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Acceso abierto
Citar:Nishimura E, Pridal L,
Glendorf T,et al. Molecular y
farmacológica.
Caracterización de la insulina
icodec: un nuevo basal.
Análogo de insulina diseñado para
dosificación una vez a la semana.
Cuidado BMJ Open Diab Res 2021;9
:e002301. doi:10.1136/
bmjdrc-2021-002301
► El material complementario
adicional se publica únicamente
en línea. Para verlo, visite la
revista en línea (http://
dx.doi.org/10.1136/
bmjdrc-2021-002301).
PM fallecido.
Recibido el 30 de marzo de 2021
Aceptado el 4 de julio de 2021
© Autor(es) (o su(s) empleador(es))
2021. Reutilización permitida
según CC BY-NC. Sin reutilización
comercial. Ver derechos y
permisos. Publicado por BMJ.
1Investigación y desarrollo
temprano, Novo Nordisk A/S,
Måløv, Dinamarca
2Desarrollo, Novo Nordisk A/
S, Søborg, Dinamarca
Correspondencia a
Erica Nishimura;
enis@novonordisk.com
Investigacion original
BMJ Open Diab Res Care: publicado por primera vez como 10.1136/bmjdrc-2021-002301 el 19 de agosto de 2021. Descargado dehttp://drc.bmj.com/el 30 de octubre de 2023 por invitado. Protegido por derechos de autor.
Caracterización molecular y farmacológica de la
insulina icodec: un nuevo análogo de insulina
basal diseñado para dosificación una vez por
semana
Erica Nishimura ,1Pridal solitario,1Tine Glendorf,1Bo Falk Hansen,1
František Hubálek,1Thomas Kjeldsen,1Niels Rode Kristensen,2Ana Lutzen,1
Karsten Lyby,2Peter Madsen,1Thomas Åskov Pedersen,1Rasmus Ribel-Madsen,2
Carsten Enggaard Stidsen,1Hanne Haahr2
ABSTRACTO
Importancia de este estudio
IntroducciónInsulin icodec es un novedoso análogo de insulina de
acción prolongada diseñado para cubrir los requerimientos de
insulina basal con administración subcutánea una vez a la semana.
¿Qué se sabe ya sobre este tema?
► La terapia con insulina basal, actualmente administrada una
Aquí describimos la ingeniería molecular y las propiedades
o dos veces al día, es una opción muy bien establecida para el
biológicas y farmacológicas de la insulina icodec.
tratamiento de la diabetes.
Diseño y métodos de investigaciónPara caracterizar las
propiedades biológicas de la insulina icodec se utilizaron varios
► Se ha demostrado que la acilación es una tecnología aplicable para
diseñar análogos de insulina basal que se administran una vez al
ensayos in vitro que midieron la unión al receptor, la
día, insulina detemir e insulina degludec, así como análogos de
señalización intracelular y las respuestas metabólicas y
insulina de acción más prolongada, como la insulina oral 338.
mitogénicas celulares. Evaluar las propiedades farmacológicas
de la insulina icodec en personas con diabetes tipo 2,
Se llevó a cabo un ensayo aleatorizado, doble ciego, doble
¿Cuáles son los nuevos hallazgos?
simulación, con control activo, de dosis múltiples y de
► Insulin icodec, un nuevo análogo de insulina basal acilado, ha sido
aumento de dosis.
diseñado con modificaciones optimizadas para brindar una vida
ResultadosLa larga vida media de la insulina icodec se logró
media prolongada adecuada para la administración de insulina una
mediante la introducción de modificaciones en la molécula de
vez a la semana.
insulina con el objetivo de obtener un depósito circulante de insulina
► La fuerte unión a la albúmina combinada con una afinidad
icodec seguro y unido a albúmina, proporcionando una acción y
reducida por el receptor de insulina garantiza una eliminación
eliminación prolongada de la insulina. La adición de una cadena
lenta y la formación de un depósito de albúmina esencialmente
lateral que contiene un diácido graso C20 imparte una unión fuerte y
inactivo, lo que proporciona una acción lenta y continua de la
reversible a la albúmina, mientras que tres sustituciones de
insulina.
aminoácidos (A14E, B16H y B25H) proporcionan estabilidad molecular
► La insulina icodec conserva las mismas propiedades biológicas que
y contribuyen a atenuar la unión y la eliminación del receptor de
la insulina humana natural, sin aumentar la unión al receptor del
insulina (IR), prolongando aún más la semi- vida. Los estudios
factor de crecimiento insulínico 1 ni su mitogenicidad.
celulares in vitro demostraron que la insulina icodec activa las
mismas respuestas metabólicas y de señalización mediadas por IR
► En un ensayo de farmacología clínica en personas con
diabetes tipo 2, la insulina icodec fue bien tolerada y tuvo una
dependientes de la dosis que la insulina humana nativa (HI). La
vida media de 196 horas, con un efecto hipoglucemiante
afinidad de la insulina icodec por el receptor del factor de crecimiento
medio distribuido casi uniformemente durante toda la
similar a la insulina 1 fue proporcionalmente menor que su unión al
semana.
IR, y el efecto mitogénico in vitro de la insulina icodec en varias
células humanas fue bajo en relación con HI. El ensayo de
¿Cómo podrían estos resultados cambiar el enfoque de la
farmacología clínica en personas con diabetes tipo 2 demostró que la
investigación o la práctica clínica?
insulina icodec fue bien tolerada y tiene propiedades
► La insulina icodec puede ofrecer una opción de insulina basal
farmacocinéticas/farmacodinámicas adecuadas para una dosificación
conveniente, segura y eficaz una vez a la semana que
una vez a la semana, con una vida media media de 196 horas y una
eventualmente podría usarse ampliamente en la práctica clínica
distribución casi uniforme de los hipoglucemiantes. efecto durante
para el tratamiento de la diabetes.
todo el intervalo de dosificación de 1 semana.
