Elena López de Mora – 1º Medicina UCA

ÍNDICE
1. Macronutrientes.
2. Micronutrientes.
3. Bioquímica nutricional en estados patológicos y envejecimiento.
4. Digestión, absorción y transporte de carbohidratos de la dieta.
5. Digestión, absorción y transporte de los lípidos en la dieta.
6. Digestión, absorción y transporte de las proteínas.
7. Bioquímica del adipocito.
8. Moléculas del sistema inmune.
9. Bioquímica de las hormonas hipotalámicas e hipofisiarias.
10. Síntesis de hormonas esteroideas.
11. Bioquímica de las hormonas tiroideas.
12. Bioquímica de las hormonas pancreáticas.
13. El ciclo celular.
14. Bioquímica de la visión.
15. Síntesis, liberación y catabolismo de las catecolaminas.
16. Metabolismo y mecanismo de acción de la acetilcolina.
17. Proteínas plasmáticas.
18. Biosíntesis y catabolismo del grupo hemo.
19. Proteínas implicadas en el transporte de gases.
20. Mecanismo de coagulación sanguínea y su regulación.
21. Formación de radicales libres derivados del oxígeno y del nitrógeno.
22. Zonación hepática.
23. Mecanismos de detoxificación hepática.
24. Estructura, síntesis y patología del colágeno.
25. Metabolismo del agua, sodio y potasio.
26. Metabolismo del calcio.
27. Ciclo ayuno-alimentación.
28. Interrelaciones metabólicas de los tejidos en diversos estados nutricionales y hormonales.
29. Metabolismo del musculo esquelético y diferencias según el tipo de fibra.
30. Adaptaciones metabólicas durante el ejercicio físico y el entrenamiento.

SEMINARIOS

1. Bioquímica nutricional y estados de salud y enfermedad

2. Aspectos bioquímicos del síndrome metabólico
3. Bioquímica endocrinológica
4. Estudio bioquímico de los neurotransmisores y su importancia biológica
5. Especies reactivas de oxígeno y nitrógeno
6. Importancia del hígado.

LABORATORIOS

1. Evaluación de hidratos de carbono.

2. Estudio de la amilasa-lactasa.
3. Índice de insaturación de una grasa.
4. Análisis bioquímico de la actividad lactato deshidrogenasa (ONLINE ASÍNCRONA)

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INTRODUCCIÓN

• EVALUACIÓN: 3 de Junio/8 Septiembre

o 1 punto más si haces todas las actividades TIVs
o Se pregunta toda la teoría, prácticas y seminarios
o (80%) Examen tipo test y cuestiones cortas (por cada 4 preguntas incorrectas se quita una 1
bien) → Hay que sacar más de un 5 en cada una de las partes.
o (Punto extra al teórico) Tareas individuales (TIVs) → 1 punto más si este está aprobado
o (10%) Prácticas → Asistencia 0,5 y tareas asociadas 0,5 puntos, sin hacer las tareas no se
aprueba la parte práctica (sin 0,7 no se aprueban).
o (10%) Examen de prácticas → El mismo día del examen teórico en el campus virtual, no se resta
y hay que sacar un 5 para aprobar. Para aprobar practicas hay que superar las prácticas y su
examen.

TEMA 1: MACRONUTRIENTES

NUTRICIÓN

Ciencia que nos va a permitir estudiar cuales son las necesidades desde los puntos
de vistas de cantidad y calidad que nos son necesarios para mantener la salud. Los
valores cuantitativos van a depender del sexo, la edad y el estilo de vida del
individuo.

Estado nutricional: depende de la genética de los factores biológicos, del ciclo

vital, del nivel sociocultural y socioeconómico, de la actividad física y de si estamos
sanos o no estamos sanos.

FUNCIONES BÁSICAS DE LOS ALIMENTOS

1. Aporte de energía (sustratos oxidables) → En primer lugar para esto

se utiliza la glucosa, pero generalmente los hidratos de carbono y las
grasas (aunque a ello también aportan las proteínas).
2. Formación y mantenimiento de la estructura corporal.
3. Regulación de la actividad metabólica.

Nuestra dieta deberá tener un consumo variado de alimentos, y nos aportará

los elementos nutritivos necesarios: azúcares, lípidos, proteínas, agua,
vitaminas y minerales.

En la dieta es importante añadir nutrientes esenciales y nutrientes NO esenciales (los cuales no los podemos obtener
por nosotros mismos, tan solo los tenemos si los consumimos en la alimentación).

Las proteínas que consumimos con la dieta nos aportan principalmente aminoácidos, con los que podremos constituir
moléculas necesarias para el funcionamiento de la célula.

REQUERIMIENTOS NUTRICIONALES ESENCIALES

• Aminoácidos → Fenilalanina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, treonina, triptófano, valina e histidina,
los esenciales.
• Ácidos grasos → Ácido linoleico y linolénico
• Vitaminas → Hidrosolubles y liposolubles
• Minerales → Macrominerales y elementos traza
• Fibra → De la cual no se obtiene energía, pero tiene una serie de funciones beneficiosas.
• Agua → Imprescindible para mantenernos sanos

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¿CÓMO APORTAN ENERGÍA LOS NUTRIENTES?

La glucosa nos ofrece 4kcal/g, las grasas 9kcal/g, las proteínas 5,3kcal/g de las cuales tan solo 4 son aprovechables y
el alcohol 7kcal/g.

1kcal es la cantidad de calor necesaria para aumentar en un grado centígrado la temperatura de 1kg de agua a 14,5ºC.

1kcal = 4,18kJ y 1kJ = 239 cal

COMPONENTES DE LOS ALIMENTOS

• Compuestos nutritivos
• Compuestos sin carácter nutricional
o Beneficiosos (polifenoles, pigmentos liposolubles…)
o Sustancias antinutritivas (adivina, antitripsinas, …)
o Tóxicos naturales (ej. Setas venenosas).
• Contaminantes (metales, plaguicidas, …)
• Compuestos exógenos añadidos (aditivos)

DETERMINANTES DE LOS REQUERIMIENTOS NUTRICIONALES

Determinantes del gasto energético en individuos sanos adultos: (sobre todo los tres primeros)

1. Índice metabólico basal.

2. Efecto térmico de los alimentos.
3. Efecto térmico del ejercicio.
4. Conficiones extremas medioambientales.
5. Gestación y lactancia.
6. Infancia y adolescencia.

METABOLISMO BASAL (BASAL METABOLIC RATE -BMR)

Energía necesaria para el mantenimiento de las funciones fisiológicas vitales básicas en estado de reposo físico y
mental, despierto, en ambiente cálido de temperatura y 12 horas después de la última comida.

IMPORTANTE → Dietas y patologías pueden aumentar (dietas hipercalóricas, hipertiroidismo, fiebre, …) o disminuir
(desnutrición, hipotiroidismo…) el metabolismo basal.

• Hipertiroidismo → mayor producción de hormonas tiroideas

• Hipotiroidismo → menor producción de hormonas tiroideas

GASTO ENERGÉTICO EN REP OSO

• Peso, masa grasa

• Edad
• Sexo
• Crecimiento
• Temperatura corporal
• Sueño
• Embarazo
• Adicciones (tabaco, drogas…)
• Actividad física

La masa grasa, la edad y el sexo corresponden al 80% de la variabilidad interindividual.

Hay que contar el índice metabólico durante el sueño y el coste energético del despertar. Para hallar el metabolismo
basal se usa el O2 consumido y el CO2 producido.

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METABOLISMO BASAL

• Métodos directos (más complejos de medir)

• Métodos indirectos: estima el gasto metabólico midiendo el consumo de oxígeno (VO2) y la producción de
CO2 (VCO2)

A la hora de calcular el gasto energético basal debemos tener en cuenta la altura, la edad, el peso, el sexo, la superficie
corporal, la frecuencia respiratoria, la temperatura… dependiendo de la fórmula que utilicemos.

REQUERIMIENTOS O GASTO ENERGÉ TICO

El gasto energético depende del consumo de oxígeno y de la producción de CO2. Hay otras fórmulas como la ecuación
de Weir que meten otras cosas, como la excreción de nitrógeno, con la formación de la molécula de Urea que es la
que saca el nitrógeno fuera.

EFECTO TÉRMICO DE LOS ALIMENTOS

Cómo me va a aumentar esta tasa metabólica después de comer es la termogénesis inducida por los alimentos, esto
lleva a un 10% del gasto energético diario. En esto influye la cantidad de alimentos que tomemos, la proporción de
nutrientes, el contenido de fibra, el momento del día en el que se realiza, el grado de estrés psicológico, la edad, el
consumo de café o tabaco, y las especies y aderezos empleados en la elaboración de los platos.

Tras una ingesta vamos a ver que, en torno a la hora o dos horas, vamos a tener el punto más alto de ese efecto
térmico de los alimentos, a los 10min será el inicio, a la media hora empieza a subir la curva notablemente y en una
hora y media / dos horas tendrá el punto más alto y se normalizará en torno a las 10/12 horas.

ACTIVIDAD FÍSICA

• Es el factor que más va a influir en el gasto de energía.

• Se expresa en múltiplos de la tasa metabólica basal.

PORCENTAJE EN EL CONSUMO ENERGÉTICO DIARIO

En pacientes encamados el porcentaje del gasto energético por actividad física es de un 10%, en individuos
sedentarios es de entre un 20-40% y en personas activas, más de un 50%.

• Actividad física espontánea: movimientos inconscientes, como respirar.

• Actividad voluntaria: depende de la intensidad y duración del ejercicio,
eficacia de los movimientos, entrenamiento y peso corporal.

GASTO DE ENERGÍA POR LOS DIFERENTES ÓRGANOS DEL CUERPO

Los tejidos que más gasto energético tienen son el músculo esquelético, cerebro
e hígado.

GASTO ENERGÉTICO

Una media del 60% del gasto es por índice metabólico basal, el 30% el
ejercicio y el 10% la termogénesis de los alimentos

Los requerimientos promedio estimados de energía en relación con grupos

de edad y sexos son distintos (ERA: Estimated Average Requeriment)

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DISTRIBUCION TISULAR DE MACRONUTRIENTES

Los hidratos de carbono los degradamos y otra parte los almacenamos en glucógeno, en hígado y músculo, la
estructura del glucógeno es la misma, la diferencia entre el hígado y el músculo, es que cuando se rompe el glucógeno
en el músculo no pasa glucosa al torrente sanguíneo porque no es capaz de desfosforilarla, por lo que lo utiliza para
él mismo. La glucosa que se necesita en todo el cuerpo, se almacena en el hígado que si posee la enzima para
desfosforilar la glucosa y que pase al torrente sanguíneo. Tiene una capacidad limitada de almacenamiento.

Las grasas son los depósitos que pueden pesar varios kilos, con gran capacidad de expansión (hiperplasia e
hipertrofia). Un exceso de ingesta no estimula la oxidación, almacenándose en forma de tejido graso.

NUTRICIÓN: HIDRATOS DE CARBONO

• Son la fuente más importante de energía

• Son precursores de las glucoproteínas, glucolípidos y mucopolisacáridos.

La estructura importa, los simples (mono o disacáridos) formados por glucosa, fructosa o dextrosa como la miel o los
zumos de frutas son de absorción rápida (va a pasar rápido a la sangre), mientras que los complejos formados por
moléculas como el almidón o el glucógeno que están presentes en alimentos como cereales integrales, legumbres,
son de absorción lenta (se tiene q digerir previamente y por tanto tarda más en pasar a la sangre).

Si metemos una gran cantidad de glucosa de una vez, aumentará bruscamente la producción de insulina, y con la
repercusión que tiene ese aumento en los procesos de metabolismo ya no solo de hidratos de carbono sino también
de otras moléculas como los lípidos, llevará a que se produzca una acumulación mayor de lípidos, por tanto, nos
conviene introducir de una manera más pausada los principios inmediatos y con ello que se produzca su síntesis
correctamente.

GRASAS

• Componente fundamental de las membranas y son sustratos para la síntesis de glucolípidos, fosfolípidos,
prostaglandinas, leucotrienos y tromboxanos.
• Principal nutriente empleado para el almacenamiento de energía
• Proporcionan aislamiento térmico.

ESTRUCTURA

• Saturados: ácido palmítico (16C), esteárico (18C), mirístico (14C), laúrico (12C),… Están presentes en las
grasas animales (carne, leches, mantequillas) y en aceites de palma y coco y manteca de cacao.
• Insaturados: Mono/Poliinsaturados

Muy importante las grasas cis frente a las grasas trans (orientación espacial del doble enlace)

ACIDOS GRASOS ESENCIALES

El omega 3 (alfa linolénico(ALA)) y el omega 6 (linoleico

(LA)) son los esenciales, a partir de ellos se formarán
otros que son muy importantes para el funcionamiento
de la célula.

Dentro de los omega 3 estarán también el ácido

eicosapentaenoico (EPA) y el ácido docosahexaenoico
(DHA). Y en los omega 6, el ácido gamma-linolénico
(GLA) y ácido araquidónico (AA).

El equilibrio entre omega 3 y 6 debe ser próximo a 1

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FUNCIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS OMEGA 3 Y OMEGA 6

• Mantenimiento de una presión arterial

• Mantenimiento de los niveles normales de tejido graso y colesterol en sangre
• Funcionamiento del corazón
• Mantenimiento de función cerebral
• Esenciales en las respuestas inmunitarias e inflamatorias
• Regulación de la expresión génica

PROTEÍNAS

• Son digeridas hasta aminoácidos que se emplean para la síntesis proteica

• Pueden usarse como sustrato energético
• Disponibilidad de aminoácidos para formar glucosa
• Requerimientos de proteínas cambian durante el ciclo vital
• Mayor demanda de proteínas en la dieta con el embarazo, la lactancia y el crecimiento en la adolescencia.

FIBRA

Carece de valor calórico y enlentecen la absorción de glucosa en el torrente sanguíneo.

1. Componentes dietéticos nada o parcialmente digeribles.

2. Hay diferentes tipos de fibras: celulosa, lignina, pectina, gomas, etc. (cereales, frutas, verduras, legumbres).
3. Enlentecen la absorción de hidratos de carbono (fibras solubles)
4. Favorecen el tránsito intestinal (fibras insolubles)
5. Pueden unirse a colesterol y a carcinógenos (medidas higiénico-preventivas).

EL AGUA EN LA DIETA

Todo lo que ocurre en nuestro organismo ocurre en un medio acuoso como las reacciones químicas, la regulación de
la temperatura corporal, transporte de nutrientes, excreción de sustancias, da soporte estructural a los tejidos, por
lo que el agua es totalmente esencial para la vida.

El principal aporte de agua es el agua que consumimos con la alimentación ya sea mediante consumo de líquidos o
de alimentos sólidos, porque, aunque produzcamos agua con algunos procesos, no es suficiente, por ello tenemos
que ingerirla y luego la vamos a perder con la orina, las heces, la piel y la respiración.

PIRÁMIDE NUTRICIONAL DE LA DIETA MEDITERR ÁNEA

Es la que se considera más cardiosaludable junto con la japonesa

En la base tengo la hidratación (cuando se habla de hidratación tan solo se

habla de agua), las técnicas de cocinado, el balance energético, y la actividad
física.

Hidratos de carbono, frutas y verduras, lácteos, carnes rojas y procesados y

bollería, en ese orden en la pirámide. Las bebidas fermentadas se dejan
aparte en un consumo tan solo para adultos de forma muy moderada o sin
consumo ninguno.

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 PIRÁMIDE DE BEBIDAS

Consumo diario de agua sin contenido salino, luego el agua con algo de
contenido salino o bebidas refrescantes sin azúcares como el té o la
infusión, en menor medida debemos tomar bebidas con contenidos
calóricos como los zumos (si son comerciales menos).

¿PUEDE HABER UNA RESPUESTA INDIVIDUALIZA DA A CADA NUTRIENTE?

Genómica nutricional: tratamientos alimenticios “a medida”.

Metabolómica nutricional: patrones de respuesta metabólica.

DESNUTRICIÓN

La desnutrición es algo difícil de definir, no es solo no estar alimentado, sino que va a repercutir en el
funcionamiento de nuestros órganos.

• Desnutrición: deficiencia de energía, proteínas y otros nutrientes que

causa efectos adversos mensurables en la composición y la función de
los órganos o los tejidos en la evolución clínica.

Normalmente se da en países desfavorecidos económicamente por la falta de

acceso a los alimentos y en países industrializados suele estar relacionada con
una enfermedad, con un aumento de la morbi-mortalidad.

DIAGNÓSTICO DE LA DESNUTRICIÓN
Hacer una buena historia clínica (anamnesis) y una buena exploración física y antropometría (IMC, cambios de peso,
…) de la persona a la que vamos a diagnosticar es imprescindible para así asegurarnos de que esta desnutrición
provoca o no una disminución del funcionamiento de los órganos. También debemos observar los marcadores
bioquímicos, en concreto los más importantes son la albúmina, que nos dará información a largo plazo, es un buen
marcador pronóstico y evolutivo, puede alterarse por determinadas patologías, y la prealbúmina, que nos dará
información a corto plazo. Además, menos frecuente será el uso de la transferrina y de la proteína ligada al retinol
(RBP).

DESNUTRICIÓN ASOCIADA A LA ENFERMEDAD

Por causa de una enfermedad podemos tener insuficiencia en la ingesta de alimentos, alteraciones en el proceso de
digestión/absorción, cambios en el metabolismo o necesidades energéticas y proteicas aumentadas que nos llevarán
a sufrir desnutrición, siendo la última la principal causa.

Cambios metabólicos en función de la causa desencadenante de la desnutrición → Estado hipometabólico en

enfermedades con restricción de energía y aumento del metabolismo basal en situaciones catabólicas.

CLASIFICACIÓN DE LA DESNUTRICIÓN

CALÓRICA O DE TIPO MARASMO

Deriva de enfermedades crónicas como el cáncer, EPOC, SIDA, …

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 • Deficiencia crónica de energías y proteínas.
• Se mantiene la proporción entre energía y proteínas.
• Aspecto caquéctico.
• Marcadores bioquímicos: pueden ser normales.

PROTEICA O TIPO KWASHIORKOR

Normalmente ocurre en países subdesarrollados o en enfermedades
agudas como sepsis, …

• Produce edemas por pérdida de la presión oncótica, úlceras

por presión, problemas de cicatrización
• Marcadores bioquímicos bajos: proteínas, albuminemia,
transferrina, RBP, linfocitos

EFECTOS DE LA MALNUTRICIÓN PROTEÍNICO-CALÓRICA

• Disminución de la síntesis de proteínas

• Baja actividad Na+/K+ ATPasa
• Bajo transporte de glucosa
• Afectación hepática: necrosis, fibrosis, hígado graso
• Afectación estado anímico: depresión, distimia, apatía
• Hipotermia
• Dificultad respiratoria
• Afectación sistema inmunológico
• Mala cicatrización de heridas
• Disminución de la función renal
• Disminución del gasto cardíaco
• Perdida de musculatura

OBESIDAD

Es el polo opuesto a la desnutrición, es un problema muy complejo donde influyen una serie
de factores como la predisposición genética de cada persona, pero evidentemente después
hay un desbalance entre la cantidad de calorías consumidas y las gastadas, y ello da lugar a
la obesidad.

PATOLOGÍAS ASOCIADAS

• Diabetes tipo 2 (que puede desencadenar una serie de patologías

interminables)
• Hipertensión/Accidentes cerebrovasculares (ictus)
• Dislipemias (alteración de los niveles de lípidos en sangre)
• Formación de cálculos biliares
• Algunas neoplasias: mama, ovario, colon, …
• Trastornos respiratorios
• Trastornos musculoesqueléticos
• Trastornos psicológicos
• Enfermedades cardiovasculares

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IMPORTANCIA DE LA NUTRICIÓN EN DIFERENTES SITUACIONES PATOLÓGICAS

• Las dietas hipercalóricas, con muchas grasas saturadas y ácidos grasos en posición trans, darán lugar a
riesgo aterogénico. (Se ha formado en el vaso sanguíneo una placa que se llama ateroma, esto se produce
porque las LDL, un tipo de lipoproteínas, se oxidan y al oxidarse se generan radicales libres y se favorece
que las células, que son células espumosas, se acumulen y eso es lo que va formando esa placa de ateroma,
de la cual se puede desprender un tromno. Esto puede llegar a otro vaso sanguíneo que te puede producir
un infarto o ictus que te puede llevar a la muerte o en caso de sobrevivir, tener una serie de limitaciones en
tu vida diaria.
• Las dietas cardiosaludables tendrán un alto contenido en omega 3, omega 6, ácidos grasos
monoinsaturados y fibra soluble.
• Para regular la glucemia (sobre todo en diabéticos, pero aplicable a todo el mundo) deberíamos controlar
las calorías y tener una regularidad de las comidas.
• Para una protección celular frente a neoplasias, tomar antioxidantes contenidos en frutas y verduras.

OTROS

• -génico → de nueva formación

• atero- → de placas de ateroma
• -emia → hablamos de sangre
• -uria → orina

TEMA 2: MICRONUTRIENTES

Componentes de la dieta que vamos a necesitar en bajas concentraciones. Esos micronutrientes son
fundamentalmente las vitaminas y los minerales.

Solo hay reconocidas 13 vitaminas: 9 hidrosolubles (B y C) y 4 liposolubles (A, D, E y K).

VITAMINAS HIDROSOLUBLES

Tienen un importante papel como coenzimas.

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 VITAMINA B
B1 o tiamina
B2 o Riboflavina (lactoflavina)
B3 o Niactina o Factor PP (factor
preventivo contra la pelagra)
B5 o ácido pantoténico
B6: piridoxina, piridoxal,
piridoxamina
B8 o vitamina H o Biotina
B9 o ácido fólico
B12
CONTENIDO EN ALIMENTOS DÉFICIT
Levaduras, cereales, legumbres, Enfermedad
huevos, frutos secos, hígado, … Beriberi
Síndrome de
Wernicke-
Korsakoff
Leche, vísceras, pescado, huevos, Estomatitis angular
vegetales verdes, …
Glositis
Dermatitis
Anemia
Neuropatía
Vísceras, pescados, harinas, Pelagra
legumbres, arroz, … (dermatitis,
diarrea,
demencia)
Prácticamente distribuida en todos Raro que se produzca
los alimentos
Pescado, hígado, legumbres, frutos Dermatitis
secos, plátanos, …
Crisis convulsivas
Vísceras, yema de huevo, frutos Eczema perioral, alopecia, palidez,
secos, chocolate descamación de las extremidades y
atrofia de la
lengua
Verduras de hoja verde, legumbres Anemia macrocítica, debilidad,
(garbanzos), cereales, frutos secos, fatiga, irritabilidad
aguacate, zanahoria, tomate,
Imprescindible en el embarazo
hígado, fruta fresca
porque interviene en el desarrollo
del feto
Vísceras, yema de huevo, Anemia megaloblástica asociada a
moluscos, sardinas, salmón déficit de folatos.
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VITAMINA C
➔ Vitamina hidrosoluble que se comporta como un coenzima que no tiene estructura
nucleotídica y cuya función es el transporte de electrones.
➔ La cantidad recomendada por día depende de la edad, el sexo y la fase de embarazo o
lactancia en la que se encuentre.
➔ La encontramos en frutas y verduras sobre todo en las ácidas, cuando hay
déficit: escorbuto.

1. Va a participar en procesos de hidroxilaciones, como es la síntesis del colágeno. El déficit de vitC afecta a
todas las estructuras que lo contienen como los vasos sanguíneos, provocando sangrado.
2. Potente reductor: (protege de la oxidación a otra molécula) atrapa especies reactivas de oxígeno. Mantiene
el hierro en estado Fe2+
3. Regenera la vitamina E: IMPORTANTE acción conjunta de vitaminas C + E (la cual se encuentra sobre todo
en el aceite de oliva origen extra).
4. Para recuperar su estado reducido se requiere glutatión reducido (GSH)

ESTRUCTURA QUÍMICA DEL ÁCIDO ASCÓRBICO

Nuestro organismo no es capaz de sintetizar vitamina C, por ello tenemos que ingerirla, esta
vitamina es un derivado lactónico del ácido hexurónico y se corresponde con una forma oxidada
de la glucosa: beta-cetolactona (forma oxidada de la glucosa que da lugar al ácido ascórbico).

En el proceso de degradación de ese ácido ascórbico, se llega mediante hidrólisis al 2,3-

dicetogulónico que es un metabolito NO activo.

• La absorción se realiza mediante transporte activo dependiente de iones Na+.

• El transporte en sangre en forma de ascorbato
• El transporte al interior de las células sanguíneas en forma de dehidroascorbato.
• Se cataboliza muy poca cantidad de vitamina C
• La concentración de vitamina C es mayor en los tejidos que en el plasma: glándula pituitaria, adrenal,
páncreas, riñones y cerebro.

Recordamos que la vitamina C es una molécula hidrosoluble y, por tanto, se puede transportar sin ningún problema
porque es su medio natural. Un exceso de ésta consumido de manera crónica puede dar lugar a la formación de
cálculos renales porque al ser hidrosolubles no se acumulan y son eliminadas por el riñón.

La vitamina C ingerida es absorbida a través

del epitelio intestinal principalmente por
transportadores de membrana en la
membrana de borde del cepillo apical, ya sea
como ascorbato por transporte activo o
como ácido dehidroascórbico a través de la
difusión facilitada a través de
transportadores. Una vez dentro de la célula,
el DHA se convierte eficientemente en

11
ascorbato o se transporta al torrente sanguíneo por transportadores en la membrana basolateral, manteniendo así
una baja concentración intracelular y facilitando una mayor absorción de DHA.

Se transporta la vitamina C y se incorpora en los tejidos, pero hay diferencias porque no existen los mismos
requerimientos de vitamina C en unos tejidos y en otros. El cerebro y las glándulas suprarrenales demandan mucha y
éstas son muy importantes para su correcto funcionamiento.

La vitamina C puede ceder 1 o 2 hidrógenos, es decir, tiene una forma reducida, una forma semirreducida (radical
ascórbico) y una forma oxidada. Además, puede sufrir autooxidación dependiendo del pH y produciendo H2O2.

¡ATENCIÓN!
Si la concentración del radical ascórbico es demasiado alta, puede comportarse como una molécula prooxidante, es
decir, puede convertirse en una molécula que va a inducir la oxidación en lugar de evitarla. Esta situación es
importante en las talasemias o enfermedades inflamatorias crónicas, porque en ellas interviene el hierro, y cuando
hay un exceso de éste, puede favorecer a que se formen estos radicales prooxidantes. Lo malo es que el hierro se
convierta en hierro ferroso, el cual en presencia de oxígeno se va a oxidar y volveremos a tener hierro férrico. Y el
radical super óxido puede dar lugar a la formación de peróxido de hidrógeno y este puede oxidar también al exceso
de hierro ferroso y dar lugar a la molécula radical
hidroxilo, y esto es el inicio de los daños que
pueden producirse en las células por la acción de
los radicales libres de oxígeno (reacción de
fenton: producción de radicales libres de
oxígeno en presencia de hierro). El radical
hidroxilo es una molécula muy agresiva, y va a ir
dañando a los lípidos, a las proteínas, incluso al
DNA.

El problema lo encontramos cuando tengo una cantidad excesiva de hierro por culpa de una determinada
enfermedad. El problema de la vitamina C es que cuando hay esta patología, puede perjudicarme en lugar de
beneficiarme porque en lugar de evitar la oxidación, la induce. En el caso de la sangre, el exceso de peróxido de
hidrógeno puede eliminarse por enzimas específicas (glutatión peroxidasa), pero en el medio extracelular se pueden
tener consecuencias más graves porque hay ausencia de enzimas que lo eliminen y por tanto habrá mayor
probabilidad de generar radicales.

OTROS

• Panto- → Todo
• Anemia → nivel de glóbulos rojos bajo
• Macro- → grande
• Anemia macrocítica → Eritrocitos más grande de lo normal

VITAMINAS LIPOSOLUBLES → NO SON COENZIMAS.

Se agrupan en: derivadas del isopreno, dentro de las cuales está la vitamina A, la vitamina E y la vitamina K; y luego,
a parte, se encuentra la vitamina D. Para ellas necesitamos siempre un mecanismo de transporte porque como bien
dice su nombre, no son hidrosolubles.

ISOPRENO
Es un hidrocarburo insaturado de 5 carbonos. La polimerización de
los isoprenos da lugar a TERPENOS. Dentro de la clasificación de los
terpenos, nos quedaremos con los más importantes, diterpenos y
tetraterpenos.

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 • Diterpenos: están formados por 4 isoprenos, lo cual significa que tienen 20C, forman pigmentos y vitaminas
y un ejemplo de este puede ser la vitamina A, la K o la E.
• Tetraterpenos: están formados por 8 isoprenos, lo cual significa que tienen 40C, forman pigmentos
vegetales y como ejemplo tenemos los carotenos.

VITAMINA A
Es un tipo de vitamina liposoluble formada por un diterpeno y en un extremo posee un núcleo o anillo denominado
beta-ionona. Hay tres tipos de vitaminas A con forma activa, lo cual significa que nuestro organismo las utiliza para
realizar una determinada función, éstas son el
retinol, retinal y ácido retinoico. Estas vitaminas A
se pueden obtener a partir de los carotenoides
(octaprenos: 40C). El retinal y el ácido retinoico son
las formas con mayor actividad fisiológica.

En los alimentos de origen animal podemos

encontrar vitamina A o retinol, mientras que en los
de origen vegetal encontramos provitamina A.

Los carotenos pertenecen a un grupo más amplio

llamado carotenoides, precursores de la vitamina A
(xantofilas y carotenos), y estos carotenos pueden
ser:

• Licopeno: Sus extremos no forman anillos

• Alfa-carotenos: 1 anillo de alfa ionona + 1 anillo de beta
ionona
• Beta-carotenos: 2 anillos beta ionona
• Gamma carotenos: 1 anillo beta ionona

Con esta clasificación, podemos darnos cuenta de que los que

más nos interesan son los beta carotenos porque al poseer
dos anillos de beta ionona, de un beta caroteno podemos
conseguir dos moléculas de vitamina A.

VITAMINA A DE ORIGEN ANIMAL: RETINOL Y ÉSTERES DE RETINOL

La mayor parte de la vitamina A que se consume de animales son esteres de retinol y se tienen que hidrolizar para
eliminar el retinol. Va a separarse por la acción de unas enzimas que proceden del páncreas (esterasas pancreáticas)
y otras enzimas denominadas lipasas. Para que todo esto se produzca y que el retinol pueda entrar se necesitan las
sales biliares.

En el caso de los betacarotenos, van a realizar una absorción pasiva por el enterocito y conversión a retinol mediante
la retinolaldehído reductasa.

El retinol es insoluble en agua y se absorbe en el duodeno y yeyuno por medio de difusión facilitada y por transporte
activo uniéndose a la proteína celular fijadora del retinol tipo II (CRBP-II).

• Reesterificación en el enterocito con ácidos grasos de cadena larga: lecitina-retinol acil transferasa (LRAT).

Los factores alimenticios que influyen en la absorción son el tipo de grasa, el tipo de proteínas, la presencia de
antioxidantes, los parásitos intestinales, etc.

Aproximadamente el 10-20% de la vitamina A no se absorbe y es eliminada por las heces.

El retinol se puede oxidar a retinal por la enzima retinal deshidrogenasa y dará lugar a 11-cis-retinal: proceso de la
visión.

13
La oxidación irreversible en tejidos específicos que expresan la enzima aldehído deshidrogenasa a ácido retinoico es
de vital importancia en el proceso de diferenciación celular.

TRANSPORTE Y ALMACENAMIENTO DE LA VITAMINA A

• Esterificación con ácidos grasos
de cadena larga
• Unión a lipoproteínas de baja
densidad (LDL) y a
quilomicrones.
• Llega a hígado a través de linfa y
sangre
• Almacenamiento en hígado
• Se libera a sangre como retinol
SIN esterificar
• Unión a proteínas plasmáticas
para su transporte

Las formas de vitamina A tienen que ser

transportadas por vitaminas específicas,
previo a salir del hígado al torrente
circulatorio, la vitamina A todo trans-
retinol se une a la proteína fijadora de
retinol apo-RBP: complejo holo-RBP o
retinol-RBP (99% de los retinoides en
sangre), el complejo retinol-RBP se une a
prealbúmina o transtirretina.

Cuando se produce la interacción holo-RBP con receptores de membrana en la célula diana se realiza una
internalización por endocitosis. Dentro de la célula, se libera el retinol y se une a proteínas transportadoras celulares
específicas.

• CRBP: proteína celular fijadora de retinol

• CRABP: proteína celular fijadora de ácido retinoico
• CRALBP: proteína celular fijadora de retinal
• IRBP: proteína transportadora de retinol de los interfotorreceptores a nivel ocular.

Estas proteínas transportan las formas de vitamina A al núcleo celular para la transcripción de genes. Dentro del
núcleo será recibido por receptores nucleares específicos similares a los receptores de hormonas esteroideas,
vitamina D y hormonas tiroideas. Tipos de receptores específicos retinoicos nucleares:

• RAR: receptores ácido retinoico (alfa, beta, gamma)

• RXR: receptores X retinoides (alfa, beta, gamma)

FUNCIONES DE LA VITAMINA A
La cantidad diaria recomendada dependerá de la edad, el sexo y la situación de embarazo o lactancia.

• Es necesaria para el desarrollo óseo

• Mantiene las células de la piel y mucosas
• Previene las infecciones respiratorias
• Permite la visión nocturna
• Acción antioxidante
• Posible efecto anticancerígeno al inducir la diferenciación en células malignas para formar células normales
maduras.

14
VITAMINA E
Existen 8 tipos de vitaminas E que se clasifican en tocoferoles y los
llamados tocotrienoles. La estructura básica de la vitamina E es un
resto isoprenoide (cadena carbonada), que tiene en un extremo un
anillo de cromano además de que en la cadena carbonada tenga grupos
metilo. Según cómo estén situados esos grupos metilo, puedo tener,
alfa, beta, gamma y delta fenol. Si le añado dobles enlaces tengo
trienol. El más importante es el alfa-tocoferol.

La absorción de la vitamina E se realiza en el yeyuno. La circulación en la linfa la hace asociada a quilomicrones y

lipoproteínas (LDL, HDL y VLDL).

La vitamina E es un potentísimo antioxidante, es su

carácter estrella. Tiende a almacenarse en las
membranas por su carácter lipofílico, como tiene
capacidad antioxidante, va a protegerlas de que sean
dañadas. Impide la oxidación de las LDL, reduciendo la
probabilidad de formación de las placas de ateroma.

El aceite de oliva es el que tiene mayor cantidad de

vitamina E.

La vitamina E elimina los radicales libres de oxígeno, el

radical libre lo anula, lo bloquea, lo amortigua. Si yo
consumo vitamina E, hay un sistema de recuperación de
ésta. La vitamina C realiza la recuperación de la vitamina
E, pero claro si se reduce la vitamina E, se oxida la C y ésta
la recupero con un antioxidante endógeno que es el
glutatión, aunque también puede usarse ácido lipoico. Si yo tengo glutatión reducido y lo oxido, debo recuperar su
estado reducido, pero cómo. Porque tiene que haber una molécula que ceda los hidrógenos, esta molécula es la
coenzima nicotídica fosforilada, que es NADPH, que proviene de la vía de las pentosas fosfato. Por tanto, deducimos
que necesitamos glucosa.

VITAMINA K
Hay distintos tipos de vitamina K:

• K1 o filoquinona (vegetales)
• K2 o menaquinona (síntesis en bacterias intestinales)
• K3 o menadiona (de síntesis)

Los alimentos ricos en vitamina K son las verduras, las legumbres y el hígado.

Deriva de la 2-metil-naftoquinona, con una cadena lateral.

FUNCIÓN
Conversión al estado activo de diferentes factores de la coagulación y de la
protrombina (carboxilación dependiente de vitamina K). El déficit de vitamina
K provoca hemorragias.

VITAMINA D
• Se considera una hormona
• Deriva del Acetil-CoA, formando lanosterol y este da lugar a la provitamina D: 7-
dehidrocolesterol.

15
 • La irradiación ultravioleta produce la previtamina D: precolecalciferol.
• La isomerización de la previtamina D da lugar a colecalciferol o vitamina D3
• La vitamina D3 se ha de hidroxilar para ser activa: 1 alfa,25 dihidroxivitamina D3 o calcitriol.

PRINCIPAL SÍNTESIS DE VITAMINA D

Síntesis endógena en la piel muy importante la radiación solar,
variación de concentraciones en sangre dependiente del lugar
geográfico.

• Vitamina D origen vegetal: ergocalciferol D2 (deriva del

ergosterol)
• Vitamina D origen animal: colecalciferol D3 (deriva del
colesterol)

El ciclopentano perihidrogenantreno, la luz solar sobre la piel abre

el anillo beta y se tiene q hidroxilar en posición 25 y en posición 1,
el primer lugar donde se hidroxila es en el hígado en posición 25,
25-hidroxicolecalciferol, pero eso no es la vitamina pura, y luego
tiene que llegar hasta el riñón para que se hidroxile en posición 1 y
entonces en ese momento si tenemos la vitamina activa, tenemos
que aprender esto porque cuando estudiemos patología renal,
enfermedades renales, nos podemos encontrar con pacientes con
fracturas patológicas, que se le rompen los huesos, porque no
pueden hidroxilar la vitamina D, que está relacionada con el control
y homeostasis del calcio y el fósforo.

MINERALES Y OLIGOELEMENTOS

CALCIO
Participa de numerosas funciones tales como la actividad enzimática, la señalización
celular, la contracción muscular, la coagulación, la vitamina D o el metabolismo óseo.
El exceso de proteínas aumenta la excreción de calcio. El ejercicio mejora su
utilización.

HIERRO
Va siempre unido a proteínas. Es componente de la hemoglobina, la Mb o los
citocromos. Se almacena en el hígado como ferritina o hemosiderina y se
transporta como transferrina. Los depósitos de hierro se reutilizan. Los
requerimientos varían según el estado del individuo (menstruación, embarazo,
insuficiencia renal, etc.)

MAGNESIO
Implicado en actividades enzimáticas y en la transmisión neuromuscular.

YODO
Se almacena en el tiroides y sirve para sintetizar hormonas tiroideas.

16
ZINC, COBRE, MANGANESO
Cofactores enzimáticos (Cu, ZnSOD; MnSOD)

POLIFENOLES
• Son una amplia variedad de compuestos fitoquímicos, esenciales para las
funciones fisiológicas de las plantas (muy presentes en los alimentos).
• Se consideran componentes beneficiosos no nutritivos de los alimentos.
• Se les atribuye posibles efectos protectores para la salud humana:
enfermedades cardiovasculares, procesos inflamatorios, neurodegeneración
y cáncer, entre otros.

ESTRUCTURA QUÍMICA
➔ Compuestos fenólicos con varios grupos hidroxilos en anillos aromáticos.
➔ Pueden ser moléculas simples o compuestos altamente polimerizados.
➔ Pueden conjugarse con residuos de azúcares – sobre todo glucosa-, lípidos, ácidos orgánicos u otros fenoles.

Los polifenoles más ampliamente distribuidos en los alimentos son: flavonoides, ácidos y alcoholes fenólicos,
estilbenos y lignanos.

TIPOS DE FLAVONOIDES: flavanoles, isoflavonas, flavonoles, flavonas, flavanonas, anthocyaninas/anthocyanidinas,

ácidos y otros compuestos fenólicos.

ACCIONES DE LOS POLIFENOLES

• Conjugación en las células intestinales y, posteriormente, en las células hepáticas pueden sufrir metilación,
sulfatación, conjugación, …
• Pueden volver al duodeno a través de la circulación enterohepática
• Resto del total de los polifenoles ingeridos (95%) llegan al colon son fermentados por la microflora colónica
y dan lugar a metabolitos: aparecen como conjugados en el plasma.
• Polifenoles que llegan a la sangre y a los tejidos son diferentes a los que se localizan originalmente en los
alimentos.
• Polifenoles circulantes en el plasma: se unen ampliamente a la albúmina y se pueden incorporar a los tejidos
y pueden acumularse en tejidos diana específicos.

MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS POLIFENOLES RELACIONADOS CON LOS EFECTOS

BENEFICIOSOS PARA LA SALUD
➔ Efecto antioxidante (eliminación de radicales libres)
➔ Interacción con vías de señalización intracelular
o Proteín-quinasas activadas por mitógenos (MAP-kinasas)
o Fosfatidilinositol-3-kinasa (PI3 kinasa)

TEMA 3: BIOQUÍMICA NUTRICIONAL EN ESTADO PATOLÓGICO Y ENVEJECIMIENTO

La dieta es un factor de riesgo en la aparición de enfermedades como la aterosclerosis, la osteoporosis, hipertensión
arterial, caries dental, obesidad, diabetes no insulinodependiente, determinadas neoplasias y enfermedades
hepatobiliares, por esta razón es muy IMPORTANTE adquirir hábitos alimenticios saludables desde la gestación.

Nosotros realizamos un consumo de alimentos, ingerimos hidratos de carbono, grasas y proteínas, los transformamos
en energía y la gastamos, esto se utiliza para trabajos mecánico, químico y eléctrico además de para el crecimiento
de los tejidos. En estados patológicos se modifican las respuestas del individuo según sus necesidades, a lo que se le
denomina proceso de adaptación, con lo que conseguimos obtener la energía de los sustratos con el mínimo
consumo.

17
El conocimiento de las bases moleculares y la
fisiopatología de la enfermedad ayudará a
determinar las necesidades proteicoenergéticas y
la respuesta metabólica a la agresión para obtener
un abordaje nutricional.

Mediante una valoración clínica y una valoración de

los hábitos alimentarios mediante una historia
alimentaria, medidas antropométricas y pruebas
bioquímicas y hematológicas, conseguiremos
conocer el estado nutricional del paciente.

• Para conocer el estado nutricional tenemos que conocer los marcadores bioquímicos, que en este caso se
basa en el nitrógeno y en los requerimientos proteicos.
• El requerimiento proteico/día = 1-1,2 g proteínas/kg peso
• Nitrógeno eliminado: determinación de urea en orina de 24 horas.
• Determinaciones: albúmina, hemoglobina, pruebas de función hepática y renal, electrolitos en suero,
metabolismo del hierro, valoración estado hídrico, …

NUTRICIÓN Y DIABETES MELLITUS (DM)

• Trastorno endocrinometabólico
• Alteración en el metabolismo de los hidratos de carbono: hiperglucemia
• Alteraciones en el metabolismo lipídico y proteico

TIPOS DE DM
• DM tipo 1: insulinopenia (grado variable de destrucción de las células beta pancreáticas)
• DM tipo 2: resistencia a la insulina
• Diabetes gestacional
• Otras causas de diabetes (ej. Fármacos)

PLAN DE ALIMENTACIÓN BASADO EN CADA PACIENTE

Para los pacientes con diabetes, necesitamos una dieta variada y por raciones, con una distribución calórica del 10-
20% en proteínas, menos del 20% en grasas y entre 60-70% en hidratos de carbono y grasas monoinsaturadas (el
exceso de grasas monoinsaturadas puede alterar el contenido calórico total).

NUTRICIÓN Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR

Es la principal causa de muerte en todo el mundo, debemos evitar los factores de riesgo modificables que se trata
del estrés, la dieta, el tabaco, el sedentarismo y los estilos de vida.

Las dietas deben ser 50-55% de hidratos de carbono sobre todo complejos, buena calidad de ácidos grasos y buena
calidad de proteínas además de antioxidantes y vitaminas.

NUTRICIÓN Y ENVEJECIMIENTO

No es una enfermedad, pero tenemos que estar muy atentos y vigilantes con la alimentación de las personas mayores
porque muchas personas mayores tienen un problema fundamentalmente por el aporte de las proteínas.

El envejecimiento es la suma de alteraciones que se producen en el organismo con el paso del tiempo y que conducen
a pérdidas funcionales y a la muerte.

• Edad cronológica: tiempo transcurrido desde el nacimiento

• Edad biológica: capacidad funcional

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La energía necesaria es menor debido a que el metabolismo basal es menor porque hay menor actividad física.

• Según la FAO/OMS, se requiere un mínimo de calorías para sintetizar un gramo de nitrógeno proteico
(150kcal/kg/d
• Para las personas mayores se establece en 30kcal/kg/d

De proteínas la ingesta recomendada es de entre 0,8-1,5 g/kg/d. Las proteínas deben tener buena calidad nutricional
y son importantes para la evaluación de patologías

De hidratos de carbono la ingesta recomendada es de 130g, sobre todo de complejos y uso moderado de
monosacáridos.

De lípidos sobre todo el ácido linoleico y el linolénico, con 14g para el varón y 11g para la mujer.

De agua, un varón de más de 70 años deberá tomar 2,6 litros, y una mujer de la misma edad, 2,1. En cambio, entre
51-70 años, la mujer deberá tomar unos 2,7 litros y el varón, 3,7.

INTRODUCCIÓN AL BLOQUE II: DIGESTIÓN, ABSORCIÓN Y TRANSPORTE DE LOS P.I.

En este bloque se estudia qué hace el organismo cuando ingerimos los nutrientes que consumimos. En realidad, el
proceso de la digestión tal cual
es un proceso en el que
glúcidos, proteínas y
triglicéridos se van degradando
hasta llegar al tamaño en que
el que pueden ser absorbidas
por los enterocitos. Los
carbohidratos deben hacerse
monosacáridos, las proteínas
péptidos y luego aminoácidos y
los triglicéridos, glicerol, ácidos
grasos o monoglicéridos.

La digestión es la degradación de las moléculas nutrientes (macromoléculas)

en componentes mucho más simples. La absorción es la captación de los
componentes simples producidos en la digestión por los enterocitos, que son
las células que van a captar estas moléculas simples y se caracterizan por
tener una polaridad en su estructura, poseen una parte apical y otra basal. En
la parte apical hay un número muy elevado de plegamientos, es la que queda
hacia la luz del intestino y que contiene las microvellosidades, donde se
localizan muchas de las enzimas que intervienen en el punto final de la
digestión. Sirven para aumentar la superficie de absorción.

La digestión está regulada tanto por el sistema nervioso como por hormonas. En ella interviene la boca, luego pasa
al esófago donde se realizan los movimientos peristálticos (contracción – dilatación) con los que llega al estómago,
estos movimientos están controlados por el sistema nervioso parasimpático. El hígado interviene como glándula
biliar, que es donde se acumulan las sales biliares que van a intervenir en la digestión de triglicéridos. El páncreas,
tiene dos funciones, una exocrina y otra endocrina. La endocrina es la que produce hormonas (endo- siempre se
refiere a hormonas), y la parte exocrina es la producción de enzimas, estas enzimas se activan en el duodeno
(intestino), nunca dentro del páncreas porque si se activasen ahí estaríamos hablando de pancreatitis. Seguimos con
el intestino, primero tenemos el duodeno, donde se realiza una gran parte de la digestión, luego el yeyuno, donde
hay algo de absorción, aunque la mayor parte de ésta se realiza en el íleon (intestino delgado). Llegamos al colon,
intestino grueso, y ahí se produce la absorción de agua y electrolitos.

En el proceso de digestión es muy importante que se sigan unas fases que estén en una determinada secuencia para
la interacción de líquidos, a un determinado pH y con unas enzimas determinadas. Por ejemplo, en el estómago, el

19
pH es muy ácido, donde actúan las enzimas que poseen un pH óptimo ácido. Tiene que haber una acción concertada
de glándulas salivares, hígado, páncreas e intestino.

