
el logro de la fertilidad.
La edad de inicio de la pubertad y el ritmo al que avanza la pubertad dependen de muchos
factores. En las niñas, el aumento de la secreción de esteroides sexuales ováricos y
suprarrenales conduce a las manifestaciones físicas de la pubertad, la telarquia y la pubarquia.
En general, estos cambios se producen entre los 8 y los 13 años de edad. La edad media de la
menarquia entre los múltiples grupos étnicos es entre los 12 y los 13 años. En los varones, la
manifestación física más temprana de la pubertad es un aumento del volumen testicular, y esto
suele ocurrir entre los 9 y los 14 años de edad.
La edad de la pubertad puede estar asociada con consecuencias para la salud más adelante
en la edad adulta. Una edad más temprana en la menarquia generalmente significa un período
más largo de exposición al estrógeno. Las consecuencias adversas de esta exposición
prolongada al estrógeno incluyen un mayor riesgo de cáncer de endometrio y de mama. Una
edad más temprana en la menarquia también se ha asociado con un mayor riesgo de
desarrollar el síndrome metabólico. En el estudio longitudinal de 25 años de Desarrollo del
riesgo de las arterias coronarias en adultos jóvenes (CARDIA, por sus siglas en inglés), que
incluyó tanto a mujeres caucásicas como afroamericanas, el exceso de adiposidad asociado
con una edad más temprana en la menarquia se mantuvo durante la edad adulta. En el estudio
Finland Birth Cohort 1966 en el que participaron 2417 hombres y 2641 mujeres, el momento de
la pubertad, estimado por el crecimiento de la estatura puberal, influyó en los marcadores de
resultados metabólicos de los adultos, como el colesterol LDL, la insulina en ayunas y la
glucosa en ayunas. El crecimiento prepuberal explicó entre el 19% y el 25% de la variación del
índice de masa corporal (IMC) adulto en esta cohorte de hombres y mujeres. El gran estudio
transversal del Biobanco del Reino Unido informó asociaciones entre el momento de la
pubertad y los resultados de salud posteriores. Estos datos que muestran asociaciones entre el
crecimiento prepuberal, el momento de la pubertad y los resultados metabólicos en la edad
adulta sugieren que los mecanismos que avanzan en la pubertad también pueden contribuir a
los trastornos metabólicos en la edad adulta. Se necesitan estudios adicionales para validar
estas asociaciones epidemiológicas.
No es sorprendente que la edad más tardía de la menarquia se asocie con un mayor riesgo de
osteopenia y fracturas osteoporóticas. Las posibles explicaciones son que una menor duración
de la exposición al estrógeno predispone a una disminución de la densidad mineral ósea o que
las niñas con menor masa corporal tienden a experimentar menarquia tardía y disminución de
la acumulación de mineral óseo. La densidad mineral ósea (DMO) ya estaba disminuida
durante los años prepuberales en las niñas que experimentaban una pubertad tardía, lo que
sugiere que las variantes genéticas comunes influyen tanto en la DMO como en el momento de
la pubertad. Una mayor comprensión de los mecanismos que influyen en el momento de la
pubertad podría conducir al desarrollo de estrategias de prevención específicas para trastornos
como la osteopenia/osteoporosis.
Tradicionalmente, el diagnóstico de pubertad precoz se considera cuando los signos de la
pubertad se desarrollan antes de los 8 años de edad en las niñas y los 9,5 años en los niños,
pero estos criterios deben utilizarse como pautas para complementar la evaluación de
pacientes individuales. En el caso de las niñas, la ausencia de telarquia o menarquia a los 13 y
16 años, respectivamente, se considera un retraso de la pubertad. En el caso de los varones, el
retraso de la pubertad se define como la ausencia de agrandamiento testicular a los 14 años de
edad. Estas edades representan de 2,5 a 3 desviaciones estándar (DE) por debajo y por
encima de la edad media de la pubertad definida por los estudios poblacionales.
Si bien el mecanismo subyacente a la aparición de la adrenarquia aún no se ha dilucidado,
ahora se ha establecido que la gonadarca es el resultado del resurgimiento de la actividad en el
eje hipotálamo-hipófisis, que ha estado relativamente inactivo desde la primera infancia. La
regulación neuroendocrina de la gonadarca en el hombre es similar a la observada en otros
primates superiores. Los primates no humanos (en particular el mono rhesus) se han empleado
ampliamente como paradigmas para el estudio de la pubertad humana. Posteriormente,
nuestra discusión sobre el control de la aparición de la gonadarca se basará en la literatura de
primates humanos y no humanos.
Etapas del desarrollo puberal, tendencias
seculares y diferencias raciales y étnicas
◆
Se ha observado una tendencia secular positiva en cuanto a la edad de la menarquia
en muchachas europeas y norteamericanas.
◆
También se ha observado en los muchachos una tendencia similar para el desarrollo
puberal temprano, aunque con menor magnitud.
 ◆ El estudio de la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición (NHANES, por
sus siglas en inglés
) III mostró que entre las niñas estadounidenses, las edades medias para el
desarrollo de los senos y la menarquia fueron de 9.5 y 12.1 años para las mujeres
negras no hispanas (NHB, por sus siglas en inglés); 9.8 y 12.2 años para las niñas
 mexicoamericanas (MXAM, por sus siglas en inglés); y de 10.3 y 12.7 años por
ciento para las niñas blancas no hispanas (NHW, por sus siglas en inglés).
 ◆ Para los niños de
NHANES III, la mediana de edad estimada para la etapa genital 2 fue de 9.3 para los
niños NHB; 10.4 para los niños MXAM; y 10.1 para los jóvenes NHW.
Estadificación puberal
Para ambos sexos, los cambios en el vello genital y púbico que se desarrollan en la pubertad
se clasifican en cinco etapas: la etapa 1 es prepuberal y la etapa 5 es la adulta ( Fig.
17.1 ; Cuadro 17.1 ). Estos cambios físicos pueden ser el resultado de la gonadarca (como en
el caso del agrandamiento de los senos o testículos) o de la adrenarquia (como en el caso del
desarrollo del vello púbico). Aunque las secuelas físicas de la gonadarca y la adrenarquia
generalmente ocurren concomitantemente, la discordancia de los dos procesos también puede
ocurrir en el desarrollo normal.

FIGURA 17.1
Clasificación puberal según estadios de Tanner.
(A) El desarrollo de los senos en las niñas se clasifica de 1 (prepúberes) a 5 (adultas). La etapa
2 del desarrollo de los senos (aparición de la yema mamaria) marca el inicio de la gonadarche.
En el caso de las niñas, las etapas del vello púbico se clasifican de 1 (prepuberal) a 5 (adulta).
