Puberty - Gonadarche and Adrenarche - En.es

CAPÍTULO 1 7
Pubertad:
Gonadarche y
Adrenarquia
Selma Feldman Witchel

A. Kemal Topaloglu
Introducción mayor riesgo de desarrollo del síndrome metabólico. 9

En el estudio longitudinal de 25 años Coronary Artery Risk Development in Young Adults
La pubertad en los seres humanos se define como el período en el que primero se (CARDIA), que incluyó tanto a mujeres caucásicas como afroamericanas, el exceso de
vuelve capaz de reproducirse y se caracteriza por la maduración de los órganos adiposidad asociado con una edad más temprana de la menarquia se mantuvo hasta la
genitales, el desarrollo de características sexuales secundarias, la aceleración de la edad adulta. 10 En el estudio Finland Birth Cohort 1966 que involucró a 2417 hombres y
velocidad de crecimiento lineal, los cambios en el afecto y, en la mujer, la aparición de 2641 mujeres, el tiempo de la pubertad estimado por el crecimiento de la altura puberal
la menarquia. . 1 En los seres humanos, la transición a la pubertad está impulsada por influyó en los marcadores de resultados metabólicos adultos, como el colesterol LDL, la
dos procesos fisiológicos: gonadarquia y adrenarquia. Gonadarche comprende el insulina en ayunas y la glucosa en ayunas. 11 El crecimiento prepuberal explicó entre el 19%
crecimiento y la maduración de las gónadas y se asocia con una mayor secreción de y el 25% de la variación del índice de masa corporal (IMC) de los adultos en esta cohorte
esteroides sexuales y con el inicio de la foliculogénesis y la ovulación en la hembra y la de hombres y mujeres. El gran estudio transversal de UK Biobank informó asociaciones
espermatogénesis en el macho. La gonadarquia es responsable de la telarquia y la entre el momento de la pubertad y los resultados de salud posteriores. 12 Estos datos que
menarquia en las niñas y del agrandamiento testicular en los niños. muestran asociaciones entre el crecimiento prepúber, el momento de la pubertad y los
resultados metabólicos en los adultos sugieren que los mecanismos que hacen avanzar la
pubertad también pueden contribuir a los trastornos metabólicos del adulto. Se necesitan
Adrenarquia, que típicamente precede a la gonadarquia, se asocia con un estudios adicionales para validar estas asociaciones epidemiológicas.
aumento de la secreción de andrógenos suprarrenales y conduce a la aparición
de vello sexual (pubarquia). 2 Los principales andrógenos C19 bioactivos
suprarrenales son la dehidroepiandrosterona (DHEA), el sulfato de
dehidroepiandrosterona (DHEAS) y la androstenediona. La adrenarquia que se No es sorprendente que la menarquia más avanzada esté asociada con un
produce al final del desarrollo prepuberal parece ser peculiar de nuestra propia mayor riesgo de osteopenia y fracturas osteoporóticas. 13
especie y de los grandes simios; y, en los seres humanos, la ausencia de Las posibles explicaciones son que una menor duración de la exposición al estrógeno
adrenalina no previene la gonadarquia o el logro de la fertilidad. 3 predispone a una disminución de la densidad mineral ósea o que las niñas con menor
masa corporal tienden a experimentar tanto una menarquia tardía como una disminución
de la acumulación de minerales óseos. La densidad mineral ósea (DMO) del área ya se
La edad de inicio de la pubertad y el ritmo al que progresa depende de redujo durante los años prepúberes en las niñas que experimentan una pubertad tardía,
muchos factores. En las niñas, el aumento de la secreción de esteroides lo que sugiere que las variantes genéticas comunes influyen tanto en la DMO como en el
sexuales suprarrenales y de ovario conduce a manifestaciones físicas de momento de la pubertad. 14 Una mayor comprensión de los mecanismos que influyen en el
pubertad, telarquia y pubarquia. En general, estos cambios ocurren entre momento de la pubertad podría conducir al desarrollo de estrategias de prevención
los 8 y los 13 años. La edad media de la menarquia entre varios grupos específicas para trastornos como la osteopenia / osteoporosis.
étnicos es de 12 a 13 años. 4 En los niños, la manifestación física más
temprana de la pubertad es un aumento del volumen testicular, y esto
suele ocurrir entre los 9 y los 14 años de edad. 4 Tradicionalmente, el diagnóstico de pubertad precoz se considera cuando los
signos de pubertad se desarrollan antes de los 8 años de edad en las niñas y de los
9,5 años en los niños, pero estos criterios deben utilizarse como pautas para
La edad de la pubertad puede estar asociada con consecuencias para la salud más complementar la evaluación de pacientes individuales. 15 Para las niñas, la ausencia
adelante en la edad adulta. La menarquia más joven generalmente significa un período de telarquia o menarca a los 13 y 16 años, respectivamente, se considera pubertad
más prolongado de exposición al estrógeno. Las consecuencias adversas de esta retrasada. Para los niños, la pubertad tardía se define como la ausencia de
exposición más prolongada al estrógeno incluyen un mayor riesgo de cáncer de agrandamiento testicular a los 14 años. Estas edades representan de 2,5 a 3
endometrio y de mama. 5-8
desviaciones estándar (DE) por debajo y
Una edad más joven en la menarquia también se ha asociado con
394
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CAPÍTULO 17 Pubertad: gonadarquia y adrenarquia 394.e1
Abstracto
La pubertad en los seres humanos se define como el período en el que se vuelve

capaz de reproducirse. Se caracteriza por la maduración de los órganos
genitales, el desarrollo de características sexuales secundarias, la aceleración de
la velocidad de crecimiento lineal y, en la mujer, la aparición de la menarca.
Muchos factores influyen en la edad de inicio y el ritmo al que avanza la pubertad.
La edad de la pubertad puede estar asociada con consecuencias para la salud
más adelante en la edad adulta. La función normal del eje
hipotalámico-pituitario-gonadal (HPG) depende de la meticulosa orquestación
espacio-temporal del desarrollo de las neuronas de la hormona liberadora de
gonadotropina (GnRH) en el hipotálamo. Si bien los mecanismos neurobiológicos
que subyacen a la generación de pulsos de GnRH siguen siendo controvertidos,
la evidencia convincente indica el papel fundamental de las neuronas KNDy en el
núcleo arqueado. La identificación e investigación de mutaciones específicas en
familias con trastornos de la pubertad ha establecido algunos de los factores
implicados en la migración de neuronas GnRH y la función gonadal. Este capítulo
revisa los trastornos de la pubertad en el contexto del desarrollo y maduración del
eje HPG. El esclarecimiento de la neurobiología de las neuronas GnRH y los
procesos de desarrollo que se desarrollan durante la maduración gonadal y
suprarrenal mejorará la comprensión de la fisiopatología de los trastornos de la
pubertad y, quizás, conduzca a nuevas terapias.
Palabras clave
Pubertad
Pubertad precoz
hipogonadismo
Neurona GnRH
Neurona KNDy
hipogonadismo hipergonadotrópico
Síndrome de Turner
Síndrome de Kallmann
síndrome de insensibilidad a los andrógenos
CAPÍTULO 17 Pubertad: gonadarquia y adrenarquia 395
por encima de la edad media de la pubertad definida por estudios de población. dieciséis ◆ El estudio III de la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición (NHANES)
mostró que entre las niñas estadounidenses, las edades medias para el desarrollo de
Si bien el mecanismo subyacente al inicio de la adrenarquia aún no se ha los senos y la menarquia fueron 9.5 y
esclarecido, ahora se ha establecido que la gonadarquia es el resultado del 12,1 para negros no hispanos (NHB); 9.8 y 12.2 para niñas
resurgimiento de la actividad en el eje hipotalámico-hipofisario, que ha estado mexicano-americanas (MXAM); y 10,3 y 12,7 años para las niñas blancas no
relativamente inactivo desde la primera infancia. La regulación neuroendocrina de hispanas (NHW).
la gonadarquia en el hombre es similar a la observada en otros primates ◆ Para los niños en NHANES III, la mediana de edad estimada para la etapa genital 2 fue de
superiores. 17 9.3 para los niños NHB; 10.4 para los niños MXAM; y
Los primates no humanos (en particular el mono rhesus) se han empleado 10.1 para jóvenes NHW.
ampliamente como paradigmas para el estudio de la pubertad humana. 18 Posteriormente,
nuestra discusión sobre el control de la aparición de la gonadarquia se basará en
la literatura de primates humanos y no humanos.
Estadificación puberal
Para ambos sexos, los cambios del vello genital y púbico que se desarrollan en la
pubertad se clasifican en cinco etapas: la etapa 1 es prepuberal y la etapa 5 es la del
Etapas del desarrollo puberal, tendencias seculares adulto ( Figura 17.1 ; Cuadro 17.1 ). Estos cambios físicos pueden ser el resultado de la
y diferencias raciales y étnicas gonadarquia (como en el caso del agrandamiento de los testículos o de los senos) o de
la adrenarquia (como en el caso del desarrollo del vello púbico). Aunque las secuelas
◆ Una tendencia secular positiva para la edad de la menarquia en Europa y físicas de la gonadarquia y la adrenarquia generalmente ocurren de manera
Se han observado niñas norteamericanas. concomitante, la discordancia de los dos procesos también puede ocurrir en el desarrollo
◆ Una tendencia similar para el desarrollo puberal más temprano, aunque con normal.
una magnitud menor, también se ha observado en niños.
Desarrollo mamario y vello púbico

Pecho
Nivel 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4 Etapa 5

Vello púbico
Nivel 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4 Etapa 5

UN
Desarrollo genital y vello púbico Etapa 2
Nivel 1 Etapa 3 Etapa 4 Etapa 5
segundo
FIGURA 17.1 Calificación puberal según estadios de Tanner. ( A) El desarrollo de los senos en las niñas se clasifica de 1 (prepúberes) a 5 (adultas). La etapa 2 del desarrollo de los senos
(aparición del brote mamario) marca el inicio de la gonadarquia. Para las niñas, las etapas del vello púbico se clasifican de 1 (prepúber) a 5 (adulta). La etapa 2 marca el inicio de la adrenarquia.
(B) El desarrollo genital en los niños varones se clasifica de 1 (prepúber) a 5 (adulto). La etapa 2 del desarrollo genital, caracterizada por el agrandamiento de los testículos y el escroto
acompañado de un cambio en la textura de la piel escrotal, marca el inicio de la gonadarquia. El desarrollo del vello púbico en los niños se clasifica desde la etapa 1 (prepuberal) hasta la etapa 5
(adulto). El estadio 2 representa el inicio de la pubarquia, que puede reflejar adrenarquia o gonadarquia. Aunque el vello púbico y el desarrollo genital o mamario se representan como
sincronizados en la figura, no necesariamente tienen lugar simultáneamente y deben puntuarse por separado. En los niños normales, el vello púbico en etapa 2 generalmente se desarrolla de 1 a
1,5 años después del desarrollo genital de la etapa 2. ( De Carel JC, Léger J: Práctica clínica. Pubertad precoz. N Engl J Med 358: 2366, 2008. Reproducido con permiso del New England Journal
of Medicine.)
396 PARTE 2 Fisiopatología y terapia: pediátrico, adolescente y adulto
Cuadro 17.1 Etapas del desarrollo puberal (Tanner)
Muchachas
Etapa Pecho Vello púbico
1 Prepúberes Sin pelo pigmentado

2 Brotación con areolas más grandes Agrandamiento Pequeña cantidad de cabello grueso y pigmentado principalmente a lo largo de los labios mayores Extensión del
3 de la mama y las areolas Montículo secundario de cabello grueso y pigmentado sobre el monte púbico
4 areolas Contorno maduro Patrón casi adulto
5 Patrón adulto
Niños
Etapa Genitales Vello púbico Volumen testicular
1 Prepúberes Sin pelo pigmentado < 3 ml

2 Adelgazamiento y oscurecimiento del escroto, aumento del Pequeña cantidad de pelo grueso y pigmentado en la base del pene 3-8 ml
tamaño del pene
3 Aumento del diámetro del pene El pelo grueso y pigmentado se extiende por encima del pene Patrón 10-15 ml
4 Aumento del diámetro y la longitud del pene Tamaño y casi adulto 15-20 ml
5 forma del adulto Patrón adulto > 25 ml
Durante la pubertad, el aumento de la secreción de estrógenos por los ovarios Para los niños, un aumento en el volumen testicular y el agrandamiento del
promueve el desarrollo de los senos en las niñas. El desarrollo de yemas mamarias escroto se considera etapa genital 2. En la etapa 2, los testículos tienen un volumen
con diámetro areolar aumentado se considera etapa 2; Se produce un mayor de aproximadamente 4 a 8 ml con el eje más largo de aproximadamente 2,5 cm. El
agrandamiento de las mamas en la etapa 3, acompañado de una mayor volumen del testículo humano maduro es de aproximadamente 20 a 30 ml y
pigmentación de las areolas y los pezones. Durante la etapa 4, las areolas se representa un aumento del crecimiento del túbulo seminífero debido a la proliferación
amontonan sobre el tejido mamario. La recesión de la areola al contorno general y diferenciación de las células de Sertoli, así como al inicio de la espermatogénesis.
de la mama representa la etapa 5 de la mama. La palpación de la mama es En la etapa genital 3, se ha producido un mayor crecimiento de los testículos y ha
necesaria para diferenciar mejor entre tejido mamario y lipomastia. Los efectos aumentado la longitud y el diámetro del pene. En la etapa genital 4, el tamaño del
adicionales del estrógeno en esta etapa de desarrollo incluyen cornificación de la pene ha aumentado y la piel del escroto se ha oscurecido. Es preferible la palpación y
mucosa vaginal, crecimiento uterino y morfogénesis del hábito corporal de una el uso de un orquidómetro a la inspección. La etapa 2 del vello púbico masculino
mujer adulta. consiste en un vello suave en la base del pene. Para la etapa 3 del vello púbico, el
cabello es más largo, más oscuro, y se extiende sobre la unión de los huesos
púbicos. Para la etapa del vello púbico
La menarquia sigue un ciclo anovulatorio y generalmente ocurre de 2 a 3
años después del inicio del desarrollo mamario. Los ciclos menstruales durante
el primer año después de la menarquia son típicamente irregulares y 4, la extensión del cabello ha aumentado, pero aún no se ha logrado el escudo masculino
anovulatorios, con una duración de entre 21 y 45 días. A los 3 años después de adulto. Otras características sexuales secundarias en los varones incluyen vello axilar,
la menarquia, más del 90% de las adolescentes tienen 10 o más ciclos aumento del tamaño de la laringe, voz más grave, aumento de la masa ósea y aumento
menstruales / año con un intervalo menstrual promedio de 36,5 días. 19 de la fuerza muscular. Aproximadamente 3 años después de la aparición del vello púbico,
aparece vello terminal en regiones dependientes de andrógenos en la cara y el tronco,
Sin embargo, los ciclos pueden permanecer irregulares hasta el quinto año de la menarquia. donde puede desarrollarse durante varios años a partir de entonces. Existe una variación
considerable en la distribución y densidad del vello de la barba, el pecho, el abdomen y la
Aunque los folículos primordiales y preantrales predominan durante los años espalda, lo que probablemente refleja diferencias genéticas. La aparición de
prepúberes, se pueden desarrollar pequeños folículos antrales durante esta fase de espermatozoides en las muestras de orina de la mañana temprano (espermaturia) ocurre
maduración. Estos pequeños folículos son independientes de las gonadotropinas. El durante la etapa genital 3. Se observa ginecomastia en el 50% de los niños. 22 Por lo
volumen ovárico aumenta con el inicio de la pubertad, alcanza el volumen máximo general, esto es más prominente a mediados de la pubertad, cuando la relación entre las
poco después (entre la menarquia y los 16 años) y permanece estable o disminuye concentraciones circulantes de estradiol y testosterona es relativamente alta. En la
ligeramente a partir de entonces. La morfología del ovario poliquístico (PCOM) se mayoría de los casos, la ginecomastia se resuelve espontáneamente a los 16 años de
detecta con frecuencia en adolescentes sanas; esta morfología no se asocia con edad.
una disminución de la tasa de ovulación, hiperandrogenismo o anomalías
metabólicas. 20 Durante el período posmenarqueal temprano, la morfología ovárica
en la ecografía transabdominal muestra ovarios multiquísticos y aumento del El brote de crecimiento puberal en las niñas ocurre simultáneamente con el inicio
volumen ovárico que difieren de la morfología ovárica observada en mujeres del desarrollo de los senos. Por lo general, solo ocurren de 4 a 6 cm de crecimiento
mayores. 21 después de la menarquia. El brote de crecimiento puberal en los niños, con una
velocidad de altura promedio de 9,5 cm por año, ocurre alrededor de las etapas
genitales 3 y 4. En general, la edad a la velocidad máxima de altura muestra una
En las niñas, se considera que el aumento de la secreción de andrógenos relación inversa con la magnitud del brote de crecimiento. 23,24 El crecimiento lineal es
suprarrenales es responsable del desarrollo de pelos más oscuros a lo largo de los aproximadamente un 99% completo para las niñas a la edad ósea de 15 años y para los
labios, que se clasifica como vello púbico en la etapa 2. El vello se vuelve más oscuro niños a la edad ósea de 17 años.
y grueso durante la etapa 3 del vello púbico, extendiéndose por la sínfisis púbica con
progresión gradual a un escudo femenino completo. El olor apocrino puede preceder o El desarrollo de los senos en las niñas y el agrandamiento testicular en los niños
acompañar al desarrollo del vello púbico. Los hallazgos asociados incluyen vello axilar, generalmente preceden al desarrollo del vello púbico. Sin embargo, el ritmo para el desarrollo
acné y untuosidad de la piel y el cabello. del vello púbico es más rápido, de modo que se produce una sincronización entre el
desarrollo del vello púbico y genital.
durante las últimas etapas de la pubertad. 25 Se muestran esquemas para el sexo. 38,39 La investigación de variantes genéticas asociadas con el inicio de la
desarrollo temporal de la característica sexual secundaria y su relación con la pubertad identificó una variante específica, - 29G> A, en la región promotora del
velocidad de crecimiento para niñas y niños en Figs. 17.2 y 17.3 , respectivamente. receptor de la hormona estimulante del folículo (FSH) ( FSHR) gene; El desarrollo de
las mamas se produjo 7,4 meses después entre los portadores homocigotos del - 29G>
Una variante en comparación con el - Portadores 29GG + GA. 40
Tendencias seculares y diferencias raciales y

étnicas en el inicio y el ritmo de la pubertad
2
Etapa genital
3
Los informes de cambios seculares en el inicio de la pubertad se han centrado en las niñas
4
y generalmente han utilizado la edad de la menarquia como biomarcador de la pubertad.
5
La biología que subyace a esta continua tendencia secular positiva en el

2
desarrollo sexual de las niñas, que en algunas poblaciones se asocia vagamente Etapa de vello púbico
3
con una tendencia similar de crecimiento, no está clara y puede o no implicar un
inicio más temprano de gonadarquia o adrenarquia. Este inicio más temprano del 4
desarrollo mamario no se asocia con un aumento de las concentraciones de 5
gonadotropina o estradiol, lo que sugiere que esto representa un evento
independiente de gonadotropina. 30,31 El desarrollo temprano de los senos evaluado
Ginecomastia
por palpación se informó en niñas NHW, lo que probablemente se relacionó con el
Descanso de voz
aumento del IMC de este grupo. 32
Tasa de crecimiento pico
Aumento de peso máximo

Los estudios análogos de varones son limitados, pero no son evidentes diferencias de
Pelo axilar
sexo notables en las tendencias seculares en la pubertad y el crecimiento. Utilizando
Cambio de voz
tanto la estadificación genital como el orquidómetro, el Copenhagen Puberty Study
informó que el inicio de la pubertad ocurrió 3 meses antes en los niños daneses e Acné
informó que la obesidad adelantó el inicio del agrandamiento testicular. 23 Vello facial
Sin embargo, otros estudios sugieren que la obesidad retrasa el inicio de la pubertad en los 10 12 14 dieciséis 18
niños. 24
Edad (año)
La edad de la pubertad refleja las interacciones entre factores genéticos,
FIGURA 17.3 Edades medias ( puntos) y rangos ( lineas horizontales)
prenatales y ambientales. Los estudios de gemelos indican que la herencia es
del inicio y desarrollo de la pubertad en los niños. Líneas puntedas mostrar el límite
responsable de aproximadamente el 50% de la variación en la edad de la menarquia. 37 anterior para los niños negros. ( De Lee PA: pubertad y sus trastornos. En Lifshitz F, editor: Endocrinología
De hecho, se ha demostrado que el momento de la pubertad de ambos padres influye pediátrica, ed 4, Nueva York, 2003, Marcel Dekker, p 213. Reproducido con permiso del Dr.
en el momento del inicio de la pubertad de niños y niñas independientemente de Peter Lee y Marcel Dekker.)
2
Etapa de desarrollo mamario
3
4
5
2
Etapa de vello púbico
3
Menstruaciones regulares
Acné
Menarquia
Pelo axilar
Tasa de crecimiento máxima
Aumento de peso máximo
8 10 12 14 dieciséis
Edad (año)
FIGURA 17.2 Edades medias ( puntos) y rangos ( lineas horizontales) del inicio y desarrollo de la pubertad en las niñas. Líneas puntedas mostrar el límite anterior para las niñas
afroamericanas. Max, Máximo. ( De Lee PA: pubertad y sus trastornos. En Lifshitz F, editor: Endocrinología pediátrica, ed
4, Nueva York, 2003, Marcel Dekker, p. 212. Reproducido con permiso del Dr. Peter Lee y Marcel Dekker.)
Gluckman y Hanson han sugerido que la menarquia ocurrió entre 7 y 13 años La edad de inicio de la pubertad varía entre grupos étnicos. Entre las niñas
en los tiempos del Paleolítico y Neolítico. 26,27 Según el análisis de 994 esqueletos de estadounidenses, las edades medias para el desarrollo de los senos, el desarrollo del
adolescentes medievales (de 10 a 25 años) para la etapa puberal, parece que los vello púbico y la menarquia fueron 9.5, 9.5 y
adolescentes comenzaron la pubertad alrededor de los 10 a 12 años y la menarquia 12,1, respectivamente, para las niñas NHB; 9.8, 10.3 y 12.2, respectivamente, para
se produjo más cerca de los 15 años en las zonas rurales y los 17 en Londres. Los las niñas de MXAM; y 10,3, 10,5 y 12,7 años, respectivamente, para las niñas
niños experimentaron etapas puberales prolongadas durante los siglos X al XVII. NHW. 33 Los datos obtenidos a través de la Tercera Encuesta Nacional de Examen
Los factores potenciales que contribuyeron a la pubertad tardía durante la época de Salud y Nutrición (NHANES III) entre 1988 y 1994 mostraron que las niñas NHB
medieval incluyeron una dieta deficiente, un aumento de las infecciones y un mayor entran primero en la pubertad, seguidas por las niñas MXAM y NHW. 25,26 Con base
esfuerzo físico. 28,29 en el estudio NHANES III, se evaluaron las concentraciones de hormona
luteinizante (LH) e inhibina B asociadas con el inicio del desarrollo mamario. Como
era de esperar, las concentraciones de LH e inhibina B aumentaron con la
progresión de la pubertad. Los puntos de corte para el desarrollo mamario de
Tanner 2 fueron LH 1,04 mUI / ml (intervalo de confianza [IC] del 95%:
Los datos históricos disponibles indican que esto fue seguido por una
disminución en la edad de la menarquia en Europa y América del Norte desde
principios del siglo XIX (16 a 17 años) hasta la segunda mitad del siglo XX (13 0,71 a 1,37) e inhibina B 17,89 pg / ml (IC del 95%: 11,63 a 24,15). 34 Las respectivas
años). Esta tendencia se ha atribuido a la mejora de las condiciones edades medias al inicio hormonal basadas en las concentraciones de LH fueron 10,7,
socioeconómicas durante esta época. Aunque datos recientes de América del 10,6 y 10,1 años para las niñas NHW, MXAM y NHB, respectivamente. Las niñas con
Norte, varios países europeos y otras regiones del mundo industrializado bajo peso al nacer y mayor aumento de peso posnatal tenían un inicio de la pubertad
sugieren que la tendencia a la menarquia más temprana se ha reducido o relativamente más temprano según las concentraciones de LH y se observó un patrón
detenido, 17 El desarrollo del vello púbico y de las mamas aparentemente está similar con respecto al inicio de la pubertad basado únicamente en el aumento de
ocurriendo antes que hace 50 años tanto en Norteamérica como en Europa. 6,22 peso posnatal. 35
Para los niños en NHANES III, la mediana de edad estimada para la etapa 2 del
vello genital y púbico fue de 9,3 y 11,1, respectivamente, para los niños NHB; 10.4 y
12.3, respectivamente, para niños MXAM; y 10.1 y 12.0, respectivamente, para jóvenes
NHW. Para la etapa 5 del vello genital y púbico, las edades medias fueron 14,9 y 15,2,
respectivamente, para los niños NHB; 15,8 y 15,7, respectivamente, para los chicos de
MXAM; y 16,0 y 15,6, respectivamente, para niños NHW. 27 Usando los datos de
NHANES III, las concentraciones de LH, testosterona e inhibina B aumentaron a
medida que avanzaba la pubertad. Como reflejo de la variación individual y diurna, no
se encontró ningún punto de corte hormonal único o combinado que pudiera predecir el
estado puberal físico, ya sea en la etapa de vello púbico o genital
2, en esta población. 36
Esteroidogénesis
Fisiología de la pubertad
Las vías biosintéticas de los esteroides gonadales y suprarrenales se consideran
◆ La síntesis de esteroides a partir del colesterol requiere la expresión de enzimas juntas debido a sus similitudes y la importancia en la comprensión de la fisiología
específicas, receptores, cofactores y otras proteínas en la corteza suprarrenal y y fisiopatología de la pubertad ( Figura 17.4 ; consulte el Capítulo 4). La síntesis de
las gónadas bajo la influencia de hormonas tróficas específicas, esteroides a partir del colesterol requiere la expresión de enzimas, receptores,
adrenocorticotropina (ACTH), LH y FSH. cofactores y otras proteínas específicas en la corteza suprarrenal y las gónadas.
La esteroidogénesis está regulada por hormonas tróficas específicas, ACTH, LH y
◆ Los receptores de hormonas esteroides son factores de transcripción dependientes FSH.
de ligandos, compuestos por tres dominios funcionales: el dominio N-terminal sirve
para modular la función; el dominio de unión al ADN media la unión del receptor al La corteza suprarrenal consta de tres zonas, la zona glomerulosa (ZG),
ADN; y el dominio de unión al ligando se une a la hormona esteroidea afín. La la zona fasciculata (ZF) y la zona reticularis (ZR). La ZG sintetiza
pubertad se caracteriza por la reactivación del generador de impulsos de la aldosterona, un mineralocorticoide, y está regulada principalmente por
◆ hormona liberadora de gonadotropina hipotalámica (GnRH) que se caracteriza por concentraciones de potasio y renina-angiotensina. El ZF sintetiza cortisol.
la amplitud creciente de ráfagas intermitentes de secreción de GnRH en la La esteroidogénesis en la ZF está gobernada principalmente por ACTH. El
circulación portal hipofisaria. Estos estallidos intermitentes promueven la secreción ZR sintetiza esteroides C-19, como DHEA, DHEAS, androstenediona,
pulsátil de LH y FSH por parte de los gonadótrofos hipofisarios. androstenediol y 11 β- hidroxiandrostenediona.
ACTH es un péptido derivado de escisiones proteolíticas de

◆ Los incrementos en las concentraciones circulantes de LH y FSH en el momento de la proopiomelanocortina (POMC). Sus acciones están mediadas por el receptor
pubertad impulsan la esteroidogénesis gonadal específica del sexo, el desarrollo de ACTH, un receptor acoplado a proteína G de siete transmembranas codificado
características sexuales secundarias y la gametogénesis. Las neuronas KNDy en el por MC2R. Esta vía utiliza proteína quinasa dependiente de monofosfato de
◆ núcleo infundibular (arqueado en especies no primates) en el hipotálamo parecen adenosina cíclico (cAMP)
comprender los elementos principales del generador de impulsos de GnRH. A. Los efectos agudos de la ACTH incluyen captación de lipoproteínas de baja
densidad en plasma, estimulación de la actividad de la colesterol esterasa, síntesis
◆ La generación de pulsos de GnRH en las neuronas KNDy se logra mediante conexiones mejorada y fosforilación de la proteína reguladora aguda esteroidogénica (StAR),
recíprocas de neuroquinina B estimulante (NKB) e inhibidoras (dinorfina) dentro del transferencia de colesterol a través de la membrana mitocondrial interna y aumento
núcleo arqueado, mientras que la salida del generador de pulsos se transmite a las fibras de la secreción de cortisol. 41 Los efectos crónicos de ACTH implican la estimulación
de GnRH que se proyectan hacia la eminencia media mediante una señal intermitente de de la transcripción y traducción de genes de enzimas esteroidogénicas.
kisspeptina .
COLESTEROL
CYP11A1
Estrella CYP17 SULT2A1
CYP17
POR POR PAPSS2
PREGNENOLONA 17-HIDROXIPREGNENOLONA DHEA DHEAS
HSD3B2 HSD3B2 HSD3B2
PROGESTERONA 17-HIDROXIPROGESTERONA ANDROSTENEDIONE
CYP21A2 CYP21A2
POR POR
CYP19A1 HSD17B3
DOC 11-DEOXICORTISOL POR
CYP11B2 CYP11B1 ESTRONE TESTOSTERONA
HSD17B1
CORTICOSTERONA CORTISOL
CYP11B2 ESTRADIOL TESTIS

SUPRARRENAL
CORTEZA
18-HIDROXICORTICOSTERONA OVARIO
CYP11B2 TESTOSTERONA
DHT SRD5A2
ALDOSTERONA "Camino de puerta trasera"
GENITAL
PIEL
FIGURA 17.4 Esteroidogénesis. Esta figura muestra las vías de la esteroidogénesis suprarrenal, ovárica y testicular. Líneas sólidas oscuras indican las vías predominantes para la esteroidogénesis
suprarrenal. Líneas puntedas indican las vías predominantes para la esteroidogénesis gonadal. Se indican los genes responsables de pasos enzimáticos específicos. Se indican los pasos enzimáticos
para los que la oxidorreductasa P450 sirve como cofactor (codificado por POR).
Flecha indica "vía de puerta trasera" de esteroidogénesis. DHEA, Dehidroepiandrosterona; DHEAS, sulfato de dehidroepiandrosterona; DHT,
dihidrotestosterona; DOC, desoxicorticosterona; HSD, hidroxiesteroide deshidrogenasa. ( Modificado de Witchel SF, Lee PA: Ambiguous genitalia. En Sperling MA, editor: Endocrinología
pediátrica, ed 2, Filadelfia, 2002, WB Saunders, p 119.)
En las gónadas, la LH y la FSH modulan la biosíntesis de esteroides. La LH El 17 β- Las enzimas hidroxiesteroide deshidrogenasa comprenden una gran
promueve la esteroidogénesis de células de la teca ovárica y de células de Leydig familia de enzimas implicadas en la biosíntesis y el metabolismo de esteroides. 47 Las
testicular; sus acciones están mediadas por su receptor afín, LHCGR. La FSH, que actúa diferencias en la distribución tisular, las preferencias de sustrato, la localización
a través de la FSHR, estimula la expresión de la aromatasa para promover la biosíntesis subcelular y los mecanismos de regulación influyen en el microambiente de esteroides
de estrógenos en el ovario y el crecimiento de las células de Sertoli en los testículos. Los celulares. 34
receptores de LH y FSH son receptores acoplados a proteína G y contienen repeticiones La isoenzima tipo 1, 17 β HSD1, se expresa en ovarios, placenta,
ricas en leucina en sus grandes ectodominios. 42 endometrio e hígado, donde favorece la conversión de estrona en estradiol.
La isoenzima tipo 3, 17 β HSD3, se expresa en los testículos, donde
La mayoría de las enzimas involucradas en la esteroidogénesis son el preferentemente convierte la androestendiona en testosterona. La enzima
citocromo P450 (CYP) o las hidroxiesteroides deshidrogenasas (HSD). El paso tipo 5, 17 β HSD5, es una enzima aldo-ceto-reductasa (AKR) (AKR1C3) que
limitante de la esteroidogénesis es el transporte de colesterol a las se expresa en tejidos esteroidogénicos y periféricos; puede convertir la
mitocondrias mediado por StAR. Dentro de las mitocondrias, la colesterol androstendiona en testosterona. 48
desmolasa (también conocida como escisión de la cadena lateral o P450scc)
convierte el colesterol en pregnenolona. Una enzima, 17 α- hidroxilasa / A través de investigaciones del ualabí de Tammar y de pacientes con
17,20-liasa (P450c17), codificada por el CYP17A1 gen, es el regulador esteroidogénesis desordenada, se dilucidó la presencia de otra vía que
cualitativo de la esteroidogénesis suprarrenal y gonadal. Esta enzima media 17 α- conduce a la síntesis de dihidrotestosterona (DHT). 49 En esta "vía alternativa
hidroxilación para convertir la pregnenolona en 17 α- hidroxipregnenolona. En de puerta trasera", 17-OHP se somete a 3 α- y 5 α- reducción seguida de
las células ZR, teca ovárica y de Leydig, esta misma enzima cataliza la escisión 17,20-liasa, 17 β- hidroxiesteroide deshidrogenasa y 3 α- pasos de oxidación
del enlace C17-20 para producir DHEA. Aunque esta proteína es capaz de dos para generar DHT en ausencia de los intermediarios "clásicos", DHEA,
reacciones enzimáticas distintas, estas actividades enzimáticas están androstenediona y testosterona. En humanos, dado que el 17-OHP no es un
reguladas diferencialmente. Los factores que se sabe que modulan la actividad sustrato favorable para la reacción de 17,20-liasa, esta vía adquiere
de la 17,20-liasa incluyen: (1) la cantidad de oxidorreductasa P450 (POR); (2) importancia funcional en los trastornos de la esteroidogénesis asociados con
la expresión de el aumento de las concentraciones de 17-OHP, como la hiperplasia
suprarrenal congénita (CAH) debida a 21- deficiencia de hidroxilasa y
deficiencia de oxidorreductasa.
citocromo b 5 ( CYB5A); (3) la fosforilación de residuos de serina / treonina en
P450c17; y (4) la fosforilación
de residuos no canónicos P450c17. 43,44 POR es una proteína que transfiere Una vez secretados, los esteroides sexuales circulan unidos a la globulina
electrones del fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina a las enzimas transportadora de hormonas sexuales (SHBG) ya la albúmina. 50 La hormona libre o no unida
microsomales del citocromo P450, como P450c17, P450c21 y aromatasa es la forma biodisponible que se difunde pasivamente en las células diana e interactúa con
(P450aro). CYB5A modula la secreción de andrógenos suprarrenales los receptores de esteroides nucleares. Los receptores de hormonas esteroides son
aumentando la factores de transcripción dependientes de ligandos, compuestos por tres dominios
Actividad 17,20-liasa de (P450c17). 45 funcionales: el dominio N-terminal sirve para modular la función; el dominio de unión al ADN
media la unión del receptor al ADN; y el dominio de unión al ligando se une al esteroide. 39 La
los Δ 5 - los esteroides se convierten en el Δ 4 - esteroides por 3 β- hidroxiesteroide
deshidrogenasa tipo 2 (HSD3B2), la isoforma específica suprarrenal y actividad del receptor de esteroides está modulada por varios cofactores específicos de
tejido; tanto los coactivadores como los correpresores pueden influir en la función del
gonadal. Esta enzima convierte la pregnenolona en progesterona en el ZG,
receptor. 51
17-hidroxipregnenolona en 17-hidroxiprogesterona en el ZF y DHEA en
androstenediona en el ZR. En el ZF, la 17-hidroxiprogesterona (17-OHP) se
convierte en 11-desoxicortisol por la 21-hidroxilasa (P450c21) y, Los esteroides también actúan a través de mecanismos no genómicos. 52 Por
posteriormente, en cortisol por 11 β- hidroxilasa (P450c11 β). ejemplo, la testosterona puede activar la fosfolipasa C, lo que conduce a la entrada de
calcio en las células de Sertoli y puede activar la proteína quinasa activada por
mitógenos, así como otros mediadores intracelulares. 53 Los esteroides sexuales pueden
Las glándulas suprarrenales, los ovarios y los testículos sintetizan esteroides ser metabolizados a formas inactivas por una variedad de enzimas. La glucuronidación
sexuales. La ZR de la corteza suprarrenal produce DHEA, DHEAS, disminuye la actividad biológica de las hormonas esteroides y aumenta la solubilidad
andro-stenedione, androstenediol y 11 β- hidroxiandrostenediona. La DHEA para facilitar la excreción renal. Este proceso, catalizado por enzimas
sulfotransferasa (SULT2A1) convierte la DHEA en DHEAS; esta enzima también UDP-glucuroniltransferasa (UGT), implica la transferencia de ácido glucurónico del
se expresa en el hígado. La sulfatación de esteroides por SULT2A1 requiere un ácido uridina difosfoglucurónico a hormonas esteroides. En los seres humanos, las
donante de sulfato, 3 ′ - fosfo- adenosina 5 ′ - fosfosulfato (PAPS) y la enzima PAPS isoformas de UGT2B muestran una mayor especificidad por los andrógenos C19. 54 Un
sintasa. En el ovario, la androstenediona se sintetiza en la célula de la teca y se segundo mecanismo es la sulfoconjugación, en la que la DHEA sulfotransferasa
difunde en la célula de la granulosa, donde es aromatizada por la aromatasa cataliza la conversión de DHEA en DHEAS y la estrógeno sulfotransferasa convierte los
(P450aro) a estrona y convertida en estradiol por 17 β- hidroxiesteroide estrógenos en sulfato de estrona. Los esteroides sulfatados inactivos pueden
deshidrogenasa tipo 1 (HSD17B1). En las células de Leydig, HSD17B3 convierte hidrolizarse a formas activas mediante esteroides sulfatasa.
la androstenediona en testosterona. En muchas células diana de andrógenos,
como las de los genitales externos y la próstata, la testosterona se convierte en
DHT en 5 α- reductasa tipo 2. En otros tejidos sensibles a los andrógenos, como los
huesos y el tejido adiposo, la aromatasa convierte la testosterona en estradiol.
Mientras que la DHT es el ligando más potente para el receptor de andrógenos
(AR), algunos esteroides suprarrenales C-19 pueden sufrir una conversión Activación de Gonadarche
periférica en hormonas capaces de unirse al AR, que está codificado por el gen La gonadarquia refleja el aumento de la actividad del eje
AR (NR3C4). 46 hipotalámico-pituitario-gonadal (HPG) (v. Cap. 1). El aumento de la secreción
hipofisaria de LH y FSH estimula la esteroidogénesis gonadal, el desarrollo de
las manifestaciones físicas de la pubertad, la finalización de la gametogénesis
y el mantenimiento.
de la fertilidad. LH y FSH son proteínas heterodiméricas que comprenden un factor similar a la insulina-3 (INSL3) y osteocalcina. Las activinas y las inhibinas son
común α- subunidad y un único β- subunidad; ambos son péptidos glicosilados. La miembros del factor de crecimiento transformante. β
glicosilación parece modular la estabilidad hormonal, el plegamiento de proteínas, (TGF- β) superfamilia compuesta por un común α- subunidad
el tráfico celular, la vida media del suero circulante y la señalización del receptor. 42 y dos β- subunidades β UN y β SEGUNDO). Las activinas son dímeros que constan únicamente de
Los incrementos temporales en las concentraciones circulantes de LH y FSH en el β- subunidades; activina A es un dímero de β UN
momento de la pubertad, y sus relaciones con las de los esteroides gonadales, subunidades y activina B es un dímero de β segundo subunidades. Las activinas se sintetizan
testosterona y estradiol, respectivamente, en esta etapa de desarrollo, han sido en los gonadótropos e influyen en la secreción de FSH.
bien documentados tanto en niños como en niñas. 55,56 Las acciones de LH y FSH ción. Las inhibinas maduras son dímeros compuestos por un
están mediadas por sus receptores acoplados a proteína G de siete dominios α- subunidad unida covalentemente con uno de dos β- subunidades β UN
transmembrana afines: el receptor de LH (LHCGR) y FSHR, respectivamente. y β SEGUNDO). los α / β UN y α / β segundo Los dímeros se conocen como inhibina A e inhibina B,
respectivamente. 66 Las inhibinas gonadales, como las
Los esteroides gonadales juegan un papel endocrino en la regulación de la secreción
de gonadotropinas y un papel paracrino dentro de las gónadas. La inhibina B, que es
En la mujer, la LH estimula la producción de andrógenos por las células de la teca sintetizada en parte por la célula de Sertoli, es la principal inhibina secretada por los
de los folículos ováricos y la secreción de progesterona de las células de la granulosa testículos. 63 Las concentraciones de inhibina B son bajas en los niños prepúberes y
luteinizada del cuerpo lúteo. La FSH es fundamental para el proceso de reclutamiento y aumentan con el inicio de la pubertad. 67,64 El aumento puberal de inhibina B puede
selección folicular. 57
atribuirse a la proliferación de células de Sertoli y al inicio de la espermatogénesis, los
En las células de la granulosa del folículo en desarrollo, la FSH induce la expresión de cuales reflejan el aumento del impulso de gonadotropinas hacia los testículos en el
aromatasa, que es responsable de la aromatización de los andrógenos derivados de las momento de la gonadarquia.
células teca en estrógenos. La FSH también induce la expresión de LHCGR en las células
de la granulosa del folículo dominante, lo que amplifica selectivamente el efecto de la En las niñas, los niveles circulantes de inhibina A y B son bajos o indetectables antes de la
disminución de las concentraciones de FSH en el folículo dominante. 58,59 En el hombre, la pubertad. 68 La inhibina B comienza a aumentar con el inicio de la pubertad, al igual que la
LH regula la secreción de testosterona de las células de Leydig. inhibina A en las etapas 3 y 3 de la mama.
4. Los niveles de adultos se alcanzan aproximadamente entre los 14 y los 15 años de
La FSH, junto con la testosterona, es responsable de iniciar y mantener la edad. 69 Durante el ciclo menstrual, los niveles de inhibina A están elevados en la fase
espermatogénesis. La acción de la FSH en este sentido es indirecta y se lútea, mientras que la inhibina B predomina en la circulación de la fase folicular. 70 Sin
ejerce sobre la célula de Sertoli somática del túbulo seminífero. Si bien las embargo, el papel de las inhibinas ováricas en la regulación de la secreción de
acciones de la testosterona también son indirectas, varios tipos de células gonadotropinas en mujeres púberes y premenopáusicas aún no se ha dilucidado por
somáticas en los testículos (Sertoli, Leydig y peritubular) expresan AR y se completo.
considera que participan en el control de la espermatogénesis. 60
La osteocalcina es secretada por osteoblastos. La mayoría de los datos