1. Homogenado el alimento
2. Secreción de enzimas hidrolíticas (oligómeros, dímeros, monómeros)
3. Secreción de electrolitos (protones, bicarbonato)
4. Secreción de sales biliares (muy importante para los triglicéridos)
5. Hidrólisis completa por enzimas ligadas a la superficie de membrana
6. Transporte del material al interior del enterocito

Las enzimas hidrolíticas son casi todas digestivas y lo que hacen es añadir una molécula de agua para romper el enlace.
Muchas son secretadas como zimógenos (proenzima que no está activa). Esto ocurre en todas las secretadas en el
páncreas.

TEMA 4: DIGESTIÓN, ABSORCIÓN Y TRANSPORTE DE LOS CARBOHIDRATOS

Este tema aborda la digestión de polisacáridos (almidón y glucógeno). Las enzimas que intervienen en la digestión
(glucosidasas), qué ocurre con disacáridos (lactosa, reductora y sacarosa), las características de las disacaridasas
(lactasa), el transporte de monosacáridos al interior del enterocito y a la sangre además de transportadores celulares
(muy importante para la glucosa) y las hormonas pancreáticas (insulina y glucagón).

HIDRATOS DE CARBONO EN LA DIETA

• Polisacáridos de origen animal y vegetal

• Disacáridos (sacarosa y lactosa)
• Monosacáridos (dieta o proceso de digestión)

ENZIMAS HIDROLÍTICAS: GLUCOSIDASAS

Dentro de las glusosidasas encontramos alfa amilasas que se sintetizan en las glándulas salivares y páncreas exocrino
y no se encuentran en las membranas de los enterocitos, y por otro lado las oligosacaridasas, que están ligadas a las
membranas de los enterocitos, además, dentro de ellas se incluyen las disacaridasas.

La absorción final de los carbohidratos se realiza en forma de monosacáridos (glucosa, fructosa, galactosa).

POLISACÁRIDOS: ALMIDÓN Y GLUCÓGENO → IMPORTANTE, SIEMPRE LO PREGUNTA

Ambos están formados por monosacáridos de D-glucosa. Hay una parte lineal que se une por enlaces alfa 1-4
(amilosa) y las ramificaciones, unidas por enlaces alfa 1-6 (amilopectina). La amilosa conforma el 20% y la
amilopectina el 80% del total. La única diferencia entre el almidón y el glucógeno además de que uno es vegetal y
otro animal, es que el glucógeno tiene muchas
más ramificaciones que el almidón.

La primera enzima que va a actuar es la alfa

amilasa. Ésta rompe exclusivamente los enlaces
alfa 1-4 exceptuando los que están en los
extremos y los que están en puntos de
ramificación.

A partir de la acción de esta enzima, obtenemos

maltosa, maltotriosa y dextrina alfa-límite.

20
Todas las enzimas son
oligosacaridasas ligadas a la
membrana de los enterocitos. Una de
esas oligosacaridasas es la isomaltasa
(alfa dextrinasa), que hidroliza
enlaces alfa 1-6, es decir, elimina las
ramificaciones. Otra enzima es la alfa
glucosidasa, que también es una
oligosacaridasa e hidroliza los enlaces
alfa 1-4 restantes del trabajo de la
alfa amilasa. Para esto también
podría actuar la enzima maltasa. El
producto final es la glucosa.

DISACÁRIDOS LACTOSA Y SACAROSA

Los disacáridos no pueden pasar al enterocito, tiene que haber una enzima, en este caso las disacaridasas, que se
encuentran ligadas a la membrana del enterocito, que van a romper las moléculas, los productos de la hidrólisis de la
lactosa y la sacarosa son la galactosa, la fructosa y la glucosa.

La parte catalítica mirará al lumen intestinal, de manera que cuando llega la sacarosa a esta disacaridasa, antes de
entrar al enterocito se transforma en glucosa. Mientras tanto, la parte no catalítica se ancla a la membrana del
enterocito.

Las disacaridasas son específicas para cada disacárido y además todas son inducibles, excepto la lactasa. Una enzima
puede ser constitutiva o inducible, la enzima constitutiva es aquella que está siempre independientemente de si hay
sustrato o no, en cambio, la inducible, se sintetiza cuando hay mayor concentración de sustrato.

MONOSACÁRIDOS PRIMARIOS DE LA DIGESTIÓN

Son los que normalmente obtenemos de la digestión, la glucosa, fructosa y galactosa y que deben pasar al interior
del enterocito, esto lo van a realizar mediante unos transportadores (proteínas de membrana) específicos para cada
monosacárido.

MECANISMOS DE TRANSPORTE

Los mecanismos de transporte que existen son

dos, dependientes e independientes de Na+.
También pueden pasar por difusión simple,
pero es mucho más lenta que si se hace por
transportadores y a veces las células lo
necesitan de manera más inmediata.

MECANISMO DEPENDIENTE DE NA+

En el caso del transportador dependiente de
sodio hemos dicho que son proteínas de
membrana, lo que va a entrar en el enterocito
es glucosa, galactosa y sodio. El transportador
se denomina SGLT-1, este transportador tiene
un sitio de unión para la galactosa, otro para
la glucosa y otro para el sodio. Cuando entra la
glucosa entra también el sodio, pero al ser un
ion extracelular debe salir de la célula mediante la bomba sodio-potasio.

21
Ahora es el momento en el que la glucosa (o galactosa) debe salir a la sangre, esto lo realiza mediante un
transportador normal, una proteína de membrana llamada GLUT 2. La glucosa llega a la sangre, y cuando la glucosa
llega a las distintas células, las células deben tener también transportadores.

MECANISMO INDEPENDIENTE DE NA+

Este es el que corresponde a la fructosa y es mucho más sencillo. Utiliza el transportador GLUT 5 para entrar al
enterocito y el GLUT 2 para salir a la sangre.

INSULINA Y GLUCAGÓN

La insulina y el glucagón son hormonas que se sintetizan en el páncreas, el glucagón en las células alfa y la insulina en
las células beta.

En caso de hiperglucemia, se libera insulina, que es una hormona hipoglucemiante (porque va a bajar la concentración
de glucosa en sangre), favoreciendo la síntesis de glucógeno → Glucogenogénesis, glucólisis

En caso de hipoglucemia, se libera glucagón, que es una hormona hiperglucemiante (porque va a aumentar la
concentración de glucosa en sangre) → Glucogenolisis, gluconeogénesis. La glucosa se forma a partir de glicerol,
alanina, lactato…

• Glucemia: concentración de glucosa en sangre.

• Normoglucemia: cifras de glucemia normales (60-120 mg)
• Hiperglucemia: cifras de glucemia superiores a 120 mg
• Hipoglucemia: cifras de glucemia inferiores a 60mg

CAPTACION DE GUCOSA POR LOS TEJIDOS

Hay tejidos que son insulin-independientes, como el cerebro, el hígado, el riñón y los eritrocitos, y otros que son
insulin-dependientes, como los músculos esquelético, liso y cardíaco, tejido adiposo, leucocitos y glándula mamaria.

TEJIDOS INSULIN-DEPENDIENTES
Tenemos la membrana y en ella, el receptor de la insulina. Los
receptores de glucosa se encuentran sintetizados dentro del
citoplasma, cuando llega la insulina, estos receptores migran a la
membrana plasmática de manera que captan la glucosa. Si una
persona no responde a la insulina, los receptores no van a salir a la
membrana, y por tanto no se va a eliminar glucosa de la sangre.

22
PATOLOGÍAS ASOCIADAS A LA ABSORCION Y METABOLISMO DE CARBOHIDRATOS

DEFICIENCIA EN ENZIMAS HIDROLÍTICAS

Cuando hay una deficiencia en oligosacaridasas se
produce un aumento de sacáridos en el intestino con
aumento de presión osmótica que se compensa por la
retención de agua, e incremento de la actividad
bacteriana: diarrea, deshidratación y gases.

Lo más típico es la intolerancia a la lactosa, se detecta

la lactosa en la orina y se puede realizar una biopsia de
la mucosa intestinal para ver si tenemos lactasa. Lo
normal es que se detecte en edad adulta porque se
manifiesta más.

La deficiencia de sacarasa e isomaltasa provoca

deficiencia en el transporte de glucosa y galactosa.

TEMA 5: DIGESTIÓN, ABSORCIÓN Y TRANSPORTE DE LÍPIDOS

El 90% de las grasas que ingerimos son
triglicéridos, los cuales son ésteres de
glicerol con ácidos grasos. Son insolubles,
por lo que tienen un mecanismo especial
para entrar al enterocito, se tienen que
hidrolizar.

Los triglicéridos vamos a obtenerlos

generalmente por la alimentación,
aunque también se obtienen por síntesis
en el hígado, que son de origen
endógeno o de las reservas que
tengamos en los adipocitos.

• Los triglicéridos sintetizados

en el hígado son transportados
por unas lipoproteínas de muy
baja intensidad (VLDL), y llegan hasta los tejidos que necesitan esos triglicéridos o bien se acumulan en los
adipocitos.
• Tenemos la vesícula biliar que almacena las sales biliares, las cuales se sintetizan en el hígado, de manera
que cuando llega el alimento al duodeno, las salen biliares van a rodear a los triglicéridos (procedentes de
la alimentación). El siguiente paso es la salida de esos triglicéridos al sistema linfático y luego a la sangre en
forma de quilomicrones.

En resumen:

1. Los triglicéridos de la dieta se hidrolizan en el intestino delgado (romper el enlace mediante incorporación
de agua → ac grasos + glicerol)
2. Reabsorción en la mucosa intestinal
3. Resíntesis en el enterocito.
4. Paso a sangre asociados a quilomicrones.

23
SALES BILIARES

Las sales biliares se sintetizan en el hígado y se acumulan en la

vesícula biliar. Cuando el alimento llega al intestino se segrega
una hormona, la colecistoquinina-CCK, que va a contraer a la
vesícula para que salgan las sales biliares al duodeno y activa la
segregación del jugo pancreático con sus correspondientes
enzimas.

Estas sales biliares derivan de ácidos biliares como el colesterol

o ácido cólico. Las sales tienen una parte hidrófila y otra
hidrófoba; es decir, son moléculas anfipáticas (esquizofrénicos
moleculares).
Estas sales biliares rodean a los triglicéridos, la parte que va a estar
en contacto con ellos es la hidrofóbica, la hidrófila queda hacia fuera
en contacto con el líquido.

A las sales se les va a asociar una enzima pancreática que es la lipasa

pancreática, y se va a formar una micela (liposoma) que esta
compuesta por sales biliares, lipasa pancreática y triglicéridos. Pero
dicha enzima, aunque tenga cierta actividad por sí sola, necesita de
la enzima colipasa pancreática para activarla aún más. Esto ocurre
porque cambia un poco la conformación de la enzima de manera
que tenga una afinidad mucho mayor con los triglicéridos.

ACCIÓN DE LAS LIPASAS PANCREÁTICAS

Un triglicérido por acción de la lipasa pancreática se va a hidrolizar en ácidos grasos y glicerol. Ahora sí pueden entrar
en el enterocito y una vez dentro, deben resintetizarse.

• Si los ácidos grasos poseen menos de 10 carbonos, pasan directamente al enterocito y de ahí al vaso
linfático.
• Si los ácidos grasos poseen más de 10
carbonos (aprox.), sufren un proceso más
complejo. Cuando llega un ácido graso al
enterocito, se va a unir a una proteína fijadora
de ácidos grasos que los lleva hasta el retículo
endoplasmático, donde se unirán los ácidos
grasos y el glicerol para sintetizar triglicéridos.
A estos, se les van a unir algunas proteínas y
obtenemos pre-quilomicrón, el cual pasa por
el aparato de Golgi y forma el quilomicrón
maduro.

ENTEROCITO
En el enterocito se produce la resíntesis de triglicéridos
a partir de los productos de hidrólisis obtenidos en las
micelas. Los triglicéridos se van a asociar a proteínas y
lípidos formando quilomicrones (lipoproteínas), que irán
a los vasos linfáticos y luego a la sangre.

24
QUILOMICRONES - LIPOPROTEÍNAS

Los quilomicrones son lipoproteínas, porque tienen una parte lipídica

y otra proteica. La parte proteica se llama apoproteína y aunque
constituye entre el 1 y 2% de toda la masa de las lipoproteínas, son
determinantes para saber a que lugar se dirigen, van a ser las captadas
por los receptores, y estas son: APO A, APO C-II, APO B48 y APO E.

La parte interna, hidrófoba está formada por ésteres de colesterol y

triglicéridos y la parte externa, hidrófila está formada por proteínas,
colesterol no esterificado y fosfolípidos.

Los quilomicrones transportan grasa exógena, la VLDL grasa

endógena, LDL, colesterol del hígado a los tejidos y HDL, transporte
inverso del colesterol, de los tejidos al hígado.

PASO DE LA SANGRE A LAS CÉLULAS

Para realizar este paso utilizamos la LPL, lipoproteína lipasa, que

se encuentra en el endotelio de los capilares unidas por cadenas
de oligosacáridos y se activa por la insulina. La lipoproteína
lipasa reconoce la apoproteína APO C-II y va a actuar sobre todo
sobre lipoproteínas que transportan triglicéridos; es decir,
quilomicrones y VLDL.

La enzima se une a las lipoproteínas, las rompe y producen la

hidrólisis de los triglicéridos que transportan. Por tanto, vamos
a obtener de nuevo ácidos grasos y glicerol que podrán entrar
en la célula.

La lipoproteína que queda ya destruida se llama remanente.

25
POR LA ACCIÓN DE LA LIPOPROTEÍNA LIPASA:
• Se va a producir la hidrólisis de los triglicéridos en ácidos grasos que pueden ser utilizados para obtener
energía, para formar parte de los fosfolípidos de membrana o para ser almacenados en los adipocitos.
• El glicerol puede ser usado como sustrato gluconeogénico en el hígado
• Los quilomicrones remanentes vuelven al hígado.

ENZIMAS EN LA DIGESTIÓN DE LÍPIDOS

• Lipasa pancreática: Hidroliza los triglicéridos en glicerol, ácidos grasos, diglicéridos o monoglicéridos.
Permiten el paso de los triglicéridos desde la luz intestinal hacia el enterocito.
• Lipoproteína lipasa: Hidroliza los triglicéridos y permiten el paso de los triglicéridos desde la sangre a las
células.

MOVILIZACION DE LA GRASA

Las grasas también van a estar controladas por las hormonas insulina
(células beta pancreáticas) y el glucagón (células alfa pancreáticas).

La insulina se encargará de favorecer la lipogénesis (aumento de

triglicéridos en el tejido adiposo), mientras que el glucagón favorece la
lipolisis (aumento de glicerol y ácidos grasos en el tejido adiposo).

Los productos de la hidrólisis salen del adipocito por difusión pasiva al

plasma sanguíneo. Los ácidos grasos junto con la albúmina entran en las
células. El glicerol va a las células hepáticas en forma de sustrato
gluconeogénico.

APOPROTEÍNAS

• En las LDL encontramos la APO B100 porque es característica de ellas.

• En los quilomicrones, la APO B48, que es una proteína similar a la APO B100 pero con menos aminoácidos.
• La APO E controla la unión de las partículas remanentes a sus receptores.

RECEPTOR APO B/E O RECEPTOR DE LA LDL

Es un receptor que se encuentra en la membrana celular, es una proteína transmembrana que capta las LDL para que
las células puedan adquirir el colesterol que transportan. Este receptor une lipoproteínas LDL INTACTAS, es decir,
une la APO B100 de las LDL, pero también la APO E.

Estos receptores no reconocen a los quilomicrones intactos, no

reconocen a la APO B48. ¿Por qué no reconoce la APO E de los
quilomicrones intactos y si de los remanentes? Porque al quedar
los quilomicrones remanentes, la configuración de la APO E
cambia, y ese cambio de conformación es reconocido por el
receptor. Si están intactos, no cambia la conformación y por tanto
no pueden ser reconocidos.

La funcionalidad de unir a un remanente por ejemplo se da en el

hígado, hemos dicho que los quilomicrones remanentes volverán
al hígado, por tanto, las membranas de éste poseerán estos
receptores para captarlos.

26
LIPOPROTEÍNAS DE BAJA DENSIDAD LDL

Las lipoproteínas se
encuentran en una
especie de vesícula
revestida de clatrina.
Cuando llega la LDL, se
une a los receptores y
se produce endocitosis
para entrar a la célula y
que la LDL libere el
colesterol. La vesícula
que estaba en la
membrana con los
receptores tiene dos
caminos: generalmente
se vuelve a la
membrana con sus
receptores, pero
pueden tener que
volver a sintetizar los
receptores de nuevo.

RECEPTORES SCAVENGER

Estos receptores reconocen a muchas lipoproteínas, son inespecíficos.

ANOMALÍAS CON RESPECTO A L ÍPIDOS SOBRE TODO COLESTEROL

Las anomalías resultan de una concentración total de colesterol y LDL en plasma muy elevada.

La concentración normal de colesterol ahora es de 200mg/100mL y es muy importante la proporción LDL/HDL= 3,5,
por encima de esta cantidad de considera hipercolesterolemia.

Si tenemos una de las dos muy elevadas se produce aterogénesis. Estrechamiento gradual del vaso hasta que se cierra
totalmente, si esto ocurre en una arteria coronaria tendremos un infarto de miocardio, en el cerebro, un accidente
cerebrovascular y en cualquier otro lugar una enfermedad vascular periférica.

HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAS
Se debe a la mutación en el receptor de las LDL, de manera que no actúa normal, no capta las LDL que debería y por
tanto tenemos más LDL en sangre.

HIPERLIPIDEMIA FAMILIAR
Sobreproducción de APO B100 y con ello formación de muchas LDL.

ATEROGÉNESIS
Es el proceso de formación de placas ateroscleróticas.

En la parte interna de la pared vascular nos encontramos el

endotelio, la segunda capa será la íntima (tejido conjuntivo),
luego la media (músculo liso) y por último la adventicia (tejido
conjuntivo).

27
El proceso de aterogénesis comienza en el endotelio. Suele haber un exceso de lipoproteínas, que se produce por
hipertensión, diabetes (mucha glucosa en sangre), o determinados factores del humo del tabaco. Se va a producir
una disfunción del endotelio, formándose depósitos de lípidos en la capa íntima con una reacción inflamatoria de la
pared vascular.

Cuando el endotelio está dañado, se va a incrementar la adhesión celular y disminuye la producción de óxido nítrico
q es vasodilatador, por lo que si disminuye va a haber vasoconstricción. La luz del vaso sanguíneo es más estrecha y
encima tenemos el endotelio dañado, lo que va a llevar a que se acumulen las lipoproteínas en la íntima.

• Cuando tenemos un endotelio dañado, los monocitos son atraídos y van a

transformarse en macrófagos. Al mismo tiempo entran las LDL y van a oxidarse,
se unirán a lípidos y serán captadas por los macrófagos. Estos macrófagos con
LDL son las células espumosas. Estas células van a morir y van a soltar todo su
interior (lípidos) en la capa íntima, al mismo tiempo el organismo intenta
bloquear el daño del endotelio formando adhesión de plaquetas entre otros. Se
va haciendo un trombo considerable y se va cerrando la luz del vaso sanguíneo.

TEMA 6: DIGESTIÓN, ABSORCIÓN Y TRANSPORTE DE LAS PROTEÍNAS

Las proteínas normalmente no las ingerimos para obtener muchas calorías sino
para obtener aminoácidos. Los aminoácidos se obtienen a partir de las
proteínas ingeridas en la dieta o de la degradación de proteínas endógenas,
que se tienen que degradar porque lo que hay en el organismo no dura toda la
vida.

En el caso de las proteínas endógenas, se unen a la ubiquitina que las

transporta al proteosoma. El proteosoma es un complejo multienzimático y
alguna de sus proteínas reconoce la ubiquitina de manera que cuando llega la proteína
endógena con la ubiquitina, la ubiquitina se libera y la proteína entra, se degrada y
obtenemos aminoácidos.

Los aminoácidos pueden ser eliminados, pueden convertirse en otras moléculas como neurotransmisores u hormonas
o pueden formar parte de nuevas proteínas.

La cantidad diaria de proteínas que ingiere una persona normal es:

• Exógenas → 70-100g
• Endógenas → 35-200g
• Eliminación → 6-12g

La digestión de proteínas en general: comienza en el

estómago, donde tenemos un pH ácido, y tenemos unas
enzimas que se llaman pepsinas. A pH ácido las proteínas
pierden su conformación y son atacadas mucho más
fácilmente. En el intestino, van a actuar enzimas del
páncreas; a partir de ahí, vamos a obtener aminoácidos,
dipéptidos y tripéptidos. Estos di y tripéptidos ya pueden
ser absorbidos en el íleon a través de los enterocitos

ENZIMAS QUE INTERVIENEN EN LA DIGESTIÓN DE PROTEÍNAS: PROTEASAS

Todas las enzimas que participan en la digestión de proteínas se llaman proteasas, son enzimas hidrolíticas; es decir,
rompen el enlace peptídico.

28
Todos son zimógenos, es decir, no están activas y para que lo estén deben perder parte de sus aminoácidos para
obtener la conformación idónea para actuar.

Decimos que el zimógeno tiene mayor peso molecular porque la enzima activa ha perdido aminoácidos.

Se pueden activar por pH, como los pepsinógenos, o bien por activación enzimática, como la tripsina.

DIGESTIÓN Y ABSORCIÓN DE PROTEÍNAS

ENZIMAS
Las enzimas son las
peptidasas o proteasas, son
enzimas proteolíticas,
rompen enlaces peptídicos
por hidrólisis. Lo que hace
es meter una molécula de
agua y nos quedan
separados los aminoácidos. Si las enzimas rompen enlaces
peptídicos internos, se denominan endopeptidasas, si rompen
enlaces peptídicos de los extremos, se llamarán exopeptidasas.
Dentro de estas últimas tendremos carboxipeptidasas, si
eliminan el extremo C-terminal y aminopeptidasa si elimina el extremo N-terminal.

Cuando la proteína llega al estomago van a actuar endopeptidasas y vamos a obtener oligopéptidos y algunos
aminoácidos libres, pero sobre todo oligopéptidos, es decir, cadenas peptídicas menores que la de origen. En el
intestino, actuarán endo y exopeptidasas, y vamos a obtener di y tripéptidos. Estos van a ser absorbidos por los
enterocitos.

En la digestión de proteínas distinguimos la fase gástrica (estómago), la fase pancreática (intestino) y fase intestinal
(absorción).

FASE GÁSTRICA: ESTÓMAGO

En el estómago tenemos por un lado las células parietales, que son las que liberan el ácido clorhídrico, y harán que
el pH esté entre 1 y 2. A pH ácido se produce la desnaturalización de las proteínas que hemos ingerido, y con ello
muchos enlaces quedarán expuestos a ser atacados por enzimas, cosa que en una conformación normal no pasaría.

Por otro lado, tenemos las células principales de la mucosa gástrica que formarán los pepsinógenos (I y II), que serán
los zimógenos, y al liberarse a la cavidad estomacal, en respuesta al pH muy ácido se activarán en forma de pepsinas
liberando 44 aminoácidos del extremo amino terminal.

La acción del estómago nos produce oligopéptidos y algunos aminoácidos libres, desde un punto de vista digestivo es
muy importante porque estos oligopéptidos van a estimular la liberación de enzimas pancreáticas. O sea que no es
un punto de mucha digestión, pero nos va a estimular la siguiente fase.

Hemos dicho que en la digestión gástrica obtenemos sobre todo

oligopéptidos, que van a llegar al duodeno (intestino delgado), y estos
oligopéptidos van a actuar sobre células endocrinas intestinales; si son
endocrinas quiere decir que van a producir hormonas, en este caso la CCK,
colecistoquinina, que va a actuar por un lado otra vez sobre las células
pancreáticas, el cual va a liberar el tripsinógeno (zimógeno), y por otro
lado la CCK, va a activar a las células epiteliales de la mucosa intestinal en
las cuales hay una enzima que se llama enteropeptidasa, que se activa.

Tenemos entonces por un lado la enteropeptidasa activada y el tripsinógeno (zimógeno) en el duodeno, el cual a
través de la enteropeptidasa se va a activar para que se transforme en tripsina (enzima activa).

29
FASE PANCREÁTICA
La fase pancreática no tiene lugar en el páncreas, sino que se trata
de que hay enzimas pancreáticas que son secretadas como
zimógenos y se van a hacer activas en el duodeno. Hemos dicho
que la enteropeptidasa activa al tripsinógeno a tripsina, la cual
realiza la autoactivación y la activación del resto de los zimógenos
(quimotripsina y carboxipeptidasas).

Como resultado de la fase, obtenemos oligopéptidos, dipéptidos

y tripéptidos.

Hemos pasado de un pH ácido del estómago a un pH alcalino

(alrededor de 8) del jugo pancreático porque lleva bicarbonato.

FASE INTESTINAL
En el intestino se produce la
absorción por el enterocito.
Van a actuar unas proteínas
ligadas a la membrana del
enterocito: aminopeptidasas
(exopeptidasas). Dentro del
enterocito también hay
peptidasas para degradar los
di y tripéptidos a aminoácidos libres para pasar a la sangre. Al interior del enterocito pueden pasar aminoácidos,
libres, di y tripéptidos. Los oligopéptidos no pueden entrar al enterocito, pero las enzimas que hay en la membrana
permiten transformarlos antes de entrar (en la luz intestinal) en di y tripéptidos.

Por tanto, al enterocito pueden entrar aminoácidos libres, di y tripéptidos, pero a la sangre tan solo pueden pasar
aminoácidos libres.

ABSORCIÓN.
Los aminoácidos libres pasan al enterocito por
medio de un transportador dependiente de sodio,
entra el aminoácido con el sodio y por medio de la
bomba sodio potasio sale el sodio.

En el caso de los di y tripéptidos, el transportador

es dependiente de la concentración de H+.

• Para pasar a la sangre, los aminoácidos

libres atraviesan la membrana mediante
transportadores independientes de Na+
por difusión facilitada.

ENZIMAS EN LA DIGESTIÓN DE PROTEÍNAS

ENZIMA PROENZIMA LUGAR DE SÍNTESIS ACTIVADOR

Pepsina (pH 1,8-2) Pepsinógeno Mucosa gástrica HCl, autoactivación
Tripsina (pH 8-9) Tripsinógeno Páncreas Enteropeptripsina
Quimotripsina (pH 8-9) Quimotripsinógeno Páncreas Enteropeptidasa

30
 Elastasa (pH 8-9) Proelastasa Páncreas Tripsina
Carboxipeptidasa A (pH Procarboxipeptidasa A Páncreas Tripsina
7,2)
Carboxipeptidasa B (pH Procarboxipeptidasa B Páncreas Tripsina
8)
Aminopeptidasa (pH 7,4) - Mucosa intestinal -

SISTEMAS DE TRANSPORTE DE LOS AMINOÁCIDOS

Cada célula tiene una capacidad determinada para transportar aminoácidos a su interior. Además, un mismo
aminoácido puede usar varios sistemas de transportes dependiendo el tipo de transporte de la capacidad metabólica
de la célula.

• AA con R corta → ASCT-1: Ala, Thr, Ser

• AA con R aromáticas o hidrofóbicas → Phe, Tyr, Met, Val, Leu, Ile.
• Pro
• Beta-aminoácido → beta-alanina
• Aminoácido básicos y cistina → Lys, Arg, Cys-Cys
• Aminoácido ácido → Asp, Glu
• Para di-tri-péptidos.

CICLO DE MEISTER O DEL GAMMA -GLUTAMILO

Se trata de un tipo de transporte de aminoácidos por las membranas plasmáticas de los

tejidos, sobre todo en el hígado. En este transporte el sustrato original es alterado
químicamente y liberado en el interior celular como una molécula diferente.

En este proceso intervienen varios elementos:

- Glutatión: es un tripéptido formado por glutamato, cisteína y glicina. Es muy

importante a nivel intracelular puesto que es un antioxidante que mantiene a la
hemoglobina en estado ferroso.
- Gammaglutamiltranspeptidasa o gammaglutamiltransferasa (GGT): es una enzima
existente en la membrana de los hepatocitos. Esta
enzima se emplea como marcador de enfermedad
hepática ya que es muy sensible a las alteraciones
que se puedan producir en el hígado. Así pues,
cuando hay una lesión hepática aguda, los cambios
en las concentraciones plasmáticas son paralelos a
los de las aminopeptidasas. Además, puede verse
afectada por la ingesta de alcohol, aumentando
entre un 30% y 90% sin que exista alteración
hepática. También aumenta cuando hay colestasis.

El ciclo de Meister es el proceso de degradación del glutatión, lo que implica la ruptura del enlace peptídico. Para
ello, la gammaglutamiltranspeptidasa va a transportar un aminoácido desde el interior del hepatocito y, una vez que
el aminoácido se encuentra en el interior celular, esta enzima lo va a unir al flutamato que formaba parte del glutatión,
obteniéndose un dipéptido. Dicho de otra forma, la GGT cataliza la transferencia del gamma-glutamil a un aminoácido
dando lugar a un dipéptido. Además, como el glutatión pierde el glutamato, se obtiene cisteinilglicina.

Por último, la enzima glutamil carboxil transferasa (GCT) rompe el dipéptido liberándose el aminoácido y el
glutamato.

31
Los principales aminoácidos aceptores que participan en este proceso son aminoácidos neutros como: glutamina,
metionina, asparragina, serina y alanina.

El glutatión que se ha perdido debe ser sintetizado de nuevo. De esta manera, la gamma glutamil cisteína sintetasa
cataliza la unión de glutamato y cisteína obteniéndose gamma glutamilcisteína. Esta molécula, por acción del
glutatión sintetasa, se une a la glicina y da lugar al glutatión.

PATOLOGÍAS

- Celiaquía o síndrome de mal absorción intestinal. Se trata de

una enfermedad inmune caracterizada por la sensibilidad de
los enterocitos al gluten, un conjunto de proteínas entre las
que se encuentra la gliadina y que está presente en el trigo y
la cebada. La interacción del gluten con el epitelio intestinal
daña las vellosidades del intestino delgado. [Gluten = gliadina
+ glutenina]
- Enfermedades derivadas de la alteración en el transporte o
absorción de aminoácidos.
o Enfermedad de Hartnup: afecta al transporte o absorción de aminoácidos neutros y aromáticos
y, sobre todo, al triptófano (precursor de la serotonina).
o Cistinuria: no se absorbe cisteína, la cual va a ser expulsada por la orina

BLOQUE III PROCESO BIOQUÍMICO EN EL TEJIDO ADIPOSO

BIOQUÍMICA DEL ADIPOCITO

El tejido adiposo es un órgano endocrino-metabólico, significa que va a producir una serie de sustancias que van a
actuar a distancia controlando y regulando el equilibrio energético (homeostasis de la energía corporal) y va a
contribuir a la regulación del metabolismo.

• Reservorio de energía: almacén de lípidos

• Producción y secreción de enzimas, hormonas, citoquinas (adipoquinas y lipoquinas) y factores de
crecimiento.
• Modulan el apetito, la homeostasis de glucosa y lípidos, la sensibilidad a la insulina, la inflamación, la
formación de vasos y la homeostasis energética.

Una cosa muy importante, van a influir en la respuesta que tienen las células a la acción de la insulina. La insulina
secreta en hiperglucemia, y sabemos que hay tejidos que son dependientes de la insulina y otros que son
independientes. Pero la insulina va a bajar los niveles de glucosa en sangre y esa glucosa va al interior de la célula.
Estas citoquinas que producen los adipocitos juegan un papel muy importante en la respuesta que tiene la célula a la
acción de la insulina.

TIPOS DE TEJIDO ADIPOSO

• Adipogénesis: diferenciación del preadipocito en célula madura.

El adipocito posee una gran vacuola central para la reserva de grasa (triglicéridos).

• Blanco: sirve de reservorio energético porque favorece la lipogénesis y la adipogénesis. Esto e produce
gracias a la presencia del receptor de peroxisoma-proliferados-activado gamma o PPARgamma (factor de
transcripción multigénico), que recibe señales procedentes del músculo para la conversión de los lípidos.
Presenta bajo contenido mitocondrial. Las funciones fisiológicas más significativas son la coagulación, la
regulación del apetito, la inmunidad, el metabolismo de la glucosa y los lípidos, la reproducción, la
angiogénesis, la fibrinólisis, la homeostasis del peso corporal y el control del tono vascular.

32
 • Marrón o grasa parda: controla la adaptación a los cambios de temperatura y los seres humanos la
perdemos con la edad (a edades muy tempranas).
o Acumula lípidos para la termogénesis adaptativa inducida por el frío.
o Sus adipocitos son más pequeños que el tejido adiposo blanco.
o Tiene una extensa vascularización y mitocondrias empaquetadas. Puede desacoplar la cadena de
transporte de electrones respecto a la fosforilación oxidativa por lo que no se produce ATP y sí
calor. Esto se produce por la acción de la proteína desacoplante mitocondrial.
o Tiene alto contenido mitocondrial y favorece la beta-oxidación.
o Casi desaparece en el adulto. Lo tenemos fundamentalmente en el esternón. En la zona
interescapular también se acumula.
• Beige: grasa parda inmersa en tejido adiposo blanco.

Si hay mucha concentración

del factor de expresión
(EBF2), el preadipocito pasa a
ser grasa parda, si no hay
pasaría a ser grasa blanca.

Los precursores de la grasa

parda expresan el factor
miogénico Myf5, mientras que los adipocitos beige derivan de precursores que no expresan dicho factor. Todo ello
demuestra la plasticidad del tejido adiposo a los estímulos, que explicaría el cambio del tejido adiposo (características
histológicas) de una persona delgada a una persona obesa (modificación de algunas moléculas a proinflamatorias,
que son las que explican cuáles son los fenómenos negativos que se derivan de la obesidad).

En cuanto a las características metabólicas del tejido adiposo (blanco que es el de reserva de energía), un adulto sano
de talla media y unos 70kg, puede acumular aproximadamente 15kg de tejido adiposo que equivalen a 130.000 o
140.000 kcal a partir de TAG. Por ejemplo, si una persona no tiene acceso a la comida, saltarían estos depósitos, y
esto explica que se puede aguantar más tiempo sin comer que sin beber. La procedencia de los AG sería del hígado y
la dieta.

Los osos hibernan porque tienen una alta cantidad de grasa parda que le permite generar calor adaptándose a las
bajas temperaturas. Estructuralmente hablando desde el punto de vista histológico el tejido está muy vascularizado.

El adipocito del tejido adiposo blanco tiene como predominante una molécula, un factor de transcripción, el PPAR
gamma, va a favorecer que almacene energía, y este adipocito tiene menor cantidad de mitocondrias que el marrón.
En este nos vamos a fijar cuando estemos hablando de la obesidad y de la aparición de enfermedades como la
diabetes.

El adipocito del tejido adiposo marrón tendrá muchas mitocondrias, hay una proteína que se llama uncoupling
protein 1, la proteína desacoplante mitocondrial que hace que en lugar de formar ATP, se genere calor. Eso es lo que
permite a los animales mantenerse, porque al bajar la tasa metabólica puede resistir un tiempo largo en esta situación
(en los humanos no es posible). Activa la termogénesis.

• IMPORTANTE → El tejido adiposo no es estático, es un tejido dinámico y dependiendo de algunos cambios

que se produzcan como ganas peso y la obesidad, hace que este tejido adiposo cambie. Lo mismo al revés,
con el control de peso, se modifican las características del tejido adiposo. La capacidad de plasticidad de
modificación a diferentes estímulos es muy importante.

La acción de los estrógenos y el tejido adiposo tiene una relación muy importante, por eso hay una respuesta del
tejido adiposo distinta en hombres y mujeres.

Las funciones fisiológicas más significativas del tejido adiposo blanco son algunas como la coagulación, regulación
del apetito, angiogénesis, fibrinólisis, homeostasis del peso corporal y control del tono vascular. La fibrinólisis es lo
contrario de la coagulación y la angiogénesis es la formación de vasos.

33
RELACIÓN ENTRE EL TEJIDO ADIPOSO Y LA OBESIDAD

Los AG se activan siempre con coenzima A, y este es esterifica con el glicerol 3P para formar TAG. Los adipocitos
carecen de quinasa para
fosforilar el glicerol
endógeno, por lo que el
glicerol se obtiene a
través de un
intermediario de la
glucólisis, el fosfato de
dihidroxiacetona.

El tejido adiposo es
insulino dependiente, lo
que significa que para
que la glucosa entre en
el adipocito va a
depender de la insulina.

La grasa en el cuerpo se
encuentra distribuida en el tejido celular subcutáneo, y también alrededor de los órganos, pero hay una grasa muy
característica que es la visceral o la abdominal. En la obesidad se incrementa el depósito de tejido adiposo en
diferentes localizaciones, sobre todo en el corazón.

El tejido adiposo se comporta como un órgano endocrino, que secreta citoquinas y adipoquinas específicas (no todas
proinflamatorias). Las citoquinas y las adipoquinas específicas regulan el balance energético sistémico modificando
las señales de apetito y la actividad metabólica en los tejidos periféricos.

Con respecto a los distintos estados nutricionales, el tejido adiposo puede sufrir cambios dinámicos de remodelación.
Los cambios afectan a la secreción de adipoquinas, muerte del adipocito, hipoxia local y flujo de AG. Esto explica la
relación entre los cambios en el tejido adiposo y la obesidad.

En la estructura del tejido adiposo nos vamos a encontrar macrófagos y células T, así como una red de vasos capilares.
La SFRP5 y la adiponectina son moléculas protectoras porque tienen acción antiinflamatoria. Cuando el tejido adiposo
cambia, estas moléculas dejan de tener actividad ya que el adipocito deja de producirlas y toman el relevo con otras
moléculas de la naturaleza proinflamatoria con son el TNF y el WNT5a.

• Cuando una persona es delgada, no tiene obesidad, el predominio de macrófagos del tejido adiposo es de
tipo M2 y el tipo de linfocitos es el CD4. En estas circunstancias las adipoquinas son antiinflamatorias,
protectoras como la adiponectina y la SFRP5. Esto permite que este tejido adiposo contribuya a un mejor
control metabólico y mejor
función vascular.
• A medida que vamos ganando
peso si nos vamos acercando a
la obesidad, predominan las
CD8, y en lugar de macrófagos
M2, tendremos M1. Al haber
cambiado la célula, cambian las
moléculas que liberan y
predominan las citoquinas
proinflamatorias, es decir, que
favorecen la inflamación y se
empieza a perder el control
sobre el metabolismo.
• Si desarrollamos la obesidad
con una disfunción metabólica

34
 ha pasado porque hay gran predominio de los CD8, un gran predominio de los macrófagos M1 que asfixian
prácticamente al adipocito y el adipocito muere y afecta a todo este circuito vascular y se incrementa de
manera brutal lo que son las moléculas proinflamatorias y se altera el control metabólico.

En la obesidad, los adipocitos se hipertrofian (aumento de tamaño), aumentando el depósito de triglicéridos, cuando
este cambio aparece en edades muy tempranas, también las células aumentan en número (hiperplasia). En el
adipocito hipertrófico, se altera la dinámica de la actina cortical, lo que afecta a la traslocación de las vesículas que
contienen el transportador GLUT4.

La hipoxia inducida por factores de transcripción genera fibrosis en el tejido adiposo. El tejido adiposo de una persona
obesa se caracteriza por la producción de citokinas inflamatorias que son las responsables de la fosforilación de
residuos de serina del sustrato receptor de insulina y, por lo tanto, se da lugar a la diabetes mellitus.

Los tipos de células que pueden verse en el tejido son:

• Células iNKT: linfocitos T citolíticos naturales

• Células Th1: linfocito T helper (inmunidad celular) → secretan interferón e IL2.
• Células Th2: linfocito T helper (inmunidad humoral) → secretan IL4 e IL3
• Células Treg: funciones reguladoras
• Células CD8 T: linfocitos T

RECEPTORES EN EL ADIPOCITO PARA DIFERENTES HORMONAS

Hay multitud de receptores para el adipocito, entre ellos, la insulina, la hormona del crecimiento, leptina,
angiotensina, glucagón peptidasa-1, gastrina, TNF-alfa, IL-6, vitamina D, glucocorticoides, estrógenos, hormona
tiroidea, andrógeno, TSH.

ORGANOKINAS

Son señales hormonales producidas por los órganos diana de la insulina que pueden regular la sensibilidad y secreción
de insulina. Los tipos son:

• Adipokinas: están en los adipocitos y se clasifican a su vez en:

o Proinflamatorias: leptina, resistina, RBP-4 (proteína fijadora de retinol), lipocalina 2, GPTL-2
(proteína similar a la angiopoietina 2), TNF alfa (factor de necrosis tumoral), IL-6, IL-8, CCL2
(ligando 2 de quimiokina), CXCL5 (ligando 5 de quimiokina), visfantina.
o Antiinflamatorias: adiponectina, IL-10, SFRP5 (secretes frizzled-related protein 5)
• Miokinas: células musculares
• Hepatokinas: hepatocitos.

LEPTINA
Péptido de 16KDa, que se forma a través de un gen ob y es reconocido por unos receptores denominados ObRs.
Actúan a nivel hipotalámico controlando la saciedad, es decir, disminuye la ingesta y aumenta el gasto calórico. Tiene
efectos centrales, interactuando por ejemplo con el musculoesquelético. Previene la acumulación de los lípidos en
personas delgadas, evitando la lipotoxicidad. Sin embargo, cuando el tejido adiposo se convierte en obeso va a
favorecer la lipotoxicidad. Presenta 2 isoformas:

• Larga: actúa a través de vías de señalización JAK-2 y STAT-3 (activadores de transcripción).

• Corta: sólo actúa la JAK-2 y no la SAT.

Se secreta en el tejido adiposo, aunque se puede segregar en otros órganos como la placenta, por eso aumenta el
embarazo. Los valores circulantes dependen de la grasa corporal por lo que hay que valorar el IMC:

• Valores modificables por la ingesta:

o 24h de ayuno: disminuye la concentración en un 30%
o 12h sobrealimentación: aumenta la concentración en un 50%.

35
 • Usada como factor de crecimiento en células neoplásicas.

Las acciones de la leptina son:

• Aumenta la hidrólisis de los TG intramusculares

• Mantiene la sensibilidad de la insulina en el músculo esquelético.
• Disminuye la entrada de AG y su esterificación.
• Aumenta la lipolisis del tejido adiposo y la oxidación de los AG.

Las dietas ricas en grasa aumentan la resistencia a los efectos de la leptina. El aumento de la grasa corporal vinculada
a la obesidad puede explicar el aumento de leptina y la resistencia a sus efectos. El aumento de grasa corporal
aumenta la resistencia a la insulina; la hiperinsulinemia incrementa la producción de leptina.

En una persona obesa, la leptina favorece el almacenamiento de los AG en los tejidos, estos se convierten en TAG, y
el aumento de ese depósito hace a las células disfuncionales.

ADINOPECTINA
Citocina específica del tejido adiposo. Pesa 30 kDa. Tiene función protectora, controla los procesos metabólicos y
reduce la inflamación. Tiene varias estructuras:

• Hexámero: bajo peso molecular (LMW).

• Globular: 1% de la Ad circulante.
• Multimérica: alto peso molecular (HMW)

Sus efectos son beneficiosos porque se le conocen propiedades antidiabéticas: disminuye la producción de glucosa
en el hígado y favorece la oxidación de AG. Favorece la entrada de glucosa y la oxidación de AG en el músculo.

Presenta menos efectos que la leptina sobre la ingesta de masa corporal. Se expresa casi exclusivamente en el tejido
adiposo. Disminuye con el aumento de la grasa visceral. Su disminución empeora la acción de la insulina en la DM
tipo II. En cuanto a los efectos antiinflamatorios tenemos la disminución de la actividad fagocítica, de TNF-alfa, de
procesos ateroscleróticos, de moléculas de adhesión. El TNF-alfa y los glucocorticoides disminuyen expresión de la
adiponectina.

Los receptores AdipoRs se expresan en el hígado (Adipo-R2), músculo esquelético (Adipo-R1), corazón, tejido adiposo,
osteoblastos, páncreas, leucocitos y cerebro. El receptor Adipo R T- cadherin se expresa sobre todo a ivel vascular. La
hiperinsulinemia (obesidad/DM tipo II) puede reducir los receptores periféricos AdipoRs.

Las moléculas de señalización activadas por la adiponectina son: AMPK (AMP-activated proteín kinase), P38-MAPK
(p38 mitogen-activated protein kinase) y PPARalfa (peroxisome proliferator-activated receptor alfa). La AMPK es un
sensor de la energía celular y se activa por el aumento del cociente intracelular AMP/ATP.

Cuando las células reconocen a la leptina y adiponectina activan a la AMPK fosforilándola. Esta enzima fosforila a la
acetil-CoA carboxilasa por lo que estaría inactiva. Esto hace que se bloquee el paso donde actúa, es decir, en la
transformación de acetil-CoA en malonil-CoA. Cuando los niveles de malonilCoA están bajos, se favorece la acción de
la carnitina acil transferasa I, que se encarga de meter los AG de cadena larga en la mitocondria y favorece la oxidación
de los mismos.

Como se favorece la oxidación, se reduce la síntesis de AG. Al reducir los depósitos de TAG permito que el
transportador vaya a la membrana para meter la glucosa dentro de la célula.

Cuando no tengo la adiponectina y cuando tengo una resistencia a la respuesta de la leptina, la vía anterior no se
dará. Por lo que se incrementa la formación de TAG que bloquea la movilización del transportador lo que mantiene
los niveles altos de glucosa fuera de la célula.

36
RESISTINA
Polipéptido de 12,5 kDa, rico en cisteína. Se expresa fundamentalmente en los monocitos y los macrófagos, no en el
adipocito. Funciones: modulación del metabolismo y balance energético.

Sus niveles se elevan en la obesidad 8animales de experimentación). Se puede considerar un mediador de la

resistencia a la insulina.

• Efectos antagónicos a la insulina:

o Disminuye los niveles séricos de HDL
o Aumento de los depósitos lipídicos reduciendo la oxidación de AG.
o Disminuye la producción de NO (óxido nítrico).

OTRAS CITOQUINAS PROINFLAMATORIAS

• TNF-alfa. Pesa 26 kDa. Es producido por macrófagos y linfocitos del tejido adiposo, células endoteliales y
epiteliales. TNFR1 y TNFR2 son los receptores transmembrana.
• Interleucina-6 (IL-6). Se produce en adipocitos, macrófagos, linfocitos, fibroblastos y células endoteliales.
Interviene en la diferenciación y maduración de los linfocitos B (sistema inmune) y la neurogénesis. Los
macrófagos con alto contenido en lípidos secretan elevadas cantidades de IL-6 (acción autocrina),
favoreciendo la eliminación de células apoptóticas. Acción dual pro/antiinflamatoria.
• Interleucina-18 (IL-18). Se produce en los adipocitos en respuesta a TNF-alfa. Aumenta en acúmulo de
grasas y disminuye cuando se pierde peso.
• Visfatina. Se produce fundamentalmente en adipocitos y puede inducir la expresión de citoquinas
proinflamatorias.

TEMA 8: MOLÉCULAS DEL SISTEMA INMUNE

RESPUESTA INMUNITARIA

El sistema inmunitario, constituido por una colección de células, tejidos y moléculas, ha evolucionado hasta emitir
una respuesta coordinada para proteger al hospedador frente a una infección activa y eliminarla. En este proceso es
esencial la capacidad para distinguir lo propio de lo no propio, al mismo tiempo que se intenta mantener la
homeostasis del organismo.