La etapa 2 marca el inicio de la adrenarquia. (B) El desarrollo genital en los niños se clasifica
de 1 (prepúber) a 5 (adulto). La etapa 2 del desarrollo genital, caracterizada por el
agrandamiento de los testículos y el escroto acompañado de un cambio en la textura de la piel
del escroto, marca la aparición de la gonadarche. El desarrollo del vello púbico en los niños se
clasifica desde la etapa 1 (prepuberal) hasta la etapa 5 (adulta). La etapa 2 representa el inicio
de la pubarquia, que puede reflejar adrenarquia o gonadarche. Aunque el vello púbico y el
desarrollo genital o mamario se representan como sincrónicos en la figura, no necesariamente
tienen lugar simultáneamente y deben puntuarse por separado. En los niños normales, el vello
púbico en etapa 2 generalmente se desarrolla de 1 a 1,5 años después del desarrollo genital en
etapa 2.
(Tomado de Carel JC, Léger J: Práctica clínica. Pubertad precoz. N Engl J Med 358:2366,
2008. Reproducido con permiso del New England Journal of Medicine.)
Cuadro 17.1
Etapas del desarrollo puberal (Tanner)

Chicas
Etapa Seno Pelo púbico
1 Prepubertal Sin cabello pigmentado
Pequeña cantidad de vello grueso y
Gemación con areolas más
2 pigmentado, principalmente a lo largo de
grandes
los labios mayores
Agrandamiento de la mama y las Extensión del vello grueso y pigmentado
3
areolas sobre el monte de Venus
4 Montículo secundario de areolas Patrón casi adulto
5 Contorno maduro Patrón adulto
Muchachos
Volumen
Etapa Genitales Pelo púbico
testicular
1 Prepubertal Sin cabello pigmentado <3 ml
Adelgazamiento y Pequeña cantidad de vello
2 oscurecimiento del escroto, grueso y pigmentado en la 3–8 ml
aumento del tamaño del pene base del pene
El vello grueso y pigmentado
3 Aumento del diámetro del pene se extiende por encima del 10–15 ml
pene
Aumento del diámetro y la
4 Patrón casi adulto 15–20 ml
longitud del pene
5 Talla y forma adulta Patrón adulto >25 ml

Durante la pubertad, el aumento de la secreción ovárica de estrógeno promueve el desarrollo

de los senos en las niñas. El desarrollo de yemas mamarias con aumento del diámetro areolar
se considera etapa 2; En la etapa 3 se produce un mayor agrandamiento de los senos,
acompañado de un aumento de la pigmentación de las areolas y los pezones. Durante la etapa
4, las areolas se amontonan por encima del tejido mamario. La recesión de la areola al
contorno general de la mama representa la etapa 5 de la mama. La palpación de la mama es
necesaria para diferenciar mejor entre el tejido mamario y la lipomastia. Los efectos adicionales
del estrógeno en esta etapa del desarrollo incluyen la cornificación de la mucosa vaginal, el
crecimiento uterino y la morfogénesis de un habitus corporal femenino adulto.
La menarquia sigue un ciclo anovulatorio y generalmente ocurre de 2 a 3 años después del
inicio del desarrollo de los senos. Los ciclos menstruales durante el primer año después de la
menarquia suelen ser irregulares y anovulatorios, y la mayoría de ellos duran entre 21 y 45
días. A los 3 años después de la menarquia, más del 90% de las mujeres adolescentes tienen
10 o más ciclos menstruales al año con un intervalo menstrual promedio de 36,5 días. Sin
embargo, los ciclos pueden permanecer irregulares hasta el quinto año después de la
menarquia.
Aunque los folículos primordiales y preantrales predominan durante los años prepuberales,
durante esta fase de maduración pueden desarrollarse pequeños folículos antrales. Estos
pequeños folículos son independientes de las gonadotropinas. El volumen ovárico aumenta con
el inicio de la pubertad, alcanza el volumen máximo poco después (entre la menarquia y los 16
años) y se mantiene estable o disminuye ligeramente a partir de entonces. La morfología de los
ovarios poliquísticos (PCOM) se detecta con frecuencia en adolescentes sanas; Esta
morfología no se asocia con disminución de la tasa ovulatoria, hiperandrogenismo o anomalías
metabólicas. Durante el período posmenárquico temprano, la morfología ovárica en la ecografía
transabdominal muestra ovarios multiquísticos y aumento del volumen ovárico que difieren de
la morfología ovárica observada en mujeres mayores.
 Llave Oncohema
El motor de información de oncología y hematología más rápido
Menú
Pubertad: Gonadarca y Adrenarquia
Abstracto
La pubertad en los seres humanos se define como el período en el que se vuelve capaz de
reproducirse. Se caracteriza por la maduración de los órganos genitales, el desarrollo de los
caracteres sexuales secundarios, la aceleración de la velocidad de crecimiento lineal y, en la
mujer, la aparición de la menarquia. Son muchos los factores que influyen en la edad de inicio y
en el ritmo al que avanza la pubertad. La edad de la pubertad puede estar asociada con
consecuencias para la salud más adelante en la edad adulta. La función normal del eje
hipotálamo-hipófisis-gonadal (HPG) depende de la meticulosa orquestación espacio-temporal
del desarrollo de las neuronas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) en el
hipotálamo. Si bien los mecanismos neurobiológicos que subyacen a la generación de pulsos
de GnRH siguen siendo controvertidos, la evidencia convincente indica el papel fundamental de
las neuronas KNDy en el núcleo arqueado. La identificación e investigación de mutaciones
específicas en familias con trastornos de la pubertad han establecido algunos de los factores
implicados en la migración de las neuronas GnRH y la función gonadal. En este capítulo se
revisan los trastornos de la pubertad en el contexto del desarrollo y maduración del eje HPG.
La elucidación de la neurobiología de las neuronas GnRH y los procesos de desarrollo que se
desarrollan durante la maduración gonadal y suprarrenal mejorará la comprensión de la
fisiopatología de los trastornos de la pubertad y, tal vez, conduzca a nuevas terapias.
Palabras clave
Pubertad, pubertad precoz, hipogonadismo, neurona GnRH, neurona KNDy, hipogonadismo
hipergonadotrópico, síndrome de Turner, síndrome de Kallmann, síndrome de insensibilidad a
los andrógenos

Introducción
La pubertad en los seres humanos se define como el período en el que se vuelve capaz de
reproducirse por primera vez, y está marcada por la maduración de los órganos genitales, el
desarrollo de las características sexuales secundarias, la aceleración de la velocidad de
crecimiento lineal, los cambios en el afecto y, en la mujer, la aparición de la menarquia. En los
seres humanos, la transición a la pubertad está impulsada por dos procesos fisiológicos: la
gonadarca y la adrenarquia. La gonadarca comprende el crecimiento y la maduración de las
gónadas y se asocia con un aumento de la secreción de esteroides sexuales y con el inicio de
la foliculogénesis y la ovulación en la mujer y la espermatogénesis en el hombre. La gonadarca
es responsable de la telarquia y la menarquia en las niñas y del agrandamiento testicular en los
niños.