El impulso puberal hacia el eje pituitario-gonadal se genera mediante una red disponibles sobre las posibles acciones de la osteocalcina se derivan de estudios en
distribuida de manera difusa de neuronas hipotalámicas que expresan GnRH-1, ratones. Los estudios en ratones han demostrado que la osteocalcina facilita la
conocida como el "generador de impulsos hipotalámicos de GnRH". 61 Como su secreción de testosterona testicular y pancreática. β- proliferación celular. 71 Los efectos
nombre lo indica, el generador de impulsos de GnRH hipotalámico produce testiculares de la osteocalcina parecen ser independientes del eje HPG ya que el
descargas intermitentes de GnRH en la circulación portal hipofisaria, que es receptor de osteocalcina no se expresa en el hipotálamo o la pituitaria de los ratones. 72
obligatoria para la síntesis y secreción de gonadotropinas por parte de las Después de la traducción, la osteocalcina se carboxila en tres residuos de ácido
gonadotrofas hipofisarias. La secreción de LH y FSH es estimulada por la GnRH glutámico. La forma carboxilada de la molécula se considera biológicamente inactiva
que actúa a través de su receptor, GnRH-R1, ubicado en las células secretoras de mientras que la forma subcarboxilada es biológicamente activa. La osteocalcina envía
gonadotropinas (gonadotrofas) en la glándula pituitaria. 62 Una característica única de señales a través de su receptor afín, GPRC6A, que es expresado por las células de
la GnRHR humana, un receptor acoplado a proteína G de dominio transmembrana Leydig. 73 Curiosamente, el aumento de las concentraciones de osteocalcina se asocia
7, es su falta de un dominio citoplásmico C-terminal. 63 con el aumento puberal de las concentraciones de testosterona en los niños. 74 La
osteocalcina muestra dimorfismo sexual porque modula la producción de testosterona
de las células de Leydig, pero no la producción de estrógenos ováricos. El
Un segundo gen de GnRH ( GnRH-II) también es expresado por neuronas descubrimiento de una mutación sin sentido en el GPRC6A gen en dos hombres con
en el cerebro de primates y se ha clonado un receptor de GnRH-II de la insuficiencia testicular primaria, oligospermia e intolerancia a la glucosa fomenta la
pituitaria, pero el gen que codifica este receptor no genera una proteína especulación de que la osteocalcina influye en la función testicular en humanos. 72
funcional en humanos. No se ha definido la importancia, si la hay, de este

segundo sistema de GnRH en el control del eje pituitario-gonadal humano. De
manera similar, un péptido relacionado con la amida de RF hipotalámico
(RFRP3) que inhibe la secreción de gonadotropina en varias especies y se
considera el homólogo de la hormona inhibidora de gonadotropina (GnIH) en La hormona antimülleriana (AMH), también conocida como hormona
aves se ha identificado en especies de mamíferos. 64 Las neuronas GnIH se inhibidora de Müller (MIH), es otro miembro del TGF- β
concentran principalmente en el hipotálamo dorsomedial, forman aposiciones superfamilia. Señales de AMH al unirse a un receptor de tipo II específico
con algunas neuronas GnRH y envían señales a través de su receptor afín, (AMHR2); este receptor se heterodimeriza con uno de varios receptores de tipo I
GPR147. Sin embargo, quedan por aclarar las funciones potenciales, si las hay, (ALK2, ALK3 y ALK6), lo que lleva al reclutamiento de proteínas Smad que se
de GnIH y GPR147 en la secreción de gonadotropinas en primates humanos y traslocan al núcleo para regular la expresión del gen diana. 75 La AMH es secretada
no humanos. sesenta y cinco por las células de Sertoli del testículo en desarrollo y estimula la regresión de los
conductos de Müller durante el desarrollo fetal masculino. 76 Después del
nacimiento, la AMH es secretada por las células de Sertoli del testículo. En los
Se han estudiado otros factores durante la pubertad. Estos factores niños, las concentraciones de AMH disminuyen
incluyen inhibinas, activinas, hormona anti-Mülleriana,
en la pubertad. 77,78 Aunque la FSH estimula la producción de AMH, la testosterona inhibe la inhibina parece producirse directamente en la hipófisis. El papel de la
la secreción de AMH de las células de Sertoli. La disminución de las concentraciones de aromatización de la testosterona en estradiol en la mediación de la acción de
AMH parece estar estrechamente relacionada con el aumento de las concentraciones de retroalimentación negativa de este andrógeno sobre la secreción de LH sigue siendo
inhibina B al inicio de la pubertad en los niños; esta última probablemente refleja la un área de investigación activa. 91-93 El control por retroalimentación de LH y FSH a lo
diferenciación inducida por andrógenos de la célula de Sertoli. 79 Las concentraciones de largo del ciclo menstrual es complicado e involucra acciones de retroalimentación
AMH e inhibina B son bajas en los niños con anorquia bilateral o hipogonadismo tanto negativas como positivas de los esteroides ováricos a nivel hipotalámico e
hipogonadotrópico (HH) completo. 80
hipofisario. 44 ( ver también el Capítulo 8). El mantenimiento de proporciones normales
de concentraciones circulantes de LH y FSH es importante para la función gonadal,
Los estudios inmunohistoquímicos de ovarios humanos no mostraron tinción de en particular para la foliculogénesis y la ovulación.
AMH en los folículos primordiales, mayor expresión en los folículos preantrales y
antrales pequeños en crecimiento y desaparición en los folículos más grandes (> 8
mm). 81 En los ovarios, la AMH es secretada principalmente por las células de la En condiciones en las que se compromete la liberación pulsátil de GnRH,
granulosa de los folículos preantral y antral. Durante la infancia, las concentraciones de como ocurre en la anorexia nerviosa y durante períodos de entrenamiento físico
AMH aumentan hasta alcanzar una meseta durante la adolescencia hasta los 25 años. intenso, especialmente en mujeres jóvenes, la secreción de gonadotropinas se
Posteriormente, las concentraciones de AMH disminuyen y se correlacionan atenúa y se detiene el desarrollo puberal. Por tanto, el eje pituitario-gonadal
inversamente con la edad. 82 La AMH juega un papel como guardián del desarrollo tanto en hombres como en mujeres puede verse como un esclavo del generador
folicular. 83
de impulsos hipotalámico de GnRH, y esta analogía debe tenerse en cuenta al
considerar los mecanismos que desencadenan la aparición de la gonadarquia.
Los datos obtenidos de estudios en roedores han demostrado la presencia del
receptor AMH, AMHRII, en gonadótropos. Un informe que utilizó ratas mostró que la
AMH estimulaba la secreción de FSH en ratas hembras inmaduras. 84 Subconjuntos de
neuronas GnRH expresan el receptor AMH. Los estudios in vitro han demostrado que
Liberador de gonadotropina hipotalámica
la AMH aumenta la pulsatilidad y la secreción de LH dependiente de GnRH. 85 Por
Generador de pulso hormonal
tanto, AMH puede influir en la secreción de gonadotropinas.
El hipotálamo humano contiene neuronas GnRH distribuidas de manera difusa,
INSL3, una hormona peptídica secretada por las células de Leydig, juega un papel muchas de las cuales envían sus proyecciones a la eminencia media, donde
importante en la dirección de la fase transabdominal del descenso testicular durante la sincrónicamente e intermitentemente descargan su péptido en el plexo primario de
gestación. La señalización de INSL3 está mediada por el receptor 2 del péptido de la familia de la circulación portal hipofisaria, proporcionando así a las gonadotrofas hipofisarias
la relaxina acoplado a proteína G (RXFP2). Después del nacimiento, las células de Leydig con la estimulación pulsátil que es esencial para mantener la secreción de
fetales involucionan seguido de inactividad hasta la pubertad. Las células de Leydig de tipo gonadotropinas. Si bien los mecanismos neurobiológicos que subyacen a la
adulto se derivan de una población diferente de precursores y dependen de la estimulación de generación de pulsos de GnRH siguen siendo controvertidos, la evidencia
LH. Las concentraciones de INSL3 son bajas durante la infancia, aumentan durante la convincente indica el papel fundamental de las neuronas KNDy en el núcleo
pubertad y reflejan la función de las células de Leydig durante la edad adulta. 86 Los datos arqueado (también conocido como núcleo infundibular). 94 Estas neuronas
longitudinales demostraron que las concentraciones de INSL3 aumentan con el inicio de la hipotalámicas, llamadas así porque coexpresan kisspeptina, NKB y dinorfina,
pubertad y el aumento del volumen testicular. 87 proyectan sus axones hacia la eminencia media donde se mezclan íntimamente
con las fibras de GnRH en su ruta hacia los vasos portales. 95 Las fibras de GnRH
que se dirigen a la eminencia media muestran características únicas en el sentido
INSL3 también es secretado por las células de la teca ovárica, predominantemente por las de que estas fibras exhiben características tanto de axones como de dendritas y se
células de la teca que rodean los folículos de crecimiento mediano y grande. INSL3 y su receptor han denominado "dendrones". 96 En las eminencias medianas, estas fibras están
pueden desempeñar un papel en la retroalimentación autorreguladora para mantener la producción entrelazadas, encerradas por tanicitos (células ependimarias especializadas del
de andrógenos de las células de la teca. 88 tercer ventrículo), se proyectan a múltiples vasos sanguíneos y reciben numerosas
A pesar de la gran variación, las concentraciones de INSL3 tienden a aumentar durante la pubertad
entradas sinápticas. 97-99
tardía en las niñas; la variación probablemente refleja que INSL3 es secretado en gran parte por los
folículos en crecimiento y es un marcador de la actividad de las células de la teca. 89
En el individuo púberes y pospúberes, los ovarios y los testículos se rigen por La kisspeptina es un secretagogo de GnRH extremadamente potente y emite
sistemas de control de retroalimentación. 90 La GnRH y las gonadotropinas señales a través de su receptor análogo, KISS1R, que se expresa en las neuronas
comprenden los componentes de retroalimentación del hipotálamo a la pituitaria y de de GnRH. Las fibras de kisspeptina se proyectan sobre los cuerpos celulares de
la pituitaria a la gónada, respectivamente. Las hormonas esteroides y proteicas de GnRH y las fibras de GnRH. 100 Utilizando inmunohistoquímica, se detectó
las gónadas, a su vez, proporcionan las señales de retroalimentación que regulan la kisspeptina en los lóbulos anterior e intermedio de la pituitaria en monos, pero
secreción de LH y FSH. Las acciones de retroalimentación de estas hormonas aparentemente no se colocalizó con gonadótrofos, somatótrofos o lactótrofos. 101 Existen
gonadales, que involucran acciones tanto negativas como estimulantes (positivas), datos contradictorios con respecto a la relevancia funcional de la acción directa de
pueden ejercerse directamente a nivel de las gonadotrofas pituitarias para modular la kisspeptina a nivel de la glándula pituitaria. 102 Sin embargo, la evidencia
la expresión de los genes que codifican la LH. β y FSH β ( LHB y FSHB, respectivamente). disponible sugiere que la señalización central y periférica bidireccional modula la
La retroalimentación también puede ejercerse indirectamente a nivel del hipotálamo función reproductiva. Uso de Gpr54 KOmice con reintroducción selectiva de Gpr54
para regular la liberación de GnRH. en células GnRH confirmó que los efectos directos de la kisspeptina sobre las
células GnRH son suficientes para alcanzar la fertilidad, pero insuficientes para
preservar la funcionalidad normal del eje reproductivo; kisspeptin no emite señales
En el hombre, una acción de retroalimentación negativa de la testosterona y la directamente a nivel de la pituitaria. 103
inhibina B son los principales reguladores de la secreción de LH y FSH,

respectivamente. La acción de la testosterona se ejerce predominantemente a nivel
hipotalámico, mientras que la de
Se ha propuesto que la generación de pulsos de GnRH se logra mediante El desarrollo, la migración y la función de las neuronas GnRH incluyen
conexiones estimulantes recíprocas (NKB) e inhibidoras (dinorfinas) dentro del proteínas citoesqueléticas, moléculas de adhesión, neurotransmisores, factores
núcleo arqueado, mientras que la salida del generador de pulsos se transmite a las de crecimiento, receptores y factores de transcripción. Algunos factores
fibras de GnRH que se proyectan hacia la eminencia media mediante una funcionan en múltiples regiones y pueden tener efectos divergentes según el
kissepintina intermitente. señal. 104 Por tanto, estas neuronas pueden representar el contexto del entorno molecular. El esclarecimiento de la neurobiología y la
sitio anatómico del generador de impulsos de GnRH. 105 Mutaciones con pérdida de ontogenia de las neuronas GnRH mejorará la comprensión de la fisiopatología
función en los genes que codifican la kisspeptina ( BESO1), 106
de la HH y, quizás, conduzca a nuevas terapias.
el receptor de kisspeptina KISS1R), 107,108 NKB ( TAC3), o el receptor NKB ( TACR3) en Las neuronas GnRH nacen en la placa olfativa y migran durante el
humanos se asocian con estados hipogonadotrópicos que se manifiestan desarrollo fetal temprano desde la nariz a través del prosencéfalo hasta el
típicamente en la pubertad. 109 La importancia de estas neuronas se confirmó hipotálamo. 121 La ontogenia fetal de las neuronas GnRH se puede clasificar
mediante la demostración de que la ablación selectiva de neuronas KNDy en la rata en varias etapas, cada una con distintos mecanismos reguladores: (1)
pospúberes da como resultado una pérdida del impulso hipotalámico hacia la diferenciación de las neuronas GnRH; (2) migración axonofílica con axones
secreción de LH. 110 del nervio vomeronasal a través de la placa cribiforme y hacia el
prosencéfalo; (3) localización en el hipotálamo y desarrollo de procesos
hasta la eminencia media; y (4) logro de la ubicación y funcionalidad finales. 121
Neurobiología de Gonadarche
◆ Las neuronas GnRH se derivan de una población de células madre La mayoría de los vertebrados tienen dos sistemas olfativos distintos: el
heterogénea en la placa olfativa embrionaria y migran a sus destinos sistema olfativo principal responsable del reconocimiento de los olores volátiles y el
finales en el hipotálamo durante el desarrollo embrionario. sistema vomeronasal responsable de la detección de feromonas. 122 Durante la
quinta semana de gestación en humanos, las placodas olfatorias se desarrollan
◆ Varias moléculas de adhesión y guía y sus receptores afines se han como engrosamientos del ectodermo en los lados ventrolaterales de la cabeza. 123 Las
visto implicados en este proceso, incluidas anosmina-1 (ANOS1), células madre progenitoras de GnRH incluyen células derivadas de esta placa
efrinas, CHD7, FGF8, FGFR1 y prokineticina. olfativa embrionaria y células derivadas de la
◆ Una reactivación transitoria del eje HPG de 1 a 3 a 6 meses de edad da como resultado cresta. 124,125
un medio endocrino de tipo adulto. El sistema de control que dicta el patrón Dos proteínas, la proteína de unión al ADN de la cromodominio helicasa 7
◆ ascendente-descendente de la actividad del generador de pulsos de GnRH desde la (CHD7) y la SOX10, influyen en el desarrollo de las células de la cresta neural y
primera infancia hasta la pubertad puede verse como un "freno neurobiológico" en la migración final. 126 CHD7 es una proteína grande que participa en la
conceptual. El freno neurobiológico es menos fuerte en las niñas que en los niños. En remodelación y transcripción de la cromatina; interactúa con otras proteínas y
◆ ausencia de vías de señalización de kisspeptina o NKB intactas, la salida del generador puede regular genes implicados en la guía de las células de la cresta neural. 127 En
◆ de impulsos de GnRH se verá comprometida, lo que dará como resultado la ausencia de ratones heterocigotos para Chd7 mutaciones, Fgfr1 la expresión en la placoda
pubertad, lo que valida la importancia central de la neurona KNDy como generador de olfativa, la expresión de GnRH1 y Otx2 en el hipotálamo y la expresión de GnRHR
impulsos de GnRH. Los datos disponibles indicaron que el generador de impulsos de en la pituitaria disminuyeron, lo que respalda un papel de CHD7 aguas arriba de Fgf8
GnRH está bajo el control de una red de genes transcripcionales aguas arriba. Los y Fgfr1 en el desarrollo y mantenimiento de las neuronas GnRH. 128
◆ mecanismos precisos que gobiernan el momento del inicio de la pubertad siguen siendo
un misterio.
◆ Otros factores involucrados en la diferenciación de las neuronas GnRH incluyen el
factor de crecimiento de fibroblastos 8 (FGF8), el receptor 1 del factor de crecimiento de
◆ La "hipótesis del somatómetro" propone que el logro de un estado particular de fibroblastos (FGFR1) y el heparán sulfato 6- O- sulfotransferasa 1 (HS6ST1). El FGF8
maduración somática inicia la pubertad. Se ha argumentado que el contenido de influye en el desarrollo craneofacial, la proliferación de células neuroendocrinas, la
grasa corporal, la leptina y la insulina son relevantes para esta hipótesis. especificación del destino celular y la supervivencia celular. 129,130 En la neurona GnRH
en desarrollo, FGFR1 es el receptor preferido para FGF8. 131
◆ Otra hipótesis invoca un reloj puberal presuntamente residente en el

SNC. El FGFR1 es un receptor de tirosina quinasa compuesto por tres dominios de
inmunoglobulina extracelulares, un dominio transmembrana y un dominio de tirosina
quinasa citoplásmico. 132 Tras la unión del ligando, FGFR1 y su correceptor se
Desarrollo fetal del
dimerizan, lo que conduce a la autofosforilación y la actividad de la proteína quinasa. 133
Hormona liberadora de gonadotropina
En los seres humanos, las mutaciones de pérdida de función de FGF8 y FGFR1 se
Generador de pulso
han asociado con holoprosencefalia, escisión alterada del prosencéfalo y anomalías
Utilizando imágenes tridimensionales (3D) y cerebros fetales humanos faciales de la línea media, lo que destaca el papel importante de esta vía de
señalización. 134
transparentes, Casoni et al. han sugerido que aproximadamente 2000 neuronas
GnRH residen en el hipotálamo y aproximadamente 8000 están ampliamente
distribuidas en otras áreas del cerebro. 120 El desarrollo meticulosamente El dominio extracelular de FGFR1 interactúa con el proteoaminoglicano de
orquestado de las neuronas GnRH y las neuronas olfativas junto con la expresión heparán sulfato, su correceptor. Los heparán sulfatos son proteoglicanos
espacio-temporal precisa de múltiples factores es esencial para la función normal asociados a la matriz y la membrana celular que participan en el desarrollo
del eje HPG ( Figura 17.5 ). Las mutaciones específicas en familias con trastornos neural. Estos polisacáridos experimentan modificaciones no aleatorias de los
de la pubertad y los estudios de ratones transgénicos han establecido algunos de restos de azúcar para facilitar la comunicación de célula a célula. HS6ST1
los factores implicados en la migración de neuronas GnRH. Elementos esenciales introduce un sulfato en el 6- O posición dentro del sulfato de heparán. Esta acción
para parece ser necesaria para la función FGFR1.
La hipótesis KNDy del generador de impulsos GnRH se investigó en voluntarios Curiosamente, se ha implicado que la kisspeptina (más allá del generador de pulsos de
varones adultos mediante la administración de kispeptina-54, NKB, y un antagonista GnRH) desempeña un papel en la integración del comportamiento y las emociones con la
del receptor opioide, naltrexona. La pulsatilidad de la LH se utilizó como marcador reproducción en humanos, ya que la administración de kisspeptina mejoró la actividad cerebral
sustituto de la pulsatilidad de la GnRH. 111 La kisspeptina sola aumentó de forma límbica capturada en una resonancia magnética funcional en respuesta a imágenes sexuales e
potente la pulsatilidad de la LH y la LH, lo que fue consistente con observaciones imágenes de vínculos no sexuales en hombres voluntarios sanos . 115
previas en humanos. 112 NKB solo, por otro lado, no afectó a las gonadotropinas. La
coadministración de NKB y kisspeptina tuvo aumentos significativamente menores de
gonadotropinas en comparación con kisspeptina sola. La combinación de nal-trexona
y kisspeptina aumentó significativamente la amplitud del pulso de LH. Estos La coordinación y las interacciones entre varios factores hipotalámicos influyen
resultados sugieren que las interacciones entre kisspeptina, NKB y dinorfina influyen en la secreción de GnRH por la neurona GnRH. Tanto las entradas neuronales
en la pulsatilidad de la LH y la liberación de gonadotropinas en humanos. En las transsinápticas excitadoras como inhibidoras modulan el sistema neuronal GnRH. 116
mujeres, la NKB parece influir en la secreción de GnRH / LH en mujeres normales a Además de las aferentes neuronales, las neuronas GnRH mantienen un estrecho
través de mecanismos predominantemente proximales a la kisspeptina que median la contacto físico con las células gliales. 117,118 Por tanto, la actividad secretora de las
retroalimentación positiva y negativa de los estrógenos sobre la secreción de LH. 113 neuronas GnRH refleja la respuesta integrada a hormonas, neurotransmisores,
neuromoduladores, interacciones paracrinas y señales ambientales. La leptina, la
insulina, el IGF-1, la grelina, el FGF21, los péptidos orexigénicos y los péptidos
anorexígenos proporcionan señales de entrada que se descifran y organizan para
En general, estos estudios han comenzado a dilucidar aspectos funcionales gobernar la maduración puberal y la función reproductiva en curso. 119
relacionados con la neurobiología de las neuronas KNDy. 114
Aclarar los detalles de la posible interacción de kisspeptina, dinorfina y

NKB justifica más estudios.
Migración de neuronas GnRH
PROK2 / PROKR2 Señalización hipotalámica

ANOS1 WDR11
SEMA3A NSMF
TAC3 / TACR3
HS6ST1 DUSP6
KISS1 / KISSR1
FEZ1 SPRY4
GNRH1
AXL FGF17
LEP / LEPR
SEMA3E TUBB3
SEMA7A CCDC141
IGSF10
S FLRT3
S IL17RD
DE
PAGS Hipotálamo
SG
gramo
re
1
Pituitaria anterior
re (adenohipófisis) Hipotálamo
tracto hipofisario
2
metro Pituitaria posterior
(neurohipófisis)
Desarrollo de neuronas GnRH

Desarrollo hipofisario
FGF8 / FGFR1 y señalización
NELF
WDR11
CHD7 PROP1 GNRHR
SOX10 HESX1 LH
SOX2 FSH
DAX1 GNRH1
NR5A1 PITX2
SRA1 PNPLAG
LHX3
FIGURA 17.5 Genes implicados en la hormona liberadora de gonadotropinas ( GnRH) desarrollo de neuronas, migración de neuronas de GnRH y actividad y señalización de neuronas de
GnRH. Se enumeran los genes implicados en el desarrollo y la señalización de la hipófisis. Los genes se han clasificado por función supuesta en estos procesos.
La diferenciación neuronal de GnRH ocurre entre los 39 y 44 días de factor de crecimiento 1 (SDF-1). Los datos disponibles indican que SOX10 promueve
el desarrollo de OEC. 137,138
gestación. 120 Entre las semanas 5 y 6 de gestación humana, la masa migratoria
de células migratorias derivadas de la cresta neural y neuronas olfativas La orientación y el movimiento correctos de las neuronas GnRH dependen de
contiene un pequeño número de neuronas GnRH. Posteriormente, alrededor de múltiples señales proporcionadas por muchos factores. Estas señales pueden actuar
la sexta semana de gestación, las neuronas GnRH comienzan su migración a lo directa o indirectamente a través del andamio de neuronas olfativas. Es probable que
largo de los nervios vomeronasales a través de la placa cribiforme y finalmente los gradientes de quimiocinas influyan en el movimiento neuronal de GnRH. Dichos
encuentran su camino hacia el hipotálamo. Las neuronas de GnRH migran al factores incluyen SDF-1 y ácido gamma-aminobutírico (GABA). 139 Curiosamente,
cerebro a lo largo de dos vías migratorias distintas: una vía ventral dirigida hacia SDF-1 y GABA parecen ejercer efectos divergentes para acelerar o retrasar,
regiones hipotalámicas presuntivas y una vía dorsal dirigida hacia regiones respectivamente, la migración neuronal. El SDF-1 actúa a través de su receptor,
telencefálicas paliales y subpaliales. 120 Estas neuronas GnRH, acompañadas de CXCR4, a través de un canal de potasio rectificador interno activado por proteína G.
células envolventes olfativas (OEC), viajan junto con los nervios terminal, Se ha observado SDF-1 en el mesénquima nasal (NM), mientras que su receptor,
vomeronasal y olfatorio hacia el cerebro. 135 CXCR4, se ha localizado en las neuronas migratorias de GnRH y en los axones del
nervio olfatorio / vomeronasal. Además, los ratones deficientes en CXCR4 exhiben
una pérdida de neuronas GnRH y una migración alterada, lo que sugiere la
Las OEC son células gliales que guían la GnRH y los nervios olfatorios hacia el importancia de la señalización de SDF-1 / CXCR4 en el desarrollo de este sistema. 140
prosencéfalo. 136 Los OEC expresan varios factores importantes para la migración de
GnRH, como semaforina 4D, factor de señalización y migración neuronal (NSMF) y
derivados del estroma
CCDC141 codifica un dominio en espiral que contiene una proteína que se en el desarrollo del sistema GnRH, Sema7A parece mediar en la
expresa en neuronas GnRH y fibras olfativas. Derribo de Ccdc141 no cambió el plasticidad de las neuronas y tanicitos GnRH en la eminencia media adulta. 154
crecimiento del axón olfatorio, pero se asoció con una disminución de la migración
de células GnRH fuera de la fosa nasal. En ratones, Ccdc141 La expresión, IGSF10, un miembro de la superfamilia de inmunoglobulinas, también está
correlacionada con la migración en las regiones nasales y disminuida cuando las implicado en la migración neuronal de GnRH. Los estudios de expresión tisular
neuronas GnRH entraron en el prosencéfalo, parece afectar la motilidad celular a utilizando embriones de ratón mostraron que la expresión de ARNm de IGSF10 se
través de sus interacciones con la miosina II. 141 localizó en NM embrionario durante el tiempo en que las neuronas GnRH migran a
través de la NM. En un modelo de caída de IGSF10 de pez cebra, la pérdida de
Moléculas de adhesión y guía adicionales incluyen ANOS1, efrinas y IGSF10 condujo a una migración perturbada y una extensión de neuritas fallida de las
neuronas GnRH3 hacia el hipotálamo. 155
prokineticina 2 (PROK2). El gen que codifica ANOS1 ( previamente conocido como KAL1)
se encuentra en Xp22.3 en la región pseudoautosomal del cromosoma X. 142 La
anosmina-1 es una glucoproteína de matriz extracelular que contiene un dominio HGF, Axl y Tyro3 mantienen la supervivencia neuronal de GnRH cuando las
neuronas cruzan la región de la placa cribiforme. 156
inhibidor de proteasa similar a una proteína ácida del suero y cuatro dominios de
fibronectina tipo III. Favorece la formación del tracto olfatorio lateral y el desarrollo de El HGF envía señales a través de su receptor, cMet, para promover la migración de
neuritas. 143 La anosmina también puede servir como (1) una molécula de adhesión neuronas GnRH. 157 Axl y Tyro3 son miembros de la familia TAM de receptores de
para guiar la migración de neuronas GnRH; y (2) como quimioatrayente para la tirosina quinasa y contienen un dominio de fibronectina que se une a proteoglicanos
búsqueda de rutas de axones olfativos. Además, puede interactuar con FGFR1. Las heparán sulfato. Ratones con objetivo Axl / Tyro3 las mutaciones muestran un aumento
efrinas son moléculas de la superficie celular que desempeñan un papel importante de gonadotropinas inducido por hormonas sexuales alterado, lo que resulta en
en la guía y señal de los axones a través de sus receptores de tirosina quinasa de anomalías del ciclo estral. La proteína, de detención del crecimiento específica 6 (Gas6)
membrana afines. 144 PROK2 envía señales a través del receptor 2 de prokinecticina codificada por Gas6, es un ligando que activa Axl y Tyro3. Gas6 es un ligando activado
(PROKR2), un miembro de la familia de receptores acoplados a proteína de por proteoglicanos de heparán sulfato con similitudes con los FGF y HGF. 121 El fenotipo
rodopsina G. de Gas6 Los ratones knockout se caracterizan por la pérdida temprana de neuronas
GnRH durante el desarrollo embrionario. A pesar de la disminución persistente de las
neuronas GnRH y el deterioro de las primeras etapas de la maduración sexual, estos
PROK2 y su receptor PROKR2), un receptor acoplado a proteína G, parece jugar ratones finalmente manifestaron una fertilidad normal. 158
un papel importante en la neurogénesis del bulbo olfatorio y la migración de

neuronas GnRH. Sin embargo, ninguna de las proteínas se expresa en las
neuronas GnRH. Según los hallazgos en ratones con PROK2 mutaciones, las
neuronas GnRH parecen estar atrapadas con neuronas olfativas con migración FEZF1 es un gen de dedos de zinc que codifica un represor transcripcional que
detenida justo después de cruzar la placa cribiforme. 145 está presente de forma elevada y selectiva durante la embriogénesis en el epitelio
olfativo. Fezf1- los ratones deficientes tienen una proyección axonal deficiente de las
Las semaforinas comprenden una familia grande y diversa de proteínas neuronas receptoras olfatorias pioneras que cruzan la placa cribiforme y
secretadas y asociadas a la membrana que influyen en la navegación de los posteriormente inervan el bulbo olfatorio. Estos ratones tienen bulbos olfativos más
axones en crecimiento y desempeñan un papel en la formación de redes pequeños y ausencia de neuronas GnRH en el cerebro. Por tanto, parece que el FEZF1
neuronales. Cuatro semaforinas de clase 3, Sema3A, Sema3B, Sema3C y El producto es necesario para que las neuronas receptoras olfativas y, por tanto, las
Sema3F, se expresan alrededor de la región olfativa / vomeronasal en desarrollo. 146 neuronas GnRH que las acompañan, entren en el cerebro. 159,160
Semaforina-3A
(SEMA3A) es una proteína secretada con efectos repulsivos sobre los axones
olfativos primarios que expresan el correceptor neuropilina-1 (Nrp1), que puede influir Las funciones de los microARN (miR) en el desarrollo y la maduración
en la migración de las neuronas GnRH. La semaforina 3A también es expresada por neuronal son cada vez más evidentes. Datos obtenidos utilizando ratones
OEC. 147 Semaforina-3E con deleción dirigida de 5 ( Dlx5)
(SEMA3E) por otro lado, protege las neuronas GnRH en maduración de la El gen demostró que los miR específicos (clases -9 y -200) influyen en el
muerte celular. 148 La semaforina 4D es una semaforina unida a la membrana que desarrollo de las neuronas olfativas y GnRH. 161 Los ratones con deleción
también puede liberarse proteolíticamente al espacio extracelular en forma específica de gonadotropos de Dicer exhibieron gonadotropina suprimida β- subunidades
activa. Puede actuar como factor proangiogénico a través del acoplamiento de su e infertilidad. 162 Otro microARN, miR-7a2, se expresa en gonadotropos
receptor afín, PlexinB1, con el receptor del factor de crecimiento de hepatocitos pituitarios. El fenotipo asociado con la deleción genética de miR-7a2 en ratones
(HGF) Met tirosina quinasa (MET). 149 Tanto la semaforina 4D como la Plexina B1 incluye bajas concentraciones de gonadotropina e infertilidad. miR-7a2 se
se expresan en gran medida en la placa olfativa en desarrollo y en el NM en expresa en gran medida en la pituitaria, pero no parece influir en la migración
desarrollo. 150 de las neuronas GnRH. 163,164
La semaforina 7A (Sema 7A) parece desempeñar un papel en la migración Al llegar al hipotálamo, las neuronas GnRH extienden proyecciones hacia la
neuronal de GnRH. Se han descrito dos mecanismos: puede actuar como eminencia media para formar una red que puede secretar GnRH hacia el plexo
molécula de señalización unida a la membrana o, tras la escisión proteolítica, primario de la circulación portal hipofisaria. La LH y la FSH alcanzan niveles
como factor soluble. 151 Sema7A puede interactuar con dos receptores diferentes, detectables en la décima semana de gestación en la pituitaria humana, alcanzan
plexina C1 y su punto máximo en la gestación y son más altas en los fetos femeninos que en
β 1-integrina. La unión a la plexina C1 disminuye la unión celular mediada por la los masculinos. Aunque el control hipotalámico del eje gonadal hipofisario fetal no
integrina y la propagación e interacción con β La 1-integrina induce la agrupación de se ha estudiado extensamente en primates superiores, el generador de impulsos
integrinas y la activación de las vías MAPK. 152 El fenotipo del modelo de ratón con GnRH está claramente impulsando los gonadotrofos de la hipófisis fetal alrededor
neuronas específicas de GnRH β La KO condicional de la integrina 1 mostró una de la semana 15 de gestación. 99 La actividad funcional de este sistema
migración alterada de las neuronas GnRH, un inicio puberal retrasado y una hipotalámico-pituitario es esencial para la testosterona testicular fetal.
fertilidad alterada en ratones hembra. 153 Además de su función
síntesis por la célula de Leydig y desarrollo sexual masculino normal. A niñas prematuras y se asocia con un aumento transitorio de los folículos
antrales. 171,172
diferencia del testículo fetal, el ovario en esta etapa de desarrollo está
relativamente inactivo y la ausencia de señales de retroalimentación gonadal La capacidad de respuesta hormonal completa de la gónada se adquiere
probablemente explica los niveles más altos de gonadotropina en el feto durante la infancia, pero en esta etapa de desarrollo se ha controlado el
femenino. A medida que avanza la gestación, la secreción de estradiol y otros generador de impulsos de GnRH, lo que da como resultado el estado
esteroides por la unidad fetoplacentaria aumenta drásticamente y suprime la hipogonadotrópico que garantiza la inactividad gonadal continua hasta que la
secreción de gonadotropinas de la hipófisis fetal al ejercer una acción inhibidora fase prepuberal del desarrollo finaliza con un resurgimiento de GnRH. actividad
ya sea directamente en la hipófisis o indirectamente en el hipotálamo para del generador de pulsos Figura 17.6 ). 173 Durante la infancia y el desarrollo juvenil,
restringir la liberación de GnRH. ni las neuronas GnRH, las gonadotrofas hipofisarias ni las células de las
gónadas limitan la aparición de la gonadarquia. 173
Desarrollo posnatal de la pulsatilidad de la hormona

liberadora de gonadotropina Naturaleza del freno neurobiológico
Después del nacimiento, la actividad generadora de impulsos de GnRH se expresa de El descubrimiento en 2003 de que las mutaciones con pérdida de función en
manera contundente, presumiblemente debido a la pérdida de esteroides placentarios, KISS1R en humanos se asociaron con HH y pubertad retrasada o ausente 107,108 demostraron
y las gonadotrofas hipofisarias del lactante responden con secreción de LH y FSH. 17 A el papel fundamental de la kisspeptina en la regulación de la secreción de GnRH.
nivel hipotalámico, kisspeptina y NKB se encuentran en el núcleo arqueado en esta Estudios posteriores que utilizaron varios modelos experimentales diferentes
etapa de desarrollo, 165 y una mutación de pérdida de función en KISS1R validaron este hallazgo. 183 Estos datos llevaron a la propuesta de que un
componente importante del freno neurobiológico impuesto a la liberación pulsátil
se ha asociado con HH durante la infancia. 166 Además, en el bebé varón, las células de de GnRH durante la mayor parte del desarrollo prepuberal se debe a una pausa
Leydig de los testículos se estimulan de modo que los niveles de testosterona en una entrada estimuladora de kisspeptina a la red neuronal de GnRH. Esta
circulante sean similares a los observados en hombres adultos. 167 Las concentraciones propuesta se basó en hallazgos en el mono, que la expresión hipotalámica de KISS1
máximas de testosterona ocurren aproximadamente entre los 2 y 3 meses de edad y y la liberación de kisspeptina en la región de la eminencia media aumenta en el
típicamente disminuyen a los 6 meses de edad. Entre los bebés varones prematuros, momento del resurgimiento puberal de la pulsatilidad de GnRH. 184 Además, la
las concentraciones de LH y testosterona son más altas que entre los bebés nacidos a administración intermitente de kisspeptina a intervalos de una hora durante el
término; el crecimiento fálico se correlacionó positivamente con los niveles urinarios de desarrollo juvenil provoca un patrón pulsátil precoz y sostenido similar al adulto
testosterona y el crecimiento testicular se correlacionó positivamente con los niveles de GnRH, 185 y el aumento puberal de la liberación de GnRH se puede suprimir
urinarios de FSH. 168 A pesar del entorno endocrino "similar al adulto" de secreción mediante la administración de un antagonista del receptor KISS1R directamente
aumentada de gonadotropina y concentraciones elevadas de testosterona durante los

a la eminencia media. 186
primeros meses de vida, no se desarrolla cabello sexual y no se inicia la

gametogénesis, presumiblemente debido a la señalización limitada de AR en la piel y
las células de Sertoli inmaduras. 169,170 El eje hipotalámico-pituitario-ovárico está activo a
término y El hallazgo en humanos de que las mutaciones de pérdida de función en la vía
de señalización de NKB están asociadas con un fenotipo similar al reportado
anteriormente para inactivar mutaciones en
Liberación pulsátil de GnRH
Feto Infantil Juvenil Puberal

Etapa de desarrollo
FIGURA 17.6 Un esquema del patrón de la hormona liberadora de gonadotropina pulsátil ( GnRH) liberación durante el desarrollo juvenil (incluida la infancia) en los niños ( encima)
y chicas abajo). Recuadros indican la frecuencia de liberación pulsátil de GnRH en las respectivas etapas de desarrollo. ( De Plant TM: Control del inicio de la pubertad en primates. Tema
endocrinol 20: 1, 2002.)
En consecuencia, durante estas etapas de desarrollo, cuando el hipotálamo o la El sistema de control que dicta el patrón ascendente-descendente de la
pituitaria de los primates recibe un neuroquímico pulsátil, por ejemplo, actividad del generador de pulsos de GnRH desde el nacimiento hasta la
N-metil-D-aspartato (NMDA), un agonista del receptor de glutamato, 174 o estimulación pubertad puede verse como un "freno" neurobiológico (o restricción central,
de GnRH, respectivamente; o, cuando el ovario y los testículos se estimulan como se ha descrito previamente en la literatura pediátrica) que retiene la
directamente con LH y FSH, la gonadarquia puede desencadenarse fácilmente. El GnRH neuronal actividad bajo control durante la mayor parte del desarrollo
bloqueo de la inhibición del GABA endógeno con el bloqueador del receptor GABA prepuberal. 173 Aquí es importante reconocer que la noción de freno es
(A), bicucullina, aumenta drásticamente la liberación de kisspeptina, lo que implica a conceptual; es decir, el resurgimiento puberal de la pulsatilidad robusta de
este neuropéptido en el inicio de la pubertad. 175 GABA juega un papel en la migración GnRH podría deberse a la eliminación de una entrada inhibitoria o a la
de las neuronas GnRH y el inicio de la pubertad. Sin embargo, quedan por aclarar aplicación de una señal estimulante al generador de impulsos de GnRH, o
los detalles precisos de las acciones de GABA. 176 Estas manipulaciones que una combinación de los dos. Un argumento similar puede aplicarse a la
desencadenan la secreción prematura de GnRH se ilustran gráficamente en niños transición anterior entre la infancia y la niñez cuando la pulsatilidad de
con pubertad precoz dependiente de GnRH, un trastorno que se comenta más GnRH está marcadamente disminuida. El freno neurobiológico de la
adelante en este capítulo. liberación pulsátil de GnRH durante la niñez y el desarrollo juvenil se
impone en ausencia del ovario o los testículos. Por consiguiente, Figura
17.7 ). 180,181
El hecho de que la red neuronal de GnRH en el hipotálamo de los monos

juveniles sea capaz de provocar de inmediato un impulso de GnRH hipofisiotrópico
adulto con la estimulación de NMDA es consistente con el hallazgo de que la
expresión del gen de GnRH hipotalámico y el contenido de péptidos se mantienen
durante esta fase del desarrollo prepuberal. 173 Por tanto, la regulación transcripcional
del gen que codifica GnRH desde el nacimiento hasta la pubertad parece ser
mínima, y el lugar del control del desarrollo de la liberación de GnRH debe
encontrarse aguas arriba de la red neuronal de GnRH.
Dado que la GnRH se secreta sólo en cantidades de picogramos hacia la

circulación portal hipofisaria, los cambios en la concentración de este
neuropéptido en la circulación periférica no reflejan la actividad hipotalámica. Por
lo tanto, los estudios de la dinámica del resurgimiento puberal de la actividad
generadora de impulsos de GnRH en el hombre y otros primates superiores
generalmente han utilizado la relación de alta fidelidad que existe entre las
frecuencias de liberación pulsátil de GnRH y la secreción episódica de LH. 177 Este
último se puede rastrear con relativa facilidad midiendo los cambios de momento
a momento en las concentraciones de LH en la circulación periférica. 173 Aunque el
aumento puberal del impulso de GnRH hipotalámico hacia el gonadotrofo
probablemente implica tanto la modulación de frecuencia como de amplitud del
generador de pulsos de GnRH, la relación entre la amplitud del pulso de GnRH y
LH es más compleja que la relación entre la frecuencia porque la modulación de
amplitud de la liberación de LH no siempre refleja cambios en la amplitud del
pulso de GnRH. Durante el inicio de la gonadarquia tanto en niños como en niñas,
la frecuencia del pulso de LH se acelera y la amplitud del pulso de LH aumenta en
asociación con una amplificación de un patrón diurno preexistente relacionado
con el sueño en liberación. 178
Este cambio en la actividad neuroendocrina puede ocurrir antes de que se manifiesten

los cambios físicos de la gonadarquia. En los niños en particular, la frecuencia del
pulso de LH parece disminuir más tarde en el desarrollo puberal, probablemente debido
a una acción de retroalimentación negativa de las concentraciones crecientes de
testosterona. Un estudio longitudinal del mono agonadal sugiere que, como en los
humanos, la aceleración puberal de la liberación pulsátil de GnRH es un evento
neurobiológico temprano en el inicio de la gonadarquia y que es un proceso que se
completa rápidamente. 179 Por lo tanto, el ritmo lento de la progresión general de la
pubertad probablemente se deba a mecanismos que se encuentran en la fase
descendente del hipotálamo y, en particular, a nivel de la pituitaria.
405.e2 PARTE 2 Fisiopatología y terapia: pediátrico, adolescente y adulto
14
12
10
Plasma LH ng / mL (LER 960)

8
1 23 4 6 8 10 12 14 dieciséis 18 20
Edad (año)
210
200
100
FSH plasmática ng / ml (LER 869)
80
60
40
20
10
1 23 4 6 8 10 12 14 dieciséis 18 20
Edad (año)
3d 2d Media de sujetos normales
FIGURA 17.7 La restricción neurobiológica que mantiene bajo control al generador de pulsos de la hormona liberadora de gonadotropinas durante la niñez se impone en ausencia
de las gónadas, como se refleja en la evolución temporal de las concentraciones circulantes de hormona luteinizante ( LH; parte superior) y hormona estimulante del folículo ( FSH;
fondo) en 58 pacientes con disgenesia gonadal. Triángulos cerrados, 45, cariotipo X; círculos Mosaicismo del cromosoma X o anomalías estructurales; eclosión cruzada, concentraciones
plasmáticas medias de gonadotropina en niñas normales. Curvas atrevidas representan regresiones polinomiales de la concentración de gonadotropina con la edad. ( De Conte FA, Crumbach
MM, Kaplan SL: Un patrón difásico de secreción de gonadotropinas en pacientes con el síndrome de disgenesia gonadal. J Clin Endocrinol Metab 40: 670,
1975.)
De manera similar, en los bebés varones con insensibilidad parcial a los andrógenos, que en el macho. Como resultado, el impulso de gonadotropinas hacia el ovario
las concentraciones de LH generalmente son elevadas y esto se asocia con niveles más prepuberal estimula un nivel bajo de secreción de estradiol que, a través de la acción
altos de testosterona. Sin embargo, los bebés con insensibilidad total a los andrógenos a de retroalimentación negativa sobre la liberación de LH y FSH, amplifica el freno
menudo no logran demostrar un aumento posnatal en la secreción de LH y testosterona. 182 neurobiológico relativamente más débil que restringe la secreción de gonadotropinas
El último hallazgo es contrario a la intuición, y una comprensión de la base molecular de en la niña prepuberal. Esta diferencia de sexo en la fuerza del freno neurobiológico en
este fenómeno bien puede revelar conocimientos fundamentales sobre la ontogenia de la la liberación de GnRH prepuberal se asocia con una duración más corta del freno en
generación de pulsos de GnRH. En niños agonadales, el grado de supresión prepuberal las niñas, lo que probablemente explica la edad relativamente más temprana de la
de la liberación de gonadotropinas es menor que el observado en individuos gonadarquia en las mujeres. Se presume que estas y otras diferencias sexuales en el
eugonadales. Curiosamente, en los niños agonadales, los niveles de gonadotropina control del desarrollo del generador de impulsos de GnRH son el resultado de una
circulante son más altos en las niñas que en los niños, lo que indica que la intensidad del
mayor exposición del hipotálamo masculino fetal a la testosterona. 17
freno neurobiológico impuesto al generador de impulsos de GnRH durante el desarrollo

prepuberal es menor en las mujeres.
KISS1R, junto con la observación de que estos dos neuropéptidos se La naturaleza de las vías aguas arriba que comprenden el freno
coexpresan en las mismas neuronas (neuronas KNDy) en el núcleo neurobiológico en el generador de impulsos de GnRH durante la infancia y
arqueado, han llevado al concepto de que estas neuronas KNDy son el desarrollo juvenil sigue siendo poco conocida.
responsables de la generación de pulsatilidad GnRH. Así, la kisspeptina
que expresa las neuronas KNDy en el núcleo arqueado constituye un
componente crítico del generador de impulsos de GnRH. En ausencia de
Sistemas de control fisiológico putativo que
una vía de señalización de kisspeptina intacta, la salida del generador de
gobiernan el momento de la gonadarche
impulsos de GnRH se anulará y la liberación pulsátil de GnRH se verá
comprometida, lo que provocará un retraso o ausencia de la pubertad. En Los sistemas de control fisiológico que dictan el momento de la pubertad han
general, los datos disponibles sugieren que las neuronas KNDy en el intrigado a los investigadores durante décadas, pero la gobernanza de este
núcleo arqueado por sí mismas no gobiernan el momento de la pubertad; evento fundamental del desarrollo en los seres humanos sigue siendo en gran
más bien, Figura 17.8 ). parte un misterio. Sin embargo, se han propuesto dos esquemas básicos. En el
primero, el logro de un estado particular de maduración somática proporciona una
señal para despertar el generador de impulsos de GnRH. Según esta hipótesis, el
cerebro recibe esta información a través de un
Infantil Juvenil Puberal
C.A. C.A. C.A.
ARCO Freno ARCO ARCO