37
La respuesta inmunitaria está constituida por todos aquellos eventos desarrollados por el sistema inmune con objeto
de defender la integridad biológica del individuo frente a cualquier agresión por parte de virus, bacterias patógenas,
hongos, parásitos, tóxicos, …

Existen dos tipos de respuesta inmunitaria:

• Inespecífica: es la primera línea de defensa del organismo, lo protege de un ataque con barreras
fisicoquímicas como la piel y la mucosa epitelial además de con el sudor o el moco.
• Específica: se ponen en marcha si las inespecíficas fallan. La respuesta se inicia cuando los linfocitos
reconocen componentes del agente infeccioso. Los agentes infecciosos se denominan antígenos y su unión
a los receptores desencadenan una respuesta adaptativa mediada por elementos celulares y humorales.
Las principales células responsables son los linfocitos, de los que existen T y B. Según el tipo de linfocito que
actúe se va a desarrollar:
o Humoral: desarrollada por linfocitos B que producen anticuerpos.
o Celular: desarrollada por linfocitos T.

Las células que participan en la respuesta inmunitaria derivan de una célula madre pluripotencial, que se diferencia
de un progenitor linfoide y un progenitor mieloide. Del primero derivan los linfocitos NK, B y T y las células dendríticas
linfoides, mientras que del progenitor mieloide van a derivar los eritoblastos que formarán eritrocitos, los
megacariocitos de los que derivan las plaquetas, los mastocitos y los fagocitos que se clasifican en granulocitos
(basófilos, eosinófilos y neutrófilos) y células presentadoras de antígenos (macrófagos, monocitos y células
dendríticas).

Las células precursoras de los linfocitos se originan en la médula ósea y se convierten en linfocitos adultos en los
órganos linfoides:

• Primarios: diferenciación de linfocitos, en el caso de los B en la médula ósea y los T en el timo.

• Secundarios: acumulación e interacción de los tipos de linfocitos, los principales son los ganglios linfáticos
y el bazo, las placas de Peyer intestinales y las amígdalas.

La respuesta inmune engloba varias fases:

• Fase de reconocimiento: las moléculas de reconocimiento solubles como los anticuerpos o el sistema de
completo actúan, y de membrana como los receptores de los linfocitos B (BCR) o T (TCR).
• Fase de procesamiento: intervienen moléculas de adhesión (cadherinas, integrinas…), moléculas de
comunicación (citoquinas) y receptores (de reconocimiento, de transducción de señales, …)
• Fase de respuesta: participación de moléculas efectoras como anticuerpos, proteínas de fase aguda,
lisozimas, …

ANTÍGENOS

Un antígeno es todo compuesto que puede ser reconocido por un anticuerpo, por el receptor de los linfocitos B o que
acomplejado a una molécula MHC es reconocido por el receptor de los linfocitos T.

• Inmunógeno: todo compuesto que induce a una respuesta inmune específica, es decir, induce a la
formación de anticuerpos. La sustancia debe ser extraña al organismo y tener un alto peso molecular y alta
complejidad química.
• Hapteno: molécula de bajo peso molecular que no induce a la formación de anticuerpos pero al unirse a
una molécula llamada Carrier si lo hace. Tiene capacidad antígena pero no inmunógena.

La región del antígeno que reacciona específicamente con el anticuerpo, el BCR

o el TCR se denomina epítopo o determinante antigénico. La región del
anticuerpo que reacciona específicamente con el antígeno se denomina
parátopo.

38
RESPUESTA INMUNITARIA ESPECÍFICA HUMORAL

Las células responsables de la respuesta inmunitaria específica humoral son los linfocitos B, que sintetizan y secretan
anticuerpos.

ESTRUCTURA DE LOS ANTICUERPOS

Los anticuerpos o inmunoglobulinas son la forma secretada y soluble del receptor de membrana de las células B (BCR).
Son glucoproteínas que tienen forma de Y y que están formadas por 3 segmentos conectados por una región bisagra
flexible (unida por puentes disulfuro).

Desde el punto de vista de su expresión génica, están constituidos por dos tipos de cadenas, las ligeras (L) y las pesadas
(H). Existen 2 tipos de cadena ligera y 5 de cadenas pesadas que determinan la actividad funcional del anticuerpo y
los diferentes anticuerpos que existen. Así pues, hay 5 clases de inmunoglobulinas que son: IgM, IgD, IgA, IgE, e IgG.

Cada cadena ligera y pesada tiene un dominio variable y una región constante. Las regiones variables de las cadenas
forman la región CRD (región hipervariable o de complementariedad), que es el sitio de reconocimiento y unión al
antígeno.

El dominio constante está formado por 7 hebras

beta separadas por giros flexibles y el variable por
9. Estas hebras se agrupan de forma antiparalela
para formar 2 láminas beta. Las láminas beta unidas
por puentes disulfuro forman una estructura
tridimensional llamada barril beta o plegamiento
de inmunoglobulina.

El sitio de unión del antígeno de la molécula de

inmunoglobulina está formado por los giros
flexibles que unen hebras beta de los dominios
variables. La estructura del antígeno que es
reconocida por el anticuerpo se denomina epítopo
o determinante antigénico y las fuerzas que unen
ambos son enlaces no covalentes (puentes de H,
fuerzas electrostáticas, hidrofóbicas y de Van der
Waals) que requieren una estrecha proximidad de
los grupos interactuantes. En este sentido, hay que
tener en cuenta dos conceptos:

- La afinidad del anticuerpo concreto por un

epítopo es la suma de todas las fuerzas atractivas y repulsivas entre un sitio de unión de ese anticuerpo y
el correspondiente epítopo.

39
 - La avidez es la fuerza con la que el anticuerpo multivalente se une a un Ag multivalente. Depende de las
afinidades individuales de cada uno de los determinantes individuales de ese antígeno.

Como hemos dicho, los anticuerpos son glucoproteínas por lo que tienen oligo y polisacáridos unidos a las regiones
constantes de las cadenas H que determinan el destino de los anticuerpos en los tejidos y la estimulación de la
respuesta fagocitaria. La parte glucídica y proteica van a estar unidas por dos tipos de enlaces:

• Enlace O-glucosídico entre un OH de la cadena lateral de la serina (Ser) o treonina (Thr) que forman parte
del N-acetilgalactosamina (GalNAc).
• N-glucosilación: enlace N-glucosídico entre un amino de la cadena lateral de la asparagina (Asn) que forma
parte del N-acetilglucosamina (GlcNAc).

Para estudiar los anticuerpos se deben romper con digestiones

parciales mediante enzimas. Esta enzima puede ser la papaína,
que divide el anticuerpo en tres fragmentos. Dos de ellos son
iguales (Fab) que contienen actividad de unión al antígeno. El
tercer fragmento (Fc) interacciona con moléculas efectoras,
siendo el fragmento que confiere funcionalidad.

Las funciones efectoras de los anticuerpos son:

- IgM y IgG provocan la activación del sistema del complemento que, a su vez, provoca el desarrollo de la
inflamación, opsonización y fagocitosis y lisis del patógeno.
- IgM produce aglutinación de los antígenos.
- IgG y IgE van a medir en reacciones de citotoxicidad.
- IgG interviene en la opsonización y fagocitosis.
- IgM, IgG y IgA neutralizan antígenos.

TIPOS DE ANTICUERPOS
• IgG: constituye el 80% del total de las inmunoglobulinas. Produce opsonización y neutralización de toxinas
y puede atravesar la barrera placentaria. Es la más abundante en la respuesta segundaria y existen 4
subclases: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4.
• IgA: existen 2 subclases: IgA1, IgA2. En el suero, IgA1 se encuentra en forma monomérica y constituye el
3% del total de las inmunoglobulinas. En cambio, IgA2 se encuentra en forma dimérica en secreciones
serosas y mucosas, como son la leche, lágrimas, saliva y tractos bronquial, digestivo y genitourinario. Actúa
protegiendo la superficie corporal y los conductos secretores. Genera, junto con la inmunoglobulina G, la
inmunidad al recién nacido, al encontrarse en la leche materna.
• IgM: corresponde al 6% del total. Presenta estructura pentamérica lo que las hace participar en procesos
de aglutinación. En forma monomérica aparece en los linfocitos B unida a su membrana. Es la más
abundante en la respuesta primaria.
• IgD: se encuentra en muy baja concentración (1%). Aparece en los linfocitos B unida a su membrana. En su
forma libre en el plasma su función es poco conocida.
• IgE: es la menos abundante y es la mediadora de las reacciones de
hipersensibilidad inmediata (alergias). Protege contra patógenos
grandes y parásitos.

RECEPTOR DE LINFOCITOS B
El receptor de las células B está formado por inmunoglobulina (IgM o IgD)
llamada slg o mlg con una región C-terminal hidrofóbica transmembrana. La
inmunoglobulina por si mismo no puede generar una señal intracelular. Para
ello se asocia a dos cadenas invariables, Ig alfa y Ig beta también denominadas
CD79, que están unidas mediante puentes disulfuro.

40
Ig alfa e Ig beta tienen regiones citosólicas que contienen motivos ITAM (immunoreceptor tyrosinebased activation
motif) que son los responsables de la traducción de la señal. Los motivos ITAM están formados por una tirosina
separada de la leucina por otros dos aa cualquiera. Esta secuencia se repite separadas de la primera por 12 aa
cualquiera.

RESPUESTA INMUNITARIA ESPECÍFICA CELULAR

LINFOCITOS T
Las células responsables de la respuesta inmunitaria específica celular son los linfocitos T. Estos actúan sobre otras
células del sistema inmune por contacto directo o mediante la secreción de citoquinas, aunque también pueden
eliminar directamente células infectadas. Los linfocitos T pueden clasificarse en:

• TC (citotóxicos o CD8 +): expresan el receptor CD8 en su membrana y reconocen antígenos unidos a MHC
de clase I. Destruyen las células infectadas liberando perforinas y granzimas.
• TH (colaboradores, helper o CD4 +): expresan el receptor CD4 en su membrana y reconocen antígenos
unidos a MHC clase II. Liberan citoquinas e interaccionan con linfocitos B o T y fagocitos. Se clasifican según
las citoquinas que producen.

COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD (MHC)

Son moléculas presentadoras de antígenos y son esenciales para el
reconocimiento antigénico de los linfocitos T. El MHC es poligénico y
polimórfico. El repertorio de estas moléculas determina la
susceptibilidad a enfermedades, el desarrollo de enfermedades
autoinmunes y al rechazo en los trasplantes. En humanos se denomina
sistema HLA (antígenos leucocitarias humanos). Podemos distinguir:

• MHC clase I: en humanos podemos encontrar HLA-A, HLA-B y

HLA-C. El MHC clase I está formado por dos cadenas
polipeptídicas, una cadena alfa más larga con 3 dominios y una
más pequeña unida no covalentemente, la beta2-microglobulina. Los dominios alfa1 y alfa2 constituyen el
sitio de unión al péptido mientras que el dominio alfa3 tiene una región transmembrana que ancla la
molécula a la membrana plasmática e interacciona con la molécula CD8 presente en los linfocitos Tc. Es
reconocido por los linfocitos Tc y pueden presentarse en cualquier célula nucleada.
• MHC clase II: en humanos podemos encontrar HLA-DR, HLA-DQ y HLA-
DP. El MHC clase II está formado por dos cadenas polipeptídicas, unidas
no covalentemente, una cade alfa con dos dominios (alfa1 y alfa2) y
una cadena beta también con dos dominios. Los dominios alfa1 y beta1
constituyen el sitio de unión al péptido mientras que los dominios alfa2
y beta2 tienen regiones transmembranas y anclan la molécula a la
membrana plasmática. Además, el dominio beta2 interacciona con la
molécula CD4, presente en los linfocitos TH. Se expresa en la superficie
de células presentadoras de antígenos: APC (macrófagos, linfocitos B y
células dendríticas).

RECEPTOR DE LINFOCITOS T (TCR)

El complejo receptor T está formado por un heterodímero alfa:beta
que es la parte encargada del reconocimiento del antígeno unido a
las moléculas MHC. El heterodímero carece de actividad
señalizadora y por ello está asociado a un complejo de cuatro
señalizadoras (dos E, una beta y una gamma) denominadas
colectivamente CD3. El complejo receptor T, también se asocia con

41
un homodímero de cadenas que señalizan al interior de la célula cunado el TCR se une al antígeno. Las cadenas CD3
y las cadenas anteriores tienen motivos ITAM.

El TCR de los linfocitos Th tienen asociados el correceptor CD4 que tiene como función el reconocimiento del MHC II.
El receptor T de los linfocitos Tc tiene como correceptor a CD8. Que reconoce al MHC I.

FALLOS DEL SISTEMA INMUNE

RESPUESTA INMUNE A LA INFECCI ÓN POR SARS COV 2

Cuando se produce una

infección por covid19
moderada, el
macrófago reconoce al
virus y va a producir
interleuquinas del tipo
TNF alfa e interleuquina
6 y se van a activar los
linfocitos T con los
colaboradores para
producir interferón y así
impedir la propagación
del virus a otras células.

Cuando se produce una

infección severa por
Covid19 en la cual hay
un síndrome
respiratorio severo, lo que se produce es un aumento de citoquinas y además hay una linfopenia muy marcada. En
este caso el paciente está muy crítico e incluso puede causarle la muerte. El tratamiento para estos pacientes es de
corticoides, se le da desametasona porque no hay tratamiento eficiente y eficaz además de inhibidores de las
citoquinas e inmunoglobulina G.

42
VACUNAS
Es un virus que tiene una envoltura en el cual hay unas proteínas en la superficie y entre ellas nos encontramos la
proteína de la espiga, esencial para que el virus entre dentro de la célula y la infecte. Dentro de la proteína de la
espiga hay un dominio de adhesión al receptor (RBD), que es una parte de la proteína de la espiga que actúa como
una llave que le da acceso a las células del cuerpo. Este virus contiene ARN monocatenario por lo tanto nos
encontramos con 4 tipos de vacunas.

VECTOR VIRAL
Se le inyecta un virus distinto al del COVID-19, a este virus se le ha modificado su material genético y se le han
introducido los genes que codifican a la proteína de la espiga del coronavirus, siendo capaces de generar una
respuesta.

En este caso nos encontramos con Oxford AstraZeneca y con la de Gamaleya (SpunikV, vacuna rusa). La primera
produce una inmunidad del 70% y necesita dos dosis, la rusa tiene una inmunidad del 91,4% y también necesita dos
dosis. La de Johnson tiene 70% de inmunidad pero solo necesita una dosis y parece ser muy efectiva contra la variante
sudafricana del virus.

ADN/ARN
Inyecta parte del código genético del virus que va a producir la proteína de la espiga y así generar una respuesta
inmunitaria. Aquí nos encontramos la Pfizer y la de Moderna. La primera produce un 95% de inmunidad, el problema
es que al ser de ARN necesita conservarse a -70ºC y necesita dos dosis mientras que la de Moderna como es de ADN
se conserva a -20ºC pero también necesita dos dosis y produce una inmunidad del 94%.

VIRUS DESACTIVADO
Se inyecta un virus Sars Cov2 que se ha desactivado y es capaz de producir una respuesta inmunitaria pero no es
capaz de multiplicarse y si lo hace es hasta cierto momento. El virus atenuado produce una respuesta
aproximadamente de un 70%, un tipo de este es la vacuna de Sinovac que necesita también dos dosis y se conserva
a 4ºC (producida por los chinos).

BASADAS EN PROTEÍNAS
Solo van a inyectar parte de las proteínas del virus o partículas virales que en su superficie tengan proteínas virales
que van a dar una respuesta inmunitaria. Un ejemplo de este tipo es Novavax (todavía en fase 3 del virus).

• La parte de obtener la vacuna de ARN o ADN tiene un problema, es que pueden mutar y producir la
enfermedad mientras que en la que se utiliza por norma general, no hay ese peligro, como es el virus
desactivado.
• SarS Cov2 es un virus de ADN pero no es retrovirus, ya que no necesita pasar el material genético a ADN
como intermedio de su multiplicación. De ahí que los retrovirus necesiten la enzima retotranscriptasa.

BLOQUE V: ENDOCRINOLOGÍA BIOQUÍMICA

TEMA 9. BIOQUÍMICA DE LAS HORMONAS HIPOTALÁMICAS E HIPOFISARIAS

SISTEMA ENDOCRINO

El sistema endocrino es un sistema integrador que permite la coordinación y regulación de diversas funciones
celulares, como el crecimiento, la reproducción o las respuestas a demandas del entorno como el estrés.

Todas las sustancias que se forman en los órganos que denominamos endocrinos, se denominarán hormonas. Esas
sustancias químicas que producen respuestas específicas.

43
ESTRUCTURA QUÍMICA DE LAS HORMONA S
• Derivadas de aminoácidos:
o Aminoácidos: catecolaminas, serotonina, tiroxina
o Péptidos pequeños: hormona antidiurética, somatostatina
o Péptidos intermedios: insulina, parathormona
o Péptidos complejos y glucoproteínas: gonadotropinas, TSH
• Derivadas de precursores lipídicos:
o Derivadas del colesterol: cortisol, testosterona, estradiol, vitamina D
o Derivadas de ácidos grasos: prostaglandinas, leucotrienos
o Derivadas de fosfolípidos: factor activador de plaquetas
• Derivadas de otros productos químicos:
o Purinas: adenosina
o Gases: óxido nítrico

Las hormonas son segregadas por una serie de órganos

endocrinos entre los que se encuentran hipotálamo,
hipófisis, suprarrenales, tiroides, testículos, ovarios,
paratiroides, corazón, páncreas, aparato digestivo,
riñón tejido adiposo y piel. Tienen capacidad de
producir/sintetizar una molécula que ejerza función
reguladora sobre las funciones celulares a distancia.

El sistema endocrino funciona porque se producen

unos estímulos a nivel cerebral que van a activar a un
órgano endocrino que va a liberar esas hormonas,
esas hormonas circularán en el torrente circulatorio y
llegarán al órgano diana para que se produzcan los
efectos bioquímicos y fisiológicos. La producción de
hormonas a lo largo de la secuencia va a controlar el
propio estímulo hormonal, la propia liberación de la señal para que los órganos endocrinos liberen hormonas
(retroalimentación negativa o feedback).

GÁNDULAS ENDOCRINAS / EXOCRINAS

Las endocrinas se caracterizan porque no tienen conductos, y el producto que generan va a ser vertido directamente
a la sangre. Las exocrinas si tienen un conducto y van a liberar esas secreciones/moléculas a los diferentes tejidos
cutáneos.

El páncreas produce insulina y glucagón, es

la parte endocrina del páncreas. El páncreas
también produce enzimas, las digestivas,
pancreáticas, esa es la parte exocrina del
páncreas.

CLASIFICACIÓN DE LAS
HORMONAS

• Circulantes o endocrinas: acción a

distancia sobre las células diana
• De acción local:
o Paracrinas: actúan
sobre la célula
adyacente
o Autocrinas: actúan
sobre sí misma

44
Las hormonas pueden circular por la sangre acompañadas o no por proteínas y depende de la naturaleza soluble o
no hidrosoluble. No todas las hormonas que sintetizamos son hidrosolubles, existen algunas que son hidrofóbicas y
siempre vamos a verlas unidas a unas proteínas (proteínas plasmáticas).

• Siempre que existe una hormona, para que sea reconocida en la célula en la que actúa, tiene que existir un
receptor específico para esa hormona (complejo hormona-receptor).

Los receptores pueden ser de varios

tipos y podemos hablar de los que
están en la superficie o los que están
en el interior. Las hormonas que
tienen unión en la superficie (insulina
y glucagón), se une a ese receptor y
se acoplan a proteínas G, acción a la
proteína G, activa la adenilato ciclasa
y activa un segundo mensajero que
es la AMPc. En el caso de la insulina
no está acoplado a proteína G.

Los receptores nucleares, lo vamos a ver en el mecanismo de

acción de las hormonas esteroideas y de las hormonas tiroideas.
La hormona se une a su receptor forma un complejo y esto le
permite vincularse a una zona del ADN para que pueda leer una
proteína.

CONTROL HORMONAL: 5 EJES HIPOTÁLAMO -HIPOFISARIO-GLÁNDULA DIANA.

Controlan el crecimiento, reproducción, lactancia y el metabolismo. Se llevan a cabo por 5 ejes en los cuales están
implicados en hipotálamo, la hipófisis y la glándula sobre la que actúan.

En primer lugar, tendríamos que identificar un nivel superior que está en el hipotálamo, es una estructura muy
compleja en el cual hay núcleos de neuronas que emiten a través de sus axones señales a un segundo nivel, este
segundo nivel será la hipófisis, en esa
hipófisis distinguiremos la hipófisis
anterior y posterior. El hipotálamo y
la adenohipófisis (anterior) van a estar
relacionados en esos 5 ejes
comentados anteriormente. La señal
que sale del hipotálamo hasta la
hipófisis anterior, en esta hipófisis
anterior, dependiendo de la señal que
viene, se van a liberar una serie de
hormonas que son específicas de cada
uno de esos ejes que he comentado
antes, el crecimiento, lactancia,
reproducción y metabolismo.

45
HIPOTÁLAMO
Forma parte de lo que se denomina el sistema límbico, que va a regular lo que son casi todas las funciones vegetativas
y endocrinas del organismo, así como facetas del comportamiento emocional.

HIPÓFISIS
• La hipófisis se comunica con el hipotálamo mediante el tallo hipofisario.
• Se divide en dos lóbulos:
o Hipófisis posterior o neurohipófisis (neuronas cuyos cuerpos celulares están en el hipotálamo).
o Hipófisis anterior o adenohipófisis (80% de la glándula).
• Está controlada por el hipotálamo que recibe estímulos de diferentes partes del cerebro y de señales
periféricas.

AMPLIFICACIÓN DE LA SEÑAL
Cuando se emite una señal del SNC, a
través del sistema límbico se activa el
hipotálamo y se envían hormonas desde
éste que actúan sobre la adenohipófisis
haciendo que a este nivel se liberen
hormonas en gran cantidad que actúan
sobre la glándula diana en la que se liberan
hormonas en miligramos, que son los que
tienen los efectos generales, efectos
sistémicos en las células sobre las que
actúan.

Cuando se produce un número alto de

hormonas en la glándula diana, se manda una señal a hipófisis e hipotálamo para que se frenen y viceversa
(retroalimentación negativa).

5 EJES REGULADORES

46
CÓMO SON LAS HORMONAS ADENOHIPOFISARIAS

Son glucoproteínas que se almacenan en gránulos de secreción, cuando llega la señal del hipotálamo, se abren y se
librean.

• Bicatenarias – dos cadenas polipeptídicas unidas por puentes disulfuro: TSH, FSH y LH, una cadena alfa
común y una subunidad beta específica de cada hormona.
• Monocatenarias – una cadena polipeptídica: ACTH (39 AA), GH (191 AA) y prolactina (190-200 AA)

EL EJE DE LA HORMONA DEL CRECIMIENTO

A nivel hipotalámico en el eje del crecimiento se producen dos hormonas, una que favorece la liberación de la
hormona del crecimiento y otra que la inhibe.

• GHRH → Hormona liberadora de la hormona del crecimiento o somatocrinina.

o Péptido de 44 AA que se sintetiza como prohormona (108 AA)
o Unión al receptor hipofisario somatotropo:
▪ Activación del sistema adenilato ciclasa
▪ Activación del sistema de calciocalmodulina
➔ Síntesis de la hormona hipofisaria del crecimiento.

En principio se sintetiza como una hormona

con mayor secuencia de aminoácidos pero
luego los pierde. Actúa sobre la hipófisis
uniéndose a un receptor que hay en ella y
esa unión hormona GHRH al receptor
manda una señal dentro de la célula
mediante dos vías de señalización; la de la
adenilatociclasa y la calciocalmodulina, y
libera la hormona del crecimiento la
hipófisis.

• GIH → Hormona inhibidora de la liberación de la hormona del crecimiento o somatostatina (SST).

o Péptido de 14 o 28 AA. Se puede localizar en amplias zonas del cerebro, tracto gastrointestinal,
hígado, pulmones, …
o Subtipos de receptores: SSTR1, SSTR2, SSTR3, SSTR4, SSTR5 (mayor predominio pituitario).
▪ Acoplada a adenilato ciclasa a través de proteína de unión a nucleótidos de guanina de
tipo inhibitorio (proteína G) → descenso de AMPc y Ca2+ intracelular.

Existe un control finísimo para evitar que no se crezca en exceso o que apenas se crezca, para evitar gigantismo y
enanismo. Esto se puede descontrolar y producir patologías que tienen que ver con la hormona del crecimiento.

Tendríamos somatostatina que se une

al receptor específico de la
adenohipófisis, se activa a través de
una proteína G pero no llegamos a la
formación de AMPc, sino a la
activación de unas quinasas que
permiten activar el fosfoenositol-3-
fosfato, todo esto bloquea la
liberación de calcio, y eso fa lugar a la
inhibición de la síntesis de la hormona
del crecimiento.

47
LA HORMONA DEL CRECIMIENTO (GH) – SOMATOTROPINA
• Estructura monocatenaria, con 191 AA y 3 puentes disulfuro
• Constituye el 50% de la producción hormonal de la adenohipófisis.
• Se libera en pulsos (cada 3-4h), sobre todo durante el sueño (pico más alto).
• Mayor secreción en niños y adultos jóvenes
• Además de GHRH y GIH, hay otros factores que pueden influir en su secreción.
➔ Las células que están en la hipófisis con capacidad para sintetizarla vienen a representar el 50% de
producción de todas las hormonas que se sintetizan en la adenohipófisis.
➔ Puede tener acciones directas sobre células diana o sobre el hígado, en el hígado favorece la liberación del
IGFs, factor de crecimiento similar a la insulina, el principal para regular el eje, pueden circular unidas a
proteínas formando un complejo.
➔ Puede actuar sobre los tejidos diana de forma endocrina o de manera paracrina sobre células adyacentes.

ACCIONES BIOQUÍMICAS DE GH: UNIÓN A RECEPTORES ESPECÍFICOS

• Receptores de membrana (GHR) ampliamente distribuidos por el organismo sobre todo en el hígado.
• Transmisión señal: sistema tirosín Kinasa/janus Kinasa 2 (JAK)/ transductor de señal y activador del factor
de transcripción 5 (STAT5).
• GH se une a la parte extracelular del receptor: asociada a una tirosínquinasa JAK2.
• Dimerización y autofosforilación del receptor y de JAK2.
• Fosforilación y dimerización de la proteína STAT5: inicio cascada señalización
• Activación factores de transcripción

Para que la célula reconozca la acción de la

hormona del crecimiento, esta se tiene que
unir a un receptor, estos receptores están por
todo el organismo. En la foto de la izquierda
tenemos un receptor inactivo, este receptor
tiene una parte extracelular y una intracelular,
en la parte intracelular nos interesa el dominio
Kinasa (va a fosforilar). Cuando no está unida
la hormona del crecimiento al receptor, este
dominio pseudo bloquea espacialmente al
dominio Kinasa de tal manera que si no hay
hormona no hay respuesta. Este bloque
intracelular se llama JAK2. Cuando se une la hormona al receptor, hay un cambio conformacional, espacial, lo que
hace es modificar la disposición, es como si se
abriera el JAK2. Esto pone en acción a la Kinasa.

El sistema JAK2 activado fosforila a residuos de

tirosina del dominio intracelular del receptor al
cual está asociado. Estos hechos provocan que las
STAT5 sufran una fosforilación y una dimerización,
lo que da lugar a STAT-5-P. En consecuencia, el
STAT-5-P no es más que el dímero activado de la
proteína STAT5, el cual va a actuar como factor de
transcripción y va a provocar la síntesis de un
ARNm por transcripción al unirse al ADN. Todo
este proceso se conoce como vía de señalización
JAK/STAT5 y permite el desarrollo de las acciones
que se explican a continuación.

48
ACCIONES DE LA GH
• Acción directa sobre metabolismo de hidratos de carbono, lípidos y proteínas
• En hipoglucemia, GH estimula la lipolisis e induce resistencia periférica a la insulina: favorece el uso de AG
por tejidos periféricos (ahorra glucosa para el cerebro).
• Durante el crecimiento, GH estimula la captación de AA (formación de proteínas).
• Importancia de las acciones mediadas por el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-I)

FACTOR DE CRECIMIENTO SIMILAR A LA INSULINA I (IGF-I): CARÁCTERÍSTICO DEL ADULTO

• Péptido de 70 AA muy similar a la proinsulina

• Se produce en muchos tejidos, sobre todo en el
hígado
• Función principal: inhibición por
retroalimentación de GH
• En plasma y fluidos corporales: unido a proteínas
(IGFBPs).
• Actúa a través de receptores (estructuralmente
similar al receptor de la insulina), ligado a
actividad tirosínquinasa intracelular.
• Acciones proliferativas y de diferenciación
celular.

PATOLOGÍAS RELACIONADOS CON LA SECRE CIÓN ANORMAL DE GH

• Bajos niveles de GH: deficiencia del crecimiento
• Exceso de GH: descartar tumor hipofisario
o Gigantismo en niños
o Acromegalia en adultos.

EL EJE DE LA PROLACTINA

De entre las hormonas hipofisarias, la prolactina es la única que está bajo un control predominantemente inhibitorio
por el hipotálamo. Este control inhibitorio hipotalámico es ejercido a través de la dopamina.

PROLACTINA
• Péptido similar a la somatotropina (GH).
• 3 formas circulantes: monomérica (85/95%), dímeros o trímeros (5/15%), macroprolactina (formación de
complejos inactivos con Ig G).
• Secreción pulsátil, mayor durante el sueño.

La prolactina actúa sobre la glándula mamaria, induciendo la diferenciación de las células secretoras y estimulando
la síntesis de la leche. Por este motivo, el principal estímulo que provoca la secreción de esta hormona es la succión
del pezón, aunque existen otros como el estrés o la tiroliberina.

EL mecanismo de acción es el mismo que el de la GH, es decir, la prolactina se une a receptores específicos y se
utiliza la vía de señalización JAK/STAT quinasa.

TEMA 10: SÍNTESIS DE LAS HORMONAS ESTEROIDEAS. (IMPORTANTE)

• Hormonas suprarrenales: glucocorticoides y mineralocorticoides
• Hormonas sexuales y progestacionales: estrógenos, andrógenos y progesterona.

Todas derivan del colesterol. El colesterol tiene 27 carbonos, todo va a empezar perdiéndose 6 carbonos del extremo
del colesterol y a partir de ahí por una serie de procesos se van a ir formando los tipos de hormonas.

49
Como le quito 6C a los 27 iniciales del colesterol, voy a obtener varios grupos:

• Corticuoides C-21 → mineralocorticoides y glucocorticoides.

• Andrógenos C-19 → le hemos quitado 2C +, y son los andrógenos
• Estrógenos C-18 → le hemos quitado 1C +, y son los estrógenos.

Las hormonas esteroideas se van a sintetizar en la glándula suprarrenal que está encima del riñón, tendremos que
diferenciar las partes, corteza y médula. Cuando
hablamos de las hormonas esteroideas nos
centramos en la corteza, diferenciando tres zonas,
de externa a interna: glomerulosa, fasciculata y
reticularis. Dependiendo de la zona de la que
hablemos se van a sintetizar un grupo u otro de
hormonas. En la más externa se sintetizan
mineralocorticoides, en la intermedia, los
glucocorticoides y en la más interna las hormonas
sexuales, que luego se desarrollarán en testosterona
y estrógenos.

Las hormonas se unen a los receptores, en el caso de las

esteroideas generalmente a receptores nucleares, de tal manera
que la unión de la hormona a su receptor se internaliza, se forma
un complejo hormona-receptor, se une a una parte del ADN que
expresará la correspondiente proteína y será esa proteína la que
ejerza a acción sobre la célula diana.

Se sabe que hay mecanismos alternativos, uno de ellos es en el

que las hormonas se unen a receptores de la superficie celular
que van a usar AMPc o al Ca2+ como segundos mensajeros. De
igual modo, hay un mecanismo no genómico en el que el receptor
puede estar en el interior de la célula o la superficie aunque el
complejo hormona-receptor nunca va a actuar directamente
sobre el ADN.

50
GLUCOCORTICOIDES

Eje – hipotálamo – hipofisario – suprarrenal → cortisol

A nivel hipotalámico se libera la hormona estimuladora de adrenocorticótropa o costicoliberina CRH, un péptido de

41 AA que actúa sobre la hipófisis vía receptor acoplado a una proteína G, con el AMPc como segundo mensajero,
estimulando la síntesis y secreción de ACTH (adenocorticotropa). La vasopresina VP, una segunda hormona del
hipotálamo, potencia la respuesta de la hipófisis a CRH pues aumenta la cantidad y el grado de expresión de los
receptores CRH. Sin embargo, la vasopresina, liberada por la neurohipófisis, favorece la respuesta del hipotálamo
respecto a la CRH.

Como ya se ha mencionado, a nivel hipofisario se va a liberar ACTH, una hormona de 39AA cuya actividad biológica
se encuentra en los 24 residuos del extremo N-terminal. Se sintetiza en forma de una molécula precursora de 241 AA,
la propiomelanocortina (POMC), que se fragmenta por proteólisis en múltiples lugares dando lugar a endorfinas,
hormonas estimulantes de melanocitos y ACTH en la hipófisis anterior.

LA ACTH es transportada en plasma sin unirse a proteínas y va a estimular la síntesis y liberación de glucocorticoides
(cortisol) mediante receptores de la superficie celular, acoplados a proteínas G, situados en la corteza suprarrenal,
que estimulan la producción de AMPc y la activación de proteín Kinasa A (PKA).

La síntesis de cortisol es estimulada por bajas concentraciones de cortisol, interlukina 1,

estrés, traumatismos, hipoglucemia, ingesta de alcohol, desnutrición… Tanto en su
concentración como la de ACTH es máxima entre las 6-8h de la mañana y mínima a las 20h
y durante la noche, por lo que el cortisol es la hormona responsable del despertar y regular
el ritmo cardíaco vigilia/sueño. Dicho ritmo se puede alterar por estrés emocional, fiebre,
depresión, ansiedad, medicamentos…

El cortisol se libera cuando la concentración de la hormona desciende. También se libera

en situaciones de estrés y las moléculas proinflamatorias también favorecen su liberación.
La concentración de cortisol es máxima a primera hora de la mañana (6-8 de la mañana),
lo que provoca que nos despertemos, regulando así el ritmo circadiano vigilia/sueño.

BIOSÍNTESIS DE LAS HORMONAS ESTEROIDEAS

BIOSÍNTESIS DE MINERALOCORTICOIDES
Este proceso tiene lugar en las células de zona glomerular. Concretamente, en la mitocondria, el colesterol C-27
pasa a pregnenolona C-21 por acción de la enzima colesterol 20,22 desmolasa, paso limitante de la
esteroidogénesis en el que el colesterol pierde 6C.

Tras esto, en el retículo endoplasmático liso, la pregnenolona sufre una oxidación por la 3-betahidroxiesteroide
deshidrogenasa, obteniéndose progresterona. Esta última da lugar a la 11-deoxicorticosteerona al actuar la 21 alfa
hidroxilasa, proceso que ocurre nuevamente en la mitocondria. Esta última enzima es muy importante ya que son
comunes los defectos congénitos o adquiridos en los que la 21 alfa hidroxilasa es modificada provocando una
patología.

Por último, en la mitocondria, 11-deoxicorticosterona pasa a corticosterona al hidroxilarse el carbono 11 por acción
de la 11 beta hidroxilasa y la corticosterona, al actuar la aldosterona sintasa da lugar a la aldosterona. La
aldosterona sintasa (18 hidroxilasa + 18 oxidasa o 18-OH deshidrogenasa) es una enzima bifuncional, es decir, tiene
una actividad catalítica 18 hidroxilasa y una actividad catalítica 18 oxidasa.

Los mineralocorticoides no son regulados por ningún eje hipotálamo-hipofisario, sino que son regulados por el eje
renina-angiotensina-aldosterona. Así pues, el principal estímulo para la síntesis de aldosterona es la angiotensina II.

Las acciones de la aldosterona son:

• Control de la excreción de electrolitos

51
 • Aumenta la reabsorción de sodio a nivel renal
• Retención de agua y cloruro
• Aumenta la excreción de potasio y de protones

BIOSÍNTESIS DE GLUCOCORTICOIDES
Este proceso tiene lugar en las células de la zona fascicular. Concretamente en la mitocondria, el colesterol pasa a
pregnenolona por acción de la enzima colesterol 20,22 desmolasa, paso limitante en el que el colesterol pierde 6C.
Tras esto, la pregnenolona puede seguir dos caminos:

a) La pregnenolona sufre una oxidación en la posición 17 por acción de la 17 alfa hidroxilasa obteniéndose 17-
hidroxipregnenolona. Al actuar la enzima 3 beta hidroxiesteroide deshidrogenasa, la 17
hidroxipregnenolona se oxida y va a pasar a 17 hidroxiprogesterona.
b) En el retículo endoplasmático liso, la pregnenolona sufre una oxidación por la 3 beta hidroxiesteroide
deshidrogenasa, obteniéndose progesterona. La progesterona también se va a oxidar en posición 17 por la
17 alfa hidroxilasa obteniendo 17- hidroxiprogesterona.

En el REL, 17 hidroxiprogesterona forma 11-deoxicortisol por acción de la 21 alfa hidroxilasa, y finalmente, la enzima
11 beta hidroxilasa produce una hidroxilación en la mitocondria que da lugar al cortisol. Esta ultima enxima es
importante porque se emplea en los estudios de evaluación del eje suprarrenal.

El 75% del cortisol en plasma se transporta unido a una proteína específica que es la transcortina o globulina vinculada
a corticoides (CBG). El resto del cortisol circula solo o unido a la albúmina.

Las acciones del cortisol son fundamentalmente catabólicas y entre ellas están:

• Acción hiperglucémica: estimula la gluconeogénesis y disminuye el uso periférico de la glucosa.

• Estimula la lipolisis del tejido adiposo y favorece la redistribución de grasa en cara, cuello y tronco
• Estimula la proteólisis en el musculo
• Importante efectos antiinflamatorios e inmunosupresores
• Respuesta endocrina al estrés.

BIOSÍNTESIS DE ANDRÓGENOS Y ESTRÓGENOS

Este proceso tiene lugar en la zona reticular. En la mitocondria, el colesterol pasa a pregnenolona por acción de la
enzima colesterol 20,22-desmolasa. Tras esto, la pregnenolona puede sufrir dos cambios:

a) En el REL, la pregnenolona sufre una oxidación en la posición 17 por acción de la 17 alfa hidroxilasa
obteniéndose 17 hidroxipregnenolona. Esta molécula, al actuar la enzima 17,20 liasa/desmolasa, da lugar a
dehidroepiandrosterona que va a formar androstenediona al sufrir una hidroxilación por parte de la 21 alfa
hidroxilasa.
b) En el REL, la pregnenolona sufre una oxidación por la 3 beta hidroxiesteroide deshidrogenasa, obteniéndose
progesterona. La progesterona se va a oxidar en posición 17 por la 17 alfa hidroxilasa obteniendo 17
hidroxiprogesterona. Esta última molécula forma androstenediona al actuar la 17, 20 liasa/desmolasa, la
cual forma un anillo de androstano.

La androstenediona obtenida en ambos casos va a pasar testosterona en el REL por una reacción oxidativa catalizada
por la 17 beta hidroxiesteroide deshidrogenasa.

Mediante este proceso se obtienen andrógenos (esteroides de 19C), pero si se quieren conseguir estrógenos
(esteroides de 18C), la aromatasa de las células granulosas del ovario actuará sobre la testosterona, eliminando el
grupo metilo del C-19 y obteniéndose estradiol. Esta enzima tiene importancia clínica ya que se emplea como fármaco
en el cáncer de mama de tipo estrógeno dependiente. Dichos fármacos se caracterizan porque bloquean la
producción de estrógenos.

52
HORMONAS SEXUALES (EJE HIPOTÁLAMO -HIPOSIFARIO-GONADAL)

A nivel hipotalámico se secreta la hormona fonadoliberina (GnRH), que actúa sobre la hipófisis provocan la secreción
de FSH y LH.

La hormona leutotropa
(LH) actúa sobre las
células de Leydig de los
testículos, provocando la
síntesis y liberación de
testosterona. En las
mujeres, va a inducir la
producción y liberación
de progesterona en el
cuerpo lúteo del ovario.

La hormona estimulante
del folículo (FSH) actúa,
en hombres, sobre las
células de Sertoli, originando la síntesis de proteínas del semen. En la mujer, actúa sobre los folículos ováricos, lo que
da lugar a la maduración del óvulo y a la producción de estradiol.

PATOLOGÍAS ASOCIADAS

• Déficit de 21 alfa hidroxilasa. Es el déficit enzimático más frecuente que genera:

o Déficit de secreción de mineralocorticoides y glucocorticoides. La pérdida selectiva de cortisol y
aldosterona provoca una pérdida de la retroalimentación negativa que tiene como consecuencia
un aumento de la ACTH.
o Aumenta la producción de prenenolona y de andrógenos. Este hiperandrogenismo clínico da lugar
a una virilización.
El tratamiento consiste en un sustitutivo precoz con glucocorticoides

53
 • Síndrome de Cushing: aumento de la producción de ACTH y cortisol
• Enfermedad de Addison: baja producción de cortisol
• Hiperaldosteronismo: primario o secundario.

TEMA 11 BIOQUÍMICA DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

EJE HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS-TIROIDEO

HORMONAS HIPOTALÁMICAS
El hipotálamo es el encargado de segregar se
forma pulsátil la hormona liberadora de
tirotropina TRH, formada por el tripéptido
piroglutamil-histidil-prolina amida y cuyo
precursor es pre-pro-TRH. La TRH estimula la
síntesis y secreción de TSH mediante la unión de
receptores transmembrana acoplados a proteína
G, situados en la membrana de la célula tirotropa
hipofisaria que están ligados a la fosfolipasa C. El
aumento de inositol 1, 4, 5 trifosfato por acción
de la fosfolipasa C estimula la liberación de calcio
desde los lugares de almacenamiento
intracelular, conduciendo a la secreción de TSH.
La TRH también puede estimular la secreción de
prolactina.

Otra hormona secretada por el hipotálamo y que participa en este eje es la somatostatina, encargada de inhibir la
secreción de TSH.

54
HORMONAS HIPOFISARIAS
TSH → Hormona estimulante tiroidea o tirotropina

• Glucoproteína pequeña formada por una subunidad alfa

y una beta (diferencial), la síntesis es pulsátil.
• TSH se une al receptor de la célula tiroidea, acoplado a
proteína G
• Vías de señalización:
o Se estimula la adenilato ciclasa: aumenta
AMPc y se acopla a proteinquinasa A (PKA).
o Fosfoinositol (PIP3).
• Control de todos los procesos en la glándula tiroidea:
biosíntesis y secreción, transporte de iodo, formación
de iodotironina, proteólisis de tiroglobulina y
desiodización de tiroxina.

HORMONAS DEL ÓRGANO DIANA

Triiodotirosina T3 y Tetraiodotirosina T4 o tiroxina

• Altamente liposolubles
• Se sintetizan a partir de residuos de tirosina iodados
• Los residuos de tirosina forman parte de la tiroglobulina, glucoproteína rica,
localizada en la zona coloide de los folículos tiroideos.
• Mecanismo de acción: genómico, mediante receptores nucleares o no genómico

MECANISMO GENÓMICO
La unión a los receptores nucleares regula la transcripción de genes.

Estructura de los receptores intracelulares: cadena polipeptídica con 3 dominios:

• Dominio amino terminal: implicada en la activación de la transcripción. Secuencia altamente variable.

• Dominio de unión a DNA: permite la unión a secuencias específicas de DNA.
• Dominio carboxilo terminal: región de unión a la hormona.

55
 La entrada de la hormona a la célula se realiza por difusión
facilitada, mediante transportadores específicos: transportadores
monocarboxilato MCT8 y MCT10 y organic anion transporting
polypeptide (OATP1C1).

Cuando la hormona se une al receptor se producen cambios

conformacionales en el receptor, se forma un complejo hormona-
receptor, se une a zonas específicas del DNA y se estimula la
transcripción de genes.

➔ El receptor para T3 pertenece a una superfamilia de

receptores nucleares que incluyen los receptores nucleares para
glucocorticoides, mineralocorticoides, estrógenos, vitamina D3 y
retinoides.

MECANISMO DE ACCIÓN NO GENÓMICO

• Receptores extranucleares, independientes del receptor de hormonas tiroideas.
• Regulan el transporte transmembrana de Na+, K+, Ca2+ y glucosa.
• Interaccionan con ciertas enzimas: adenilato ciclasa, piruvato Kinasa, proteín kinasas…
• Pueden interaccionar con proteínas mitocondriales
• Acción sobre el miocardio → favorecen la contractilidad miocárdica y la frecuencia de contracción
miocárdica por minuto.

IMPORTANTE
Se necesita iodo para la síntesis de T3 y T4.

Metabolismo del iodo, es un micronutriente esencial y la principal

procedencia son los alimentos y el agua del mar.

La tabla solo para tener en cuenta, no para aprenderla.

SÍNTESIS DE HORMONAS TIROIDEAS

El iodo es absorbido a nivel intestinal por los enterocitos y desde ahí pasa a la circulación. Parte de este yodo se
elimina por la orina siendo la principal vía de eliminación, el resto, se usa para la síntesis de estas hormonas.

El iodo pasa desde el torrente circulatorio al interior del tejido epitelial tiroideo haciendo uso de una proteína
transportadora de iodo, NIS. La NIS transporta iodo junto con 2 átomos de sodio de forma activa al interior de la célula
por la membrana basolateral, es decir, realiza un simporte. Una vez en su interior, el iodo pasa por la membrana
apical al coloide.

Además de iodo, también es necesaria la presencia

de tirosina (presente en el coloide del folículo
porque forma parte de la tiroglobulina), un
aminoácido no esencial que puede convertirse en
esencial en edades tempranas y que deriva de la
fenilalanina. La fenilalanina va a ser hidroxilada por
la acción de la fenilalanina hidroxilasa dando lugar a
la tirosina. Esta enzima va a emplear a la
trihidrobiopterina reductasa (THB) como coenzima,
lo que implicará su transformación de THB a
dihidrobiopterina reductasa (DHB). Si un NADPH
procedente de la vía de las pentosas fosfato cede sus protones a la DHB, pasará de nuevo a THB.

56
Hay casos en los que se produce un error innato en el metabolismo que provoca un déficit congénito de fenilalanina
hidroxilasa. Esto da lugar a la denominada fenilcetonuria y oligofrenia fenilpirúvica por acumulación de productos
tóxicos derivados de la fenilalanina.

Cuando el iodo y la tirosina se encuentran en el folículo tiroideo, sobre el iodo va a actuar la peroxidasa tiroidea (TPO),
una enzima hemoproteica ligada a la membrana celular que requiere H2O2 (peróxido de hidrógeno) como oxidante
proveniente del propio metabolismo oxidativo de la glándula. Dicha acción es una reacción compleja en 3 pasos
secuenciales:

1. Oxidación del yodo

2. Incorporación del yodo a los residuos de tirosina de la tiroglobulina (Tg). La tirosina puede sufrir la
incorporación de un único yodo, dando lugar a monoiodotirosina, o de dos, formándose diodotirosina. El
yodo puede unirse en posición 3 y/o en posición 5, lo que da lugar a las distintas combinaciones.
3. Cataliza el acoplamiento de 2 residuos de tirosina yodados que formarán las futuras hormonas tiroideas. En
este caso, existen dos posibilidades:
a. Unión de monoiodotirosina y diodotirosina (MIT + DIT) formando T3. Según la posición de los
yodos, pueden encontrarse dos formas de T3:
i. 3,5,3´-triiodotironina: forma activa. Es la hormona T3 propiamente dicha.
ii. 3,3´,5´- triiodotironina: forma inactiva de T3, también conocida como T3 inversa o rT3.
b. Unión de dos diodotirosina (DIT + DIT) para formar T4. Los 4 yodos siempre se encuentran en
posición 3-5, 3´-5´.