La adrenarquia, que suele preceder a la gonadarca, se asocia con un aumento de la secreción
de andrógenos suprarrenales y conduce a la aparición de vello sexual (pubarquia). Los
principales andrógenos C19 bioactivos suprarrenales son la dehidroepiandrosterona (DHEA), el
sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS) y la androstenediona. La adrenarquia que ocurre
tarde en el desarrollo prepuberal parece ser peculiar de nuestra propia especie y de los
grandes simios; y, en los seres humanos, la ausencia de adrenarquia no impide la gonadarca o
el logro de la fertilidad.
La edad de inicio de la pubertad y el ritmo al que avanza la pubertad dependen de muchos
factores. En las niñas, el aumento de la secreción de esteroides sexuales ováricos y
suprarrenales conduce a las manifestaciones físicas de la pubertad, la telarquia y la pubarquia.
En general, estos cambios se producen entre los 8 y los 13 años de edad. La edad media de la
menarquia entre los múltiples grupos étnicos es entre los 12 y los 13 años. En los varones, la
manifestación física más temprana de la pubertad es un aumento del volumen testicular, y esto
suele ocurrir entre los 9 y los 14 años de edad.
La edad de la pubertad puede estar asociada con consecuencias para la salud más adelante
en la edad adulta. Una edad más temprana en la menarquia generalmente significa un período
más largo de exposición al estrógeno. Las consecuencias adversas de esta exposición
prolongada al estrógeno incluyen un mayor riesgo de cáncer de endometrio y de mama. Una
edad más temprana en la menarquia también se ha asociado con un mayor riesgo de
desarrollar el síndrome metabólico. En el estudio longitudinal de 25 años de Desarrollo del
riesgo de las arterias coronarias en adultos jóvenes (CARDIA, por sus siglas en inglés), que
incluyó tanto a mujeres caucásicas como afroamericanas, el exceso de adiposidad asociado
con una edad más temprana en la menarquia se mantuvo durante la edad adulta. En el estudio
Finland Birth Cohort 1966 en el que participaron 2417 hombres y 2641 mujeres, el momento de
la pubertad, estimado por el crecimiento de la estatura puberal, influyó en los marcadores de
resultados metabólicos de los adultos, como el colesterol LDL, la insulina en ayunas y la
glucosa en ayunas. El crecimiento prepuberal explicó entre el 19% y el 25% de la variación del
índice de masa corporal (IMC) adulto en esta cohorte de hombres y mujeres. El gran estudio
transversal del Biobanco del Reino Unido informó asociaciones entre el momento de la
pubertad y los resultados de salud posteriores. Estos datos que muestran asociaciones entre el
crecimiento prepuberal, el momento de la pubertad y los resultados metabólicos en la edad
adulta sugieren que los mecanismos que avanzan en la pubertad también pueden contribuir a
los trastornos metabólicos en la edad adulta. Se necesitan estudios adicionales para validar
estas asociaciones epidemiológicas.
No es sorprendente que la edad más tardía de la menarquia se asocie con un mayor riesgo de
osteopenia y fracturas osteoporóticas. Las posibles explicaciones son que una menor duración
de la exposición al estrógeno predispone a una disminución de la densidad mineral ósea o que
las niñas con menor masa corporal tienden a experimentar menarquia tardía y disminución de
la acumulación de mineral óseo. La densidad mineral ósea (DMO) ya estaba disminuida
durante los años prepuberales en las niñas que experimentaban una pubertad tardía, lo que
sugiere que las variantes genéticas comunes influyen tanto en la DMO como en el momento de
la pubertad. Una mayor comprensión de los mecanismos que influyen en el momento de la
pubertad podría conducir al desarrollo de estrategias de prevención específicas para trastornos
como la osteopenia/osteoporosis.
Tradicionalmente, el diagnóstico de pubertad precoz se considera cuando los signos de la
pubertad se desarrollan antes de los 8 años de edad en las niñas y los 9,5 años en los niños,
pero estos criterios deben utilizarse como pautas para complementar la evaluación de
pacientes individuales. En el caso de las niñas, la ausencia de telarquia o menarquia a los 13 y
16 años, respectivamente, se considera un retraso de la pubertad. En el caso de los varones, el
retraso de la pubertad se define como la ausencia de agrandamiento testicular a los 14 años de
edad. Estas edades representan de 2,5 a 3 desviaciones estándar (DE) por debajo y por
encima de la edad media de la pubertad definida por los estudios poblacionales.
Si bien el mecanismo subyacente a la aparición de la adrenarquia aún no se ha dilucidado,
ahora se ha establecido que la gonadarca es el resultado del resurgimiento de la actividad en el
eje hipotálamo-hipófisis, que ha estado relativamente inactivo desde la primera infancia. La
regulación neuroendocrina de la gonadarca en el hombre es similar a la observada en otros
primates superiores. Los primates no humanos (en particular el mono rhesus) se han empleado
ampliamente como paradigmas para el estudio de la pubertad humana. Posteriormente,
nuestra discusión sobre el control de la aparición de la gonadarca se basará en la literatura de
primates humanos y no humanos.
Etapas del desarrollo puberal, tendencias
seculares y diferencias raciales y étnicas
◆
Se ha observado una tendencia secular positiva en cuanto a la edad de la menarquia
en muchachas europeas y norteamericanas.
◆
También se ha observado en los muchachos una tendencia similar para el desarrollo
puberal temprano, aunque con menor magnitud.
 ◆ El estudio de la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición (NHANES, por
sus siglas en inglés
) III mostró que entre las niñas estadounidenses, las edades medias para el
desarrollo de los senos y la menarquia fueron de 9.5 y 12.1 años para las mujeres
negras no hispanas (NHB, por sus siglas en inglés); 9.8 y 12.2 años para las niñas
 mexicoamericanas (MXAM, por sus siglas en inglés); y de 10.3 y 12.7 años por
ciento para las niñas blancas no hispanas (NHW, por sus siglas en inglés).
 ◆ Para los niños de
NHANES III, la mediana de edad estimada para la etapa genital 2 fue de 9.3 para los
niños NHB; 10.4 para los niños MXAM; y 10.1 para los jóvenes NHW.
Estadificación puberal
Para ambos sexos, los cambios en el vello genital y púbico que se desarrollan en la pubertad
se clasifican en cinco etapas: la etapa 1 es prepuberal y la etapa 5 es la adulta ( Fig.
17.1 ; Cuadro 17.1 ). Estos cambios físicos pueden ser el resultado de la gonadarca (como en
el caso del agrandamiento de los senos o testículos) o de la adrenarquia (como en el caso del
desarrollo del vello púbico). Aunque las secuelas físicas de la gonadarca y la adrenarquia
generalmente ocurren concomitantemente, la discordancia de los dos procesos también puede
ocurrir en el desarrollo normal.

FIGURA 17.1
Clasificación puberal según estadios de Tanner.
(A) El desarrollo de los senos en las niñas se clasifica de 1 (prepúberes) a 5 (adultas). La etapa
2 del desarrollo de los senos (aparición de la yema mamaria) marca el inicio de la gonadarche.
En el caso de las niñas, las etapas del vello púbico se clasifican de 1 (prepuberal) a 5 (adulta).