Freno Freno
apagado
en apagado
jefe jefe jefe
MMB MMB MMB

YO YO YO
KP KP KP
T () T ()
GnRH GnRH GnRH
AP AP AP
LH / FSH LH / FSH LH / FSH

E () E () E ()
Gónada Gónada Gónada
Sin gametogénesis Sin gametogénesis Gametogénesis
FIGURA 17.8 Un modelo para el control del momento de la pubertad. Se postula que el papel de la señalización de kisspeptina es un componente crítico de la maquinaria neural que genera la
hormona liberadora de gonadotropina pulsátil ( GnRH) liberación del hipotálamo (el generador de impulsos de GnRH hipotalámico). En este modelo, el generador de impulsos de GnRH
hipotalámico reside en el núcleo arqueado ( ARCO) y la salida del generador de impulsos se transmite a los terminales GnRH ( rojo) en la eminencia media YO) por proyecciones de kisspeptina que
surgen de neuronas KNDy en el ARC ( verde). Durante la infancia ( panel izquierdo), La actividad del generador de pulsos de GnRH es robusta, lo que lleva a la liberación intermitente de
kisspeptina en el ME, lo que da como resultado un patrón correspondiente de liberación de GnRH en la circulación portal. Esto, a su vez, impulsa la secreción pulsátil de gonadotropinas. En la
transición de la infancia a la fase juvenil de desarrollo ( panel central), un freno neurobiológico (inhibición central) restringe el generador de impulsos de GnRH y la liberación pulsátil de kisspeptina
en el EM se suprime notablemente. Esto conduce a una liberación reducida de GnRH y a un estado hipogonadotrópico en el período juvenil. La pubertad se desencadena cuando se libera el freno
neural y se reactiva la actividad del generador de pulsos de GnRH con liberación intermitente robusta de kisspeptina en el EM ( panel derecho). Según este modelo, el misterio de la pubertad de
los primates radica en la naturaleza del freno neurobiológico y en el mecanismo que cronometra su aplicación durante la infancia y su liberación al final de la fase juvenil del desarrollo. Cabe
señalar que la capacidad de la gónada posnatal para responder completamente a la estimulación de gonadotropinas no se adquiere hasta la etapa juvenil de desarrollo, momento en el que la
hormona luteinizante ( LH) y hormona estimulante del folículo ( FSH) la secreción es baja como resultado de la activación del generador de impulsos de GnRH. El espesor de la azul (T,
testosterona) y flechas de oro (E, estradiol) lo que indica una retroalimentación negativa por parte del testículo y el ovario, respectivamente, refleja el grado de inhibición de esteroides gonadales
ejercida sobre la secreción de LH en estas tres etapas de desarrollo. C.A, Comisura anterior; AP, glándula pituitaria anterior; MMB, cuerpo mamilar; JEFE, quiasma óptico. ( De Terasawa
E, Guerrier KA, Plant TM: Kisspeptin y pubertad en mamíferos. En Kauffman AS, Smith JT, editores: Señalización de kisspeptina en biología reproductiva,
Springer, 2013, Nueva York, p 253.)
Los estudios de la hembra de mono rhesus proporcionan evidencia de que Libera GnRH y, por lo tanto, modula el momento de la pubertad. Dado que se
el GABA, el principal neurotransmisor inhibidor en el cerebro, se regula al alza propone además que tales redes de genes funcionen en ausencia de señales
durante el desarrollo juvenil, y la inhibición del tono de GABA en el hipotálamo derivadas de la periferia, conceptualmente pueden verse a nivel de sistemas
del mono prepuberal conduce a la menarquia y la ovulación precoces. 90 Curiosamente,
como si comprendan un reloj puberal (discutido más adelante en el capítulo).
la infusión del antagonista de GABA, bicuculline, en la eminencia media de las
monas prepúberes estimula la liberación de kisspeptin-54 en esta región del
hipotálamo en asociación con la de GnRH, y la liberación de GnRH inducida
por bicuculline es bloqueada por simultaneo infusión de un antagonista de Expresión de dos de estos reguladores transcripcionales, mejorada en la
kisspeptina. 90 Sin embargo, no está claro qué reduce la inhibición de GABA pubertad 1 ( EAP1, también conocido como proteína de unión al factor regulador de
antes de la pubertad, dónde están ubicadas físicamente las neuronas interferón 2) y factor de transcripción tiroideo-1 ( TTF-1, también conocido como NKX2-1),
GABAérgicas relevantes y cómo la señalización de GABA interactúa con el aumento en el hipotálamo mediobasal de primates no humanos en la pubertad.
generador de pulsos de GnRH.
EAP1 se expresa en neuronas de kisspeptina en el núcleo arqueado del
mono. Además, su expresión en el hipotálamo aumenta en el momento de la
pubertad en la hembra del mono, y la caída de EAP1 el uso de un enfoque de
lentivirus interrumpe la ciclicidad menstrual en la mujer adulta. 194 Además, un
polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) corriente arriba del EAP1
Otras señales transinápticas implicadas en la regulación del resurgimiento
puberal de la actividad generadora de impulsos de GnRH incluyen el glutamato y el gen se ha asociado con menstruaciones irregulares en el mono. 195 Eliminación
neuropéptido Y (NPY). El glutamato es el principal neurotransmisor excitador en el condicional de Ttf1 de neuronas hipotalámicas diferenciadas terminalmente se
cerebro y, a diferencia del GABA, la liberación hipotalámica de este aminoácido asoció con pubertad retrasada, disminución de la expresión de Kiss1 y
aumenta en el momento de la pubertad en la mona. 90 y como se discutió subfertilidad. 196 El análisis genético no logró identificar mutaciones de la línea
anteriormente en el capítulo, la activación repetitiva de los receptores de glutamato germinal en EAP1 o TTF-1 en pacientes con HH. Sin embargo, ambos EAP1 y TTF-1
en los monos jóvenes conduce rápidamente a la aparición de gonadarquia precoz. 90 están conectados funcionalmente a genes identificados por estudios de
Las neuronas NPY se encuentran en el núcleo arqueado y, en el mono rhesus asociación de todo el genoma (GWAS) para influir en la edad de la menarquia. 197
macho, la expresión del gen NPY en el hipotálamo está inversamente relacionada
con el patrón ascendente-descendente de la actividad del generador de impulsos
GnRH desde el nacimiento hasta la pubertad. 90 Los receptores NPY son receptores
inhibidores de la proteína G y su activación conduce a hiperpolarización e inhibición
de la actividad neural. 187
Evidencia adicional que apoya el concepto de una red de genes que
determina el nivel de función del generador de pulsos de GnRH ha
identificado una cohorte de genes que codifican un grupo de proteínas
Sin embargo, los enfoques farmacológicos no pudieron demostrar que la supresoras de la transcripción conocidas como grupo polycomb. En la rata
inhibición de la señalización de NPY en el hipotálamo del mono juvenil no púberes, la expresión de estos genes está regulada negativamente por la
promoviera la liberación de GnRH. 188 metilación del ADN, lo que conduce a una reducción de las proteínas
silenciadoras. Dos de los genes del grupo polycomb se expresan en el
núcleo arqueado, y la sobreexpresión de uno de estos genes resultó en una
Mientras que clásicamente se ha considerado que la neuroglia sólo cumple una disminución en la expresión de Kiss1 en asociación con un retraso en la
"función de apoyo" en el sistema nervioso central (SNC), las opiniones apertura vaginal y una interrupción de la pulsatilidad de GnRH en explantes
contemporáneas sostienen que estas células no neuronales desempeñan funciones mediobasales hipotálamos (MBH). Una inhibición global de la metilación del
funcionales importantes dentro del cerebro. 189 Además, en el contexto del hipotálamo, ADN en ratas prepúberes resultó en el retraso de la apertura vaginal, 198 De
la secreción de TGF- α por astroglia se ha postulado que proporciona a la red neuronal manera similar, los datos obtenidos en monos indican que algunos
GnRH una entrada estimulante en el momento de la pubertad. 190,191 represores transcripcionales con dedos de zinc restringen la pubertad
reprimiendo epigenéticamente una red de genes que opera en el núcleo
arqueado controla la pubertad gobernando la liberación pulsátil de GnRH. 199
Los intentos de dilucidar el mecanismo neural que dicta el patrón postnatal de la

generación de pulsos de GnRH han llevado tradicionalmente a los investigadores a
centrarse en un relativo aislamiento en una vía de señalización "favorita". Utilizando
un enfoque de biología de sistemas, el descubrimiento de genes globales se ha
combinado con biología computacional (in silico) para identificar redes funcionales El apoyo adicional para un motivo de dedos de zinc que contiene un gen
vinculadas de genes hipotalámicos que se encuentran asociados con cambios en la supresor que mantiene la pubertad bajo control provino de estudios de mutaciones
actividad del generador de impulsos de GnRH. 192.193 El enfoque inicial de en humanos. Usando la secuenciación del exoma completo (WES), mutaciones en
descubrimiento de genes se realizó sin tener en cuenta el fenotipo de las células en el gen que codifica para la proteína 3 del dedo makorin RING, MKRN3, están
las que se expresan los genes respectivos y funcionan las redes de genes. Los datos asociados con la pubertad precoz central (PPC) en siete niñas y cinco niños de 12
disponibles indican que los cambios en el desarrollo de los factores transcripcionales y familias. 200 Todos los individuos afectados heredaron de sus padres el alelo
la red de genes relevantes para la secreción de GnRH se encuentran aguas arriba de asociado al trastorno, lo que indica que solo se expresa el alelo paterno. Se predice
la KISS1 gen y, por lo tanto, corriente arriba de la generación de pulsos de GnRH. Esta que estas mutaciones darán como resultado la pérdida de función de la proteína. Si
red de genes sirve como jerarquía gobernante para orquestar el resurgimiento de la bien la función de MKRN3 no se comprende completamente, la familia de proteínas
pubertad. makorin contiene un motivo particular de dedos de zinc que ha sido
asociado con la ubiquitinación, un proceso que está involucrado en el tráfico de Independientemente de los componentes del freno neurobiológico, que
proteínas, que en algunos casos conduce a la degradación de proteínas. 201 La dictan el patrón up-down-up de liberación pulsátil de GnRH desde el nacimiento
relevancia de este gen para la pubertad se ve reforzada por la demostración de la hasta la pubertad, es de prever que la aplicación y retirada del freno se asociará
disminución de los niveles de producto MKRN3 circulante antes del inicio de la con una remodelación estructural correspondiente en aquellos
pubertad en niñas y niños daneses. 202,203 La expresión de este gen disminuye hipoglucemiantes. - Circuitos neuronales y gliales talámicos implicados. 209 En
inmediatamente antes del inicio de la pubertad en el núcleo arqueado hipotalámico este sentido, el hipotálamo del cerebro posnatal conserva su capacidad de
del ratón. 204 Por tanto, en ratones, la makorin-3 puede contribuir al freno plasticidad, como lo refleja la expresión del ácido polisálico-molécula de
neurobiológico de la secreción de GnRH. Juntos, estos estudios apoyan el

adhesión de células neurales (NCAM). 210
concepto de que la represión transcripcional es un componente central del circuito

neuroendocrino que regula el momento de la pubertad.
Recientemente, los estudios de asociación de todo el genoma indican que varios

loci específicos en el genoma humano están asociados con variaciones en la edad de
la menarquia. 205,206 Un SNP que se asoció de manera consistente y fuerte con una
edad más temprana en la menarquia se encontró en el cromosoma 6 cerca de LIN28B,
que codifica una proteína de unión a micro-ARN. 207 Las diferencias en la edad
de la menarquia en sujetos con y sin variantes en la región de LIN28B son
pequeñas (1 a 2 meses) en comparación con el rango reconocido para la
edad de la menarquia en la población en general, que puede extenderse de
10 a 16 años. . Un estudio genético en niñas con pubertad precoz no
encontró ningún posible responsable LIN28B mutaciones. 208
Por el momento, no está claro el papel causal exacto de LIN28-Let7 en el momento de la

pubertad humana. Un estudio de metanálisis de seguimiento que utilizó matrices de
genotipado personalizado y de todo el genoma en más de 180.000 mujeres europeas
encontró pruebas sólidas de que 123 SNP en 106 loci de genes se asocian con una edad
más temprana en la menarquia. 205 Sorprendentemente, solo unos pocos genes conocidos
de la pubertad se superponen con los genes asociados con la edad de la menarquia.
Éstos incluyen MKRN3, LEPR, IGSF1, y TACR3,
implicando además la importancia biológica de estos genes en el desarrollo

puberal.
señal en la circulación que es rastreada por un somatómetro residente dentro se ha informado que se reduce en niñas premenarqueales obesas sanas. 219
del SNC. En el segundo esquema, un reloj puberal (presumiblemente
residente en el SNC) genera la señal. Se han propuesto otros factores somáticos para que sirvan de señales al
En el caso de la hipótesis del somatómetro, durante mucho tiempo se ha somatómetro. La hipótesis de que tal factor es de origen esquelético se basa en el
argumentado que la consecución de una determinada proporción de grasa corporal hallazgo de que, en los niños con un tempo de maduración acelerado o retardado, la
es necesaria para la aparición de la gonadarquia. 211 El interés en esta hipótesis se menarquia y el agrandamiento testicular se correlacionan mejor con la edad
reavivó con el descubrimiento de la leptina y su receptor. Leptina, codificada por la esquelética que con la edad cronológica. La edad esquelética, también conocida
leptina ( LEP) gen, es secretado principalmente por los adipocitos y regula la como "edad ósea", es un marcador sustituto de la maduración biológica y se puede
conducta alimentaria y el peso corporal proporcionando al hipotálamo información determinar comparando una radiografía de la mano izquierda con estándares
sobre la masa grasa y el estado energético. 212 El receptor de leptina (LEPR) es un específicos de género obtenidos en varias edades cronológicas. 220 Varias
receptor de citocina tipo I transmembrana único de la familia de receptores de IL-6 advertencias son relevantes al evaluar la madurez esquelética. El grado de
que está codificado por el maduración esquelética en varios sitios, como manos, codos y rodillas, puede diferir.
La maduración esquelética de los huesos del carpo, el radio distal y el cúbito distal a
LEPR gen localizado en el cromosoma 1p31.3. Aunque existen múltiples isoformas de menudo va por detrás de los metacarpianos y las falanges. Sin embargo, la
LEPR, la acción de la leptina está mediada principalmente por la forma larga de LEPR. asociación entre la edad ósea y la aparición de gonadarquia se mantiene en los
trastornos del crecimiento. En los niños con retraso constitucional del crecimiento y
Individuos con mutaciones en la señalización de leptina, como resultado de con una verdadera deficiencia aislada de la hormona del crecimiento (GH), la
mutaciones de pérdida de función en cualquiera LEP o LEPR, no han progresado en gonadarquia se presenta a una edad cronológica tardía pero a una edad esquelética
la pubertad. 213 El fenotipo de LEPR normal. Por otro lado, cuando la maduración esquelética está avanzada, como puede
las mutaciones incluyeron obesidad mórbida, conductas alimentarias anormales y ocurrir en asociación con CAH o testotoxicosis familiar, puede desarrollarse una
falta de desarrollo puberal espontáneo. Durante los últimos 15 años, se ha pubertad precoz secundaria dependiente de GnRH. Aunque las proteínas
administrado reemplazo de leptina a varios pacientes con deficiencia de leptina sintetizadas en el hueso entran en el compartimento vascular, 172,173 No se ha abordado
debido a LEP mutaciones. Cuando se administra a una edad apropiada para la la capacidad de la osteocalcina y otras proteínas óseas para modular la actividad del
pubertad, la leptina promueve el desarrollo puberal. Es importante destacar que no generador de impulsos de GnRH. 221,222
ha habido evidencia de pubertad prematura en niños más pequeños después del

tratamiento de reemplazo. Además, entre los niños con pubertad precoz
dependiente de GnRH, las concentraciones de leptina se correlacionaron con el
IMC y no con el estado puberal. 214 Estos hallazgos proporcionan evidencia
convincente de que la acción de la leptina, aunque obligatoria para el inicio de la La secreción de GH durante la infancia es relativamente estable, pero la liberación
pubertad, es permisiva. Esta acción de la leptina puede requerir sólo niveles de GH se amplifica hasta tres veces en niños y niñas con el inicio de la gonadarquia y el
circulantes bajos de la hormona adipocitaria porque se ha informado que el aumento de los niveles circulantes de esteroides sexuales. El aumento puberal de la
desarrollo puberal en sujetos masculinos y femeninos con diversas lipodistrofias es GH, en combinación con el aumento de las concentraciones circulantes de factor de
normal a pesar de las concentraciones bajas de leptina. 215 crecimiento similar a la insulina-1 (IGF-I), estrógenos y andrógenos, contribuye al
crecimiento acelerado de la adolescencia. El aumento de la secreción de GH en el
momento de la gonadarquia no se mantiene; al final de la pubertad, los niveles de GH
comienzan a disminuir. Durante la pubertad, la velocidad de altura, las concentraciones
En las niñas, generalmente se reconoce que los niveles de leptina plasmática aumentan de IGF-1 y las concentraciones de esteroides sexuales aumentan con la sincronización
progresivamente a través de las etapas 1 a 5 de la mama. 216 En los niños, los niveles de estos cambios dentro de los individuos. 223 Debido a que los aumentos de GH e IGF-I
plasmáticos de leptina también aumentan durante la pubertad temprana para alcanzar niveles parecen ser en respuesta al inicio de la gonadarquia, y en particular al aumento de la
máximos entre los 10 y los 12 años de edad, pero posteriormente disminuyen a medida que los secreción de esteroides gonadales en este momento, ni la GH ni el IGF-I representan
niveles sanguíneos de testosterona se elevan al rango adulto. El hallazgo de que las candidatos convincentes para la señal responsable del resurgimiento de la liberación de
concentraciones circulantes de la forma soluble de LEPR disminuyen progresivamente durante GnRH. .
la infancia hasta aproximadamente los 11 años de edad, sugiere que el aumento de leptina
biodisponible durante la pubertad temprana puede ser mayor que el reflejado en las
concentraciones totales de leptina. En el momento de la gonadarquia, aumenta la resistencia a la insulina. Esta
resistencia a la insulina es mayor entre los niños en las etapas 2 y 3 de Tanner en
Se centra un interés considerable en la identificación de los objetivos neuronales de la comparación con los niños y adultos prepúberes. 224 Las manifestaciones de resistencia
leptina que promueven la progresión de la pubertad. Aunque generalmente se reconoce a la insulina parecen limitarse a los efectos sobre el metabolismo de los carbohidratos
que las neuronas GnRH no expresan y se asocian con hiperinsulinemia compensadora e índice de disposición normal. El
LEPR, los datos obtenidos en roedores y ovejas para las neuronas KNDy son índice de disposición, una función de la sensibilidad a la insulina y la secreción de
inconsistentes y el sitio de acción de la leptina puede estar aguas arriba del generador insulina, refleja la respuesta de las células beta para una determinada sensibilidad a la
de impulsos de GnRH. Un mecanismo potencial demostrado en ratones es que la insulina. 225 Usando euglycemic-
leptina induce la fosforilación de la sintasa de óxido nítrico neuronal (nNOS) en
neuronas que expresan nNOS en la región preóptica, lo que conduce a un aumento de En los estudios de pinzamiento hiperinsulinémico junto con la investigación de la utilización
la secreción de LH independiente de la señalización de kisspeptina / KISS1R. Por de sustratos, un estudio longitudinal encontró que la pubertad se asoció con una
tanto, la señalización de NO puede desempeñar un papel importante en la diafonía disminución de la sensibilidad a la insulina, aumento de la secreción de insulina, aumento
entre la leptina y el eje reproductivo. 217,218
de la lipólisis corporal total, disminución de la oxidación de glucosa y aumento de las
concentraciones de IGF-1. 226 En un estudio de cohorte prospectivo longitudinal en el que
Antes de dejar el tema de la leptina y la obesidad, debe tenerse en cuenta que, aunque las participaron niños sanos, la sensibilidad a la insulina disminuyó antes del inicio de las
niñas con sobrepeso tienden a "madurar" antes, los incrementos relacionados con el sueño en la características físicas de la pubertad. 227 En un estudio, no hubo cambios en la capacidad de
secreción de LH y, por lo tanto, la presunta actividad generadora de impulsos de GnRH, se han la insulina para suprimir la glucosa hepática.
registrado recientemente.
La producción se observó durante la pubertad, lo que indica que la disminución de la e implican que la adrenarquia es un proceso gradual que comienza antes de lo que se
sensibilidad a la insulina se limita a la captación periférica de glucosa. 228,229 Aunque los consideró anteriormente. 244 Las concentraciones de DHEAS continúan aumentando y
estudios transversales sugieren que la magnitud de la resistencia a la insulina está alcanzan su punto máximo entre los 20 y los 25 años de edad, seguidas de una
influenciada por el IMC (peso corporal / altura 2 [ kg / m 2]), género y origen étnico, estas disminución progresiva. Aunque los hallazgos han sido inconsistentes, los estudios
asociaciones no se han observado sistemáticamente en los estudios longitudinales. Se clínicos sugieren que las concentraciones de insulina, IGF-I y GH influyen en el
ha informado que las concentraciones de IGF-1 durante la pubertad reflejan las de la momento, el inicio y la progresión de la adrenarquia. 245 La comparación de las
sensibilidad a la insulina. Las concentraciones séricas medias de GH e IGF-I de 24 concentraciones de IGF-I entre los niños prepúberes ha mostrado concentraciones
horas se correlacionan positivamente con el grado de resistencia a la insulina durante más altas en los niños afroamericanos. 246 Se desconoce si estas diferencias étnicas
la pubertad, y los cambios puberales en la sensibilidad a la insulina pueden estar contribuyen al inicio más temprano de la adrenarquia o al aumento de la incidencia de
parcialmente mediados por concentraciones aumentadas de GH e IGF-I. Sin embargo, pubarquia prematura en las niñas afroamericanas. Las observaciones clínicas con
aunque en general se reconoce que el aumento de los niveles de esteroides gonadales respecto a las asociaciones entre la adrenarquia y el tamaño y la grasa corporal han
es responsable de la activación del eje GH / IGF1 en la pubertad (discutido antes en el sido inconsistentes; un estudio longitudinal mostró que las concentraciones de DHEAS
capítulo), no se ha demostrado una relación causal entre la testosterona o el estradiol y aumentaron proporcionalmente al mayor aumento en el IMC, mientras que otro
la resistencia a la insulina. estudio longitudinal no encontró asociación entre DHEAS y el peso, el IMC o el área
de superficie corporal.
El tratamiento de niñas catalanas no obesas con adrenarquia prematura y

maduración esquelética avanzada con el sensibilizador a la insulina, metformina, se A pesar de numerosas hipótesis, la principal señal de adrenarquia aún no se ha
asoció con un inicio tardío del desarrollo mamario y la menarquia. 230 Además, en esta dilucidado. 247 Los factores de liberación hipotalámicos, como la hormona liberadora
población étnica relativamente homogénea, el tratamiento con metformina durante 3 de corticotropina (CRH) y la vasopresina (hormona antidiurética [ADH]), juegan un
años redujo el ritmo de la pubertad entre las niñas con bajo peso al nacer que están papel importante en el control del funcionamiento del eje
en riesgo de pubertad temprana y estatura adulta más baja. 231
hipotalámico-pituitario-adrenal. Sin embargo, en contraste con el papel de la GnRH
hipotalámica en la gonadarquia, CRH y ADH no parecen desencadenar la aparición
En conjunto, las consideraciones anteriores plantean la posibilidad de que la disminución de adrenarquia. No se han aislado de la hipófisis factores estimulantes de
de la sensibilidad a la insulina pueda representar un componente de la señal que andrógenos suprarrenales específicos.
cronometra la aparición de la gonadarquia.
Además, la adrenarquia se produce independientemente de los cambios del desarrollo en
Activación y sincronización de la adrenarquia el eje HPG. 248 Por ejemplo, los niños con disgenesia gonadal experimentan adrenarquia y
pubarquia normales, mientras que los niños con insuficiencia suprarrenal primaria pueden
◆ La señal principal de la adrenarquia queda por dilucidar. La adrenarquia tener gonadarquia normal. 249 Sin embargo, a pesar de la noción establecida desde hace mucho
◆ parece ocurrir independientemente de los cambios en el desarrollo del eje tiempo de que la gonadarquia y la adrenarquia son eventos independientes, los datos
HPG (gonadarquia). recientes sugieren que los andrógenos suprarrenales pueden influir en el momento de la
◆ La adrenarquia se caracteriza por un aumento de la secreción de DHEAS por el ZR pubertad. Específicamente, utilizando una metodología con límites de detección más bajos,
asociado con un aumento de la expresión de CYB5A. estos datos muestran que una mayor excreción de andrógenos urinarios prepúberes se
correlacionó con un inicio más temprano del desarrollo de las mamas y el crecimiento del
La adrenarquia se caracteriza por el desarrollo de la ZR de la corteza pene, respectivamente, y con una duración más corta de la aceleración del crecimiento
ensuprarrenal y aumento de la secreción de DHEA, DHEAS y puberal.
androstenediona. DHEA y DHEAS no son
andrógenos bioactivos; La DHEA es un precursor de la corteza más potente que produce
esteroides sexuales. Antes del nacimiento, la zona fetal de las suprarrenales es el precursor
grandes cantidades de DHEAS, que sirve como involución de la zona fetal después del Genética y genes de la pubertad
de la síntesis de estrógenos placentarios. Los siguientes permanecen bajos hasta los 6 a 7
nacimiento, las concentraciones de DHEAS comienzan a aumentar. El aumento de la ◆ La correlación temporal entre las etapas de la pubertad en las familias indica influencias
años de edad, momento en el que aparecen manifestaciones hormonales de adrenarquia. A genéticas sobre el momento de la pubertad. Los estudios de GWAS identificaron varios
secreción de DHEAS son los primeros cambios en la secreción de ACTH o cortisol; el ◆ loci asociados con la edad de la menarquia.
pesar de que no es obvio que las mutaciones del receptor de ACTH experimenten
fracaso de los niños implica a la ACTH en este proceso. 242
◆ Los factores epigenéticos, el estado de metilación, las secuencias reguladoras no
adrenarquia codificantes, los potenciadores, los aislantes y otros factores modifican la expresión de
genes implicados en el proceso puberal.
La aparición de adrenarquia se asocia con un aumento de la actividad
17,20-liasa y disminución 3 β- hidroxiesteroide dehyof adrenarquia, cambios Las observaciones de que (1) la correlación temporal en la maduración somática y el
drogenasa. 243 Los datos disponibles sugieren que, en ese momento, la logro de las etapas puberales en gemelos monocigóticos es más robusta que la de
en la expresión de CYB5A, DHEA drogenasa (HSD3B2) juegan un papel gemelos dicigóticos 250 ; ( 2) la edad de la menarquia en madres e hijas está
sulfotransferasa (SULT2A1) y 3 β- producción de hidroxiesteroides deshidratados. correlacionada; (3) el inicio de la pubertad en los niños está influenciado por el
esencial en la DHEA y la ZR ocurre simultáneamente con el aumento de momento de la pubertad de ambos padres 251 ; ( 4) la gonadarquia precoz en las niñas
Histológicamente, aumento del espesor de concentración. Usando una puede ser familiar y transmitirse en un modo autosómico dominante 252 ;
DHEAS GCMS urinario, los estudios indican que las concentraciones de
metodología más sensible, como y sus metabolitos muestran un aumento continuo (5) la pubertad precoz heredada por el padre se asocia con mutaciones MKRN3 253 ;
DHEA tienen 4 años. Estos datos contradicen conceptos convencionales y (6) la edad de la menarquia varía con el grupo racial, subrayan la mayor
a partir de 3 a influencia de los factores genéticos en el momento del inicio de la pubertad. Sin
embargo, la naturaleza
Grelina es un pequeño péptido, secretado predominantemente por el estómago, que La grelina y la leptina parecen actuar como reguladores recíprocos de la homeostasis
circula de dos formas. La forma activa está acetilada y promueve la secreción de GH. 232 La energética que ejercen influencias opuestas sobre el eje HPG. 238 Las adipocinas,
grelina influye en la ingesta de alimentos, el sueño, el peso corporal, la movilidad hormonas secretadas por los adipocitos, incluyen resistina, adiponectina, leptina y
gastrointestinal y la reproducción. 233,234 La grelina suprime la pulsatilidad de la LH en la visfatina. 239 Las concentraciones de adiponectina están inversamente relacionadas con la
resistencia a la insulina y se ha informado que disminuyen en los varones púberes. 240
pituitaria. 235 Las concentraciones de grelina circulante son más altas durante el ayuno y
disminuyen después de la ingesta de alimentos, lo que indica que la grelina indica
estados de deficiencia de energía y modula el apetito y el metabolismo de los La resistina es secretada por los adipocitos y las células mononucleares de sangre
carbohidratos. Las concentraciones de grelina alcanzan su punto máximo durante los periférica y envía señales a través del receptor tipo Toll.
primeros 2 años de vida y disminuyen durante la pubertad. 236 Se encontraron 4. Aunque los detalles sobre su función fisiológica no están claros, la resistina parece
correlaciones negativas entre las concentraciones de grelina y la edad y la etapa puberal. 237 promover la resistencia a la insulina. 241 Las funciones respectivas, si las hay, de la
El receptor de grelina, receptor del secretagogo de GH-1a (GHSR-1a), se expresa en el resistina y la visfatina en la gonadarquia o adrenarquia quedan por determinar.
hipotálamo, la hipófisis, los testículos y los ovarios humanos.
ALMS1
15
LAMB2 PRKAG1 TNRC6A
- log10 ( PAGS valor)

TACR3
10
5e-08
5
Chr1
Chr2
Chr3
Chr4
Chr5
Chr6
Chr7
Chr8
Chr9
Chr11
Chr10
Chr12
Chr13
Chr14
Chr15
Chr16
Chr17
Chr18
Chr19
Chr20
Chr21
Chr22
Cromosoma
FIGURA 17.9 Un "diagrama de Manhattan" de las estadísticas de asociación de la menarquia para las variantes de matriz de exoma de baja frecuencia genotipadas.
Las estadísticas de prueba se muestran a partir de las muestras de la fase de descubrimiento del chip del exoma, con la excepción de los cinco loci marcados que indican los resultados del conjunto combinado
de descubrimiento y replicación. La rara variante de sentido erróneo (rs45501594) en el síndrome de Alström ( ALMS1) gen siguió siendo la señal más fuerte identificada mediante estudios de matriz de exoma
(combinado: P = 6,8 × 10 - 20). ( De Lunetta KL, Day FR, Sulem P, et al: variantes de codificación raras y loci ligados al X asociados con la edad de la menarquia. Nat Commun 6: 7756, 2015. Reproducido con
permiso de Nature Communciations.)
Queda por dilucidar de los factores genéticos que dictan directamente el expresión génica a través de estas modificaciones epigenéticas. Estos trastornos
momento del resurgimiento puberal de la liberación de GnRH. Estos factores pueden representar la "punta del iceberg" de las influencias epigenéticas sobre
genéticos podrían incluir una red de genes de reloj en analogía con el tiempo los genes que dictan o modulan el momento de la pubertad.
circadiano y / o podrían afectar el equilibrio entre los factores estimulantes y
represivos que gobiernan la liberación de GnRH. 254 La información genética y la regulación transcripcional están influenciadas por
la metilación del ADN (CpG), el empaquetado de la cromatina, los efectos del ARN
A pesar del conocimiento cada vez mayor sobre las causas genéticas de los pequeño o microARN, las secuencias reguladoras no codificantes, la regulación
trastornos del desarrollo puberal, la identidad de los genes específicos de la transcripcional de largo alcance (potenciadores y aislantes) y el ARN largo no
pubertad que dictan el momento de la reanudación de la liberación pulsátil de codificante. Las interacciones entre genes y proteínas proporcionan otro
GnRH (y por lo tanto determinan la edad de la gonadarquia) y los que regulan el mecanismo para modificar la expresión génica. En un estudio longitudinal de la
aumento del desarrollo en las glándulas suprarrenales. La secreción de pubertad en el que participaron niños sanos, se detectaron cambios en la
andrógenos que determina la edad de la pubarquia aún no se ha identificado. El metilación del ADN en sangre periférica. Se encontró que varios CpG metilados
genoma completo puede ser interrogado por ligamiento y GWAS sin hipótesis a diferencialmente se asociaron con cambios en las concentraciones de testosterona,
priori con respecto a genes candidatos específicos. 255 Este enfoque ha permitido el FSH, AMH, LH e inhibina B en los niños. Una región, situada entre Solute Carrier
examen de millones de loci en todo el genoma. Sin embargo, estos datos explican Family 12 Member 9 ( SLC12A9) y receptor de hormonas tiroideas
<3% de la varianza en la edad de la menarquia. 256
6, 7q22 ( VIAJE6), en el cromosoma 7q22, se reguló coordinadamente en función

Cuatro estudios de GWAS identificaron loci genómicos asociados con la del desarrollo puberal. La función de la proteína codificada por SLC12A9 no esta
edad de la menarquia. 255 Entre más de 100 loci identificados en esos GWAS, solo claro. Curiosamente, se observó que las concentraciones circulantes de TRIP6
varios loci, LEPR, GNRH1, TACR3, aumentaban durante la pubertad. 260
y IGSF1, estaban cerca de genes conocidos por estar asociados con trastornos de la
pubertad ( Figura 17.9 ). 205 Hasta la fecha, el mayor efecto genético sobre el inicio de la Aunque se han asociado muchos genes con la pubertad, no se ha confirmado
pubertad se ha asociado con FSHR y que ninguno regule la reactivación del generador de impulsos de GnRH. Por lo
FSHB. 257 Sin embargo, ninguno de los aproximadamente 50 genes asociados con tanto, el término gen de la “pubertad” debe restringirse a aquellos genes que
trastornos centrales de los genes del tiempo de la pubertad parece ser responsable de regulan específicamente el momento de la adrenarquia o la gonadarquia. 17 Para la
desencadenar la reanudación puberal de la secreción pulsátil de GnRH. gonadarche, tales genes determinarían la edad del resurgimiento puberal de la
liberación pulsátil de GnRH regulando el momento de la aplicación o retirada del
Se ha identificado un número creciente de factores que modulan y regulan la freno neurobiológico al generador de pulsos de GnRH del hipotálamo juvenil. Los
expresión génica a través de mecanismos epigenéticos. Como se describió genes de la pubertad podrían cronometrar el resurgimiento de la liberación
anteriormente, algunos genes reguladores del crecimiento muestran efectos pulsátil de GnRH no solo activando una señal hipotalámica en la pubertad, sino
parentales de origen debido a la impronta genómica. Los trastornos del desarrollo, también potencialmente determinando la duración del freno prepuberal en la
como el síndrome de Prader-Willi, en el que se alteran el ritmo y el ritmo de la liberación pulsátil de GnRH o cronometrando el "apagado" del generador de
pubertad (que se comentan más adelante en el capítulo), se asocian con la impulsos de GnRH durante la infancia. En el caso de la adrenarquia, el aumento
expresión anormal de genes impresos. El estado nutricional materno puede influir en el desarrollo de la secreción de andrógenos suprarrenales presumiblemente
en la expresión de genes fetales a través de mecanismos epigenéticos; Los estaría cronometrado por genes responsables de los cambios en la
estudios en animales sugieren que este efecto puede transmitirse a generaciones esteroidogénesis suprarrenal que se manifiestan por una mayor actividad de ZR.
posteriores. 258,259 Los factores ambientales, como la nutrición, la exposición a
hormonas y sustancias químicas, y los elementos físicos, pueden alterar
esa dieta puede explicar tales variaciones. 266,267,268 Se ha llamado la atención sobre
Factores que modulan el momento de la las relaciones sutiles entre las dietas ricas en proteínas animales y la menarquia
pubertad temprana, y entre las dietas ricas en granos vegetales y la aparición o el tempo
retardado de la gonadarquia. El ejercicio de moderado a vigoroso en ausencia de
◆ Las reservas de energía adecuadas son esenciales para la pubertad. La restricción de peso parece tener un impacto insignificante en el momento y el ritmo
asociación entre gasto energético extremo, desnutrición y gonadarche tardía, de la pubertad en ambos sexos. 269 Sin embargo, el desarrollo de los senos, la
especialmente en las mujeres, está bien establecida. menarquia y la maduración esquelética pueden retrasarse en las niñas que realizan
un entrenamiento físico intenso. 270
◆ Se sospecha que las sustancias químicas disruptoras endocrinas (EDC), por

ejemplo, bifenilo policlorado (PCB), bifenilo polibromado (PBB), bisfenol A (BPA) y La asociación entre el gasto energético extremo y la gonadarche retardada en la
sustancias químicas similares, modulan el ritmo de la pubertad. Recientemente, mujer es particularmente marcada en bailarinas, corredoras de fondo y
los EDC han recibido una atención considerable. Sin embargo, se necesitan datos patinadores artísticos, quienes deben mantener su peso corporal dentro de
adicionales para establecer un vínculo causal directo. límites estrictos. Estas niñas pueden experimentar amenorrea secundaria a HH.
Se presume que los factores responsables de comprometer la liberación pulsátil
de GnRH en los niños púberes que hacen ejercicio vigoroso son similares a los
En general, la mayoría de los estudios que han examinado la influencia de que resultan de la desnutrición. La vida de la joven bailarina o deportista es
varios parámetros sobre el inicio y el ritmo de la pubertad se han centrado en el estresante; por lo tanto, el estrés también puede representar un factor que
proceso de gonadarquia. Se ha prestado mucha menos atención al momento y la contribuye a la gonadarquia retardada inducida por el ejercicio. Debido a que
progresión de la adrenarquia. Además, muchos factores que influyen en el inicio y ciertas características físicas y psicológicas son necesarias para un desempeño
el ritmo de la pubertad (p. Ej., Estado nutricional) también modulan la actividad del atlético sobresaliente, Puede haber una contribución significativa de la
generador de pulsos de GnRH hipotalámico en la mayoría de los adultos. Por lo autoselección involucrada en la decisión de las niñas de participar a un nivel tan
tanto, un modulador de la pubertad no es necesariamente un componente del excepcional. Esto puede complicarse con los trastornos alimentarios, que son
mecanismo que inicia este evento del desarrollo. Más bien, es más probable que más comunes en atletas artísticos de élite como las gimnastas. 271,272 En un estudio
dichos factores desempeñen papeles permisivos, aunque en algunos casos de gimnastas jóvenes y sus padres, se encontró que la menarquia en las madres
obligatorios, para permitir que se desarrolle el proceso de la pubertad una vez que estaba retrasada en relación con la de las madres de niñas sedentarias. 273 Por
se ha activado la señal responsable del resurgimiento de la secreción pulsátil de tanto, no se puede descartar totalmente la posibilidad de una contribución
GnRH. genética a este fenómeno. El efecto del entrenamiento físico sobre el momento
de la pubarquia en las niñas ha sido menos estudiado y faltan datos
concluyentes.
Nutrición y Dieta
Las reservas de energía adecuadas son esenciales para el crecimiento lineal Aunque la relación entre el entrenamiento físico intenso y la pubertad
acelerado y el logro de la capacidad reproductiva en la pubertad. Los neuropéptidos y masculina ha recibido menos atención, este proceso de desarrollo es
las hormonas proporcionan información sobre el estado energético. El estado aparentemente menos susceptible en los niños que en las niñas. Esto puede estar
nutricional modula la aparición de la gonadarquia en las niñas, como se refleja en los relacionado, en parte, con las diferencias de sexo en la edad a la que se inicia el
hallazgos de que la menarquia se retrasa en las niñas desnutridas, y la menarquia entrenamiento y con la intensidad del ejercicio. Sin embargo, en deportes como la
tiende a ocurrir en un peso corporal particular o "crítico" más que en una edad lucha libre que requieren control de peso logrado con una combinación de ejercicio
determinada. 261 La obesidad se asocia con el desarrollo temprano de los senos y la extenuante y restricción dietética, puede ocurrir una secreción alterada de
menarquia. El rápido aumento de peso durante el primer año de vida se asocia con la testosterona.
obesidad y la menarquia temprana en un estudio de cohorte prospectivo del Reino
Unido. 262 Además, el momento de la adrenarquia también puede verse influenciado por
el estado nutricional. En las hembras de mono rhesus, las dietas altas en calorías se
asociaron con un aumento precoz del volumen del pezón, inflamación de la piel sexual
Perturbadores ambientales
y menarquia en asociación con mayores concentraciones de leptina e IGF-1 y un Se ha prestado mayor atención a los EDC como moduladores del tiempo puberal. 274 La
aumento del IMC. 263 mayoría de los EDC tienen actividades estrogénicas o antiandrogénicas. Muchos
ocurren como mezclas en lugar de como agentes únicos y pueden tener múltiples
acciones. Pueden ocurrir acciones sexualmente dimórficas. Las dioxinas, PCB, PBB,
Si bien el impacto de la desnutrición sobre la gonadarquia en los niños ha recibido BPA, plastificantes (ftalatos), pesticidas, fungicidas (vinclozolin), alcohol, tabaco y
menos atención, no hay razón para sospechar que el eje masculino no se vea agentes farmacéuticos (dietilestilbestrol) se consideran EDC. 275,276 Los fitoestrógenos,
afectado en este sentido. que pueden funcionar como moduladores selectivos del receptor de estrógeno
La leptina y la osteocalcina parecen comunicar el estado energético a varios (SERMS), se encuentran en la soja, la linaza, el maní y algunas verduras. La mayoría
tejidos, incluido el tejido adiposo, el hueso, el SNC y las gónadas. 264 En su forma son compuestos difenólicos con características estructurales comunes a los agonistas
infracarboxilada (activa), la osteocalcina promueve la secreción de insulina, mejora y antagonistas de esteroides estrogénicos. Los EDC pueden afectar los sistemas
la sensibilidad a la insulina, induce β- la proliferación celular, aumenta la secreción de reproductivos periféricos, como inducir el desarrollo de los senos. Estos productos
adiponectina y disminuye la lipólisis. 265 En los osteoblastos, la señalización de la químicos también pueden ejercer efectos neuroendocrinos para influir en la función
insulina aumenta la formación ósea, la resorción ósea y la secreción de la hipotalámica e hipofisaria. Los EDC pueden actuar a través de receptores
producción activa de osteocalcina. hormonales, pueden afectar los procesos enzimáticos y pueden interrumpir las
complejas interacciones de las hormonas endógenas en múltiples niveles. 277
Se han informado diferencias en el momento y el ritmo de la gonadarche no

relacionadas con el origen racial o étnico incluso entre niñas bien alimentadas.
Los investigadores han sugerido
Los datos disponibles sugieren que los EDC están asociados tanto con la pubertad inconsistente porque las niñas chinas adoptadas experimentaron la menarquía a edades
temprana como con la finalización tardía de la pubertad. 278 Las consecuencias específicas comparables a las de las niñas chinas no adoptadas. 303
de los EDC pueden depender de la edad y la duración de la exposición. Son necesarias

más investigaciones sobre los EDC, definiendo los mecanismos de acción y las
Trastornos de la pubertad
consecuencias. 279
◆ Aproximadamente el 90% de los casos de CPP en las niñas son idiopáticos en las niñas frente
al 50% al 70% de los casos en los niños.
Influencias prenatales
◆ Los hamartomas hipotalámicos son una etiología común de CPP. Las mutaciones
Se reconoce cada vez más el papel de las influencias prenatales y el entorno en el ◆ heterocigóticas de makorin 3 (MKRN3) heredadas por el padre se asocian con la CPP
desarrollo posnatal, incluida la pubertad. 280,281 Los niños con retraso del crecimiento en niños y niñas. Las concentraciones circulantes de makorin-3 disminuyen
intrauterino (RCIU) o que nacen pequeños para la edad gestacional (PEG) tienen un inmediatamente antes de la pubertad entre niñas y niños sanos.
mayor riesgo de desarrollar resistencia a la insulina, hipertensión, diabetes mellitus,
síndrome metabólico y enfermedad de las arterias coronarias en la edad adulta. 282 El ◆ Las formas no clásicas o más leves de las CAH virilizantes se presentan
aumento de peso durante los primeros años de vida exagera estos riesgos. Se ha principalmente con signos de secreción excesiva de andrógenos en lugar de los
informado un aumento de los niveles de andrógenos suprarrenales y, en algunos síntomas de deficiencias de glucocorticoides y mineralocorticoides típicos de las
casos, adrenarquia precoz o exagerada tanto en niños como en niñas nacidos PEG. 283,284 formas clásicas.
Algunas, pero no todas, las niñas con adrenarquia prematura tienen un mayor riesgo ◆ La proteína codificada por el gen POR funciona como donante de electrones para
de desarrollar síndrome de ovario poliquístico (SOP) durante la adolescencia. 285 Los las enzimas del citocromo P450. Por tanto, las mutaciones con pérdida de función
informes son inconsistentes con respecto al momento de la menarquia en las niñas de POR se presentan con un cuadro clínico que muestra varias combinaciones de
nacidas PEG en comparación con las niñas nacidas con un tamaño apropiado para la
deficiencias de 21-hidroxilasa17. α- enzimas hidroxilasa y aromatasa.
edad gestacional. 286,287
◆ El retraso constitucional en el crecimiento y la pubertad (CDGP) puede ser una variación

normal del momento de la pubertad.
El momento de la pubertad en los niños nacidos PEG parece ser normal, 288 aunque ◆ La pubertad retrasada puede deberse a insuficiencia gonadal
se ha informado subfertilidad después de que alcanzaron la edad adulta. 289 La (hipergonadotrópica), disfunción neuroendocrina (hipogonadotrópica) u otros
infección perinatal por VIH se asocia con un inicio tardío de la pubertad. 290,291 Los trastornos endocrinos.
posibles mecanismos responsables de las consecuencias del crecimiento fetal ◆ En algunos casos, la fisiopatología subyacente puede ser similar tanto para el retraso
anormal son multifactoriales y no se excluyen mutuamente. Las causas sugeridas constitucional como para la HH idiopática. La etiología oligogénica de la HH (es decir,
incluyen variaciones genéticas, metilación diferencial, alteraciones en microARN, ◆ más de una mutación genética asociada a la HH está presente en un paciente)
acetilación alterada de histonas y otros efectores reguladores de largo alcance. 292-295 representa del 10% al 20% de todos los casos.
◆ Las mutaciones en genes que influyen en el desarrollo y la migración de las neuronas

Las consecuencias neuroendocrinas de la exposición prenatal a andrógenos GnRH pueden estar asociadas con HH.
se han caracterizado mejor en ovejas. Los hallazgos incluyen sensibilidad ◆ Aproximadamente entre el 10% y el 15% de las personas con HH que portan mutaciones con
disminuida a la retroalimentación de estradiol y progesterona, contenido pérdida de función experimentan una recuperación clínica después del inicio de la terapia de
disminuido de dinorfina y NKB en neuronas KNDy y morfología alterada de reemplazo de esteroides sexuales. La insuficiencia gonadal primaria, los trastornos de la
neuronas KNDy. 296
◆ esteroidogénesis o los defectos en la acción de las hormonas esteroides dan como resultado
No está claro si estos datos son aplicables a los seres humanos y si la exposición la pérdida de la inhibición por retroalimentación negativa por los esteroides gonadales tanto a
prenatal a los andrógenos altera la función del generador de impulsos de GnRH. nivel hipotalámico como hipofisario, lo que conduce a hipogonadismo hipergonadotrópico. El
síndrome de Turner (TS) se debe a deleciones o reordenamientos estructurales del
◆ cromosoma X y a la forma más común de disgenesia gonadal observada en mujeres nacidas
vivas de 1: 2000 a 1: 5000.
Adopción o migración de países en desarrollo a países
desarrollados
Varios países europeos han reportado gonadarche precoz en una proporción ◆ En la disgenesia gonadal 46, XY, el grado de deficiencia de testosterona varía; por
relativamente dramática de niños, particularmente niñas, adoptados de lo tanto, el desarrollo genital externo puede variar desde genitales externos
regiones del mundo en desarrollo como Asia y América del Sur. 297,298 Este femeninos normales hasta subvirilización de los genitales externos masculinos.
aumento de la actividad endocrina en el eje hipotalámico-pituitario-ovárico
antes del inicio de las manifestaciones físicas de la pubertad indica un origen ◆ El KS (cariotipo 47, XXY) se asocia con insuficiencia tanto en la producción de
central de la afección. 299 La causa de la precocidad parece ser compleja, pero la testosterona como en la espermatogénesis y puede manifestarse antes o después de
mejora de las condiciones nutricionales y sociales puede contribuir a este la pubertad.
fenómeno. 300 La gonadarquia precoz también se observa en niñas inmigrantes ◆ Los trastornos hereditarios en la producción de esteroides sexuales suprarrenales y / o
que llegan con sus padres y carecen de evidencia de un crecimiento y nutrición gonadales pueden llevar a genitales ambiguos o pubertad tardía. El síndrome de
comprometidos anteriormente. 251 Además, el origen étnico no parece influir en ◆ insensibilidad completa a los andrógenos (CAIS) generalmente se asocia con mutaciones
esta tendencia. Un estudio de niñas inmigrantes en Bélgica con gonadarquia en el AR ( NR3C4) gene.
prematura informó una asociación con la exposición previa a pesticidas ◆ Identificar la causa del retraso en la pubertad puede requerir una reevaluación con
organoclorados. 301 Un estudio en España encontró un mayor riesgo relativo de el tiempo.
gonadarquia precoz en niñas adoptadas (tanto nacionales como ◆ El objetivo de la terapia de reemplazo de hormonas sexuales específicas de
internacionales), pero no en niñas inmigrantes. 302 Sin embargo, este resultado género es imitar el patrón normal de secreción gonadal para inducir características
es sexuales secundarias.
◆ Los problemas de fertilidad también deben discutirse con franqueza.
◆ Se debe considerar la preservación de la fertilidad si es apropiado.
Recuadro 17.1 Etiologías de la pubertad precoz
GONADARCHA DEPENDIENTE DE GNRH (CPP) • Exposición a esteroides sexuales exógenos o disruptores endocrinos
Idiopático: progresivo, no progresivo
Lesiones congénitas del SNC: Menarquia prematura aislada:
• Hamartoma hipotalámico • Quiste secretor de estrógeno
• Displasia septoóptica • Tumor
• Quistes aracnoideos • Síndrome de McCune-Albright
• Quistes supraselares • Hipotiroidismo primario
Genético: Telarquia prematura:
• KISS1R activación de la mutación • Variante de desarrollo normal
• KISS1 activación de la mutación • Síndrome de Rubinstein-Taybi
• MKRN3 mutación • Síndrome de maquillaje de Kabuki
• Variantes del cromosoma 14q32 Hipotiroidismo primario
Trastornos adquiridos del SNC: Trastornos virilizantes
• Posinflamatorio • Adrenarquia prematura
• Terapia de posradiación • Hiperplasias suprarrenales congénitas
• Posinfeccioso • Deficiencia de 21-hidroxilasa
• Hidrocefalia • 3 β- deficiencia de hidroxiesteroide deshidrogenasa
• Postraumatismo • 11 β- deficiencia de hidroxilasa
• Tumores (astrocitoma, tumor pineal, glioma óptico, • Otros trastornos que afectan la esteroidogénesis
craneofaringioma)
• Deficiencia de oxidorreductasa
• Neurofibromatosis tipo 1 (glioma óptico) • Deficiencia aparente de cortisona reductasa
• Esclerosis tuberosa • Deficiencia aparente de DHEA sulfotransferasa
• Síndrome de Sturge-Weber • Resistencia hereditaria a los glucocorticoides
• Histiocitosis X • Pubertad precoz familiar limitada por varones (testotoxicosis) Tumores secretores
Exposición crónica a andrógenos: • de andrógenos
• Hiperplasia suprarrenal congénita • Tumores secretores de esteroides sexuales suprarrenales, como adenoma y carcinoma
• Pubertad precoz familiar limitada por varones
• Tumores de ovario como arrenoblastoma
GONADARCHA INDEPENDIENTE DE GNRH • Tumor de células de Leydig testicular
Síndrome de McCune-Albright • Tumores secretores de hCG (p. Ej., Hepatoblastoma / hepatoma)