Tras la oxidación del

ioduro e iodación de
grupos tirosilos de la
tiroglobulina en el
coloide, esta
glucoproteína
penetra en las
células foliculares
en forma de gotas
coloide intracelular.
Dichas gotas se
fusionan con los
lisosomas y sufren
proteólisis,
permitiendo la liberación de las hormonas tiroideas. Además pueden liberarse MIT y DIT pero no salen del tiroides
sino que liberan su iodo para ser reutilizado.

La tiroxina o T4 se produce en mayor cantidad que la T3, aunque es esta última la más activa. Este hecho provoca que
la tiroxina sea convertida en T3 en el hígado en un proceso catalizado por la enzima iodotironina 5´-desiodinasa. La
inactivación de T3 origina rT2 (3´,3).

57
En resumen:

1. Captación de ión ioduro por el tiroides: iodo de la dieta

2. Oxidación de ioduro e iodación de grupos tirosilos de la tiroglobulina
3. Formación de T4 y T3: acoplamiento de residuos tirosilos
4. Secreción de hormonas tiroideas
5. Conversión de tiroxina en T3.

TRANSPORTE DE HORMONAS TIROIDEAS

Unión a proteínas plasmáticas, principalmente la globulina (TGB) para la T4, albúmina y la prealbúmina para la T4 y
la T3.

➔ Permite protegerlas del metabolismo y excreción

➔ El componente biológicamente activo en el plasma es la fracción libre (menos del 1% del total de T3 y T4).

DEGRADACIÓN DE HORMONAS TIROIDEAS

El 80% de T4 se metaboliza por desiodización y la T4 restante se conjuga con ácido glucurónico y sulfato y se excretan
en la bilis.

ACCIONES HORMONALES

1. Favorecen el crecimiento y desarrollo, sobre todo cerebral, así como en la mielinización del mismo
2. Acción calorígena: incrementa el consumo de oxígeno sobre todo en corazón, músculo esquelético, hígado
y riñones
3. Efectos cardiovasculares sobre todo el ritmo cardíaco, presión arterial, volumen de eyección, entre otros.
4. Efectos sobre el metabolismo glucídico (acción sobre la insulina) y lipídico (metabolismo del colesterol).

PATOLOGÍAS

• Hipertiroidismo: incremento en la concentración de hormonas tiroideas

• Hipotiroidismo: descenso en la concentración de hormonas tiroideas
• Enfermedades autoinmunes

TEMA 12 BIOQUÍMICA DE LAS HORMONAS PANCREÁTICAS Y GASTROINTESTINALES

El páncreas, aparte de la función exocrina que ya hemos estudiado, tiene una parte endocrina, para producir
hormonas, en la que destacamos los islotes de
Langerhans, formados por varios tipos celulares:

• Células alfa: producen glucagón

• Células beta: productoras de insulina y
amilina
• Células D: productoras de
somatostatina
• Células F: productoras del polipéptido
pancreático.

El glucagón y la insulina mantienen la

normoglucemia, si se produce un aumento de los
niveles de glucosa, el páncreas va a producir
insulina, una hormona que facilita la formación
de depósitos de glucógeno hepático
promoviendo la glucogenogénesis.

58
En cambio, si el nivel de glucosa se encuentra por debajo del rango de normalidad, el páncreas va a producir glucagón.
El glucagón permite movilizar los depósitos hepáticos, es decir, favorece la glucogenólisis hepática, proceso en el que
se libera glucosa que pasa al torrente circulatorio. Asimismo, el glucagón puede inducir, si es necesario, la síntesis de
glucosa a partir de otros sustratos como lactato, glicerol, alanina, activándose entonces la gluconeogénesis.

Es importante tener en cuenta que el glucógeno que se moviliza en hipoglucemias es el del hígado y no el del músculo,
puesto que en este no existe la fosfatasa, que permite liberar del fosfórico a la glucosa. Además, mientras que la
glucosa muscular se emplea para el propio abastecimiento del músculo, la glucosa hepática pasa al torrente
sanguíneo para abastecer a diferentes tejidos. También hay que tener en cuenta que la glucosa que circula por la
sangre y que medimos en las analíticas lo hace de forma libre. En cambio, la usada en procesos metabólicos se
encuentra fosforilada.

¿Por qué la glucosa es señal para que se sintetice la insulina?

• Incremento en el metabolismo con la consiguiente elevación de la relación ATP/ADP

• Conllevaría una inhibición de canales de K+ sensibles a los niveles de ATP
• Resultado neto: despolarización de la célula y secreción de insulina

SÍNTESIS DE INSULINA

• Retículo endoplásmico rugoso:

Preproinsulina se transforma en proinsulina
por acción de proteasas (pérdida de 23 AA).
La proinsulina está constituida por la cadena
B, C y A. Además se establecen puentes
disulfuro intercatenarios entre la cadena A y
la B y puentes disulfuro intracatenarios en la
cadena A.
• Aparato de Golgi: se forman vesículas
compuestas por proinsulina y proteasas,
recubierta de clatrina, que permite escindir
al péptido C
• Liberación equimolecular por exocitosis de
INSULINA Y PÉPTIDO C

LIBERACIÓN DE INSULINA

Para entrar en la célula pancreática la glucosa emplea el transportador GLUT-2 y, una vez en el interior, se metaboliza
generando ATP. El incremento en la relación ATP/ADP lleva a una inhibición de los canales de K+ sensibles a los niveles
de ATP, lo que provoca una alteración en el balance de K+ y, por consiguiente, se produce una despolarización de la
célula. La despolarización permite la entrada de Ca2+ a través de un
canal, lo que provoca que las vesículas que almacenan la insulina
faciliten la secreción de la hormona.

La entrada de glucosa en la célula se va a producir por la unión de la

insulina al receptor. Dicho receptor formado por 4 cadenas ( 2 alfa y
2 beta) iguales dos a dos. Las cadenas alfa son extracelulares y sirven
de punto de unión a la insulina. Por el contrario, las beta atraviesan
la membrana.

Así pues, cuando la insulina se une a las cadenas alfa del receptor, lo que activa a los dominios tirosin-quinasa al
fosforilarse. Estos dominios a su vez, fosforilan al sustrato receptor de la insulina (IRS-1), que activa al
fosfatidilinositol-3-quinasa (también puede activar la vía de las MAPK quinasas). Esto va a provocar que la molécula
fosfatidilinositol 2 (PIP2), por acción de una fosfatasa se transforme en fosfatidilinositol 3 (PIP3), el cual activará a la
quinasa dependiente de dosdatidilinositol 3 (PDK1). Esta quinasa activará a la proteín quinasa B, que se forforila
dando lugar a la Akt activada, la cual lleva a cabo la acción final de la insulina, que consiste en:

59
 • Movilizar a los transportadores GLUT 4 para permitir que la glucosa entre en la célula
• Activar a otros tipos de enzimas como la glucógeno sintasa, que es la encargada de almacenar la glucosa
que entra en la célula al promover la síntesis de glucógeno.

GLUCAGÓN

• Una única cadena polipeptídica de 29 AA

• Se sintetiza en las células alfa de los islotes
de Langerhans del páncreas como
proglucagón se secreta en forma de
gránulos por exocitosis.

El glucagón se une a un receptor específico de

membrana acoplado a la proteína G. Esto activa la
adenilato ciclasa formando AMPc, que activa a la
proteín quinasa A, que fosforila y activa a la
fosforilasa quinasa, que pasa a su forma activa. Esta
enzima activa a la fosforilasa B, que se transforma en
fosforilasa A, enzima activa de la glucogenólisis pues
va a escindir, rompiendo con fosfórico, las unidades de glucosa-1-fosfato que constituyen el glucógeno. La glucosa-1-
fosfato que, por acción de una fosfatasa, pasa a glucosa que se libera al torrente circulatorio sin fosforilar.

60
 El mecanismo de acción descrito es el empleado
en situaciones de ayuno, mientras que en
situaciones de ejercicio físico es usado por la
epinefrina (adrenalina).

También puede ocurrir que la proteín quinasa A

active la gluconeogénesis, es decir, la formación
de glucosa. Para ello, la proteín quinasa A
inactiva, mediante fosforilación, a la piruvato
quinasa, lo que inhibe la formación de piruvato y
favorece la vía hacia la formación de fructosa-
1,6- bifosfato. Para que la fructosa 1-6 bifosfato
forme fructosa-6-fosfato tiene que perder un
fosforico mediante acción de una fosfatasa. La
activación de la fosfatasa requiere la disminución
de concentración de la fructosa-2,6-bifosfato, lo cual se va a conseguir al transformarla en fructosa-6-P mediante una
reacción catalizada por otra fosfatasa. La fructosa-6-P pasa a glucosa-6-P que da glucosa.

HORMONAS GASTROINTESTINALES (SOLO LEER)

GASTRINA
• Péptido con varias formas moleculares y con diferente actividad biológica
• Síntesis: antro gástrico y parte superior del duodeno por unas células especializadas denominadas células
G
o se une a receptores específicos de las células parietales (receptor de gastrina/colecistocinina-2),
estimulando la bomba de protones (ATPasa H- /K+ ) , con calcio iónico como segundo mensajero.
• Función más destacada: estimular a las células parietales para la secreción ácida, la proliferación de la
mucosa en el estómago, la contracción del esfínter esofágico inferior y del músculo liso
• La hipersecreción de gastrina puede dar lugar al Síndrome de Zollinger-Ellison

SECRETINA
• Péptido lineal (27 AA) que se sintetiza en las células S del duodeno (a pH < 4,5) o en el SNC.

61
 • Inhibe la acción de la gastrina
• Principal función: estimular la secreción por parte del páncreas exocrino de BICARBONATO durante la
digestión
• Puede influir en la secreción de insulina, pepsina, así como de agua y electrolitos por parte de la vesícula
biliar

COLECISTOQUININA (CCK)
• Péptido de 33 AA sintetizado a nivel del intestino delgado
• Función principal a nivel digestivo: estimulación de zimógenos pancreáticos. Favorece la contracción de la
vesícula biliar e inhibe el vaciado gástrico
• La variedad de colecistoquinina CCK-8 es localizada en un 80% en el cerebro, considerándose un
neurotransmisor, y un 60% en el intestino de todas las CCK
• Receptores específicos pancreáticos: CCKA
• CCK parece estar relacionada con la regulación de las emociones y es unas casi 800 veces más potente que
la morfina

POLIPÉPTIDO PANCREÁTICO
• Péptido de 36 AA sintetizado a nivel de las células PP o F de los islotes pancreáticos
• Funciones: inhibición de la secreción de zimógenos pancreáticos
• Acciones: relajación de la vesícula biliar, aumenta el vaciamiento gástrico, la motilidad gastrointestinal y el
tránsito intestinal
• Secreción favorecida por: ingestión de proteínas, ayuno, ejercicio o hipoglucemia intensa
• Inhibición por hiperglucemia
• Patologías que pueden aumentar su secreción: insulinoma, diabetes insulino-dependiente, …

BOMBESINA
• Amplia localización: en el fundus gástrico, tracto intestinal y a nivel hipotalámico
• Función: favorece la secreción de gastrina, glucagón y amilasa pancreática, estimula la contracción de la
vesícula biliar y de la musculatura lisa gastrointestinal, inhibiendo el vaciamiento gástrico
• aA otros niveles, estimula a las hormonas tiroideas, prolactina y hormona del crecimiento, genera un efecto
hipotérmico e hiperglucémico (provoca liberación de catecolaminas

MOTILINA
• Péptido de 22 AA y se distribuye por todo el intestino delgado a nivel de las llamadas células cromafines
• pH ácido del duodeno: favorece liberación
• función principal: contracción de la musculatura lisa gastrointestinal superior

NEUROTENSINA
• Péptido de 13 AA
• Localización:
o hipotálamo (control de la presión sanguínea y potente agente hipotérmico)
o 95% a nivel del tracto gastrointestinal, fundamentalmente en la mucosa del íleo. Inhibe la
actividad motora gástrica

POLIPÉPTIDO INHIBIDOR GÁSTRICO

• Síntesis: intestino delgado
• Funciones: inhibición de la secreción gástrica y estimulación de la secreción de insulina

62
ENTEROGLUCAGÓN
• Síntesis: íleon y de colon
• Función: estimula la proliferación de la mucosa intestinal

PÉPTIDO INTESTINAL VASOACTIV O (VIP)

• Péptido de 28 AA. Puede localizarse a nivel de muchos tejidos
• Acción vasodilatadora y relajadora de la musculatura lisa
• Inhibe secreción de enzimas gástricas, pero estimula secreción de glucagón, insulina y somatostatina, y de
enzimas del páncreas exocrino
• Importante: acción como neurotransmisor

BLOQUE IV

TEMA 13 EL CICLO CELULAR

• Fase M: donde se produce la división
• Interfase: tenemos G1, G2, donde se produce el crecimiento celular
y el control del ciclo, y fase S, de replicación. Hay células que no pasan
de G1 y se quedan en la llamada G0, como las neuronas.

Cada transición del ciclo celular tiene como desencadenante un

complejo ciclina/quinasa distintivo. Las ciclinas están moduladas por
factores de crecimiento que aumentan su expresión.

Es importante que haya un control perfecto entre crecimiento y proliferación celular, la reparación del ADN dañado
y la apoptosis, en crecimiento y proliferación
intervienen factores de crecimiento
(generalmente protooncogenes), en reparación
de ADN los genes supresores tumorales y en
apoptosis intervienen factores de necrosis
tumoral.

SEÑALIZACIÓN CELULAR

A la célula llegan muchas señales, entre ellas hormonas, neurotransmisores peptídicos, …

Llega la señal, se une al receptor y se produce la transducción de señal que provoca la

respuesta de la célula. Los primeros mensajeros pueden ser no polares, como las hormonas
esteroideas que atraviesan las membranas y se unen a receptores intracelulares; en cambio,
los polares no pueden hacer eso, tienen que unirse a receptores de la membrana plasmática
para traducir la señal.

La unión del receptor y la molécula permite la formación de segundos mensajeros que

transmiten la información desde el complejo ligando-receptor. Los segundos mensajeros
pueden difundir a otros compartimentos celulares como el núcleo y, además, distintas vías de señalización tienen
mensajeros comunes.

Los segundos mensajeros van a activar a enzimas quinasas, las cuales activan o desactivan a otras por fosforilación, y
a factores de transcripción. La finalización de la señal se hace por fosfatasas.

63
RECEPTORES PROTEÍNAS TRANSMEMBRANA DE 7 HÉLICES
(7TM)
Adenilato ciclasa: AMPc (2º mensajero) PKA

1. Estado inactivo, de reposo: la proteína PG se encuentra con las 3

subunidades acopladas (alfa, beta y gamma)
2. Unión al receptor del primer mensajero e intercambio de GDP por
GTP de la subunidad alfa
3. Disociación de PG
4. Acción efectora de alfa (sobre adenilato ciclasa) formando
segundos mensajeros (AMPc).
5. Acaba la acción GTPasa y se asocia de nuevo la PG.
6. En AMPc activa a la PKA que fosforila enzimas y factores de
transcripción.

Fosfatidilinosiltol-bifosfato

• Unión del primer mensajero al

receptor y se activa a la proteína PG.
• Subunidad alfa-GTP activa a la
fosfolipasa C
• Fosfolipasa C: hidrólisis del enlace
fosfodiéster del fosfatidilinositol
produciendo dos segundos mensajeros: IP3
y DAG
• IP3: estimula la liberación de Ca2+
desde el retículo endoplasmático
• DAG: estimula la proteín quinasa C
(PKC) aumentando su afinidad por el Ca2+.

RECEPTORES TIROSÍN KINASA

Los receptores tirosín-kinasa, son receptores transmembrana cuya parte citosólica contiene residuos de tirosina.
Pertenecen a una familia de proteínas muy relacionadas y los dominios tirosina quinasa comparten homología en la
secuencia de aminoácidos.

64
La unión del primer mensajero va a
producir autofosforilación de las
tirosinas del receptor,
desencadenándose el proceso. Estos
receptores son los receptores de la
insulina y de los siguientes factores de
proliferación:

• Factor de proliferación
epidérmico (EGF)
• Factor de proliferación que
deriva de plaquetas (PDGF)
• Factor de proliferación
fibroblástico (FGF)
• Factor de proliferación semejante a la insulina 1 (IGF-1)

La unión del factor de proliferación o de la insulina al receptor origina la fosforilación de este. Tras esto, el receptor
interacciona con factores de intercambio o moléculas adaptadoras SOS1 y GRB2. Estas moléculas activan a la proteína
Ras al estimular el intercambio de GDP por GTP, es decir, la proteína Ras-GDP pasa a su forma activa que es Ras-GTP
y que tiene actividad GTPasa.

La proteína Ras activa va a producir fosforilaciones en cadena de

proteínas MAPK (proteínas kinasas activadas por mitógenos). El
resultado final es la fosforilación de factores de transcripción
que favorecen la expresión de genes involucrados en la división
celular.

• GF (VÍA RAS) → FACTORES DE CRECIMIENTO

➔ GF se une al receptor que se fosforila
➔ El receptor interacciona con factores de intercambio o
moléculas adaptadoras SOS1 y GRB2.
➔ Activan a la proteína Ras mediante la estimulación del
intercambio de GDP por GTP.
➔ Forma activa Ras-GTP
➔ Ras tiene actividad GTPasa

TUMOROGÉNESIS

En situación de tumorogénesis hay una división celular no controlada porque hay

una mutación a nivel genético, ese fallo produce un cambio en el crecimiento,
proliferación y diferenciación celular, este último es importante porque a mayor
diferenciación menor grado de proliferación.

DESARROLLO DE UN TUMOR:
• Fase de inducción: las células normales se exponen a estímulos
carcinógenos.
• Tumor in situ: las células se transforman en cancerígenas, es localizado y no invasivo.
• Fase invasiva: prolifera y profundiza por la cercanía de la circulación linfática y sanguínea.
• Fase de diseminación: migración a sitios distantes (metástasis) y angiogénesis (formación de vasos
sanguíneos que irrigan los tumores).

MECANISMOS DE TRANSFORMACIÓN
Cáncer: mutaciones que se van acumulando en el DNA sin repararse.

65
 1. Mutaciones en la porción reguladora:
aumento en la velocidad de producción de
proteína o proteína hiperactiva.
2. Translocación de parte o de todo el gen. Si
se transloca todo el gen puede ir a zona
con promotor más activo (leucemias). Si se
transloca parte se produce proteína
truncada o de fusión.
3. Amplificación del gen
4. Infección por virus oncogénico
(Papillomavirus)
5. Desactivación de proteínas reparadoras.

Un caso muy conocido de translocación es el cromosoma de

philadelphia, produce la leucemia mielógena crónica, el 85/90% que
tienen esta leucemia tienen este cromosoma, tienen proteínas
quinasa hiperactivas porque no están reguladas, se va a producir
sobre todo en la médula ósea y en células progenitoras de los
glóbulos blancos.

Células cancerosas: proteín kinasas hiperactivas. Translocación de

los cromosomas 9 y 22, se produce una translocación del gen Abl del
cromosoma 9 que codifica una tirosina quinasa y se va a translocar
al cromosoma 22 junto a un gen que se denomina Bcr y tenemos el
cromosoma philadelphia que sería cromosoma 22 + gen Abl.

En el cromosoma nuevo que se forma, el gen Abl-Bcr va a producir una proteína quinasa, Bcr-Abl que es muy activa,
que quiere decir, que los progenitores de los glóbulos blancos empiezan a dividirse exponencialmente y se lleva a
cabo un incremento de células y produce leucemia. La quinasa en este caso lo que hace es favorecer la proliferación
y como está muy activa se dividen mucho más las células, pero todas las que se dividen están mutadas.

LOS PROTOONCOGENES.
Los protooncogenes y genes supresores de tumores son genes celulares que cuando mutan originan una proliferación
descontrolada aumentando la posibilidad de neoplasias.

➔ Los proto-oncogenes regulan las vías del crecimiento y proliferación, de manera que cuando mutan la
proliferación queda descontrolada.
➔ Los genes supresores de tumores bloquean el ciclo celular cuando el ADN está dañado. Durante el bloqueo
se puede reparar el ADN y el ciclo sigue. En caso de no poderse reparar, la célula sufre apoptosis (muerte).
Si el gen supresor muta, no se bloquea y proliferan células anómalas.

Cuando el proto-oncogén muta pasa a denominarse oncogén, incrementa la proliferación y produce un tumor, los
genes supresores cuando mutan no pueden bloquear el ciclo de células anómalas y producen tumor.

Los fármacos citotóxicos (quimio) impiden la replicación del ADN y promueven la diferenciación celular (+
diferenciación, - proliferación.

66
PROTOONCOGENES Y ONCOGENES
Los protooncogenes son genes celulares normales que cuando mutan originan la falta de regulación de las vías se
crecimiento y proliferación aumentando la posibilidad de neoplasia.

• Estimulan la expresión del gen del factor de crecimiento

• Mayor producción de receptores de GF
• Modificación del receptor de GF.

ONCOGÉN RAS
Inhibición de la actividad GTPásica, proliferación descontrolada

ONCOGÉN HER-2/NEU
Mutación del dominio transmembrana del receptor Her-2/NEU (neu porque se descubrió primero en ratas). Mutación
y amplificación del gen.

Lo poseen entre el 15/30% de quienes sufren cáncer de mama.

En el oncogén se produce una amplificación, incremento de receptores, podemos pasar de 30000 receptores en una
célula hasta 1 millón, estas células por tanto están en continua división y las tumorales resultantes tienen muchísimos
receptores, se usa un fármaco que bloquea a los receptores de los factores de crecimiento (herceptina).

GENES SUPRESORES DE TUMORES

Inducen la diferenciación celular y la apoptosis en el caso de no poder reparar el ADN cuando se para el ciclo por una
mutación. En estos nos podemos encontrar APC y P53.

PROTEÍNA APC (ADENOMATOUS POLYPOSIS COLI)

El APC está sobre todo relacionado con el cáncer colorectal, en este cáncer normalmente aparte de mutarse el APC,
también se muta la P53, cuando el APC está activo en la célula tenemos beta catenina, que entra en el núcleo, se une
a otro factor de transcripción e induce la proliferación. EL APC activa degrada la beta catenina en el citoplasma de
manera que no entra en el núcleo y no hay proliferación. Si hay mutación, si entra en el núcleo y se produce la división
celular.

67
P53 (GUARDIÁN DEL GENOMA)
La P53 detiene la progresión del ciclo en la fase G1/S, no llega a la replicación, en células sin estrés la P53 se encuentra
en muy bajas concentraciones y está inhibida por la proteína MDM2. Cuando se produce estrés, hay un daño en el
ADN, la proteína P53 se fosforila y no es reconocida por MDM2, no es inhibida, de manera que la P53 si va a actuar y
va a parar el ciclo celular, reparar el ADN y si no se puede, promover la apoptosis, si hay una mutación tendremos
células tumorales (esta mutación es frecuente en todos los cánceres).

Tenemos que la p53 cuando se activa no es reconocida por MDM2 y favorece la transcripción de la p21, y la p21 es
quien bloquea el ciclo celular, bloquea el paso de G1 a S, durante ese tiempo se repara el ADN mediante otras enzimas,
si no es reparado se promueve la apoptosis.

68
APOPTOSIS

Muerte celular programada, es necesaria, imaginaros que tenemos un progenitor de linfocito que muta y va a seguir
dividiéndose, que vamos a tener descendencia mutada, tumoral, linfoma o leucemia, es necesario que se produzca
la apoptosis de ese linfocito.

En el desarrollo embrionario están constantemente renovándose células, no tiene nada que ver apoptosis con
necrosis, apoptosis van disminuyendo el volumen y al final se desintegra o es fagocitada, la necrótica va hinchándose
hasta que llega un momento que estalla.

La célula apoptótica va a presentar las siguientes características:

• Condensación cromatina
• Fragmentación ADN nuclear
• Disminución volumen celular
• Aparición de cuerpos apoptóticos
• Marcaje de membrana para ser fagocitadas.

El aumento de apoptosis da lugar a enfermedades degenerativas mientras que la disminución provoca cáncer.

En la apoptosis se activan las enzimas proteasas caspasas, que actúan rompiendo proteínas fundamentales
provocando el desmontaje de la célula. Se expresan como procaspasas inactivas y su activación a modo de cascada
comienza con la activación de la caspasa iniciadora por la acción del citocromo c de la mitocondria. La caspasa
iniciadora es la considerada reguladora y activa a las caspasas efectoras por proteólisis. Catalizan la hidrólisis del
enlace peptídico donde está presente el Asp y esto permite:

• Detener el ciclo celular

• Impedir la reparación del ADN
• Aislar células
• Marcar células para fagocitosis
• Actuar sobre endonucleasas: fragmentación del ADN

Vías de señalización:

• Externa: mediada por los receptores de muerte celular como TNF-R (factor de necrosis tumoral). El TNF
activa a la caspasa iniciadora 8 y a las caspasas efectoras 3 y 6. En cambio, el factor de señalización fas activa
a la caspasa inicial 8 y a la efectora 3.
• Interna: mediada por el citocromo C mitocondrial. El citocromo C es el responsable de la activación de la
caspasa iniciadora.

Cuando una señal externa apoptótica llega a la célula, hay moléculas que promueven su supervivencia y otras
favorecen la apoptosis.

1. Proteínas antiapoptoticas (Bcl-2, Bcl-XL y MCL-1) impiden la salida del cit c de la mitocondria
2. Cuando llega la señalización de muerte celular (BH3), se acopla a las proteínas antiapoptóticas y fuerza la
oligomerización de Bak y Bax (proapoptóticas).
3. Apertura de poros en la membrana mitocondrial y salida del cit c.

BLOQUE VII → TEMA 14: BIOQUÍMICA DE LA VISIÓN

Los rayos de luz que entran en el ojo son refractados por la córnea y enfocados por el cristalino (lente), llegando a la
retina donde se produce la transformación en impulsos nerviosos que llegan al cerebro y son procesados.

La retina está formada por 5 capas:

1. Coronoides o epitelio pigmentado

2. Fotorreceptores

69
 3. Células bipolares
4. Células ganglionares
5. Nervio óptico

FOTORRECEPTORES

Son células muy especializadas que contienen los pigmentos visuales y se distinguen bastones (visión en blanco y
negro, luz ténue) y conos (visión en color, luz intensa). Hay tres tipos de conos según su sensibilidad a la longitud de
onda:

• Cono azul: longitud de onda baja (437nm)

• Cono verde: longitud de onda media (533nm)
• Cono rojo: longitud de onda alta (564nm)

Los bastones solo son sensibles a 498nm.

Tanto los conos como los bastones tienen dos segmentos:

• Interno: rico en
mitocondrias,
ribosomas… y es donde
se sintetizan moléculas
que necesita el externo.
• Externo: está
formado por
invaginaciones de la
membrana plasmática.
En los bastones estas
invaginaciones son
discos. Es en la
membrana de estos
discos donde se
localizan las proteínas
que absorben la luz.
La rodopsina es la proteína receptora que provoca la respuesta inicial (cromóforo). Se corresponden con el
80% del total de proteínas del fotorreceptor y con 95% de las proteínas del segmento externo. Está formada
por una parte proteica (opsina, proteína transmembrana de 7 subunidades) y un grupo prostético (11-cis
retinal, derivado de la vitamina A) unido por enlace covalente (base de Schiff).

ORIGEN DEL 11-CIS-RETINAL

Se origina a partir de la vitamina A de la dieta y a partir de la
degradación de la rodopsina. La vitamina A es absorbida en el intestino
y llega al enterocito. En la célula intestinal, la vitamina A se oxida y se
esterifica con palmitato. Todo el trans-retinal y el palmitato son
transportados por quilomicrones hasta el hígado donde ambos se
separan.

El retinal se une en el hígado a la proteína de unión de retinal (RBP). El

retinal puede salir del hígado si está unida a dicha proteína. En la
sangre retinal-RBP es transportado por la proteína plasmática
prealbúmina llegando a los receptores de las células del epitelio
pigmentado de la retina. EL receptor solo reconoce al retinal de
manera que la prealbúmina se libera y la RBP se elimina. EL retinal es
llevado al interior de la célula epitelial uniéndose a otra proteína específica llamada proteína celular de unión.

70
En el interior del epitelio, el retinal es isomerizado a 11-cis-retinal, el cual pasa al fotorreceptor y se une con la opsina
formando la rodopsina.

FOTOEXCITACIÓN

En la fotoexcitación se producen fenómenos fotoquímicos (cambios por el choque de fotones), fenómenos

bioquímicos (cambios de conformación y actividad) y fenómenos eléctricos (producción de estímulo nervioso).

La fotoexcitación comienza con la incidencia del fotón en la rodopsina (opsina + 11-cis-retinal) del fotorreceptor. Esto
provoca la isomerización del 11-cis-retinal en todo-trans-retinal, lo que conlleva a una secuencia de cambios
conformacionales hasta llegar al estado activo de la rodopsina (R*) o metarrodopsina II, partiendo de batorrodopsina.

En estado activado (R*), la metarrodopsina puede unirse a la proteína transducina (T) (proteína citosólica de 3
subunidades alfa, beta y gamma), y comienza el proceso bioquímico de la cascada de señalización. El último paso de
esta cascada es el cierre de canales de Na+, quedando mayor concentración de Na+ en la parte exterior de la
membrana del fotorreceptor que en interior. En situación de oscuridad, hay flujo de Na+ de segmento externo al
interno y salida de Na+ por bombas de Na+/K+. Pero, como decíamos, la luz provoca que esos canales de Na+ se
cierren, produciéndose una hiperpolarización de la
membrana y por tanto, un impulso nervioso que produce la
liberación del neurotransmisor glutamato.

Cuando la R* se une a la transducina, la subunidad alfa libera

GDP y une GTP. Esta subunidad activa a la enzima
fosfodiesterasa (FDE), la cual hidroliza al GMPc intracelular
disminuyendo su concentración y bloqueando la entrada de
Na+ y en menor medida de Ca2+.

INACTIVACIÓN DE LA FOTOEXCITACIÓN

Un sistema de transducción eficaz también requiere un sistema rápido de desactivación para permitir la vuelta al
estado basal ante la llegada de un nuevo impulso. EN el caso de la visión se tiene que producir:

• La parada de la hidrólisis de GMPc, es decir, la desactivación de la fosfodiesterasa. Al igual que la proteína

G, la subunidad alfa de la transducina tiene actividad GTPásica, con lo cual va a ir hidrolizando el GTP unido
a GDP. En ese momento se vuelven a acoplar las 3 subunidades de la transducina y se para la activación de
la fosfodiesterasa.
• Resíntesis de GMPc, por la enzima guanilato ciclasa. Esto aumenta la concentración de GMPc y se abran los
canales de Na+.

71
 • Desactivación de la rodopsina (R*): Cuando la rodopsina pasa a su estado activo deja expuestos residuos de
serina y treonina en el extremo carboxilo terminal que van a ser fosforilados por la enzima rodopsina
quinasa, haciendo que disminuya la interacción rodopsina-transducina y a esos residuos fosforilados se une
la proteína arrestina separándose el retinal de la opsina.
• Regeneración de la rodopsina: la opsina se vuelve a unir con el 11-cis-retinal. El todo-trans-retinal
procedente de la dieta o de la degradación de la rodopsina es transformado en 11-cis-retinal por enzimas
isomerasas.

BLOQUE VIII: BIOQUÍMICA DE LOS NEUROTRANSMISORES

TEMA 15: SÍNTESIS, LIBERACIÓN Y CATABOLISMO DE LAS CATECOLAMINAS

LA NEURONA

Es una célula altamente especializada, la

unidad fundamental de procesamiento y
transmisión de la información. Está altamente
polarizada. Tiene una parte superior, el soma
o cuerpo neuronal donde se encuentra el
núcleo y la mayoría de los orgánulos además
de una serie de prolongaciones
protoplasmáticas que se denominan
dendritas. A partir de ese soma hay otra
prolongación, el axón, desde donde se va a
transmitir la información hasta los terminales
sinápticos, donde ocurre la sinapsis.

La sinapsis ocurre siempre entre una neurona

presináptica y una postsináptica, si las
neuronas están unidas se realiza a través de un flujo de iones entre estas estructuras, y se le denomina sinapsis
eléctrica. En cambio, si las neuronas están un poco separadas (20-30nm) se forma una hendidura sináptica y para que
se lleve a cabo la conexión entre ambas neuronas necesitamos un puente, que no es más que la actuación de los
neurotransmisores.

QUÉ DEBE CUMPLIR UNA MOLÉCULA PARA DENOMINARSE NEUROTRANSMISOR

• La síntesis debe tener lugar

dentro de la neurona, es decir,
todas las enzimas, cofactores,
sustratos deben estar presentes
en la neurona para la síntesis del
neurotransmisor.
• Se almacenan en vesículas
sinápticas antes de liberarse.
• La liberación de esta molécula
en el espacio sináptico tiene
lugar como respuesta a un
estímulo apropiado.
• Debe existir un reconocimiento
por parte de un receptor en la
neurona postsináptica.
• Hay mecanismos específicos de
inactivación de la actividad biológica del neurotransmisor.

72
Los neurotransmisores actúan mediante la unión a receptores específicos abriendo o
cerrando los canales iónicos.

• Ionotrópicos:
o Contienen un canal iónico en su estructura
o Proteína transmembrana con varias subunidades, normalmente
5, con 4 regiones transmembrana cada una.
o Cuando se une el ligando (neurotransmisor), cambia
conformacionalmente el complejo, permitiendo el flujo de iones
a su través.
o Su respuesta es rápida
o Ejemplos: receptor nicotínico de la acetilcolina, algunos
receptores del glutamato y del GABA.
• Metabotrópicos:
o Formado por 7 regiones transmembrana y acoplados a proteínas
G actuando más lentamente que los inotrópicos.
o En los receptores metabotrópicos las proteínas G interaccionan
con un canal iónico por acción directa o a través de la formación de segundos mensajeros.
o La unión del neurotransmisor activa a la proteína
G. Ésta activa a enzimas que generan segundos
mensajeros.
o Los segundos mensajeros activan a proteínas
que pueden actuar sobre canales iónicos modificando
su conformación y permitiendo el flujo de iones.
o Ejemplo: Receptor Beta-adrenérgico de la
adrenalina y noradrenalina.

TIPOS DE NEUROTRANSMISORES

• Neurotransmisores de bajo peso molecular:

o Aminas biogénicas:
▪ Catecolaminas: dopamina, adrenalina y noradrenalina
▪ Indolamina: serotonina
▪ Imidazolamina: histamina

73
 o Ester: acetilcolina
o Aminoácidos:
▪ Inhibidores: GABA, Glicina, Taurina, beta-alanina
▪ Excitadores: glutamato, aspartato
o Purinas: adenosina, ATP
o Otros: NO, CO, Zinc
• Neurotransmisores de alto peso molecular. Neuropéptidos.
o Péptidos opiáceos: encefalinas, endorfinas, dinorfinas
o Otros: Péptido P, Neuropéptido Y, somatostatina y péptido intestinal vasoactivo.

AMINAS BIOGENAS

CATECOLAMINAS
• El término catecolamina (CA) designa a todos aquellos compuestos
que contienen un grupo catecol (ortodihidroxibenceno) y una
cadena lateral con un grupo amino.
• Derivan del aminoácido tirosina
• Las catecolaminas actúan como hormonas y neurotransmisores y se
sintetizan a nivel de la médula de las glándulas suprarrenales, en el
SNC y en ganglios del sistema simpático.
• Son la dopamina, la noradrenalina o norepinefrina y la adrenalina o epinefrina.

DOPAMINA
• Es la principal catecolamina a nivel del SNC y su función principalmente es la de neurotransmisor.
• Las principales neuronas dopaminérgicas se encuentran en el área tegmental ventral del mesencéfalo, la
sustancia negra y el hipotálamo.
• La acción de la dopamina implica:
o Control y regulación del movimiento
o Expresión de los estados afectivos
o Cognición y función ejecutiva
o Repercusión en la regulación del metabolismo por su acción sobre la hipófisis.

74
 o En el SNP regula la función cardíaca y renal y es modulador del tono vascular y de la motilidad
gastrointestinal.

La fenilalanina da lugar a la tirosina por acción de la fenilalanina hidroxilasa (PAH). La PAH necesita la presencia de
O2, una coenzima que es la THB y un átomo de hierro en estado ferroso (Fe2+). Uno de los átomos de oxigeno se
reduce formando agua y el otro átomo irá a la posición 4 de la fenilalanina para formar tirosina. Al mismo tiempo, la
THB actúa como donadora de electrones produciéndose la transferencia de un grupo hidroxilo a la posición 4 de la
fenilalanina y obteniéndose tirosina. Cuando esto ocurre, la THB se oxida formando DHB. En este proceso existe una
segunda enzima que es la dihidrobiopterina reductasa que recupera la THB a partir de NADPH, el cual cede electrones
de la DHB.

La THB es fundamental en la síntesis de neurotransmisores y se va a formar a partir de GTP, que por acción de la GTP
ciclohidrolasa I se convierte en dihidroxineopterina trifosfato. Este intermediario se transforma a piruvoil

75
tetrahidropterina al actual la piruvoil tetrahidropterina sintasa. Finalmente, el piruvoil tetrahidropterina da lugar a
THB gracias a la sepiapterina reductasa.

SÍNTESIS DE DOPAMINA
La tirosina sufre una hidroxilación
en la posición número 3, lo que
origina la L-DOPA. La enzima que
lleva a cabo esta reacción es la
tirosina hidroxilasa, la cual es muy
parecida a la PAH.

La L-DOPA se descarboxila (pierde

átomos de carbono) para formar la
dopamina. Esto ocurre gracias a la
DOPA descarboxilasa, que emplean el
piridoxal fosfato como cofactor.

ALMACENAMIENTO Y LIBERACIÓN DE CATECOLAMINAS

• La captura de catecolaminas en el interior de las vesículas sinápticas se
lleva a cabo mediante un sistema antiporte H+ /catecolamina, llamado
VMAT1 (vesicular monoamine transporter)
• El gradiente de H+ es mantenido por una bomba de protones (ATPasa-H+
) que acidifica el interior de la vesícula, manteniendo un pH de 5,5
• La liberación de las catecolaminas ocurre tras la llegada de la
despolarización de la membrana que hace que se abran canales de calcio
dependiente de voltaje, promoviendo la fusión de las vesículas con la
membrana

RECEPTORES DOPAMINÉRGICOS
• Los receptores dopaminérgicos son metabotrópicos y pertenecen a la familia de GPCRs cuyas estructuras
son caracterizadas por la presencia de 7 hélices transmembrana
• Se dividen en 2 familias según sus características bioquímicas y farmacológicas: familias D1 y D2.
• La familia D1 incluye a los receptores D1 y D5
• La familia D2 incluye a los receptores D2, D3 y D4.
• Los receptores de la subfamilia D1, activan a la adenilato ciclasa aumentando la concentración intracelular
de AMPc
• Los receptores de la subfamilia D2 inactivan a la adenilato ciclasa, disminuyendo la concentración de AMPc

INACTIVACIÓN SINÁPTICA DE LA DOPAMINA

RECAPTACIÓN DE LA DOPAMINA
• Tan pronto como se libera el neurotransmisor, el que no se une a su receptor específico en la neurona
postsináptica es recapturado por el terminal presináptico, de modo que sólo tiene un breve lapso para
ejercer su efecto en la membrana postsináptica

76
 • La dopamina es transportada desde el espacio sináptico hasta el
citosol por DAT (dopamina active transporter)
• DAT pertenece a la familia de proteínas transportadoras de
monoaminas (DAT, NET y SERT) que son proteínas integrales de
membrana que constan de 12 dominios transmembrana y que
son las responsables de la recaptación de neurotransmisores
monoaminas
• El funcionamiento de DAT requiere de la unión y simporte de
iones Na+ y Cl- junto a la dopamina.

REUTILIZACIÓN

• La dopamina recaptada de la hendidura sináptica puede ser de nuevo reutilizada al ser almacenada de
nuevo en vesículas, mediante los transportadores VMATs, para su posterior liberación.

CATABOLISMO DE LA DOPAMINA

• Intracelular:
o La dopamina recaptada por DAT que no es reutilizada puede metabolizarse por acción de la MAO
(monoamino oxidasa)
o La MAO se encuentra en la membrana externa de la mitocondria y desamina oxidativamente a la
dopamina en ácido 3,4 dihidroxifenilacético (DOPAC)
o El DOPAC difunde a la sangre donde es transportada al hígado donde es convertida por la COMT
(catecol-oxi-metiltransferasa) en ácido homovanílico (HVA)
• Extracelular:
o La degradación extracelular es importante en zonas donde la expresión de DAT es baja
o En neuronas en las que la dopamina no es recaptada del espacio sináptico, ésta es catabolizada
por la acción de dos enzimas extracelulares y que se encuentran en la hendidura sináptica: la
COMT y la MAO
o La COMT transfiere un grupo metilo a la dopamina convirtiéndola en 3-metoxitiramina (3-MT)
o La MAO cataliza la conversión del 3-MT en ácido homovanílico (HVA)

77
PATOLOGÍAS RELACIONADAS CON LA DOPAMINA
Anomalías en la neurotransimisión dopaminérgica están implicadas en la etiología de varios desórdenes neurológicos
o psiquiátricos:

• En la enfermedad de Parkinson hay un descenso en la población de neuronas dopaminérgicas de la

sustancia negra.
• Un exceso de síntesis y liberación de dopamina en la vía mesolímbica y mesocortical está relacionada con
los delirios y alucinaciones de pacientes con esquizofrenia. Algunos fármacos para la esquizofrenia son
antagonistas de los receptores D2.
• En pacientes con la enfermedad de Alzheimer se han detectado niveles bajos de HVA en el líquido
cefalorraquídeo.
• Para reducir los síntomas de la Corea de Huntington se suministra a a los pacientes antagonistas de los
receptores dopaminérgicos.
• Se han relacionado anomalías en el transportador DAT y el receptor D4 con la TDHA (transtorno por déficit
de atención con hiperactividad)
• La mayoría de las drogas de abuso, consumidas de forma intensa, provocan el aumento de la liberación de
dopamina.

NORADRENALINA (NOREPINEFRINA)
• En el Sistema Nervioso Central, se produce en el
locus coeruleus (en el tronco encefálico) y se
proyectan vías noradrenérgicas a la corteza,
sistema límbico, diencéfalo, tálamo e hipotálamo.
• En el SNC, la noradrenalina participa en la
regulación de la atención, emoción y tono físico
en el estado de vigilia. También tiene una
importante repercusión en el estado conductual.
• En el Sistema Nervioso Periférico es el principal
neurotransmisor de las neuronas
postganglionares que forman parte del sistema
nervioso autónomo simpático
• Se puede sintetizar, además de en el SN central y
periférico, en las células cromafines de la médula
adrenal

La síntesis de
noradrenalina se
produce a partir
de la dopamina,
aunque el
precursor es la
tirosina. Se
produce por la
acción de la
dopamina beta
hidroxilasa DHB,
una enzima
oxigenasa que
contiene cobre en
su estructura y que tiene el ascorbato como cofactor. Dicha enzima es la encargada de hidroxilar la cadena lateral de
la dopamina para formar la noradrenalina, es decir, la noradrenalina es una dopamina hidroxilada. La DHB se
encuentra dentro de las vesículas sinápticas por lo que, cuando la dopamina es sintetizada, esta va a ser captada por
vesículas y dentro de las mismas se producirá la síntesis de noradrenalina.

78
ADRENALINA (EPINEFRINA)
• La Adrenalina se sintetiza en mayor proporción a nivel de las células cromafines de la médula adrenal, en
las glándulas suprarrenales por acción del Sistema Nervioso Simpático
• La adrenalina participa en la regulación autónoma de funciones respiratorias, cardiovasculares y viscerales.
• En el SNC se sintetiza principalmente en el tálamo, hipotálamo y sustancia gris

La síntesis de adrenalina se produce a partir de la noradrenalina, aunque el precursor es la tirosina. En este proceso
interviene la feniletanolamina-N-
metiltransferasa (PNMT), cuya función
es metilar el grupo amino de la
noradrenalina. La PNMT es una enzima
citosólica, lo que obliga a la
noradrenalina a salir de las vesículas en
las que ha sido sintetizada. De esta
manera la adrenalina será sintetizada
en el citosol y se introducirá en la
vesícula sináptica. El almacenamiento
y liberación se produce como el de las
dopaminas.

RECEPTORES NORADRENÉRGICOS O ADRENÉRGICOS

• Como los dopaminérgicos, los receptores
noradrenérgicos o adrenérgicos son metabotrópicos,
por lo que están asociados a proteínas G
• Son de dos tipos: a y b, en función de la potencia
del agonista. Los a tienen más afinidad por la
adrenalina y noradrenalina, y los b por la isoprenalina
(catecolamina sintética)
• Los a se dividen a su vez en 2 subfamilias: a1
(activan a la PLC) y a2 (inhiben la adenilato ciclasa)
• Los b se dividen en 3 subfamilias: b1 , b2 y b3. La
activación de los tres subtipos de receptores beta
produce estimulación del adenilato ciclasa y aumento
de AMPc

ACTIVACIÓN SINÁPTICA DE NORADRENALINA Y ADRENALINA

1. Recaptación:
a. La noradrenalina y la adrenalina son transportados desde la hendidura sináptica hasta el citosol
mediante un transportador de monoaminas, el NET (norepinephrine transporter)
b. Como DAT, el transportador NET pertenece a la familia de proteínas transportadoras de
monoaminas y son proteínas integrales de membrana que constan de 12 dominios
transmembrana
c. NET es un sistema de transporte simporte en el que la entrada de noradrenalina o adrenalina al
interior de la célula está mediado a la entrada de iones Na+ y Cl-
2. Reutilización:
a. La noradrenalina y adrenalina recaptadas de la hendidura sináptica
puede ser de nuevo reutilizada al ser almacenada de nuevo en vesículas,
mediante las proteínas VMATs para su posterior liberación.
3. Catabolismo:
a. La noradrenalina y adrenalina no reutilizadas pueden ser degradadas
por la monoamino oxidasa (MAO-A) y la catecol-oxi-metil transferasa
(COMT)

79
80
SEROTONINA
• También denominada 5-hidroxitriptamina (5-HT)
• Pertenece a la familia de las indolaminas y está compuesta de un grupo
indol hidroxilado en la posición 5, y una cadena lateral etilamínica
• Se sintetiza a partir del aminoácido triptófano
• Su síntesis tiene muchas similitudes con la síntesis de la dopamina
• Se sintetiza principalmente en las células enterocromafines del tracto
gastrointestinal (90%) y en el SNC (1-2%). También existen en la glándula pineal, mastocitos y plaquetas.

➔ La síntesis de 5-HT a nivel cerebral tiene lugar en las

neuronas serotoninérgicas localizadas en los núcleos de
Raphé
➔ Desde los núcleos de raphé surgen proyecciones
ascendentes, que inervan la corteza frontal, ganglios
basales, tálamos e hipotálamo y descendentes que se
proyectan hacia la médula espinal
➔ Las neuronas serotoninérgicas de los núcleos de raphé
parecen estar relacionadas con la integración de las
respuestas necesarias para producir una respuesta motora y además se ha relacionado con:
o La generación y mantenimiento de patrones de sueño
o La regulación del estado de ánimo
o Las señales de saciedad tras la ingesta de comida
o Control de la temperatura
o Conducta sexual
o Dolor
o Función cognitiva
o Participa en el control hipotalámico de la secreción hipofisaria de prolactina, ACTH y GH
➔ La serotonina liberada por las células enterocromafines da origen a una diversidad de funciones
motoras y sensoriales en el tracto gastrointestinal (peristaltismo, vómitos, nauseas…etc.)