La etapa 2 marca el inicio de la adrenarquia. (B) El desarrollo genital en los niños se clasifica
de 1 (prepúber) a 5 (adulto). La etapa 2 del desarrollo genital, caracterizada por el
agrandamiento de los testículos y el escroto acompañado de un cambio en la textura de la piel
del escroto, marca la aparición de la gonadarche. El desarrollo del vello púbico en los niños se
clasifica desde la etapa 1 (prepuberal) hasta la etapa 5 (adulta). La etapa 2 representa el inicio
de la pubarquia, que puede reflejar adrenarquia o gonadarche. Aunque el vello púbico y el
desarrollo genital o mamario se representan como sincrónicos en la figura, no necesariamente
tienen lugar simultáneamente y deben puntuarse por separado. En los niños normales, el vello
púbico en etapa 2 generalmente se desarrolla de 1 a 1,5 años después del desarrollo genital en
etapa 2.
(Tomado de Carel JC, Léger J: Práctica clínica. Pubertad precoz. N Engl J Med 358:2366,
2008. Reproducido con permiso del New England Journal of Medicine.)
Cuadro 17.1
Etapas del desarrollo puberal (Tanner)

Chicas
Etapa Seno Pelo púbico
1 Prepubertal Sin cabello pigmentado
Pequeña cantidad de vello grueso y
Gemación con areolas más
2 pigmentado, principalmente a lo largo de
grandes
los labios mayores
Agrandamiento de la mama y las Extensión del vello grueso y pigmentado
3
areolas sobre el monte de Venus
4 Montículo secundario de areolas Patrón casi adulto
5 Contorno maduro Patrón adulto
Muchachos
Volumen
Etapa Genitales Pelo púbico
testicular
1 Prepubertal Sin cabello pigmentado <3 ml
Adelgazamiento y Pequeña cantidad de vello
2 oscurecimiento del escroto, grueso y pigmentado en la 3–8 ml
aumento del tamaño del pene base del pene
El vello grueso y pigmentado
3 Aumento del diámetro del pene se extiende por encima del 10–15 ml
pene
Aumento del diámetro y la
4 Patrón casi adulto 15–20 ml
longitud del pene
5 Talla y forma adulta Patrón adulto >25 ml

Durante la pubertad, el aumento de la secreción ovárica de estrógeno promueve el desarrollo

de los senos en las niñas. El desarrollo de yemas mamarias con aumento del diámetro areolar
se considera etapa 2; En la etapa 3 se produce un mayor agrandamiento de los senos,
acompañado de un aumento de la pigmentación de las areolas y los pezones. Durante la etapa
4, las areolas se amontonan por encima del tejido mamario. La recesión de la areola al
contorno general de la mama representa la etapa 5 de la mama. La palpación de la mama es
necesaria para diferenciar mejor entre el tejido mamario y la lipomastia. Los efectos adicionales
del estrógeno en esta etapa del desarrollo incluyen la cornificación de la mucosa vaginal, el
crecimiento uterino y la morfogénesis de un habitus corporal femenino adulto.
La menarquia sigue un ciclo anovulatorio y generalmente ocurre de 2 a 3 años después del
inicio del desarrollo de los senos. Los ciclos menstruales durante el primer año después de la
menarquia suelen ser irregulares y anovulatorios, y la mayoría de ellos duran entre 21 y 45
días. A los 3 años después de la menarquia, más del 90% de las mujeres adolescentes tienen
10 o más ciclos menstruales al año con un intervalo menstrual promedio de 36,5 días. Sin
embargo, los ciclos pueden permanecer irregulares hasta el quinto año después de la
menarquia.
Aunque los folículos primordiales y preantrales predominan durante los años prepuberales,
durante esta fase de maduración pueden desarrollarse pequeños folículos antrales. Estos
pequeños folículos son independientes de las gonadotropinas. El volumen ovárico aumenta con
el inicio de la pubertad, alcanza el volumen máximo poco después (entre la menarquia y los 16
años) y se mantiene estable o disminuye ligeramente a partir de entonces. La morfología de los
ovarios poliquísticos (PCOM) se detecta con frecuencia en adolescentes sanas; Esta
morfología no se asocia con disminución de la tasa ovulatoria, hiperandrogenismo o anomalías
metabólicas. Durante el período posmenárquico temprano, la morfología ovárica en la ecografía
transabdominal muestra ovarios multiquísticos y aumento del volumen ovárico que difieren de
la morfología ovárica observada en mujeres mayores.
Debido a que la GnRH se secreta solo en cantidades de picogramos en la circulación portal
hipofisiaria, los cambios en la concentración de este neuropéptido en la circulación periférica no
reflejan la actividad hipotalámica. Por lo tanto, los estudios de la dinámica del resurgimiento
puberal de la actividad generadora de pulsos de GnRH en el hombre y otros primates
superiores han utilizado generalmente la relación de alta fidelidad que existe entre las
frecuencias de liberación pulsátil de GnRH y la secreción episódica de LH. Este último puede
rastrearse con relativa facilidad midiendo los cambios momento a momento en las
concentraciones de LH en la circulación periférica. Aunque el aumento puberal en el impulso
hipotalámico de la GnRH hacia el gonadotrofo probablemente implique tanto la modulación de
frecuencia como la amplitud del generador de impulsos de GnRH, la relación entre la GnRH y
la amplitud del pulso de LH es más compleja que la relación entre la frecuencia porque la
modulación de amplitud de la liberación de LH no siempre puede reflejar los cambios en la
amplitud del pulso de GnRH. Durante el inicio de la gonadarca tanto en niños como en niñas, la
frecuencia del pulso de LH se acelera y la amplitud del pulso de LH aumenta en asociación con
una amplificación de un patrón diurno preexistente relacionado con el sueño en la liberación.
Este cambio en la actividad neuroendocrina puede ocurrir antes de que se manifiesten los
cambios físicos de la gonarcarca. En los niños en particular, la frecuencia del pulso de LH
parece disminuir más tarde en el desarrollo puberal, probablemente debido a una acción de
retroalimentación negativa del aumento de las concentraciones de testosterona. Un estudio
longitudinal del mono agonadal sugiere que, al igual que en los humanos, la aceleración
puberal de la liberación pulsátil de GnRH es un evento neurobiológico temprano en la iniciación
de la gonadarca, y que es un proceso que se completa rápidamente. Por lo tanto, el ritmo lento
de la progresión general de la pubertad probablemente es el resultado de mecanismos aguas
abajo del hipotálamo, y particularmente a nivel de la hipófisis.