Trastornos feminizantes: • Disgerminoma
• Tumores secretores de estrógeno • Teratoma
• Ovárico: células de la granulosa, síndrome de Peutz-Jeghers, • Coriocarcinoma
gonadoblastoma / disgerminoma, carcinoma,
• síndrome de Cushing
cistadenoma, células de la teca, lipoide suprarrenal • Enfermedad de Cushing asociada con un aumento de la secreción de ACTH
•
• Trastornos feminizantes: • Tumores / enfermedades suprarrenales
• Secreción de estrógeno no relacionada con tumores: aromatasa • Secreción ectópica de CRH o ACTH
mutación • Uso prolongado excesivo de esteroides exógenos
ACTH, Adrenocorticotropina; SNC, sistema nervioso central; CRH, hormona liberadora de corticotropina; DHEA, dehidroepiandrosterona; GnRH, hormona liberadora de gonadotropina; hCG, gonadotropina
coriónica humana.
La terminología utilizada para describir los trastornos de la pubertad ha

Cuadro 17.2 Trastornos monogénicos asociados con la pubertad evolucionado a medida que se aclaraban la fisiopatología y las etiologías
precoz moleculares de estos trastornos ( Recuadro 17.1 ; Cuadro 17.2 ). El término "CPP" o
pubertad precoz dependiente de GnRH se refiere al resurgimiento prematuro de la
Gene Lugar Fenotipo
actividad del generador de impulsos de GnRH, que hemos etiquetado como Gonadarquia
CYP21A2 6p21 CAH por deficiencia de
precoz (CPP) dependiente de GnRH. Los términos “parcial”, “incompleta”,
21-hidroxilasa
“periférica”, “pseudo” y “pubertad precoz independiente de GnRH” se han utilizado
CYP11B1 8q21 CAH debido a 11 β- deficiencia de
hidroxilasa para describir otras etiologías del desarrollo sexual prematuro. Nos referimos a
CYP19A1 15q21.1 Pubertad precoz / ginecomastia estos trastornos
DLK1 14q32.2 Precoz impresa paternalmente
pubertad
como Pubertad precoz independiente de GnRH. Isosexual se refiere
GNAS1 20q13.2 Síndrome de McCune-Albright
GRL 5q31 Resistencia hereditaria a los glucocorticoides
al desarrollo de características sexuales típicas del sexo del paciente. Heterosexual
HSD3B2 1p13.1 CAH debido a 3 β- deficiencia de se refiere al desarrollo de características sexuales típicas del otro género
hidroxiesteroide deshidrogenasa (p. ej., tumores feminizantes en hombres). La pubertad retrasada se ha
KISS1 1q32.1 Pubertad precoz
clasificado como hipogonadotrópico concentraciones bajas de
KISS1R 19p13.3 Pubertad precoz asociada
gonadotropina) o hipergonadotrópico concentraciones elevadas de
con mutaciones activadoras
LHR 2p21 Precoz familiar limitado por varones gonadotropina). Con un conocimiento cada vez mayor de la genómica
pubertad funcional del proceso puberal y la genética molecular que subyace a su
MKRN3 15q11.2 Precoz impresa paternalmente fisiopatología, la clasificación de las etiologías de los trastornos de la
pubertad
pubertad seguirá evolucionando.
STK11 / LKB1 19p13.3 Síndrome de Peutz-Jeghers
CAH, Hiperplasia suprarrenal congénita.
cuatro individuos afectados presentaron telarquia entre las edades de 6.4 a

Trastornos de la pubertad temprana
8.0 años. Una investigación adicional reveló concentraciones séricas
Dependiente de la hormona liberadora de gonadotropina indetectables de DLK1 (<0,4 ng /
Desarrollo puberal precoz mL) en comparación con el grupo de control (1,9 a 20 ng / mL). 314 DLK1
es un gen expresado paternalmente ubicado dentro del locus genético asociado con
Gonadarquia precoz progresiva o pubertad precoz
los síndromes Temple y Kagami-Ogata. El síndrome del templo se caracteriza por
central
RCIU, hipotonía en la infancia, CPP y baja estatura. Los hallazgos genéticos en el
Aunque este trastorno se denomina pubertad precoz dependiente de GnRH o síndrome de Temple incluyen disomía uniparental materna, deleción paterna o
pubertad (pubertad precoz central [CPP]), representa una gonadarquia precoz pérdida de metilación diferencial en el DLK1 / MEG3 región en el cromosoma 14. 315 Los
debida a un resurgimiento prematuro o una supresión incompleta del generador de pacientes con síndrome de Kagami-Ogata se asocia con sobrecrecimiento prenatal,
impulsos de GnRH hipotalámico. Ocurre con más frecuencia en niñas que en retraso en el desarrollo, defectos de la pared abdominal, pero los trastornos del
niños. Esta diferencia de sexo probablemente esté relacionada con la menor tiempo puberal no parecen ser una característica destacada. 316 Con base en los
supresión prepuberal del generador de impulsos de GnRH en niñas que en niños. datos disponibles en animales y humanos, las direcciones opuestas de regulación de
La secuencia del desarrollo puberal es típica de una pubertad normal, que incluye MKRN3 y DLK1 La expresión antes de la pubertad puede ser la base de las
adrenarquia en algunos casos, pero comienza a una edad más temprana de lo interacciones entre estos factores que modulan el momento de la pubertad.
normal. Los datos de observación recopilados entre 2008 y 2010 a través de un
estricto registro hospitalario español informaron una incidencia anual que oscilaba
entre 0,02 y 1,07 casos por millón. 304
Los hamartomas hipotalámicos, malformaciones congénitas

compuestas por una sustancia gris heterotrópica, neuronas y células gliales
Aproximadamente el 90% de los casos de CPP en niñas se consideran generalmente ubicadas en el piso del tercer ventrículo o adheridas al tuber
idiopáticos, mientras que entre el 50% y el 70% de los casos en niños se cinereum, son una etiología común de CPP. 317 Se han hipotetizado dos
asocian con una etiología identificable. El descubrimiento de genes implicados mecanismos potenciales para la asociación entre CPP y hamartomas
en la secreción de GnRH y gonadotropinas ha permitido identificar mutaciones hipotalámicos; uno es el aumento de la secreción de GnRH del tejido
genéticas específicas en pacientes con CPP. Una mutación heterocigota sin emancipado de la supresión por el freno prepuberal y el otro es que
sentido, p.Arg386Pro, en el KISS1R gen se asoció con la pubertad precoz en una factores como TGF- α proporcionan un impulso ectópico a las neuronas
niña. 305 Esta mutación ubicada en la cola C-terminal del receptor se asoció con GnRH con una distribución normal en el hipotálamo. Los hamartomas se
una degradación retardada del receptor que produce una duración de acción pueden clasificar como
prolongada. 305 Además de esta mutación activadora en el receptor, una mutación
en el KISS1 Se identificó el gen en un niño que presentó CPP a los 17 meses de parahipotalámico, unido o suspendido del piso del tercer ventrículo, o como
edad. Esta variante, p. Pro74Ser, parece prolongar la vida media debido a la intrahipotalámico, en el que la masa está envuelta por el hipotálamo y
resistencia a la degradación. 306 Hasta la fecha, KISS1 y KISS1R las mutaciones distorsiona el tercer ventrículo. Las lesiones no crecen con el tiempo, no
son extremadamente raras en niños con CPP. metástasis y no producen β- gonadotropina coriónica humana ( β- hCG) y α- fetoproteína.
La precocidad extrema sugiere un hamartoma. Aunque las convulsiones
gelasticas o de risa pueden asociarse con la pubertad precoz debido a
hamartomas hipotalámicos, la mayoría de los pacientes con hamartomas
Como se describió anteriormente, heredado paternamente MKRN3 las hipotalámicos no presentan síntomas neurológicos. 318,319
mutaciones están asociadas con la CPP en niños y niñas. Este gen se asigna
al cromosoma 15q11.2 en la región crítica del síndrome de Prader-Willi. El alelo
materno está metilado y silenciado dando como resultado la expresión del alelo Entre los pacientes en los que se extirparon los hamartomas para tratar
paterno. El gen codifica una proteína involucrada en la ubiquitinación y la convulsiones intratables, los hamartomas asociados con CPP tenían más
señalización celular. Se han informado varias mutaciones únicas entre probabilidades de entrar en contacto con el infundíbulo o el tubérculo cinereo
diferentes grupos étnicos. 200 Las mutaciones en este gen parecen ser la y eran más grandes que los hamartomas no asociados con CPP. Todos los
etiología familiar más común de CPP. 307 hamartomas expresaron GnRH, TGF- α, y GnRHR. No se detectaron
diferencias en la expresión de KISS1 y GPR54 entre los hamartomas
La edad mediana de inicio de la pubertad es de 6,0 años (3,0 a 7,5) en las niñas y asociados a CPP y los no asociados a CPP. 320 El perfil de expresión génica de
de 8,25 años (5,9 a 9,0) en los niños. 308 No se han informado anomalías del SNC. los hamartomas hipotalámicos asociados con la precocidad puede
Curiosamente, a pesar de la proximidad física de MKRN3 para el locus del proporcionar pistas sobre genes, proteínas y vías reguladoras asociadas con
síndrome de Prader-Willi, no se han descrito signos importantes del síndrome de el momento de la pubertad. 321
Prader-Willi. Un estudio de GWAS que analizó los efectos del padre de origen en
la pubertad identificó una señal en la región de MKRN3
Los hamartomas hipotalámicos son generalmente esporádicos, pero
gene; el alelo paterno de un SNP específico (rs12148769, G> A) afecta la edad de pueden ocurrir como una característica de varios síndromes dismórficos,
la menarquia en niñas sanas, lo que sugiere que las variantes en esta región incluido el síndrome de Pallister-Hall y el síndrome oral-facial-digital (OFD) tipos
afectan el tiempo de la pubertad dentro del rango normal. 206.309 Se encontró que las I y VI. El síndrome de Pallister-Hall es un trastorno autosómico dominante
concentraciones circulantes de makorin-3 disminuían antes de la pubertad entre asociado con mutaciones en el GLI3 gen localizado en el cromosoma 7p13. 322 Las
niñas y niños sanos ( Figs. 17.10 y 17.11 ). 310-312 características adicionales incluyen anomalías hipofisarias, hipopituitarismo,
ano imperforado y polidactilia. En presencia de Sonic hedgehog (SHH), el GLI3
Se ha descrito CPP en el síndrome de Williams-Beuren, histiocitosis X y de longitud completa se transloca al núcleo donde funciona como un activador
disomía uniparental materna para el cromosoma 14. 313 La evaluación de una transcripcional. Cuando SHH está ausente, GLI3 se fosforila y se escinde; la
familia con CPP condujo a la identificación de una mutación de deleción / proteína escindida se transloca al núcleo para reprimir específicos
duplicación en el homólogo delta-like 1 ( DLK1) gen localizado en el cromosoma
14q32. los
P =. 033 NS NS ÁRBITRO NS .022 .001 . 003 . 001 . 001 . 001

350
330
310
290
MKRN3 (pg / ml)
270 Muchachas
250
230
210
190
n=6 13 25 32 34 36 32 26 21 14 10
170
4 3 2 1 0,5 0 0,5 1 2 3 4 5 6
Tiempo hasta el inicio de la pubertad (etapa 2 de la mama) (años)
FIGURA 17.10 Los niveles circulantes de MKRN3 disminuyen antes del inicio de la pubertad y durante la pubertad: un estudio longitudinal de niñas sanas. Modelo de variante de componentes de las
concentraciones séricas de MKRN3 según el tiempo hasta el inicio de la pubertad basado en todos los datos longitudinales.
Líneas negras indicar medias geométricas (intervalos de confianza del 95%). El número de niñas que contribuyen con las mediciones a los diferentes puntos de tiempo se enumera encima del
eje x. PAGS- los valores corresponden a análisis que comparan niveles de referencia (el último examen prepúber) con niveles en diferentes momentos. MKRN3 disminuyó desde 3 años antes
del inicio de la pubertad hasta el último examen prepuberal ( P =. 033). ( De Hagen CP, Sørensen K, Mieritz MG, Johannsen TH, Almstrup K, Juul A: Los niveles circulantes de MKRN3
disminuyen antes del inicio de la pubertad y durante la pubertad: un estudio longitudinal de niñas sanas. J Clin Endocrinol Metab 100: 1920-1926, 2015. Reproducido con autorización de
Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism.)
350
325
300
275 PAGS . 001 *
Muchachas
250
225
MKRN3 (pg / ml)
. 01 *
200
Niños
175
. 27 . 06
150 . 95 REF
. 03 * . 07
. 02 *
125 . 01 * . 02 *
. 001 *
100
75 n = 8 11 27 39 54 53 53 55 46 38 25 13
5,0 4.0 3,0 2.0 1,0 0,5 0,0 0,5 1,0 2.0 3,0 4.0 5,0 6.0
Tiempo hasta el inicio de la pubertad (años)
FIGURA 17.11 Los niveles circulantes de MKRN3 disminuyen durante la pubertad en niños sanos. Modelo de componente de varianza de los niveles séricos de MKRN3 según el tiempo hasta el inicio
de la pubertad / edad puberal basado en datos longitudinales. Los datos actuales de los niños están marcados como azul, mientras que los datos publicados anteriormente en niñas se marcan como rojo. 202 La
línea continua indica la media geométrica (intervalo de confianza del 95%, linea punteada). El número de niños que contribuyen con las mediciones a los diferentes intervalos de tiempo se enumera encima
del eje x. PAGS- Los valores corresponden a análisis que comparan niveles de referencia (el último examen prepuberal, - Intervalo de 0,5 años, "REF") con niveles en diferentes intervalos en niños.
Significativo PAGS- los valores están marcados con asteriscos. Los niveles de MKRN3 en los niños disminuyeron desde los 5 años y los 4 años antes del inicio de la pubertad hasta el último examen
prepuberal ( P <. 001 y P =. 01, respectivamente) y posteriormente disminuyó durante la pubertad. Los niveles de MKRN3 peripuberales difieren sustancialmente entre niños y niñas sanos. ( De Busch AS,
Hagen CP, Almstrup K, Juul A: Los niveles circulantes de MKRN3 disminuyen durante la pubertad en niños sanos. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101: 2588–2593. Reproducido con permiso del Journal of
Clinical Endocrinology and Metabolism.)
genes diana. La proteína GLI3 truncada mostró una actividad represora más el aspecto interno de la parte superior del brazo. En el transcurso de 1 año, la
fuerte que la proteína de tipo salvaje, lo que sugiere que estas mutaciones histrelina se difunde desde el implante de 50 mg. Los estudios indican una excelente
están asociadas con la represión constitutiva de la señalización de SHH. 323 Mutacionessupresión de gonadotropinas. 330 Las preparaciones de depósito adicionales
en genes adicionales en la vía SHH, especialmente PRKACA, Se han detectado disponibles en los Estados Unidos, Canadá, el Reino Unido y Europa incluyen
en HH asociados a epilepia. 324 triptorelina, goserelina y buserelina.
Además de los hamartomas hipotalámicos, los gliomas ópticos, los quistes Cuando la naturaleza progresiva del trastorno es equívoca, son necesarias
supraselares, los quistes aracnoideos, los traumatismos craneales previos, la evaluaciones seriadas para detectar una aceleración sostenida en el ritmo del
encefalopatía cerebral estática, las infecciones del SNC, la radiación del SNC, la desarrollo puberal, incluida la maduración esquelética (y por lo tanto la pérdida del
hidrocefalia, el meningomielocele y las discapacidades del neurodesarrollo también potencial de altura), antes de iniciar la terapia. Esta estrategia es necesaria porque
pueden asociarse con la CPP. 325 Para los trastornos hipotalámicos-hipofisarios, los los niños con pubertad precoz no progresiva no se benefician del tratamiento. Los
síntomas endocrinos de la pubertad precoz pueden preceder a los síntomas
principales objetivos del tratamiento son prevenir una mayor progresión de la
neurológicos. 326
pubertad hasta que sea apropiado para la edad cronológica y lograr una mejor
Tres predictores asociados con lesiones del SNC en niñas son: (1) edad altura adulta.
menor de 6 años; (2) ausencia de vello púbico; y (3) concentraciones de
estradiol superiores a 110 pmol / L. El tipo de lesión del SNC influye en la Clínicamente, el cese de la progresión de la pubertad es evidente
presentación de la pubertad precoz dependiente de GnRH presumiblemente dentro de los 3 meses posteriores al inicio del tratamiento. Los signos
debido a diferencias en los mecanismos que inducen la pubertad y a las relacionados con la adrenarquia no retroceden ni se previenen; incluso
deficiencias hipotalámicas-hipofisarias asociadas con la lesión inicial o su pueden progresar. En las niñas, el tamaño de los senos generalmente
tratamiento. disminuye, pero es posible que no retroceda por completo. Puede ocurrir
sangrado vaginal secundario a la abstinencia de estrógenos y acné durante
Los gliomas ópticos se relacionan con la neurofibromatosis tipo 1 (NF1), un el primer mes de tratamiento. Posteriormente, no debe haber más
trastorno autosómico dominante diagnosticado con base en las características clínicas sangrado vaginal incluso si la menarquia ocurrió antes del inicio del
que incluyen el tamaño y la cantidad de manchas café con leche, macrocefalia y tratamiento. Los ovarios y el útero disminuyen de tamaño. En los niños, el
antecedentes familiares del trastorno. 327 Se ha supuesto que el mecanismo de acción volumen testicular disminuye. La velocidad de crecimiento lineal y la tasa
es un efecto de masa. 328 Los tumores pineales se pueden asociar con pubertad precoz de acumulación de minerales óseos disminuyen. La evaluación longitudinal
debido a hidrocefalia inducida por tumores o tumores de células germinales. La de una cohorte de niños con gonadarquia precoz mostró un aumento de la
radiación del SNC, rango de dosis de 18 a 50 Gray, usada para tratar tumores densidad mineral ósea lumbar y las puntuaciones de la DE del IMC al inicio
intracraneales o usada profilácticamente para neoplasias malignas, puede inducir del tratamiento. 331,332
gonadarquia precoz, quizás como resultado de una respuesta astroglial con aumento
de TGF α
producción. 329 En la situación de CPP, la deficiencia simultánea de GH (GHD) puede La idoneidad del tratamiento se juzga por las concentraciones prepúberes de
estar enmascarada por la velocidad de crecimiento acelerada asociada con el aumento estradiol / testosterona y la respuesta prepuberal de gonadotropinas a la estimulación
de la secreción de esteroides sexuales gonadales. con GnRH. El monitoreo para confirmar la eficacia de la terapia incluye antecedentes
provisionales, examen físico para determinar la altura, el peso y la etapa del desarrollo
Otras situaciones asociadas con la PPC progresiva incluyen a los niños puberal, y radiografías de la edad ósea. Además, las pruebas de estimulación de GnRH
con trastornos virilizantes (como CAH) y pubertad precoz familiar limitada deben repetirse a intervalos regulares (3 a 12 meses) para documentar la supresión de
por varones (testotoxicosis) en quienes la maduración esquelética suele gonadotropinas. Esta monitorización es necesaria porque la maduración ósea puede
estar muy avanzada. En estas situaciones, la gonadarquia precoz se progresar a pesar de la regresión de las características clínicas asociadas con la
considera secundaria al trastorno virilizante, pero no está claro el gonadarquia. Las determinaciones de gonadotropinas urinarias no proporcionan la
sensibilidad adecuada para juzgar la eficacia de la terapia. 333
mecanismo a través del cual el generador de impulsos de GnRH se activa
prematuramente.
La duración de la terapia con GnRH-Ra debe individualizarse con la decisión de

Tratamiento de la pubertad precoz central
interrumpir la terapia según la edad cronológica, la maduración esquelética, la estatura
El tratamiento de elección para los niños con gonadarquia precoz adulta proyectada y la preparación psicosocial para la reanudación de la pubertad. En el
progresiva es un agonista del receptor de GnRH (GnRH-Ra). En caso de las niñas, la menstruación suele ocurrir de 9 a 15 meses después de la
situaciones de GHD coexistente, el tratamiento combinado con GH humana interrupción del tratamiento con GnRH-Ra, con un inicio más temprano en aquellas que
recombinante puede ser útil para preservar el potencial de altura. habían experimentado la menarquia antes del tratamiento. Los estudios indican que la
GnRH-Ras son modificaciones del decapéptido de GnRH nativo, tienen altura final mejora con respecto a la altura inicial prevista en el momento del diagnóstico,
una mayor resistencia a la degradación y poseen una mayor afinidad por el pero aún es menor que la que se basa en la altura media de los padres. El desarrollo
GnRH-R. Por lo tanto, la hipófisis los percibe como una estimulación puberal rápidamente progresivo, la maduración esquelética avanzada, el compromiso
previsto de la altura adulta y las consideraciones psicosociales justifican el tratamiento. 334,335
continua de GnRH, que induce una regulación negativa de la función de
GnRH-R y conduce a una disminución de la secreción de gonadotropinas.
GnRH-Ras está disponible como inyecciones diarias o formas de depósito
que actualmente se administran cada 28 días. La formulación de depósito Entre los efectos adversos del tratamiento, los padres pueden notar una mayor
de acetato de leuprolida se usa comúnmente en los Estados Unidos; la labilidad emocional y mal humor justo antes de la inyección de GnRH-Ra. Pueden
dosis recomendada es de 0,3 mg / kg administrados cada 28 días. Otro producirse reacciones alérgicas locales o sistémicas o abscesos estériles, pero son
GnRH-Ra, histrelina, poco frecuentes. 336 Algunos niños muestran un aumento de peso desproporcionado con
respecto a su crecimiento lineal. Terapia intermitente, a menudo debido a una mala
el cumplimiento, puede tener el efecto deletéreo de aumentar la secreción de función autónoma de las glándulas endocrinas. 344 El síndrome se debe a mutaciones
gonadotropinas y esteroides gonadales, lo que lleva a una maduración de células somáticas poscigóticas en el GNAS1
esquelética progresiva y un mayor compromiso de la altura adulta. Dado que los gene; Las mutaciones sin sentido Arg201His y Arg201Cys se encuentran entre las
niños afectados parecen mayores de su edad cronológica, los padres y maestros más comunes. 345 Las formas parciales o atípicas se reconocen cada vez más; entre
pueden tener expectativas inapropiadas con respecto al desarrollo y las 113 niños con 1 a 3 características típicas de MAS, un protocolo de análisis de
habilidades psicosociales. En un pequeño estudio, las niñas tratadas con GnRHa mutaciones basado en PCR identificó una mutación sin sentido en el codón 201 en
(edad media de 10,4 años) mostraron un rendimiento cognitivo, comportamiento el 90% cuando se analizó un tejido afectado (p. ej., tejido ovárico, óseo o
y características psicosociales comparables en comparación con las niñas de suprarrenal). 346 Estas mutaciones de ganancia de función en
control de la misma edad, con la excepción de una mayor reactividad emocional
en una de las dos tareas de reactividad emocional. Sin embargo, el desarrollo el G s α El gen conduce a la activación constitutiva de los receptores de gonadotropina y,
cognitivo y emocional son normales para la edad cronológica. Por lo tanto, la consecuentemente, aumento del ovario autónomo.
inocencia y la ingenuidad de esos niños los expone a un mayor riesgo de abuso secreción de estrógeno y testosterona testicular en niñas y niños afectados,
sexual, respectivamente.
El sangrado vaginal, con o sin desarrollo de los senos, es la presentación típica en
las niñas prepúberes. El sangrado vaginal representa la abstinencia de estrógenos
Ahora se ha acumulado una experiencia positiva general a largo plazo para después de la resolución de un quiste secretor de estrógenos. Las concentraciones de
GnRH-Ras. 337 Se han observado embarazos con descendencia normal. 338 Aunque estrógeno pueden estar elevadas y la ecografía pélvica puede confirmar un quiste
no se han observado efectos adversos importantes sobre la función reproductiva, ovárico unilateral. La frecuencia de episodios recurrentes de quistes ováricos y
algunas niñas parecen tener un mayor riesgo de desarrollar SOP. Sin embargo, sangrado vaginal es variable. Debido a que el desarrollo puberal precoz es
hallazgos similares en una cohorte que contenía niñas tratadas y no tratadas independiente de GnRH, los tratamientos con GnRH-Ra son ineficaces. Se ha probado
sugieren la posibilidad de una predisposición subyacente al SOP precedida por la el tratamiento con inhibidores de la aromatasa, moduladores de los receptores de
PPC. 339 estrógenos y acetato de medroxiprogesterona. 347,348 Se han probado los inhibidores de
aromatasa; el anastrozol tuvo una eficacia limitada, mientras que el letrozol mostró
efectos beneficiosos sostenidos sobre la maduración esquelética, la velocidad de
Gonadarche precoz no progresiva crecimiento y la altura adulta prevista. 349 Un antagonista parcial del estrógeno, el
Algunos niños experimentan una forma no progresiva (o de progresión lenta) de tamoxifeno, ha sido útil. Los resultados preliminares con fulvestrant, un bloqueador de
gonadarquia precoz atribuida a una activación prematura pero intermitente o estrógenos puro, han sido prometedores para disminuir el sangrado vaginal y retardar
transitoria del generador de impulsos de GnRH hipotalámico. En este último la maduración ósea. 350,351 Un estudio de resultados mostró una función gonadal variable
grupo de niños, las concentraciones basales de gonadotropinas y las respuestas en mujeres adultas afectadas, algunas con menstruaciones regulares y fertilidad,
de gonadotropinas a la estimulación con GnRH pueden ser normales para la mientras que otras tenían una función gonadal autónoma persistente asociada con
edad cronológica, pero pueden superponerse a los valores observados entre los menstruaciones irregulares e infertilidad. 352
niños con gonadarquia precoz progresiva. 340 Debido a que los signos físicos del
desarrollo puberal no siempre se correlacionan con las respuestas de
gonadotropinas estimuladas por GnRH, los hallazgos físicos por sí solos no
pueden diferenciar entre gonadarquia precoz progresiva y no progresiva. En
general, los niños con esta forma no progresiva de gonadarquia precoz no Entre los niños con MAS, la pubertad precoz es menos común. En una cohorte
muestran evidencia de respuesta puberal a la estimulación con GnRH, no de 54 hombres, 11 (21%) presentaron pubertad precoz. La afectación gonadal
pierden el potencial de altura y generalmente no se benefician de la terapia con ocurrió en aproximadamente el 80%. El carcinoma embrionario testicular es raro.
GnRH-Ra. 341,342 Puede observarse macroorquidismo en el examen. 353 Las características de la
ecografía pueden incluir macroorquidia, lesiones hiperecoicas, lesiones hipoecoicas
y microlitiasis testicular. La hiperplasia de células de Leydig puede ocurrir en
hombres pospúberes, pero es poco común en los niños. Se han utilizado
Independiente de la hormona liberadora de gonadotropina bloqueadores de RA, inhibidores de la aromatasa y bloqueadores de la síntesis de
Desarrollo puberal precoz esteroides sexuales para tratar la pubertad precoz. Se ha respaldado un enfoque
El desarrollo puberal precoz puede ocurrir independientemente de la secreción conservador de las lesiones testiculares asociadas con MAS, con énfasis en la
pulsátil de GnRH. En estas situaciones de pubertad precoz periférica, la obtención de imágenes seriadas y la preservación testicular. El tratamiento
secreción inapropiada de esteroides gonadales o suprarrenales o la exposición a combinado con bicalutamida y anastrozol en un niño fue bien tolerado y se asoció
esteroides exógenos induce los signos físicos de la pubertad. En la mayoría de con la normalización de la velocidad de crecimiento y la prevención de la progresión
de la pubertad. 354
los casos, el desarrollo puberal es incompleto y no se alcanza la fertilidad.
Síndrome de McCune-Albright
La lesión ósea típica es la displasia fibrosa poliostótica. 355
La tríada clínica clásica del síndrome de McCune-Albright (MAS) es el desarrollo Las lesiones tienden a ser asimétricas y pueden afectar cualquier hueso, incluido el
puberal precoz, las manchas café con leche y la displasia fibrosa ósea. Las cráneo. La enfermedad esquelética generalmente se manifiesta a los 10 años de
lesiones café con leche son generalmente grandes, no cruzan la línea media y edad. Las lesiones quísticas del hueso pueden dar lugar a fracturas y deformidades
tienen márgenes irregulares en la "costa de Maine", pero pueden ocurrir patológicas. Puede ocurrir pseudoartrosis. Con la afectación del cráneo, la
excepciones a las características clásicas. 343 El desarrollo puberal precoz no se hiperproliferación de las células preosteoblásticas da como resultado un pinzamiento
observa en todos los casos y parece ser más común entre las niñas que entre los en los agujeros craneales, lo que lleva a la compresión de los nervios craneales.
niños. Este trastorno se debe a factores constitutivos Puede resultar en ceguera, sordera, asimetría facial o ptosis. En lugar de asociarse
con una única anomalía ósea, la histopatología específica y las consecuencias
activación del G s α proteína que está acoplada a receptores de hormonas clínicas varían según el
glicoproteicas unidas a la membrana y está asociada con
ubicación anatómica: esqueleto axial o apendicular, huesos craneales o huesos con el potencial de secretar estrógenos. Por tanto, las mujeres afectadas pueden
gnáticos. Se puede realizar una gammagrafía ósea de todo el cuerpo para identificar y presentar pubertad precoz y los hombres afectados pueden presentar ginecomastia.
determinar la extensión de las lesiones óseas antes de que sean visibles en las Aunque suelen ser benignos, los tumores de la granulosa o de células de Sertoli
radiografías. La enfermedad ósea hipermetabólica está indicada por un aumento de las pueden sufrir cambios malignos. Las personas afectadas tienen un mayor riesgo de
concentraciones séricas de osteocalcina y fosfatasa alcalina, así como por un aumento cáncer de colon, estómago, intestino delgado, mama y páncreas. Los inhibidores de la
de las concentraciones urinarias de hidroxiprolina. Los estudios sugieren que la terapia aromatasa se asociaron con una disminución de la ginecomastia en una pequeña serie
con bisfosfonatos puede beneficiar la enfermedad ósea al reducir la tasa de fracturas, de niños con tumores de células de Sertoli calcificantes de células grandes. 368
disminuir el dolor óseo y evidencia radiológica de curación de huesos largos. 356,357
Se han encontrado tumores de células de Sertoli en asociación tanto con PJS

El raquitismo hipofosfatémico puede ocurrir como consecuencia del aumento como con el complejo de Carney (CNC). La CNC a menudo se asocia con
de la producción de la hormona fosfatúrica, FGF23, por las lesiones óseas. mutaciones en la proteína quinasa, dependiente de c-AMP, reguladora, tipo 1, alfa
Existe una relación positiva entre la actividad de la enfermedad y las ( PRKAR1A) gen, que codifica la subunidad reguladora tipo 1 de la proteína
quinasa A. 369
concentraciones de FGF23. Puede ser evidente una tubulopatía renal con
alguna pérdida de fosfato. Sin embargo, la hipofosfatemia significativa es poco Entre los niños, los tumores suprarrenales, testiculares o hepatocelulares pueden
común. 358 El tratamiento de la hipofosfatemia incluye fosfato y vitamina expresar aromatasa, lo que lleva a la secreción de estradiol y estrona. 370 En los
casos en que la ginecomastia es excesiva, prolongada y aparente en un
D. Otras manifestaciones endocrinas incluyen hiperplasia tiroidea nodular con momento que no sea la pubertad media (alrededor de la etapa 3), se puede
hipertiroidismo, adenomas hipofisarios múltiples asociados con gigantismo, justificar una evaluación adicional. La evaluación debe incluir mediciones de
acromegalia o hiperprolactinemia y adenoma o hiperplasia paratiroidea con testosterona, estradiol, hCG, LH, FSH, hormona estimulante de la tiroides (TSH)
hiperparatiroidismo. El síndrome de Cushing es extremadamente raro y casi y DHEAS. Además de los tumores, el diagnóstico diferencial de ginecomastia
siempre ocurre durante la infancia. 359 incluye síndrome de Klinefelter, alteración de la biosíntesis de testosterona,
insensibilidad a los andrógenos e hiperprolactinemia.
Trastornos feminizantes
Tumores secretores de estrógeno Secreción de estrógeno no relacionada con tumores
Los tumores secretores de estrógeno son una causa poco común de desarrollo puberal En una familia, la ginecomastia familiar autosómica dominante se debió a la
prematuro o anormal. Los tipos de tumores incluyen tumores de células de la granulosa, transcripción aberrante del gen de la aromatasa; la niña afectada desarrolló
células del estroma gonadal, estroma del cordón sexual ovárico y células de la teca. 360,361 La un desarrollo puberal precoz independiente de GnRH. 371 El síndrome de
mayoría de los tumores de células de la granulosa juvenil son grandes, pueden palparse en exceso de aromatasa autosómico dominante se caracteriza por niveles altos
el examen bimanual y se limitan al ovario en el momento del diagnóstico. 362 de estrógeno sistémico, baja estatura, ginecomastia prepuberal e
insuficiencia testicular en los hombres, y desarrollo mamario prematuro,
Es común la rápida progresión de la pubertad. Las concentraciones de estrógenos
macromastia y patología uterina en las mujeres. 372
pueden ser muy elevadas, las concentraciones de gonadotropinas están suprimidas y los
marcadores tumorales circulantes como Los arreglos cromosómicos pequeños en la región promotora del gen de la aromatasa
α- Se pueden detectar fetoproteína, inhibina, CA-125 o hCG. Mutaciones somáticas parecen estar asociados con un aumento de la actividad del promotor, lo que resulta en un
aumento de la actividad de la aromatasa. 373
que involucran AKT1 se han identificado como un evento importante en la patogenia
de los tumores de células de la granulosa juveniles; El 60% (es decir, 10/16) de las Se identificaron nuevas deleciones y duplicaciones crípticas; La gravedad
muestras de ovario portaban duplicaciones en el marco que activaban AKT1. 363 El fenotípica en este trastorno de ganancia de función está determinada
tratamiento primario es la escisión quirúrgica con estadificación que incluye citología principalmente por el patrón de expresión tisular de
peritoneal. 361 CYP19A1. 374
En raras ocasiones, los gonadoblastomas en las gónadas en estrías, los tumores

Menarquia prematura aislada
lipoides, los cistadenomas y los carcinomas de ovario pueden secretar estrógenos, Menarquia prematura aislada se refiere al sangrado vaginal a una edad
andrógenos o ambos. Las concentraciones elevadas de inhibina sérica y AMH, y el inadecuadamente temprana en ausencia de otros signos de pubertad. La duración
hallazgo de inmunorreactividad de AMH en el tumor, indican que las células tumorales del sangrado suele limitarse a unos pocos días. La etiología endocrina más común
son de origen granuloso o de células de Sertoli. 364 Expresión de FOXL2, SOX9, y otros es la resolución espontánea de un quiste ovárico secretor de estrógenos. A menudo,
genes específicos pueden ser útiles para discriminar entre gonadoblastomas y la ecografía no muestra ninguna anomalía porque el quiste se ha resuelto cuando se
neoplasias intratubulares de células germinales; FOXL2 obtiene el estudio. La mayoría de los casos son autolimitados, remiten
espontáneamente y se asocian con el desarrollo puberal normal. Por lo general, la
La expresión sugiere que un gonadoblastoma tiene un componente de células de la granulosa. 365 menarquia aislada debida a un quiste secretor de estrógenos es un evento
Si originalmente son positivos, estos marcadores pueden ser útiles para reconocer la esporádico que suele ocurrir una vez. Sin embargo, estos quistes y episodios de
recurrencia. sangrado vaginal pueden reaparecer. La secreción vaginal con sangre que se
Los tumores del cordón sexual con túbulos anulares son frecuentes en observa en las niñas durante la primera semana de vida es un evento fisiológico
pacientes con síndrome de Peutz-Jeghers (PJS), un trastorno autosómico secundario a la abstinencia de estrógenos.
dominante caracterizado por pigmentación mucocutánea y poliposis gastrointestinal. 366
PJS está asociado con mutaciones en el STK11 / LKB1 gen en el cromosoma
19p13.3, que codifica una serina-treonina quinasa. 367 Los tumores endocrinos, que Los tumores o los traumatismos no suelen causar hemorragias cíclicas. Los
pueden ser multifocales y bilaterales, pueden diferenciarse en células de la otros diagnósticos diferenciales importantes de hemorragia vaginal aislada incluyen
granulosa o tumores de Sertoli calcificantes de células grandes. abuso sexual, cuerpos extraños vaginales, infección vaginal, MAS e hipotiroidismo
primario. Neoplasias
como el rabdomiosarcoma y los tumores del estroma esclerosante pueden presentarse La secreción de FSH observada en el estado hipotiroideo es la responsable.
con hemorragia vaginal aislada. 375
Los niños con hipotiroidismo pueden mostrar un volumen testicular aumentado

Telarquia prematura (macroorquidismo) con la edad. Curiosamente, después de la sustitución de tiroxina
Telarquia prematura se define como el desarrollo mamario aislado sin otros en una cohorte de estos niños y el posterior logro de la etapa 5, se encontró que el
signos de maduración puberal. Por lo general, los padres o el pediatra notan el volumen testicular era considerablemente mayor que el de los controles. 388 El
desarrollo de los senos, ya sea unilateral o bilateral, entre los 9 y los 18 meses macroorquidismo asociado con el hipotiroidismo prepuberal es probablemente el
de edad. No se produce un desarrollo o pigmentación significativa del pezón y resultado de una población expandida de células de Sertoli indiferenciadas como
la mucosa vaginal permanece rosada y brillante. resultado del aumento de la señalización de FSH en respuesta a concentraciones
elevadas de FSH o TSH.
La ecografía mamaria puede ayudar a distinguir el tejido mamario de los quistes,
fibroadenomas, neurofibromas u otras lesiones menos comunes, pero por lo general no Cabe señalar que a nivel hipotalámico-pituitario, el hipotiroidismo
es necesaria. 376 La ecografía pélvica puede mostrar un aumento bilateral en el número de conduce a un retraso en el resurgimiento puberal de la secreción de LH, 389 que
quistes foliculares ováricos. Usando un bioensayo de células recombinantes con mayor presumiblemente explica el retraso de la pubertad que generalmente se
sensibilidad, las concentraciones de estradiol son más altas entre las niñas con telarquia asocia con el hipotiroidismo crónico (discutido más adelante en el capítulo).
prematura que entre los controles sanos. Sin embargo, las concentraciones de estradiol
en estos pacientes siguen siendo bajas y permanecen por debajo del límite de detección
Exposiciones a hormonas exógenas
del ensayo para la mayoría de los radioinmunoensayos. 377 Las concentraciones de FSH
pueden aumentar para la edad cronológica, pero las concentraciones de LH y las La exposición a esteroides estrogénicos exógenos o agonistas de los receptores
respuestas de LH a la estimulación de GnRH son prepúberes. No se produce una de estrógenos puede inducir el desarrollo puberal. Debe obtenerse información
aceleración de la velocidad de crecimiento lineal ni de la maduración esquelética, y el sobre posibles exposiciones ambientales del aceite de árbol de té, aceite de
desarrollo de la mama suele retroceder espontáneamente con el tiempo. Aunque la lavanda o productos para el cuidado personal porque el uso de estas sustancias
telarquia prematura antes de los 2 años de edad a menudo es transitoria, está indicada se ha asociado con telarquia y ginecomastia. 390,391 Las fuentes potenciales de
una observación más cercana si se acelera la velocidad de crecimiento o si la esteroides estrogénicos incluyen anticonceptivos orales, cremas, champús y
concentración basal de LH es mayor de 0,3 UI / L. En la mayoría de los casos, el inicio varias lociones. Además, los fitoestrógenos que se encuentran en una variedad
de la pubertad, la estatura adulta y la función reproductora adulta son normales. 378,379 La de alimentos y los ésteres de ftalato presentes en los plásticos son disruptores
telarquia prematura generalmente se puede considerar como una variante normal. Sin endocrinos ambientales con actividad agonista de estrógenos. Las epidemias de
embargo, la evaluación longitudinal es útil para asegurar la naturaleza no progresiva de desarrollo mamario prematuro reportadas en Puerto Rico e Italia se han atribuido
este trastorno. a una mayor exposición a esteroides estrogénicos, ftalatos, fitoestrógenos o

micotoxinas estrogénicas. 392
Varios informes de casos han descrito pubertad precoz y virilización en