La serotonina de forma a partir del

triptófano, este sufre una
hidroxilación catalizada por TPH.
Esta enzima emplea O2, THB e
iones ferrosos. La actuación de la
TPH da lugar a 5-hidroxitriptófano.
Este compuesto se descarboxila
para obtener serotonina mediante
una enzima, la 5-hidroxitriptófano
descarboxilasa.

El almacenamiento y síntesis es igual al

de la dopamina.

81
RECEPTORES SEROTONINÉRGICOS
• También denominadosreceptores 5-HT
• Estudios farmacológicos y fisiológicos
han contribuido a la definición las
familias y subtipos de receptores para
serotonina
•Se dividen en 7 familias: 5-HT1 , 5-HT2
, 5-HT3 , 5-HT4 , 5-HT5 , 5-HT6 y 5-HT7
•El receptor 5-HT3 es el único receptor
ionotrópico de la serotonina.
•El resto de los receptores son
metabotrópicos, es decir, asociados a
proteínas G.
o Los receptores 5-HT1 y 5-HT5
inhiben a la adenilato ciclasa (↓AMPc)
o El receptor 5-HT2 activa a la fofsfolipasa C (↑IP3 y ↑ DAG)
o Los receptores 5-HT4, 5-HT6 y 5-HT7 activan a la adenilato ciclasa (↑AMPc)

INACTIVACIÓN SINÁPTICA DE SEROTONINA

1. Recaptación:
a. La serotonina es transportados desde la hendidura sináptica hasta el citosol mediante un
transportador de monoaminas, el SERT (serotonine transporter)
b. Como DAT (transportador de dopamina) y NET (transportador de noradrenalina) , el
transportador SERT pertenece a la familia de proteínas transportadoras de monoaminas y son
proteínas integrales de membrana que constan de 12 dominios transmembrana
c. SERT es un sistema de transporte dependiente Na+ y Cl-
2. Reutilización:
a. La serotonina introducida en el citosol de la neurona presináptica desde la hendidura sináptica
puede ser de nuevo reutilizada al ser almacenada de nuevo en vesículas.
3. Catabolismo:
a. La monoaminooxidasa (MAO) convierte la serotonina en 5-hidroxi-indoleacetaldehído, y este
producto es oxidado por una aldehído deshidrogenasa dependiente de NAD+ para formar ácido
5-hidroxi-indolacético (5-HIAA)

82
HISTAMINA
• Es una imidazolamina, al tener un anillo imidazol unido a una cadena lateral de etilamina
• Se sintetiza por descarboxilación del aminoácido histidina
• El principal depósito: a nivel de las células cebadas y los basófilos. Otros lugares: células de la epidermis,
mucosa gástrica y neuronas del SNC (núcleo tuberomamilar del hipotálamo)
• Como neurotransmisor participa en la regulación del sueño, de la ingestión de líquidos, temperatura
corporal y secreción de hormona antidiurética, así como en el control de la presión arterial y percepción del
dolor.
• La histamina interviene además en la respuesta alérgica inmediata y participa en la regulación de la
secreción ácida del estómago

La histamina se forma a partir de

histidina, que es descarboxilada
por la enzima histidina
descarboxilasa, que emplea el
piridoxal como cofactor. Una vez
sintetizada es almacenada y
transportada en vesículas
sinápticas, en las que penetran
gracias a los transportadores
VMAT. Es liberada ante el
estímulo oportuno.

RECEPTORES HISTAMINÉRGICOS
• Los receptores histaminérgicos pertenecen a la
superfamilia de receptores acoplados a proteínas G
(metabotrópicos)
• Se han identificado a 4 subtipos: H1, H2, H3 y H4

DEGRADACIÓN DE HISTAMINA
En la degradación de la histamina no existen transportadores que recapten al neurotransmisor. Por este motivo, la
inactivación de la histamina se produce en la hendidura sináptica. En el proceso participan dos enzimas siendo la
primera la histamina N-metiltransferasa (HNMT), que introduce el grupo metilo utilizando la S-adnenosilmetionina
como cofactor. De esta forma obtiene N-metilhistamina. Esta molécula es desaminada oxidativamente por la MAO o
por la DAO obteniéndose N-metilmidazolacetaldehído que, a su vez, forma ácido N-metilimidazolacético al actuar la
aldehído deshidrogenasa.

83
TEMA 16: NEUROTRANSMISORES

ACETILCOLINA

• Fue el primer neurotransmisor químico aislado y

caracterizado tanto estructural como funcionalmente
• Encontramos la acetilcolina en el sistema nervioso
autónomo como neurotransmisor pre y
postganglionar del parasimpático, en todas las
neuronas preganglionares del simpático y en las del
sistema nervioso somático.
• La acción de la acetilcolina implica:
o En el SN Autónomo actúa sobre un gran
número de órganos diana (corazón,
pulmones, glándulas, etc)
o En el SN somático actúa como
neurotransmisor específico (neuronas
sensoriales y motoras)
o En el SN central se relaciona con el aprendizaje, memoria y atención.

SÍNTESIS DE ACETILCOLINA

• Tiene lugar en el citoplasma de los terminales nerviosos colinérgicos a partir de colina y acético activado
(acetil CoA) y la reacción está catalizada por la colina acetiltransferasa (ChAT).
o COLINA: La colina no puede ser sintetizada por las neuronas. Se obtiene de la dieta o de la síntesis
hepática y es transportada por la sangre. También puede provenir de la degradación de la
acetilcolina en la hendidura sináptica
La colina es introducida en el citoplasma mediante un sistema de transporte activo secundario de
alta afinidad (ChT) dependiente de Na+ y específico de las neuronas colinérgicas.
o ACETIL COA: Procede de la glucosa vía piruvato, el cual es transformado en acetil CoA en la
mitocondria mediante la piruvato deshidrogenasa. Colina Colina ChT.

84
RECEPTORES COLINÉRGICOS (ACHR)
• Se llaman receptores colinérgicos (AChR), a los receptores que responden al neurotransmisor acetilcolina.
• Aunque todos los receptores colinérgicos responden a acetilcolina, se clasifican de acuerdo con su
farmacología, es decir, de acuerdo con las afinidades relativas y sensibilidad que tiene por diferentes
moléculas. Según esto se dividen en receptores colinérgicos nicotínicos y muscarínicos

RECEPTORES NICOTÍNICOS (NACHR)

• Se llaman nicotínicos por que pueden ser
activados por la nicotina
• Son receptores ionotrópicos, es decir que
contienen un canal en su estructura
• Compuesto por 5 subunidades entorno a un eje
central: 2 alfa, beta, delta y gamma.
• Cada subunidad está formada por 4 segmentos
transmembrana (a-hélices) denominados M1, M2,
M3 y M4.
• El poro del canal está formado por los segmentos
M2 de cada una de las subunidades.
• Para que el receptor se active, se deben unir dos moléculas de ACh a las subunidades alfa
• La cavidad central o canal iónico es impermeable en estado de reposo y abierto deja pasar selectivamente
a cationes (Ca2+, Na+ y K +)
• Se pueden distinguir dos tipos de receptores nicotínicos:
o nAChR1 ó N1: en la unión neuromuscular
o nAChR2 ó N2: en los ganglios

RECEPTORES MUSCARÍNICOS (MACHR)

• Se llaman muscarínicos por que pueden unirse a la muscarina
• Son receptores metabotrópicos, por lo que forman parte de la
familia de receptores acoplados a proteínas G
• Constan de 7 segmentos transmembrana, y están asociado en la
parte citosólica a la proteína G
• Se pueden diferenciar 5 tipos:

85
o mAChR1 ó M1: en tejidos neuronales
o mAChR2 ó M2: predominantemente en el corazón
o mAChR3 ó M3: en músculo liso y glándulas
o mAChR4 ó M4: en pulmón y páncreas
o mAChR5 ó M5: en glándulas salivales y músculo ciliar

86
AMINOÁCIDOS

GABA
• El ácido gamma-aminobutírico o GABA es un aminoácido de cuatro átomos de carbono
• Es el neurotransmisor inhibitorio más importante del SNC, siendo usado por el 30-40% de las neuronas
• El GABA es sintetizado a partir de la descarboxilación del Glutamato
• Se sintetiza a nivel de las neuronas Gabaérgicas, ampliamente distribuidas en el SNC, pero su mayor
concentración está en el cerebelo
• Su función en el Sistema nervioso es la promoción de la relajación y en la inhibición de la respuesta
excitatoria. Parece también influir en los ciclos de sueño, la presión arterial…etc.
• Entre otras posibles implicaciones funcionales del GABA se sugiere que su alteración participa en los
trastornos neurológicos y psiquiátricos de humanos, incluyendo la corea de Huntington, epilepsia, discinesia
tardía, alcoholismo, esquizofrenia, trastornos del sueño y la enfermedad de Parkinson
• Las neuronas Gabaérgicas son importantes en neuropsiquiatría porque numerosos ansiolíticos, sedantes y
anticonvulsivantes ejercen su acción farmacológica al actuar sobre sus receptores.

SÍNTESIS DE GABA
El gaba se sintetiza a partir de la
descarboxilación del glutamato,
estando catalizada la reacción por
la glutamato descarboxilasa
(GAD), una enzima que tiene como
cofactor al piridoxal fosfato. El
glutamato es un aminoácido no
esencial, es decir, se puede
sintetizar a partir del alfa-cetoglutarato. Este cetoácido de 5 átomos de carbono sufre una transaminación por acción
de la aspartato aminotransferasa (ASAT). La enzima ASAT transfiere un grupo amino del aspartato al alfa-
cetoglutarato obteniéndose glutamato y oxalacetato (proviene del aspartato), y, además, se emplea el piridoxal
fosfato como cofactor.

El GABA sintetizado es almacenado en vesículas a través del transportador VGAT (vesicular GABA transporter), de la
familia de los transportadores VIAAT (vesicular inhibitory amino acid transporter). El transportados VGAT va a realizar
un antiporte con protones, los cuales tienen tendencia a salir debido al gradiente creado por la ATPasa.

RECEPTORES GABAÉRGICOS
• Existen 2 tipos de receptores: GABAA y GABAB
• Receptor GABAA :
o Los receptores GABAA están constituidos
por cinco subunidades distintas (hasta 16
tipos: 6alfa, 3beta, 3gamma,delta, , , )
que al ensamblarse, forman un poro o
canal específico para Cl- (ionotrópico)
o La entrada de Cl- produce una
hiperpolarización y la inhibición de la
posibilidad de generar un potencial de
acción
o Cada subunidad está formada por 4
segmentos transmembrana (TM1, TM2,
TM3 y TM4), siendo los segmentos TM2 de cada subunidad los que forman el canal
o Se ha propuesto que el receptor tiene hasta 11 sitios de unión para agonistas, antagonistas,
proteínas moduladoras (GABAmodulina), Zn+2, etanol…etc.

87
• Receptor GABAB :
o El segundo tipo de los receptores
GABA son los receptores
metabotrópicos de siete dominios
transmembrana acoplados a
proteínas G, conocidos como
GABAB , cuya localización en las
sinapsis es pre y postsináptica
o Está formado por dos subunidades
GABAB1 (unión a GABA) y GABAB2
(unión proteína G)
o La unión del GABA hace que la proteína G pueda actuar inhibiendo la adenilato ciclasa y en última
instancia inhibir la entrada de Ca2+ o directamente activar los canales de K +. En ambos casos la
respuesta es inhibitoria.

88
GLICINA
• La glicina es un aminoácido que tiene la función de neurotransmisor inhibitorio.
• Es un aminoácido no esencial y se sintetiza a partir de la serina
• Se localiza principalmente en la médula espinal
• Median en los circuitos de los reflejos de inhibición recíproca musculares, regulan la excitabilidad de las
motoneuronas, y participan en la visión,
audición y en el dolor
• También funciona como neuromodulador,
activando las vías glutamatérgicas excitadoras.

La glicina se sintetiza a partir de serina mediante la serina

hidroximetil transferasa (SHMT). Una vez sintetizada, la
glicina es almacenada en vesículas por medio del
transportador vesicular VIAAT.

RECEPTORES GLICINÉRGICOS
• GlyR es un receptor ionotrópico que tiene una estructura pentamérica, formada por dos
tipos de subunidades: alfa y beta, cada una de ellas formadas por 4 regiones
transmembrana.
• La estructura del receptor forma un canal específico para iones cloruro Cl-. Al abrirse y
entrar los Cl- se produce una hiperpolarización
• El sitio de unión de la glicina al receptor es en la subunidad a
• Entre los agonistas del GlyR se encuentran los aminoácidos taurina y b-alanina

INACTIVACIÓN DE LA GLICINA
• La glicina es recaptada de la hendidura sináptica a través de los transportadores específicos GLYT,
dependientes de Cl-/Na+ que se encuentran en las membranas plasmáticas de las neuronas o de las células
gliales adyacentes.

89
 • Una vez en el citoplasma de las neuronas, pueden ser reutilizadas al incorporarse de nuevo a las vesículas
sinápticas mediante los transportadores VIAAT o eliminadas por un sistema de degradación de glicina en la
mitocondria (GCS) que catabolizan la glicina en CO2, NH3 y CH3

TAURINA

GLUTAMATO O ÁCIDO GLUTÁMICO

• El glutamato como neurotransmisor está ampliamente distribuido por el SNC, pero principalmente se
encuentran en la corteza y median en la mayoría de las transmisiones sinápticas excitatorias rápidas
• Aunque se puede sintetizar por varias vías, la principal forma de obtener el glutamato en las neuronas
glutamatérgicas es por desaminación de la glutamina
• Una activación de los receptores glutamatérgicos sostenida durante algunos minutos puede causar la
muerte neuronal por excitotoxicidad.
• Esta excitotoxicidad está implicada en procesos patológicos como la apoplejía, esclerosis múltiple,
Alzheimer, fibromialgia, Parkinson…etc.
• El glutamato es un neurotransmisor clave en el proceso de plasticidad neuronal y la potenciación a largo
plazo (LTP), una forma de plasticidad sináptica que está en la base de los procesos de aprendizaje y memoria
• Es el neurotransmisor de las vías olfativas, visuales
y auditivas

SÍNTESIS DE GLUTAMATO
Para sintetizar glutamato se pueden seguir varias vías como
la transaminación del alfa-cetoglutarato por acción de la
aspartato aminotransferasa (ASAT) o la aminación del alfa
cetoglutarato por la glutamato deshidrogenasa. Sin
embargo, en las neuronas glutamatérgicas, la síntesis de
glutamato se produce por acción de glutaminasa, una
enzima que produce la desaminación de la glutamina, es
decir, la glutamina pierde un grupo amino. El glutamato
sintetizado penetrará en las vesículas sinápticas mediante un
sistema antiporte que aprovecha un gradiente de protones.
El transportador vesicular se denomina VGLUT5.

90
RECEPTORES GLUTAMATÉRGICOS
De forma general los receptores glutamatérgicos se clasifican en:

• Receptores Glutamatérgicos Ionotrópicos:

o Forman un canal iónico activado por ligando. Su
activación conlleva un incremento en la
permeabilidad de la membrana celular a Na+ , K+ y
Ca2+
o En Base a sus propiedades farmacológicas se pueden
dividir en 3 clases:
▪ Receptores tipo NMDA (N-metil D-
Aspartato)
▪ Receptores tipo AMPA (ácido alfa-amino-3-
hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico)
▪ Receptores tipo Kainato (Ácido Kaínico)
• Receptores Glutamatérgicos metabotrópicos (mGluR):
o Asociados, a través del acoplamiento con proteínas G, a sistemas de segundos mensajeros
o Se han descrito hasta 8 tipos diferentes clasificados en 3 grupos:

Los receptores del grupo I y III modulan la respuesta excitatoria. Los receptores del grupo II, en cambio, modulan una
respuesta inhibitoria pues son autorreceptores, es decir, se encuentran en la misma neurona que libera el glutamato.
Este hecho implica que los
autorreceptores sean reguladores
de la liberación de glutamato, lo cual
es importante para evitar problemas
de exitotoxicidad.

Cuando el glutamato ha cumplido su

función sináptica, se inactiva
mediante una recaptación. Esta
recaptación puede ser producida
por células gliales o por la neurona
que lo ha liberado, aunque en
ambos casos va a participar el
transportador EAAT (transportador
de aminoácidos excitatorios). Una
vez que el glutamato se encuentra
en el interior de la neurona
presináptica va a ser reutilizado
mientras que en las células gliales
pasará a glutamina por la acción de
la glutamina sintasa. La glutamina es transportada a la neurona presináptica y allí, se reconvierte a glutamato.

91
PURINAS → NEUROTRANSMISORES PURINÉRGICOS

ATP
• El ATP se localiza junto con otros neurotransmisores y neuropéptidos en los botones presinápticos de la
mayoría de los nervios principales
• Su liberación es similar a la de los otros neurotransmisores y actúa principalmente sobre receptores
ionotrópicos, que son canales catiónicos regulados por ATP, como neurotransmisión excitatoria rápida
• Se une a los receptores purinérgicos P2: P2x (ionotrópico) y P2y (metabotrópico)
• Se encuentran en neuronas del sistema nervioso autónomo, en neuronas sensoriales y en células
musculares lisa

ADENOSINA
• El nucleósido purínico Adenosina tiene actividad como neurotransmisor y participa en procesos de
vasodilatación, broncoconstricción y en procesos inhibitorios que promueven el sueño y la supresión de
la excitación.
• Se unen a los receptores purinérgicos P1. Se han descrito 4 subtipos: A1, A2A , A2B y A3 . Todos ellos son
metabotrópicos.

OTROS

NO Y CEO, LOS NEUROTRANSMISORES GASEOSOS

• Al ser moléculas gaseosas no son almacenadas en vesículas, difunden a través de las membranas y no se
asocian a receptores.
• Se liberan en la neurona postsináptica y llegan hasta la neurona presináptica.
• El NO se sintetiza por la nNOS, se libera tras mediante la entrada de Ca2+ dependiente de glutamato y
activaría a la guanilato ciclasa de la neurona presináptica y adyacentes
• El NO parece tener importancia en el desarrollo del SNC en desarrollo embrionario, en procesos de
aprendizaje motor, memoria, en procesos neuroendocrinos y en la transducción sensorial
• El CO es una molécula más estable y presenta efectos más prolongados. Se sintetiza en el proceso de
degradación del grupo hemo
• El CO tiene funciones de neuroprotector en la hipoxia, como regulador del tono vascular y de la presión
arterial, etc.

ZINC
• El Zn es un neuromodulador que regula la actividad excitatoria (inhibe la acción del glutamato en los
receptores NMDA), e inhibidora (disminuye la actividad del receptor GABAA y potencia la de la glicina)
• Su liberación parece ser dependiente de NO

NEUROPÉPTIDOS

• Son péptidos de unos 30-40 aminoácidos que actúan en la transmisión sináptica

• Además de su función neurotransmisoras, estas moléculas también ejercen funciones como hormonas y
neurohormonas
• Su peso molecular y su naturaleza peptídica hacen que su síntesis, almacenamiento, liberación e
inactivación sea diferente a la de los neurotransmisores de bajo peso molecular
• La síntesis de neuropéptidos se produce a partir de un precursor de mayor peso molecular. Este precursor
se procesa en el Retículo endoplasmático para obtener el neuropéptido activo y posteriormente es
empaquetado en vesículas en el Aparato de Golgi
• Son reconocidos por receptores metabotrópicos y actúan como cotransmisores de acción lenta y
prolongada

92
 • No tienen enzimas específicas para su degradación y ésta es extracelular
• Las principales diferencias de los neuropéptidos con los neurotransmisores de bajo peso molecular son:

Los neuropéptidos se pueden dividir en:

• Péptidos neurohipofisarios: oxitocina, vasopresina

• Taquicininas: sustancia P, casinina, neurocinina A
• Péptidos opioides: encefalinas, dinorfinas, endorfinas
• Péptidos relacionados con el glucagón: péptido intestinal vasoactivo (VIP), secretina y hormona liberadora
de la hormona del crecimiento (GHRH)
• Péptidos relacionados con polipéptidos pancreáticos: neuropéptido Y
• Otros: angiotensina, colescistoquinica. Somatostatina

PÉPTIDOS OPIOIDES
• Fueron los primeros en ser aislados y
caracterizados como
neurotransmisores
• Fueron descubiertos como péptidos
que interactuaban con los receptores
a los que se unía la morfina y por ello
se le denominaron péptidos opioides
• Se distinguen 3 familias de péptidos
opioides: las endorfinas (alfa, beta,
gamma), las dinorfinas y las
encefalinas (leu y met-encefalinas)
• Se unen a receptores
metabotrópicos y su acción es inhibitoria sobre la neurona postsináptica. Actúan inhibiendo a la adenilato
ciclasa que conlleva a la apertura de canales de K + e inhibiendo la conductancia de Ca2+
• Se conocen 3 tipos de receptores (tabla).
• Entre sus funciones están la analgesia, la sedación, efectos reforzantes, memoria y aprendizaje.
• Derivados del opio como la morfina, la heroína o la codeína son potentes agonistas exógenos. La metadona
es un agonista del primer receptor.
• La naloxona o la naltrexona son antagonistas de los receptores 2º y 3º.

93
TEMA 17 PROTEÍNAS PLASMÁTICAS

CARACTERÍSTICAS

Secretadas activamente a la sangre

No derivar de lesiones o alteraciones tisulares
Ejercer su función fundamental en el sistema vascular
Presentar mayor concentración en plasma que en cualquier otro tejido
Excepto las inmunoglobulinas, todas se sintetizan en el hígado
Son glucoproteínas y lipoproteínas

Su concentración depende de la velocidad de síntesis y de la velocidad de degradación. La concentración es alterada

en procesos inflamatorios, infecciosos, enfermedades hepáticas y renales. Las concentraciones son:

Predominantes: 5-1 g/100ml

Abundantes: 1-0,1 g/100ml
Escasas: 0.1-0.01 g/100ml
Trazas: >0.01 g/100ml

FUNCIONES

Mantenimiento de la presión oncótica (albúmina), que impide la perdida de líquidos hacia los tejidos.
Transporte de sustancias: ligan especies de naturaleza muy diversa (iones metálicos, AG, hormonas).
Intervención en el proceso nutritivo: reserva de aminoácidos.
Inhibidores de proteasas
Defensa (inmunoglobulinas).
Coagulación sanguínea.

PROTEINOGRAMA

La separación de proteínas plasmáticas mediante electroforesis ha

dado lugar a una clasificación de proteínas basada en su movilidad
electroforética. La separación de realiza a pH 8,6, que es superior
al punto isoeléctrico de las principales proteínas y por tanto las
proteínas van a tener carga negativa desplazándose hacia el polo +
y se obtiene la proteinograma. En cada pico predominan
determinadas proteínas y la variación de sus cantidades relativas
es característica de ciertas enfermedades.

Plasma: fracción de proteínas solubles en sangre

(6-8g/100mL). Centrifugación con anticoagulante.
Contiene fibrinógeno.
Suero: no contiene fibrinógeno, centrifugación
sin anticoagulante.
Reactivos de la fase aguda: proteínas que van a
aumentar o disminuir su concentración en plasma debido a procesos patológicos.

FRACCIÓN DE ALBÚMINAS

2
La albúmina es la proteína plasmática más abundante en plasma, con muchas cargas negativas en su molécula. Su
alta concentración es lo que permite el mantenimiento de la presión oncótica entre los vasos y el espacio
extravascular. De este modo, si disminuye la concentración de albúmina en sangre se produce la salida de agua al
espacio extracelular (edema), y si aumenta la concentración de albúmina en los vasos se produce la entrada de agua
en los mismos. Transporta ácidos grasos en las hendiduras hidrofóbicas, hormonas, bilirrubina, iones y también
fármacos, de ahí su importancia farmacológica.

La velocidad de síntesis es de 14-15 g/día, depende del estado nutricional. La vida media es de 21 días y tiene gran
importancia farmacológica.

Anomalías en la concentración de albúmina en sangre:

Hiperalbuminemia: aumento de la concentración de albúmina generalmente producido por deshidratación.

Hipoalbuminemia: disminución de la concentración de albúmina. Es mucho más frecuente y puede estar
causada por disminución en la síntesis hepática de la albúmina; por enfermedad hepática disminuyendo la
capacidad de síntesis del hígado; alteraciones renales produciéndose la filtración anómala de proteínas a
través de los glomérulos.
Analbuminemia: ausencia de albúmina.

PREALBÚMINA (PAB) O TRANSTIRETINA

Proteína de pequeño tamaño que realiza el transporte de hormonas tiroideas y vitamina A. Se considera indicador
del estado nutricional porque su vida media es muy corta y su concentración plasmática desciende rápidamente
cuando hay un menor aporte proteico.

FRACCIÓN DE ALFA GLO BULINAS

La siguiente fracción en el proteinograma son las alfa globulinas y dentro de las mismas distinguimos la alfa1 globulina
(glicoproteína ácida, antitripsina, antiquimotripsina) y las alfa2 globulinas (macroglobulina, ceruloplasmina,
haptoglobina y proteína C reactiva). Muchas de estas proteínas son reactantes de fase aguda (aumentan cuando hay
daño tisular, procesos inflamatorios, después de traumatismos, postoperatorios).

ALFA1 GLOBULINAS (2-4%)

Glicoproteína ácida:
o 181 AA y el 40% carbohidratos. Puentes disulfuro (relación evolutiva con las inmunoglobulinas)
o Inhibe la agregación plaquetaria
o Inhibe la multiplicación parasitaria de la malaria
o Puede transportar algunos fármacos (lidocaína).
o Aumenta en fase aguda (3-4 veces en procesos reumáticos)
Alfa1-antitripsina y antiquimotripsina

3
 o Inhibidores séricos de proteasas; tripsina, quimotripsina y elastasa. La alfa-antitripsina es
especialmente importante en la protección de las vías respiratorias. Su deficiencia genética:
tendencia a enfisema pulmonar.

ALFA2 GLOBULINAS
Macroglobulina
o Proteína de mayor tamaño
o Actividad antiproteásica
o No se detecta nunca en orina
o Su concentración aumenta en determinadas
patologías renales
Ceruloplasmina (ferroxidasa)
o Transporte de cobre (90%) desde el hígado a
tejidos periféricos.
o Esencial para las reacciones óxido-reducción,
transporte y utilización del hierro

ENFERMEDAD DE WILSON: Autosómica recesiva que produce

trastorno del transporte de cobre por deficiencia de
ceruloplasmina. Bajas concentraciones de plasmáticas de
cobre y proteínas. Se produce la disminución de cobre en
plasma y se acumula en hígado, riñón y cerebro. Cirrosis.

Haptoglobina:
o Constituye el primer mecanismo que
tiene el organismo para evitar la
pérdida de hierro: se une a la
HEMOGLOBINA después de la lisis de
hematíes y el complejo formado no
puede atravesar el filtro renal. No fija
mioglobina.
Proteína C Reactiva (CRP)
o Síntesis de hígado y generalmente en
concentraciones muy bajas.
o Fijación de polisacáridos, fosfolípidos y
polianiones.
o Pequeñas modificaciones: infección.

FRACCIÓN DE BETA GLO BULINAS

Se encuentran relacionadas con el transporte y almacenamiento de hierro.

Transferrina:
o Componente principal de las beta globulinas (200-400 mg/100ml).6% carbohidratos.
o Capta Fe3+ en el plasma procedente del intestino
o Síntesis hepática muy afectada por suministro de aminoácidos.
o Vida media de 8-10 días: valoración del aporte nutricional.
La concentración de transferrina es baja: sobrecarga de hierro en el organismo.

4
 o El mecanismo de aporte de
hierro por la transferrina se
produce de la siguiente
manera: la transferrina unida a
Fe3+ es reconocida por
receptores específicos de
membrana, el complejo
transferrina-hierro-receptor
se internaliza en la célula
liberándose el hierro y el
complejo receptor-
transferrina es devuelto a la
superficie de la membrana
liberándose la transferrina.
Ferritina:
o Principal proteína que almacena hierro Fe2+ y actúa como reserva de hierro.
o Concentración en plasma proporcional a la cantidad de Fe (baja [Fe]: baja [proteína]).
o Indicadora de la deficiencia de hierro.
Hemopexina:
o Une el grupo hemo procedente de la hemoglobina degradada cuando la haptoglobulina está
saturada.

FRACCIÓN DE GAMMA-GLOBULINAS
Son inmunoglobulinas de síntesis en la médula ósea. Proteínas que se producen en respuesta a la presencia de un
antígeno (respuesta inmunitaria): IgG, IgA, IgM, IgD, IgE.
5
FIBRINÓGENO
En el proceso de coagulación sufre rotura proteolítica formando fibrina.

ALTERACIÓN DE LA CONCENTRACIÓN TOTAL

Las concentraciones se alteran generalmente por procesos inflamatorios, procesos infecciosos, procesos neoplásicos,
estados nutritivos, enfermedad renal y enfermedades hepáticas.

Los estados de hipoproteinemia (baja concentración de proteínas en sangre, <66g/L) pueden deberse a:

- Síntesis menor de proteínas en el hígado (enfermedad hepática)

- Menor aporte de aminoácidos en la dieta (estado nutricional)
- Pueden perderse grandes cantidades de proteínas (lesión glomerular, función renal)
- Aumento del volumen sanguíneo por retención de líquidos (embarazo).

Los estados de hiperproteinemia (alta concentración de proteínas en sangre, >87g/L) pueden deberse a:

- Aumento de pérdida de líquidos (deshidratación)

- Aumento de inmunoglobulinas (respuesta inmunitaria)
- Neoplasias como es el caso del mieloma múltiple.

Algunas proteínas son proteínas de fase aguda, sus concentraciones suben o bajan como respuesta a un proceso
patológico:

6
 - Inflamación fase aguda: descenso de albúmina y beta globulinas y aumento de alfa globulinas.
- Inflamación fase crónica: descenso de albúmina y beta globulinas. Aumento de alfa globulinas y de gamma
globulinas.
- Síndrome nefrótico: disminución de albúmina y aumento d alfa2 globulinas
- Cirrosis hepática: disminución de albúmina y aumento de alfa2 globulinas y aumento de gamma globulina.
- Mieloma múltiple: provocado por la expansión neoplásica de una clona B. Las Ig son idénticas y se
identifican en una proteinograma con actividad electroforética homogénea.

TEMA 18 SÍNTESIS Y DEGRADACIÓN DEL GRUPO HEMO

El grupo hemo va a formar parte de las proteínas conjugadas y van a tener una función muy importante (entre otras),
que será la de fijar O2, la hemoglobina como molécula transportadora de O2 y la mioglobina para almacenar el O2
para su uso sobre todo a nivel muscular.

Estas proteínas tienen una parte proteica, que son las globinas, y una parte no proteica o grupo prostético, el grupo
hemo. Este grupo hemo forma parte de un tipo de moléculas muy importante, las porfirinas.

El grupo hemo desde el punto de vista estructural se define como una porfirina constituida por un núcleo
tetrapirrólico (núcleo asociado a 4 anillos pirrólicos). La molécula en general, protoporfirina IX con Fe2+.

Para poder formar esta estructura necesita

precursores del anillo, pero también hierro. EL hierro
puede proceder de la dieta (vía exógena) o de
manera endógena, que viene del reciclaje de hierro a
partir de los procesos fundamentalmente
relacionados con la degradación de los hematíes
(glóbulos rojos, eritrocitos, en órganos específicos
como por ejemplo el bazo o el hígado) porque en su
estructura contienen hemoglobina. Esa hemoglobina
contiene hierro y cuando se degrada el hematíe (vida
media 120 días), sale lo que lleva en su interior, que
corresponderá con el grupo hemo de la hemoglobina que podrá liberar el hierro de su composición para utilizarse en
las diferentes funciones en las que se requiere.

7
 El hierro exógeno, pasa al
intestino, se absorbe una
determinada cantidad y otra
parte nada despreciable se
pierde a través de la
descamación de los
enterocitos que forman
parte de lo que es el epitelio
intestinal, ese hierro que ha
pasado a la sangre es
transportado por la
transferrina y lo vamos a
utilizar para la eritropoyesis
en la medula ósea,
formación de eritrocitos,
reciclado de esos eritrocitos,
y se pone a disponibilidad de
otras células y tejidos que
necesitan de este hierro. A parte de la mioglobina son importantes los citocromos encargados de todo el proceso de
la cadena de transporte de electrones.

A. METABOLISMO DEL HIERRO

Factores que influyen en la absorción del hierro procedente de la dieta:

Secreción gástrica
pH del quimo
Motilidad intestinal
Estado morfológico y funcional del tracto gastrointestinal

Respecto a los alimentos que consumimos, el hierro puede ser de procedencia animal o vegetal, siendo los de
procedencia animal los que tienen mayor aporte de hierro. [Los vegetarianos pueden tener déficit de hierro por eso]

La mayor concentración de hierro la encontraremos a nivel intracelular con respecto al nivel extracelular.

Distribución del contenido de hierro en el organismo:

Hemoglobina 65/80%
Ferritina (proteína de almacenamiento) 20/30%
Mioglobina 5/15%
Transferrina (proteína de transporte) 0.1/0.5%

Respecto al hierro consumido con la dieta, hay que diferenciar dos tipos:

Hierro no hemo, es el menos abundante y se encuentra en estado férrico, oxidado, Fe3+. Necesita reducirse
a hierro ferroso, Fe2+ para entrar al enterocito por medio de la enzima ferroreductasa. Cuando esto ocurre,
entra al enterocito mediante el transportador de metales divalentes DMT1.

8
 Hierro hemo: es el más
abundante y se encuentra en
estado ferroso, Fe2+, porque
está unido a porfirina, que es
lo que define la composición
estructural del grupo hemo.
Esta composición tiene una
mejor solubilidad a nivel
intestinal porque influye el pH
que hay en el intestino
delgado (más alcalino). La
entrada al enterocito no se
sabe bien como ocurre, pero
parece que necesita una
proteína transportadora del
grupo hemo HCP1. El
almacenamiento dentro del
enterocito es gracias a la
ferritina y cuando el hierro tenga que salir por la cara contraluminal necesitará la ferroportina, que va a
exportar el hierro tal como lo tiene almacenado, en estado ferroso. Cuando sale hacia la sangre, se debe
unir a la transferrina,
molécula de transporte, y
para que se una debe
estar en estado férrico,
se tiene que oxidar y para
ello necesita una enzima
oxidasa del hierro
denominada hefaestina.

La hepcidina es la
reguladora de los niveles
de hierro, cunado existe
una cantidad de hierro
alta, va a actuar frenando
la salida de hierro a la
sangre, es decir, va a
disminuir los niveles de
hierro en sangre.

Cuando el hierro está en estado férrico unido a la transferrina por la sangre (cada transferrina puede llevar hasta 2
iones hierro), esa transferrina lleva el hierro hasta la célula que lo necesite y es reconocida por un receptor específico
de reconocimiento. Este receptor (el azul), que está en la membrana de la célula forma un complejo activado por la
enzima de la superficie y entra por endocitosis formando un endosoma, el cual se acidifica por el contenido ácido,
hace que se active la metaloreductasa (verde), que se libere el hierro que contiene y con el DMT1 de la membrana
del endosoma, sale el hierro al citosol en estado ferroso. Ya en el citosol, el hierro permitirá que se almacene en forma
de ferritina. El resto del endosoma vuelve a salir a la superficie.

El hierro lo almaceno en la ferritina o lo utilizo para formar el grupo hemo. Cuando tengo el grupo hemo, a partir de
los distintos AA que forman las cadenas de la globina junto con el grupo hemo, constituirán la hemoglobina o en su
defecto, la mioglobina.

9
 B. GRUPO HEMO

El grupo hemo es un núcleo tetrapirrólico formado por 4

anillos que deben estar numerados con 4 números romanos
siempre en el sentido de las agujas del reloj. Los extremos
de estos anillos también están marcados con números del 1
al 8 en el mismo sentido, donde se van a unir una serie de
sustituyentes, cadenas carbonadas distintas. Entre los
anillos hay un puente de unión (marcado de rojo), los
puentes metino, que se identifican con letras alfa, beta,
gamma y delta.

Es importante porque dependiendo de cómo son las

cadenas laterales, vamos a tener diferentes tipos de
porfirinas, es decir, identificar los sustituyentes es clave para
saber si esa porfirina podrá formar o no el grupo hemo. La
identificación de los enlaces también es fundamental para
saber cómo se va a romper la molécula para que salga el
hierro de dentro.

BIOSÍNTESIS DE LOS TETRAPIRROLES: RUTA DEL SUCCINATO-GLICINA

Tetrapirrol: compuestos que contienen 4 anillos pirrólicos ligados.

Esos compuestos tetrapirrólicos los vamos a encontrar en la llamada ferroporfirina (hemo), o en otras estructuras
como las plantas (clorofila) o algas, o incluso la vitamina B12.

Para iniciar la síntesis de este núcleo tetrapirrol hay que tener un precursor común, el ácido delta-aminolevulínico
(ALA).

Esto es lo que sería la estructura del grupo hemo, protoporfirina + Fe2+, estos sustituyentes laterales son los que
vamos a ir analizando, como se forman estos sustituyentes laterales porque si cambian, si son otros o cambiados de
orden, no podemos tener el grupo hemo. Esos enlaces alternantes, es lo que al final me va a permitir que encaje ahí
el hierro, que se sostenga en este núcleo, para que el oxígeno se fije. Está presente en Hb, Mb, catalasas, peroxidasas,
citocromos…

10
SÍNTESIS GRUPO HEMO

Se sintetiza sobre todo en la médula ósea y en el hígado.

1. El inicio (1 reacción) y el final del proceso (3

reacciones) se realizan a nivel mitocondrial.
Saber esto es importante para la regulación.
2. Los 3 pasos intermedios se realizan en el
citosol.
3. Se requieren diferentes moléculas de glicina,
succinil-CoA y fosfato de piridoxal.

Activamos la ruta del succinato glicina, la procedencia

del nitrógeno del grupo hemo viene de la glicina,
mientras que la de los carbonos es del succinato y de la
glicina.

Lo de los números romanos es importante porque si el número es otro diferente, dará lugar a una porfirina distinta y
no nos serviría para formar el grupo hemo.

1. SÍNTESIS DEL ÁCIDO DELTA-AMINOLEVULÍNICO (ALA): MITOCONDRIA

Partimos de glicina y succinil-CoA, necesitamos la enzima ácido delta-aminolevulínico sintasa (ALA sintasa) y
también una coenzima, fosfato de piridoxal (PLP), que nos va a quitar el grupo carboxilo de la glicina (la coenzima
está muy vinculada al metabolismo de los aminoácidos).

La condensación de succinil-CoA + glicina se va a dar en

dos pasos, en un primer paso se pierde el CoA y en un
segundo paso, una vez unidas, se pierde CO2. Es el paso
limitante de la vía se síntesis.

Los niveles altos de hemo regulan alostéricamente a la

ALA sintasa.

11
 2. SÍNTESIS DE PORFOBIL INÓGENO: CITOSOL
Al salir al citosol, se condensan dos moléculas ALA y
en esa condensación se va a perder agua, por ello la
enzima se denomina ALA deshidratasa. Con la unión
de estas dos moléculas, se cierra, se ciclan y se forma
un primer anillo pirrólico, con sus dos cadenas
laterales, la primera un residuo de acetato y la
segunda un residuo de propionato. Es importante
que sea en ese orden.

La enzima es muy sensible al plomo, la bloquea y al impedir que actúe rompe la cadena de síntesis, no hay grupo
hemo, no puedo fijar O2 y se acumula el delta aminolevunilato, lo que se puede medir en sangre.

12
 3. SÍNTESIS DE UROPORFIRINÓGENO III: CITOSOL
Se condensan 4 moléculas de
porfobilinófeno por acción de la enzima
porfobilinógeno desaminasa (también se
puede llamar hidroximetilbilano sintasa),
que requiere PLP: se produce desaminación.
Primero de unen 2 porfobilinógenos a un
residuo de serina de la enzima, luego se
unen 4 porfobilinógenos y, posteriormente,
por hidrólisis se desprenden dos anillos y se
forma hidroximetilbilano. Mediante la acción conjunta de la
uroporfirinógeno I sintasa y uroporfirinógeno III cosintasa se
realiza la ciclación.

Si la ciclación se realiza de manera espontánea, se forma

uroporfirinógeno tipo I, y por ahí no se puede sintetizar el grupo
hemo, el grupo hemo se forma a partir del uroporfirinógeno tipo
III, por ello el orden de las cadenas es muy importante (cambia el
orden de las 2 últimas cadenas) y se necesita de la acción de las dos
enzimas para la ciclación.

4. SÍNTESIS DE COPROPOR FIRINÓGENO III: CITOSOL

A partir del uroporfirinógeno III se produce
una decarboxilación de las cadenas laterales
de acetato, se decarboxila, una vez que han
perdido el CO2 se transforman en metilo,
este coproporfirinógeno III, la secuencia de
cadenas laterales que tiene es metilo
propionato, metilo propionato, metilo
propionato y propionato metilo.

5. SÍNTESIS DE PROTOPOR FIRINÓGENO IX: MITOCONDRIA

El coprotoporfirinógeno III entra en la mitocondria a través de transportadores, se produce una decarboxilación
oxidativa mediante la coproporfirinógeno oxidasa, que es específica del isómero tipo III. Pierde dos carbonos
correspondientes a dos restos propiónicos (P) de los anillos I y II, formándose 2 restos de vinilo (V).

6. SÍNTESIS DE PROTOPOR FIRINA IX: MITOCONDRIA

13
El protoporfirinógeno IX se oxida formando
protoporfirina IX mediante la enzima
protoporfirinógeno oxidasa. Afecta a los puentes alfa,
beta, delta y gamma, ahora tengo dobles enlaces
alternantes, lo que permite crear una estructura
resonante para que en la protoporfirina IX entre el
hierro, que es lo que falta para el grupo hemo.

IMPORTANTE:

Único paso de oxidación enzimática del protoporfirinógeno en protoporfirina

Restantes conversiones de porfirinógeno a porfirina están catalizadas por la luz.

7. SÍNTESIS DEL GRUPO HEMO: MITOCONDRIA

Incorporación del hierro en estado ferroso (Fe2+) para que luego pueda fijar el O2. La enzima que es capaz de
incorporar el hierro a la porfirina es la ferroquelatasa que se encuentra en la membrana mitocondrial interna y es
muy sensible también al plomo.

IMAGEN RESUMEN DE LA SÍNTESIS

14
ALTERACIÓN DEL METABOLISMO DE LAS PORFIRINAS: PORFIRIAS

Las enfermedades derivadas del metabolismo de las porfirinas se denominan porfirias. Puede haber alteración en
cualquier fase de la síntesis y provoca afectaciones en la piel, en el sistema nervioso, enfermedades hepáticas…

REGULACIÓN SÍNTESIS DEL GRUPO HEMO

Se realiza la inhibición por el propio grupo hemo de la enzima delta-aminolevulínico sintasa.

En los eritrocitos, la enzima es inducida por la eritropoyetina (hormona reguladora de la eritropoyesis)

En el hígado, el hierro induce la enzima
Los esteroides y el ayuno podrían inducir la enzima
Importante Puede inhibirse por intoxicación por metales pesados (Pb) o por déficit de vitamina B6
(fosfato de piridoxal).

CATABOLISMO DEL GRUP O HEMO

El hemo se degrada principalmente

mediante un sistema enzimático
microsómico en las células
reticuloendoteliables, para ello se
requiere de oxígeno molecular y NADPH
además de la enzima hemooxigenasa
(inducible por el sustrato). Esta enzima
rompe el puente meteno alfa (contiene los
2 restos vinílicos): anillos I y II. El carbono
del meteno alfa da lugar a la formación de
monóxido de carbono (CO) que se elimina
por el aliento (se puede medir).
La estructura que se vuelve lineal da en
primer lugar la biliverdina que mediante la
biliverdina reductasa da lugar a la
bilirrubina.

DEGRADACIÓN DEL GRUP O HEMO A BILIRRUBINA.

15
Cuando he formado la bilirrubina, esta sale a la circulación general, pero esta bilirrubina no es soluble y tiene que
unirse a la albúmina para ser transportada.
Se llama bilirrubina indirecta o no
conjugada. Esa bilirrubina no conjugada
llega al hígado y en el hígado se conjuga con
el ácido glucurónico (1 o 2 moléculas), por
acción de una enzima, la glucuronil
transferasa y forma el compuesto
glucorónico de bilirrubina, lo que se llama
bilirrubina directa o conjugada, la forma en
la que va a salir del hígado hacia el intestino.

La bilirrubina en el intestino forma un

estercobilinógeno incoloro por acción de las
bacterias intestinales. La oxidación del
estercobilinógeno produce estercobilina,
que es la responsable del color de las heces.
No obstante, una pequeña parte de
estercobilina puede ser excretada por los
riñones.

TEMA 19 MIOGLOBINA Y HEMOGLOBINA

La mioglobina y la hemoglobina están directamente relacionadas con el transporte de oxígeno.

Son proteínas globulares, encargadas de llevar el O2 a los tejidos y van a favorecer que se almacene ahí. Es importante
recordar que en el caso de la hemoglobina no solo permite que se lleve a los
tejidos, sino que también lleva de vuelta el gas producto de los procesos
catabólicos, el CO2.

Son hemoproteínas desde el punto de vista estructural. Tienen un componente

proteico, la globina, y una parte no proteica o grupo prostético, el grupo hemo.
En la imagen vemos una estructura genérica de estas proteínas complejas. Lo
gris sería la parte proteica, y en el interior de esa globina estaría el grupo hemo,
la parte más importante para el transporte y fijación del O2.

La parte del grupo hemo es esa protoporfirina IX con hierro, es muy importante que esté incluido en el núcleo
tetrapirrólico el hierro en estado ferroso, Fe2+ para que pueda transportar el oxígeno.

En la imagen podemos encontrar una

diferencia estructural importante entre
mioglobina y hemoglobina. En la primera
vamos a tener tan solo un protómero, es
decir una sola cadena de aa que formará la
proteína globular. En el caso de la
hemoglobina, vamos a encontrar 4 cadenas
iguales 2 a 2. Tendríamos cadenas alfa 1 y 2
y beta 1 y 2. Las letras A, B, C… que se
repiten en los protómeros de la
hemoglobina van a tener importancia para
identificar los segmentos de la cadena de
aminoácidos que van a tener repercusión.
La hemoglobina es una proteína
fundamental de transporte de oxígeno y la mioglobina favorece que se almacene oxígeno, esas capacidades
diferenciales vienen derivadas de la estructura diferencial entre los dos tipos de proteínas.
16
MIOGLOBINA

Almacenamiento temporal O2 en los tejidos, sobre todo en músculo esquelético y cardíaco

Está formada por una sola cadena polipeptídica (153 AA) y un solo centro de fijación al O2.
Casi el 75% de su estructura secundaria es alfa-hélice
Se identifican 8 segmentos helicoidales dextrógiros: de A a H
Segmentos no helicoidales, entre hélices consecutivas: letras de ambas hélices (ej: BC)

El grupo hemo va a estar incluido en esa estructura

globular, situado en una bolsa hidrofóbica, esa bolsa
hidrofóbica en la cual se encuentra localizado el grupo
hemo, va a tener una serie de relaciones espaciales con
un tipo de aminoácido que van a formar parte de esa
bolsa. Esto evita que el hierro que contiene el grupo
hemo se oxide, porque si cambia el ferroso al férrico, no
se puede fijar el O2. Por lo tanto, esas bolsas estarán
formadas por residuos hidrofóbicos que están
orientados hacia el interior y que actúan como esa bolsa
que protegería al grupo hemo porque lo que está
protegiendo es al hierro.