El sistema de control que dicta el patrón de arriba-abajo-arriba de la actividad del generador de
pulsos de GnRH desde el nacimiento hasta la pubertad puede verse como un "freno"
neurobiológico (o restricción central, como se ha descrito previamente en la literatura
pediátrica) que mantiene la actividad neuronal de GnRH bajo control durante la mayor parte del
desarrollo prepuberal. Aquí es importante reconocer que la noción de freno es conceptual; es
decir, el resurgimiento puberal de la pulsatilidad robusta de GnRH podría ser ocasionado por la
eliminación de una entrada inhibitoria o por la aplicación de una señal estimulante al generador
de pulsos de GnRH, o una combinación de ambos. Un argumento similar puede aplicarse a la
transición más temprana entre la infancia y la niñez, cuando la pulsatilidad de la GnRH está
notablemente disminuida. El freno neurobiológico a la liberación pulsátil de GnRH a lo largo del
desarrollo infantil y juvenil se impone en ausencia del ovario o los testículos. En consecuencia,
el patrón característico de secreción de gonadotropinas observado durante el desarrollo
postnatal en humanos con secreción robusta de gonadotropinas durante la infancia y la
pubertad, separadas por un hiato prolongado en la secreción de LH y FSH, se mantiene en la
situación agonadal (Fig. 17.7).
FIGURA 17.7
La restricción neurobiológica que mantiene bajo control al generador de impulsos de la
hormona liberadora de gonadotropina durante la infancia se impone en ausencia de las
gónadas, como se refleja en el curso temporal de las concentraciones circulantes de la
hormona luteinizante (LH; arriba) y la hormona foliculoestimulante (FSH; abajo) en 58
pacientes con disgenesia gonadal.
Triángulos cerrados, cariotipo 45,X; círculos, mosaicismo del cromosoma X o anomalías
estructurales; Sombreado cruzado, concentraciones plasmáticas medias de gonadotropina en
niñas normales. Las curvas en negrita representan regresiones polinómicas de la
concentración de gonadotropinas con la edad.
(De Conte FA, Crumbach MM, Kaplan SL: Un patrón difásico de secreción de gonadotropinas
en pacientes con el síndrome de disgenesia gonadal. J Clin Endocrinol Metab 40:670, 1975.)
De manera similar, en los bebés varones con insensibilidad parcial a los andrógenos, las
concentraciones de LH generalmente son elevadas, y esto se asocia con niveles más altos de
testosterona. Sin embargo, los bebés con insensibilidad completa a los andrógenos a menudo
no demuestran un aumento postnatal en la secreción de LH y testosterona. El hallazgo
posterior es contrario a la intuición, y una comprensión de la base molecular de este fenómeno
bien puede revelar conocimientos fundamentales sobre la ontogenia de la generación de pulsos
de GnRH. En los niños agonadales, el grado de supresión prepuberal de la liberación de
gonadotropinas es menor que el observado en los individuos eugonadales. Curiosamente, en
los niños agonadales los niveles de gonadotropina circulante son más altos en las niñas que en
los niños, lo que indica que la intensidad del freno neurobiológico impuesto al generador de
impulsos de GnRH durante el desarrollo prepuberal es menor en la mujer que en el hombre.
Como resultado, el impulso de gonadotropina hacia el ovario prepuberal estimula un bajo nivel
de secreción de estradiol, que, a través de la acción de retroalimentación negativa sobre la
liberación de LH y FSH, amplifica el freno neurobiológico relativamente más débil que restringe
la secreción de gonadotropina en la niña prepúber. Esta diferencia sexual en la fuerza del freno
neurobiológico en la liberación prepuberal de GnRH se asocia con una duración más corta del
freno en las niñas, lo que probablemente explica la edad relativamente temprana de la
gonadarca en las mujeres. Se presume que estas y otras diferencias sexuales en el control del
desarrollo del generador de impulsos de GnRH son el resultado de una mayor exposición del
hipotálamo fetal masculino a la testosterona.
Nature of the Neurobiological Brake
The discovery in 2003 that loss-of-function mutations in KISS1R in humans were associated
with HH and delayed or absent puberty demonstrated the critical role of kisspeptin in regulating
GnRH secretion. Subsequent studies using several different experimental models validated this
finding. These data led to the proposal that a major component of the neurobiological brake
imposed upon pulsatile GnRH release during the greater part of prepubertal development is due
to a hiatus in a stimulatory kisspeptin input to the GnRH neuronal network. This proposal was
based on findings in the monkey, that hypothalamic expression of KISS1 and release of
kisspeptin in the region of the median eminence increase at the time of the pubertal resurgence
in GnRH pulsatility. Additionally, intermittent administration of kisspeptin at hourly intervals
during juvenile development elicits a precocious and sustained adult-like pulsatile pattern of
GnRH, and the pubertal increase in GnRH release may be suppressed by the administration of
a KISS1R receptor antagonist directly to the median eminence.
The finding in humans that loss-of-function mutations in the NKB signaling pathway are
associated with a phenotype similar to that reported earlier for inactivating mutations
in KISS1R, together with the observation that these two neuropeptides are coexpressed in the
same neurons (KNDy neurons) in the arcuate nucleus, have led to the concept that these KNDy
neurons are responsible for the generation of GnRH pulsatility. Thus kisspeptin expressing
KNDy neurons in the arcuate nucleus comprise a critical component of the GnRH pulse
generator. In the absence of an intact kisspeptin signaling pathway, the output of the GnRH
pulse generator will be abrogated and pulsatile GnRH release will be compromised, resulting in
a delay or absence of puberty. Overall, available data suggest that the KNDy neurons in the
arcuate nucleus themselves do not govern the timing of puberty; rather, these neurons appear
to be subservient to upstream regulatory mechanisms that govern the developmental pattern of
pulsatile GnRH release and the onset of puberty ( Fig. 17.8 ).

FIGURE 17.8
A model for the control of the timing of puberty.
The role of kisspeptin signaling is posited to be a critical component of the neural machinery
that generates pulsatile gonadotropin-releasing hormone (GnRH) release from the
hypothalamus (the hypothalamic GnRH pulse generator). In this model, the hypothalamic GnRH
pulse generator resides in the arcuate nucleus (ARC) and the output of the pulse generator is
relayed to GnRH terminals (red) in the median eminence (ME) by kisspeptin projections arising
from KNDy neurons in the ARC (green) . During infancy (left panel), GnRH pulse generator
activity is robust, leading to intermittent release of kisspeptin in the ME, resulting in a
corresponding pattern of GnRH release into the portal circulation. This, in turn, drives pulsatile
gonadotropin secretion. In the transition from infancy to the juvenile phase of
development (middle panel), a neurobiological brake (central inhibition) restrains the GnRH
pulse generator, and pulsatile release of kisspeptin in the ME is markedly suppressed. This
leads to reduced GnRH release and to a hypogonadotropic state in the juvenile period. Puberty
is triggered when the neural brake is released and GnRH pulse generator activity with robust
intermittent release of kisspeptin in the ME is reactivated (right panel) . According to this model,
the mystery of primate puberty lies in the nature of the neurobiological brake and in the
mechanism that times its application during infancy and its release at the end of the juvenile
phase of development. It should be noted that the ability of the postnatal gonad to respond fully
to gonadotropin stimulation is not acquired until the juvenile stage of development, by which
time luteinizing hormone (LH) and follicle-stimulating hormone (FSH) secretion is low as a
result of the GnRH pulse generator being brought into check. The thickness of the blue (T,
testosterone) and gold (E, estradiol) arrows indicating negative feedback by the testis and
ovary, respectively, reflects the degree of gonadal steroid inhibition exerted on LH secretion at
these three stages of development. AC , Anterior commissure; AP , anterior pituitary
gland; MMB , mammillary body; OC , optic chiasm.