La telarquia prematura se ha descrito en el síndrome de Rubinstein-Taybi niños expuestos accidentalmente a los geles de testosterona. 393
(SRT), un trastorno autosómico dominante caracterizado por baja estatura,
retraso psicosocial, desvanecimientos característicos, pulgares anchos y Las micotoxinas son sustancias naturales que se pueden encontrar como
alucinaciones y mayor riesgo de neoplasia. 380 RTS se ha asociado con contaminantes ambientales en cereales, maíz y nueces. Ciertos fármacos,
mutaciones en la proteína de unión a CREB ( CREBBP) y genes de la proteína como la marihuana, la isoniazida, la espironolactona, el ketoconazol y la
de unión a E1A p300 (EP300). 381 Se ha informado de telarquia prematura y cimetidina, pueden inducir la ginecomastia por diversos mecanismos. Se ha
pubertad preciosa en niñas con el síndrome del maquillaje Kabuki, que se sugerido que la exposición prenatal a disruptores endocrinos puede influir en la
caracteriza por una cara peculiar con ojos que recuerdan a los actores Kabuki, programación fetal del sistema endocrino y, por lo tanto, puede influir en el
retraso mental y disminución de la velocidad de crecimiento. 382 El síndrome de momento y el ritmo de la pubertad. Los posibles mecanismos de acción
Kabuki se ha asociado con mutaciones en el KMT2D y KDM6A incluyen la unión a receptores de hormonas nucleares, influir en el
reclutamiento de cofactores, alterar la esteroidogénesis y modificaciones
epigenéticas. 394
genes. 383
Hipotiroidismo Trastornos virilizantes
Las niñas con hipotiroidismo primario pueden, en raras ocasiones, presentar un La pubarquia prematura se define como el desarrollo de vello púbico, vello
desarrollo mamario o sangrado vaginal aislado. 384 Esta constelación de axilar y olor corporal apocrino antes de los 8 años en las niñas y de los 9,5
características clínicas fue descrita por primera vez por Van Wyk y Grumbach en años en los niños. El diagnóstico diferencial incluye adrenarquia prematura,
1960. 385 En la ecografía, se pueden observar ovarios multiquísticos agrandados. CAH y tumores secretores de andrógenos.
Las características adicionales pueden incluir retraso de la edad ósea, ascitis y
derrames pleurales y pericárdicos. Ésta es la única etiología de la pubertad precoz
Adrenarquia prematura
asociada con el retraso de la edad ósea. La terapia de reemplazo de hormona
tiroidea se asocia con la regresión y resolución de los quistes; el tratamiento Si bien la edad de la adrenarquia varía considerablemente entre los grupos étnicos,
quirúrgico no está indicado. 386 El mecanismo subyacente a la estimulación ovárica generalmente se considera prematura cuando ocurre antes de los 8 años en las
no está claro. Una posibilidad es que las concentraciones de TSH excesivamente niñas y de los 9,5 años en los niños. Como en la adrenarquia normal, pueden
elevadas reaccionen de forma cruzada con la FSHR para promover la secreción de aparecer vello púbico, axilar, olor apocrino de tipo adulto y acné, mientras que la
estrógenos. 387 Otra explicación es que aumentó maduración esquelética puede ser apropiada para la edad cronológica o
ligeramente avanzada. Clitoromegalia y agrandamiento fálico marcado
son hallazgos inusuales en pacientes con adrenarquia prematura. Por lo general, y aumento de la biosíntesis de andrógenos suprarrenales. El espectro clínico de
la gonadarquia ocurre en una edad cronológica apropiada y el desarrollo puberal estos trastornos varía desde mutaciones con pérdida total de función, que
subsiguiente se desarrolla normalmente. 395 Suelen remitirse más niñas para típicamente se presentan durante la infancia con ambigüedad genital, hasta mutación
evaluación que niños. A pesar de un IMC comparable al de los controles, un con pérdida parcial de función, que puede presentarse en la infancia, la adolescencia
estudio reciente informó que las niñas con pubarquia prematura parecen tener un o la edad adulta. Aquí, la discusión se limita a la CAH no clásica (NCAH) donde los
aumento de la masa grasa total y central. 396 En un estudio de niñas españolas e síntomas principales son secundarios al hiperandrogenismo, más que a la
italianas, la edad media de la menarquia de las niñas con pubarquia prematura insuficiencia cortical suprarrenal, como en las formas clásicas de esta enfermedad. 405
documentada fue 6 meses antes que los controles sanos. 397
Durante la infancia, los niños o niñas con NCAH pueden presentar vello púbico
Normalmente, las concentraciones de andrógenos son elevadas para la edad prematuro, olor apocrino de tipo adulto, aumento de la velocidad de crecimiento y
cronológica, pero dentro de los límites normales para la etapa de desarrollo del estatura alta. En contraste con la adrenarquia prematura, la clitoromegalia o el
vello púbico. 398 Sin embargo, un subconjunto de niñas con adrenarquia prematura agrandamiento fálico y la maduración esquelética avanzada son más comunes. En
muestra hiperandrogenismo persistente tras la gonadarquia. 399 En estas niñas se las pacientes femeninas, los síntomas de NCAH son similares a los del SOP. 406
han descrito resistencia a la insulina, hiperinsulinemia y dislipidemia. Estas niñas

pueden desarrollar anovulación crónica, hirsutismo, resistencia a la insulina, Los varones con NCAH a menudo no se identifican a menos que se haya diagnosticado a
hiperinsulinemia, acné severo y un aumento de la proporción LH: FSH. Estas las hermanas con NCAH.
características sugieren un síndrome de ovario poliquístico incipiente.
Posteriormente, las adolescentes con SOP tienen un mayor riesgo de desarrollar Deficiencia de 21-hidroxilasa
intolerancia a la glucosa y diabetes mellitus tipo 2. En algunas poblaciones, la La incidencia informada de NCAH es de aproximadamente 1 de cada 1000
frecuencia de heterocigosidad para mutaciones en la 21-hidroxilasa ( CYP21A2) El pacientes, mientras que la incidencia informada de las formas más graves es de
gen es mayor entre los niños con pubarquia prematura y las adolescentes con SOP aproximadamente 1 de cada 14.000. En la deficiencia de 21-hidroxilasa, la
incipiente. 400
actividad disminuida de la 21-hidroxilasa conduce a concentraciones aumentadas
de 17-OHP, 17-OH-hidroxipregnenolona, DHEA, androstenediona y testosterona.
El gen que codifica la 21-hidroxilasa, CYP21A2, se asigna a cromo- algunos 6p21.
La pubarquia prematura por adrenarquia prematura es un diagnóstico de Un pseudogén no funcional altamente homólogo,
exclusión. 401 La mayoría de los niños con adrenarquia prematura no requieren
intervención farmacológica. Sin embargo, en este momento, la capacidad de predecir CYP21A1P, se encuentra muy cerca del gen funcional. La mayoría de las
el resultado y el riesgo de SOP es imperfecta. Debido a que las intervenciones en el mutaciones asociadas con la deficiencia de 21-hidroxilasa representan eventos
estilo de vida que involucran elecciones de alimentos y programas de ejercicio de conversión génica en los que el gen funcional ha adquirido secuencias de
disminuyen la progresión de la intolerancia a la glucosa a la diabetes mellitus entre nucleótidos nocivas del pseudogén. Hasta la fecha, se han informado más de
los adultos, 402 Parece prudente aconsejar a los niños con pubarquia prematura que 200 mutaciones, pero aproximadamente 10 mutaciones representan la mayoría
adopten estilos de vida saludables. de los alelos afectados. La mayoría de los individuos afectados son
heterocigotos compuestos y portan diferentes CYP21A2
Síndrome de Rett
mutaciones en cada alelo. 407 Para las personas con CAH no clásica, la
El síndrome de Rett es un trastorno del neurodesarrollo poco común, que se caracteriza mutación sin sentido, V281L, representa al menos uno de los CYP21A2 alelos
por la pérdida de las habilidades manuales, pérdida del lenguaje hablado adquirido, para la mayoría de los pacientes con CAH no clásica. Las correlaciones
anomalías en la marcha y movimientos estereotipados de las manos. Este trastorno se fenotipo-genotipo son bastante consistentes, y el fenotipo suele representar la
asocia con mutaciones heterocigotas en el gen de la proteína de unión a metil-CpG 2 mutación menos grave.
(MECP2), que se asigna al cromosoma X. Las niñas afectadas entran en la pubertad
temprano pero experimentan un retraso en la menarquia. Según los datos generados a Para los niños con síntomas que sugieran NCAH, se ha sugerido que los
través del estudio multicéntrico de historia natural RTT, se informó que la duración valores de 17-OHP basales temprano en la mañana son una prueba de detección
media de la pubertad, desde la telarquia hasta la menarquia, fue de 3,9 años. 403 eficaz. Armengaud y col. reportaron 100% de sensibilidad y 99% de especificidad
con un valor umbral de 200 ng / dL (6 nmol / L) para diagnosticar NCAH en niños
con pubarquia prematura. 408 La actividad defectuosa de la 21-hidroxilasa también
promueve la acumulación de otros intermediarios de hormonas esteroides, como el
Trastornos de la esteroidogénesis 21-desoxicortisol y el 16 α- hidroxiprogesterona, 11-cetoandrostenediona y
11-cetotestosterona. 409 Aunque las concentraciones aleatorias de 17-OHP pueden
Hiperplasias suprarrenales congénitas virilizantes
ser diagnósticas (especialmente en las formas más graves), las pruebas de
Las CAH virilizantes son un grupo de trastornos autosómicos recesivos en los que estimulación con ACTH pueden ser necesarias para confirmar el diagnóstico de las
la síntesis de cortisol está alterada debido a la disminución de 21-hidroxilasa, formas más leves. A pesar de la mayor disponibilidad de CYP21A2 análisis de
HSD3B2 u 11 β- actividad hidroxilasa (véase también el capítulo 4). El patrón genotipos, la complejidad de este locus impide el uso rutinario de diagnósticos
específico de concentraciones circulantes de hormonas esteroides refleja qué moleculares. 410 Las técnicas que genotipifican cada alelo o la inclusión de muestras
enzima esteroide está involucrada. Aproximadamente del 90% al 95% de los de ADN de los padres para segregar los alelos son útiles porque un solo CYP21A2 El
casos se deben a la deficiencia de 21-hidroxilasa, que se debe a mutaciones en el CYP21A2
alelo puede portar múltiples mutaciones. Dos mutaciones en el mismo alelo pueden
gene. 404 Mutaciones en HSD3B2 y 11 β- hidroxilasa CYP11B1) los genes actuar de forma sinérgica para alterar la actividad enzimática en mayor medida de lo
representan el 5% al 10% restante de los pacientes con CAH virilizante. que se esperaría para cada mutación individualmente.
En todos los casos, la disminución de las concentraciones de cortisol conduce a la pérdida de
la inhibición por retroalimentación negativa, aumento de la secreción de ACTH,
Normalmente, las dosis de hidrocortisona oscilan entre 7 y 15 mg / m 2 por día y

3 β- Deficiencia de hidroxiesteroide deshidrogenasa
debe administrarse 3 veces al día debido a la corta duración de acción de la
En esta forma de CAH virilizante, la actividad disminuida de la forma hormona. Esta duración de acción relativamente corta es la principal desventaja
específica suprarrenal y gonadal de HSD3B2 conduce a concentraciones de la hidrocortisona porque los pacientes pueden tener una variación significativa
aumentadas de 17 α- hidroxipregnenolona y DHEA. 411 Este trastorno se debe a en las concentraciones séricas de hormonas entre dosis.
mutaciones en el gen que codifica HSD3B2. Se ha encontrado que los
pacientes con deficiencia clásica de HSD3B2 tienen mutaciones en el HSD3B2 Se ha sugerido el uso de una dosificación diurna inversa para que la dosis
más alta se administre por la noche, mientras que otros sugieren que la dosis
gene. 412 Sin embargo, CAH no clásica debido a HSD3B2 las mutaciones son más alta se debe administrar por la mañana. 431 A los adolescentes mayores y
extremadamente raras. 413 En consecuencia, la correlación de los datos del genotipo adultos jóvenes les puede gustar la conveniencia de tener menos dosis diarias
molecular con las respuestas hormonales ha llevado a la adopción de criterios más y usar prednisona (5.0 a 7.5 mg divididos en dos dosis diarias) o dexametasona
estrictos para el diagnóstico de 3 β- Deficiencia de HSD. 414 En general, las respuestas (0.25 a 0.5 mg diarios). Las potencias supresoras del crecimiento de la
de 17-OH-hidroxipregnenolona y DHEA estimuladas por ACTH están elevadas. prednisona y la dexametasona son mayores que sus potencias
antiinflamatorias. 432 También es importante recordar que la actividad
mineralocorticoide de estos glucocorticoides varía, teniendo la prednisolona
menos actividad mineralocorticoide que la hidrocortisona y la dexametasona sin
11 β- Deficiencia de hidroxilasa
actividad mineralocorticoide.
Las características clínicas asociadas con 11 β- La deficiencia de hidroxilasa es
similar a la deficiencia de 21-hidroxilasa. Los pacientes con este tipo de hiperplasia
suprarrenal virilizante pueden desarrollar hipertensión atribuida al aumento de la El tratamiento a largo plazo incluye una historia médica provisional, un examen
secreción de desoxicorticosterona. 415 Este trastorno se debe a mutaciones en el CYP11B1físico con evaluación de la velocidad de crecimiento y mediciones hormonales para
evaluar la supresión suprarrenal adecuada. 433,434 El tratamiento con glucocorticoides
gen ubicado en el cromosoma 8. 416 CAH no clásica debido a CYP11B1 las mutaciones por sí solo suele ser suficiente para los niños con formas más leves de CAH. Para
son extremadamente raras. La incidencia de 11 β- Se ha estimado que la deficiencia de los pacientes con deficiencia de oxidorreductasa, ACRD y PAPSS2, la decisión de
hidroxilasa es de 1: 100.000 entre los caucásicos, pero se informa que la incidencia iniciar la terapia con glucocorticoides debe individualizarse y basarse en las
entre los judíos israelíes de origen marroquí es mayor. 417 En esta forma de CAH se características clínicas, la respuesta de cortisol estimulada por ACTH y la
encuentran típicamente concentraciones elevadas de 11-desoxicortisol basales y maduración esquelética.
estimuladas por ACTH. Las concentraciones séricas de 17-OHP, androstenediona y
testosterona pueden estar levemente elevadas. Las concentraciones de actividad de Las dosis de estrés están indicadas para la fiebre, vómitos persistentes, lesiones
renina plasmática son bajas o están suprimidas. graves y cirugía. Las familias deben tener hidrocortisona inyectable disponible para
situaciones en las que no se toleran los medicamentos orales. Las pautas generales
para las dosis de estrés oral son de 3 a 4 veces las dosis de mantenimiento o
aproximadamente 50 mg / m 2 por día. La dosis de estrés parenteral varía según la edad.
Diagnóstico y tratamiento de la hiperplasia suprarrenal
Todas las personas afectadas deben llevar una placa de identificación de Alerta Médica
congénita y otros trastornos de la esteroidogénesis
para alertar a los proveedores de atención médica de emergencia sobre su trastorno.
Las respuestas de las hormonas esteroides a la estimulación con ACTH ayudan a

diferenciar entre adrenarquia prematura y CAH. Para realizar una prueba de estimulación Los niños con CAH que desarrollan una gonadarquia precoz secundaria
con ACTH, se administra una dosis farmacológica de ACTH sintética (0,25 mg de dependiente de GnRH pueden beneficiarse del tratamiento con GnRH-Ra. Los niños
cosintropina) después de obtener una muestra de sangre basal. Se recoge una segunda con pérdida manifiesta de sal, así como aquellos con formas virilizantes simples, se
muestra de 30 a 60 minutos más tarde. Las concentraciones de hormonas esteroideas benefician de recibir terapia de reemplazo de minerocorticoides.
basales y estimuladas y las proporciones hormonales proporcionan información
importante. Las respuestas estimuladas de 17-OHP de menos de 500 ng / dL a los 30 Ahora que un mayor número de niños con CAH u otros trastornos de la
minutos están dentro de los límites normales. Las respuestas superiores a 1500 ng / dL diferenciación sexual sobreviven hasta la edad adulta, los aspectos médicos y
son compatibles con la deficiencia de 21-hidroxilasa. 429 Las respuestas intermedias, de psicosociales de su atención médica están siendo reevaluados. Por lo tanto, ha
500 a 1500 ng / dL, son compatibles con la heterocigosidad de la deficiencia de aumentado el interés en los determinantes de la identidad de género, el enfoque de la
21-hidroxilasa. Niños con pubarquia prematura debido a HSD3B2 las mutaciones han cirugía reconstructiva genital y el resultado. Por lo tanto, las cuestiones relacionadas
tenido valores de 17-OH-hidroxipregnenolona estimulados por ACTH superiores a 9000 con la identidad de género, la cirugía, la sexualidad y los resultados deben discutirse
al evaluar a los pacientes con estos trastornos. 435
ng / dL. 430 Las pruebas genéticas son necesarias para confirmar el diagnóstico molecular.
Debido a que la CAH es uno de los trastornos más comunes asociados con la
diferenciación genital externa aberrante, la mayor parte de la literatura en esta área se
El tratamiento de las CAH virilizantes implica la terapia de reemplazo hormonal relaciona con el resultado en mujeres con CAH clásica. Las mujeres adultas con CAH
con glucocorticoides. El objetivo del tratamiento es la supresión del exceso de han tendido a no estar casadas, tener menos hijos que los controles sanos y tener
ACTH y la secreción de andrógenos suprarrenales sin hipercortisolismo. Se puede una imagen negativa de sí mismas. 436,437 Las niñas con CAH tienden a tener una
usar hidrocortisona o un glucocorticoide sintético, como prednisona o identidad de género femenina con preferencias por juegos de tipo masculino y
dexametasona. Durante la niñez, la hidrocortisona es generalmente el elecciones profesionales masculinas. 438 Los datos preliminares de un número limitado
glucocorticoide preferido porque el crecimiento lineal en el niño en crecimiento es de estudios de resultados indican que la honestidad, la educación extensa y el
extremadamente sensible a los niveles de glucocorticoides. Los glucocorticoides de asesoramiento benefician a estos pacientes con trastornos de la diferenciación sexual
acción prolongada, como la prednisona y la dexametasona, pueden interferir con la y a sus familias. 439,440
velocidad de crecimiento lineal.
Otros trastornos que afectan la esteroidogénesis cortisona, son moduladas por las enzimas, 11 β- hidroxiesteroide
deshidrogenasa tipo 1 (HSD11B1) y tipo 2 (HSD11B2). La deficiencia
Deficiencia de oxidorreductasa
aparente de cortisona reductasa (ACRD) se debe a la deficiencia de
Este trastorno autosómico recesivo (RA) de la esteroidogénesis se caracteriza hexosa-6-fosfato deshidrogenasa (H6PD) y se ha asociado con adrenarquia
por un perfil de esteroides que sugiere 17 α- deficiencias de hidroxilasa y prematura. 424 Este trastorno se debe a mutaciones de pérdida de función en
21-hidroxilasa. El fenotipo más grave se caracteriza por genitales ambiguos, el H6PD
insuficiencia suprarrenal y anomalías esqueléticas y se conoce como síndrome gen, que interfiere con la actividad oxo-reductasa HSD11B1 y previene la
de Antley-Bixler. Las anomalías esqueléticas pueden incluir craneosinostosis, conversión local de cortisona en cortisol. 425 El resultado neto es una depuración
hipoplasia del tercio medio facial, atresia de coanas, orejas de implantación periférica acelerada de cortisol que da como resultado una disminución de la
baja, nariz en forma de pera, aracnodactilia, clinodactilia y sinostosis inhibición por retroalimentación negativa del eje hipotalámico, pituitario, suprarrenal,
radiohumeral. Este trastorno se debe a mutaciones en el POR gen localizado en aumento de la secreción de ACTH y aumento de la secreción de andrógenos
el cromosoma 7q11.2. 418,419 La proteína codificada por el POR El gen funciona suprarrenales mediada por ACTH. Las concentraciones de DHEAS,
como donante de electrones para las enzimas del citocromo P450. POR androstenediona y testosterona aumentan. El perfil urinario de metabolitos de
esteroides mediante cromatografía de gases combinada y espectrometría de masas
puede ser útil en el diagnóstico diferencial de la ERCA. 426
Las mutaciones con pérdida de función influyen en las actividades de la

21-hidroxilasa, 17 α- enzimas hidroxilasa y aromatasa.
Se produce virilización prenatal de los fetos femeninos, pero la virilización
posnatal es mínima. Puede ocurrir virilización materna durante el embarazo y se ha
Dehidroepiandrosterona sulfotransferasa aparente
Deficiencia (PAPSS2)
atribuido a la deficiencia de aromatasa. Curiosamente, algunos pacientes, tanto
hombres como mujeres, presentan retraso en la pubertad; y los quistes ováricos En la corteza suprarrenal, la DHEA puede convertirse en DHEAS mediante la enzima
pueden ocurrir en mujeres adolescentes. 420 Una adolescente presentó desarrollo DHEA sulfotransferasa (SULT2A1). La actividad catalítica de SULT2A1 depende de la
mamario, amenorrea primaria, anomalías óseas y ovarios quísticos. 421 Los perfiles de disponibilidad de PAPS donantes de sulfato. La isoforma que se expresa
esteroides basales y estimulados por ACTH son variables porque la deficiencia de predominantemente en las glándulas suprarrenales y el hígado es PAPSS2. Secuenciación
oxidorreductasa afecta a múltiples enzimas esteroidogénicas; las concentraciones del PAPSS2
séricas de 17-OHP tienden a ser elevadas. El análisis urinario de la excreción de gen en una niña con adrenarquia prematura que posteriormente desarrolló
esteroides mediante cromatografía de gases y espectroscopia de masas (GC / MS) un fenotipo similar al SOP reveló mutaciones heterocigotas compuestas. 427 Se
puede proporcionar una confirmación hormonal del diagnóstico. Puede ocurrir ha informado que varios pacientes tienen un fenotipo óseo caracterizado por
deficiencia de cortisol; los individuos afectados pueden beneficiarse de la terapia de displasia espondiloepimetafisaria. La displasia ósea se ha atribuido a una
reemplazo de glucocorticoides. 422 Mutaciones en el sulfatación de proteoglicanos alterada, que altera la formación de la matriz
extracelular. 428
FGFR2 Los genes están asociados con anomalías esqueléticas similares, pero
tienen esteroidogénesis normal y genitales externos normales. 423
Deficiencia aparente de cortisona reductasa
El cortisol es el glucocorticoide activo secretado por la ZF suprarrenal.

Concentraciones de cortisol y su metabolito inactivo,
Los tumores de reposo suprarrenal testicular (TARTS) pueden desarrollarse en los son más grandes, muestran mayor atipia celular y tienden a infiltrarse más allá del
testículos de los niños con CAH. Estos tumores testiculares son más comunes en los testículo. En raras ocasiones, el tumor puede secretar grandes cantidades de otros
niños que reciben un tratamiento insuficiente o no cumplen con los requisitos. Los tumores esteroides como el 17-OHP, lo que puede confundir el diagnóstico. 450 Una nueva
tienden a ser benignos, bilaterales y se cree que surgen de células suprarrenales mutación activadora de células somáticas del LHCGR se ha encontrado un gen en
aberrantes que responden a ACTH. Debido a su ubicación en el mediastino testicular, algunos adenomas. 451 La mutación D578H asociada con la pubertad precoz familiar
puede ocurrir la obstrucción de los túbulos seminíferos que conducen a disfunción gonadal limitada por varones se ha encontrado en asociación con adenomas de células de
e infertilidad. 441,442 Leydig e hiperplasia nodular de células de Leydig en niños prepúberes. 452 Las
alteraciones de otros factores, como la AMH, la inhibina y otros factores de
crecimiento, también pueden contribuir al desarrollo de tales tumores. Por tanto, las
Resistencia hereditaria a glucocorticoides etiologías de los tumores a nivel molecular son heterogéneas. 453 Si es posible, el
La resistencia familiar a los glucocorticoides, también conocida como síndrome de tumor debe extirparse sin extirpar el testículo. Los tumores ováricos secretores de
Chrousos, es un trastorno autosómico dominante debido a mutaciones de pérdida de andrógenos son una causa poco común de virilización en las niñas. Los tumores de
función en el receptor de glucocorticoides ( GRL células de sertoli-teca son tumores del estroma del cordón sexual que se han
o NR3C1) gene. 443 En consecuencia, ante concentraciones normales o elevadas de

informado en niñas con PJS. 454
cortisol, hay una pérdida de la inhibición por retroalimentación negativa que conduce a un
aumento de la secreción de ACTH y a la biosíntesis de andrógenos suprarrenales, similar
a la observada en pacientes con CAH. 444 Los síntomas predominantes de este trastorno se
deben a una secreción excesiva de andrógenos y mineralocorticoides más que a la
Tumores secretores de gonadotropina coriónica humana
deficiencia de glucocorticoides. Los niños afectados pueden presentar pubarquia
prematura, hipertensión, fatiga o hipopotasemia. 445 La investigación de laboratorio muestra En los niños, los tumores secretores de hCG inducen la secreción testicular de
concentraciones plasmáticas elevadas de cortisol, andrógenos suprarrenales, aldosterona testosterona, lo que conduce a un desarrollo puberal precoz. Estos tumores son
y ACTH; estos niveles retroceden después de la administración de una dosis alta de frecuentemente de origen hepático. En las niñas, los tumores secretores de hCG
dexametasona. El tratamiento implica una terapia de dosis alta con un glucocorticoide en ausencia de niveles puberales de FSH no suelen asociarse con un desarrollo
potente (es decir, dexametasona), que conduce a la supresión de la liberación de ACTH y puberal precoz. Sin embargo, rara vez se han informado tumores secretores de
la disminución de la secreción de andrógenos suprarrenales.

hCG asociados con el desarrollo puberal precoz en niñas. 455
La rareza de la pubertad precoz debido a tumores secretores de hCG en las niñas es

consistente con el concepto de que LHCGR la expresión en el ovario prepuberal es
baja.
Pubertad precoz familiar limitada por varones
Síndrome de Cushing
Este trastorno autosómico dominante se debe a mutaciones activadoras constitutivas
hereditarias o de novo del LHCGR gen que altera la confirmación terciaria de la El síndrome de Cushing se caracteriza por concentraciones excesivas de
proteína receptora, lo que conduce a un aumento de la señalización de cAMP en glucocorticoides, ya sean de origen endógeno o exógeno. 456
ausencia de ligando. 446
Aunque las características predominantes del exceso de glucocorticoides en niños y
Las manifestaciones clínicas se limitan a los pacientes varones e incluyen adolescentes son la detención del desarrollo puberal y el retraso del crecimiento,
agrandamiento fálico, aumento del volumen testicular, vello púbico, olor corporal, puede producirse virilización precoz cuando el hipercortisolismo se acompaña de
velocidad de crecimiento acelerada y maduración esquelética avanzada. Estas hiperandrogenismo. Esto ocurre en la enfermedad de Cushing, en casos de secreción
características pueden presentarse durante los primeros años de vida. Las ectópica de ACTH o CRH y en casos raros de tumores suprarrenales. Las personas
concentraciones de testosterona son altas, mientras que las concentraciones de con afecciones crónicas como artritis reumatoide, nefropatías dependientes de
gonadotropinas son bajas. El tratamiento a corto plazo con inhibidores de la síntesis esteroides y asma que requieren tratamiento con esteroides en dosis altas pueden
de esteroides como testolactona o ketoconazol se puede usar junto con desarrollar signos y síntomas debido al exceso de glucocorticoides. Los esteroides
espironolactona, que bloquea la acción de los andrógenos. Otra intervención implica intranasales pueden causar síndrome de Cushing iatrogénico y supresión suprarrenal.
la combinación de bicalutamida, un antiandrógeno no esteroideo que bloquea la
acción de los andrógenos y un inhibidor de la aromatasa de tercera generación. 447 Si
se desarrolla una gonadarquia secundaria dependiente de GnRH, el tratamiento con Entre los niños menores de 8 años, los tumores suprarrenales son la causa más
GnRH-Ra puede mejorar la predicción de la altura. 448 El tratamiento a largo plazo con común del síndrome de Cushing. Estos tumores suelen ser malignos. La
acetato de ciproterona o ketoconazol reveló resultados similares sin efectos combinación de un rápido desarrollo puberal e hipercortisolismo sugiere un tumor
secundarios importantes en 10 niños con testotoxicosis; los efectos sobre el resultado suprarrenal. Tales tumores, que son raros, pueden secretar una mezcla de
final de la talla fueron variables. 449 La falta de un fenotipo femenino es desconcertante; hormonas esteroides. Sin embargo, la virilización es una presentación común de los
Quizás la posibilidad más atractiva es esa expresión de LHCGR por el ovario tumores de la corteza suprarrenal infantil. Hay un predominio femenino. La escisión
prepuberal es bajo. quirúrgica completa es el tratamiento de elección; se requiere una resección
completa para la curación. La enfermedad residual o metastásica se asocia con un
peor pronóstico. Es posible que el examen histológico no pueda diferenciar con
precisión los adenomas benignos de los carcinomas. La enfermedad de Cushing
debida a una secreción excesiva de ACTH en la hipófisis es extremadamente rara
Tumores secretores de andrógenos
en niños pequeños, pero puede ocurrir en adolescentes.
Los tumores de células de Leydig secretan testosterona, lo que conduce a un desarrollo
puberal precoz en los niños. El volumen testicular puede ser asimétrico porque los
tumores suelen ser unilaterales. Debido a que algunos tumores son demasiado La enfermedad nodular adrenocortical pigmentada primaria (PPNAD) a
pequeños para palparlos, la ecografía puede ser útil para localizar el tumor. La mayoría menudo se asocia con el hipercortisolismo periódico o episódico. Las glándulas
de los tumores de células de Leydig son benignos. Los tumores malignos tienden a suprarrenales se caracterizan por múltiples nódulos pigmentados que funcionan
de forma autónoma.
PPNAD se asocia con mutaciones inactivadoras del A continuación, se debe realizar un examen físico completo, que incluya
PRKAR1A gene. La mayoría de las lesiones benignas de la corteza suprarrenal medidas auxiliares; Se debe prestar especial atención al desarrollo de
parecen estar asociadas con anomalías de la vía de señalización del AMPc, características sexuales secundarias. En el caso de las niñas, ¿hay desarrollo de
mientras que los carcinomas adrenocorticales están relacionados con la expresión vello púbico o mamario? Para los niños, ¿aumenta el volumen testicular? Debido a
aberrante de IGF II, proteína tumoral p53 y moléculas relacionadas. 457 Los que el aumento de la velocidad de crecimiento ocurre concomitantemente con el
síndromes asociados con tumores adrenocorticales incluyen CNC, síndrome de desarrollo de los senos en las niñas, la observación de la velocidad de crecimiento
Li-Fraumeni y síndrome de Beckwith-Wiedemann. acelerada ayuda a diferenciar la gonadarquia precoz dependiente de GnRH de la
gonadarquia no progresiva o la telarquia prematura. El examen físico debe estar
La confirmación de la secreción excesiva de glucocorticoides es esencial antes de dirigido a detectar signos físicos que indiquen la aparición de gonadarquia o
los estudios de imagen. La pérdida de la variación diurna en la secreción de cortisol, la adrenarquia, así como características sugestivas de trastornos específicos como
excreción excesiva de cortisol libre en orina de 24 horas y la supresión inadecuada manchas café con leche en MAS o NF1. ¿Tiene el paciente manifestaciones de
inducida por dexametasona son estudios de diagnóstico válidos. En algunos casos, hipotiroidismo?
debido al hipercortisolismo periódico, estos estudios deben repetirse. El tratamiento
está dirigido por el trastorno subyacente. 458
Evaluación de laboratorio
La información obtenida del historial médico, el historial médico familiar y el

Abordaje del niño con desarrollo puberal precoz
examen físico debe orientar la evaluación de los pacientes individuales. Por lo
general, los niños con pubertad precoz deben someterse a evaluaciones más
La identificación de la etiología de la precocidad sexual comienza con un detalladas debido a la mayor probabilidad de etiologías orgánicas. Por ejemplo,
historial médico completo, con preguntas que se centran en las manifestaciones el agrandamiento testicular en los niños dirige la evaluación hacia una etiología
físicas de la pubertad y la edad y secuencia de su aparición ( Figs. 17.12 y 17.13 ). dependiente de gonadotropinas. En contraste, un niño con agrandamiento fálico,
¿Tiene el paciente síntomas neurológicos o convulsiones gelasticas? ¿Ha vello púbico y testículos prepúberes es más probable que tenga un trastorno
recibido el paciente radioterapia? ¿El paciente estuvo expuesto a hormonas independiente de GnRH, como CAH virilizante.
exógenas? Es importante obtener una historia familiar completa porque algunos
trastornos, como la pubertad precoz familiar limitada por varones, la resistencia
a los glucocorticoides y la NF1, muestran una herencia autosómica dominante. Los estudios de laboratorio se utilizan para confirmar o excluir trastornos específicos
en función de los posibles diagnósticos diferenciales. El grado de maduración esquelética
según se determina en una edad ósea
Completo
historia
¿Historia de PP en el padre?
Aislado Pecho Vello púbico
vaginal
sangrado
Sin otros signos de pubertad

en bebés o niños pequeños Sin desarrollo mamario
TSH, fT4
Prematuro
thelarche Progresivo Rápidamente progresivo Clitoromegalia ↑ licenciado en Letras Normal
licenciado en Letras
Estudios de imagen
Estradiol DHEAS 17-OHP

Manchas café con leche androstenediona
↑ LH en la prueba de GnRH
Estudios de imagen
↑ licenciado en Letras Elevado Normal para
Tanner púbico
McCune-
NF-1 etapa del cabello
Albright
Prueba de ACTH ()
Tumor de ovario Tumor suprarrenal
Adrenarquia prematura
()
Dependiente de GnRH
gonadarche
Considerar CAH
Prueba genética Trastorno de la esteroidogénesis
FIGURA 17.12 Algoritmo para el abordaje inicial de la pubertad precoz en una niña. Comenzando con un historial médico completo, este diagrama de flujo proporciona pautas para el
diagnóstico diferencial de las causas más comunes de pubertad precoz en las niñas. 17-OHP, 17-hidroxiprogesterona; ACTH, adrenocorticotropina; LICENCIADO EN LETRAS, edad ósea; CAH, hiperplasia
suprarrenal congénita; DHEAS, sulfato de dehidroepiandrosterona; fT4,
tiroxina libre; GnRH, hormona liberadora de gonadotropina; LH, hormona luteinizante; NF1, neurofibromatosis tipo 1; TSH, hormona estimulante de la tiroides.
Completo
historia
Vello púbico Vello púbico

con testicular ¿Historia de PP en el padre? sin testicular
ampliación ampliación
LH, FSH elevadas, testosterona y testosterona 17-OHP, androstenediona,

elevadas y baja LH y FSH DHEAS, cortisol y testosterona
↑ LH en la prueba de GnRH Familia BA normal ↑ licenciado en Letras

↑ licenciado en Letras historia
↑ UFC
Prematuro ACTH
() () ()
adrenarquia prueba
Dependiente de GnRH
gonadarche precoz
()
Testotoxicosis () Cushingoide () Cushingoide

caracteristicas caracteristicas
Estudios de imagen,
beta-hCG y CAH
niveles de alfa-fetoproteína Secreción de hCG de células de Leydig
tumor tumor Glucocorticoide Cushing
resistencia síndrome
tumor secretor de hCG

Disgerminoma
Considerar
Prueba genética
FIGURA 17.13 Algoritmo para el abordaje inicial de la pubertad precoz en un niño. Comenzando con un historial médico completo, este diagrama de flujo proporciona pautas para el diagnóstico
diferencial de las causas más comunes de pubertad precoz en los niños. 17-OHP, 17-hidroxiprogesterona; ACTH, adrenocorticotropina; LICENCIADO EN LETRAS, edad ósea; CAH, hiperplasia
suprarrenal congénita; DHEAS, sulfato de dehidroepiandrosterona; FSH,
hormona estimuladora folicular; GnRH, hormona liberadora de gonadotropina; hCG, gonadotropina coriónica humana; LH, hormona luteinizante; UFC,
cortisol libre urinario.
La radiografía suele estar avanzada, aunque no siempre, entre los pacientes indisponible; el tiempo hasta el pico de respuesta de las gonadotropinas es más
con gonadarquia precoz dependiente de GnRH y las CAH virilizantes. Por lo variable y típicamente más tarde que con Factrel. 462,463
general, la maduración ósea no avanza significativamente entre los sujetos con Una respuesta predominante de LH estimulada confirma el aumento de la actividad
telarquia o adrenarquia prematura. En individuos sanos, la interpretación de la generadora de impulsos de GnRH típica de la CPP.
edad ósea debe estar dentro de dos DE de los datos normativos. 459,460 La mayoría de los ensayos actuales de gonadotropinas son ensayos sándwich específicos
para β- subunidad. En las niñas, cuando se miden las gonadotropinas mediante ensayos
Además de la evaluación por rayos X de la maduración esquelética (edad ósea), fluorométricos monoclonales de tercera generación, las concentraciones de LH basales y
las concentraciones de gonadotropina, IGF-1 y esteroides sexuales pueden ser útiles. estimuladas con GnRH son mayores que
Dado que la secreción es pulsátil, las concentraciones aleatorias de gonadotropinas 0,6 y 6,9 U / L, respectivamente, son sensibles al 70% y 92% para el diagnóstico
pueden proporcionar sólo información limitada. En algunos casos, las pruebas de de gonadarquia precoz dependiente de GnRH. 464
estimulación con GnRH pueden ser necesarias para diferenciar la gonadarquia De hecho, utilizando los ensayos de gonadotropina de tercera generación más recientes, las
precoz dependiente de GnRH de la telarquia prematura; una respuesta predominante concentraciones aleatorias de LH superiores a 1,0 U / L en niñas con características
de LH es típica de la gónada arca precoz dependiente de GnRH, mientras que una compatibles con la pubertad precoz pueden ser suficientes para diagnosticar la PPC en la
respuesta predominante de FSH es típica de telarquia prematura. Tradicionalmente, mayoría de los casos. 465 Sin embargo, las pruebas de estimulación pueden estar justificadas
GnRH sintética (Factrel), en dosis de 2,5 µ g / kg o 100 µ g / m 2 ( máximo 100 µ g), se para algunas niñas con concentraciones de gonadotropinas basales no concluyentes. 466 Se
administró para demostrar un patrón puberal de respuestas a la gonotropina. están utilizando pruebas de estimulación abreviadas que utilizan únicamente valores de LH y
Después de Factrel, las concentraciones de LH y FSH generalmente aumentan entre FSH estimulados por agonistas de GnRH. 467 Es importante conocer los valores normales de la
20 y 30 minutos. 461
metodología específica utilizada.
Las niñas con CPP tienen concentraciones más altas de IGF-1, insulina en
La disponibilidad limitada de GnRH (Factrel) llevó al desarrollo de ayunas e insulina estimulada por glucosa oral en comparación con las niñas sanas
pruebas de estimulación que utilizan un agonista de GnRH-R alternativo no púberes; estas diferencias persisten después del ajuste por edad cronológica,
(GnRH-Ra), como leuprolida como agente provocador. Leuprolida (500 µ g, edad esquelética y etapa puberal. 468 Las concentraciones de IGF-1 no disminuyen a
subcutáneo [sc] o 20 µ g / kg, valores prepúberes a pesar de un tratamiento adecuado.
sc) o triptorelina (0,1 g, sc) cuando Factrel es
Para los pacientes que manifiestan efectos androgénicos o virilización, la medición reproducibilidad, mayor especificidad y bajo volumen de muestra en comparación con
de andrógenos bioactivos C19 es esencial. Las concentraciones elevadas de las técnicas de inmunoensayo. Esta técnica ofrece la capacidad de analizar múltiples
andrógenos sugieren etiologías suprarrenales o testiculares. Las concentraciones esteroides simultáneamente. Antes del uso clínico, es necesario establecer rangos de
aleatorias elevadas de 17-OHP pueden ser diagnósticas para algunos pacientes con referencia confiables para analitos específicos según el sexo y la etapa de la pubertad. 478
deficiencia de 21-hidroxilasa. Si se sospecha el diagnóstico de CAH u otro trastorno de

esteroidogénesis suprarrenal, se debe realizar una prueba de estimulación con ACTH.
Tras la recogida de una muestra basal, se pueden administrar 0,25 mg de Cortrosyn.
Pubertad retrasada
Las concentraciones de hormona estimulada por ACTH se pueden obtener a los 30 o
60 minutos. En la mayoría de los casos, el retraso de la pubertad es el resultado de un retraso en la
gonadarquia y se define como el desarrollo de características sexuales secundarias a una
edad cronológica superior a dos DE por encima de la población normal. Por lo tanto, en el
Estudios de imagen
caso de las niñas, la falta de desarrollo de los senos a los 13 años o la menarquia a los 16
La resonancia magnética (MRI) y la tomografía computarizada (CT) son útiles para años puede considerarse un retraso. En el caso de los varones, la falta de aumento del
identificar lesiones anatómicas como los hamartomas hipotalámicos. 469,470 En la TC o la volumen testicular a los 14 años se considera retrasada. El retraso puberal se puede
RM, los hamartomas aparecen como una plenitud anormal isodensa. La obtención de subclasificar ampliamente como constitucional, hipogonadotrópico o hipergonadotrópico.
imágenes con MRI es superior a la CT, pero las lesiones no realzan con material de
contraste. Para los niños, el inicio más temprano de la pubertad, el mayor avance de
la edad ósea y / o los síntomas neurológicos se asocian con un mayor riesgo de El desarrollo puberal atípico, retrasado o ausente durante la adolescencia
lesiones patológicas del SNC. 471 Por lo tanto, las imágenes del SNC siguen siendo una también puede revelar trastornos de la diferenciación sexual que escapan al
valiosa herramienta de diagnóstico para los niños con CPP. 472 Para las niñas mayores diagnóstico durante la infancia. El hecho de no completar la pubertad dentro de los
de 6 años, la probabilidad de detectar un tumor o una anomalía cerebral es 5 años también justifica una evaluación. En general, el tratamiento de la pubertad
extremadamente baja. Por lo tanto, la detección de rutina por resonancia magnética tardía implica el reemplazo de hormonas esteroides, que se analiza en detalle al
puede no estar indicada en niñas con CPP entre 6 y 8 años de edad. 473,474 final de la sección ( Recuadro 17.2 ; Cuadro 17.3 ).
Retraso constitucional en el crecimiento y la pubertad
La ecografía pélvica es útil para la evaluación de niñas con pubertad precoz En lugar de ser una condición verdaderamente patológica, es mejor considerar
porque el tamaño y la morfología del útero y los ovarios reflejan la función y la CDGP como una variación extrema del tiempo puberal normal. 479 Por lo general,
exposición hormonal. Si las concentraciones de estradiol son extremadamente tanto la gonadarquia como la adrenarquia se retrasan. A pesar de los
elevadas, las imágenes son importantes para evaluar los tumores de ovario y innumerables esfuerzos, todavía no se dispone de una prueba diagnóstica
suprarrenales. El útero prepuberal tiene una configuración tubular; el cuello uterino definitiva, específica y sensible. Por tanto, el retraso constitucional de la pubertad
es similar o ligeramente más grande que el fondo de ojo. La exposición al es en gran medida un diagnóstico de exclusión. A menudo, los individuos con
estrógeno provoca un agrandamiento desproporcionado del fondo de ojo, por lo CDGP manifiestan una velocidad de crecimiento lineal disminuida durante los
que el útero adquiere una forma de pera. El volumen ovárico medio en niñas primeros años de vida. Posteriormente, la velocidad de crecimiento se normaliza
prepúberes de entre 2 y 7 años es de 1 cm. 3. Normalmente pueden estar presentes y sigue en paralelo al percentil quinto durante la niñez. La velocidad de
folículos pequeños (menos de 9 mm). En la pubertad precoz dependiente de crecimiento vuelve a disminuir durante los primeros años de la adolescencia,
GnRH, los cambios uterinos y ováricos pueden proporcionar evidencia de asociada con una aparente disminución transitoria de la secreción de GH. Por lo
estimulación de gonotropina ovárica. 475 Sin embargo, la superposición entre las general, los antecedentes familiares son positivos para el retraso de la pubertad.
características prepúberes y de la pubertad limita la utilidad de la ecografía. 476,477 Entre La maduración esquelética se retrasa y la altura predicha a menudo se encuentra
las niñas, la ecografía pélvica puede evaluar el desarrollo puberal de los ovarios y en el rango más bajo del potencial de altura genética, según los cálculos de la
el útero; también puede detectar tumores y quistes ováricos. altura media de los padres. 480
De manera similar, si la testosterona, DHEAS u otras concentraciones de andrógenos Curiosamente, las variantes en genes asociados con HH conocidos (p. Ej., TAC3,
bioactivos C19 están elevadas, las imágenes testiculares y suprarrenales podrían ser TACR3 e IL17RD) son compartidos por individuos con HH o CDGP dentro de la
beneficiosas para evaluar la presencia de un tumor secretor de andrógenos. Los niños misma familia, lo que sugiere que el CDGP puede compartir una patofisiología
subyacente común con HH. 481
con concentraciones elevadas de hCG pueden requerir imágenes de la cabeza, el tórax y
el abdomen para detectar un tumor secretor de hCG extratesticular. Puede estar indicada
Hipogonadismo hipotalámico
la ecografía testicular para evaluar tumores de células de Leydig o microlitiasis,
especialmente cuando los volúmenes testiculares son discordantes. La ecografía Esta categoría de pubertad tardía es la consecuencia de la secreción de
suprarrenal para evaluar tumores suprarrenales o hiperplasia suprarrenal es apropiada GnRH ausente o alterada que puede resultar de una anomalía primaria del
para niños con pubarquia prematura y concentraciones de DHEAS extremadamente desarrollo del hipotálamo o de condiciones fisiopatológicas secundarias.
elevadas. Como se señaló anteriormente, es necesario establecer una secreción excesiva Deficiencia de GnRH o HH, que afecta a 1 de cada 7500 pacientes varones
de glucocorticoides antes de realizar estudios de imagen en pacientes con sospecha de y a 1 de
síndrome de Cushing. 70.000 pacientes mujeres, comprende un grupo diverso de trastornos
reproductivos. 4
La asociación de anosmia e hipogonadismo fue reportada por primera vez

Para pacientes con sospecha de trastornos de esteroidogénesis, espectrometría de por Aureliano Maestre de San Juan en 1856 y posteriormente por Franz
masas en tándem de cromatografía líquida (LC-MS / Kallmann et al. en 1944. 482,483 La HH es genéticamente heterogénea y se presenta
MS) se está convirtiendo rápidamente en el método de elección para el análisis clínico tanto en formas esporádicas como familiares. Heterogeneidad fenotípica, baja
de esteroides debido a la mayor sensibilidad, mejor penetrancia,
Recuadro 17.2 Etiologías de la pubertad tardía
Retraso constitucional • Síndrome de Prader-Willi

Dependiente de GnRH (hipotalámico-hipogonadotrópico • Síndrome de Bardet-Biedl
hipogonadismo) • Síndrome de Bloom
• KAL1 mutación • Hemocromatosis hereditaria
• PROK2 y PROKR2 mutaciones Dependiente de las gónadas
• FGFR1 y FGF8 mutaciones • Insuficiencia gonadal primaria:

• HS6ST1 mutación • Síndrome de Turner
• NSMF (NELF) mutación • Mixto 45, X / 46, XY
• Síndrome CHARGE ( CHD7 mutación) • Disgenesia gonadal pura 46, XY (p. Ej., Gen SRY
• WDR11 mutación mutaciones)
• SEMA3A mutación • Disgenesia gonadal pura 46, XX
• GNRH1 mutación • Síndrome de Denys-Drash
• KISS1 y KISS1R mutaciones • Síndrome de Frasier
• TAC3 y TACR3 mutaciones • 46, XX hombre ( SRY positivo y SRY negativo) síndrome de
• Anorexia nerviosa • SOX9 mutación
• Desnutrición / enfermedades crónicas / ejercicio intensivo • Klinefelter
• Dependiente de leptina • Síndrome de regresión testicular (testículo desaparecido)
Dependiente de la hipófisis (hipogonadotrópico hipofisario • Insuficiencia ovárica autoinmune
hipogonadismo) • Insuficiencia ovárica prematura no autoinmune
• GNRHR mutación genética • Galactosemia
• FSHB mutación genética • Síndrome de Noonan
• LHB mutación genética • Síndrome de Down
• Anomalías del desarrollo: • Otros: trauma, torsión, posinfecciosos (p. Ej., Paperas) Defectos en la
esteroidogénesis:
• SOX2 mutación
• SOX3 mutación • LHCGR mutación
• HESX1 mutación genética (displasia septoóptica) • FSHR mutación
• PITX2 mutación genética (síndrome de Rieger) • Hiperplasia suprarrenal lipoide congénita ( Estrella mutación)
• LHX3 mutación • 17 α- deficiencia de hidroxilasa / 17-20-liasa ( CYP17A1 mutación)
• LHX4 mutación • AKR1C2 / AKR1C4 mutaciones
• PROP-1 mutación genética • Deficiencia de aromatasa ( CYP19A1 mutación)
• Abuso materno de cocaína • 17 β- deficiencia de hidroxiesteroide deshidrogenasa ( HSD17B3
• Toxicidad por valproato mutación)
• Eventos vasculares intrauterinos de CMS • 5 α- deficiencia de reductasa SRD5A2 mutación) Dependiente del
receptor de hormonas esteroides:
Hipogonadotrópico hipotalámico e hipofisario dependiente
hipogonadismo • Insensibilidad a los andrógenos ( AR / NR3C4)
• Hipoplasia suprarrenal congénita ( DAX1 / NROB1 mutación) • Mutación del receptor de estrógeno ( ESR1)
• Tumores intracraneales Anormalidades anatómicas:
• Histiocitosis X • Síndrome de Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser
• Hiperprolactinemia Quimioterapia
• Factor esteroidogénico-1 ( NR5A1 mutación) Radioterapia
GnRH, Hormona liberadora de gonadotropina.
y pueden ocurrir características no reproductivas entre pacientes con HH. Los HH reveló un espectro que iba desde la normosmia hasta la hiposmia y la anosmia. La
patrones de herencia incluyen ligada al cromosoma X, autosómico dominante y prueba formal del olfato es importante para confirmar la anosmia, hiposmia o normosmia. 490,491
AR. Más de 25 genes diferentes se han asociado con HH. 484 De 600 pacientes El volumen y el olfato del bulbo olfatorio parecen estar estrechamente relacionados. 492
normósmicos con HH, la detección de mutaciones en seis genes asociados con
HH detectó variantes en menos del 15%. 485 Curiosamente, el análisis de haplotipos Los genes asociados con la HH codifican una variedad de proteínas que incluyen
identificó los haplotipos fundadores de ocho mutaciones específicas de pérdida de proteínas citoesqueléticas, moléculas de adhesión, neurotransmisores, factores de
función en cinco genes diferentes. 486 crecimiento, receptores y factores de transcripción. Estas proteínas son responsables de
varios aspectos del desarrollo de la placa nasal, las neuronas GnRH, las OEC, la
Se ha hecho evidente que la HH puede deberse a mutaciones concurrentes migración neuronal y, en última instancia, la función de las neuronas GnRH. La siguiente
en varios genes (un trastorno oligogénico). 487 Se ha pensado que una etiología sección se ha organizado de acuerdo con los datos disponibles sobre la función de las
oligogénica de la HH representa del 10 al 20% de todos los casos ( Figura 17.14 ). 488 proteínas. Algunas proteínas pueden tener múltiples funciones, mientras que la función
Sin embargo, con el uso cada vez mayor de estudios genéticos integrales no precisa de otras proteínas en el desarrollo neuronal de la GnRH humana sigue sin estar
sesgados, como WES y secuenciación del genoma completo (WGS), la herencia clara.
oligogénica puede ser más común de lo que se pensaba anteriormente en los
trastornos mendelianos. 489 Tradicionalmente, la HH se ha subclasificado en tres
Mutaciones en genes que influyen
categorías principales: (1) HH con anosmia (síndrome de Kallman [KS]); (2) HH
Neurona de la hormona liberadora de gonadotropina
sin anosmia; y (3) HH adquirido. Correlación de la función olfativa mediante la
Desarrollo y migración
prueba formal del olfato con el análisis genético entre pacientes con
Las mutaciones en este grupo de genes a menudo se asocian con el SK. Un
estudio epidemiológico finlandés estimó que el
Cuadro 17.3 Trastornos monogénicos asociados con hipogonadismo hipogonadotrópico
Gene Lugar Fenotipos asociados
ANOS1 (KAL-1) Xp22.3 Anosmia, sincinesia bimanual, anomalías renales