RESIDUOS DE AA HIDRO FÓBICOS

N imidazólico cadena lateral de histidina
proximal (HisF8): unión directa al átomo
pentacoordinado de Fe2+
Histidina distal (HisE7) (lado opuesto del
plano): estabiliza el oxígeno mediante puentes
de H.

Lo representado de rojo es la estructura de la

protoporfirina IX, que la representamos en un plano, en
el centro el hierro y este hierro se uniría a la histidina 93
o proximal, y en la cara opuesta estaría la histidina 64, el
segmento E7, esa relación para estabilizar esa unión y
favorecer que el oxígeno se estabilice.

CURVA O FRACCIÓN DE SATURACIÓN DEL O2

Unión de O2 a Mb o Hb: fracción de ocupación de los sitios de unión de oxígeno a la molécula
Relación entre el número de sitios ocupados por el O2 y el número de sitios totales para O2 que hay
Valor 0-1
Curvas de unión del O2 o curvas de disociación de O2 indican variación de la saturación en función de la
pO2.

La afinidad por el O2 se mide en el P50. P02 a la cual están ocupados el 50% de los sitios de unión:

17
 Mb: P50 = 1-4 torr
Hb: P50 = 26 torr
*1torr = 1 mm Hg = 0,133kPa = 133 Pa

Cuando el oxígeno es transportado por la sangre

estos se liberan al miocito y daría lugar a un
proceso de difusión de ese oxígeno para
lógicamente tener papel fundamental en la
función mitocondrial. Cuando la mioglobina no
lleva oxígeno, se trata de mioglobina
desoxigenada o desoximioglobina, y cuando si lo
lleva, hablamos de mioglobina oxigenada u
oximioglobina.

CURVA DE SATURACIÓN DEL O2 POR LA MIOGLOBINA

Para estudiarla hay que entender que la reacción por la que se forma la oximioglobina
(Mb + O2 MbO2) está en equilibrio. Este hecho puede expresarse mediante la fórmula
de la constante de equilibrio, que nos evalúa el cociente de la concentración de
mioglobina oxigenada dividido entre el producto de la concentración de la mioglobina desoxigenada por la
concentración de oxígeno:

Si en esta fórmula despejamos la concentración de mioglobina oxigenada

obtenemos la siguiente expresión: -------------------------------------------------------

Dicha expresión nos permite calcular la concentración desconocida de mioglobina oxigenada.

Conociendo la expresión por la que se obtiene [MbO2], se puede calcular la saturación fraccional de O2, 0% de
ocupación, que relaciona los centros de fijación ocupados respecto al total de centros de fijación. El total se
corresponde con la cantidad de mioglobina que ya tiene fijado el O2 más la mioglobina desoxigenada. La expresión
matemática de esta explicación sería:

Al tratarse de gases, la concentración de O2 puede sustituirse por la presión parcial.

Además, 1/Keq se corresponde con P50, es decir, con la presión parcial del oxígeno en la
que el 50% de los sitios de unión se encuentran ocupados.

La representación gráfica de la fórmula de la saturación fraccional da lugar a una hipérbola

equilátera, lo cual aporta información importante. En esta gráfica, el eje de la X es pO2 y el eje de
la Y es el porcentaje de ocupación, lo que indica que, a una baja presión parcial de oxígeno,
concretamente 4 mmHg, va a estar saturados el 50% de los sitios de ocupación de la mioglobina.
Además, esto indica también que la mioglobina se va a saturar rápido y a bajas concentraciones de oxígeno.

HEMOGLOBINA

2 subunidades alfa

18
 2 subunidades beta
4 grupos hemo

TIPOS DE HEMOGLOBINA
Hb A1 2 , 2b (adulto)
Hb A2 2 , 2d (2% adulto)
Hb F 2 , 2g (fetal)
Hb Gower-1 2z, 2e (embrión)
Hb Gower-2 2 , 2e (embrión)
Hb Portland 2z, 2g (embrión)

En la hemoglobina, la histidina proximal HisF8 que forma parte del bolsillo del grupo hemo se encuentra en el
segmento F8, al igual que en la mioglobina, y va a formar enlaces de coordinación con el hierro. Cuando el hierro se
une al oxígeno, este se va a unir mediante puentes de hidrógeno a la histidina distal (HisE7) que se encuentra en el
segmento E7.

Desde el punto de vista de la funcionalidad de la hemoglobina, hay que distinguir dos formas o estados:

- Estado T o forma tensa: corresponde a la desoxihemoglobina. En este caso, como el hierro no está fijado al
oxígeno, se va a encontrar por encima del plano de la porfirina, a 0,4-0,6 A de la misma.
- Estado R o forma relajada: corresponde a la oxihemoglobina. En este caso, la fijación del oxígeno al hierro
provoca que este baje y se alinee con el plano de la porfirina. Además, durante la oxigenación, la pareja de
protómeros alfa1beta1 gira 15 grados, modificándose las interacciones alfa1beta2. Esto favorece que se
pueda unir otra molécula de oxígeno.

El cambio conformacional que se produce cuando el hierro se une al oxígeno es muy importante porque da lugar a
un fenómeno conocido como cooperatividad en la unión al oxígeno. Este fenómeno influye en el comportamiento de
la proteína respecto al porcentaje de saturación de los centros de unión al oxígeno a la hemoglobina.

Dado que la hemoglobina tiene 4 grupos hemo, se podrán transportar 4 oxígenos. Sin embargo, la unión de los
oxígenos no se produce a la vez, sino que primero se fija uno y así sucesivamente. La unión del primero oxígeno da
comienzo a unos cambios conformacionales de la proteína, de manera que la dificultad para unir el oxígeno será
mucho menor que la del primer oxígeno. Esto se conoce como cooperatividad en la unión al oxígeno.

CURVA DE SATURACIÓN DEL O2 POR LA HEMOGL OBINA

La hemoglobina desoxigenada puede unirse a 4 moléculas de O2 para formar la oxihemoglobina.

Siguiendo el mismo razonamiento que se ha explicado con la mioglobina, se llegará a la siguiente fórmula:

Si a la fórmula de la relación le aplicamos logaritmos veremos obtenemos el coeficiente de Hill (n) que indica la
cooperatividad.

Esto nos permite establecer la siguiente relación de saturación Hb/Hb libre:

19
La representación de la saturación del O2 por la
hemoglobina da lugar a una curva sigmoidea. Esta
gráfica nos indica que la presión parcial del oxígeno
va a ser mayor en los pulmones ya que es a donde
llega el oxígeno de la respiración. Por el contrario, la
mínima presión parcial del oxígeno se alcanzará en los
tejidos. Así pues, según representa la curva
sigmoidea, una saturación completa de la
hemoglobina implicaría presiones parciales muy
altas. La P50 (presión parcial del oxígeno a la cual se
satura el 50% de la hemoglobina), se corresponde con
las presiones parciales más altas que en la
mioglobina. Este hecho hace que la Mb sea buena
almacenadora de O2 mientras que la Hb es buena transportadora de oxígeno.

Ahora se pueden establecer más ecuaciones generales de unión de oxígeno con mio y hemoglobina. Una se estas
ecuaciones es el % de saturación:

La otra ecuación es Hb/Hb libre o Mb/Mb libre:

En las dos fórmulas, n = 1 cuando hablemos de porcentaje de saturación de la Mb. Sin embargo, si hablamos del
porcentaje de Hb, n = 4.

A la fórmula de la relación le podemos aplicar logaritmos y obtenemos

el coeficiente de Hill (n) que indica la cooperatividad:

En la representación del coef de Hill obtenemos una recta. La pendiente máxima para la recta de Mb será 1, mientras
que la de Hb, estará entre 2,8 y 3.

Cuando el coeficiente de Hill es 1, la unión no es cooperativa, motivo por el cual la pendiente máxima de la Mb vale
1. Si n es mayor que 1, la pendiente es mayor que 1 y por tanto se desplaza desde unión débil a fuerte. Si el coeficiente
de Hull es igual que n, la cooperatividad es total.

FACTORES QUE INFLUYE N EN LA UNIÓN DE LA HB AL OXÍGENO

20
 Metabolito 2,3 bifosfoglicerato (2,3 BPG): compite con el oxígeno por fijarse a la hemoglobina. El 2,3 BPG
se obtiene en el ciclo de Rapoport-Luebering, que se da específicamente en el hematíe ya que esta célula
carece de mitocondria y su requerimiento energético es muy bajo.
CO2: desplaza la curva hacia la derecha, por lo que disminuye la afinidad por el oxígeno. La disminución de
la afinidad se debe a que el CO2 reacciona con grupos alfa-amino de la Hb, formando enlaces que estabilizan
la forma T de la Hb. La unión del CO2 a la hemoglobina da lugar a la formación de carbamatos.
Temperatura: su incremento aumenta la liberación de oxígeno.
CO: gas tóxico que impide liberar oxígeno a los tejidos y la respiración.
pH

PH
La relación que existe entre la captación o
la cesión de oxígeno por parte de la
hemoglobina y las cifras de pH se conoce
como efecto Böhr. La acidosis
(disminución del pH) provoca que el
oxígeno que transporta la Hb sea liberado
por lo que la curva se desplaza a la
derecha. Esto pasa a nivel de los tejidos
normalmente porque ahí hay mayor
acidificación provocada por procesos
metabólicos. A nivel de los tejidos la Hb
tiende a liberar oxígeno que transporta
mientras que en los pulmones lo capta.
Esto es porque a nivel de los pulmones el
pH es más alcalino y aumenta la afinidad
de la hemoglobina por el oxígeno.

Cuando el oxígeno llega al interior de los hematíes se une a la Hb y forma la oxihemoglobina, la cual se puede disociar
aportando protones. Estos protones compensan la entrada de bicarbonato en los hematíes a nivel pulmonar, se
combina con los protones para dar ácido carbónico, el
cual, por la acción de la anhidrasa carbónica, forma CO2
que puede ser exhalado.

Los hematíes captados por el oxígeno llegarán a los

tejidos por la sangre. Una vez ahí, la Hb oxigenada
libera el oxígeno que transporta gracias a la disociación
del ácido carbónico en bicarbonato. Como
consecuencia de la disociación, se liberan protones que
acidifican el interior de la célula, originando que la
afinidad de la Hb por el O2 disminuya. La disociación
del ácido carbónico está provocada por la entrada de
CO2 que procede del metabolismo de las células
tisulares. El CO2, por acción de la anhidrasa carbónica,
formará el ácido carbónico.

HEMOGLOBINOPATÍAS HE REDITARIAS
Una alteración en estructura o funcionamiento de la hemoglobina da lugar a una hemoglobinopatía.

Talasemia:
o Beta talasemias: afectan a la síntesis de globinas beta (cromosoma 11)
Beta talasemia mayor
Beta talasemia menor
21
 o Alfa talasemias: afectan a la síntesis de globinas alfa (cromosoma 16).
Drepanocitosis o anemia falciforme: Existe una mutación hereditaria que afecta a la beta globina, dando
lugar a la hemoglobina S. La HbS desoxigenada es poco soluble, forma filamentos que precipitan y deforman
los hematíes.

GASOMETRÍA: VALORES EN SANGRE ARTERIAL DE OXÍGENO Y CO2

PULSIOXIMETRÍA
Mide la saturación de oxígeno en la sangre, pero no mide pO2, pCO2 o pH.
No sustituye la gasometría.

La tabla no hay que saberla, solo tener una idea.

TEMA 20 MECANISMO DE COAGULACIÓN SANGUÍNEA Y SU REGULACIÓN

Hemostasia Proceso mediante el cual se va a reparar un vaso sanguíneo roto mediante formación de un coágulo
hemostático y tiene tres etapas:

Adhesión plaquetaria van a migrar las plaquetas y pegar a esa zona donde se ha roto el vaso.
Agregación plaquetaria uniéndose unas con otras
Coagulación formación de un coágulo sanguíneo estable de fibrina.

En todo proceso cuando se rompe un vaso sanguíneo, se ponen en marcha una serie de mecanismos relacionados
con la vasoconstricción, intentan cerrar en la medida de la posible el diámetro del vaso, vamos a necesitar la
participación de las plaquetas, se necesitan activar unos factores de coagulación y luego vamos a tener un sistema
de recuperación de ese estado inicial en el cual vamos a eliminar ese coágulo caracterizado por el sistema
fibrinolítico.

PARED DE LOS VASOS

En la pared de los vasos sanguíneos hay endotelio y capa subendotelial,

tenemos 3 zonas perfectamente diferenciadas, la túnica íntima, la media
y la externa. Cuando un vaso se rompe lógicamente lo que vamos a poner
en activo va a ser el endotelio que está directamente en contacto con la
luz vascular. Esto es fundamental para que se mantenga en las mejores
condiciones posibles. Este revestimiento muscular es una lámina lisa
compuesta por células endoteliales. Este revestimiento está constituido
por una superficie antitrombótica, resistencia a la formación de trombos.
De esta superficie antitrombótica van a formar parte el óxido nítrico y la
prostaciclina PGI2.

Prostaciclina PGI2: vida media de 3 minutos, es el principal metabolito del ácido araquidónico en las células
vasculares y un potente vasodilatador e importante inhibidor de la agregación plaquetaria.
Óxido nítrico (NO): factor relajante derivado del endotelio. Es un potente vasodilatador sintetizado por la
enzima óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS):
o Isoforma eNOS constitutiva: produce pequeñas cantidades de NO en periodos breves.
Relacionados con el flujo vascular.
22
 o Isoforma eNOS inducible: produce grandes cantidades de NO en periodos largos. Estimulada por
citoquinas (inflamación).

El PHI2 y NO difunden localmente desde las células endoteliales a las células del músculo liso vascular.

PGI2: unión a un receptor acoplado a proteína G, se activa la adenilato ciclasa, activa el AMPc y disminuye
el Ca2+ intracitoplasmático (transporte al interior de los gránulos densos plaquetarios) y ello lleva a la
inhibición de la función plaquetaria (antiagregante).
NO: estimulan la enzima guanilato ciclasa, activando el GMPc inhibiendo la entrada de Ca2+ extracelular y
la liberación de Ca2+ intracelular (disminuyen los niveles de Ca2+), y con ello se produce la vasodilatación
con la relajación muscular.

PLAQUETAS

Las plaquetas son fragmentos de megacariocitos de médula ósea carentes de núcleo. Tienen una vida media de 10
días y la concentración en sangre es de 150.000/400.000 plaquetas por mm^3.

Se van a caracterizar por la presencia de una serie de gránulos, dentro de los que hay unas serie de biomoléculas
relacionadas directamente en todo el proceso de agregación y activación de la coagulación

Cuando un vaso se rompe hay un primer mecanismo que se pone en marcha, la vasoconstricción, reducir el calibre,
esto se debe a que la capa subendotelial, justamente la que está por debajo, juega un papel importantísimo, el
contacto con la sangre del colágeno, va a activar este proceso por el que se movilizarán las plaquetas, para adherirse
y unirse entre ellas y formar el coágulo. Tras esto se liberan aminas vasoactivas: serotonina y tromboxano A2 (TXA2),
además de ADP. Esto favorece que se de la adhesión plaquetaria al tejido conjuntivo subendotelial mediante el factor
von willebrand y tras ello, la agregación plaquetaria.

Las moléculas que activarán la acción de las plaquetas serán:

ADP (liberado por plaquetas, eritrocitos y células endoteliales).

Adrenalina
Colágeno
Trombina
Factor activado plaquetario (PAF)
Inmunocomplejos (infecciones)
Tensión de cizallamiento ejercida por el flujo de la sangre

Si las plaquetas se mueven para adherirse, tienen una manera de saber a que superficie debe fijarse y no pasen de
largo, esto se produce mediante receptores específicos de la superficie de la membrana de las plaquetas.

Los receptores son glucoproteínas-GP, que hacen que se activen las fosfolipasas de membrana de las plaquetas,
llevando a cabo la hidrólisis de fosfolípidos de membrana y la liberación de ácido araquidónico. Ese ácido se
metaboliza y en ese metabolismo aparecen dos enzimas, la ciclooxigenasa y la tromboxano sintetasa, que da lugar
al tromboxano A2 cuyo papel fundamental es la capacidad vasoconstrictora que estimula la agregación plaquetaria.

RECEPTORES DE LAS ME MBRANAS PLAQUETARIAS

Receptores GP Ib-IX: papel básico en la adhesión plaquetaria al subendotelio; se une al vWf (factor von
willebrand).
Receptor GP IIb-IIIa: interactúan con el fibrinógeno o el vWf, uniendo plaquetas en grupo (tampón
hemostático).

23
UNIÓN ESTIMULADORES A RECEPTORES DE MEMBRANA PW POINT
Cambio en la forma de las plaquetas (de discoide a
esfera con seudópodos extendidos-facilita la
agregación)
Liberación de los gránulos intracelulares que
contienen ADP, serotonina, TXA2 y factor von
willebrand
Adhesión a la pared del vaso por exposición del
receptor de membrana GPIb-IX y unión de vWF a
plaquetas y colágeno subendotelial.
Agregación:
o Exposición del receptor GP IIb-IIa y unión
por fibrinógeno
o Exposición del receptor GP Ib-IX y unión por
vWF.
En conjunto consiste en que hay una rotura del vaso, en esta se liberan una serie de sustancias vasoactivas,
se activan las plaquetas, se adhieren, se agregan y se formará una red de fibrina que dará lugar a la
formación del coágulo, una ves que se ha restaurado la pared vascular, este coagulo debería desaparecer
por la fibrinolisis que va a dar lugar a una serie de productos de degradación de la fibrina.

24
COAGULACIÓN

Un coágulo es un polímero estable de fibrina,

vamos a identificar tres rutas:

1. Ruta intrínseca o del factor de

contacto: exposición de superficies
aniónicas tras la rotura del endotelio
vascular (sitios de unión y activación
de factores específicos).
2. Ruta extrínseca o del factor tisular:
proteína integral de membrana
expuesta tras la rotura del vaso
(exposición al factor hístico
endotelial).
3. Ruta común: formación del coágulo.

Son importantes los números romanos, no vale

poner normales.

Los factores de la coagulación se van a sintetizar sobre todo en el hígado:

Factores proteicos que se sintetizan como zimógenos de proteasas de serina (rotura proteolítica).
Corresponden a los factores XII, XI, X, IX, VII y precalicreína. Otros zimógenos: factor XIII (transpeptidasa).
Otros factores proteicos: factor tisular o Factor III, protrombina, kininógeno de alto peso molecular
(HMWK).
Cofactores proteicos: Factor V y VIII
Factores no proteicos: Calcio (Factor IV).

25
SISTEMA INTRÍNSECO
Los factores que participan son XII, XI, IX y VIII. Se
caracteriza por el contacto. Empezaríamos por la
activación del factor XII, para que pase a factor XIIa
(activado), simplemente por el contacto de las
superficies aniónicas hay activación parcial pero no
es suficiente, para completarla necesita de la
calicreína, la calicreína procede o se activa por el
propio factor XII a partir del complejo precalicreína-
HMWK, que hace que se complete la activación.

Una vez activado permite que el complejo

factor XI-HMWK pase a factor activado, este
en presencia de calcio permite que se active
el factor IX, a partir de ahí podría llegar al
factor X, necesito formar un complejo en el
que tiene que estar presente el factor VIII y
para que se active necesito trombina que
también se ha formado en la cascada de
coagulación, una especie de
retroalimentación, forman complejo factor
IXa-Factor VIIIa-Ca 2+-fosfolípidos, y con este,
llegaremos a la activación del factor X,
obteniendo FACTOR Xa.

La ruptura del endotelio expone las estructuras membranosas externas de los vasos (superficies aniónicas).
Unión del zimógeno de proteinasa Factor XII a las superficies aniónicas: cambio conformacional,
aumentando su capacidad catalítica de manera significativa.
Otros zimógenos circulantes: precalicreína y factor XI forman complejos independientes con el quininógeno
de alto peso molecular (HMWK).
o Complejo precalicreína-HMWK
o Complejo factor XI-HMWK
Tanto factor XI como precalicreína se unen a los sitios aniónicos de las superficies de las membranas
expuestas, interaccionando con el HMWK.
La forma activada del factor XII unida a la membrana, activa a la precalicreína, rompiendo enlaces peptídicos
y dando lugar a la calicreína.
El dominio C-terminal de la calicreína contiene el sitio catalítico que activa al factor XII (XIIa).
El factor XIIa activa mediante ruptura proteolítica al factor XI que está unido a la membrana junto al HMWK.
El factor XIa activa al factor IX (Factor IXa)
El Factor IXa, en presencia del cofactor proteico Factor VIIIa, forma el factor intrínseco Xasa (diez-asa
intrínseca), que activa el factor X formando el factor Xa.

SISTEMA EXTRÍNSECO: FACTOR TISULAR

26
Es mucho más sencillo, se caracteriza por la presencia
del factor III y el factor VII.

Factor III: proteína transmembrana que actúa

como receptor para unirse al Factor VII en su
dominio extracelular.
o Factor VII (zimógeno) se activa
inicialmente al unirse al factor III.
La unión factor III, factor VII y la presencia de
calcio forman un complejo activador del
factor X.
El Factor VIIa disociado del Factor III es
inactivo catalíticamente.
El Factor Xa favorece la activación del VII
unido a complejo.

FASE COMÚN
La fase común consiste en la formación de la
red de fibrina y en ella interviene el factor X, la
trombina, el factor XIII y la fibrina.

El Factor Xa, que puede obtenerse tanto en la

ruta extrínseca como en la intrínseca, necesita
el cofactor V activado para llevar a cabo su
función. Esta activación será realizada por la
trombina en presencia de Ca2+ obteniéndose
el Factor Va, que formará un complejo junto al
Factor Xa, Ca 2+ y fosfolípidos.

El complejo formado permite que la

protrombina pase a trombina, la cual permitirá
la transformación del fibrinógeno en fibrina.
No obstante, la trombina también va a actuar sobre el Factor XIII que, en presencia de Ca2+, dará lugar al Factor XIIIa.
A su vez, el Factor XIIIa actuará, también en presencia de Ca2+, sobre la fibrina formada para favorecer la formación
de la red de fibrina o coágulo.

ACCION DE LA TROMBINA
Favorece la activación del Factor XI
Activa a los cofactores proteicos V y VIII
El Factor VIII circula en el plasma unido al
factor von willebrand: cuando el factor VIII
se activa por acción de trombina, se libera
vWf.
Activa el factor XIII y lo convierte en Factor
XIIIa.
Interviene en la agregación plaquetaria.
Tiene efectos sobre las células
endoteliales (receptor de trombina en el
exterior).

27
FACTORES DE LA COAGULACIÓN
Factor I: Fibrinógeno
Factor II: Protombrina (vit K dependiente)
Factor III: Tromboplastina o factor tisular
Factor IV: iones calcio
Factor V: procalicreína
Factor VII: Proconvertina (factor estable) (vit K dependiente).
Factor VIII: Factor antihemofílico A
Factor vW: Factor von Willebrand (se sintetiza en el endotelio y en megacariocitos).
Factor IX: Factor Christmas (Antihemofílico B) (Vit K dependiente).
Factor X: Factor Stuart-Prower (Vit K dependiente).
Factor XI: Precursor de tromboplastina plasmática
Factor XII: Factor Hageman (de contacto)
Factor XIII: Factor estabilizante de fibrina
Precalicreína: Factor Fletcher
Quininógeno de alto peso molecular (HMWK): Factor Fitzgerald o Factor Williams

DEPENDIENTES DE VITAMINA K
La vitamina K es un cofactor esencial en la carboxilación del glutámico de los factores proteicos Factor II,
Factor VII, Factor IX, Factor X
Otras proteínas implicadas en la regulación de la coagulación y dependientes de vitamina K son la Proteína
C y la Proteína S.

SISTEMAS INHIBIDORES DE LA COAGULACIÓN: FACTOR ANTICOAGULACI ÓN

1. Inhibidor de la ruta del factor tisular (TFPI) o anticonvertina: circula asociado a lipoproteína (LACI).
Inhibidor de proteasas, inhibe el complejo Factor III-VIIa.
2. Antitrombina III (AT3):
a. Proteínas de síntesis hepática
b. Inhibidor de serín-proteasas (serpina)
c. Inhibe principalmente a trombina y a Factor Xa.
3. Proteína C (proteasa) y su cofactor proteína S: se sintetizan en hígado y son proteínas dependientes de
vitamina K. Forma el complejo trombina-trombomodulina que activa a la proteína C, esta proteína activada
se une a su cofactor, la proteína S provocando la inactivación de los Factores Va y VIIIa.
4. Proteína Z (PZ): no tiene actividad proteasa, en presencia de Ca2+, interacciona con el inhibidor de la
proteasa dependiente de proteína Z que inhibe al FXa.
IMPORTANTE La trombina dependiente de Na+ favorece la conversión de fibrinógeno a fibrina, mientras
que la trombina en ausencia de Na+ favorece la unión a trombomodulina (proteína C ativada).

FIBRINOLISIS

Es la fase de ruptura del coágulo. Es necesario la existencia de plasmina, cuyo zimógeno es el plasminógeno, por lo
tanto, en el sistema fibrinolítico existe un plasminógeno que puede ser activado a plasmina pro acción de dos
activadores diferentes:

Activador del plasminógeno hístico (tPA) o estreptocinasa.

Activador tipo 1 del plasminógeno urinario o uricinasa.

Junto a los activadores, también existen inhibidores del proceso fibrinolítico:

Inhibidor tipo 1 del activador del plasminógeno (PAI-1)

Alfa2 antiplasmina.

28
Existe un inhibidor de la fibrinolisis activable por trombina. Esto significa que, con la formación de un complejo
trombina-trombomodulina, se activa una carboxipeptidasa que produce la ruptura de los puntos de unión del
plasminógeno a la fibrina, por lo que no se podría degradar la fibrina.

BLOQUE X : BIOQUÍMICA DE LAS ESPECIES REACTIVAS DE OXÍGENO Y NITRÓGENO

TEMA 21 RADICALES LIBRES

Los radicales libres pueden tener un origen exógeno además de fabricarlo en nuestro organismo. Por ejemplo,
cuando fumamos estamos incluyendo radicales libres, la radiación ionizante, los rayos UVA, los ultravioleta, el
contacto con pesticidas, y los fármacos (no ellos en sí, sino el mecanismo de eliminación, que es tóxico), y la polución.

La gran mayoría de los radicales libres son endógenos, tenemos diferentes lugares donde se producen, en la mayoría
de sitios se producen por características fisiológicas, inmunológicas,… En otros, como daño colateral del uso de O2.

En los peroxisomas, el retículo endoplasmático, los leucocitos, las células endoteliales, en la lipoperoxidación de las
LDL, los hidroperóxidos de los alimentos, todo esto produce radicales libres.

En la mayoría de los casos se forman con función fisiológica pero una gran parte se forman en el sitio donde se
consume la mayor parte del oxígeno dentro del organismo, las mitocondrias.

RADICAL LIBRE

Especie química, capaz de existir independientemente, que contiene uno o más electrones desapareados en un
orbital atómico o molecular. Este tiene tendencia a reducirse, con tendencia oxidante al quitar electrones de otro
sitio. El término radical libre se le da de manera general a este tipo de moléculas, pero no es correcto porque dentro
existen moléculas que no lo son y hay que emplear otro término.

29
ESPECIES REACTIVAS DEL
OXÍGENO Y DEL NITRÓGENO

Es una especie química, radical libre o no,

que puede reaccionar oxidando o nitrando a
diferentes biomoléculas.

Estas moléculas pueden dañar proteínas,

ADN y lípidos.

Tenemos dos grupos bien diferenciados, las del oxígeno y las del
nitrógeno, pero tienen origen común y a veces interaccionan
entre ellas. El primero que se forma es el radical superóxido y a
partir de ahí, el resto de las del oxígeno. Las del nitrógeno
proceden del óxido nítrico. La peor, el radical hidroxilo.

El radical superóxido se forma a partir del oxígeno, por eso lo de

la especie reactiva de oxígeno, pero además el óxido nítrico, que
es de las del nitrógeno, también necesita de oxígeno para
formarse.

LA MOLÉCULA DE OXÍGE NO

Es un gas paramagnético en su estado natural, es un diradical estable.

Un gas paramagnético significa que los momentos magnéticos libres, la forma en la que giran los electrones se pueden
alinear en un campo magnético, esto tiene unas consecuencias importantes. La estructura de la molécula de oxígeno
está formada por dos átomos de oxígeno y cada uno tiene un electrón desapareado y como tiene dos moléculas, dos
electrones desapareados y, por tanto, diradical, los dos giran en el mismo sentido y esa es la clave para entender la
formación de los radicales.

Esto hace que la reducción del oxígeno hasta agua, un proceso que se da en cualquier célula, sea parcial, univalente
y sucesivo, eso significa que de los 4e- que necesita el oxígeno para formar moléculas de agua, tienen que llegar de
uno en uno y uno detrás de otro. Eso hace que la reducción de oxígeno hasta agua hace que se formen 3
intermediarios, esos serán especies reactivas, uno no radical libre y dos radicales libres.

Tenemos una molécula de oxígeno que con un primer electrón que le va llegando se forma el radical superóxido, el
primero que se forma y del que depende el resto, esta molécula es un radical pero no muy reactiva, pero en este
caso, este radical superóxido es importante porque se forma el resto, si a este radical superóxido en este proceso le
llega un segundo electrón y dos protones, lo convertimos en peróxido de hidrógeno, que no es radical pero es
reactivo, tiene propiedades citotóxicas, es una molécula que en muchos sistemas funciona como señalizadora pero
cuando se forma en la respiración tiene capacidad tóxica. Si le llega un tercer electrón y un protón, se desprende H2O
y se forma otro intermediario, el radical hidroxilo, este oxida tanto al ADN y los lípidos. Y por último, el último electrón
y protón formaría una segunda molécula de agua. Esto ocurre de manera controlada en la mitocondria, pero cuando
30
no se controla, se liberan estas especies reactivas, y el problema es que aumentan la concentración de esos radicales
libres que no tienen función fisiológica.

LA PRODUCCIÓN MITOCO NDRIAL DE RADICAL SUPERÓXIDO (O2-)

En este caso, el 90% del

oxígeno que consumimos
va para la respiración, un
9 y algo % para las
reacciones enzimáticas
de hidroxilación y
oxidación y menos de 1%
se usa para formar
especies reactivas con
funciones fisiológicas. Es
decir, la gran mayoría va
a las mitocondrias y de
ese oxígeno,
aproximadamente el 2%
no cumple su función
metabólica y se
transforma en radical
superóxido, se desvía de la respiración y forma esta especie reactiva que se produce en todas las células que respiran.
De manera no enzimática y pro-autooxidación de moléculas, hay moléculas que se autooxidan, pierden electrones y
estos que ceden llegan al oxígeno y se forman radicales libres. Entre un 2 y 5% de los electrones que llegan a la cadena
de transporte se quedan en el camino para formar estas especies reactivas.

Esa autooxidación ocurre en dos sitios concretos, uno en la flavina mononucleótido, en este proceso la flavina que
capta los dos electrones del NADH puede perder un electrón y ese electrón va a una molécula que tenemos de oxígeno
formando radical superóxido, el 25% del radical superóxido que se forma, se forma a partir de esto. El otro 75% se
forma en la ubiquinona, ese transportador lipofílico que transportaba 2, en el camino puede perder un electrón que
va al oxígeno.

LA MOLÉCULA DE ÓXIDO NÍTRICO

Es un gas en su estado natural, posee 7

electrones de valencia y un electrón
desapareado por tanto una molécula
radical, un radical libre. A diferencia del
radical superóxido que se forma por un
fallo en la cadena de transporte de
electrones, para este hay una enzima
que lo forma que es muy importante y
participa en muchos procesos
fisiológicos del organismo. Un 0,2% del
O2 que respiramos se destina a la
producción de óxido nítrico por acción
enzimática, aquí necesitamos la óxido
nítrico sintasa, de la que conocemos el
gen nNOS, iNOS y eNOS, una vez que se forma hay una serie de modificaciones, mtNOS (nNOS alfa). Existen 4 óxido
nítrico sintasa procedentes de 3 genes distintos.

La mtNOS en el extremo terminal tiene un grupo acilo, sufre una acidificación en el extremo N-terminal y tiene una
serina fosforilada en el extremo C-terminal. Solo esos dos cambios convierten la enzima en otra. Esa óxido nítrico

31
sintasa mitocondrial produce óxido nítrico en la mitocondria, cuando se juntan las especies reactivas del oxígeno y
las del nitrógeno en la mitocondria es una bomba.

METABOLISMO MITOCONDRIAL DE LAS

ESPECIES REACTIVAS DEL OXÍGENO Y DEL
NITRÓGENO:

La óxido nítrico sintasa mitocondrial, produce óxido nítrico

y si se pasa, reacciona con el radical superóxido, dando el
anión peroxinitrito que se pueden romper para formar
dióxido de nitrógeno. El radical hidroxilo se forma por las
vías de las especies reactivas del nitrógeno y del oxígeno, es
tan peligrosa porque todos los caminos llegan a ella y
porque es muy reactiva.

Esto hace que la mitocondria tenga papel fundamental en la

síntesis de estas especies reactivas.

LA CADENA BIOQUÍMICA DE REACCIONES DE RADICALES LIBRES (NO NOMBRES CAMINOS)

La reacción de fenton ocurre cuando los

niveles de peróxido de hidrógeno aumentan
mucho. Este peróxido de hidrógeno reacciona
con los metales de transición,
fundamentalmente con el hierro. Cuando
reacciona este hierro con el peróxido de
hidrógeno en altas concentraciones, el ion
ferroso se oxida a ion férrico y el peróxido de
hidrógeno se forma radical hidroxilo.

Es el único radical libre que daña a los lípidos

además de a las proteínas y el ADN. Pero sobre
todo es importante en el proceso de
lipoperoxidación, que es el proceso de oxidación de lípidos, teniéndolos como principales constituyentes de las
membranas, la oxidación de estos lípidos tiene un doble problema, se dañan y pierden características estructurales y
segundo, los productos de la oxidación son cancerígenos.

LIPOPEROXIDACIÓN

Tenemos un lípido que forma parte de la membrana, con un

doble enlace, es el punto débil de los lípidos de las membranas,
estos son susceptibles a la oxidación de este radical hidroxilo,
este hidrógeno que se encuentra contigua al doble enlace es la
molécula alílica, este hidrógeno alílico, en un ácido graso
insaturado es el lugar donde actúa el radical hidroxilo. Solo uno
es capaz de activar este acido graso insaturado en lípido radical,
y este será tremendamente inestable y capta una molécula de O2
para formar un radical peroxilo, que sigue siendo reactivo. Este
reacciona con otro lípido de la membrana que convierte un lípido
radical de nuevo, este radical peróxido se convierte en
hidroperóxido lipídico y este nuevo lípido, en un lípido radical
peroxilo que daña a otro lípido de la membrana, a esta fase le
denominamos fase de propagación, de oxidación de lípidos de membrana.

32
Si se van dañando muchos lípidos se ve comprometida la estructura y función de la membrana, y estos lipoperoxidos
que se van formando pueden ser tóxicos.

TOXICIDAD DEL OXÍGENO

La toxicidad del oxígeno y de la irradiación por rayos-X tienen un mecanismo común.

1. Los radicales libres son el mecanismo molecular común de la toxicidad del oxígeno y de la radiación.
2. Un aumento de la presión parcial de oxígeno o una disminución de las defensas antioxidantes llevan
igualmente a daño celular.
3. La toxicidad del oxígeno es un efecto continuo.

En el año 69, descubrieron la superóxido dismutasa, una enzima que

convierte el radical superóxido en peróxido de hidrógeno. A partir de ahí
comienza la idea de saber como se forman los radicales libres.

ESTRÉS OXIDATIVO

Nuestro cuerpo fabrica radicales

libres pero también tenemos una
serie de mecanismos antioxidantes
que ayudan a controlarlo, lo que
pasa que cuando aumentan su
concentración de los radicales o
disminuye la de los antioxidantes,
se hace llamar estrés oxidativo
porque no hay un equilibrio. No
controlamos los radicales libres. El
estrés oxidativo o nitrosativo es el
aumento de las concentraciones
en estado estacionario de las
especies reactivas.

Cuando aumentan, comienza a

oxidar o nitrar moléculas a su alrededor, y esto hace que estas estén asociadas a numerosas patologías en todo el
cuerpo, entre ellas el envejecimiento.

33
ANTIOXIDANTES

Estas moléculas antioxidantes se pueden definir como

una molécula capaz de proteger a otras de la oxidación
o nitración, anulando o previniendo la acción de las
especies reactivas en el organismo.

La molécula antioxidante lo que hace es donar el electrón

al radical libre para que no sea radical libre, sea una
molécula no reactiva, pero tiene muchos otros
mecanismos.

34
MOLÉCULAS QUE PUEDEN ACTUAR COMO ANTIOXI DANTES
Endógenos:
o Enzimas:
Superóxido dismutasa
Catalasa
Glutatión peroxidasa
o No enzimas:
Glutation
Melatonina
Exógenos:
o Vitamina E
o Vitamina C
o Carotenoides
o Polifenoles

ANTIOXIDANTES ENDÓGE NOS ENZIMÁTICOS

35
La superóxido dismutasa es una enzima
que se encarga de dismutar dos moléculas
de radicales superóxidos, de manera que es
reducida hasta peróxido de hidrógeno y la
otra se oxida hasta una molécula de
oxígeno. En el ser humano existen tres
formas, la SOD 1 o citosólica, la SOD 2 o
mitocondrial y la SOD 3 o extracelular. Al
ocurrir la formación de peróxido de
hidrógeno, se elimina la posibilidad de que
el radical superóxido forme óxido nítrico y
de que este forme el radical hidroxilo.
Posteriormente, el peróxido de hidrógeno será degradado por la catalasa y por la glutatión peroxidasa, lo que también
evita la formación del radical hidroxilo mediante la reacción de Fenton.

La catalasa es una enzima tetramérica formada por 4 subunidades idénticas, por lo que es un homotetrámero. Estas
subunidades están dispuestas
de forma tetraédrica y cada una
de ellas contiene un grupo
hemo. La catalasa cataliza la
conversión del peróxido de
hidrógeno en agua y O2, por lo
que su función es eliminar la
especie reactiva H2O2. Es una
de las enzimas más eficientes
ya que no puede ser saturad
por su sustrato aunque esté en
concentraciones elevadas.

La glutation peroxidasa es una

enzima formada por 4
subunidades idénticas que
contienen, cada una, un grupo
seleno-cisteína, es decir, tiene
como cofactor al selenio que está unido a la parte proteica a través de residuos de cisteína. Tiene como sustrato al
peróxido de hidrógeno, que se reduce a agua usando como coenzima el glutatión. La cesión de electrones por parte
del glutatión da lugar a agua mientras que el glutatión oxidado de une formando disulfuro de glutatión. Además, la
glutation peroxidasa puede eliminar de manera más efectiva lípidos e hidroxiperóxidos catalizando la reducción de
estos compuestos. En este proceso se obtendrán productos hiporreactivos al ceder electrones el glutatión.

ANTIOXIDANTES ENDOGE NOS NO ENZIMATICOS

El glutatión (GSH) es un tripéptido no proteínico formado por los aminoácidos glutamato, cisteína y glicina. Posee un
enlace peptídico poco habitual ya que está formado por el grupo amino de la cisteína y el grupo carboxilo del
glutamato, aunque el grupo carboxilo es el de la cadena lateral.

Además, la cisteína tiene un grupo tiol capaz de donar electrones. La capacidad para donar electrones hace que el
glutation participe en numerosas reacciones antioxidantes y, por este motivo, actúa como coenzima de la glutation
peroxidasa. No obstante, también puede donar electrones a radicales libres de forma directa o participar en la red de
recuperación de antioxidantes.

El glutatión se oxida al perder electrones y se convierte en una molécula reactiva oxidada, aunque rápidamente se
une a otro glutatión oxidada mediante un puente disulfuro formándose un disulfuro de glutatión.

36
El disulfuro de glutatión
o GSSG se encuentra en
concentraciones muy
pequeñas porque el
organismo requiere
glutatión en su forma
reducida para que lleve
a cabo su función
antioxidante. En el
proceso de
recuperación del
glutatión interviene una
enzima conocida como
glutatión reductasa, que
cataliza la transferencia
de electrones desde el NADPH al GSSG dando lugar a glutation reducido o GSH. Así pues, el 90% del glutation total
está en la forma reducida (GSH) y menos del 10% en forma de disulfuro. Un aumento de la proporción GSSH/GSH se
considera una señal de estrés oxidativo.

MELATONINA
Deriva de la Serotonina y es una neurohormona
También denominada N-acetil-5 metoxitriptamina y al igual que la serotonina es una indolamina
Se sintetiza en la glándula pineal y en la retina Melatonina
Hay una variación periódica en su síntesis: aumenta en períodos de oscuridad y se mantiene en niveles bajos
en horas de luz.
La melatonina actúa:
o La melatonina favorece el sueño fisiológico
o Regula de los ciclos circadianos
o Está relacionada con trastornos del sueño y con los efectos del “jet-lag”
o Acción antioxidante
o Posible acción antineoplásica
o Posible beneficio sobre el metabolismo óseo (terapia postmenopáusica)
o Mejora la función del sistema inmune
o Efecto antidepresivo

La melatonina se sintetiza a partir de serotonina. En un primer paso, la serotonina es acetilada, es decir, se introduce
un grupo acetilo por
acción de la
serotonina
acetiltransferasa.
Esta enzima
transfiere un grupo
acetilo de la aceti-CoA
a la sertotonina,
transformándose esta
en N-
acetilserotonina, un
intermediario de la
síntesis. En un
segundo paso, el N-
acetilserotonina
sufre, por la acción de
la acetil serotonina O-

37
metiltransferasa, la introducción de un grupo metilo en la posición número 5 del grupo indol obteniéndose así la
melatonina.

ANTIOXIDANTES EXÓGENOS
Vitamina E:
o Potente antioxidante que protege de la lipoperoxidación
o Impide la oxidación de las LDL
o Participa en la señalización celular y en la regulación de la expresión génica
Vitamina C:
o Mantiene reducido a algunos iones.
o Participa en la red de recuperación de antioxidantes.
o Tiene la capacidad de aceptar electrones y reaccionar directamente con el anión O2 -· y el OH·
Carotenoides:
o Posible efector supresor del O2-.
Polifenoles:
o Potente antioxidante
o Impide la oxidación de las LDL
o Participa en la señalización celular y en la regulación de la expresión génica
o Interacción con metales de transición
o Modula la actividad enzimática

ENVEJECIMIENTO

El envejecimiento es una reducción relacionada con la edad, de las capacidades de los procesos fisiológicos que nos
permiten mantener la correcta estructura y función de las diversas moléculas, orgánulos, células, tejidos, órganos,
para adaptarnos a las variaciones del medio interno y externo.

Se caracteriza por ser:

Universal: El envejecimiento afecta a todos los seres vivos y constituye la etapa final de su ciclo vital.
Progresivo: Es un proceso en el cual es difícil determinar su punto de inicio, pero, una vez establecido ocurre
de forma progresiva, aunque su cinética es variable para cada individuo concreto de cada especie
Heterogéneo e individual: Cada especie tiene una velocidad característica de envejecimiento, pero la
velocidad de declinación funcional varía enormemente de sujeto a sujeto, y de órgano a órgano dentro de
la misma persona.
Supresor: Como consecuencia del envejecimiento se van perdiendo capacidades que, en última instancia,
conducen a un fallo generalizado de la actividad y la muerte.
Irreversible: El envejecimiento no puede ser revertido a fases previas, aunque pueda, hasta cierto punto,
ser ralentizado por la aplicación de diversas técnicas o terapias.

Un incremento de la mortalidad a medida que progresa la edad.

Cambios bioquímicos en la composición de los tejidos del organismo.
Progresiva reducción de la capacidad funcional de los órganos.
Disminución de la capacidad de las respuestas de adaptación
Incremento de la susceptibilidad y vulnerabilidad a las enfermedades.

TEORÍAS DEL ENVEJECI MIENTO

Estocásticas el envejecimiento como consecuencia de alteraciones que ocurren en forma aleatoria y se
acumulan a lo largo del tiempo.
No estocásticas o deterministas: el envejecimiento está programado.

38
TEORÍA DEL ENVEJECIMIENTO POR RADICALES LIBRES
Gerschman (1954) postuló que los radicales libres de oxígeno son el mecanismo molecular de la toxicidad
del oxígeno y es fenómeno que se produce de forma continua en todas las células aeróbicas.
Harman (1956) propuso la teoría del envejecimiento por radicales libres: “el envejecimiento esta causado
por el daño acumulativo de reacciones mediadas por radicales libres”
Las mitocondrias son fuente y diana de los radicales libres oxidativos. La producción continua de radicales
libres en la mitocondria convierte a las mitocondrias en marcapasos del envejecimiento, por lo que la teoría
del envejecimiento por radicales libres evolucionó a la teoría mitocondrial del envejecimiento.

MITOCONDRIAS DISFUNCIONALES

Los tejidos de mamíferos viejos muestran un aumento del contenido en mitocondrias disfuncionales. La disminución
en la producción de ATP en las mitocondrias disfuncionales conllevaría a no cumplimiento con los requisitos
energéticos fisiológicos en animales viejos.

Las mitocondrias disfuncionales en animales viejos muestran:

Un aumento en contenidos de los productos de oxidación y nitración (fosfolípidos,

proteínas y DNA)
Un descenso en la transferencia de electrones
Descenso en la actividad mtNOS
Una disminución del potencial de membrana
Un aumento en el tamaño y la fragilidad.

TEORÍA DEL ENVEJECIMIENTO POR RADICALES LIBRES

LA HIPÓTESIS DE ENVE JECIMIENTO POR ACORTAMIENTO DE LOS TELÓMEROS

Desde principio de los años 60, conoce que las células tienen un número determinado de divisiones (límite
de Hayflick)
En 1985 se descubre la enzima telomerasa, que replica los telómeros en la duplicación del ADN

39
 Calvin Harley y Carol Greider en 1990, vieron que las repeticiones teloméricas TTAGGG se perdían con la
edad en todos los tejidos del organismo, con la excepción de la línea germinal
Actualmente la teoría más aceptada para explicar el límite de Hayflick es la hipótesis de la telomerasa: El
ADN telomérico se acorta en cada división y llegado un límite mínimo la célula entraría en apoptosis.

ACORTAMIENTO DE LOS TELÓMEROS Y RADICALE S LIBRES: FUSIÓN DE DOS TEORÍAS

El acortamiento límite de los telómeros hace que se exprese el gen p53

p53 detiene el ciclo celular e induce la respuesta ante daño en el DNA. Si este daño es elevado, induce la
apoptosis.
p53 inhibe la síntesis la expresión de PGC1-α y PGC1-β, genes implicados en el metabolismo,
funcionamiento y biogénesis mitocondrial
La teoría del acortamiento de los telómeros y la de los radicales libres tienen un punto en común: el
aumento de mitocondrias disfuncionales

TEMA 22 ZONACIÓN HEPÁTICA

FUNCIONES

Regula el metabolismo de
hidratos de carbono, lípidos y
proteínas
Almacenamiento de vitaminas y
metales
Detoxificación de xenobióticos
Función excretora y digestión
Función de reserva

ALTERACIONES DE LA FUNCIÓN
HEPÁTICA

Muchas veces cuando queremos saber si

hay alteración hepática, medimos
marcadores plasmáticos, moléculas que están en el plasma, y dependiendo de lo que queramos mirar, usaremos unos
u otros:

FUNCIÓN MARCADORES PLASMÁTICOS

Metabolismo del grupo hemo Bilirrubina
Metabolismo de glúcidos Glucosa

40
 Metabolismo de proteínas Albúmina
Metabolismo de lípidos Colesterol, triglicéridos
Metabolismo de fármacos +T1/2 fármacos

*La semivida de los fármacos consiste en determinar el tiempo que pasa un fármaco en sangre a mitad de la dosis
administrada inicial.