(From Terasawa E, Guerrier KA, Plant TM: Kisspeptin and puberty in mammals. In Kauffman
AS, Smith JT, editors: Kisspeptin Signaling in Reproductive Biology , Springer, 2013, New York,
p 253.)
The nature of the upstream pathways that comprise the neurobiological brake on the GnRH
pulse generator during childhood and juvenile development remains poorly understood.
Studies of the female rhesus monkey provide evidence that GABA, the major inhibitory
neurotransmitter in the brain, is upregulated during juvenile development, and inhibition of
GABA tone in the hypothalamus of the prepubertal monkey leads to precocious menarche and
ovulation. Interestingly, infusion of the GABA antagonist, bicuculline, into the median eminence
of prepubertal female monkeys stimulates release of kisspeptin-54 into this region of the
hypothalamus in association with that of GnRH, and the bicuculline-induced GnRH release is
blocked by simultaneous infusion of a kisspeptin antagonist. However, it is unclear what
reduces GABA inhibition prior to puberty, where the relevant GABAergic neurons are physically
located, and how GABA signaling interacts with the GnRH pulse generator.
Other transynaptic signals implicated in the regulation of the pubertal resurgence of GnRH pulse
generator activity include glutamate and neuropeptide Y (NPY). Glutamate is the major
excitatory neurotransmitter in the brain and, in contrast to GABA, hypothalamic release of this
amino acid is increased at the time of puberty in the female monkey, and as discussed earlier in
the chapter, repetitive activation of glutamate receptors in the juvenile monkey rapidly leads to
the onset of precocious gonadarche. NPY neurons are found in the arcuate nucleus and, in the
male rhesus monkey, NPY gene expression in the hypothalamus is inversely related to the up-
down-up pattern of GnRH pulse generator activity from birth to puberty. NPY receptors are
inhibitory G protein receptors, and their activation leads to hyperpolarization and inhibition of
neural activity. However, pharmacological approaches failed to demonstrate that inhibition of
NPY signaling in the hypothalamus of the juvenile monkey did not promote GnRH release.
While neuroglia have classically been regarded as subserving only a “supporting role” in the
central nervous system (CNS), contemporary views hold that these non-neuronal cells play
important functional roles within the brain. Moreover, in the context of the hypothalamus,
secretion of TGF-α by astroglia has been postulated to provide the GnRH neuronal network with
a stimulatory input at the time of puberty.
Attempts to elucidate the neural mechanism dictating the postnatal pattern of GnRH pulse
generation have traditionally led investigators to focus in relative isolation on a “favorite”
signaling pathway. Using a systems biology approach, global gene discovery has been
combined with computational (in silico) biology to identify functional linked networks of
hypothalamic genes that are found to be associated with changes in GnRH pulse generator
activity. The initial gene discovery approach was conducted without regard to the phenotype of
the cells in which the respective genes are expressed and gene networks are operating.
Available data indicate that the developmental changes in the transcriptional factors and gene
network relevant to GnRH secretion lie upstream of the KISS1 gene and are, therefore,
upstream of GnRH pulse generation. This network of genes serves as a governing hierarchy to
orchestrate the resurgence of pubertal GnRH release and, therefore, modulate the timing of
puberty. Since such networks of genes are further proposed to function in the absence of
signals derived from the periphery, conceptually they may be viewed at a systems level as
comprising a pubertal clock (discussed later in the chapter).
Expression of two such transcriptional regulators, enhanced at puberty 1 ( EAP1, also known as
interferon regulatory factor 2 binding protein-like) and thyroid transcription factor-1 ( TTF-1, also
known as NKX2-1 ), increase in the mediobasal hypothalamus of nonhuman primates at
puberty. EAP1 is expressed in kisspeptin neurons in the arcuate nucleus of the monkey.
Moreover, its expression in the hypothalamus increases at the time of puberty in the female
monkey, and the knock down of EAP1 using a lentivirus approach interrupts menstrual cyclicity
in the adult female. Additionally a single nucleotide polymorphism (SNP) upstream of
the EAP1 gene has been associated with irregular menses in the monkey. Conditional deletion
of Ttf1 from terminally differentiated hypothalamic neurons was associated with delayed
puberty, decreased Kiss1 expression, and subfertility. Genetic analysis failed to identify
germline mutations in either EAP1 or TTF-1 in patients with HH. Nevertheless,
both EAP1 and TTF-1 are functionally connected to genes identified by genome-wide
association studies (GWAS) to influence age at menarche.
Additional evidence supporting the concept of a network of genes determining the level of
function of the GnRH pulse generator have identified a cohort of genes that encode for a group
of transcriptional suppressor proteins known as the polycomb group. In the pubertal rat,
expression of these genes is downregulated by DNA methylation, leading to a reduction in the
silencer proteins. Two of the polycomb group genes are expressed in the arcuate nucleus, and
overexpression of one of these genes resulted in a decrease in Kiss1 expression in association
with delayed vaginal opening and a disruption of GnRH pulsatility in mediobasal hypothalamic
(MBH) explants. A global inhibition of DNA methylation in prepubertal rats resulted in the delay
of vaginal opening, indicating that epigenetic regulation of gene expression may be important for
timing puberty. Similarly, data obtained in monkeys indicate that some zinc-finger transcriptional
repressors restrain puberty by epigenetically repressing a gene network that operating in the
arcuate nucleus controls puberty by governing pulsatile GnRH release.
Additional support for a zinc-finger motif containing suppressor gene holding puberty in check
has come from human mutation studies. Using whole exome sequencing (WES), mutations in
the gene encoding for makorin RING finger protein 3, MKRN3 , are associated with central
precocious puberty (CPP) in seven girls and five boys from 12 families. All affected individuals
inherited the disorder-associated allele from their fathers, indicating that only the paternal allele
is expressed. These mutations are predicted to result in loss of function of the protein. While the
function of MKRN3 is not fully understood, the makorin family of proteins contains a particular
zinc-finger motif that has been associated with ubiquitination, a process that is involved in
protein trafficking, which in some cases leads to protein degradation. Relevance of this gene to
puberty is further supported by demonstrating declining levels of circulating MKRN3 product
prior to pubertal onset in Danish girls and boys. Expression of this gene decreases immediately
before the onset of puberty in the mouse hypothalamic arcuate nucleus. Thus in mice, makorin-
3 may contribute to the neurobiological brake on GnRH secretion. Together, these studies
support the concept that transcriptional repression is a core component of the neuroendocrine
circuitry that regulates the timing of puberty.