ARNT2 15q25.1 Hipopituitarismo, microcefalia, convulsiones
CCDC141 2q31.2 Ninguna
CHD7 8q12.1 Síndrome de CHARGE
DMXL2 15q21.2 Hipotiroidismo central, polineuropatía sensitivomotora desmielinizante periférica, diabetes mellitus
insulinodependiente no autoinmune
DUSP6 12q21.33 ± Anosmia
FEZF1 7q31.32 Anosmia
FGFR1 8p11.22 Anosmia, labio leporino / paladar hendido, anomalías dentales
FGF8 10q24 Anosmia, labio leporino / paladar hendido, anomalías dentales Anosmia
FLRT3 20p12.1
FSHB 11p14.1 Ninguna
GLI2 2q14.2 Hipopituitarismo, hipófisis posterior ectópico Ninguno
GNRH1 8p21-p11.2
GNRHR 4q21.2 Ninguna
HESX1 3p21.2-p21.1 Hipopituitarismo (displasia septoóptica)
HS6ST1 2q14.2 Ninguna
IGSF1 Xq26.2 Hipotiroidismo central, macroorquidismo, pubertad tardía Ninguno
IGSF10 3q25.1
IL17RD 3p14.3 S.S
KISS1 1q32 Ninguna
KISS1R 19p13.3 Ninguna
LEP 7q31.3 Obesidad
LEPR 1p31 Obesidad
LHB 19q13.33 Ninguna
LHX3 9q34.4 Hipopituitarismo
LHX4 1q25.2 Hipopituitarismo
NR5A1 (SF-1) 9q33 Insuficiencia suprarrenal
NR0B1 (DAX-1) Xp21.3-p21.2 Hipoplasia suprarrenal congénita
NSMF (NELF) 9q34.3 Anosmia
OTUD4 4q31.21 Síndrome de Gordon-Holmes
PITX2 4q25-q26 Hipopituitarismo (síndrome de Rieger)
PNPLA6 19p13.2 Síndrome de Gordon-Holmes
POLR3A 10q22.3 Síndrome 4H
POLR3B 12q23.3 Síndrome 4H
PROK2 3p21.1 Ninguna
PROKR2 20p13 Ninguna
PROP-1 5q35.3 Hipopituitarismo
PTPN11 12q24.1 Síndrome de Noonan
RAB18 10p12 Micro síndrome de Warburg / síndrome de Martsolf Micro
RAB3GAP1 2q21.3 síndrome de Warburg / síndrome de Martsolf Micro síndrome de
RAB3GAP2 1q41 Warburg / síndrome de Martsolf Síndrome de Gordon-Holmes
RNF216 7p22.1
SEMA3A 7p12.1 Anosmia o normosmia
SEMA3E 7q21.11 Anosmia
SOX2 3q26.33 Hipopituitarismo, anomalías oculares
SOX3 Xq27.1 Hipopituitarismo, canal craneofaríngeo
SOX10 22q13.1 Síndrome de Waardenburg
SPRY4 5q31.3 Anosmia
SRA1 5q31 Ninguna
STUB1 16p13.3 Síndrome de Gordon-Holmes
TAC3 12q13-q21 Microfalo, criptorquidia
TACR3 4q25 Microfalo
TBC1D20 20p13 Micro síndrome de Warburg / síndrome de Martsolf Anosmia, fibrosis
TUBB3 16q24.3 congénita de los músculos extraoculares Anosmia
WDR11 10q26.12
S.S, Hipogonadismo hipotalámico.
La incidencia de SK fue de aproximadamente 1 de cada 30.000 niños y 1 de cada con el sistema reproductivo. En los pacientes con SK, la presencia de
125.000 niñas. 493 Se observan patrones de herencia recesivos, autosómicos ciertas características clínicas acompañantes puede permitir la priorización
dominantes y AR ligados al cromosoma X. Se observa una heterogeneidad del cribado genético, por ejemplo, sincinesia (KAL1), agenesia dental
fenotípica sustancial entre los miembros de la familia afectados, que van desde (FGF8 / FGFR1), anomalías óseas digitales (FGF8 / FGFR1) e hipoacusia
anosmia completa y HH hasta HH menos grave que se manifiesta como pubertad (CHD7). , SOX10). 494
tardía y normosmia. Por lo tanto, distinguir entre SK y HH normósmica según la
historia clínica puede ser problemático. Los pacientes pueden tener características
Neurogénesis de la hormona liberadora de gonadotropina
clínicas acompañantes, como agenesia renal, sordera, anomalías digitales, que no
suelen estar asociadas Cromodominio Helicasa DNA Binding Protein 7 Mutaciones en el CHD7 gen
están asociados con el coloboma, corazón
9
8.5
8
Digenic
7
Bialélico
% de pacientes con variantes raras

6 Monoalélico
que alteran las proteínas

5 4.7
4.2
4
3,7
2
1,6
1.3 1.0 0,8
1
0
KAL1
FGF8
NELF
FGFR1
PROK2
KISS1R
GNRHR
PROKR2
UN
# de alelos con raro Pacientes IHH Control S

variantes que alteran las proteínas ( n = 397) ( n = 179)
0 78% ( n = 309) 90% ( n = 162)
1 17% ( n = 68 *) 10% ( n = 17)
2: mismo gen 2,5% ( n = 10) 0% ( n = 0)
2: diferentes genes 2,5% ( n = 10) 0% ( n = 0)

segundo
FIGURA 17.14 Base oligogénica de la deficiencia aislada de hormona liberadora de gonadotropinas. ( A) Porcentajes de pacientes con variantes que alteran las proteínas raras monoalélicas,
bialélicas y digénicas en cada gen. (B) Número de alelos con variantes raras que alteran las proteínas en pacientes y controles. ( De Sykiotis GP, Plummer L, Hughes VA, et al: Bases oligogénicas de
la deficiencia aislada de la hormona liberadora de gonadotropina. Proc Natl Acad Sci EE. UU. 107: 15140-15144, 2010. Reproducido con autorización de PNAS.)
defectos, atresia de coanas, crecimiento y desarrollo retardados, anomalías y los ratones con Chd7 completa implican un papel expansivo para CHD7
genitales y síndrome de anomalía del oído (CHARGE). Aunque la mayoría de los en el desarrollo y migración de la neurona GnRH. 500
casos representan mutaciones de novo, se han descrito casos autosómicos
dominantes. En la mayoría de los casos, la anomalía genital es HH. Las
características no reproductivas incluyen hipoacusia, alteraciones del equilibrio, Células envolventes olfatorias
cerebelo hipoplásico y dismorfismos que afectan al oído. La incidencia es de El sistema olfativo es un antiguo sistema evolutivo que influye en comportamientos
aproximadamente 1 / 10.000 nacidos vivos. 495 No todos los pacientes con HH como la alimentación, la reproducción y las respuestas al miedo. Los OEC son
asociada con CHD7 las mutaciones manifiestan otras características asociadas con derivados de la cresta neural que comprenden las células gliales del sistema olfativo. 501
el síndrome CHARGE. Los pacientes con HH tienden a tener mutaciones sin sentido Estas células influyen en el crecimiento, la movilidad de los axones y el patrón de las
en contraste con las mutaciones truncadas asociadas con el síndrome CHARGE. 496 Los neuronas olfativas primarias. De hecho, durante el desarrollo, el direccionamiento del
estudios de familia y los análisis de segregación indican una penetración incompleta axón es inexacto, por lo que los axones mal dirigidos sufren apoptosis. Los OEC
y una expresividad variable, lo que sugiere que algunas variantes deletéreas fagocitan estos restos celulares. 502 Varias proteínas expresadas por OEC impactan la
contribuyen al fenotipo, pero por sí solas son insuficientes para causar el fenotipo migración neuronal de GnRH-1. Variantes genéticas de estas proteínas (p. Ej., SOX10)
completo. 497
están asociados con HH.
CHD7 es esencial para activar los factores de transcripción, Slug, Twist y

SOX9, que son fundamentales para la migración de las células de la cresta neural SOX10 OEC expresan SOX10, un factor de transcripción, que es un miembro de la
en humanos. 498 Esta proteína es un factor de remodelación de cromatina familia homeobox relacionada con SRY. Mutaciones en SOX10 están asociados con
dependiente de ATP que parece localizarse en elementos reguladores distales el síndrome de Waardenburg, que se caracteriza por combinaciones variables de
donde cataliza la translocación de nucleosomas a lo largo de la cromatina. 499 Disponible pérdida auditiva neurosensorial y pigmentación anormal del cabello, los ojos y la
piel. Pacientes con SOX10 las mutaciones pueden tener variables
datos basados en las similitudes fenotípicas entre humanos
características que incluyen agenesia del bulbo olfatorio, sordera, neuropatías algunas familias. Usando un ensayo in vitro, se demostró que las variantes
desmielinizantes y defectos craneofaciales. 503 Detección de SOX10 las mutaciones en asociadas con HH tienen una actividad de sulfotransferasa disminuida. Queda
pacientes con SK con sordera revelaron mutaciones inactivadoras en por determinar si HS6ST1 las mutaciones pueden ser las únicas responsables de
aproximadamente un tercio de ellos. 126,504 Los modelos animales con deleciones la deficiencia de GnRH o si son necesarias otras variaciones genéticas o
dirigidas de Sox10 muestran un enrutamiento incorrecto de axones olfatorios, epigenéticas para el desarrollo de síntomas clínicos. 514
maduración OEC aberrante y migración de neuronas GnRH-1 deficiente.
Remodelación del citoesqueleto
NSMF (anteriormente NELF) Mutaciones en el factor de migración neuronal y TUBB3 Una mutación heterocigótica específica, c.1228G> A, en una proteína
señalización sinaptonuclear del receptor NMDA neuronal específica β- tubulina isotipo 3A ( TUBB3) Se predice que generará una
(NSMF) En algunos pacientes con HH se han descrito genes asociados con variante sin sentido, E410K. Esta variante se asocia con estrabismo paralítico
anosmia. En la mayoría de los casos, la herencia digénica está presente con congénito y ptosis, que también se conoce como fibrosis congénita de los músculos
mutaciones detectadas en genes adicionales, como KAL1 y TACR3. Se encontró extraoculares. Las características adicionales pueden incluir SK, debilidad facial,
que las deleciones dirigidas de NSMF tenían fenotipos dispares. Quaynor et al hipoplasia estereotipada del tercio medio facial, parálisis de las cuerdas vocales,
informaron subfertilidad mientras que Spilker et al no encontraron fenotipo vómitos cíclicos y retraso en el desarrollo. El fenotipo reproductivo tiene penetrancia
reproductivo. 505,506 A pesar de que NSMF Se han identificado mutaciones en variable. 515 Entre los individuos con la variante E410K, los estudios de neuroimagen
pacientes con HH, se justifica una verificación adicional de la causalidad. 507 han demostrado un cuerpo calloso delgado y una comisura anterior, así como
surcos olfatorios, bulbos olfatorios y nervios oculomotores y faciales hipoplásicos o
ausentes. Esta variante de E410K parece alterar un sitio de unión a la proteína
motora de la quinesina. 516
Matriz extracelular / moléculas de adhesión
ANOS1 (anteriormente KAL1) La forma clásica del síndrome de Kallmann se

caracteriza por una deficiencia aislada de gonadotropinas, anosmia, herencia
ligada al cromosoma X y la incapacidad de las neuronas GnRH para migrar del CCDC141 CCDC141 codifica un dominio en espiral que contiene una proteína
bulbo olfatorio al hipotálamo durante el desarrollo embrionario. 508,509 El desarrollo que se expresa en neuronas GnRH. Inactivando
defectuoso del bulbo olfatorio puede confirmarse mediante resonancia CCDC141 Se identificaron variantes en cuatro familias separadas con HH. Con la
magnética. La investigación de pacientes con síndrome de Kallman clásico excepción de una familia que también porta mutaciones en el FEZF1 gen, los
condujo a la identificación del primer gen asociado con HH anósmica. los ANOS1 individuos afectados tenían una función olfativa normal y bulbos olfatorios
anatómicamente normales. 517
El gen se encuentra en el cromosoma Xp22.31 e incluye 14 exones. Este gen
codifica una proteína de adhesión celular extracelular, que juega un papel Como se señaló anteriormente, en un modelo de ratón, la eliminación de la eliminación de
esencial en la guía de axones y la migración de neuronas olfativas y GnRH Ccdc141 dio como resultado una disminución del movimiento y la migración de las células
desde la placoda nasal hasta su destino final en el hipotálamo. 510 A pesar de ser embrionarias GnRH sin interrumpir el crecimiento del axón olfatorio. 518
el primer gen asociado con HH, la mayoría de los casos de SK no están

asociados con ANOS1
Neurogénesis / Diferenciación neuronal /
Migración neuronal
mutaciones. FGFR1 y FGF8 Los FGF y sus receptores inducen la proliferación y
Pacientes con ANOS1 las mutaciones muestran una pérdida completa de la diferenciación de neuronas GnRH. La investigación de familias con IHH
pulsatilidad de la LH, lo que sugiere mayores déficits en el sistema de GnRH que los autosómica dominante condujo a la identificación de mutaciones con pérdida de
pacientes con formas autosómicas en quienes a menudo se pueden detectar pulsos función en el FGFR1 y el FGF8
de LH de baja amplitud. Se ha encontrado que los hombres con síndrome de genes. 519,520 Numerosas mutaciones puntuales y deleciones en
Kallmann ligado al cromosoma X tienen criptorquidia, microfalo, concentraciones FGFR1 se han identificado en las personas y familias afectadas. 521 Otras
más bajas de inhibina B, concentraciones más altas de AMH y mayor frecuencia de proteínas que interactúan con FGFR1 incluyen el dominio similar a la
morfología testicular inmadura. Las características no reproductivas asociadas con la fibronectina que contiene proteína transmembrana 3 rica en leucina (FLRT3) y
forma ligada al cromosoma X incluyen agenesia renal unilateral, sincinesia, sulfato de heparina. Las características clínicas adicionales incluyen desarrollo
hipoacusia neurosensorial, paladar hendido y ataxia cerebelosa. La heterogeneidad deficiente de los bulbos olfatorios, anomalías esqueléticas y sincinesia
fenotípica, incluso con la misma mutación, sugiere que los loci modificadores o bimanual. La heterogeneidad fenotípica ocurre asociada con un amplio
factores epigenéticos modulan las manifestaciones clínicas. 511 espectro de anomalías reproductivas. Se han descrito tanto anosmia como
normosmia. Mutaciones en FGFR1 se han descrito en mujeres con amenorrea
hipotalámica. 573 Se ha informado de variabilidad en la extensión de la
Los estudios de imagen han identificado el desarrollo hipoplásico del bulbo olfatorio deficiencia de GnRH y el fenotipo olfatorio para FGF8 mutaciones.
y anomalías específicas del hueso etmoidal de la fosa olfatoria en pacientes con Características clínicas asociadas con FGF8 las mutaciones también incluyen
SK. 512 Raro ANOS1 Se han identificado variantes de secuencia sin sentido en holoprosencefalia, displasia septoóptica y síndrome de Moebius. 522
mujeres con deficiencia de GnRH. 513
Sulfato de Heparán 6- O- Sulfotransferasa 1 ( HS6ST1) Pérdida de función HS6ST1 PROK2 y PROKR2 Mutaciones en PROK2 y PROKR2
Se han asociado mutaciones con HH. La heterogeneidad fenotípica ocurre tanto Se han identificado genes en pacientes con IHH. El fenotipo de los
individuos con PROK2 y PROKR2 las mutaciones incluyen HH normósmica,
para las manifestaciones reproductivas como para la anosmia. Entre familias con HS6ST1
así como anosmia en ausencia de un fenotipo reproductivo. 484 Las
mutaciones, HH segrega como un rasgo complejo y mutaciones en otros características no reproductivas incluyen displasia fibrosa, obesidad,
genes asociados con HH se han identificado en sincinesia y
Otros genes
epilepsia. La mayoría porta mutaciones heterocigotas, pero PROK2
se detectaron mutaciones en hermanos con HH autosómica recesiva; dos La lista de variantes genéticas asociadas con el fenotipo clínico HH
hermanos tenían anosmia y una hermana afectada era normósmica. Pacientes con continúa expandiéndose. Las variantes genéticas en otros genes asociados
HH y PROKR2 A menudo se encuentra que las mutaciones llevan mutaciones en con HH incluyen FGF17, IL17RD, DUSP6, SPRY4, y FLRT3. 530 Perjudicial AXL
otros genes asociados con HH, como KAL1, PROK2, y FGFR1. Para muchos se han informado variantes asociadas con HH en pacientes con HH; no se
pacientes, PROKR2 las mutaciones son heterocigotas. Se han investigado los han identificado mutaciones en TYRO3. 531
efectos específicos de las mutaciones. Las mutaciones en los bucles extracelulares
anulan la unión del ligando, las mutaciones en los dominios transmembrana
pueden afectar la expresión del receptor de la superficie celular y las mutaciones Neurodesarrollo
en los bucles intracelulares 2 o 3 afectan la interacción y / o activación de la IGSF10 Mutaciones heterocigotas en la superfamilia de inmunoglobulinas,
proteína G. La mutación R80C ubicada en el primer bucle intracelular está miembro 10 ( IGSF10) El gen, localizado en el cromosoma 3q25, se ha asociado
asociada con una función del receptor deteriorada y parece ejercer un efecto con pubertad tardía autolimitada en humanos. El fenotipo clínico incluye aparente
negativo dominante sobre el receptor de tipo salvaje. 523
retraso constitucional de la pubertad y amenorrea hipotalámica. 532 Todos los
portadores de la mutación informaron un olfato normal, pero no se realizaron
pruebas olfativas formales. El ARNm de IGSF10 se expresó fuertemente en NM
PROKR2 Se han identificado mutaciones genéticas en pacientes con embrionario y la caída de IGSF10 provocó una migración reducida de neuronas
hipopituitarismo congénito e interrupción del tallo hipofisario. Un penetrante de GnRH inmaduras, lo que sugiere un papel probable en las primeras etapas de
incompleto específico PROKR2 la migración de neuronas de GnRH.
La mutación, Leu173Arg, se ha identificado en individuos con HH de
diversos orígenes étnicos y geográficos, lo que sugiere que esta mutación
demuestra un antiguo efecto fundador.
WDR11 Encontrar una translocación equilibrada en el cromosoma 10q en un
paciente con HH llevó a la investigación de la WDR11
Quimioatrayentes / Supervivencia celular gene. Se identificaron mutaciones heterocigotas en este gen en pacientes
adicionales con HH. La proteína contiene múltiples dominios WD que
Semaforina-3A ( SEMA3A) probablemente medien la interacción con compañeros de unión a proteínas; un
socio de unión potencial es EMX1. 533
SEMA3A es una proteína secretada que proporciona señales de guía para el
crecimiento de axones debido a sus efectos repulsivos sobre las neuronas olfativas EMX1, un factor de transcripción de homeodominio, está relacionado con los
primarias que expresan el correceptor Nrp1. Mutaciones heterocigotas con pérdida espiráculos vacíos de los genes del desarrollo de Drosophila y está involucrado en
de función en el SEMA3A Se han identificado genes en pacientes con HH el desarrollo del sistema olfativo: no hay mutaciones humanas en el EMX1 aún se
anósmica. 524 Aunque los datos disponibles sugieren SEMA3A es poco probable que han identificado genes.
las mutaciones sean la única base molecular de la HH; se describió una herencia
autosómica dominante con penetrancia variable en varias generaciones de una Mutaciones en genes asociados con hipogonadismo
familia no consanguínea; no se observaron anomalías neurológicas obvias. 525 hipotalámico y fenotipos neurológicos
El síndrome de Gordon-Holmes se caracteriza por ataxia cerebelosa
progresiva, HH y, en general, herencia autosómica recesiva. 534,535 El síndrome
de Boucher-Neuhäuser es similar, pero incluye la característica adicional de
Semaforina-3E (SEMA3E)
distrofia coriorretiniana. 536 La secuenciación del exoma completo en
SEMA3E es una proteína secretada que desencadena la repulsión de las células hermanos de una familia consanguínea con HH, ataxia progresiva y
endoteliales y modula el crecimiento axonal. 526 los demencia, identificó mutaciones digénicas en el tumor ovárico Deubiquitinasa
El receptor SEMA3E es plexina D1; la señalización implica la activación de PI3K. 4 ( OTUD4) y proteína 216 del dedo anular ( RNF216)
Recientemente se informó de una mutación sin sentido de SEMA3E en dos hermanos con
HH y anosmia. 527 Estos hermanos también llevaban un CHD7 mutación. La investigación genes. 537 Inactivando mutaciones en PNPLA6, el gen que codifica la esterasa
para confirmar que las mutaciones SEMA3E tienen consecuencias deletéreas mostró que diana de la neuropatía (NTE), una lisofosfolipasa que convierte la
SEMA3E parece actuar como un factor de supervivencia para la maduración de las lisofosfatidilcolina en glicerofosfocolina, también se ha asociado con este
neuronas GnRH hipotalámicas. fenotipo. 538 Los síndromes de Gordon-Holmes y Boucher-Neuhäuser parecen
ser agrupaciones fenotípicas en un espectro de enfermedades
neurodegenerativas asociadas con mutaciones en estos genes. 539
FEZF1
Recientemente, usando mapeo de autocigosidad y WES en una cohorte de 30 El micro síndrome de Warburg es un trastorno autosómico recesivo
individuos con KS, mutaciones homocigóticas de pérdida de función en FEZF1 fueron heterogéneo asociado con características cerebrales, oculares y endocrinas. Los
identificados en dos familias consanguíneas independientes, cada una con dos hallazgos oculares típicos incluyen cataratas congénitas bilaterales, microftalmia,
hermanos afectados. 528
atrofia óptica progresiva y mala visión a pesar de la cirugía de cataratas temprana.
La herencia se informó como AR en estas familias. los FEZF1 Las características observadas en la resonancia magnética cerebral incluyen
El producto génico promueve la presencia de una proteasa para permitir que las neuronas polimicrogiria bilateral, hipogénesis del cuerpo calloso e hipoplasia cerebelosa. Los
receptoras olfativas y, por lo tanto, las neuronas GnRH que las acompañan, ingresen al niños afectados presentan micropene y criptorquidia, mientras que las mujeres
cerebro. afectadas tienen labios menores hipoplásicos, hipoplasia del clítoris e introito
FEZF1, un gen de dedos de zinc, codifica un represor transcripcional que vaginal pequeño. 540 El retraso en el desarrollo es muy severo; la mayoría de los
se expresa durante la embriogénesis en el epitelio olfatorio, la amígdala y el niños no pueden caminar. Se han identificado mutaciones con pérdida de función
hipotálamo. Los modelos de ratón indican que Fez1 juega un papel en la en el
maduración de las neuronas olfativas. 529
RAB3GAP1, RAB3GAP2, RAB18, y TBC1D20 genes. 541,542
Estos trastornos representan un espectro fenotípico que depende del grado de

Neuroquinina B (TAC3) y Receptor de taquiquinina 3 (TACR3)
función de la proteína residual con el micro síndrome de Warburg asociado con
mutaciones de pérdida completa de función. El síndrome de Martsolf se asocia
con mutaciones que tienen una función proteica residual. El fenotipo endocrino es Mutaciones de pérdida de función en el gen de neuroquinina B ( TAC3)
compatible con HH. Las GTPasas de RAB son reguladores clave del tráfico de y su gen receptor afín ( TACR3) se han encontrado asociados con HH
membranas; son activados por factores de intercambio de nucleótidos de guanina normósmica. 556,557 Se ha encontrado que los individuos afectados portan
(GEF) y desactivados por proteínas activadoras de GTPasa (GAP). Las proteínas mutaciones en ambos alelos, homocigotos o compuestos heterocigotos.
TBC juegan un papel en la regulación de las RAB GTPasas. Según estudios en También se han descrito mutaciones heterocigotas. Microphallus, pero no
ratones, RAB18 parece influir en la migración neuronal y la morfogénesis durante cryptorchi- dism, es una característica común de TAC3 mutaciones que indican
el desarrollo. 543 la importancia de la neuroquinina B en la generación de pulsos de GnRH
durante el desarrollo fetal. Pacientes con TAC3 o TACR3
las mutaciones tienden a tener una LH baja con concentraciones de FSH relativamente
normales compatibles con una frecuencia de pulso de GnRH disminuida. 558
Mutaciones en genes que influyen en la función de la hormona
liberadora de gonadotropina
GNRH1 Reversibilidad
Curiosamente, las mutaciones de pérdida de función en el GNRH1 Curiosamente, aproximadamente del 10% al 15% de las personas con HH que portan
gen son extremadamente raros. 544-546 Los individuos con mutaciones homocigóticas de mutaciones con pérdida de función han demostrado una recuperación clínica. 559,560 Genes
pérdida de función de este gen tienen hipogonadismo; los machos afectados pueden asociados con la reversión de HH
tener microfalo. También se han descrito mutaciones heterocigotas sin sentido. en pacientes incluyen ANOS1, GNRHR, HS6ST1, NSMF, PROKR2,
Procesamiento aberrante de la prohormona GnRH debido a mutaciones en la FGFR1, CHD7, TAC3, y TACR3. Residencia en
prohormona convertasa 1/3 ( PCSK1) gen también están asociados con HH. 547 Según los hallazgos de una serie, se sugirió que la vía NKB (TAC3 y TACR3)
desempeña un papel más importante durante el desarrollo sexual, como lo
indica el hallazgo de un microfalo. 561
DMXL2
En nuestra cohorte, cinco pacientes de tres familias independientes y étnicamente
los DMXL2 gen codifica para la rabconnectin-3 α proteína vesicular. Esta proteína se diferentes mostraron recuperación clínica entre 20 pacientes (25%). Curiosamente,
identificó por primera vez como una proteína de andamiaje que interactúa con la todas estas familias albergaron la misma mutación TACR3 (p.T177K). Nuestros
proteína activadora de Rab3-GTPasa (Rab3-GAP) y la proteína de intercambio estudios funcionales sobre esta mutación en particular están en marcha para
Rab-3 (Rab3-GEP). 548,549
comprender mejor la recuperación / reversibilidad clínica (Topaloglu, observación
Las mutaciones homocigóticas con pérdida de función en este gen se han personal).
asociado con HH, diabetes mellitus por deficiencia de insulina no
autoinmune, hipoglucemia profunda, hipotiroidismo central, retraso mental y Los mecanismos biológicos responsables de la recuperación de la secreción
polineuropatía sensoriomotora desmielinizante periférica. La proteína se de gonadotropinas endógenas y la duración de esta recuperación quedan por
expresa en las extremidades axonales de GnRH en la eminencia media del dilucidar. En un pequeño número de hombres con HH, la respuesta de LH
hipotálamo y en las células pituitarias que expresan LH y FSH. En ratones, la estimulada con kisspeptina parece predecir la duración de la reversión. 562 Aclaración
haploinsuficiencia se asoció con la infertilidad y la disminución del número de de la
neuronas GnRH hipotalámicas. 550 mecanismo (s) puede mejorar el manejo clínico. La coexistencia de HH y
retraso constitucional en el mismo pedigrí plantea la cuestión de si, en
En ratones, expresión cerebral de rabconnectin-3 α influye en la función y algunos casos, el retraso constitucional y el HH reflejan un espectro
maduración de las neuronas GnRH. 551 En primates no humanos, monos titíes fenotípico caracterizado por la reactivación retardada del generador de
comunes, ARNm hipotalámico y expresión de proteínas de Dmxl2 aumenta impulsos de GnRH. Comprender los mecanismos responsables puede
junto con Kiss1 ayudar a comprender el generador de impulsos de GnRH. Los posibles
expresión. 552 mecanismos incluyen exposición a andrógenos, génesis posnatal de
neuronas GnRH, estímulos ambientales o modulación epigenética. 563
KISS1 y KISS1R
Como se señaló anteriormente, la investigación de AR HH en familias numerosas condujo a
la identificación de mutaciones en el KISS1R gene. 553,554
Otros factores
Posteriormente, el KISS1-KISS1R ( El sistema kisspeptina-GPR54) resultó ser el
principal sistema de señalización aferente de las neuronas GnRH. Los machos La investigación del desarrollo y la migración de las neuronas GnRH en animales ha
afectados pueden tener criptorquidia y un falo pequeño. 555 Un error homocigoto KISS1 identificado factores adicionales involucrados en estos procesos, pero su función en
una mutación que afecta a un aminoácido conservado se informó en una familia la HH aún no se ha establecido.
consanguínea. El muestreo frecuente de LH durante la noche no reveló ninguna
Anorexia nerviosa
pulsatilidad de LH, lo que confirma aún más el papel esencial de la señalización de
kisspeptina. Las concentraciones de LH y FSH son bajas en pacientes con KISS1 y KISS1R
La anorexia nerviosa es un trastorno psiquiátrico crónico que se caracteriza por una
mutaciones. Se han descrito patrones de herencia autosómica recesiva tanto para disminución de la ingesta calórica, pérdida de peso, imagen corporal distorsionada y actividad
física excesiva (véase también el capítulo 18). 564
Aproximadamente el 90% de las personas con este trastorno son mujeres. La

prevalencia es aproximadamente del 0,4% entre las mujeres. 565
KISS1 y KISSR1 mutaciones. A pesar de la importancia de KISS1 y KISS1R
en la función del eje HPG, ninguna de las proteínas parece ser obligatoria para El riesgo de anorexia nerviosa es familiar; Los estudios de gemelos informan que la
la migración normal de neuronas GnRH. heredabilidad varía de 0,28 a 0,74. 566 Metanálisis de asociación de genotipo completo
utilizando un análisis de rasgos cruzados para
Los loci involucrados en el riesgo de anorexia nerviosa y un IMC aumentado contenido. 575 Sin embargo, este tratamiento se asoció con disminución del apetito y
detectaron tres loci cromosómicos con relevancia potencial para ambos rasgos en disminución del peso corporal. Los mecanismos moleculares específicos responsables
los cromosomas 2, 10 y 19. Sin embargo, la relevancia funcional de estas de la HH asociada a la inanición no están claros. En un modelo de ratón, las neuronas
variantes para la anorexia nerviosa aún no se ha aclarado ni confirmado. 567 peptídicas relacionadas con Agouti sensibles al hambre atenúan la fertilidad al inhibir
directamente las neuronas Kiss 1. 576
La HH asociada con la secreción deficiente de GnRH conduce al retraso de la

pubertad y la disfunción menstrual asociada. 568 La amenorrea primaria o
Obesidad dependiente de leptina
secundaria puede preceder a la pérdida de peso y puede persistir a pesar del
aumento de peso. Según los criterios del DSM-5, la amenorrea ya no es necesaria El desarrollo puberal retardado se ha asociado con obesidad mórbida de inicio temprano
para el diagnóstico. 569 Otros hallazgos de laboratorio incluyen concentraciones debido a mutaciones homocigóticas autosómicas de LEP o LEPR genes. 577 La mayoría de
elevadas de cortisol, GH y grelina, mientras que las concentraciones de IGF-1, los pacientes tienen un peso normal al nacer, pero manifiestan un rápido aumento de peso a
gonadotropina y esteroides sexuales disminuyen. partir de la infancia con una grasa corporal media elevada. 578 De manera característica, los
pacientes manifiestan hiperfagia y carecen de preferencias alimentarias específicas.
La "baja T 3 ( triyodotironina) ”también es común, Pacientes con deficiencia de leptina debido a LEP las mutaciones muestran una mejora
en el que T 3 las concentraciones disminuyen, T 4 las concentraciones son normales o significativa con el tratamiento diario con leptina subcutánea. 579
subnormales y las concentraciones de TSH son normales.

La bulimia nerviosa, caracterizada por atracones y purgas inducidos por vómitos o
abuso de laxantes, es una variante de la anorexia nerviosa. La osteopenia y la
osteoporosis son consecuencias graves y persistentes de la anorexia nerviosa en
ambos sexos. 570 Hipotalámico y dependiente de la hipófisis
Hipogonadismo
Las niñas que vuelven a tener la menstruación generalmente ganan más masa
grasa y alcanzan un peso corporal superior al 90% del peso corporal ideal durante 6 a En esta sección se tratan los trastornos que afectan tanto al hipotálamo como a la
12 meses. 571 Las terapias actuales para la disminución de la densidad mineral ósea pituitaria. Algunos trastornos, como la hipoplasia suprarrenal congénita (AHC),
incluyen estradiol transdérmico, vitamina D e IGF1 recombinante. Aunque estos también afectan el desarrollo de la corteza suprarrenal. Para algunos trastornos,
tratamientos son útiles, no restauran por completo la acumulación de minerales la inconsistencia de los informes de investigación excluye una definición precisa
óseos. 568
de la localización anatómica.
Desnutrición, enfermedades crónicas y ejercicio intensivo Anomalías del desarrollo de la hipófisis

La desnutrición y las enfermedades crónicas, como la enfermedad La pituitaria consta de las porciones anterior y posterior. La porción anterior se
inflamatoria intestinal, la fibrosis quística, el hipotiroidismo, la deriva de una invaginación del ectodermo oral. La pituitaria posterior se origina
hiperprolactinemia y la diabetes mellitus tipo 1 mal controlada, se asocian en el ectodermo neural. Los activadores transcripcionales, represores y otras
con una pubertad retrasada o detenida. 572 Puede ocurrir amenorrea moléculas de señalización dirigen el desarrollo de la pituitaria. Las variantes
funcional primaria o secundaria. En muchas enfermedades crónicas, una genéticas de estos factores han llevado a la identificación de genes asociados
nutrición inadecuada conduce a una secreción deficiente de GnRH que con enfermedades humanas. Las anomalías del desarrollo del SNC, como
resulta en HH. El tratamiento eficaz del trastorno subyacente se asocia con defectos de la línea media o displasia septoóptica, pueden asociarse con
la progresión puberal y la reversibilidad de la amenorrea hipotalámica deficiencias de gonadotropina y otras hormonas hipofisarias y, por tanto, con
funcional. Por ejemplo, después de un trasplante renal exitoso, los niños retraso en el desarrollo puberal. La displasia septoóptica, también conocida
con enfermedad renal crónica manifiestan una reanudación de la secreción como síndrome de Morsier, se caracteriza por anomalías del septum
de gonadotropinas y un desarrollo puberal progresivo. Las anemias, como pellucidum, adelgazamiento del cuerpo calloso e hipoplasia del nervio óptico.
la anemia falciforme y la talasemia, también están asociadas con la Con hipoplasia del nervio óptico, El examen físico revela nistagmo pendular y
liberación de GnRH comprometida. Cabe señalar que el tratamiento de discos ópticos hipoplásicos pálidos. De hecho, los trastornos asociados con
estas anemias con transfusiones frecuentes puede provocar sobrecarga de deficiencias congénitas de hormonas hipofisarias pueden representar un
hierro, depósito de hierro en la hipófisis y exacerbación del espectro que va desde la holoproscefalia hasta la displasia septoóptica y las
hipogonadotropismo. Curiosamente, 573 deficiencias específicas de hormonas hipofisarias. 580 Esto no es sorprendente
ya que el ojo, el oído, la nariz y la glándula pituitaria se derivan de placodas en
la cabeza en desarrollo con participación de vías genéticas comunes de
desarrollo. 581 La penetrancia incompleta, la heterogeneidad fenotípica y los
El ejercicio intenso y otros programas de entrenamiento atlético, incluida la factores ambientales influyen en las características clínicas.
restricción calórica para mantener una categoría de peso específica, pueden retrasar o
interrumpir el desarrollo puberal debido a la disminución de la secreción de GnRH. Los
corredores de larga distancia, gimnastas, bailarinas y luchadores se encuentran entre
los atletas más comúnmente afectados. Durante la temporada competitiva, los
luchadores masculinos pierden peso corporal, masa grasa y masa corporal magra de El gen homeobox expresado en células madre embrionarias ( HESX1) El gen
tal manera que puede sobrevenir la interrupción de los ejes neuroendocrinos que es un gen homeobox que es un marcador temprano de diferenciación pituitaria con
gobiernan la función testicular y el crecimiento. Sin embargo, estos cambios tienden a expresión espaciotemporal limitada. La proteína funciona como represor
revertirse meses después de la conclusión de la temporada de lucha libre. 574 La transcripcional y es importante para el desarrollo de la línea media. Mutaciones en HESX1
administración de metreleptina a mujeres con ejercicio intenso con amenorrea en casos familiares de displasia septoóptica. El cribado de 217 pacientes con
hipotalámica e hipoleptinemia se asoció con una mejoría en la densidad mineral ósea síndrome de Kallman identificados como heterocigotos
de la columna lumbar y en la mineralización ósea.
HESX1 mutaciones sin sentido en 3 hombres (1,4%). Las consecuencias
funcionales de estas mutaciones son inciertas. 582
Mutaciones en la región determinante del sexo Y (SRY) recuadro 2 secreción y / o respuesta hipofisaria anormal a GnRH. 595 HH aislado debido a NROB1
(SOX2) gen están asociados con hipopituitarismo, anomalías oculares, las mutaciones pueden ocurrir raramente en ausencia de insuficiencia suprarrenal o
anomalías genitales y HH. 583 Las características no reproductivas incluyen antecedentes familiares de hipogonadismo. Las mujeres heterocigóticas pueden
hipoplasia del cuerpo calloso, hipoacusia neurosensorial y atresia esofágica. haber retrasado la pubertad pero mostrar una fertilidad normal. 595
SOX2 juega un papel en la regulación de la proliferación celular en la pituitaria
anterior durante el desarrollo temprano. 584 los NROB1 codifica un gen para una proteína receptora expresada en el
hipotálamo, la hipófisis, las suprarrenales y las gónadas. Debido a que hasta el
SOX3 es otro factor de transcripción involucrado en el desarrollo pituitario. momento no se ha identificado ningún ligando para el receptor, se clasifica como
Inhumanos, SOX3 las mutaciones están asociadas con el hipopituitarismo ligado al receptor nuclear huérfano. A través de su dominio de represión transcripcional
cromosoma X; el fenotipo varía desde GHD aislada hasta panhipopituitarismo. Otras C-terminal, la proteína silencia la transcripción de muchos genes involucrados en el
características pueden incluir retraso mental y una pituitaria posterior ectópica en la metabolismo de las hormonas esteroides. La mayoría de las mutaciones detectadas
resonancia magnética. 585 en pacientes con AHC se agrupan en la región que codifica el terminal C de la
proteína. 596 Las mutaciones en esta región del cromosoma X pueden ser parte de un
Se han identificado mutaciones en otros genes implicados en la síndrome de deleción de genes contiguos, que incluye deficiencia de glicerol
diferenciación hipofisaria entre pacientes con múltiples deficiencias hormonales quinasa y distrofia muscular de Duchenne.
de la hipófisis anterior. El síndrome de Rieger es un trastorno autosómico
dominante caracterizado por anomalías oculares, hipoplasia dental y deficiencias
hormonales de la hipófisis anterior asociadas con mutaciones en el factor de
Tumores intracraneales
transcripción del homeodominio pareado 2 ( PITX2) gen, que codifica un factor de
transcripción involucrado en la diferenciación y el mantenimiento de las células Dependiendo de su ubicación y tamaño precisos, los tumores intracraneales pueden
pituitarias. Los genes adicionales asociados con la secreción alterada de suprimir directa o indirectamente la secreción de gonadotropinas al interrumpir la liberación
gonadotropinas incluyen GLI2, GLI3, de GnRH. Los tumores que se presentan antes o durante la pubertad, por lo tanto,
conducen a una gonadarquia retardada o detenida. Las deficiencias de otras hormonas
ARNT2, LHX3, LHX4, OTX2, PAX6, y PROP1. 586-588 hipofisarias pueden estar presentes en el momento del diagnóstico o desarrollarse
La alteración del tallo hipofisario puede estar asociada con múltiples deficiencias posteriormente. Por tanto, puede haber deficiencias concurrentes de GH, TSH, ACTH y
combinadas de hormonas hipofisarias. Las imágenes pueden revelar una pequeña ADH. Las deficiencias de hormonas hipofisarias adquiridas, especialmente si se
hipófisis anterior, una hipófisis posterior ectópica y un tallo delgado e interrumpido. acompañan de diabetes insípida, sugieren la presencia de un tumor del SNC.
Otros hallazgos pueden incluir malformaciones de Chiari I, displasia septoóptica,
estenosis acueductal y labio leporino y paladar hendido. 589 La deficiencia de
gonadotropinas es un hallazgo frecuente. 590 Usando WES para evaluar a un bebé con La neoplasia más común es un craneofaringioma, un tumor intracraneal no
hipopituitarismo, una pituitaria anterior pequeña, un tallo pituitario delgado glial que se cree que surge de los restos de la bolsa de Rathke, el anágeno
interrumpido, una pituitaria posterior ectópica y un falo pequeño, se identificaron embrionario de la pituitaria anterior. 597 Estos tumores representan
mutaciones heterocigóticas sin sentido en dos genes necesarios para el desarrollo aproximadamente el 10% de los tumores del SNC infantiles y la edad cronológica
hipofisario. Estas dos mutaciones fueron un PROKR2 mutación en su alelo materno y máxima de presentación ocurre entre los 5 y los 20 años. 598 La incidencia es de
una 0,5 a 2 casos por millón de personas por año; la presentación ocurre durante la
niñez y la adolescencia en 30% a 50% de todos los casos. 599 Además del retraso
WDR11 mutación en el alelo paterno; los padres no se vieron afectados. Los en el desarrollo puberal, los signos y síntomas que sugieren un craneofaringioma
estudios in vitro demostraron que esta variante de WDR11, I436V, no pudo incluyen disminución de la velocidad de crecimiento, dolor de cabeza, poliuria,
unirse a EMX1. 591 alteración visual (déficit bilateral del campo temporal, atrofia óptica o papiledema)
Los factores no genéticos también pueden conducir a anomalías del desarrollo y disfunción hipotalámica. En las radiografías de cráneo se pueden observar
del SNC con hipogonadotropismo y, por lo tanto, deben considerarse en la etiología calcificaciones supraselares o intraselares. La resonancia magnética y la
de la pubertad tardía dependiente de la hipófisis. El abuso materno de cocaína, la tomografía computarizada confirman la presencia del tumor y revelan si es
toxicidad por valproato y los eventos disruptivos vasculares intrauterinos han sido quístico o sólido. El tratamiento generalmente implica la resección quirúrgica, y el
implicados como posibles etiologías de displasia septoóptica. 592-594 resultado depende del tamaño y la ubicación precisa del tumor. La radioterapia se
puede utilizar como terapia complementaria. Las recurrencias son comunes. 600
Hipoplasia suprarrenal congénita
La AHC, caracterizada por insuficiencia suprarrenal primaria y HH, es un trastorno

recesivo ligado al cromosoma X debido a mutaciones en el DAX-1 ( reversión
sexual sensible a la dosis, región crítica de AHC del cromosoma X, gen 1, que Otros tipos de tumores incluyen tumores de células germinales, quistes
también se conoce como epidermoides y dermoides, adenomas cromófobos, prolactinomas y gliomas ópticos.
NROB1) gen ubicado en Xp21.1. En la AHC, el desarrollo de la zona fetal de la Los tumores de células germinales incluyen germinomas, disgerminomas, carcinomas
corteza suprarrenal durante el desarrollo fetal y su regresión durante el primer año de células embrionarias y teratomas. Dichos tumores representan aproximadamente el
de vida posnatal ocurren normalmente. La zona adulta de la corteza suprarrenal, 6,5% de las neoplasias intracraneales en niños. La diabetes insípida es una
por otro lado, no se desarrolla. Por tanto, los síntomas de insuficiencia suprarrenal manifestación común; sin embargo, pueden ocurrir otras deficiencias hormonales de la
en la AHC generalmente no se manifiestan hasta después de las 6 a 8 semanas pituitaria anterior. Los tumores de células germinales a menudo se originan en el
de edad, y los varones afectados pueden presentar insuficiencia suprarrenal hipotálamo supraselar o en la glándula pineal y pueden mostrar diseminación
primaria en la infancia o la niñez. Puede ocurrir adrenarquia tardía. subependimaria a lo largo del revestimiento del tercer ventrículo, de modo que la
siembra del líquido cefalorraquídeo da lugar a la afectación de la médula espinal
inferior y la cola de caballo. Elevado β- hCG o α- concentraciones de fetoproteína
Además, puede producirse HH completa o parcial. El HH refleja una
combinación de GnRH hipotalámico inconsistente
puede detectarse como consecuencia de la secreción por las células tumorales. Por lo o anorquia. 608 Se han descrito hipospadias penoescrotales, anorquia bilateral y
general, la respuesta a la radioterapia es buena, lo que evita la necesidad de cirugía, a síndrome de regresión testicular. La aparición de los genitales externos puede
menos que sea necesario un diagnóstico de tejido. conducir a la crianza del sexo femenino y presentación con pubertad tardía y
amenorrea primaria. Se han descrito disgenesia gonadal y trastorno
Los quistes epidermoides y dermoides son quistes intracraneales revestidos de ovotesticular. El espectro fenotípico se extiende para incluir a niñas 46, XY que
epitelio que a menudo se localizan en la región supraselar o en el ángulo presentan pubertad tardía y amenorrea primaria; Las estructuras de Müller
pontocerebeloso. Los adenomas cromófobos son raros en niños, pero pueden ocurrir generalmente están ausentes. La insuficiencia suprarrenal puede estar presente
en adolescentes mayores, lo que lleva a pubertad tardía, amenorrea secundaria o o ausente. De hecho, la insuficiencia suprarrenal puede ser la principal
deficiencia adquirida de testosterona. Los gliomas del nervio óptico y quiasmáticos característica clínica. 609 Haploinsuficiencia de NR5A1 también puede
(astrocitomas) representan aproximadamente el 5% de los tumores cerebrales manifestarse como un fenotipo predominantemente gonadal caracterizado por
pediátricos y tienden a presentarse durante las dos primeras décadas de vida. Aunque hipogonadismo hipergonadotrópico o se asocia con pubertad tardía o
los gliomas del nervio óptico a menudo se relacionan con NF1 y pubertad precoz, insuficiencia ovárica prematura en individuos 46, XX.
también puede ocurrir pubertad tardía debido a hipogonadotropismo (con otras
deficiencias de hormonas de la hipófisis anterior). El cribado oftalmológico regular es
beneficioso para detectar temprano los gliomas ópticos. 601
Otros síndromes asociados con la

pubertad tardía
Histiocitosis X Síndrome de Prader-Willi
La histiocitosis X, también conocida como histiocitosis de células de Langerhans o El síndrome de Prader-Willi es un trastorno genético multisistémico caracterizado
enfermedad de Hand-Schuller-Christian, se caracteriza por la infiltración, acumulación y por baja estatura, hipotonía, hiperfagia, obesidad, retraso mental y disminución
proliferación clonal de células dendríticas inmaduras en la piel, los huesos o los órganos de los movimientos fetales. Se asocia con una disminución de la expresión de
viscerales. Estas células dendríticas específicas pueden infiltrarse en casi cualquier genes en la región del cromosoma 15q11.2-q13 heredada por el padre. Los tres
órgano. Se han identificado alteraciones genómicas que involucran la vía de señalización subtipos genéticos principales son (1) deleción paterna 15q11-q13 (65% a 75%
ERK con activación BRAF mutaciones detectadas en aproximadamente el 50% de los de los casos); (2) disomía uniparental materna 15 (20% a 30% de los casos); y
casos. 602 El curso clínico puede ser impredecible, de modo que puede ocurrir una
(3) defecto de impresión (1% a 3%). 610
resolución espontánea o una progresión a una forma diseminada. La infiltración de la