CÉLULAS DEL PARÉNQUI MA HEPÁTICO: HEPATOCITOS

El hígado está formado por lobulillos hepáticos, en estos lobulillos, los hepatocitos se extienden de manera radial
hacia el centro hasta los vértices de la subunidad. Son muy importantes los sistemas de irrigación, hay dos sistemas
aferentes que se sitúan en las aristas de la subunidad de lobulillo que son la arteria hepática y la vena portal, y una
zona central o eferente, una cava hepática central.

La sangre de la vena portal y de la arteria hepática se van a mezclar y van a recorrer por unos vasos todas las hileras
de los hepatocitos hasta llegar a la zona central, donde está la vena hepática central.

La arteria hepática va a aportar

oxígeno y la vena portal,
nutrientes. Los hepatocitos que
están cerca de los extremos no
van a recibir el mismo aporte
de oxígeno y de nutrientes que
los centrales, por eso
distinguimos una zona
periportal, los extremos, y una
zona perivenosa, que estaría
alrededor de la zona de la vena,
hepatocitos de la zona
periportal o hepatocitos de la
zona perivenosa.

El conjunto de arteria hepática,

vena portal y conducto biliar (en los extremos de los lobulillos), se denomina triada.

Tenemos una hilera de

hepatocitos, y otra, sería la zona de
la vena hepática central y la
entrada de la sangre, cuando entra
la sangre de la arteria hepática y de
la vena portal pasaría por unos
vasos especiales, sinusoides, la
sangre en estos sinusoides se
mezcla de la arteria hepática y la
vena portal. La sangre sigue por
ellos y se van a intercambiar
moléculas entre hepatocitos y
sangre. Tienen de especial que
están formados por células
endoteliales, pero tienen espacio
entre ellas donde se produce el intercambio, espacios Dissé.

41
ZONACIÓN HEPÁTICA

Esto ocurre por el diferente aporte de oxígeno, la distinta concentración de moléculas (enzimas, receptores,
transportadores, sustratos,…) entre hepatocitos. No pueden tener el mismo metabolismo y actuar igual los
hepatocitos donde llegan muchos nutrientes y oxígeno a hepatocitos donde llegan menos.

Los hepatocitos de la zona periportal tienen mayor numero de mitocondrias, los de la zona perivenosa, no tienen
tantas, tienen más RE. El cambio de unos hepatocitos a otros se hace de manera gradual, todo gradual y coordinado.

Dependiendo de la situación fisiológica o patológica, en ayunos van a actuar unos hepatocitos y cuando comemos
actúan otros. La zonación hepática se hace después de nacer, 4-6 días postparto. Porque durante el desarrollo
embrionario, las funciones hepáticas del feto las realiza la madre a través de hígado y placenta, y cuando nace,
entonces el hígado todavía está inmaduro.

ZONA PERIPORTAL ZONA PERIVENOSA

Metabolismo energético oxidativo (oxidación de AG, Glucolisis
ciclo del ácido cítrico, cadena respiratoria)
Producción de glucosa Lipogénesis
Síntesis de colesterol Cetogénesis
Ciclo de la urea Metabolismo de amonio (glutamina)
Protección de los peróxidos y metabolismo del Biotransformación de xenobióticos.
glutation

Aunque hablamos de hepatocitos periportales y perivenosos, son graduales y hay varias clasificaciones de zonas.

METABOLISMO DE LOS CARBOHIDRATOS

42
 En la zona periportal las mayores concentraciones de enzimas son fructosa 1,6 fosfatasa,
fosfoenolpiruvato carboxiquinasa y glucosa 6 fosfatasa, enzimas gluconeogénicas.
En la zona perivenosa, las enzimas son glucoquinasa y piruvato quinasa, enzimas glucolíticas.

En la fase absortiva (cuando comemos) tenemos en la sangre hiperglucemia, esa glucosa tiene que disminuir. La
captación de glucosa va a ir por la zona perivenosa, porque necesitamos que sea captada y que se produzca la
gluconeogénesis, formación de glucógen. En la base absortiva se desactiva la zona periportal y se activa la perivenosa.

En la fase posabortiva necesitamos que haya glucosa en sangre y la vamos a obtener por los hepatoctos de la zona
periportal, mediante gluconeogénesis, o glucogenólisis. Por tanto, en este caso, se activarían los de la zona periportal
y se inhibirían los de la perivenosa. Por eso decimos que tiene que haber una coordinación entre ambos hepatocitos.

METABOLISMO DE LOS ÁCIDOS GRASOS

43
En general los ácidos grasos se
sintetizan en el citoplasma, pasan al
interior de la mitocondria por el ciclo
de la L-carnitina los que son de
cadena larga y los demás sin
problema. Aquí se produce Acetil-
CoA, la oxidación hasta este es
común para los hepatocitos de
ambas zonas, pero a partir de ahí la
zona periportal va a producir una
oxidación total, y la zona perivenosa,
la cetogénesis, formación de
cuerpos cetónicos y síntesis de
ácidos grasos.

A partir del ion amonio en la zona perivenosa va a formarse glutamina y en la periportal, ocurre el ciclo de la urea y
la actividad glutaminásica. La concentración de enzimas es clara,
en la zona periportal mayor concentración de enzimas como
carbamoil-P sintetasa (amonio + bicarbonato: carbamoilP) o
glutaminasa (desaminación de glutamina: glutamato + amonio), y
en la zona perivenosa, la glutamina sintasa (amonio + glutamato:
glutamina).

En el perfil hepático (plasma) se suele medir la bilirrubina, la alanina-aminotransferasa, la aspartato-

aminotransferasa, la gamma-glutamil transferasa, la glutatión transferasa (detoxificación), la fosfatasa alcalina, el
tiempo de protrombina (coagulación) y las proteínas plasmáticas.

PATOLOGÍA HEPÁTICA

Generalmente siguen estos ritmos, pasamos de un hígado sano, a un hígado graso, a un hígado fibrótico y por último
cirrosis hepática, la estructura del hígado está totalmente destrozada y lleva a la muerte.

Distinguimos 4 pasos:

1. Hígado graso: por bloqueo de la oxidación de ácidos grasos y síntesis de triglicéridos

2. Hepatitis: muerte celular, infiltración de leucocitos y macrófagos e inflamación del hígado.

44
 3. Hígado fibrótico: cicatrización con tejido conectivo y su influencia en el sistema vascular hepático.
4. Cirrosis: estructuras fibrosas, necrosis, hígado disfuncional. Acumulación de amoníaco, coma y muerte.

BILIRRUBINA
Deriva del grupo hemo
Insoluble en agua y se transporta en plasma unida a la albúmina
Es captada por células hepáticas y esterificada y excretada en la bilis
Íleon terminal y colon: la BLB-esterificada es atacada por bacterias:
esternocorbilinógeno. Parte en orina: urobilinógeno.
Incremento de BLB en plasma ICTERICIA (Enfermedades derivadas de la
bilirrubina).

Se producen por acúmulo de bilirrubina en plasma, en el caso de que sea prehepática,

un problema antes de llegar al hígado, encontramos bilirrubina sin conjugar en el
plasma, en este caso es hemolítica. Si es intrahepática, quiere decir que algo está mal
en el hígado, parte de la bilirrubina se puede conjugar y nos encontramos conjugada en sangre y en orina. Y la
posthepática se bloquean los canalículos biliares, bilirrubina conjugada en sangre y en orina.

TEMA 23 MECANISMOS DE DETOXIFICACIÓN HEPÁTICA

Un xenobiótico es cualquier molécula generalmente sintética que puede interferir en el metabolismo de cualquier
organismo, ya sea un fármaco o un tóxico (este va a provocar daño celular, y puede ser un metabolito del fármaco,
drogas o sustancias cancerígenas).

El hígado es el principal órgano encargado de los PROCESOS DE BIOTRANSFORMACIÓN de xenobióticos

Las sustancias hepatotóxicas muestran una TOXICIDAD ZONAL, iniciando lesiones en una zona u otra
La mayoría de las lesiones periportales se deben a su situación cerca de la zona aferente (MAYOR
EXPOSICIÓN)
Las lesiones en zona perivenosa es por la ZONACIÓN de los
procesos de biotransformación

ZONACIÓN

Como siempre en el hígado tenemos zonación, en la zona periportal los

hepatocitos están mas expuestos al xenobiótico, realizan mayor
protección de peroxidación y eliminación de radicales libres. Los de la
zona perivenosa tienen mayores lesiones por la zonación de la
biotransformación de xenobióticos.

ZONA PERIPORTAL

45
 Estos hepatocitos nos protegen de peróxidos, si
nos fijamos van a participar tres moléculas,
glutation, glutation peroxidasa y gamma
glutamil transpeptidasa, hay mayor
concentración de estas moléculas aquí que en
los de la zona perivenosa. Lo primero que va a
ocurrir es la actuación de la glutation peroxidasa
uniendo el peróxido (XB) al sulfidrilo de la
cisteína del glutation, que dan por tanto
glutation y peróxido juntos a través de la
cisteína. La siguiente enzima es la gamma
glutamil transpeptidasa, que lo que hace es
separar el peróxido unido a la cisteína y la glicina
y libera glutamato.

ZONA PERIVENOSA
En la zona perivenosa, algunos de estos
fármacos van a necesitar enzimas de baja
afinidad por el sustrato. El fármaco
puede llegar a transformarse en inactivo
y puede ser eliminado, o puede ser que
el fármaco administrado necesite pasar
por el hígado para ser activado, necesita
la biotransformación para realizar su
función, o bien puede ser que los
fármacos se transformen en metabolito
tóxico. Podemos inactivar, activar
fármacos o se pueden producir
metabolitos tóxicos a partir de los
fármacos que se administran.

ELIMINACIÓN: PROCESO PARA DISMINUIR LA CONCENTRACIÓN

DEL FÁRMACO

El proceso de detoxificación incluye la distribución, administración y eliminación del

fármaco. Hay dos tipos de fármacos, liposolubles e hidrosolubles, y se van a
metabolizar de distinta forma. Los liposolubles en el hígado necesitan pasar a ser
fármacos polares, mientras que los hidrosolubles se excretan sin mucha dificultad.

METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS

Los fármacos tienen que seguir dos fases, los liposolubles:

46
Fase I: incrementar su polaridad, se añade un grupo polar, un hidroxilo por ejemplo, y eso lo llevan a cabo las
enzimas citocromo P450 (IMPORTANTISIMO).

En la fase II, una vez que ya el liposoluble tiene su grupo polar será como el hidrosoluble,
ambos se van a unir a moléculas como el ácido glucurónico, a sulfato o a glutatión, las
enzimas que actúan son transferasas.

APOLARES TÓXICOS
Fase 1, se convertiría en sustancias transformadas polares. Tras ello, la fase II con la
conjugación, ya tenemos conjugados esos metabolitos y pueden ser eliminados, las
enzimas que transfieren el fármaco son transferasas.

CITOCROMO P450 (FASE I)

Las citocromo p450 es una familia de enzimas, son proteínas hemo, que contienen el hierro en estado férrico,
monooxigenasas, se colocaliza junto con otra enzima, la NADPH-citocromo p450 reductasa y también interviene una
hidroxilasa. Es muy importante que sean de baja especificidad. Su espectro de acción es mucho más amplio. Hay
muchas más pero hay al menos 12 familias génicas, siempre se ven escritas como CYP+un número de la familia+una
letra de la subfamilia+número de la isoforma. EL que más nos interesa a nosotros de incremento de polaridad es
CYP3A4. Una característica es que son inducibles.

Si una persona está en tratamiento de ciclosporina, y tiene que ser tratada con ketoconazol, hay que parar
unos días para empezar el tratamiento de ciclosporina porque ambos se unen al citocromo p450 y tienen
que dejarlo libre.

Tenemos la droga, el
xenobiótico, y tenemos el
citocromo p450, lo primero
que ocurre es que se va a unir
al citp450, el punto final de
todo esto es incrementar la
polaridad del fármaco.
Tenemos p450 con su ion
férrico unido al fármaco, y
actúa la enzima NADPH
citocromo p450 reductasa y va
a reducir el ion férrico a
ferroso. A continuación, entra
el oxígeno y se va a unir al
fármaco, todo esto unido al
p450. Se produce la oxidación
del fármaco, a continuación,
actúa una hidroxilasa y el resultado es que se va a hidroxilar el fármaco y se oxida el ion de hierro, pasa otra vez a
estado férrico. Tenemos recuperado el citp450 con su ion férrico y tenemos el fármaco con un grupo hidroxilo que
antes no teníamos.

EL ÁCIDO ACETIL SALI CÍLICO. (ASPIRINA)

Es un ácido no polar, entonces tiene que pasar por la I y II. En la primera fase, el acetilo es sustituido por un hidroxilo,
ácido salicílico, sería el derivado polar, el cual va a conjugarse con ácido glucurónico y ya se puede eliminar.

EL IBUPROFENO

47
Es más polar que la aspirina, pero no lo suficientemente polar como para no pasar por las dos fases, lo que hay es
otra hidroxilación.

Ambos actúan sobre las enzimas

ACETAMINOFENO (PARACETAMOL)
El paracetamol es polar, a dosis normales no
necesita fase I, simplemente se conjuga con
ácido glucurónico y se elimina. Cuando la dosis
es excesiva, no hay suficiente glucurónico ni
vías de conjugación para eliminar tanto
paracetamol entonces entra en el cit p450 y en
este caso, lo que se forma es esta molécula
NABQI que es muy muy hepatotóxica. Si las
dosis son sobredosis, no hay manera, se
produce la muerte celular de los hepatocitos.
El hígado se destroza. Por tanto, es posible
morirse por paracetamol.

ALCOHOL
Tenemos un incremento de NADH, se
ha formado acetaldehído y se ha
formado acetato. Ninguno de los 3 es
bueno, pero en solo dos reacciones
se produce esto.

Si se incrementa el NADH alteramos

el potencial REDOX.

48
 Los triglicéridos podrían movilizarse a través de
las VLDL tejidos extrahepáticos (hiperlipidemia),
pero con frecuencia se altera la síntesis de estas
lipoproteínas y, como consecuencia, los TAG son
almacenados en los hepatocitos.

En la gluconeogénesis tenemos que a partir de glucosa tenemos

lactato y está catalizada por la lactato deshidrogenasa, para pasar
de piruvato a lactato usamos el NADH, de lactato a piruvato se
produciría NADH, si ya tenemos mucho NADH, no se produciría la
reacción, se bloquearía la gluconeogénesis, si se bloquea y se
acumula el lactato, se produce hipoglucemia y además el lactato
es ácido láctico, se produce acidosis láctica, el lactato pasa a la
sangre.

ACETALDEHÍDO Y ACETATO
En el caso del acetato, se puede
transformar a acetil-CoA que puede entrar
en el ciclo de Krebs, pero en el se va a
producir NADH, con lo cual, con el
consumo de alcohol, el Acetil.CoA no va a
entrar en el ciclo de Krebs, otra cosa
bloqueada.

A parte de los ácidos grasos, va a estar

derivado a la cetogénesis, los cuerpos
cetónicos, son ácidos, luego de nuevo
estamos incrementando la acidosis en
sangre, por ácido láctico y por cuerpos
cetónicos. Y el acetaldehído, que es tóxico,
tiene la facilidad de inactivar enzimas, de
inactivar proteínas entre ellas factores de transcripción, lo hace
formando aductos (enlaces muy fuertes) que inutilizan las
proteínas a las que se una.

El acetaldehído va a activar a unos factores de transcripción que

se llaman SREBP-1, cuando se activan lo que hacen es activar
genes que codifican enzimas que están implicadas en síntesis de
colesterol, ácidos grasos y triglicéridos, va a favorecer más
ácidos grasos, colesterol y triglicéridos, todo lo que no
necesitamos en este momento. Inhibe los PPAR-alfa, que son
receptores nucleares que actúan como factores de
transcripción, que activan los genes implicados en la beta

49
oxidación de ácidos grasos y transporte de triglicéridos, los inhibe, por tanto, no se forman las VLDL por tanto no hay
transporte.

INTOLERANCIA AL ALCOHOL (ACETALDEHÍDO)

Una cosa es intolerancia y otra poco aguante. Hay personas que con una sola cerveza se ponen malísimos, eso no es
que aguanta poco el alcohol, es que tiene intolerancia al alcohol.

Lo que se produce es una alteración genética de la aldehído deshidrogenasa (de acetaldehído a acetato). El
acetaldehído es el que nos produce los mareos. Como no hay aldehído deshidrogenasa, se incrementan las
concentraciones de acetaldehído muy alto en sangre y se ponen muy malas, se trata con disulfiram que inhibe a la
aldehído deshidrogenasa, si la inhibe, cuando beben alcohol, se ponen malísimos.

FASES DEL DAÑO HEPÁTICO POR ALCOHOL

Cuidado que no es solo en alcoholismo, el hígado graso y todo esto puede ser también sin alcoholismo. Estas
patologías son reversibles en algunos momentos, el hígado graso puede volver a un hígado normal sin una gota de
alcohol, la hepatitis alcohólica es mas complicado, en las patologías puede estar sin que desarrolle nada más.

1. HÍGADO GRASO: por bloqueo de la oxidación de ácidos grasos y síntesis de triglicéridos

2. HEPATITIS ALCOHÓLICA: muerte celular, inflitración de leucocitos y macrógafos e inflamación del hígado
3. HÍGADO FIBRÓTICO: cicatrización con tejido conectivo y su influencia en el sistema vascular hepático
4. CIRROSIS: estructuras fibrosas, necrosis, hígado disfuncional. Acumulación de amoníaco, coma y muerte.

BLOQUE XII PROTEÍNAS FIBROSAS DEL TEJIDO CONECTIVO

TEMA 24 ESTRUCTURA, SÍNTESIS Y PATOLOGÍA DEL COLÁGENO.

El tejido conectivo es el principal constituyente del cuerpo, sirve de soporte al organismo, protege, aísla y
compartimentaliza órganos, participa en la nutrición, oxigenación y defensa del organismo, grupo heterogéneo de
tejidos con características comunes y con origen en el mesénquima embrionario. Una de las características más
importantes es la existencia de una abundante matriz extracelular.

La matriz extracelular es un entramado de moléculas, sobre todo de proteínas y carbohidratos, que se disponen en
el espacio intercelular y que son sintetizadas y secretadas por las propias células. Forma una proporción considerables
50
de la masa de cualquier tejido, siendo especialmente abundante en el tejido conectivo. Permite que las células se
mantengan juntas para la formación de tejidos y órganos.

La matriz extracelular interacciona con las células, influyendo en procesos de adhesión, proliferación y
diferenciación, migración y la propia supervivencia de las mismas.

Desde el punto de vista estructural confiere resistencia, consistencia, dureza, hidratación, elasticidad.

Composición de la matriz:

Proteoglucanos: Forman un gel altamente hidratado donde están inmersos los otros componentes de la
matriz extracelular. Están formados por una proteína central unida a largas cadenas de polisacáridos
denominadas glucosaminoglucanos.
Proteínas de adhesión: Son glucoproteínas que participan en la adhesión de los componentes de la matriz
entre sí, entre la célula y la matriz, y entre células. Son por ejemplo la fibronectina y la laminina.
Proteínas fibrosas y estructurales: Forman una fina red que proporciona las características estructurales,
resistentes y elásticas de la matriz extracelular. Son el colágeno, la elastina y la fibrilina.

PROTEÍNAS FIBROSAS O ESCLEROPROTEÍNAS PROTEÍNAS GLOBULARES

Estructura extendida de forma cilíndrica y alargada
Baja solubilidad en agua
Estructura primaria con patrones de aminoácidos
repetidos y presencia de aminoácidos modificados
Estructura terciaria simple
Principalmente función estructural
Estructura compacta, de forma esférica
Solubilidad en agua elevada
Estructura primaria no repetitiva y ausencia de
aminoácidos modificados
Estructura terciaria compleja
Gran variedad de funciones (hormonal, enzimática, …)

EL COLÁGENO

Con el término colágeno se designa a una familia de proteínas fibrosas o escleroproteínas que forman parte
de la matriz extracelular del tejido conectivo.
Se encuentra en la piel, huesos, tendones, cartílagos, vasos sanguíneos, dientes, córnea, etc, con diferente
composición y estructura, dependiendo de la función que cumpla en cada uno de ellos.
Son glucoproteínas homo o heterotriméricas cuya función fundamental es el tropocolágeno.
El tropocolágeno es una molécula de 285 Kda en forma de fibra de 300 nm de longtud y 1,5 nm de diámetro.
Está formado por tres cadenas polipeptídicas (cadena de colágeno o cadena alfa) de aproximadamente
1000 residuos de aminoácidos que son hélices levógiras, que se enrollan para formar una superhélice
dextrógira.
Se han llegado a identificar hasta 40 genes que codifican cadenas de colágeno y que pueden llegar a formar
hasta 28 tipos de colágeno, según su distribución, composición, organización y función.

51
 Constituye el 6% del peso total del cuerpo humano y el 30% de la masa proteica total del cuerpo, siendo el
4% del peso del hígado, 10% en pulmones, 20-25% en la aorta, 50% en el cartílago, 64% en la córnea, 23%
en el hueso y 74% en la piel.

Tenemos 3 cadenas alfa, que son levógiras, esas

cadenas alfa o cadenas de colágeno se enrollan
dextrógiramente formando el procolágeno, pero la
estructura que no se enrolla es propéptido carboxilo
terminal y la parte de la izquierda el propéptido N-
terminal. En el proceso de formación del colágeno
esas dos partes no nos interesan y las eliminamos,
lo que queda en medio es el tropocolágeno, es la
unidad estructural, se van a unir entre
tropocolágenos, para formar fibrillas, fibras y haces
de fibras de colágeno, lo que se encuentra en la
matriz extracelular.

COMPOSICIÓN DEL COLÁGENO

La composición característica es muy repetitiva, el 33% del colágeno es glicina, entre un 12-20% es prolina, 10% 4
hidroxiprolina, 3% lisina y el 0,6% 5-hidroxilisina.

Del resto de aminoácidos destaca la escasa cantidad de triptófano, y la distribución especial de la cisteína que no
aparece en el tropocolágeno, pero si en los propéptidos del procolágeno, donde si se forman puentes disulfuro.

HIDROXILACIÓN DE PRO LINA Y LISINA

La hidroxilación de algunos residuos específicos de Pro y Lys para generar 4-hidroxiprolina y 5-hidroxilisina
respectivamente se produce antes de que las cadenas alfa adopten la conformación de superhélice dextrógira del
tropocolágeno.

O-GLUCOSILACIÓN DEL COLÁGENO.

Esta galactosa unida a UDP se uniría a una 5-hidroxilisina formando galactosil hidroxilisina, esto lo hace la enzima
colágeno galactosil transferasa, el segundo paso sería unirle una glucosa, activada con UDP, se uniría a la galactosil
hidroxilisina mediante la colágeno glucosil transferasa para dar lugar al glucosil galactosil hidroxilisina.

52
N-GLUCOSILACIÓN

Se unen a residuos de nitrógeno, hablamos de la asparragina, esto ocurre uniéndole una N-acetil glucosamina y
luego diferentes residuos de manosa. Esto no ocurre dentro de la molécula de tropocolágeno. Estas N-
glucosilaciones ocurren en los propéptidos terminales.

ESTRUCTURA PRIMARIA

La secuencia de aminoácidos de las cadenas

polipeptídicas que forman el tropocolágeno, es muy
regular y periódica.

En la primera posición siempre glicina, en la segunda habitualmente prolina y en la tercera habitualmente

hidroxiprolina o hidroxilisina. Aunque también nos podemos encontrar otros aa proteinogénicos normales.

ESTRUCTURA SECUNDARI A Y TERCIARIA DEL COLÁGENO

53
Esa superhélice está perfectamente compactada, si hacemos un corte transversal del tropocolágeno, nos
encontramos con esa estructura, se usa la glicina porque tiene una
cadena lateral muy pequeña que se encuentra hacia dentro de la
triple hélice, y al ser muy pequeña hace que se quede muy
compacta la triple hélice y no haya huecos. Se estabiliza mediante
puentes de hidrógeno:

La mayoría de los puentes de hidrógeno se establecen

entre los hidrógenos de grupos amino y oxígenos, que
principalmente provienen de los grupos carbonilo de
aminoácidos de cadenas de colágeno vecinas.
Los hidrógenos de los grupos amino suelen ser de
residuos de glicinas, y los oxígenos de los grupos
carbonilos de las prolinas o los grupos OH de las
hidroxiprolinas.

54
SÍNTESIS DE COLÁGENO

55
56
57
PATOLOGÍAS ASOCIADAS AL COLÁGENO

Síndrome de Ehlers-Danlos: debilidad estructural en el tejido conjuntivo por mutación genética en la estructura
primaria del colágeno:

Articulaciones y piel flexibles e inestables, tendencia a dislocaciones dolorosas

Baja capacidad pulmonar, alteraciones circulatorias

Ostogénesis imperfecta (huesos de cristal): expresión defectuosa de las cadenas de procolágeno (sustitución de
glicina por otro aminoácido):

Piel fina, fragilidad ósea, dientes anormales y tendones débiles.

Escorbuto (déficit de vitamina C): no se hidroxila la prolina (estructura inestable de colágeno):

Supresión del crecimiento óseo ordenado en niños

Cicatrización deficiente, fragilidad capilar y hemorragias (sobre todo en piel y encías).

Latirismo: inhibición de la lisil oxidasa, por agentes externos (beta-aminopropinitrilo):

Deformación de la columna, dislocación de las articulaciones, desmineralización ósea, hemorragias

articulares.

FIBRAS ELÁSTICAS. EL ASTINA

La elastina es un polímero proteico insoluble abundante en muchas matrices extracelulares y aparece como
el componente mayoritario de las denominadas fibras elásticas.
Confiere elasticidad a los tejidos.
Se encuentra en la piel, ligamentos, pulmones, vasos sanguíneos, etc.
Está codificada en un solo gen
Es rica en aminoácidos apolares (90%), como glicinas, prolinas y valinas( 15%).
Contiene escasa hidroxiprolina y carece de hidroxilisina y glúcidos.
La elastina se sintetiza en forma de precursor (tropoelastina)
Su estructura alterna dominios hidrofóbicos (glicinas, prolinas y valinas) e hidrofílicos (lisinas y alaninas) y
carece de una estructura secundaria regular.
Esta disposición y distribución de aminoácidos hace que la molécula final de elastina adopte una disposición
globular, pero que se puede estirar cuando se somete a fuerzas mecánicas
La síntesis de tropoelastina es homóloga a la del tropocolágeno.
No sufre modificaciones postraduccionales, excepto la hidroxilación de alguna prolina.
Es empaquetada en
vesículas de secreción en
el aparato de Golgi y
exocitadas al espacio
extracelular.
En el espacio extracelular
las moléculas de
proelastina se
entrecruzan mediante la
formación de estructuras
heterocíclicas
denominadas desmosina.

58
 La fibrilina es una glucoproteína que forma una red de microfibrillas al unirse con otras moléculas de fibrilina
u otros componentes de la matriz extracelular
Las microfibrillas de fibrilina sirven de armazón para el depósito de elastina y el ensamblaje de las fibras
elásticas.

Hay descritos 3 genes que codifican 3 tipos de fibrilina, (fibrilina-1, fibrilina-2 y fibrilina-3)
Los defectos hereditarios de la fibrilina-1 provocan la formación de fibras elásticas anormales denominado,
el síndrome de Marfan, que se manifiesta por lesiones del sistema cardiovascular (disección aórtica),
aracnodactilia, extremidades muy largas, etc.

BLOQUE XIV

TEMA 26 METABOLISMO DEL CALCIO. OSTEOPATÍA METABÓLICA

El hueso es un órgano muy especializado de tejido conectivo y junto con el
colágeno, músculo, permite que realice su función mecánica. No tiene solo esta
función, es muy importante metabólicamente. Hay dos tipos de huesos, el cortical,
en los extremos, un hueso muy denso, muy calcificado, y luego el trabecular o
esponjoso, en el interior, mucho más ligero, así como en forma de trabéculas, y
tanto la zona cortical como la trabecular son muy activas metabólicamente. Es por
tanto una estructura dinámica. El hueso tiene que irse modificando para permitir
realizar su función adecuadamente entonces tiene que estar destruyéndose y
formándose al mismo tiempo.

Está formado por la matriz ósea, donde tenemos una parte orgánica, el 90% es
colágeno tipo I que se deposita a modo de láminas, a parte del colágeno se
sintetizan otras proteínas. La parte inorgánica, cristales de hidroxiapatita es la
parte mineral más importante porque contiene muchísimo calcio. Además de
fosfato de calcio. Se unen por glucoproteínas o proteoglicanos a la parte orgánica.
Es la parte que se mineraliza. Hay una parte que no está mineralizada, osteoide, matriz sin mineralizar.

El huego es muy importante a nivel metabólico porque es un reservorio de calcio para en el caso que haya deficiencia
en sangre, lo voy a pasar en la sangre, y si hay un exceso en la sangre, pasa de la sangre al hueso.

Hay siempre un intercambio diario entre calcio y liquido extracelular, ese proceso de intercambio lleva a la
remodelación ósea, formando y reabsorbiendo hueso de manera constante.

59
En el proceso de remodelación ósea intervienen dos tipos de células, los
osteoclastos, que hacen la resorción, son células muy grandes polinucleadas
originadas en la médula ósea. Hace como un agujerito.

Los osteoblastos, que hacen la formación del hueso, son células muy
pequeñitas con un solo núcleo, se originan en mesénquima, y debajo de los
osteoblastos, vemos osteoide, porque están formando hueso, pero todavía
no se ha mineralizado.

OSTEOBLASTOS FORMACI ÓN

Los osteoblastos sintetizan colágeno tipo 1 (cuando son maduros), osteocalcina, que es muy importante marcador,
proteínas de adhesión celular, proteoglicanos y proteínas relacionadas con el crecimiento que controlan el proceso
de mineralización. Lo más importante colágeno tipo 1 y osteocalcina.

Están regulados por la hormona paratiroidea (PTH), la vitamina D (1,25 dihidroxicolecalciferol) y los distintos factores
de crecimiento.

Marcadores de la actividad: se mide la fosfatasa alcalina, osteocalcina, propéptidos de colágeno.

OSTEOCLASTOS (RESORCIÓN)

La maduración de los osteoclastos está dirigida por factores de crecimiento.

Los marcadores de la resorción son: hidroxiprolina (colágeno), fosfatasa ácida y péptidos procedentes del colágeno.

LA REMODELACIÓN

Pasamos de una fase de reposo, a la primera

fase donde actúan los osteoclastos para
producirse la resorción, lo que hacen es ir
excavando, el resultado de esto es que salga a
la sangre entre otras cosas el calcio. A partir de
aquí, la actuación de los osteoblastos, que
empiezan de nuevo a sintetizar hueso, no
mineralizado por tanto se llama osteoide.
Siguiente paso, la mineralización con fosfato
de calcio y cristales del osteoide. Y el siguiente
paso, la fase de reposo, durante todo el
tiempo van cambiando, el grosor del hueso.

METABOLISMO DEL CALCIO

El 99% del calcio está en el esqueleto en forma de hidroxiapatita-

fosfato de calcio, y nos queda un 1% del calcio circulante en
sangre, que es lo que viene representado en la gráfica, ese calcio
circulante está distribuido como calcio ionizado en un 50% (del
1%), y esa es la forma biológicamente activa, que no quiere decir
que sea más importante, el 40% del calcio (del 1%), va unido a
albuminas u otro tipo de globulinas, la albumina es una proteína
plasmática (la más abundante). Y hay un 10% restante que forma
complejos con iones inorgánicos.

60
Si la concentración de proteínas séricas (plasmáticas) disminuye, la concentración de calcio unido a proteínas también
disminuye, la concentración de proteínas séricas puede disminuir, daño hepático o daño renal. En cambio, hay otras
situaciones en las que, si aumentan las proteínas plasmáticas, aumenta la concentración de calcio unido a proteínas,
esto podría ocurrir por deshidratación. Esto se utiliza en analíticas, determinar la concentración de calcio relacionado
con proteínas plasmáticas.

En cambio, el calcio ionizado se mantiene siempre constante, no así el calcio unido a proteínas que es el que varía y
nos va a indicar un poco la patología del paciente.

Los receptores sensibles al calcio están en la glándula paratiroidea, las células C tiroideas y los túbulos renales.

CONTROL HORMONAL (SIEMPRE CAE)

Todo esto tiene que estar controlado. Entre hueso y sangre, la concentración de calcio. Lo va a hacer la hormona
paratiroidea (PTH), que se sintetiza en glándulas paratiroides, dos en cada lóbulo del tiroides, 4 glándulas
paratiroideas, cuando la concentración de calcio baja en sangre, se libera la hormona PTH, si baja la concentración de
calcio en sangre y tenemos que subir la concentración, se va a promover la resorción del hueso, para que parte de
ese calcio vaya a la sangre, esta hormona estimula la resorción ósea. Va a favorecer la absorción renal de calcio para
no perder tanto calcio a nivel de los riñones, muy importante es la resorción intestinal mediada por la vitamina D,
esto favorece la absorción intestinal del calcio.

Tenemos por tanto que se activa la

hormona PTH, la resorción ósea, se
estimula la absorción renal del calcio y
la absorción intestinal de calcio
mediada por vitamina D.

Cuando la concentración de calcio en

sangre aumenta, se produce
calcitonina (tiroides), la calcitonina
inhibe la resorción ósea y favorece la
acción de los osteoblastos.

Y la vitamina D (1,25
dihidroxicolecalciferol), su principal
función de reabsorción de calcio en el
intestino delgado. actúa conjuntamente con la PTH. Favorece la absorción de calcio en los túbulos renales.

HORMONA PARATIROIDEA.

Se sintetiza en las células de las glándulas paratiroideas, se sintetiza como prohormona de 90AA, se va a modificar en
el aparato de Golgi perdiendo aa y quedándose con 84AA, una hormona paratiroidea de 84AA que va a ser secretada.
Una vez secretada, esa hormona va a dividirse en dos fragmentos, un fragmento que comprendería los aa del 1 al
34, ese fragmento es el activo, mientras que otro fragmento que nos queda del aa 35 al 84 es inactivo, el que va a
hacer la función real es el péptido de 1 a 34 aa.

La semivida es de 30sg. Desde que se forma hasta que se queda en la mitad de concentración pasan 30sg.

VITAMINA D

Es liposoluble, las vitaminas liposolubles eran transportadas en sangre por proteínas, siempre unidas a proteínas, y
este es el caso de la vitamina D, que se puede obtener a través de los rayos solares, obtenemos vitamina D3 pero
también se puede obtener por la dieta, D2 y D3. Todo acaba en el hígado, a partir del hígado va a pasar al riñón y del
riñón va a pasar ya veremos donde. Para que la D3 llegue al hígado está unida a una proteína fijadora de vitamina D;
una globulina específica (desde la piel). Desde la dieta va a ser transportada por quilomicrones hasta el hígado.

61
Tenemos D3, colecalciferol que llega al hígado con quilomicrones o globulina, en el hígado sufrirá una primera
hidroxilación formando 25 hidroxicolecalciferol. La enzima es una hidroxilasa. Ahora tiene que pasar al riñón, unida a
la globulina específica, pasamos a una segunda hidroxilación, obteniendo 1,25 dihidroxicolecalciferol. Esto es muy
importante, primera en el hígado y segunda en el riñón. Tenemos la vitamina D que es transportada con la globulina
específica al intestino, donde va a favorecer la reabsorción del calcio.

ALTERACIONES DEL METABOLISMO DEL CALCIO

La concentración normal es de 2,1 a 2,5 m moles x litro, se llama calcemia. Si hay mayor concentración, hablamos de
hipercalcemia. Lo vamos a notar en alteraciones musculares y nerviosas, gastrointestinales, renales…

Hiperparatiroidismo primario (90%) Se va a secretar mucha hormona paratiroidea, va a favorecer la

resorción, con lo cual aportará mucha concentración de calcio a la sangre. Esto es lo más común.
Tumores malignos, metástasis ósea donde se destruya hueso.
Exceso de vitamina D (tóxico), absorbiendo calcio a nivel intestinal sobre todo. Con la vitamina D hay que
tener cuidado.

Cuando la concentración baja del 2,1 al 2,5, hablamos de hipocalcemia, baja concentración de calcio en sangre.

62
Producida por:

Hipoparatiroidismo, la glándula paratiroidea produce menor cantidad de hormona de la que se debiera, al

producirse menos, la resorción baja, y por tanto no va a aportar el calcio necesario a la sangre.
Seudohipoparatiroidismo, en este caso, si se produce la hormona paratiroidea en condiciones normales,
pero hay una resistencia a ella, los receptores de esta hormona son receptores acoplados a proteína G y
sintetizan AMPc. Esos receptores, no reconocen a la hormona, es como la diabetes, se produce insulina
pero no es reconocida, en este caso se produce PTH pero no la reconoce, con lo cual no se produce
resorción. La hormona se sigue acumulando durante cierto tiempo, y esto puede causar problemas.

OSTEOPOROSIS

Característica de la menopausia en las mujeres. Se pierde la densidad ósea, hay una reducción de la masa ósea,
deterioro de la arquitectura del hueso y aumenta la fragilidad. Esto se produce porque durante el tiempo que se
tienen estrógenos, estos impiden la perdida de calcio, y con la menopausia, se pierde el calcio y como consecuencia
tenemos osteoporosis, esto se mide de una manera muy sencilla, la densidad de la masa ósea se mide con un aparato.

En este caso es por la pérdida de estrógenos, si no hay estrógenos el calcio se pierde.

OSTEOMALACIA

Está relacionado con la vitamina D; generalmente deficiencia, en este caso, hay una mineralización anormal del hueso
porque la vitamina D o no está o no se reabsorbe de manera adecuada. En este caso no hay una buena mineralización
porque no hay reabsorción de calcio x la vitamina D, por tanto, los huesos están muy blandos, estos defectos se
pueden producir porque no hay ingesta de vitamina D; porque no se absorba de manera adecuada a nivel intestinal,
o porque no se produzca la hidroxilación en el carbono 25 en el hígado, o insuficiencia renal crónica, que falle la
segunda hidroxilación, en el carbono 1, en el riñón.

ENFERMEDAD DE PAGET

En este caso, hay una destrucción muy fuerte del hueso, hay un recambio óseo 100 veces superior al normal, tienen
actividad en osteoblastos y osteoclastos muy alta. A veces, muchas veces, al ser todo tan rápido, lo que vamos a tener
son huesos deformados, porque es muy rápida esa formación. Tenemos elevados en la formación, la fosfatasa
alcalina, la osteocalcina, y de la destrucción, hidroxiprolina y fosfatasa ácida.

BLOQUE XIII EQUILIBRIO HIDROELECTROLÍTICO Y FUNCIÓN RENAL

TEMA 25 METABOLISMO DEL AGUA, SODIO Y POTASIO

DISTRIBUCIÓN DE AGUA

El porcentaje de agua en el peso corporal

varía en función de la edad y del sexo.
Asimismo, la proporción de agua en tejidos
también varía.

La distribución de los líquidos en el

organismo se establece entre el espacio
intracelular y el extracelular, aunque es el
intracelular el que tiene mayor proporción de
líquidos (67%). Asimismo, dentro del espacio
extracelularhayque distinguirentreel espacio
intersticial(26%)yelplasma(7%), los cuales están conectados a través de los vasos linfáticos.
63
El espacio intracelular y el plasma están separados por
la membrana celular, que permite la difusión de los
elementos como agua, nutrientes u oxígeno. El espacio
intersticial está separado de los capilares sanguíneos o
plasma por la membrana capilar, que permite la
difusión de sustancias.

Es importante que haya una adecuada distribución de

los líquidos tanto dentro como fuera de la célula. Esta
distribución es dependiente de la osmolaridad, en la
cual influyen las proteínas y, concretamente, la
albúmina pues está muy concentrada en la sangre. De
esta manera, cuando se produce un incremento de la
osmolaridad en el medio extracelular, el agua pasa del
comportamiento menos concentrado al más concentrado para intentar equilibrar lo que provoca, a su vez, la
deshidratación de la célula. Por el contrario, cuando desciende la osmolaridad del medio extracelular, el agua pasa al
interior de la célula produciéndose un edema celular.

La explicación por la cual se produce un

movimiento de líquido entre el plasma
y el líquido extracelular se debe al
equilibrio que debe haber entre la
presión oncótica y la presión
hidrostática. Por esto, a nivel arterial la
presión hidrostática es mayor que la
presión oncótica, se favorece la
filtración o salida hacia el espacio
intersticial de agua, nutrientes y
oxígeno.

Esto cambia cuando nos vamos

acercando a la zona venosa ya que la
presión hidrostática va disminuyendo.
Así pues, la existencia de mayor presión oncótica y de menor presión hidrostática favorece que los productos de
reabsorción pasen desde el espacio intersticial a la zona venosa.

DISTRIBUCIÓN DE IONES

Para mantener la neutralidad eléctrica, las

concentraciones de aniones y cationes deben
ser iguales. En el plasma, el principal catión y
anión es el sodio y el cloro, respectivamente.
En el líquido intracelular, el principal catión es
el potasio y entre los aniones se encuentran los
aniones orgánicos, las proteínas y el fosfórico.

Debido a la importancia que tiene la neutralidad eléctrica, surge un concepto diagnóstico denominado anión GAP o
hiato aniónico o diferencia iónica. Este concepto valora las diferencias que existen entre aniones y cationes no
medidos en el plasma, aunque, realmente, no existe un
“hiato aniónico” en el plasma. El anión GAP se obtiene a
través de las siguientes fórmulas:

64
En general, los cationes no medidos son Ca2+, Mg2+ y K2+. Los aniones no medidos son: proteínas aniónicas
(albúmina), fosfato, sulfato y otros aniones orgánicos (lactato, citrato, piruvato, acetoacetato). Los aniones no
medidos suelen superar a los cationes no medidos y ese valor (anión GAP) es 8-16 mEq/L.

Una de las aplicaciones clínicas que tiene el uso del anión GAP
es el diagnóstico diferencial de las causas de acidosis
metabólica. Hablamos de acidosis metabólica cuando el pH es
menor de 7,4 y la concentración de bicarbonato se encuentra
por debajo de los límites. Para mantener la neutralidad, si la
concentración de sodio no cambia, la concentración de aniones
deberá aumentar. Si Cl- aumenta proporcionalmente a la
bajada de bicarbonato, el hiato aniónico permanecerá normal y
esto nos orienta hacia la acidosis metabólica hiperclorémica. En
cambio, si no hay aumento de Cl-, aumentarán los aniones no
medidos por lo que se incrementa el hiato iónico calculado, algo
que ocurre en la cetoacidosis diabética.

BOMBA NA + /K + ATPASA
La bomba sodio potasio es fundamental para
mantener los gradientes y tiene un papel importante
en la reabsorción de sodio en los túbulos renales. Está
formada por dos subunidades catalíticas alfa y dos
subunidades beta y permite que entren 2 iones de
potasio por cada 3 iones de sodio que salen. Este
intercambio de iones, que es dependiente de la
energía que aporta la escisión de ATP, genera un
potencial de membrana que permite esos gradientes
de concentración iónica.

La subunidad catalítica puede estar o no

fosforilada lo que provoca una serie de cambios
conformacionales y determina la afinidad de la
bomba por los sustratos. Esta subunidad tiene
una importante afinidad por el ATP y por el Na+
y, además, necesita Mg2+ para que la bomba o
enzima tenga la suficiente actividad. A partir de
la hidrólisis de ATP, un fosfórico se une a la
subunidad catalítica y provoca un cambio conformacional que gira la estructura. De esta manera, el sodio que estaba
englobado en la estructura y que había sido captado en el interior de la célula, queda expuesto al exterior. Esto
produce un nuevo cambio conformacional para que salga sodio a la misma vez que entra potasio. La entrada de
potasio hace que la enzima gire de nuevo hacia el interior, liberándose el sodio al interior de la célula y recuperándose
la conformación inicial.

La subunidad catalítica o alfa está formada por diferentes

dominios que abarcan la membrana y que pueden ser intra
o extracelulares. Entre estos dominios hay que destacar
que el dominio amino-terminal y carboxi-terminal son
intracelulares. Además, existe un dominio citoplasmático
conocido como asa larga en el que se produce la hidrólisis
de ATP y la posterior unión del fosfato al aspartato. No
obstante, también hay residuos como la serina o la tirosina
que pueden ser fosforilados y que son dependientes de
proteín Kinasa A, proteín Kinasa C o de tirosín quinasa.

65
RIÑÓN

El riñón es un órgano que mantiene la composición, osmolaridad y

volumen del líquido extracelular controlando el equilibrio ácido-base.
La unidad básica funcional y estructural del riñón es la nefrona en la
cual se distinguen varias partes: glomérulo renal, túbulo contorneado
proximal, asa de Henle, túbulo contorneado distal y túbulo colector.

El riñón ejerce una regulación hormonal sobre la función renal a través

de la vasopresina y del sistema renina-angiotensina-aldosterona.
Igualmente, el riñón tiene un papel muy importante en la hidroxilación
de la vitamina D y en la producción de la eritropoyetina.

La mayoría de los procesos metabólicos en el riñón son aeróbicos lo que

requiere un alto consumo de oxígeno. Un 70% de oxígeno consumido
se emplea para el transporte activo de socio. Por otra parte, la
reabsorción de este en el riñón determina la reabsorción de agua,
glucosa y aa.

En la estructura del riñón puede distinguirse la corteza y la medula renal. Los principales sustratos de la corteza renal
son la glucosa, ácidos grasos, glutamato, lactato, citrato y cuerpos cetónicos. Parte de la actividad de la corteza
consiste en la formación de glucosa a partir de la vía gluconeogénica lo que implica la utilización de glucosa para el
propio riñón.

Sin embargo, a nivel de la médula renal vamos a ver un predominio de la glucolisis aerobia.

La molécula que sirve como biomarcador para evaluar la función renal es la creatinina, un producto de degradación
del fosfato de creatina. La conversión del fosfato de creatina a creatinina se realiza por una deshidratación no
enzimática en la que se pierde un fosfato. El principal depósito de fosfato de creatina es el músculo de manera que
existe una relación directa entre la masa muscular y la producción de creatinina.

La creatinina se filtra libremente por el glomérulo y se secreta por el túbulo de forma activa en pequeñas cantidades.
Sin embargo, cuando existe un problema que disminuye la filtración glomerular, la cantidad de creatinina en el plasma
aumenta.

FUNCIÓN BÁSICA DE LA NEFRONA

Aclarar el plasma sanguíneo de sustancias no deseables, sobre todo productos terminales del metabolismo
como urea, creatinina, ácido úrico y uratos.
También aclarará el exceso en iones como sodio, potasio, cloro e hidrógeno.
El aclaramiento se realiza por filtración y secreción.
Filtración Paso de agua y diferentes sustancias desde la sangre al glomérulo renal dentro de la cápsula
de Bowman.
Reabsorción Paso de agua y diferentes sustancias desde los túbulos renales a la sangre.
Secreción Paso de hidrógenos, potasio e iones amonio principalmente, así como de ciertas drogas desde
la sangre a los túbulos renales.