Recently, genome-wide association studies indicate that several specific loci on the human
genome are associated with variations in the age at menarche. An SNP that was consistently
and strongly associated with an earlier age at menarche was found on chromosome 6
near LIN28B, which encodes for a micro-RNA binding protein. The differences in age at
menarche in subjects with and without variants in the region of LIN28B are small (1 to 2 months)
compared to the recognized range for the age at menarche in the population at large that may
extend from 10 to 16 years of age. A genetic study on girls with early puberty did not find any
potentially responsible LIN28B mutations. It is unclear at the moment the exact causal role of
LIN28-Let7 if any in timing of human puberty. A follow-up meta-analysis study using genome-
wide and custom-genotyping arrays in more than 180,000 European women found strong
evidence for 123 SNPs at 106 gene loci to be associated with earlier age at menarche.
Surprisingly, only a few known puberty genes overlap with the genes associated with age at
menarche. These include MKRN3 , LEPR , IGSF1 , and TACR3 , further implicating biological
significance of these genes in pubertal development.
Regardless of the components of the neurobiological brake, which dictate the up-down-up
pattern of pulsatile GnRH release from birth until puberty, it is to be anticipated that application
and withdrawal of the brake will be associated with a corresponding structural remodeling in
those hypothalamic neuronal and glial circuits involved. In this regard, the hypothalamus of the
postnatal brain retains its capacity for plasticity, as reflected by the expression of polysialic acid-
neural cell adhesion molecule (NCAM).
Putative Physiological Control Systems Governing
the Timing of Gonadarche
The physiological control systems that dictate the timing of puberty have intrigued investigators
for decades, but the governance of this fundamental developmental event in humans remains
largely a mystery. However, two basic schemata have been proposed. In the first, a cue to
reawaken the GnRH pulse generator is provided by the attainment of a particular state of
somatic maturation. According to this hypothesis, the brain receives this information by way of a
signal in the circulation that is tracked by a somatometer resident within the CNS. In the second
schema, a pubertal clock (presumably resident in the CNS) generates the signal.
In the case of the somatometer hypothesis, the attainment of a particular proportion of body fat
has long been argued to be necessary for the onset of gonadarche. Interest in this hypothesis
was rekindled with the discovery of leptin and its receptor. Leptin, encoded by the
leptin (LEP) gene, is primarily secreted by adipocytes and regulates feeding behavior and body
weight by providing the hypothalamus with information on fat mass and energy status. The
leptin receptor (LEPR) is a single transmembrane type I cytokine receptor of the IL-6 receptor
family that is encoded by the LEPR gene located at chromosome 1p31.3. Although multiple
LEPR isoforms exist, leptin action is primarily mediated by the long form of the LEPR.
Individuals with mutations in leptin signaling, resulting from loss-of-function mutations in
either LEP or LEPR, have failed to progress through puberty. The phenotype
of LEPR mutations included morbid obesity, abnormal eating behaviors, and lack of
spontaneous pubertal development. Over the last 15 years, leptin replacement has been
administered to several patients with leptin deficiency due to LEP mutations. When
administered at an age appropriate for puberty, leptin promoted pubertal development.
Importantly, there has been no evidence of premature puberty in younger children following
replacement treatment. Moreover, among children with GnRH-dependent precocious puberty,
leptin concentrations correlated with BMI and not pubertal status. These findings provide
compelling evidence that the action of leptin, albeit obligatory for the onset of puberty, is
nevertheless permissive. This action of leptin may require only low circulating levels of the
adipocyte hormone because pubertal development in both male and female subjects with
various lipodystrophies has been reported to be normal despite low leptin concentrations.
In girls, it is generally recognized that plasma leptin levels increase progressively through breast
stages 1 to 5. In boys, plasma leptin levels also increase during early puberty to reach peak
levels between 10 and 12 years of age, but subsequently decline as blood levels of testosterone
rise into the adult range. The finding that circulating concentrations of the soluble form of the
LEPR progressively decrease during childhood until approximately 11 years of age suggests
that the increase in bioavailable leptin during early puberty may be greater than that reflected in
total leptin concentrations.
Considerable interest is focused on identification of leptin’s neuronal targets that promote
pubertal progression. While it is generally recognized that GnRH neurons do not
express LEPR , data obtained in rodents and sheep for the KNDy neurons are inconsistent and
the site of action of leptin may be upstream to the GnRH pulse generator. One potential
mechanism demonstrated in mice is that leptin induces phosphorylation of neuronal nitric oxide
synthase (nNOS) in nNOS-expressing neurons in the preoptic region, which leads to increased
LH secretion independent of kisspeptin/KISS1R signaling. Thus NO signaling may play a major
role in the crosstalk between leptin and the reproductive axis.
Before leaving the subject of leptin and obesity, it should be noted that although overweight girls
tend to “mature” earlier, sleep-related increments in LH secretion, and therefore presumable
GnRH pulse generator activity, have recently been reported to be blunted in healthy obese
premenarcheal girls.
Other somatic factors have been proposed to serve as signals to the somatometer. The
hypothesis that such a factor is skeletal in origin is based on the finding that, in children with an
accelerated or retarded maturational tempo, menarche and testicular enlargement correlate
better with skeletal age than with chronological age. Skeletal age, also known as “bone age,” is
a surrogate marker of biological maturation and may be determined by comparing a radiograph
of the left hand to gender-specific standards obtained at various chronological ages. Several
caveats are relevant when assessing skeletal maturity. The degree of skeletal maturation at
various sites, such as hands, elbows, and knees, may differ. Skeletal maturation of the carpal
bones, distal radius, and distal ulna often lag behind the metacarpals and phalanges.
Nevertheless, the association between bone age and the onset of gonadarche is maintained in
disorders of growth. In children with constitutional delay of growth and with true isolated growth
hormone (GH) deficiency, gonadarche occurs at a late chronological age but at a normal
skeletal age. On the other hand, when skeletal maturation is advanced, as may occur in
association with CAH or familial testotoxicosis, secondary GnRH-dependent precocious puberty
may develop. Although proteins synthesized in bone enter the vascular compartment, the ability
of osteocalcin and other bone proteins to modulate the activity of the GnRH pulse generator has
not been addressed.
GH secretion during childhood is relatively stable, but GH release is amplified up to threefold in
boys and girls with the initiation of gonadarche and the rise in circulating levels of sex steroids.
The pubertal increase in GH, in combination with the increased circulating concentrations of
insulin-like growth factor-1 (IGF-I), estrogens, and androgens, contribute to the adolescent
growth spurt. The increased secretion of GH at the time of gonadarche is not sustained; by late
puberty, GH levels begin to decline. During puberty, height velocity, IGF-1 concentrations, and
sex steroid concentrations rise with synchronization of these changes within individuals.
Because the increases in GH and IGF-I appear to be in response to the initiation of gonadarche,
and particularly to increased gonadal steroid secretion at this time, neither GH nor IGF-I
represent compelling candidates for the signal responsible for the resurgence of GnRH release.
At the time of gonadarche, insulin resistance increases. This insulin resistance is greatest
among children in Tanner stages 2 and 3 when compared with prepubertal children and adults.
Manifestations of insulin resistance appear to be limited to effects on carbohydrate metabolism
and are associated with compensatory hyperinsulinemia and normal disposition index.