órbita puede causar exoftalmos. Los hallazgos radiográficos típicos incluyen áreas Las manifestaciones reproductivas en el recién nacido incluyen hipoplasia genital en
similares a quistes que involucran huesos planos del cráneo, costillas, pelvis, escápula, niñas y criptorquidia / hipospadias en niños. La mayoría de las personas afectadas
columna lumbar y huesos largos de las extremidades. La resonancia magnética de la tienen pubertad ausente, retrasada o incompleta. Están involucradas tanto la
hipófisis revela la pérdida del punto brillante de la hipófisis posterior y el engrosamiento disfunción hipotalámica como la gonadal primaria. 611 Entre los hombres, con la
del infundíbulo. Aunque no son malignos, los histiocitos pueden invadir los tejidos excepción de las concentraciones de INSL3, las concentraciones de testosterona,
adyacentes. inhibina B y AMH son bajas. El grado de desarrollo puberal varía más entre las
mujeres afectadas. Las mujeres con concentraciones normales de inhibina B pueden
tener potencial de fertilidad. 612 La terapia de reemplazo hormonal puede no ser
Este trastorno afecta aproximadamente de 4,1 a 5 millones de niños al año con una necesaria para todos los pacientes con síndrome de Prader-Willi. En raras ocasiones,
incidencia máxima en niños entre 0 y 4 años de edad. 603 La diabetes insípida es la se han informado pubarquia prematura y pubertad precoz dependiente de GnRH. 613
manifestación endocrina más común que ocurre en aproximadamente el 25% de los

niños afectados, pero pueden ocurrir otras deficiencias de hormonas hipofisarias. 604 En un
estudio retrospectivo, la edad cronológica más avanzada en el momento del diagnóstico Es sorprendente que la pubertad precoz sea rara ya que MKRN3
se asoció con un mayor riesgo de desarrollar deficiencias hormonales de la hipófisis se encuentra dentro de la región crítica del cromosoma 15.
anterior. 605 Una vez establecidas, las deficiencias de hormonas de la hipófisis anterior son
generalmente permanentes. La deficiencia de gonadotropina puede desarrollarse varios Síndrome de Bardet-Biedl
años después del diagnóstico inicial. Por tanto, puede observarse un retraso en la El síndrome de Bardet-Biedl es una ciliopatía autosómica recesiva poco
pubertad. La infiltración hipotalámica puede manifestarse como trastornos frecuente. Las características clínicas primarias incluyen distrofia de cono de
neuropsiquiátricos y del comportamiento, así como también como desregulación bastón, extremidades distróficas (polidactilia, sindactilia, braquidactilia), retraso
autonómica. Se justifica un seguimiento longitudinal prolongado debido al riesgo de mental, dificultades de aprendizaje, hipogonadismo, obesidad y defectos renales.
secuelas. 606 Las características adicionales pueden incluir ataxia o mala coordinación, déficits
olfativos, diabetes mellitus y cardiopatía congénita. 614 Las mujeres afectadas
pueden tener anomalías estructurales que afecten a los genitales internos y
pueden experimentar hidrometrocolpos. 615
Mutaciones del factor esteroidogénico 1 / NR5A1
Este gen codifica el factor esteroidogénico-1 ( NR5A1 / SF1), que juega un papel Hasta la fecha, se han identificado 21 genes asociados con el síndrome de
importante en la diferenciación sexual masculina, la esteroidogénesis y el Bardet-Biedel. Todos los genes codifican proteínas que influyen en la función ciliar. 616
desarrollo del hipotálamo, la pituitaria, las glándulas suprarrenales y los testículos. La herencia se describe generalmente como autosómica recesiva. 617
Debido a que las mutaciones inactivadoras alteran la diferenciación testicular y la

secreción de testosterona, se podría predecir que los individuos afectados 46, XY
Síndrome de Alström
tendrían subvirilización de los genitales externos. Sin embargo, se ha informado de
mucha heterogeneidad fenotípica. 607 Los fenotipos reportados en individuos XY van El síndrome de Alström es un trastorno autosómico recesivo progresivo poco
desde varones subvirilizados con ambigüedad genital, hipospadias, criptorquidia, común que se caracteriza por distrofia retiniana cónica-bastón, hipoacusia
infertilidad, neurosensorial progresiva, miocardiopatía, hipertrigliceridemia y diabetes
mellitus tipo 2. Hipogonadismo
es una característica inconsistente. El aumento de peso que conduce a la obesidad En general, el fenotipo clínico se correlaciona con los perfiles bioquímicos de
comienza durante la primera infancia. 618 Los varones afectados suelen tener pequeños pulsatilidad de la LH y las respuestas a la GnRH exógena. La HH completa
genitales externos y atrofia testicular con fibrosis obliterante de los túbulos seminíferos. El generalmente se asocia con niveles bajos de LH y ausencia de pulsos de LH.
fenotipo reproductivo en las mujeres varía desde características similares a ovario Algunos pulsos de LH espontáneos, aunque de amplitud reducida, pueden
poliquístico (presumiblemente relacionadas con la resistencia a la insulina) hasta observarse en pacientes con formas parciales. En general, el fenotipo clínico se
desarrollo anormal de los senos, pubertad precoz, endometriosis, menstruación irregular correlaciona con la magnitud de la consecuencia funcional de la mutación sobre la
o amenorrea. Se puede desarrollar la silla turca pituitaria vacía total o parcialmente. 619 El función del receptor. 626 Sin embargo, se ha observado heterogeneidad fenotípica
síndrome se debe a mutaciones en el para la misma mutación. 627 Por tanto, los fenotipos de los individuos con mutaciones
en GNRHR varían de hipogonadismo parcial a completo. Las mutaciones de
ALMS1 gen localizado en el cromosoma 2p13. El gen se expresa ampliamente; GNRHR informadas hasta la fecha parecen alterar el plegamiento del receptor,
la proteína parece estar involucrada en la función ciliar, el control del ciclo celular disminuir la unión del ligando y reducir la activación de las vías de señalización de
y el transporte intracelular. fosfato de inositol o fosfolipasa C. 628,629
Síndrome de Bloom
El síndrome de Bloom es un trastorno autosómico recesivo que se caracteriza por

Hormona estimuladora folicular- β Mutaciones genéticas
deterioro del crecimiento prenatal y posnatal, predisposición a la neoplasia,
inestabilidad cromosómica, cambios cutáneos fotosensibles, inmunodeficiencia, Inactivando mutaciones en la FSH- β ( FSHB) gen parece ser extremadamente raro.
resistencia a la insulina, mayor riesgo de cáncer e hipogonadismo. Mutaciones de Mujeres con FSHB las mutaciones se han presentado con ausencia de desarrollo
pérdida de función del BLM Los genes localizados en el cromosoma 15q26.1 están mamario y amenorrea primaria. Las concentraciones de estradiol y FSH fueron bajas
asociados con este trastorno. El gen codifica una helicasa RecQ. Encontrar un mientras que la secreción de LH fue elevada. Se ha informado que los machos
número mucho mayor de intercambios de cromátidas hermanas es patognomónico afectados presentan fenotipos que van desde el desarrollo sexual secundario
de este síndrome porque las mutaciones inactivadoras conducen a inestabilidad ausente hasta el normal; todos tenían azoospermia. Como era de esperar, los
cromosómica y recombinación homóloga excesiva. 620 Los hombres tienen machos con FSHB las mutaciones tienen concentraciones bajas de FSH con
azoospermia y son infértiles, y las mujeres son subfértiles debido a insuficiencia concentraciones elevadas de LH. 630
ovárica prematura. 621,622
Hormona luteinizante- β Mutaciones genéticas
Mutaciones inactivadoras de la subunidad beta de LH ( LHB) gen son poco

Hemocromatosis hereditaria comunes. El patrón de herencia es AR. La mayoría de las mutaciones notificadas
La hemocromatosis hereditaria se asocia a manifestaciones endocrinas por han sido mutaciones homocigóticas en familias consanguíneas; Se han informado
sobrecarga de hierro y depósito de hierro en órganos endocrinos. Las heterocigotos compuestos. Por lo general, los varones afectados presentan un
manifestaciones endocrinas típicas incluyen HH, intolerancia a la glucosa, diabetes retraso en la pubertad que a menudo se asocia con espermatogénesis detenida e
mellitus, hipotiroidismo, hipoparatiroidismo e hipogonadismo primario. En la mayoría infertilidad. El fenotipo puede ser más leve en las mujeres que pueden
de los casos, el hipogonadismo se puede atribuir al depósito de hierro en las experimentar desarrollo puberal y menarquia espontánea seguida de
gonadotropas hipofisarias que impiden la secreción de gonadotropinas. 623 El oligomenorrea anovulatoria / amenorrea secundaria. 631 Como era de esperar con
trastorno se debe a la pérdida genética de hepcidina, una hormona producida por el un receptor de LH intacto, los machos afectados responden al tratamiento con hCG
hígado, o cualquiera de las otras proteínas que controlan el estado del hierro. Un con una mayor producción de testosterona y una mejor espermatogénesis. 632 La
hallazgo de laboratorio importante es la elevación anormal y temprana del hierro investigación de mutaciones específicas ha permitido aclarar las interacciones de
sérico en ausencia de un aumento de las necesidades eritropoyéticas. La mutación las proteínas y el tráfico intracelular. 633
genética más común involucra al gen HFE. Las mutaciones en varios genes
diferentes, como el HAMP, el receptor de transferrina 2 (TFR2) y la hemojuvelina
(HJV), están asociadas con el fenotipo de sobrecarga de hierro. 624 Uno LHB la variante parece ser relativamente común; la frecuencia varía
ampliamente entre los grupos étnicos, desde cerca del 0% en los kotas del sur
de la India hasta el 50% en los aborígenes australianos. 634 Esta variante está
determinada por dos SNP en la región codificante, que se prevé que generen
las mutaciones de sentido erróneo, Tyr8Arg e Ile15Thr. Además, este haplotipo
lleva ocho SNP en la región promotora. Las diferencias en la actividad
Dependiente de la pituitaria
transcripcional entre la variante y el tipo salvaje se han atribuido a los SNP en
(Hipogonadismo hipofisario)
el promotor de la variante. 634 La variante Arg8 / Thr15 contiene residuos de
Las anomalías congénitas o adquiridas que involucran el desarrollo hipofisario ácido siálico adicionales, tiene una vida media más larga y se asocia con
pueden asociarse con hipogonadismo. Las mutaciones en genes específicos también concentraciones más altas de LH en hombres adultos jóvenes. 635 Se ha
se pueden asociar con hipogonadismo ( Figura 17.5 ). sugerido que esta variante tiene una actividad ligeramente reducida. 636
Receptor de hormonas liberadoras de gonadotropinas

Mutaciones genéticas
Miembro 1 de la superfamilia de inmunoglobulinas
El patrón de herencia de HH secundario a mutaciones en el receptor de la
hormona gonadotropina ( GNRHR) El gen es autosómico recesivo. 625 El receptor La deficiencia del miembro 1 de la superfamilia de Ig (IGSF1) es un trastorno ligado
de GnRH está codificado por el GNRHR al cromosoma X asociado con hipotiroidismo central, macroorquidismo y pubertad
gen localizado en el cromosoma 4q13.2-3. Los fenotipos reportados varían tardía. los IGSF1 El gen se encuentra en el cromosoma Xq26.2. IGSF1, una
desde microfalo y testículos no descendidos al nacer hasta presentación con glicoproteína de la membrana plasmática, está altamente expresada en la bolsa de
pubertad tardía en la adolescencia. En Rathke y la
glándula pituitaria anterior adulta. Se han descrito adrenarquia tardía,

637
Cuadro 17.4 Trastornos monogénicos asociados con hipogonadismo
macroorquidismo e hipoprolactinemia. Puede ocurrir hipocortisolismo transitorio en
hipergonadotrópico
recién nacidos y lactantes. Las determinaciones de hormonas típicamente revelan
relaciones elevadas de FSH: LH y FSH: inhibina B. Pruebas genéticas para IGSF1 las Gene Lugar Fenotipos asociados
mutaciones deben considerarse sólo para pacientes con hipotiroidismo central de AIRE 21p22.3 Autoinmune
etiología desconocida cuando se acompañan de herencia ligada al cromosoma X, poliendocrinopatía
hipoprolactinemia, macroorquidia y pubertad tardía. 638 Las hembras heterocigotas candidiasis ectodérmica
tienen un fenotipo más leve y la mayoría tiene una función tiroidea y un desarrollo distrofia
AKR1C2 / AKR1C4 10p15.1 Machos poco virilizados
puberal normales. 639 Los datos disponibles sugieren que IGSF1 modula diferentes
AR / NR3C4 Xq11-12 Insensibilidad a los andrógenos
TGF β vías en tirotropos y gonadotropos que resultan en hipotiroidismo central
BMP15 Xp11.22 Insuficiencia ovárica prematura
debido a una disminución de la expresión del receptor de TRH y una alteración de CYP17A1 10q24-q25 Hipertensión, glucocorticoide
la respuesta de los gonadotropos a la inhibina B que conducen a un aumento de la deficiencia, pubertad retrasada
secreción de FSH. 640 CYP19A1 15q21.2 Deficiencia de estrógenos
FIGLA 2p13.3 Insuficiencia ovárica prematura
FMR1 Xq27.3 Insuficiencia ovárica prematura
FOXL2 3q23 Ptosis por blefarofimosis
epicanthus inversus
síndrome
Activador de ácido ribonucleico del receptor de esteroides FSHR 2p16.3 Insuficiencia ovárica prematura,
oligospermia
Los receptores de hormonas nucleares esteroides son factores de transcripción HSD17B3 9q22.32 46, XY Reversión sexual con
dependientes de ligandos que forman complejos con coactivadores y correpresores. El virilización en la pubertad
activador 1 del ARN del receptor de esteroides (SRA1) coactiva los receptores de LHCGR 2p16.3 Hipoplasia de células de Leydig
SIN CAJA 7q35 Insuficiencia ovárica prematura
hormonas nucleares. Sin embargo, SRA1 no se traduce en una proteína. Más bien,
RSPO1 1p34 Cambio de sexo
existe como una transcripción de ARN que funciona como un componente de un gran
SOX9 17q24.3 Displasia campomélica (pérdida
complejo de múltiples proteínas y aumenta selectivamente la activación transcripcional de función)
por los receptores de esteroides. 641 Tanto Sf-1 como Dax1 se unen a SRA in vitro. 642 Se SOX9 17q24.3 Inversión sexual (duplicación)
identificaron estudios de secuenciación del exoma completo y mapeo de autozigosidad SOX10 22q13 Cambio de sexo
SOX3 Xq27.1 Cambio de sexo (sobreexpresión)
inactivantes. SRA1 variantes en tres familias independientes con HH. En una familia,
SRD5A2 2p23.1 46, XY Reversión sexual con
una variante heterocigota en el PNPLA6 gen cosegregado con el fenotipo HH. 643
virilización en la pubertad
SRY Yp11.3 Disgenesia gonadal
Estrella 8p11.23 Suprarrenal lipoide congénita
hiperplasia
Hiperprolactinemia
La hiperprolactinemia puede producir hipogonadotropismo porque la prolactina suprime
directamente la secreción pulsátil de GnRH (véase también el capítulo 3). Por tanto, si se Los trastornos de la esteroidogénesis o la acción de las hormonas esteroides son el resultado de
produce hiperprolactinemia antes de la pubertad, puede observarse gonadarquia la pérdida de la inhibición por retroalimentación negativa por los esteroides gonadales tanto a
retardada o interrumpida con galactorrea. Incluso si la galactorrea no es evidente, la nivel hipotalámico como pituitario.
manipulación del pezón puede inducir la liberación de líquido. Dado que la liberación de
prolactina puede estimularse mediante la manipulación del pezón, la evaluación de los Disgenesia gonadal
niveles séricos de prolactina debe realizarse en muestras de sangre recolectadas por la La disgenesia gonadal se utiliza para describir trastornos en los que la
mañana de sujetos en ayunas antes del examen de las mamas. La hiperprolactinemia diferenciación gonadal es aberrante. La disgenesia gonadal puede deberse a una
puede deberse a microadenomas (adenomas menores de 10 mm) y macroadenomas haploinsuficiencia para el cromosoma X (p. Ej., TS). Otras formas pueden resultar
(mayores de 10 mm). Aunque las tomografías computarizadas se pueden usar para de mutaciones en genes involucrados en el proceso de diferenciación sexual.
identificar adenomas hipofisarios, la resonancia magnética proporciona un mayor detalle
anatómico. Las personas que toman medicamentos antipsicóticos y los pacientes con
hipotiroidismo primario también pueden tener hiperprolactinemia. La secreción de Síndrome de Turner
prolactina es inhibida tónicamente por la liberación de dopamina hipotalámica y los El ST se debe a deleciones o reordenamientos estructurales del cromosoma X. 646 La
agonistas del receptor de dopamina (bromocriptina o cabergolina) son efectivos para incidencia informada de mujeres nacidas vivas con esta forma de disgenesia gonadal
disminuir el tamaño del tumor y las concentraciones de prolactina. 644,645
es de 1: 2500 nacimientos de mujeres vivas. 647 Inicialmente, el proceso de
diferenciación ovárica procede normalmente en fetos con ST. Durante la cuarta
semana de gestación, las células germinales primitivas comienzan a migrar desde su
sitio de origen extragonadal hacia la cresta genital. La degeneración prematura de
los folículos ováricos comienza a las 18 semanas de gestación. Los folículos
ováricos son reemplazados por abundante tejido conectivo (gónada estriada). Esta
Causas gonadales de pubertad tardía
atresia folicular prenatal y posnatal acelerada generalmente se asocia con
(insuficiencia gonadal primaria)
insuficiencia ovárica; la mayoría de las niñas con ST no logran entrar
La insuficiencia gonadal primaria se asocia con hipogonadismo espontáneamente en la pubertad. No obstante, entre el 25% y el 30% de las niñas
hipergonadotrópico (capítulo 16). Las etiologías incluyen anomalías de los con ST muestran un desarrollo puberal parcial en el momento adecuado y entre el
cromosomas sexuales que conducen a una diferenciación aberrante de las 2% y el 5% pueden tener menstruaciones espontáneas. Como se anticipó con
gónadas (disgenesia gonadal), ausencia de las gónadas y lesión de las gónadas insuficiencia ovárica primaria, LH y FSH
( Cuadro 17.4 ). El hipergonadotropismo asociado con insuficiencia gonadal
primaria y con
Las concentraciones muestran un patrón bifásico (ver Figura 17.7 en Las niñas con ST tienden a tener habilidades verbales normales. Sin embargo,
ExpertConsult.com ) con concentraciones elevadas durante el primer año de vida y como grupo, demuestran déficits específicos en el procesamiento visuoespacial,
nuevamente a la edad esperada de pubertad. Por esta razón, las concentraciones de habilidades visuoperceptivas, función motora y memoria no verbal en comparación
gonadotropina obtenidas entre las edades de 5 a 9 años no pueden usarse de manera con las niñas normales. La deleción de una región que contiene 31 genes anotados
confiable para evaluar la función ovárica.

localizados en Xp22.3 es suficiente para causar el fenotipo neurocognitivo TS. 659
El desarrollo puberal espontáneo es más común entre las niñas con cariotipos Por ejemplo, algunas niñas con ST pueden tener dificultades para interpretar el
en mosaico. Las concentraciones de AMH se han correlacionado con la función lenguaje corporal y las expresiones faciales, problemas para mantener relaciones
ovárica. Las concentraciones de AMH parecen ser un marcador de la función con sus compañeros, leer mapas y geometría. Aunque la mayoría de los déficits
ovárica en niñas, adolescentes y mujeres adultas con ST. 648 En general, los valores persisten hasta la edad adulta, algunas deficiencias cognitivas mejoran debido a un
de AMH inferiores a 8 pmol / L tienen una alta sensibilidad para predecir retraso en la maduración o el desarrollo, o debido a los efectos de la terapia con
insuficiencia ovárica. En una serie que incluyó a 270 niñas con ST, el 77% de las estrógenos. Sin embargo, los déficits neurocognitivos, los problemas psicosociales
niñas con ST con cariotipo 45, X / 46, XX tenían una concentración de AMH y las dificultades escolares pueden provocar frustración y baja autoestima. 660 El
medible, que se asoció con una mayor probabilidad de desarrollo puberal retraso mental es típico de las niñas con cromosomas en anillo X que carecen del XIST
espontáneo. 649 Las concentraciones bajas de inhibina B pueden ser otro indicio de gen (el gen responsable de la inactivación de X) porque una copia de ciertos genes
insuficiencia ovárica. 650 no está activada. 661
La baja estatura es la característica estereotipada del ST. Aproximadamente Antes del uso del tratamiento con GH, las niñas con ST que no recibieron terapia con
el 95% de las personas con ST tienen baja estatura. Las características GH alcanzaron una estatura adulta promedio aproximadamente 20 cm más baja de lo
esqueléticas comunes incluyen cúbito valgo, cuartos metacarpianos acortados, normal. El déficit de crecimiento de las niñas con ST puede mejorar parcialmente con el
cuello corto, paladar arqueado alto y deformidad de Madelung. La escoliosis tratamiento con GH. El tratamiento más temprano y el uso de dosis de GH de hasta 0.36
puede desarrollarse durante la adolescencia. Haploinsuficiencia para la estatura mg / kg por semana se asocian con un mejor resultado final de estatura. 662
baja que contiene homeobox ( SHOX) El gen, localizado en la región
pseudo-autosómica del cromosoma X, contribuye a la baja estatura y las Un estudio mostró un beneficio de crecimiento modesto y un mejor resultado final
anomalías esqueléticas asociadas con el ST. 651 de estatura con la combinación de reemplazo de estrógeno infantil en dosis
ultrabajas y hormona del crecimiento. 663
Debido a que la mayoría de los pacientes con ST presentan baja estatura, es Con una terapia de reemplazo de estrógenos adecuada, la maduración uterina puede ser
normal. 664,665
esencial excluir este diagnóstico para todas las niñas con estatura baja.
Las niñas con ST tienen un mayor riesgo de tiroiditis linfocítica crónica; Deben
El desarrollo aberrante del sistema linfático, especialmente en la región nucal, se obtenerse regularmente estudios de la función tiroidea. También es necesaria la
asocia con un cuello palmeado corto, linfedema periférico y una línea de implantación detección de anomalías estructurales renales, malformaciones esqueléticas
posterior baja. Las características adicionales incluyen otitis media bilateral, hipoacusia (dislocación congénita de caderas, deformidad de Madelung o escoliosis),
neurosensorial, malformaciones cardíacas (especialmente del lado izquierdo del hipertensión, diabetes mellitus y enfermedad celíaca. En el momento del
corazón), anomalías renales, uñas hipoplásicas e hiperconvexas y múltiples nevos diagnóstico, es esencial una evaluación cardíaca completa para determinar
pigmentados. La heterogeneidad fenotípica es común entre las niñas con ST. Solo anomalías cardiovasculares específicas, como coartación de la aorta, válvula
alrededor del 25% de las niñas afectadas son diagnosticadas con ST cuando son aórtica bicúspide o prolapso de la válvula mitral. 666 El cardiólogo debe proporcionar
bebés o niños pequeños. recomendaciones sobre si está indicada la antibioticoterapia profiláctica si se
detecta un prolapso de la válvula aórtica bicúspide o de la válvula mitral. Los
El mosaicismo con la coexistencia de múltiples líneas celulares no es ecocardiogramas repetidos para mujeres adolescentes y adultas jóvenes son
infrecuente, aunque la detección puede requerir la evaluación de múltiples tejidos. necesarios para evaluar cambios (dilatación) de la raíz aórtica debido al mayor
Se ha especulado que el mosaicismo en líneas celulares críticas es esencial para riesgo de disección aórtica. Aunque la ecocardiología puede ser suficiente para
la viabilidad fetal. 652,653 Si la sospecha clínica de ST es alta a pesar de un cariotipo algunos, la resonancia magnética proporciona una mejor visualización de todo el
de sangre periférica normal, puede valer la pena examinar un segundo tejido, arco aórtico y debe utilizarse para mujeres adolescentes y adultas con ST. 667,668
como la piel. Recientemente, WES se está utilizando para diagnosticar el ST. 654 Cuando
está presente una línea celular que contiene un cromosoma Y, el fenotipo genital
externo puede variar de femenino a ambiguo a masculino y la estructura gonadal
puede variar desde una raya hasta un testículo funcional. En algunos casos, las Los datos disponibles han llevado a reconsiderar la donación de ovocitos y el
secuencias específicas del cromosoma Y pueden detectarse utilizando técnicas embarazo en mujeres con ST. En el pasado, se informó a las adolescentes que
moleculares sensibles. 655 El requisito de evaluar el SRY El gen u otro material las opciones reproductivas incluían la adopción y la donación de ovocitos. En la
cromosómico Y sigue siendo controvertido para las niñas con ST sin signos de actualidad, el asesoramiento exige discusiones francas y brutalmente honestas
virilización. Las niñas con ST y evidencia de virilización o presencia de un sobre el riesgo de disección aórtica durante el embarazo o años después. Como
cromosoma marcador deben ser evaluadas minuciosamente para detectar la señaló el Comité de Práctica de la Sociedad Estadounidense de Medicina
presencia de material cromosómico Y. Si están presentes secuencias Reproductiva, "el síndrome de Turner es una contraindicación relativa para el
cromosómicas Y, el riesgo de desarrollar gonadoblastoma es mayor. 656 Estos embarazo, y se debe alentar a las pacientes a considerar alternativas, como la
gonadoblastomas pueden secretar testosterona o estrógenos y calcificarse, pero subrogación gestacional o la adopción". 669 Observaciones más recientes informan
rara vez se vuelven malignos. Para pacientes con cariotipos 45, X / 46, XY, se un menor riesgo de disección aórtica, pero la tasa de preeclampsia es alta. 670 Con
debe considerar la gonadectomía profiláctica. 657,658 la gran diversidad de características clínicas, un enfoque multidisciplinario es
esencial para el tratamiento clínico a largo plazo de las niñas con ST.
es variable y depende de la cantidad de tejido testicular funcional. Los pacientes

Disgenesia gonadal 46, XY
con hermafroditismo verdadero generalmente se reconocen en la infancia debido
La diferenciación testicular aberrante en fetos 46, XY es una causa de disgenesia a la ambigüedad genital. El cariotipo más frecuente es el 46, XX.
gonadal. Debido a que el grado de disgenesia gonadal y deficiencia de
testosterona varía, el desarrollo genital externo puede variar desde genitales Mutaciones inactivadoras heterocigotas en el SOX9 Los genes están asociados con
externos femeninos normales hasta subvirilización de los genitales externos el enanismo campomélico y la reversión de sexo 46, XY de hombre a mujer. 679 Debido a
masculinos. En la disgenesia gonadal "completa" o "pura" 46, XY, los individuos que algunas de las anomalías esqueléticas relacionadas (como la caja torácica pequeña,
afectados parecen ser mujeres normales al nacer. Este trastorno de la las costillas submineralizadas y la traqueobroncomalacia) pueden causar dificultad
diferenciación gonadal también se conoce como síndrome de Swyer o respiratoria, los individuos afectados a menudo mueren temprano. Sin embargo, las
formas más leves pueden presentarse con pubertad tardía debido a insuficiencia gonadal
46, XY trastorno de reversión sexual de la diferenciación sexual. Las personas primaria. 680 Otra forma de disgenesia gonadal es
afectadas suelen presentar pubertad tardía y amenorrea primaria; generalmente
se encuentra que tienen gónadas en franjas. Las estructuras genitales internas Disgenesia gonadal 46, XX, que se caracteriza por estructuras genitales
suelen ser femeninas debido a deficiencias prenatales de testosterona y AMH. La internas y externas femeninas, pubertad retrasada y gónadas en estrías.
disgenesia gonadal "parcial" o "incompleta" 46, XY se caracteriza por una
diferenciación testicular defectuosa, genitales externos ambiguos y una
combinación de estructuras de conductos de Wolff y Müller. En comparación con 46, XX hombres
los controles sanos, las mujeres con disgenesia gonadal completa eran más altas La frecuencia del síndrome del varón XX es de aproximadamente 1 de cada 25.000
y tenían un tamaño uterino más pequeño. 671 varones. Dado que los varones 46, XX a menudo tienen un desarrollo genital externo
masculino normal, por lo general buscan atención médica por retraso en la pubertad,
infertilidad o ginecomastia. En el examen físico, los testículos suelen ser pequeños.
Los pacientes con reversión de sexo 46, XY tienen un mayor riesgo de Algunos se presentan en el período neonatal con ambigüedad genital o hipospadias.
gonadoblastoma y disgerminoma porque la gónada disgenética que lleva un
cromosoma Y tiene un mayor riesgo de cambios neoplásicos. Aunque los tumores
gonadales normalmente no se desarrollan hasta la segunda década de la vida, Esta forma de trastorno del desarrollo sexual (DSD) se puede subclasificar
pueden aparecer antes. De hecho, algunos pacientes presentan tumores en SRY- positivo y SRY- grupos negativos. 681,682 En aproximadamente el 80% de
gonadales. El desarrollo espontáneo de la mama en pacientes con disgenesia los varones 46, XX, la SRY
gonadal puede ser secundario a la secreción de estrógenos por estos tumores El gen se detecta mediante análisis de genotipo molecular. Cuando el
gonadales. 672 El diagnóstico temprano es beneficioso para detectar neoplasias SRY gen está presente, por lo general se encuentra en un cromosoma X debido a la
gonadales e iniciar la terapia de reemplazo hormonal. recombinación entre los cromosomas X e Y. Sin embargo, puede ocurrir una
translocación a un autosoma. los SRY-
Los varones positivos 46, XX generalmente tienen genitales externos masculinos
La evaluación de laboratorio muestra concentraciones elevadas de normales, pequeños testículos azoospérmicos, hipogonadismo hipergonadotrópico y, a
gonadotropina, concentraciones bajas de testosterona y cariotipo 46, XY. menudo, presentan infertilidad.
Aproximadamente el 15% de los pacientes con disgenesia gonadal 46, XY tienen Las etiologías moleculares son más diversas para el SRY- negativo
mutaciones en el testículo SRY gene. Más SRY las mutaciones son eventos de novo. Paciente 46, XX. Sobreexpresión de la SOX10 Se encontró el gen en 22q13 en un
Curiosamente, algunas mutaciones son familiares y están presentes en los padres no paciente con reversión de sexo 46, XX en asociación con múltiples anomalías
afectados. 673
congénitas. 683 Duplicación de SOX9 fue descrito en una familia; todos los miembros
La mayoría de los pacientes con reversión de sexo 46, XY no tienen mutaciones en el SRY de la familia afectados tenían características sexuales secundarias masculinas
gene; estos pacientes portan mutaciones que involucran otros genes, ya sea en sentido normales y azoospermia. 684 Sobreexpresión de la SOX3 El gen también se ha
ascendente o descendente de SRY asociado con la reversión sexual masculina XX. 685 El R-spondin 1 ( RSPO1) codifica
en el proceso de diferenciación sexual. 674,675 genes para una proteína de dominio similar a furina secretada que estabiliza β- catenina
en la vía de señalización del sitio de integración 4 del virus del tumor mamario de
Otras formas de disgenesia gonadal
ratón de tipo sin alas (WNT4). Las mutaciones en este gen están asociadas con
El síndrome de Denys-Drash y Frasier se asocia con disgenesia gonadal. Ambos
trastornos se deben a mutaciones heterocigotas en el tumor de Wilms-1 ( WT1) gene.
676,677 El síndrome de Denys-Drash se caracteriza por reversión del sexo masculino 46, XX inversión de sexo. 686
a femenino 46, XY, tumor de Wilms e insuficiencia renal crónica debido a esclerosis
Síndrome de Klinefelter
mesangial difusa. Además de la reversión del sexo de hombre a mujer 46, XY y la
enfermedad renal, los pacientes con síndrome de Frasier tienen una mayor El síndrome de Klinefelter es una anomalía cromosómica caracterizada por un cariotipo
incidencia de gonadoblastomas que los pacientes con síndrome de Denys-Drash. 47, XXY e insuficiencia testicular primaria que puede manifestarse antes o después de la
Los pacientes con cualquiera de estos síndromes y cariotipos 46, XX tienden a pubertad (véase también el capítulo
tener genitales externos femeninos normales. 23). 687 El origen parental del X supernumerario es aproximadamente igual en cuanto al
origen materno y paterno. La gonadarquia puede variar de normal a ausente. En un
estudio, la incidencia de SK fue de 1 en 667 varones cuando se diagnosticó mediante
El trastorno ovotesticular de la diferenciación sexual (anteriormente análisis citogenético prenatal, mientras que la incidencia fue mucho menor cuando los
conocido como hermafroditismo verdadero) se caracteriza por la presencia pacientes fueron detectados solo por las características clínicas. Por tanto, es probable
concurrente de tejido testicular con túbulos seminíferos y tejido ovárico con que se produzca una comprobación clínica incompleta de los pacientes con SK. 688 Las
folículos. 678 Aunque un ovotestis es la gónada más comúnmente identificada, características clínicas incluyen ginecomastia, testículos pequeños y firmes, clinodactilia
un ovario puede estar presente en un lado y un testículo en el otro. El y estatura alta con aumento desproporcionado de la longitud de las extremidades. Niños
desarrollo de derivados de los conductos de Müller y de Wolff afectados
puede haber reducido la longitud del pene y los testículos pequeños en la Normalmente, los genitales externos son masculinos, pero no se pueden identificar uno o
infancia. El fenotipo en los niños con SK no difiere según las características ambos testículos. Por el contrario, en el momento de la orquidopexia se encuentra una
clínicas que presenten o el origen parental del cromosoma X extra. Se ha protuberancia de fibrosis vascularizada discreta que generalmente se encuentra muy cerca
sugerido que la copia adicional del homeobox de baja estatura que contiene ( SHOX)
de una estructura de cordón espermático de terminación ciega. El examen histológico a
El gen localizado en la región pseudoautosomal en el brazo corto del menudo revela calcificación o depósitos de hemosiderina. A menudo atribuido a la torsión
cromosoma X contribuye al aumento de estatura en los niños con SK. testicular, la etiología precisa de esta condición responsable de la insuficiencia testicular
primaria aún no se ha establecido.
El desarrollo inicial de los testículos durante la gestación parece ser comparable al de

Insuficiencia ovárica autoinmune
los niños normales. Aunque la incidencia de criptorquidia y micropene aumenta
ligeramente, las anomalías del desarrollo genital externo son poco frecuentes. El SK La insuficiencia ovárica autoinmune generalmente se diagnostica al encontrar
afecta tanto a la secreción de andrógenos (células de Leydig) como a la anticuerpos reactivos contra el tejido ovárico, siendo las células de la teca el
espermatogénesis (células de Sertoli y células germinales). Como era de esperar, las objetivo a menudo. 695,696 El síndrome poliglandular autoinmune autosómico
concentraciones de gonadotropinas están elevadas y las concentraciones de testosterona recesivo tipo I (APS-1), también conocido como distrofia ectodérmica por
tienden a ser bajas. Las concentraciones de inhibina B tienden a ser normales durante los candidiasis poliendocrinopatía autoinmune (APECED), se caracteriza por
años prepúberes, pero disminuyen durante la pubertad, lo que es consistente con candidiasis mucocutánea, hiperparatiroidismo e insuficiencia suprarrenal. APS-1
insuficiencia testicular progresiva en el momento de la gonadarquia. Las concentraciones se debe a mutaciones en el AIRE gene. 697 La insuficiencia ovárica es común en
de AMH siguen un patrón similar, pero muestran una disminución más lenta durante la APS-1 y puede estar asociada con autoanticuerpos contra las enzimas
pubertad. esteroidogénicas expresadas en las gónadas y las glándulas suprarrenales,
como HSD3B2. 698 También puede ocurrir insuficiencia testicular autoinmune. Las
Los niños afectados pueden experimentar dificultades académicas. El fenotipo mujeres con enfermedad de Addison autoinmune, particularmente en asociación
cognitivo se caracteriza por déficits en el lenguaje y la función ejecutiva. Aunque los con APS-1, manifiestan un mayor riesgo de insuficiencia ovárica prematura. La
puntajes de CI generalmente están en el rango normal, los niños con SK tienden a incidencia de insuficiencia gonadal primaria autoinmunitaria es baja en APS-2,
tener problemas de aprendizaje en aritmética, lectura y ortografía, que se vuelven que se caracteriza por diabetes mellitus tipo 1 inmunomediada, tiroiditis
más evidentes y limitantes con el tiempo. 689 De hecho, las discapacidades de linfocítica crónica, vitiligo y anemia perniciosa.
aprendizaje pueden ser la característica clínica que presenta algunos niños. Las
características no reproductivas adicionales incluyen una mayor incidencia de
tumores de células germinales del mediastino, cáncer de mama y enfermedad
vascular. Los pacientes con SK tienden a tener una composición corporal alterada
con un aumento de la grasa corporal total y del tronco, y los riesgos de desarrollar Insuficiencia ovárica prematura no inmunitaria
diabetes mellitus tipo 2 parecen aumentar. 690 La atención multidisciplinaria integral es Con una conciencia cada vez mayor de que el desarrollo ovárico en el útero es un
beneficiosa para los niños, adolescentes y adultos con síndrome de Klinefelter. 691 proceso activo, los trastornos debidos a mutaciones en genes implicados en este
proceso pueden manifestarse como pubertad tardía, amenorrea primaria o
insuficiencia ovárica prematura (POI). Los genes asociados con un fenotipo de PDI
incluyen Forkhead box L2 ( FOXL2), Homeobox de ovario recién nacido ( SIN CAJA),
La magnitud de la insuficiencia testicular primaria varía entre pacientes. Los
objetivos del tratamiento incluyen la preservación de la velocidad de crecimiento Factor en la línea germinal alfa ( FIGLA), componente 1 de la membrana del
lineal, el desarrollo de características sexuales secundarias, el aumento de la masa receptor de progesterona ( PGRMC1), y proteína morfogenética ósea 15 ( BMP15).
699
muscular y la densidad mineral ósea óptima. Por lo tanto, es necesario individualizar
la dosis y la edad al inicio de la terapia de reemplazo hormonal. La blefarofimosis autosómica dominante, ptosis epicana, por lo que los
síndromes de inversus (BPES) se asocian con mutaciones en FOXL2. FOXL2 se
La preservación de la fertilidad es un tema importante para discutir con los expresa en párpados y células de la granulosa. Expresión de FOXL2 se mantiene
pacientes y sus familias. 692 La paternidad se ha logrado para algunos utilizando la desde la vida fetal hasta la edad adulta; ayuda a mantener la diferenciación
extracción de esperma testicular combinada con la inyección intracitoplasmática de ovárica. 700 El BPES se caracteriza por una displasia palpebral que consta de
esperma (TESE-ICSI). 693 Una razón del éxito de este procedimiento es que parecen pequeñas fisuras palpebrales (blefarofimosis), ptosis, epicanto inversus y un
existir focos de espermatogonias dentro de los testículos. Se ha especulado que puente nasal ancho. Se han descrito dos fenotipos de BPES. El tipo 1 consta de
estos focos surgen de clones de espermatogonias que han perdido uno de los hallazgos oculares y POI. Los pacientes con BPES tipo 2 manifiestan solo las
cromosomas X. 694 Entre los hombres con SK que se sometieron a TESE, el volumen características oculares. Pacientes heterocigotos para FOXL2 las mutaciones
testicular, las concentraciones de testosterona y las respuestas de testosterona generalmente experimentan un desarrollo puberal espontáneo que culmina en la
estimuladas por hCG se correlacionaron con la producción de esperma. Se ha menarquia, pero experimentan un agotamiento prematuro del folículo que conduce
sugerido que la espermatogénesis disminuye con la edad en los hombres con SK. a la POI.
Esta hipótesis se ha utilizado para justificar la recolección de tejido testicular de niños
más pequeños con la esperanza de una maduración de esperma in vitro. Sin
embargo, este enfoque se considera actualmente experimental y puede resultar El síndrome del X frágil, una causa hereditaria de retraso mental y
perjudicial al eliminar las pocas espermatogonias funcionales residentes en los autismo, está asociado con la expansión de una repetición de trinucleótidos
testículos. CGG en el retraso mental del X frágil.
(FMR1) gen ubicado en el cromosoma Xq27.3 a más de 200 repeticiones. Las
expansiones de premutación de 55 a 200 repeticiones carecen típicamente del
fenotipo de desarrollo, pero pueden presentarse con POI. 701 Los mecanismos
Síndrome de regresión testicular
responsables del fenotipo ovárico quedan por aclarar con el FMRI alelos de
Este trastorno, también conocido como “síndrome del testículo desaparecido”, afecta al premutación. Tipo de síndrome de glucoproteína deficiente en carbohidratos
menos al 5% de los niños que presentan criptorquidia.
1 (CDG-1a), también conocida como deficiencia de fosfomannomutasa2, se la forma más grave se caracteriza por hipoplasia de células de Leydig, deficiencia
asocia con POI y anomalías neurológicas. 702 El síndrome de Perrault se de testosterona y reversión de sexo 46, XY de hombre a mujer. Los derivados del
caracteriza por insuficiencia ovárica e hipoacusia neurosensorial progresiva; conducto de Müller están ausentes. Las formas más leves pueden presentarse con
mutaciones en varios genes (es decir, 17-beta hidroxiesteroide deshidrogenasa hipogonadismo en individuos 46, XY. La presentación típica de los individuos 46,
4 [ HSD17B4]; XX que portan mutaciones inactivadoras graves de este gen es la ausencia de
histidil-tRNA sintetasa 2, mitocondrial [ HARS2]; y leucil-tRNA sintetasa 2, pubertad con amenorrea primaria, que puede estar asociada con hipersecreción
mitocondrial [ LARS2]) se han asociado con este fenotipo. 703 de LH, ovarios quísticos e infertilidad. 713
Los análisis funcionales han identificado varios mecanismos responsables de la

Síndrome de Noonan pérdida de la función del receptor. 714
Las características clínicas del síndrome de Noonan incluyen baja estatura,