Para la formación de la orina, primero se lleva a cabo la filtración glomerular, luego, la reabsorción y excreción tubular
y, por último, la secreción tubular.

La presión de la sangre a nivel del glomérulo permite la filtración a través de la membrana capsular. La tasa total de
filtración glomerular (GFR) es de unos 125 mL/min. Por tanto, en 1 hora GFR será de 7500 mL/h (125 x 60), y en 1 día
será de 180.000 mL/ día (7500 x 24), es decir, 180 litros/día.

66
En el proceso de la formación de orina vuelve
a la sangre una importantísima cantidad de
agua filtrada mediante reabsorción.

FUNCIÓN RENAL Y
ACLARAMIENTO DE CREATININA
Creatinina: producto de degradación de la
creatinina (músculo: principal depósito de
fosfato de creatina). Producción de
creatina/excreción de creatinina: relación
directa con la masa muscular.

La creatinina se filtra libremente

por el glomérulo y se secreta por el
túbulo de forma activa en
pequeñas cantidades.

REABSORCIÓN DE SODIO EN LOS TÚBULOS RENALES – TÚBULO CONTORNEADO PROXIMAL

Aproximadamente
el 65% de sodio se
reabsorbe en el túbulo
contorneado proximal
(reabsorción isotónica).
El transporte de
sodio implica
reabsorción de agua (de
la luz tubular al espacio
extracelular).

Reabsorción de Na+ en
primera mitad túbulo
contorneado proximal:
cotransporte con glucosa,
AA y otros solutos.
Reabsorción de Na+ en
segunda mitad túbulo
contorneado proximal:
difusión con Cl- a través de
espacios intercelulares
Aprox 85% reabsorción de
bicarbonato
Antiporte Na+ H+:
reabsorción de
Na+/excreción de H+
Lado contraluminal: bomba
Na+/K+ ATPasa.

67
SISTEMA DE CONTRACORRIENTE ASA DE HENLE: SEGMENTO DESCENDENTE FINO,
ASCENDENTE FINO Y ASCENDENTE GRUESO
1. Rama descendente del Asa de Henle
a. El agua difunde de los túbulos a la médula
renal hiperosmótica
b. Algo de sodio y cloruro pasan en sentido
retrógrado a la luz tubular.
2. Rama ascendente del Asa de Henle
a. Impermeable al agua.
b. Reabsorbe de modo activo sodio y cloruro
(segmento grueso)
c. El líquido tubular que abandona el Asa de
Henle es hipotónico.

TÚBULO CONTORNEADO D ISTAL

Se reabsorbe sodio intercambiado por potasio e

hidrogeniones.
Está regulado por la aldosterona (retiene sodio y aumenta
la secreción de potasio).
En la zona más inicial del túbulo contorneado distal (TCD)
se realiza la reabsorción de 5% del Na+ filtrado (simporte con
Cl- ) El resto sale por la bomba Na+ /K+ ATPasa basolateral
Este segmento del TCD es impermeable al agua (fluido
tubular diluido)
Se produce la reabsorción de 8% del Ca 2+ filtrado,
potenciado por la acción de una bomba Ca2+ATPasa basolateral.

TÚBULO COLECTOR

A lo largo del túbulo colector se

produce reabsorción de agua, regulado por la
VASOPRESINA (ADH: hormona antidiurética-
hormona neurohipofisaria)
En la zona más distal del túbulo
contorneado distal (TCD) y en el túbulo
colector se realiza una importante
reabsorción de Na+ y secreción de K+,
facilitado por la bomba Na+ /K+ ATPasa
basolateral
Hay una importante respuesta a la hormona ADH para facilitar la reabsorción de agua

68
IMPORTANTE ¡!

El control de los niveles de K+.

Hiperpotasemia en insuficiencia renal

Hipopotasemia por pérdidas excesivas a nivel renal o gastrointestinal.

SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA

Importancia en el control de la tensión arterial y del tono vascular (Renina-Angiotensina)

Regulación absorción de sodio y la excreción de potasio (Aldosterona)
Renina: proteasa que se sintetiza en el aparato yuxtaglomerular del riñón y se libera ante la disminución de
la presión arterial
Angiotensinógeno: glucoproteína de síntesis hepática. Es el sustrato para que actúe la renina

69
ANGIOTENSINA II
Receptores AT1, AT2, Mas
Contrae el músculo liso, aumentando la tensión arterial y reduciendo el flujo sanguíneo renal y la tasa de
filtrado glomerular
Favorece la liberación de aldosterona
La activación de receptor AT1 puede tener efectos proinflamatorios, protrombóticos y favorece la
formación de ROS
La acción a través de los receptores AT2 reduce estos efectos (vasodilatación mediada por NO).

ALDOSTERONA
Se produce en la corteza suprarrenal (mineralocorticoide)
Unión a receptor citosólico que se trasloca al núcleo
Modificación actividades canal de sodio y de bomba Na+/K+ ATPasa: regula la reabsorción de sodio y la
excreción de potasio (túbulo contorneado distal)

70
VASOPRESINA Y ACUAPORINAS

Se encargan del control de la reabsorción de agua en el túbulo colector

Vasopresina (VP): se sintetiza en hipotálamo y se transporta a la neurohipófisis (almacenamiento)

VP se une a receptores de superficie de las células tubulares del túbulo colector: receptor acoplado a
proteína G y activa a PKA
PKA: fosforila a la acuoporina 2 (AQP2), favoreciendo su traslocación a la membrana, aumentando la
reabsorción de agua

ACUAPORINAS (AQP)
Proteínas canal de membrana que permiten transportar el agua.
AQP1: en túbulo proximal y asa de Henle. No afectada por VP.
AQP2 y AQP3: en túbulo colector y reguladas por VP.

PÉPTIDOS NATRIURÉTICOS

ANP (atrial natriuretic hormone) y BNP (brain natriuretic peptide).

Regulan el volumen de líquido

ANP se sintetiza en la aurícula y BNP en ventrículo
Favorecen la excreción de sodio y disminuyen la tensión arterial
Actúan como un antagonista de la aldosterona
Son marcadores de insuficiencia cardíaca

71
BLOQUE XV INTERRELACIONES METABÓLICAS

TEMA 27 Y 28 CICLO AYUNO-ALIMENTACIÓN.

ESTADO DE BUENA NUTRICIÓN O ME TABOLISMO POSTPANDRI AL.

El estado postpandrial o absortivo a la situación que se produce tras la ingesta de alimentos, lo que implica un
aumento en la secreción de insulina y una disminución de la secreción de glucagón. No obstante, esto está
condicionada a las concentraciones de glucosa en sangre y facilita la captación de glucosa por tejidos
insulinodependientes.

Tras ser absorbida

por los enterocitos y
pasar a la circulación
general, la glucosa
se incorpora al tejido
hepático y se
almacena en forma
de glucógeno, por lo
que se activa la
gluconeogénesis. Sin
embargo, la glucosa
también se puede
oxidar en la glucólisis
obteniéndose
piruvato que, en
presencia de
oxígeno, forma
acetil-CoA. Este
compuesto forma
parte del ciclo de
Krebs y en él se
forman equivalentes
reductores como las coenzimas NADH y FADH. Dichas coenzimas pasan a la cadena transportadora de electrones que
está acoplada a la fosforilación oxidativa, por lo que se obtiene energía que responde a la demanda metabólica.
Además, en estos procesos catabólicos se generan moléculas de desecho como el CO2, la urea y el H2O.

Por otra parte, el acetil-CoA puede ser empleado en la lipogénesis ya que es capaz de generar ácidos grasos (síntesis
de novo de ácidos grasos). Junto al acetil-CoA, el fosfato de dihidroxiacetona (intermediario de la glucólisis) da lugar
a glicerol-3-fosfato, lo que permite la formación de triacilglicerol endógenos. Estos saldrán a la circulación como la
lipoproteína VLDL y su destino será el tejido adiposo.

Por el contrario, los triacilglicéridos exógenos forman parte de los quilomicrones aunque tanto los endógenos como
los exógenos, por acción de la lipoproteín lipasa, vuelcan sus ácidos grasos a los adipocitos. Una vez en el interior de
estos, se vuelven a esterificar formando triacilglicéridos y produciéndose, de esta manera, el almacenamiento de
estos.

En resumen, cuando tenemos una buena alimentación y, por tanto, un buen aporte de glucosa, van a activarse las
siguientes vías:

Gluconeogénesis
Glucólisis: aporta piruvato que puede producir dos sustancias:
o Lactato: se forma en los eritrocitos debido a que estos carecen de mitocondrias.
72
 o Acetil-CoA: se emplea en el ciclo de Krebs y en la síntesis de ácidos grasos.
Vía de las Pentosas Fosfato (NADPH).
Distribución de glucosa a los tejidos (SNC, hematíes, músculo esquelético, tejido adiposo, riñón…)

En estos procesos, los quilomicrones y la VLDL tienen un papel fundamental ya que aportan los ácidos grasos para
que se puedan almacenar en el tejido adiposo. Igualmente, la insulina s muy importante en el control y regulación de
todos estos procesos.

ESTADO DE AYUNO

En el estado de ayuno disminuyen las concentraciones de glucosa e insulina mientras que aumenta la secreción de
glucagón. Existen diferentes estados de ayuno:

Periodo postabsortivo o ayuno nocturno

Ayuno temprano: tiene una duración de 1-3 días
Ayuno prolongado: más de 4 días de duración.

INTERRELACIONES METABÓLICAS DE LOS PRINCIPALES TEJIDOS METABÓLICOS EN ESTADO

DE AYUNO TEMPRANO
El estado de ayuno hace que las concentraciones de glucosa sean bajas y, en consecuencia, se liberará glucagón
(sintetizados por las células alfa del páncreas) que actuará sobre los distintos tejidos.

SÍNTESIS DE GLUCOSA A PARTIR DE GLUCÓGENO.

En esta situación, los depósitos de glucógeno van a ser movilizados por medio de la glucogenólisis tanto nivel muscular
como hepático. Sin embargo, solo a partir de la glucogenólisis hepática se puede disponer de glucosa que es liberada
al torrente circulatorio. Esto está provocado por la presencia de glucosa 6 fosfatasa en el hígado, la cual desfosforila
a la glucosa para que salga a la sangre en forma de glucosa libre. En el músculo, por el contrario, no existe la glucosa
6 fosfatasa, lo que provoca que la glucosa no pueda salir a la circulación y, en su lugar, es empleada como combustible
para el funcionamiento del propio tejido.

73
En el caso del músculo esquelético, la glucosa originada por la glucogenólisis y la procedente del hígado va a oxidarse
en el glucolisis. En este proceso se obtiene piruvato que se transforma en lactato y pasa al hígado. Una vez que se
encuentra en los hepatocitos, el lactato vuelve a formar piruvato que, por la vía de la gluconeogénesis, produce
glucosa. Dicha glucosa hepática irá, nuevamente, al musculo y allí se producirá lactato que será transportado al
hígado. La síntesis de glucosa a partir de lactato se conoce como ciclo de Cori.

SÍNTESIS DE GLUCOSA A PARTIR DE PROTEÍNAS

Las proteínas hepáticas y
musculares pueden degradarse
(proteólisis) y aportar alanina. La
alanina producida en el musculo es
transportada al higado donde se
transforman en piruvato junto con
la alanina hepática. El piruvato
producirá glucosa por la vía de la
gluconeogénesis constituyéndose
así el ciclo de Cahill (síntesis de
glucosa a partir de alanina). No
obstante, el catabolismo de AA
como fuente de energía es muy bajo en esta fase.

La degradación de proteínas en el músculo esquelético no solo libera alanina, sino que tambien libera otros
aminoácidos que son metabolizados parcialmente. Como resultado de la metabolización, se forman intermediarios
(piruvato y alfa-cetoglutarato) que priducen alanina y glutamina. Este ultimo aminoácido, que tambien puede ser
liberado directamente por las proteínas musculares, sufre una conversion a alanina en el epitelio intestinal
produciendose la glutaminolisis.

La glutaminolisis es un proceso que tiene lugar en células que se dividen rapidamente como los enterocitos o los
linfocitos, aunque el procedimiento en cada una de ellas es distinto:

- En las mitocondrias de los enterocitos, la glutamina pierde uno de los dos grupos aminos que posee lo que
provoca su transformación en glutamato. Tanto el grupo amino perdido como el glutamato pasarán al
citosol, aunque solo el amino saldrá a la sangre.
Por otra parte, el piruvato originado en la mitocondria por descarboxilación de malato también sale al
citosol y allí capta el grupo amino del
glutamato, por lo que el piruvato pasaría
a alanina y saldría a la sangre que la
llevaría hasta el hígado. En cambio, el
glutamato se transforma en alfa-
cetoglutarato y, por un sistema de
transportadores, vuelve a entrar en la
mitocondria, donde volverá a formar
malato.
- En las mitocondrias de los linfocitos, la
glutamina aportada por la sangre pierde
un grupo amino que saldrá al citosol y,
después, a la sangre. El glutamato
formado por desaminación permanece
en el interior mitocondrial y cede el otro
grupo amino al oxalacetato, el cual es
aportado por el ciclo de Krebs. El
oxalacetato, al aceptar el grupo amino,
se transforma en aspartato que será
liberado a la sangre mientras que el
74
 glutamato se convierte en alfa-cetoglutarato, el cual entrará en el ciclo de Krebs para recuperar el
oxalacetato.

La glutamina y el aspartato son muy importantes ya que son precursores de la síntesis de nucleótidos, proceso
fundamental en células que se dividen rápidamente como los enterocitos y los linfocitos.

SÍNTESIS DE GLUCOSA A PARTIR DE TRIACILGLICÉRIDOS.

En el tejido adiposo se movilizan los depósitos de TG de manera que estos aportan ácidos grasos y glicerol por la vía
de la lipolisis. El glicerol es transportado al hígado y allí es empleado como sustrato gluconeogénico. Así pues, el
glicerol se fosforila a glicerol-3-fosfato y este pasa a fosfato de dihidroxiacetona a partir del cual puede activarse la
vía de la gluconeogénesis, es decir, el glicerol es un sustrato guconeogénico. Teniendo en cuenta esto, la lipogénesis
está totalmente restringida. Además, los ácidos grasos obtenidos en la degradación de los TG se oxidarán en la beta
oxidación y adoptarán ATP necesaria para la gluconeogénesis. El producto final de la beta oxidación es acetil-CoA que
participará en la formación de cuerpos cetónicos o cetogénesis.

Se necesitan dos moléculas de alanina, dos de lactato o dos de glicerol para producir glucosa. En las primeras horas
del ayuno, el sustrato empleado en la gluconeogénesis para producir glucosa es el lactato. Sin embargo, a medida
que se avanza en el tiempo, se van a necesitar otros sustratos como la alanina y el glicerol ya que en 24h de ayuno se
reducen considerablemente los depósitos de glucógeno hepático.

Debido a que las concentraciones de glucosa disminuyen con el ayuno, el cerebro, que oxida completamente la
glucosa a CO2 y H2O, tendrá que usar otros sustratos como los cuerpos cetónicos.

INTERRELACIONES METABÓLICAS EN EL AYUNO PROLONGADO O INANICIÓN

El aporte de glucosa por parte del glucógeno es casi nulo ya que las reservas de este polisacárido han disminuido de
manera considerable. En cambio, la gluconeogénesis sí está activa, aunque los sustratos gluconeogénicos son el
glicerol y la alanina. El uso del glicerol en la gluconeogénesis implica una movilización muy elevada de los depósitos
de lípidos del tejido adiposo, lo que también va a aportar ácidos grasos. Los ácidos grasos producirán acetil-CoA lo
que hace que el proceso de cetogénesis esté muy activo.

Por otro lado, el lactato tampoco va a partir en la gluconeogénesis y su lugar va a ser ocupado por la alanina, por lo
que los procesos de proteólisis son muy intensos. Esta situación puede llevar a la muerte.

75
FASES DE LA HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA
Fase I: se corresponde con un buen estado de nutrición. La glucosa es aportada de manera exógena por los
alimentos y va a ser utilizada por todos los tejidos siendo, además, el principal combustible del cerebro.
Fase II: se inicia tras varias horas de ayuno. La glucosa procede del glucógeno hepático y de la
gluconeogénesis hepático. Todos los tejidos, excepto el hígado, empleará glucosa siendo este el principal
combustible del cerebro.
Fase III: se inicia a las 20 horas de ayuno. La glucosa procede de la gluconeogénesis hepática y, en menos
medida, del glucógeno hepático. Todos los tejidos, excepto el hígado, empleará glucosa siendo este el
principal combustible del cerebro.
Fase IV: la glucosa es aportada por la gluconeogénesis hepática y renal, aunque será la cetogénesis el
proceso que toma mas relevancia. En este caso, los tejidos que emplean glucosa son los eritrocitos, la
médula renal y el músculo, aunque este lo hará en menor cantidad. Además, el cerebro usará glucosa y
cuerpos cetónicos.
Fase V o de inanición: la glucosa procede de la cetogénesis y, en menor medida, de la gluconeogénesis
hepática y renal. Será utilizada por el cerebro en pequeña cantidad, los eritrocitos y la médula renal. El
principal combustible del cerebro serán los cuerpos cetónicos.

En resumen, las vías activadas en una persona bien nutrida son la gluconeogénesis, la glucolisis y la lipogénesis. Por
el contrario, en ayuna están activas la glucogenólisis, la glucogénesis, la cetogénesis y la proteólisis. Los mecanismos
que regulan la activación de estas vías son:

- Disponibilidad de sustrato: para llevar a cabo la cetogénesis se necesitan ácidos grasos mientras que para
sintetizar triglicéridos se requiere glucosa. La disponibilidad de sustrato también depende de la velocidad
con la que los sustratos glucogénicos llegan al hígado para formar glucosa. Otro aspecto que influye en la
disponibilidad es el desarrollo de la proteólisis incontrolada en un ayudo extremo, los cuales aumentan la
glucogenesis a expensas de los aminoácidos que se liberan en la ruptura de las proteínas. Además, en las
situaciones de desnutrición avanzada se produce incapacidad para suministrar los sustratos glucogénicos.
- Efectos alostéricos positivos y negativos sobre enzimas claves:
o El aumento de glucosa favorece la síntesis de insulina lo que activará a las siguientes enzimas:
Glucokinasa: fosforila a la glucosa y permite que participe procesos como la glucolisis y
la glucogenogénesis
Glucógeno sintasa: implica una activación de la glucogenogénesis

Por el contrario, un aumento de glucosa e insulina inactiva a la glucógeno fosfotilasa y, en

consecuencia, a la glucogenólisis.

El aumento de la glucosa también provoca un aumento de fructosa 2,6 bifosfato, que activa
a la fosfofructokinasa 1 (enzima regulable de la glucolisis) e inhibe a la fructosa 1,6
bifosfatasa.

o La fructosa 1,6 bifosfatasa activa a la piruvato Kinasa.

o El piruvato activa el complejo piruvato deshidrogenasa
o El citrato activa la acetil-CoA carboxilasa e inhibe la enzima fosfofructokinasa 1.
o El malonil-CoA inhibe a la enzima carnitina-acil transferasa I
o El Acetil-CoA estimula la glucogénesis en ayuno por lo que activa a la enzima piruvato carboxilasa
e inhibe a la enzima piruvato deshidrogenasa.
o El exceso de Acil-CoA inhibe a la enzima acetil-CoA carboxilasa
o La fructosa 6 fosfato inhibe la enzima glucokinasa
o El aumento de NADH inhibe la actividad del ciclo de Krebs
o El AMPc es un efector positivo de la enzima proteín Kinasa A.
- Modificación covalente de enzimas claves implica una fosfotilación o desfosforilación de las enzimas
regulables de las vías. La fosforilación se realiza en residuos de serina por una proteín Kinasa (activada por
AMPc) y, como consecuencia, se modifica la conformación y actividad catalítica de la enzima. Por el
contrario, la desfosforilación se realiza por una fosfoproteín fosfatasa. Asimismo, el glucagón incrementa
76
 los niveles de AMPc y promueve la fosforilación de enzimas mientras que la insulina disminuye los niveles
de AMPc y promueve la desfosforilación de enzimas.
- Inducción-represión de enzimas: hace referencia a cambios adaptativos en los niveles enzimáticos. El estado
de buena nutrición podría inducir a nivel hepático diferentes enzimas, que aumentarán su concentración y
la velocidad de la glucolisis, vía de las pentosas fosfato (NADPH) o síntesis de AG, el estado de ayuno podría
reprimir a nivel hepático diferentes enzimas que disminuirían su concentración y la velocidad de la
lipogénesis, induciéndose enzimas de la glucogénesis, oxidación de AG, ciclo de la urea…

INTERRELACIONES METABÓLICAS DE LOS PRINCIPALES TEJIDOS EN ESTADO DE

RENUTRICIÓN

REALIMENTACIÓN TRAS AYUNO NOCTURNO

Tras 12 h de ayuno nocturno y un desayuno rico en hidratos de carbono, aumenta la concentración de glucosa y, por
tanto, la liberación de insulina. Como consecuencia, se cesan la movilización de combustibles endógenos, es decir, se
frenan la gluconeogénesis y la lipolisis. Además, aumenta la glucogenogénesis hepática y la captación de glucosa por
músculo.

En el estado de renutrición, uno de los pasos más importantes es recuperar los depósitos de glucógeno, para lo que
se necesita glucosa. La glucosa es aportada directamente por la dieta, se fosforila para formar glucosa 6 fosfato y,
finalmente, se obtiene glucógeno. No obstante, en un
momento más inicial del proceso de renutrición también
se va a mantener activa la gluconeogénesis, que empleará
lactato y aminoácidos de tejidos periféricos como
sustratos. La gluconeogénesis a partir de lactato y
aminoácidos es el mecanismo indirecto empleado para
aportar glucógeno. Cuando los depósitos de glucógeno
alcanzan un nivel adecuado, la vía de la gluconeogénesis
dejará de estar activa puesto la glucosa de la dieta será
suficiente para completar el llenado de los depósitos.
Todo esto ocurre en el hígado.

Por otra parte, los triglicéridos de la dieta se van a

almacenar en el tejido adiposo, por lo que va a estar
activa la vía de la lipogénesis. Asimismo, los aminoácidos
serán empleados para sintetizar proteínas, glucógeno y
urea en el hígado.

REALIMENTACIÓN TRAS AYUNO PROLONGADO

El ayuno prolongado provoca atrofia a las microvellosidades y afecta a la función de las actividades enzimáticas
intestinales (sacarasa, maltasa y aminopeptidasas), lo que impide una adecuada absorción de los nutrientes. En
personas que han estado en ayuno prolongado es muy importante recuperar el epitelio intestinal y para ello se
empleará la alimentación parentenal.

OTRAS INTERACCIONES METABÓLICAS ENTRE ÓRGANOS

A nivel del intestino, la glutamina se convierte, por acción de la glutamato reductasa, en citrulina que se libera a la
sangre. Cuando la citrulina alcanza el riñón, la citrulina y el aspartato forman arginina. Este aminoácido puede
encontrarse en la sangre, donde se empleará en la síntesis de proteínas o en la formación de óxido nítrico, o en el
hígado, donde formará parte del ciclo de la urea. En conclusión, la síntesis de urea en hígado depende de la síntesis
de citrulina en intestino de arginina por riñón.

77
A nivel renal, la arginina formada a partir de la citrulina puede sufrir una metilación que requiere S-adenosil-
metionina. En este proceso, la arginina forma creatina que será captada por el músculo esquelético. En el músculo,
la creatina sufre una reacción reversible en la que forma fosfato de creatina que es la reserva energética del músculo
esquelético. Posteriormente, la creatina da lugar a la creatinina mediante una reacción no enzimática. La creatinina
sirve para valorar la función renal y puede ser determinada tanto en sangre como en orina.

HÍGADO COMO PROVEEDOR DE GLUTATIÓN (GSH)

El hígado proporciona el glutatión para
otros tejidos. El glutatión es un
tripéptido formado por cisteína,
glutamato y glicina siendo este último
aminoácido el primero que se necesita
en la síntesis de la proteína. Así pues,
a partir de la metionina se forma la
cisteína que, posteriormente,
incorpora el glutamato y la glicina para
obtener el glutatión reducido. Este
tripéptido puede ir a la sangre para
distribuirse por los tejidos o pueden
ser llevados a través del conducto
biliar al intestino, donde es utilizado
por los enterocitos. El glutatión actúa
como antioxidante endógeno.

SÍNTESIS HEPÁTICA Y RENAL DE CARNITINA

La carnitina se utiliza para transportar los ácidos grasos de cadena larga al interior de la mitocondria. Se sintetiza en
el hígado y en los riñones a partir de proteínas. Así pues, los residuos de lisina de las proteínas son metilados por la
S-adenosilmetionina para formar residuos trimetil-lisilo (TML). Tras una proteólisis, los residuos de trimetil-lisilo son
liberados y sufren una hidroxilación, a partir de la cual se dividen en glicina y gamma-butirobetaína aldehído. Este
último compuesto es hidroxilado y, finalmente, forma la carnitina que será captada por otros tejidos como el corazón
o el músculo esquelético.

METABOLISMO DE LA CÉLULA TUMORAL

Las células tumorales son células con alta capacidad de proliferación que requieren una elevada síntesis de ADN, ARN,
membranas y proteínas, lo que implica un aumento de requerimientos de precursores biosintéticos que permiten
sintetizar dichas moléculas. Además, estas células tienen mayor actividad catalítica por lo que su demanda de glucosa
es mayor. Esta glucosa se oxidará en la glucolisis formándose piruvato que se transformará en su mayoría en lactato.
El resto del piruvato da lugar a acetil-CoA, que pasará al ciclo de Krebs, y a alanina. Otros usos de la glucosa son:

- Vía de las pentosas fosfato: en ella se forma ribosa y NADPH, lo que permitirá la síntesis de ácidos nicleicos
- Síntesis de serina y glicina
- Síntesis de glicerol fosfato
- Glicosilación de proteínas a través de la vía de la hexosamina-fosfato

Las células neoplásicas necesitan aminoácidos para construir estructuras. Uno de los principales AA empleado por las
células neoplásicas es la glutamina, la cual es capa de donar nitrógeno a la producción de serina, alanina, aspartato,
asparagina, prolina, arginina. Esta cesión de nitrógeno se produce cuando la glutamina, por acción de la glutaminasa,
se convierte en glutamato. El glutamato, a su vez, puede donar otro nitrógeno al mismo tiempo que se transforma
en alfa-cetoglutarato, el cual pasará al ciclo de Krebs. La glucosa y la glutamina son los donadores de carbono y
nitrógeno, de energía libre y de equivalentes reductores necesarios para el crecimiento y la división celular.

78
Por otro lado, las células tumorales tienen una alta demanda de ATP lo que provoca que la oxidación de ácidos grasos
sea intensa. Estos ácidos grasos también serán muy importantes porque permiten la generación de nuevas
membranas celulares.

EFECTO WARBURG
El efecto Warburg hace referencia a los requerimientos metabólicos de las células proliferativas. Como ya se ha dicho,
la actividad catabólica en estas células es mayor lo que implica la utilización de la glucolisis para obtener ATP. En la
glucolisis también se genera piruvato que, a pesar de la presencia de oxigeno, tiende a formar lactato por acción de
la LDH ya que se necesita quemar glucosa a gran velocidad. Asimismo, un 5% de piruvato genera, por acción de la
piruvato deshidrogenasa (PDC), acetil-CoA que pasa por el ciclo de Krebs y forma citrato, el cual puede salir al citosol
para generar ácidos grasos. El hecho de que solo el 5% de piruvato forma acetil-CoA y se debe a que la PDC está
fosforilada e inactivada por la piruvato deshidrogenasa Kinasa (PDK). Esto hace que el 85% de piruvato se desvíe hacia
la formación de lactato.

Por otra parte, se ha detectado que, por diversas mutaciones que existen en el ADN mitocondrial, nos encontramos
con un ciclo de Krebs disfuncional. Igualmente, estas células se caracterizan pro la pérdida de la función de los genes
supresores tumorales, de tal manera que se produce una deficiencia en los sustratos respiratorios. Junto a esto, los
intermediarios glucolíticos son empleados en la síntesis de AA no esenciales mediante procesos de transaminación.
Igualmente, es fundamental NADPH.

79
BLOQUE XVI METABOLISMO DEL MÚSCULO Y BIOQUÍMICA DEL EJERCICIO

TEMA 29 METABOLISMO DEL MÚSCULO ESQUELÉTICO.

TIPOS DE TEJIDO MUSCULAR

Esquelético: estriado y de contracción voluntaria

Liso: no estriado y de contracción involuntaria
Cardíaco: estriado, de contracción involuntaria y autorrítmico

Sarcómero unidad básica estructural del músculo esquelético.

Las fibras musculares

tienen una membrana
especializada que se
denomina sarcolema. Lo
que se ve como un tubito,
se denomina túbulo T.
Tenemos un almacén de
calcio, el retículo
sarcoplásmico.

Esas cisternas (azul) son

el almacén de calcio,
encima de ellas nos
encontramos los túbulos
T, y esto no es al azar, si
necesito calcio para la contracción, el calcio saldrá de las cisternas, y la señal que le permite salir es fisiológica que se
transmite por la membrana, y a través de los túbulos T que les permite que salga el calcio.

En el sarcómero hay distintos tipos de

proteínas, pero fundamentalmente hay
unas que nos interesan para la
contracción, el filamento grueso y el
filamento fino. Están representadas de
azul, la línea fina, y lo del centro, el grueso.
El filamento fino está anclado a los límites
del sarcolema, las bandas Z, hay una
relación entre una parte de esos
filamentos finos con una parte de los
gruesos, y esa parte gruesa, con las
cabezas globulares, esas cabezas orientadas hacia las bandas Z, esto es importante porque va a permitir que los
filamentos gruesos y finos interaccionen entre sí para que se realice la contracción muscular.

Lo amarillito son diferentes proteínas que estabilizan al sarcómero. Tenemos que identificar las bandas Z, que
limitarían el sarcómero, donde solo hay filamento fino, las bandas I, desde la banda Z hasta el inicio del filamento
grueso. Todo lo que es la longitud del filamento grueso se llama banda A. Dentro de esta banda, hay una zona más
densa, que se relaciona con una parte del filamento fino, y en el medio o zona desnuda, la línea H, que nos interesa
porque se localiza ahí la enzima que va a movilizar los depósitos de energía del músculo esquelético. Durante el
proceso de contracción, vemos como estas zonas modifican su distancia, y nos permitirá interpretar cual es el
comportamiento del sarcómero durante la contracción muscular. [Lo de las bandas se ve mejor en la imagen].
80
La distribución que hay
en la banda o línea Z, I, M
o H, e incluso en la zona
de solapamiento es muy
importante. En la última,
donde tenemos gruesos y
finos, cada filamento
grueso está rodeado por
6 filamentos finos.

Además del filamento

fino y el grueso, existen la
proteína tintín o nebulina
para dar estabilidad.

PROTEÍNAS MUSCULARES

Filamento Grueso (60-70%): miosina

Filamento fino o Actina F (20-25%): Actina G, Troponina y Tropomiosina
Proteína M: unión en la línea M de los filamentos de miosina
Actininas a y b: estabilización de la actina F y anclaje a las líneas Z
Titina: control tensión de reposo y longitud del sarcómero
Desmina: organización de las miofibrillas
Distrofina: refuerzo del citoesqueleto y de la membrana plasmática.

FILAMENTO FINO

1. Actina G: polímero, dos hélices enrolladas entre sí. Sitio de unión específico a
ATP y Mg2+. Se une a las cabezas globulares de la miosina para la contracción
muscular.
2. Tropomiosina: dímero enrollado entre sí que envuelve al eje de actina.
Interacciona con 7 monómeros de actina G. Contribuye a estabilizar el
filamento delgado.
3. Complejo de troponina:
a. TnT: unión a tropomiosina
b. TnI: inhibición de la unión actina-miosina en ausencia de Ca2+.
c. TnC: proteína similar a la calmodulina; unión al Ca2+. Induce el
cambio conformacional de Tn-I y de tropomiosina.

SUBUNIDADES DE TROPO NINA COMO MARCADORES DIAGNÓSTICOS

DE INFARTO DE MIOCARDIO (IM)

La troponina en el músculo cardíaco presenta dos isoformas: Tn-T1 y Tn-T2.

Los niveles séricos de Tn-T2 aumentan durante las 4 horas posteriores al IM y permanecen elevados 14 días
después.
Esta prueba es 100% sensible y 95 específica para el diagnóstico de IM.

FILAMENTO GRUESO: MI OSINA

Filamentos de miosina, cadenas ligeras y pesadas. En concreto el de miosina tiene dos cadenas pesadas y cuatro
cadenas ligeras. Las dos cadenas pesadas se enrollan entre sí desde el extremo carboxilo terminal, tiene
predominancia de hélices alfa hasta que llegan al tallo flexible, donde se separan las dos cadenas pesadas entre sí.
Esto que se llama tallo flexible está compuesto por aminoácidos que permiten que estos extremos amino terminal
basculen, es decir, se puedan mover, sean flexibles, se debe a por el tipo de aa que hay en esa parte. Cuando se
81
separan las dos cadenas pesadas, los
extremos amino terminales se enrollan y
constituyen las cabezas, donde vamos a
encontrar las cadenas ligeras. Ahora tendré
que identificar donde está la parte activa, la
actividad enzimática que permite obtener
energía para que se realice el acercamiento y
acortamiento del sarcómero directamente
relacionado con el proceso de contracción
muscular. Para encontrar esto, que va a
aportar la necesaria energía, tenemos que
incubar la proteína, tenemos que incubar la
miosina. Eso se realiza en un primer paso de
incubación, con tripsina que nos da dos
fragmentos, mero miosina ligera y pesada, la
primera tiene la mayor parte del bastón alfa helicoidal y la segunda, el resto del bastón helicoidal, las 2 cabezas
globulares y las 4 cadenas ligeras.

En la segunda, con papaína, obtenemos dos subfragmentos, S1 y S2, donde están las cabezas globulares, donde se va
a identificar el lugar de unión a la actina, donde va a estar la actividad enzimática ATPasa, para formar la energía
necesaria para permitir que estas cabezas basculen.

Subfragmento S1: posee las cabezas globulares (actividad ATPasa) y sitio de unión a la actina.
Subfragmento S2: posee el resto del bastón helicoidal.

Durante la contracción, los cambios que se producen en el sarcómero, me dicen que se acorta pero que no se
modifican las proteínas, que ocurre, que las proteínas se deslizan una sobre otra, si nos damos cuenta, las bandas
más negras, serian las bandas Z, si se produce la contracción, estas bandas Z se acercan, la distancia que hay desde la
banda Z al inicio de las cabezas globulares, al inicio de la banda A, corresponde a la banda I, que se acorta, se reduce,
en medio, la banda H, o zona desnuda, donde solo encontramos los tallos de la miosina, a esa banda H, durante la
contracción muscular se reduce, pero si
mido la longitud del filamento fino que
va desde las bandas Z al inicio de la
banda H, esto sigue midiendo lo
mismo, luego la longitud del filamento
fino se mantiene, la distancia desde la
banda Z a la H se mantiene, pero si
mido toda la A completa, toda esa
longitud también se mantiene, el
filamento grueso no cambia su
longitud. Por eso la contracción
muscular no implica un acortamiento
de las proteínas, sino un deslizamiento
de unas proteínas sobre otra.

TEMA 30 ADAPTACIONES METABÓLICAS DURANTE

EL EJERCICIO FÍSICO
El fosfato de creatina es la clave, es el gran almacén, es importante
entender la relación entre este y el ATP, porque puede ceder el grupo
fosfórico, permitiendo que se forme ATP pero al revés también. En este
juego de intercambio entre fosfato de creatina y ATP, tenemos un
equilibrio catalizado por la creatin fosfoquinasa.

82
La creatina necesita unos precursores, la glicina y la arginina, mediante una fosforilación, fosfato de creatina. Para
la formación de la creatina necesitamos arginina y glicina.

La creatín fosfato no es exclusiva del

músculo, por eso también podemos
utilizarla en la batería de pruebas que
pedimos en analítica para poder hacer la
prueba del miocardio. Estas moléculas las
vamos a utilizar en otras patologías de
otro musculo como el cardiaco.

Esto representa el juego entre ATP y

creatina, almacén de fosfato de creatina
como principal sustrato energético. Esta
relacionado con la capacidad de
reposición de ATP, a partir de la
creatinfosfato (CPK o CK), o por la enzima
adenilato cinasa, con 2ADP, forma ATP y
AMP. La concentración de creatina fosfato
es superior a la de ATP.

ENTRADA DE GLUCOSA E N EL MÚSCULO TRAS LA INGESTA

El músculo esquelético es un tejido insulino dependiente. La glucosa en el músculo entra gracias al GLUT4. Como esa
glucosa se almacena en forma de glucógeno, glucogenólisis muscular, piruvato, ciclo de Krebs, y completan el proceso
para formar equivalentes reductores, cte-, fosforilación oxidativa, ATP y fosfato de creatina. En este proceso
desprendemos CO2.

El ejercicio físico aumenta la expresión de GLUT4. Este aumento permite que estos transportadores vayan a la
superficie celular y entre glucosa al músculo, esto es muy interesante porque es una de las razones que explican por
qué recomendamos por ejemplo a los diabéticos, que hagan ejercicio físico de manera continuada, porque el ejercicio
al favorecer la traslocación, expresión de transportadores, hacia la superficie de la célula, favorece que entre glucosa
en la célula muscular independientemente del nivel de insulina. El mecanismo por el cual estimula la expresión,
síntesis de estos transportadores no está del todo concretado, no se sabe exactamente cuál es la vía de señalización.
Pero si se sabe que en este proceso van a estar implicados el calcio, estimulación para que se libere calcio, la presencia
de oxido nítrico NO, y un aumento del cociente AMP/ATP, demanda, necesidad de energía. Esto parece que estaría
relacionado de la activación de una quinasa dependiente de AMP, y eso parece que es la señal que favorecería que
se expresaran más transportadores y que se dirijan a la superficie. Eso puede ser la clave que explique la señalización.
NO DEPENDE DE LOS NIVELES DE INSULINA.

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En todo este proceso hay que
mencionar de manera específica, el
papel de la hexoquinasa especifica que
está en el miocito, en la cual se ha visto
que es un punto importante de
regulación durante el ejercicio físico, se
expresa con mayor actividad de esta
enzima porque va a permitir que la
glucosa que viene del torrente
sanguíneo, que está sin fosforilar,
pueda fosforilarse en posición 6, y se
inicie de esta forma el proceso de
glucolisis, frenando la gluconeogénesis.

EJERCICIO INTENSO Y DE CORTA DURACIÓN

Cuando se realiza un ejercicio muy intenso y de corta

duración, lo primero que se consume es el depósito de
creatin fosfato (1min), este pasa a ATP y ese ATP lo
utilizamos para poner en marcha todo el proceso para la
contracción muscular. En ese movimiento rápido, vamos
a utilizar fundamentalmente el aporte de glucosa
procedente del glucógeno muscular, aumenta la
glucogenólisis del músculo.

Si la demanda de oxigeno es mayor que el aporte, una

parte de este piruvato que se ha formado por oxidar la
glucosa, pasa a lactato, este lactato sale al torrente
circulatorio y eso tiene una cierta ventaja, bajaría el pH,
y al bajar el pH, y gracias a esta discreta variación,
permite que la hemoglobina libere a nivel muscular más
oxígeno, porque lo está demandando el ejercicio físico.

Si estuviéramos en un periodo de ayuno, tiraríamos de los

lípidos, ácidos grasos para poder obtener energía en forma
de acetil-Coa.

El glucógeno que vamos a movilizar no es el del músculo, es

el del hígado, cuando acaba la glucogenólisis, para que se
libere la glucosa a la sangre, necesita una fosfatasa para
quitar el fosfato, y eso no lo tiene el musculo y si el hígado.
La glucogenólisis muscular es solo para el uso del músculo.

EJERCICIO FÍSICO DE MODERADA INTENSIDAD Y LARGA DURACIÓN

Si comparamos estas dos gráficas, vemos como dependiendo de la duración e intensidad del ejercicio físico, tanto la
utilización de glucosa como la del glucógeno van a variar, cuanto más intenso sea el ejercicio, mayor consumo de
glucosa y de manera más rápida realizará el musculo. Cuanto más intenso sea, antes vaciará los depósitos de
glucógeno. Eso nos lleva a la interpretación de otra gráfica, que nos indica como contribuyen los sustratos al consumo
de oxigeno por parte del musculo esquelético, y si vemos hay algo clave, estamos hablando de moderada intensidad
y de larga duración.

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Dividiríamos el tiempo de ejercicio aproximadamente en tres fases, hacia 1h, 2h y 3h o más. En la primera fase, en
torno a esa primera hora, esa curva de rojo es el glucógeno, la verde, ácidos grasos, y la marrón, la glucosa.

Esos sustratos son los que se van a emplear para obtener energía, se van a consumir el oxígeno en el proceso de
utilización de estos sustratos. Siempre empezamos por el consumo de glucógeno muscular, vemos que en esta
primera media hora aproximadamente, empezamos a degradar el glucógeno del propio músculo, del glucógeno dará
glucosa y esa glucosa dentro del propio músculo, ATP, a partir de la primera media hora, esos depósitos van a ir
bajando y como van a ir bajando, va a incrementarse la utilización de ostros sustratos, que ocurre, que desde un
principio, por el propio hecho de la actividad física, la glucosa entrará en el musculo y vamos a poder meter ácidos
grasos porque se están movilizando para obtener energía. En el punto de hacia el final de la 1 fase, al final de la
segunda media hora, confluyen las tres curvas, esto quiere decir que prácticamente a partes iguales, un tercio para
cada uno del oxígeno se va a emplear en oxidar la glucosa procedente del musculo, los ácidos grasos, y la glucosa del
torrente circulatorio. Si estoy haciendo ejercicio, la glucosa captada por el músculo, proviene de glucogenólisis
hepática y también podemos utilizar la gluconeogénesis para obtener esta glucosa. Sustrato gluconeogénicos como
lactacto y glicerol, empezaría a tener activado la lipolisis. Si avanzamos hacia la segunda hora, los depósitos de
glucógeno muscular van siendo menores, el glucógeno no tirará de eso sino que dependerá de lo que entre. Hacia la
mitad de la segunda fase, casi el 50% del oxigeno se utiliza para oxidar del otrente, y el otro, la glucosa que viene del
torrente.

Si seguimos evolucionando, el sustrato que toma relieve son los ácidos grasos, en torno a 75/80% del oxígeno que se
utiliza es para oxidar los ácidos grasos, se sigue produciendo gluconeogénesis de una manera mucho más importante

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que la glucogenólisis hepática y empieza a tomar relieve importante el papel de los aa en la obtención de glucosa. En
la 3 fase habrá mas proteólisis, por eso no es raro que, en fase muy larga del ejercicio físico, algunos de los deportistas
pudieran entrar en una situación de insuficiencia renal aguda, porque la proteólisis es tan intensa, liberan muchos aa,
y aportan nitrógeno, y ese aporte de nitrógeno lo vamos a liberar en forma de urea, por lo cual podemos colapsar la
propia función renal. Si tenemos la imagen de corredores de maratón, vemos en las condiciones en las que llegan a
la meta, se están agotando esos sustratos, al agotamiento se llega cuando los depósitos de glucógeno prácticamente
son indetectables, eso hace que el músculo se agote completamente y tengamos que parar el ejercicio.

Hay un dato muy importante que hay que entender, estamos en una situación en la que los niveles de glucosa son
cada vez menores del glucógeno y que tengo que utilizar mecanismo de ahorro, se pone en marcha el ciclo de Randle.
Con los ácidos grasos obtengo energía, pero no podría formar glucosa, porque esos ácidos grasos para que se forme
piruvato, necesitarían una enzima, el proceso fuera reversible pero no lo es.

VARIACIÓN HORMONAL SEGÚN LA DURACIÓN DEL EJERCICIO

La noradrenalina se libera en los inicios, y la adrenalina casi a la media hora, y sabemos que el mecanismo de acción
de la adrenalina es igual que el del glucagón y favorecerá que se movilicen los depósitos de glucógeno y formación
de glucosa.

El ejercicio físico produce estado de bienestar porque se liberan endorfinas, y estas tienen un mecanismo de acción,
bloqueo de receptores del dolor. Esto va a depender del tipo de ejercicio, de la duración, de la intensidad del ejercicio.

RELACIÓN INTERÓRGANO S

Respecto a la relación interórganos, cuando hablamos de la utilización del lactato hablamos del ciclo de cori, esto se
produce, el lactato va al hígado, piruvato, glucosa, musculo esquelético. La lipolisis, en el ejercicio físico, los ácidos
grasos que se liberan se utilizan para aportar energía y muy poca cantidad en la formación de cuerpos cetónicos, no
es que no se formen, pero sobre todo lo utilizamos para que se oxiden. Del glicerol, como sustrato gluconeogénico,
no forma realmente piruvato.

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La alanina, el ciclo de cahill, utiliza a los aa para obtener energía, y nos podíamos hacer una pregunta, por qué
aumenta la alanina, procede del propio catabolismo de las proteínas del músculo pero también del ciclo de los purín
nucleótidos, para que se forme el aa alanina, necesito grupos amino que tiene que venir de algún sitio, uno es el ciclo
de los purín nucleótidos, a la vez que se produce un aumento de los aa ramificados, su esqueleto carbonado entra en
el ciclo de Krebs.

El ciclo de los purín nucleótidos, ocurre que

durante el ejercicio físico se utiliza el adenosín
monofosfato, para ceder uno de los grupos
amino, una desaminasa, el inosín monofosfato,
pero significa que lo consumo pero lo repongo,
una vez formado el IMP, por la acción de la
adenilato succinato sintasa, incorporando
aspartato forma el adenilatosuccinato, libera
fumarato, y recuperamos el
adenosinmonofosfato.

El ejercicio muscular produce NH3

(AMP desaminasa)
La producción de NH3 es proporcional
al ejercicio.
La desaminación del AMP NO es
proporcional al ejercicio.
Las concentraciones de AMP y de IMP no varían
El aspartato se desamina transfiriendo el amino al oxalacetato
Fumarato: sustrato anaplerótico del ciclo de Krebs.

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Hay algunos planteamientos deportivos, en los cuales manejan la movilización de glucógeno muscular para favorecer
el rendimiento físico.

EJERCICIO FÍSICO Y UMBRAL DE LACTATO

Niveles de lactato en sangre para evaluar la intensidad y la resistencia del ejercicio

Se requiere realizar distintas determinaciones
o El concepto de “umbral del lactato” se incluye dentro del concepto “transición aeróbica-
anaeróbica”
o Se puede valorar la intensidad de ejercicio con la que se llega al inicio de la elevación de lactato
sérico y ejercicios de intensidades más altas en las que se llega a un equilibrio entre formación y
eliminación del lactato (maximal lactate steady state [MLSS] = situación estable de lactato
máximo)

Existen más de 25 conceptos sobre el “umbral de lactato” y se pueden dividir en 3 categorías.

Categoría 1: se fija el nivel de lactato en sangre durante el incremento de ejercicio para valorar la
resistencia.
Categoría 2: detecta el primer aumento de lactato sérico sobre los niveles básicos.
Categoría 3: detecta el MLSS o cambios rápidos en la curva de lactato sérico.

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