Disposition index, a function of insulin sensitivity and insulin secretion, reflects beta-cell
response for a given insulin sensitivity. Using euglycemic-hyperinsulinemic clamp studies in
conjunction with investigation of substrate utilization, one longitudinal study found that puberty
was associated with decreased insulin sensitivity, increased insulin secretion, increased total
body lipolysis, decreased glucose oxidation, and increased IGF-1 concentrations. In a
longitudinal prospective cohort study involving healthy children, insulin sensitivity decreased
before the onset of physical features of puberty. In one study, no changes in insulin’s ability to
suppress hepatic glucose production were noted during puberty, indicating that decreased
insulin sensitivity is limited to peripheral glucose uptake. Although cross-sectional studies
suggest that the magnitude of insulin resistance is influenced by BMI (body weight/height
[kg/m 2 ]), gender, and ethnic background, these associations have not been consistently noted
in longitudinal studies. IGF-1 concentrations during puberty have been reported to mirror those
in insulin sensitivity. Mean 24-hour serum GH and IGF-I concentrations positively correlate with
the degree of insulin resistance during puberty, and the pubertal changes in insulin sensitivity
may be partially mediated by increased GH and IGF-I concentrations. Yet, while it is generally
recognized that increased gonadal steroid levels are responsible for activation of the GH/IGF1
axis at puberty (discussed earlier in the chapter), a causal relationship between testosterone or
estradiol and insulin resistance has not been demonstrated.
Treatment of nonobese Catalunyan girls with premature adrenarche and advanced skeletal
maturation with the insulin sensitzer, metformin, was associated with later onset of breast
development and menarche. Moreover, in this relatively homogenous ethnic population,
metformin treatment for 3 years slowed pubertal tempo among low birth weight girls who are at
risk for early puberty and shorter adult stature. Taken together, the foregoing considerations
raise the possibility that decreased insulin sensitivity may represent a component of the cue that
times the onset of gonadarche.
Ghrelin is a small peptide, secreted predominantly by the stomach, which circulates in two
forms. The active form is acetylated and promotes GH secretion. Ghrelin influences food intake,
sleep, body weight, gastrointestinal mobility, and reproduction. Ghrelin suppresses LH pulsatility
in the pituitary. Circulating ghrelin concentrations are higher during fasting, and decrease after
food intake, indicating that ghrelin signals energy deficient states and modulates appetite and
carbohydrate metabolism. Ghrelin concentrations peak during the first 2 years of life and
decrease during puberty. Negative correlations were found between ghrelin concentrations and
both age and pubertal stage. The ghrelin receptor, GH secretagogue receptor-1a (GHSR-1a), is
expressed in human hypothalamus, pituitary, testis, and ovaries.
Ghrelin and leptin appear to act as reciprocal regulators of energy homeostasis exerting
opposing influences on the HPG axis. Adipokines, hormones secreted by adipocytes, include
resistin, adiponectin, leptin, and visfatin. Adiponectin concentrations are inversely related to
insulin resistance and have been reported to decrease in pubertal males. Resistin is secreted by
adipocytes and peripheral blood mononuclear cells and signals through the Toll-like receptor 4.
Although details regarding its physiologic role are unclear, resistin appears to promote insulin
resistance. The respective roles, if any, of resistin and visfatin on gonadarche or adrenarche
remain to be determined.
Activation and Timing of Adrenarche
◆
The primary signal for adrenarche remains to be elucidated.
 ◆
Adrenarche appears to occur independently of developmental changes in the HPG
axis (gonadarche).
◆
Adrenarche is characterized by increased DHEAS secretion by the ZR associated
with increased expression of CYB5A.
La adrenarquia se caracteriza por el desarrollo de la ZR en la corteza suprarrenal y el aumento
de la secreción de DHEA, DHEAS y androstenediona. La DHEA y la DHEAS no son
andrógenos bioactivos; La DHEA es un precursor de esteroides sexuales más potentes. Antes
del nacimiento, la zona fetal de la corteza suprarrenal produce grandes cantidades de DHEAS,
que sirve como precursor de la síntesis de estrógeno placentario. Después de la involución de
la zona fetal después del nacimiento, las concentraciones de DHEAS permanecen bajas hasta
los 6 a 7 años de edad, momento en el que comienzan a aumentar. El aumento de la secreción
de DHEAS es la manifestación hormonal más temprana de la adrenarquia. A pesar de que no
hay cambios evidentes en la secreción de ACTH o cortisol, el hecho de que los niños con
mutaciones en los receptores de ACTH no experimenten adrenarquia implica a la ACTH en
este proceso.
La aparición de la adrenarquia se asocia con un aumento de la actividad de la 17,20-liasa y una
disminución de la actividad de la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa. Los datos disponibles
sugieren que, en el momento de la adrenarquia, los cambios en la expresión de CYB5A, DHEA
sulfotransferasa (SULT2A1) y 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (HSD3B2) desempeñan un
papel esencial en la producción de DHEA y DHEAS. Desde el punto de vista histológico, el
aumento del grosor de la ZR se produce simultáneamente con el aumento de la concentración
de DHEAS. Utilizando una metodología más sensible, como el GCMS urinario, los estudios
indican que las concentraciones de DHEA y sus metabolitos muestran un aumento continuo a
partir de los 3 a 4 años de edad. Estos datos contradicen los conceptos convencionales e
implican que la adrenarquia es un proceso gradual que comienza antes de lo que se
consideraba anteriormente. Las concentraciones de DHEAS continúan aumentando y alcanzan
su punto máximo entre los 20 y los 25 años de edad, seguidas de una disminución progresiva.
Aunque los hallazgos han sido inconsistentes, los estudios clínicos sugieren que las
concentraciones de insulina, IGF-I y GH influyen en el momento, la aparición y la progresión de
la adrenarquia. La comparación de las concentraciones de IGF-I entre los niños prepúberes ha
mostrado concentraciones más altas en los niños afroamericanos. Se desconoce si estas
diferencias étnicas contribuyen a la aparición más temprana de la adrenarquia o al aumento de
la incidencia de pubarquia prematura en las niñas afroamericanas. Las observaciones clínicas
con respecto a las asociaciones entre la adrenarquia y el tamaño corporal y la gordura han sido
inconsistentes; un estudio longitudinal mostró que las concentraciones de DHEAS aumentaron
en proporción con el mayor aumento en el IMC, mientras que otro estudio longitudinal no
encontró asociación entre DHEAS y el peso, el IMC o el área de superficie corporal.
A pesar de las numerosas hipótesis, la señal principal de la adrenarquia aún no se ha
dilucidado. Los factores liberadores hipotalámicos, como la hormona liberadora de
corticotropina (CRH) y la vasopresina (hormona antidiurética [ADH]), desempeñan un papel
importante en el control de la función del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal. Sin embargo, en
contraste con el papel de la GnRH hipotalámica en la gonadarche, la CRH y la ADH no parecen
desencadenar la aparición de adrenarquia. No se han aislado factores estimulantes de
andrógenos suprarrenales específicos de la hipófisis.