Receptor de hormonas estimulantes del folículo
hipertelorismo, cuello palmeado corto, retraso mental, trastornos hemorrágicos y
Mutaciones genéticas
anomalías cardíacas del lado derecho. La incidencia estimada varía de 1: 1000
a 1: 2500 nacidos vivos. Aunque se hereda de forma autosómica dominante, el Aunque inactivando mutaciones del FSHR están asociados con insuficiencia
60% de los casos son esporádicos. 704 La criptorquidia es común en los varones ovárica primaria e infertilidad, el desarrollo de características sexuales
afectados. El síndrome de Noonan no es una entidad homogénea; los pacientes secundarias es variable en este trastorno autosómico recesivo (véase
también el capítulo 2). 715
con síndrome de Noonan portan mutaciones en genes dentro de la vía RAS /
MAPK. Al menos el 50% de los casos tienen mutaciones sin sentido en el PTPN11 Si bien la pubarquia parece normal, el desarrollo de los senos varía de ausente a
gen, que codifica la proteína no receptora tirosina fosfatasa SHP2. Otros genes normal. Por lo general, la menarquia está ausente, aunque ocasionalmente se
en la vía de la quinasa RAS-MAP que se encuentran asociados con el síndrome observa amenorrea secundaria temprana. La variación en el fenotipo sugeriría que
de Noonan incluyen KRAS, SOS1, la FSHR no está completamente inactivada y que pueden secretarse niveles bajos
de estradiol. El fenotipo es menos severo en los hombres y en los casos reportados
hasta la fecha se ha producido el desarrollo puberal. 716
NRAS, MEK1, BRAF, SHOC2, y NF1. 705 Reproductivo

la función tiende a ser normal en las mujeres. Los hombres pospúberes tienden a tener Sin embargo, el volumen testicular y el recuento de espermatozoides disminuyeron.
concentraciones elevadas de LH y FSH y concentraciones decrecientes de AMH e inhibina
B, lo que sugiere que la función de Sertoli y / o de las células germinales se deteriora
progresivamente, lo que da como resultado una alteración de la espermatogénesis y la Hiperplasia suprarrenal lipoidea congénita
subfertilidad. 706
Mutaciones en el STARD1 Los genes son la base molecular de la hiperplasia
suprarrenal lipoidea congénita (véase también el capítulo 4). En consecuencia, la
Galactosemia estimulación hormonal trófica sostenida de las glándulas suprarrenales y los
La galactosemia es un trastorno metabólico autosómico recesivo que se caracteriza testículos o el ovario conduce a la acumulación de ésteres de colesterol y a la
por un metabolismo anormal de la galactosa. Tres genes diferentes codifican autooxidación del colesterol en el citoplasma de las células esteroidogénicamente
activas. La destrucción celular se produce porque las gotitas de lípidos acumuladas
proteínas implicadas en el metabolismo de la galactosa: galactoquinasa ( GALK), galactosa-1-fosfato
uridil transferasa ( GALT), y UDP-galactosa 4 ′ epimerasa VENDAVAL). conducen a la congestión física y al daño químico de los productos de
autooxidación del colesterol. Así, el fenotipo de la hiperplasia suprarrenal lipoide
Las mutaciones en cualquiera de estos genes pueden provocar enfermedades humanas. 707 congénita refleja las consecuencias de dos eventos separados: la mutación
Las mujeres afectadas tienen concentraciones elevadas de FSH e insuficiencia inactivante y el daño celular subsiguiente. 717 Estos dos golpes interfieren con la
ovárica. 708 Las concentraciones de AMH pueden ser útiles para evaluar la reserva biosíntesis de testosterona testicular fetal, lo que conduce a la deficiencia de
ovárica en mujeres con galactosemia. Los varones afectados parecen tener una andrógenos y la virilización insuficiente de los fetos 46, XY afectados. Sin embargo,
función testicular normal y un inicio puberal espontáneo; Se ha informado fertilidad. 709 a pesar de la mutación genética en el STARD1 gen, la esteroidogénesis
independiente de StAR permite la esteroidogénesis placentaria normal y
concentraciones de esteroides suprarrenales bajas, pero medibles, en el período
Síndrome de Down neonatal inmediato. Sin embargo, el daño celular posterior conduce a la pérdida
El niño ocasional con síndrome de Down se presenta con un desarrollo completa de la esteroidogénesis suprarrenal. Debido a que el ovario fetal, neonatal
puberal anormal. Se ha documentado un tamaño uterino normal y la y prepuberal están relativamente inactivos, la acumulación de lípidos ováricos es
presencia de folículos en los ovarios. 710 mínima en estas etapas de desarrollo y la gonadarquia puede iniciarse en
Sin embargo, para ambos sexos, la insuficiencia gonadal con aumento de gonotropinas
individuos 46, XX afectados. 718 Se han informado formas no clásicas más leves de
puede desarrollarse en la edad adulta. 711 Con fines de asesoramiento, las mujeres con
hiperplasia suprarrenal lipoide congénita. 719
síndrome de Down pueden concebir, pero los hombres afectados tienden a ser infértiles. 712 Los
niños con síndrome de Down tienen un mayor riesgo de padecer otros trastornos crónicos,
que pueden afectar el inicio y la progresión de la pubertad. Estos trastornos incluyen
hipotiroidismo, enfermedad celíaca y diabetes mellitus.
17 α- Deficiencia de hidroxilasa o 17,20-liasa

Defectos en la esteroidogénesis o la acción de las hormonas
esteroides Las características clínicas de la disminución de 17 α- hidroxilasa o
17,20-liasa, resultante de mutaciones en la CYP17A1
Mutaciones del gen del receptor de la hormona luteinizante
gen, puede incluir deficiencias de glucocorticoides y hormonas esteroides sexuales. 720
En los machos, inactivando LHCGR las mutaciones alteran la biosíntesis de testosterona; Como la biosíntesis de mineralocorticoides no se ve afectada, los pacientes pueden
estos pacientes pueden presentar pubertad tardía (véase el capítulo 2). Heredado como tener hipertensión y / o hipopotasemia debido al aumento de la producción de
un trastorno autosómico recesivo, aldosterona. Afectado
los hombres pueden presentar una reversión sexual completa o parcial de hombre a roles a medida que avanza la pubertad. Se puede establecer el sexo masculino
mujer debido a una secreción deficiente de testosterona. Las mujeres afectadas tienen apropiado de asignación de crianza cuando el diagnóstico se realiza en el período
genitales internos y externos femeninos normales; típicamente se presentan con neonatal. 730 Se ha informado heterogeneidad fenotípica incluso dentro de una sola
pubertad tardía secundaria a una producción inadecuada de estrógenos. 721,722 familia. Aunque se anticipan mayores proporciones basales de
androstenediona-testosterona, la estimulación con hCG y el análisis genético molecular
En algunos pacientes, la actividad liasa de la enzima está más alterada que pueden ser necesarios para confirmar el diagnóstico.
su actividad hidroxilasa. La base molecular de este efecto diferencial parece estar
relacionada con las consecuencias de las mutaciones en dominios específicos de
5 α- Deficiencia de reductasa
la proteína madura, de modo que las mutaciones en el dominio de unión a
esteroides se asocian con efectos deletéreos sobre ambas actividades. La En células diana de andrógenos específicos, como los genitales externos en
actividad de 17,20 liasa es particularmente sensible a las interacciones con las desarrollo y la próstata, la testosterona se convierte en DHT en 5 α- reductasa
proteínas accesorias P450 oxidorreductasa y cito- tipo 2. En este trastorno autosómico recesivo, la conversión de testosterona
en DHT se ve afectada debido a mutaciones en los 5 α- reductasa tipo 2 ( SRD5A2)
cromo b 5. La deficiencia aislada documentada de 17,20-liasa es extremadamente rara. 723
gene. Este trastorno prevalece en la República Dominicana, el sur del Líbano, las
tierras altas orientales de Papúa Nueva Guinea y el sur de Turquía. 731 Los
Deficiencias de AKR1C2 y AKR1C4
individuos 46, XY afectados muestran heterogeneidad fenotípica con diversos
La investigación genética de las familias suizas originales que supuestamente grados de reversión de sexo de hombre a mujer al nacer. Por lo general, al nacer,
habían aislado la deficiencia de 17,20-liasa descubrió la importancia de la “vía se observan hipospadias perineoescrotales, gónadas labiales bilaterales,
trasera” alternativa para el desarrollo sexual masculino normal. A través de hipoplasia prostática y ausencia de estructuras de Müller. En la pubertad, los
esta vía, la DHT se puede sintetizar sin testosterona como hormona individuos afectados virilizan con agrandamiento fálico y desarrollo del vello
intermediaria. La dihidrodiol deshidrogenasa tipo 2 (AKR1C2) y la dihidrodiol púbico. Cuando se crían inicialmente como niñas, algunas personas afectadas
deshidrogenasa tipo 4 (AKR1C4) son miembros de la superfamilia AKR. En cambian a un género masculino cuando ocurre la virilización. La
estas familias suizas se identificaron mutaciones con pérdida de función en espermatogénesis suele estar alterada. 732 Hembras homocigotas para SRD5A2 las
estos genes. 724 No se producen insuficiencia suprarrenal ni virilización en la mutaciones generalmente no tienen síntomas reproductivos. Hasta la fecha, se
pubertad. han informado 97 mutaciones ( www.hgmd.org ).
Deficiencia de aromatasa
Aunque las proporciones aleatorias de testosterona a DHT pueden estar
La deficiencia de aromatasa es un trastorno de RA debido a mutaciones inactivadoras elevadas, puede ser necesario realizar pruebas de estimulación con hCG para
en la aromatasa ( CYP19A1) gene. La principal consecuencia de la disminución de la confirmar el diagnóstico. Perfiles de esteroides en orina con la medición de
actividad de la aromatasa es la conversión alterada de andrógenos en estrógenos. Las metabolitos específicos (androsterona / etiocolanolona, 5 α- tetrahidrocortisol /
lactantes afectadas pueden presentar ambigüedad genital debido a una exposición tetrahidrocortisol y 5 β- tetrahidrocorticosterona / tetrahidrocorticosterona) puede
excesiva a los andrógenos en el útero. 725 Posteriormente, las mujeres afectadas ser útil para detectar 5 α- deficiencia de reductasa para mujeres que presentan
presentan ausencia de desarrollo mamario, amenorrea primaria, deficiencia de amenorrea primaria, cariotipo 46, XY, virilización leve y ausencia de útero. Sin
estrógenos, virilización progresiva e hipogonadismo hipergonadotrópico. 726 A partir del embargo, pueden ser necesarias pruebas genéticas para determinar este
trastorno. 733
pequeño número de pacientes masculinos que han sido reportados con esta mutación,
la gonadarquia parece iniciarse y las características sexuales secundarias masculinas
son normales. Cuando se ha realizado un análisis de semen, se ha observado
Mutaciones del gen del receptor de andrógenos
oligozoospermia o azoospermia. La característica cardinal de la mutación en el hombre
es la maduración ósea retrasada y la mineralización ósea disminuida. 727 Curiosamente, El fenotipo de individuos 46, XY con mutaciones en el
las mujeres embarazadas con fetos afectados pueden virilizarse debido a una actividad Arkansas El gen varía desde la reversión del sexo de hombre a mujer hasta la
alterada de la aromatasa placentaria que conduce al hiperandrogenismo. infertilidad masculina. La herencia es recesiva ligada al cromosoma X; los Arkansas gen,
también conocido como NR3C4, se encuentra en el cromosoma X en Xq12. Al igual
que otros miembros de la familia de receptores de hormonas nucleares esteroides y
tiroideas, la AR consta de una estructura modular con dominios de unión a ligando,
unión a ADN, regulador N-terminal y región bisagra. Más de 500 mutaciones ( http://androgendb.mcgill.ca/
17 β- Deficiencia de hidroxiesteroide deshidrogenasa
) han sido reportados en el
En este trastorno autosómico recesivo, la conversión testicular de androstenediona en
testosterona está alterada debido a mutaciones en el HSD17B3 gene. Las NR3C4 gene. 734 Las mutaciones en el dominio de unión a ligando interfieren con
frecuencias de los alelos afectados son más altas en regiones específicas, como la la unión de andrógenos. La unión del ligando puede ser normal si la mutación se
población árabe de la Franja de Gaza y Túnez. 728 Los individuos 46, XY afectados localiza dentro del dominio de unión al ADN; sin embargo, la actividad de RA se
muestran diversos grados de ambigüedad genital externa al nacer, que van desde ve afectada. Después de la unión de testosterona o DHT al receptor, el complejo
microfalo hasta hipospadias perineoescrotal con gónadas labiales bilaterales. Puede ligando-receptor recluta varios correguladores para promover la activación
haber una bolsa vaginal ciega. Aunque las estructuras hipoplásicas de Wolff, los
transcripcional de genes diana de andrógenos. 735
epidídimos, los conductos deferentes, las vesículas seminales y los conductos

eyaculadores están presentes en individuos 46, XY. La virilización progresiva ocurre Los individuos con insensibilidad total a los andrógenos suelen tener
en la pubertad, que se presume se debe a un aumento de la conversión periférica de genitales externos femeninos con masas labiales o testículos sin descendencia.
otros esteroides C19 en testosterona. 729 Las personas afectadas, criadas como Las estructuras derivadas de Müller están ausentes porque la secreción testicular
mujeres, pueden convertirse al género masculino de AMH en el útero es normal. 736 A menudo se considera que son mujeres al
nacer y pueden presentar hernias inguinales en la infancia o menarquia tardía.
con escaso desarrollo de cabello sexual en la adolescencia. Por lo general, en la cariotipo, estado de los testículos, infertilidad y función sexual. Aunque esta
adolescente que presenta amenorrea primaria, las concentraciones de LH y información se ha discutido con los padres en el momento del diagnóstico, las
testosterona están elevadas. Las concentraciones de FSH e inhibina B suelen ser discusiones repetidas apropiadas para la edad benefician al niño. La complejidad de
normales. Las concentraciones de SHBG se encuentran típicamente en el rango la información divulgada aumenta a medida que el niño madura. Un objetivo
femenino normal. 737 Como se señaló anteriormente, los bebés con CAIS a menudo razonable es completar la educación sobre AIS antes de la adolescencia. 749
carecen del pico de testosterona neonatal. Las recomendaciones para las

intervenciones inmediatas ante el hallazgo inesperado de una gónada durante la
Síndrome de Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser
reparación de una hernia en una niña incluyen la biopsia de la gónada, dejar la
gónada in situ y el inicio de la conversación con los padres sobre las gónadas de Este trastorno congénito se caracteriza por anomalías anatómicas de los
su hijo. Se debe realizar un cariotipo, mediciones hormonales apropiadas y derivados del conducto de Müller (parte superior de la vagina, cuello uterino y
estudios de diagnóstico seguidos de una discusión detallada con los padres. Un útero) con una prevalencia informada entre 1 de 4000 a 1 de cada 10000
enfoque multidisciplinario es beneficioso para el paciente y los padres. mujeres. El trastorno se debe al desarrollo anormal de los derivados del conducto
de Müller durante el primer trimestre. Aunque a menudo es esporádico, también
se han descrito casos familiares con herencia autosómica dominante propuesta
con expresión incompleta y penetrancia variable. Este trastorno se puede
Si se confirma el diagnóstico de CAIS, se justifica una discusión sobre la clasificar en dos subtipos. En MRKH tipo 1, solo la parte superior de la vagina, el
justificación y el momento de la gonadectomía. Dado que el riesgo de degeneración cuello uterino y el útero se ven afectados simétricamente. MRKH tipo 2 se asocia
neoplásica de los testículos durante la infancia es bajo, la presencia de gónadas con malformaciones adicionales que generalmente afectan los sistemas renal y
retenidas permitirá el desarrollo espontáneo de los senos. La mediana de edad para la esquelético; El MRKH tipo 2 también incluye la Somita Cervical Renal Mülleriana
gonadectomía fue de 14 años (rango: 18 días a 68 años) en el análisis retrospectivo (MURCS) caracterizada por malformaciones cardíacas y defectos
de 225 pacientes con CAIS en la base de datos de Cambridge DSD. La frecuencia de cervico-torácicos. 750 La hipoplasia del conducto de Müller también puede ocurrir
malignidad gonadal fue sólo del 1,5% y la malignidad gonadal se produjo sólo en en el síndrome VATER (defectos vertebrales, atresia anal, fístula
individuos pospúberes. Sin embargo, la neoplasia de células germinales in situ ocurrió traqueoesofágica, displasia radial y defectos renales).
en el 6% de estos casos e incluyó a un niño prepúber. En general, estos datos
sugieren que la gonadectomía puede posponerse con seguridad hasta la edad adulta. 738
Las mujeres que eligen retener sus gónadas deben ser monitoreadas con imágenes
por resonancia magnética periódicas o incluso con una biopsia de las gónadas Las pacientes afectadas por lo general tienen una función ovárica normal, por
trasladadas al área inguinal para permitir la palpación directa. 739,740 Las mujeres con lo que el desarrollo de los senos ocurre normalmente. Estos pacientes suelen
CAIS tienen una bolsa vaginal ciega y, en general, la dilatación vaginal es la única presentar amenorrea primaria o dolor abdominal cíclico. Si bien la ecografía y la
terapia necesaria para crear una vagina funcional. 741 Con raras excepciones, la resonancia magnética son útiles, es posible que se necesite una laparoscopia para
mayoría de las personas con CAIS tienen una identidad de género femenina. 742,743 confirmar el diagnóstico. Puede haber anomalías renales, especialmente riñones
ectópicos o agenesia renal unilateral y anomalías esqueléticas. El desarrollo
vaginal es variable y, a menudo, la dilatación vaginal es útil para agrandar la vagina
para el coito. El resultado exitoso de la dilatación vaginal depende de la motivación
y el cumplimiento de la paciente. El trasplante uterino a una mujer con síndrome de
El fenotipo de la insensibilidad parcial a los andrógenos es variable, Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser de una donante con muerte cerebral se llevó a
desde la niña con virilización mínima hasta un varón adulto con ginecomastia cabo con éxito y se sugiere como una opción prometedora para las mujeres con
y subfertilidad. Si el diagnóstico se hace en la infancia, conviene discutir el este síndrome. 751
sexo de la crianza. El fenotipo es a menudo un varón subvirilizado que

presenta ginecomastia, disminución del vello sexual, hipospatías,
criptorquidia, pene pequeño e infertilidad. En esta situación, el tratamiento A pesar de mucha investigación, las etiologías moleculares no se han
con andrógenos puede resultar beneficioso. dilucidado. Individuos con WNT4 las mutaciones tienen un síndrome similar a
MRKH e hiperandrogenismo. 752 En mujeres con MRKH solo, WNT4 los análisis de
El fenotipo AIS está relacionado con el grado de actividad AR residual. Mutaciones mutaciones han sido negativos. Duplicación parcial de la región pseudoautosomal
en NR3C4 se identifican en la mayoría de los pacientes con CAIS; la mayoría tiene un 1 de Xpter que contiene el SHOX Se han identificado mutaciones genéticas en
fenotipo femenino. Sin embargo, mutaciones en NR3C4 puede no detectarse en muchos algunas mujeres con MRKH familiar y esporádico. 753
pacientes con AIS parcial. La heterogeneidad fenotípica ocurre en AIS parcial de tal
manera que surgen diferencias en el sexo de crianza, extensión de la cirugía
reconstructiva y tratamiento hormonal. Incluso dentro de una familia, puede ocurrir Ginecomastia
heterogeneidad fenotípica con la misma mutación. 744
La ginecomastia es la presencia de tejido mamario palpable en los hombres.
Aproximadamente el 50% de los niños experimentan ginecomastia durante la pubertad
En algunos casos, la heterogeneidad fenotípica parece ser secundaria al media. Un estudio longitudinal de varones adolescentes daneses informó que la duración
mosaicismo de células somáticas. 745 Casos de AIS aparente sin NR3C4 las media de la ginecomastia era de 1,9 años; los niños que desarrollaron ginecomastia
mutaciones pueden deberse a anomalías genéticas o epigenéticas de los alcanzaron la velocidad máxima de estatura a edades más tempranas. Las
cofactores del receptor, mutaciones en regiones reguladoras distantes o concentraciones de IGF-1, FSH, testosterona libre y estradiol fueron significativamente
mutaciones intrónicas. 746-748
más altas en los niños con ginecomastia en comparación con los que no la tenían. Sin
La revelación total y el apoyo psicosocial son fundamentales para el embargo, no se encontraron diferencias en la proporción de estradiol a testosterona. 754 Las
tratamiento de las mujeres con CAIS. Desde la primera discusión sobre la causas patológicas de la ginecomastia en los niños incluyen alteraciones en la
herencia, es importante darse cuenta de que las madres de niñas con CAIS esteroidogénesis como el síndrome de Klinefelter, trastornos de la biosíntesis de
pueden sentirse culpables por transmitir este trastorno ligado al cromosoma X. andrógenos e insensibilidad a los andrógenos. Otras etiologías incluyen exposiciones a
Los temas para el diálogo con la paciente y sus padres incluyen las implicaciones hormonas,
de un XY
exposiciones a fármacos, hiperprolactinemia y otros trastornos crónicos. El que requiere un seguimiento a largo plazo de los supervivientes de cáncer infantil.
aumento de la exposición a estrógenos endógenos puede deberse a tumores
secretores de hormonas o al síndrome de exceso de aromatasa familiar. Las Debido a que las indicaciones para el trasplante de médula ósea se están
condiciones médicas crónicas asociadas con la ginecomastia incluyen cirrosis expandiendo para incluir trastornos hematológicos malignos y no malignos, tumores
hepática, insuficiencia renal e hipertiroidismo. Las drogas asociadas con la sólidos y trastornos metabólicos hereditarios, más niños se someten a este
ginecomastia incluyen marihuana, cimetidina, espironolactona y digitoxina. procedimiento. Después de la irradiación corporal total y el trasplante de médula
ósea, los niños tienden a tener un desarrollo puberal normal, mientras que las niñas
tienden a retrasar la pubertad. Sin embargo, la testosterona sérica baja y las
Quimioterapia y radioterapia
concentraciones elevadas de FSH entre los niños sugieren que el pronóstico para la
Dado que más del 75% de los pacientes jóvenes con cáncer son sobrevivientes a largo fertilidad es malo. Otras hormonas de la pituitaria anterior, además de las
plazo, las preocupaciones por la calidad de vida se han convertido en consideraciones cada gonadotropinas, pueden verse afectadas por el tratamiento del cáncer en la niñez.
vez más importantes para los adolescentes y los adultos jóvenes, especialmente en lo que
respecta a la fertilidad. La quimioterapia y la radioterapia para los cánceres infantiles pueden
afectar a múltiples componentes del eje HPG. 755 Las consecuencias específicas dependen de Las discusiones sobre la preservación de la fertilidad son esenciales para los
los fármacos y campos de irradiación específicos. Las células germinales de las gónadas son pacientes pediátricos con cáncer y sus padres. La discusión detallada de este
particularmente vulnerables a la radiación. Por ejemplo, la espermatogénesis es más importante tema está más allá del alcance de este capítulo.
sensible a los efectos de la irradiación a dosis bajas (> 1 o 2 Gy) que la esteroidogénesis de
células de Leydig (~ 12 Gy). Los agentes quimioterapéuticos pueden clasificarse según su
gonadotoxicidad en categorías de riesgo alto, medio y bajo. Los fármacos de alto riesgo
Abordaje del niño con pubertad tardía
incluyen agentes alquilantes como la ciclofosfamida, que pueden dañar las células
germinales. Los agentes alquilantes pueden generar enlaces entre las cadenas de ADN que Al igual que con la precocidad sexual, un historial médico completo que incluya un
interrumpen la división celular. El resultado neto es la destrucción de los ovocitos y el historial familiar detallado y un examen físico es crucial para la identificación de la
agotamiento folicular en las hembras y la oligospermia o azospermia en los machos. etiología de la pubertad tardía ( Figs.
17.15 y 17.16 ). ¿Está el paciente en tratamiento por algún otro trastorno? ¿Qué
desarrollo puberal ha ocurrido, si es que se ha producido alguno? ¿Hay antecedentes
familiares de pubertad tardía? ¿Cuál fue la edad de inicio y la secuencia de cualquier
La irradiación del SNC puede provocar deficiencia de gonadotropinas y otras desarrollo puberal? Si el paciente es un niño, ¿fue tratado por un micropene o
deficiencias de hormonas hipofisarias. 756 Los niños con tumores cerebrales que criptorquidia? Si la paciente es una niña, ¿está experimentando crecimiento de cabello
recibieron irradiación craneal y quimioterapia adyuvante tienen un mayor riesgo de HH. en regiones dependientes de andrógenos? ¿Cuáles son los antecedentes familiares
En tales pacientes, las concentraciones bajas de inhibina B sugieren daño a los túbulos con respecto a la edad de inicio de la pubertad? ¿Existe algún antecedente de
seminíferos y alteración de la espermatogénesis. Las deficiencias de hormonas infertilidad en la familia? ¿Tiene el paciente o algún miembro de la familia anosmia o
hipofisarias pueden aparecer muchos años después de la irradiación del SNC. anomalías neurológicas?
Completo
historia
Baja concentración de FSH ↑ FSH
Familia Cariotipo
() Insuficiencia suprarrenal
historia
45, X
Tornero
CYP17 Estrella síndrome
() () 46, XX
Anosmia
Constitucional
retrasar
Normosmia
Kallmann
Tumor o
síndrome
IHH tumor Rx
↑ Prolactina
46, XY
Enfermedad crónica
45, X / 46, XY
Anorexia
Disgenesia gonadal
Ejercicio intensivo
Considerar
Prueba genética
FIGURA 17.15 Algoritmo para el abordaje inicial de la pubertad tardía en una niña. Comenzando con un historial médico completo, este diagrama de flujo proporciona pautas para el
diagnóstico diferencial de las causas más comunes de pubertad tardía en las niñas. CYP17, 17-alfa hidroxilasa / 17,20 liasa; FSH, hormona estimuladora folicular; Estrella, proteína reguladora
aguda esteroidogénica.
Completo
historia
LH, FSH y testosterona bajas ↑ LH y / o FSH
46, XX
Familia Cariotipo
() Insuficiencia suprarrenal masculino
historia
DAX-1 CYP17 StAR

() () 46, XY
47, XXY
Anosmia Klinefelter
Constitucional
Normosmia síndrome
retrasar
Kallmann Tumor o Testículos desaparecidos

46, XY
síndrome IHH tumor Rx Trauma 45, X / 46, XY
Torsión Disgenesia gonadal
Posinfeccioso
Crónico ↑ Prolactina
enfermedad
Anorexia
Considerar
Prueba genética
FIGURA 17.16 Algoritmo para el abordaje inicial de la pubertad tardía en un niño. Comenzando con un historial médico completo, este diagrama de flujo proporciona pautas para el
diagnóstico diferencial de las causas más comunes de pubertad tardía en los niños. CYP17, 17 alfa-hidroxilasa / 17,20 liasa; DAX1, reversión de sexo sensible a la dosis, región crítica AHC del
cromosoma X, gen 1; FSH, hormona estimuladora folicular; LH, hormona luteinizante; Estrella, proteína reguladora aguda esteroidogénica.
¿Qué come el niño? ¿Existe alguna preocupación o pista que sugiera un y la predicción de la talla debe evaluarse y relacionarse con la talla media de los
trastorno alimentario? ¿Es el niño un deportista o bailarín de competición? padres. El análisis de orina, la velocidad de sedimentación globular y los estudios de
la función renal ayudan a excluir trastornos crónicos. La evaluación de la enfermedad
Se deben examinar los registros de crecimiento para evaluar la estatura, los cambios celíaca, enfermedad intestinal inflamatoria crónica, hemoglobinopatías o
en la velocidad de crecimiento, la pérdida de peso, el IMC y la disminución del peso para hematocromatosis puede estar indicada según las características clínicas. Incluso si
la altura. Se debe realizar un examen físico completo que se concentre en las el paciente declara que tiene un sentido del olfato normal, puede ser necesaria una
características físicas asociadas con las acciones de los estrógenos y los andrógenos. olfatometría formal.
En los niños, una longitud testicular mayor de 2.5 cm a lo largo del eje longitudinal o un
volumen testicular mayor de 4 ml sugiere la aparición de gonadarquia. 757 La deficiencia de Los estudios de imágenes pueden estar justificados según el diagnóstico diferencial
GnRH puede estar asociada con un micropene. 758 Se debe evaluar el desarrollo de los formulado a partir de la historia y el examen físico. Los estudios de resonancia magnética
senos y el desarrollo del vello púbico en las niñas. ¿Hay masas labiales o clitoromegalia cerebral pueden identificar bulbos olfatorios hipoplásicos o ausentes. Las anomalías
en las niñas? renales pueden estar asociadas con ANOS1 mutaciones. Las malformaciones dentales o
del cráneo pueden asociarse con FGFR1 mutaciones y pueden identificarse mediante
Se deben buscar en la exploración física las características que sugieran trastornos imágenes.
específicos (p. Ej., ST, defectos de la línea media y síndrome de Prader-Willi). La baja
estatura en una niña sugiere ST y justifica la medición de las concentraciones de Las concentraciones basales elevadas de gonadotropina confirman la insuficiencia
gonadotropinas y un cariotipo, incluso en ausencia de otros estigmas de la afección. gonadal primaria, pero esta evaluación es menos confiable cuando la maduración
Testículos pequeños y firmes, especialmente cuando hay ginecomastia, sugiere esquelética es menor de 11 años en niñas y
síndrome de Klinefelter. La altura, la relación entre los segmentos superior e inferior y la 12,5 años en varones. En la mayoría de los casos, cuando las concentraciones de
extensión de los brazos ayudan a definir el hábito eunucoide. La estatura alta, gonadotropinas están elevadas, el análisis citogenético está indicado para evaluar el ST en
especialmente con miembros largos, sugiere hipogonadismo, como el síndrome de las niñas, el síndrome de Klinefelter en los niños, los trastornos asociados con la disgenesia
Kallmann o disgenesia gonadal 46, XY. Los pacientes deben ser examinados gonadal o los defectos en la síntesis o acción de los esteroides sexuales. La recomendación
cuidadosamente para detectar características asociadas con CHD7 mutaciones. actual para la evaluación citogenética de primer nivel para pacientes con anomalías
congénitas o trastornos del desarrollo incluye análisis de micromatrices cromosómicas
porque estos análisis detectan más fácilmente variaciones en el número de copias
Los estudios de laboratorio útiles incluyen concentraciones de LH, FSH, subteloméricas que los estudios de cariotipo con bandas G. Los microarrays de genoma
DHEAS, esteroides sexuales, inhibina B, AMH y prolactina. El personalizados también pueden ser útiles para detectar variaciones genéticas asociadas con
hipotiroidismo debe descartarse midiendo el hipogonadismo. Para los pacientes diagnosticados de HH, la secuenciación de genes
T libre 4 y concentraciones de TSH. Las determinaciones de la edad ósea se utilizan para específicos se puede realizar tanto a través de la investigación como comercial
evaluar el grado de retraso, monitorear posteriores
desarrollo y estimar la altura adulta final. La edad de los huesos
laboratorios. La secuencia de genes que se analizará debe basarse en la la altura y la altura prevista se tienen en cuenta en el proceso de toma de decisiones
presentación clínica, el examen físico, los datos de laboratorio y los antecedentes sobre cuándo iniciar la terapia. Los estrógenos promueven tanto la aceleración del
familiares del paciente. En el futuro, WES puede convertirse en el estándar de crecimiento lineal como la estimulación de la maduración ósea, culminando en la
atención. 759,760 fusión epifisaria. Una revisión sistémica y un metanálisis de la terapia de reemplazo de
Después de asegurarse de que el embarazo no es la causa de la amenorrea primaria, estrógenos para mujeres con ST indicó un aumento de la densidad mineral ósea con
17 β- estradiol en comparación con los estrógenos sintéticos. 761
se puede realizar la retirada de progesterona para evaluar la estrogenización del útero y la
permeabilidad del tracto de salida vaginal. La hemorragia por abstinencia generalmente
ocurre dentro de las 24 a 72 horas posteriores a la finalización de un ciclo de acetato de Sin embargo, estos datos plantean más preguntas sobre la terapia de reemplazo
medroxiprogesterona (5 a 10 mg al día durante 10 días). Si no se produce sangrado, se de estrógenos a largo plazo óptima para mujeres con hipogonadismo. 762
deben realizar estudios de imágenes para evaluar la presencia de un útero. Otra explicación
de la falta de hemorragia por deprivación es la deficiencia de estrógenos. Es importante que las niñas con hipogonadismo experimenten la menarquia al
mismo tiempo que sus pares; por esta razón, la terapia con estrógenos generalmente
se inicia alrededor de los 12 años. La terapia de reemplazo de estrógenos se puede
En los varones, si las concentraciones aleatorias de gonadotropinas no están administrar por vía oral o transdérmica. Dado que los estrógenos orales experimentan
elevadas, la prueba con hCG puede estar indicada cuando los testículos no son un metabolismo de primer paso en el hígado, los estrógenos orales pueden
palpables o si se sospechan defectos en la biosíntesis de testosterona. Se han descrito desencadenar un desequilibrio entre los mecanismos antitrombóticos y los factores
múltiples regímenes para las pruebas de estimulación con hCG, que van desde procoagulantes y están asociados con concentraciones más altas de estrona. Los
inyecciones diarias durante 5 días hasta inyecciones quincenales durante varias estrógenos equinos conjugados contienen múltiples sustancias estrogénicas con
semanas. Se deben administrar al menos 5000 unidades durante el período de diferentes potencias biológicas y, por lo tanto, no son apropiados para esta población. A
tratamiento, con una dosis total que no exceda las 3000 unidades por inyección o menudo se prefiere el estrógeno transdérmico para las etapas iniciales del desarrollo
puberal. Las dosis iniciales pueden ser tan bajas como 6 a 7 µ g de estradiol al día; Los
15.000 unidades durante el período de tratamiento. Se debe obtener una muestra de parches transdérmicos de estradiol se pueden cortar en mitades y cuartos. La dosis se
sangre para medir testosterona, DHT, DHEA y androstenediona dentro de las 24 puede aumentar gradualmente durante varios años. El uso de parches de matriz
horas posteriores a la última inyección. Cuando CYP17A1 Se están considerando transdérmica solo por la noche puede imitar las concentraciones espontáneas de
mutaciones, también se deben determinar los niveles séricos de pregnenolona y estrógeno, así como la variación diurna observada en la gonadarquia temprana. 763 Inicialmente,
17-OHP. el estradiol se administra durante 1 a 2 años para inducir el desarrollo de los senos. Hay
Puede resultar difícil discriminar los trastornos de las gonadotropinas hipotalámicas dos tipos de parches transdérmicos disponibles: reservorio y matriz. Una ventaja de los
e hipofisarias a partir del retraso constitucional. En ambas situaciones, las parches de matriz es la capacidad de cortar los parches en pedazos para administrar
concentraciones basales de gonadotropina y GnRH estimuladas (100 µ g GnRH) Las dosis más bajas.
respuestas de gonadotropina son bajas y muestran una superposición considerable.
Las radiografías de la edad ósea generalmente muestran una maduración esquelética
retardada. Los antecedentes familiares de pubertad tardía son más comunes en el
retraso constitucional. La presencia de trastornos coincidentes, como otras deficiencias
hormonales de la hipófisis anterior, reduce las posibilidades de que el retraso sea Una vez que ocurre el sangrado intermenstrual, o después de 1 a 2 años de
constitucional. Además, el retraso constitucional de la pubertad suele asociarse con estrógeno sin oposición, se debe agregar una progestina. Luego, se puede
adrenarquia tardía; sin embargo, la adrenarquia también se puede retrasar en sujetos cambiar a la niña a un anticonceptivo oral o se puede usar una combinación de
con deficiencia de ACTH. parches y píldoras para la terapia cíclica de estrógeno-progesterona. 764 La dosis de
estrógeno puede titularse de acuerdo con el ritmo y la adecuación del desarrollo
puberal. Se puede agregar acetato de medroxiprogesterona (5 a 10 mg) o
La comparación de varios estudios de diagnóstico sugiere que las concentraciones prometrium para lograr un tratamiento cíclico con estrógenos y progestágenos.
bajas de inhibina B pueden distinguir mejor la HH del retraso constitucional. Dos estudios Una vez completado el desarrollo puberal, la dosis de estrógeno debe ser la
sugieren que los niños con retraso constitucional tienden a tener concentraciones de mínima necesaria para prevenir el sangrado intercurrente, apoyar los ciclos
inhibina B superiores a 35 pg / ml. Sin embargo, el retraso constitucional sigue siendo un menstruales regulares y promover el depósito de calcio óseo. La combinación de
diagnóstico de exclusión. Ningún análisis de sangre, estudio de estimulación o estudio de estradiol transdérmico y progestina cíclica puede ser más eficaz para mantener la
imagen único distingue con precisión el retraso constitucional de la HH. A pesar de la salud ósea en comparación con los anticonceptivos orales. 765 El estradiol
importancia de los factores genéticos subyacentes a estos trastornos, la detección de transdérmico parece proporcionar la terapia de reemplazo más fisiológica. 766 Un
variantes genéticas específicas asociadas con cualquiera de estos trastornos es poco estudio en el que participaron 10 niñas con ST informó que el estradiol
común. Por tanto, la observación en serie sigue siendo la mejor manera de distinguir el transdérmico en dosis de 0.075 mg proporcionó concentraciones de estradiol
retraso constitucional de la HH.

comparables a las de 20 adolescentes sanas con menstruación normal. 767
Las niñas con cariotipos 46, XY asociados con disgenesia gonadal

probablemente requerirán gonadectomía debido al riesgo de malignidad en las La terapia de reemplazo hormonal para mujeres con ST y HH comienza en la
gónadas disgenéticas. La cirugía puede posponerse hasta la adolescencia tardía en adolescencia y termina entre 40 y 50 años después. Las mujeres que reciben
niñas con CAIS para permitir el desarrollo de los senos. terapia hormonal que contiene estrógenos pueden tener un mayor riesgo de
desarrollar tromboembolismo venoso. Además, ciertos progestágenos influyen en el
riesgo trombótico. Las formas hereditarias de trombofilia incluyen mutaciones
Reemplazo de estrógeno
puntuales en el factor V (factor V Leiden) y el factor II (protrombina G20210A). Las
El objetivo de la terapia de reemplazo de estrógenos es imitar el patrón normal deficiencias de proteína C, proteína S y antitrombina son causas hereditarias poco
de secreción de estradiol ovárico para inducir el desarrollo de características frecuentes de trombofilia. Aunque la tromboembolia venosa (TEV) puede ocurrir en
sexuales secundarias y mantener la salud ósea. Consideraciones como la edad cualquier momento, la
cronológica, real
el riesgo es mayor en el primer año de uso de anticonceptivos orales. Por lo tanto, Entre los niños con pubertad tardía, en ausencia de problemas
es esencial comprender e identificar los posibles factores de riesgo de eventos psicosociales importantes, las reevaluaciones longitudinales para asegurar
tromboembólicos. el desarrollo y la progresión de la pubertad pueden ser suficientes. Para
Para las mujeres con insensibilidad total a los andrógenos, CAH o síndrome de aquellos niños que sufren consecuencias importantes, pueden ser
Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser, la autodilatación vaginal no quirúrgica beneficiosos cursos cortos de esteroides apropiados para el sexo en
supervisada por un equipo multidisciplinario es una alternativa eficaz a la cirugía pequeñas dosis. Para los niños prepúberes, la testosterona de depósito
vaginal y, a menudo, mejora la longitud vaginal. 768 intramuscular (50 a 75 mg) se puede administrar mensualmente en tres
inyecciones. Después de un período sin medicación de al menos 2 meses,
se deben medir las concentraciones de testosterona para evaluar la
Reemplazo de andrógenos
gonadarquia. Si la concentración de testosterona permanece baja, puede
La terapia de reemplazo de testosterona inducirá y mantendrá características estar indicado un segundo ciclo de terapia. Cuando se usa en pequeñas
sexuales secundarias en los niños. Otros objetivos incluyen la mejora de la libido y dosis, la testosterona aumenta la velocidad de crecimiento (por la acción
una mayor mineralización ósea. La testosterona se puede administrar mediante directa de los esteroides sobre el hueso e indirectamente al estimular la
inyección intramuscular o absorción transcutánea. Para inducir cambios genitales secreción de GH) y no compromete la altura adulta. Si la testosterona, LH,
puberales, los ésteres de testosterona de depósito intramuscular (p. Ej., Enantato
de testosterona o cipionato de testosterona) se administran mensualmente,
inicialmente en dosis bajas, como 50 mg / mes con aumentos posteriores de la
dosis. Se pueden usar parches impregnados con medicamentos o gel de La transición de proveedores de atención pediátrica a adultos es un proceso
testosterona. Algunas personas se quejan de picazón o adherencia inadecuada de que se beneficia de la colaboración entre proveedores. La comunicación abierta
los parches. entre pacientes, padres y el equipo de atención médica fomenta esta
progresión.
Los estudios en hombres adultos mostraron un logro de la concentración de La capacidad de reproducción se presume y está estrechamente ligada a la
testosterona en estado estable dentro de las 72 horas posteriores a la terapia con el gel. autoestima, la identidad de género y la imagen corporal. Por lo tanto, cuando es
Sin embargo, no se han establecido regímenes de dosificación óptimos para la inducción probable que se produzca infertilidad en función del trastorno subyacente, es
de la pubertad con estas formas más nuevas de testosterona. La terapia de reemplazo importante ser honesto y discutir la posibilidad de infertilidad. Los pacientes y sus
de testosterona para adultos consiste en inyecciones de depósito semanales de 100 mg familias pueden necesitar llorar esta pérdida de fertilidad y, por lo tanto, la falta de
administradas en intervalos de 1, 2 o 3 semanas. Cuando el intervalo entre inyecciones hijos involuntaria, sin la disponibilidad de rituales religiosos y sociales establecidos
aumenta más allá de las 3 semanas, las concentraciones de testosterona pueden ser que existen en caso de muerte. La discusión posterior debe incluir formas
suprafisiológicas inmediatamente después de la inyección y disminuir a concentraciones alternativas de formar una familia, como la adopción o el matrimonio con alguien
subterapéuticas antes de la siguiente inyección. Los parches transdérmicos impregnados con hijos de una relación anterior. Los avances en las tecnologías de reproducción
con testosterona y el gel de testosterona proporcionan concentraciones séricas menos asistida ofrecen la oportunidad de ser padres.
variables. Se debe dejar que los geles de testosterona se sequen por completo para
evitar la transferencia del gel a la ropa o la ropa de cama con el potencial de exposición
accidental a miembros femeninos de la familia y hermanos menores. Los ésteres de
testosterona subcutáneos se están evaluando y pueden resultar eficaces y seguros para
Conclusión
su uso en esta población. 769
La pubertad, que normalmente se desarrolla hacia el final de la primera o el

comienzo de la segunda década de la vida, es el resultado del inicio de dos
procesos de desarrollo independientes: gonadarquia y adrenarquia. Gonadarche
A los niños con anorquia se les puede ofrecer la opción de que se coloquen describe la activación puberal de la gónada que da como resultado la
quirúrgicamente prótesis testiculares rellenas de solución salina en el escroto. El gametogénesis y la producción de patrones adultos en la síntesis de esteroides
escroto debe poder acomodar prótesis de tamaño adulto, de modo que solo sea gonadales. La gonadarche es el resultado del aumento de la secreción de
necesaria una única operación para minimizar el riesgo de infección y cicatrices. gonadotropinas, que, a su vez, se desencadena por un resurgimiento en la actividad
del generador de impulsos de GnRH hipotalámico que ha sido mantenido bajo
control por un freno neurobiológico (considerado de naturaleza conceptual) desde la
Consideraciones psicosociales para la pubertad
última etapa de la infancia. .
precoz y tardía
La pubertad precoz, especialmente entre las niñas, influye negativamente en la Los modelos actuales postulan que el generador de impulsos de GnRH
autoestima y se asocia con mayores riesgos de estrés psicosocial. 770 Por lo tanto, las comprende neuronas KNDy en el núcleo arqueado del hipotálamo, y que la salida
niñas mayores con problemas de comportamiento residuales como consecuencia de la del generador de impulsos se transmite a la red neuronal de GnRH mediante la
pubertad precoz pueden beneficiarse del asesoramiento. Aunque la adrenarquia liberación intermitente de kisspeptina. Los componentes del freno neurobiológico
prematura suele ser benigna, algunas niñas cumplen los criterios de diagnóstico de que dicta el patrón posnatal de la actividad del generador de pulsos de GnRH
trastornos psicológicos. 771,772 Los niños con pubertad precoz pueden demostrar mayor siguen siendo un misterio. El levantamiento del freno al final del desarrollo juvenil
actividad, mayor comportamiento agresivo y pueden masturbarse. Los padres informan y, por lo tanto, el momento del resurgimiento puberal de la liberación pulsátil de
una disminución de la autoestima y la confianza en sí mismos en algunos niños de GnRH, probablemente implica señales somáticas, aunque la identidad de estas
maduración tardía. Debido a que la pubertad temprana o tardía puede crear estrés para señales sigue sin estar clara.
un niño y su familia, es crucial conversar para determinar cómo la desviación del
momento normal de la pubertad afecta al paciente. Es importante destacar que la
maduración de la función cognitiva parece correlacionarse mejor con la edad La adrenarquia describe el aumento puberal de la producción de
cronológica que la maduración biológica. andrógenos suprarrenales responsable de la pubarquia. El momento de la
adrenarquia, en contraste con el de la gonadarquia, no parece requerir una
señal del cerebro. El momento y
El tempo de la pubertad puede estar modulado por factores genéticos y Casoni F, Malone SA, Belle M, et al: Desarrollo de las neuronas que controlan
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CAPÍTULO 1 7

Selma Feldman Witchel

Introducción mayor riesgo de desarrollo del síndrome metabólico. 9

La pubertad en los seres humanos se define como el período en el que se vuelve

Desarrollo mamario y vello púbico

Nivel 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4 Etapa 5

Nivel 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4 Etapa 5

Cuadro 17.1 Etapas del desarrollo puberal (Tanner)

Etapa Pecho Vello púbico

1 Prepúberes Sin pelo pigmentado

Etapa Genitales Vello púbico Volumen testicular

1 Prepúberes Sin pelo pigmentado < 3 ml

Tendencias seculares y diferencias raciales y

La biología que subyace a esta continua tendencia secular positiva en el

Aumento de peso máximo

Aumento de peso máximo

ACTH es un péptido derivado de escisiones proteolíticas de

HSD3B2 HSD3B2 HSD3B2

PROGESTERONA 17-HIDROXIPROGESTERONA ANDROSTENEDIONE

CYP11B2 CYP11B1 ESTRONE TESTOSTERONA

CYP11B2 ESTRADIOL TESTIS

aumentando la factores de transcripción dependientes de ligandos, compuestos por tres dominios

La osteocalcina es secretada por osteoblastos. La mayoría de los datos

funcional en humanos. No se ha definido la importancia, si la hay, de este

inhibina B son los principales reguladores de la secreción de LH y FSH,

◆ Otra hipótesis invoca un reloj puberal presuntamente residente en el

Aclarar los detalles de la posible interacción de kisspeptina, dinorfina y

Migración de neuronas GnRH

PROK2 / PROKR2 Señalización hipotalámica

Desarrollo de neuronas GnRH

un papel importante en la neurogénesis del bulbo olfatorio y la migración de

Desarrollo posnatal de la pulsatilidad de la hormona

aumentada de gonadotropina y concentraciones elevadas de testosterona durante los

primeros meses de vida, no se desarrolla cabello sexual y no se inicia la

Feto Infantil Juvenil Puberal

El hecho de que la red neuronal de GnRH en el hipotálamo de los monos

Dado que la GnRH se secreta sólo en cantidades de picogramos hacia la

Este cambio en la actividad neuroendocrina puede ocurrir antes de que se manifiesten

Plasma LH ng / mL (LER 960)

3d 2d Media de sujetos normales

freno neurobiológico impuesto al generador de impulsos de GnRH durante el desarrollo

Infantil Juvenil Puberal

C.A. C.A. C.A.

ARCO Freno ARCO ARCO

jefe jefe jefe

MMB MMB MMB

LH / FSH LH / FSH LH / FSH

Gónada Gónada Gónada

Sin gametogénesis Sin gametogénesis Gametogénesis

Los intentos de dilucidar el mecanismo neural que dicta el patrón postnatal de la

neurobiológico de la secreción de GnRH. Juntos, estos estudios apoyan el

concepto de que la represión transcripcional es un componente central del circuito

Recientemente, los estudios de asociación de todo el genoma indican que varios

Por el momento, no está claro el papel causal exacto de LIN28-Let7 en el momento de la

implicando además la importancia biológica de estos genes en el desarrollo

ha habido evidencia de pubertad prematura en niños más pequeños después del

El tratamiento de niñas catalanas no obesas con adrenarquia prematura y

LAMB2 PRKAG1 TNRC6A

- log10 ( PAGS valor)

6, 7q22 ( VIAJE6), en el cromosoma 7q22, se reguló coordinadamente en función

◆ Se sospecha que las sustancias químicas disruptoras endocrinas (EDC), por

Se han informado diferencias en el momento y el ritmo de la gonadarche no

de los EDC pueden depender de la edad y la duración de la exposición. Son necesarias