ConclusionesLas modificaciones moleculares introducidas en la insulina
icodec proporcionan una nueva insulina basal con propiedades biológicas y INTRODUCCIÓN
farmacocinéticas/farmacodinámicas adecuadas para una dosificación una
A pesar de los efectos que salvan vidas y de la insuperable
vez a la semana.
capacidad de la insulina para reducir la glucosa, el control
Número de registro de pruebaNCT02964104.
glucémico general observado en las personas
Cuidado BMJ Open Diab Res2021;9:e002301. doi:10.1136/bmjdrc-2021-002301 1
 Tecnologías emergentes, farmacología y terapéutica.
con diabetes tipo 1 y diabetes tipo 2 no cumple los objetivos
recomendados.1–4El desafío de lograr un buen control glucémico
con la terapia con insulina se puede atribuir a la complejidad
asociada con hacer coincidir la dosis y el momento de las
inyecciones diarias de insulina con las necesidades fisiológicas
reales.5Para las personas con diabetes tipo 1, actualmente no
existen más opciones que la terapia con insulina administrada en
múltiples inyecciones diarias de insulina o mediante bombas.
Para las personas con diabetes tipo 2, existen varias alternativas,
incluidos medicamentos antidiabéticos orales e inyectables, como
los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón
(GLP-1RA). Aunque la regulación de la glucosa a menudo se
vuelve inadecuada con estas opciones a medida que avanza la
enfermedad, existe cierto grado de "inercia clínica" debido a la
complejidad y el miedo a la terapia con insulina, tanto desde la
perspectiva de los proveedores de atención médica como de las
personas con diabetes.6 7
Retrasar el inicio de la terapia con insulina en la diabetes tipo 2
contribuye a un control glucémico deficiente en general.8Una insulina basal
de acción muy prolongada que pueda proporcionar una reducción
constante de la glucosa de manera segura y efectiva con solo una inyección
por semana debería reducir la carga del tratamiento, lo que resultaría en
que más personas necesiten una mejor regulación de la glucosa para
iniciar realmente la terapia con insulina. Se esperaba que esto condujera a
una mejor adherencia al tratamiento y a una mejora general en el control
glucémico.9 10Para las personas con diabetes tipo 1, una insulina basal una
vez a la semana podría verse como una alternativa atractiva a las
inyecciones diarias de insulina basal, especialmente si el cumplimiento es
un problema.
Para que una insulina basal una vez a la semana sea clínicamente
relevante, debe ser tan efectiva como el tratamiento convencional con
insulina una vez al día y, sobre todo, no debe conducir a un mayor
riesgo de hipoglucemia cuando se administra insulina para 7 días en
una sola inyección. Los avances recientes en la ingeniería molecular
de los análogos de la insulina han logrado vidas medias de
eliminación plasmática muy largas en humanos, como se describe
para la insulina oral acilada 338.11 12Aquí, hemos diseñado aún más
este concepto para la administración subcutánea de un análogo de
insulina basal una vez a la semana: insulina icodec. La introducción de
una unión fuerte y reversible a la albúmina, junto con una afinidad
reducida del receptor de insulina (IR) para ralentizar la eliminación,
garantiza que la insulina icodec forme un depósito circulante unido a
la albúmina, que es esencialmente inactivo, a partir del cual la insulina
icodec puede activar lenta y consistentemente los IR. lo que resulta en
una vida media larga adecuada para la administración una vez a la
semana. Un ensayo de farmacología clínica demuestra que la insulina
icodec tiene una vida media de 196 horas y un efecto reductor de la
glucosa que se distribuye casi uniformemente a lo largo de la semana,
lo que la hace adecuada para una dosificación una vez a la semana.
DISEÑO Y MÉTODOS DE INVESTIGACIÓN
Producción de insulina icodec.
El precursor de insulina icodec se expresó enSaccharomyces
cerevisiaecomo una cadena única con un minipéptido C que
une la cadena B (B1-B29) con la cadena A (A1-A21).13Después
de la purificación, el precursor monocatenario
2 Cuidado BMJ Open Diab Res2021;9:e002301. doi:10.1136/bmjdrc-2021-002301
BMJ Open Diab Res Care: publicado por primera vez como 10.1136/bmjdrc-2021-002301 el 19 de agosto de 2021. Descargado dehttp://drc.bmj.com/el 30 de octubre de 2023 por invitado. Protegido por derechos de autor.
se convirtió enzimáticamente en insulina de dos cadenas
A14E, B16H, B25H, desB30.14La insulina icodec se modificó
químicamente acoplando elNORTE-Cadena lateral desactivada
por hidroxisuccinimida del grupo amino épsilon de la lisina
B29.15
Estudios de unión a albúmina.
La unión de [125La I]-insulina icodec a la albúmina sérica
humana (HSA) se determinó en un ensayo de unión como se
describió previamente para la insulina detemir.dieciséis
Brevemente, [125Se mezcló I]-insulina icodec con cantidades
crecientes de HSA conjugada con agarosa. Se midió la
radiactividad libre y la relación entre radiactividad unida/libre
se representó frente a la concentración de HSA para obtener
la afinidad (pendiente) de la insulina icodec por la HSA. Se
utilizó insulina detemir como comparador.
Estudios de unión a receptores
Los estudios de unión de IR y del receptor del factor de crecimiento
similar a la insulina 1 (IGF-1R) se realizaron esencialmente como se
describió anteriormente.17Brevemente, las afinidades de los
receptores se determinaron mediante ensayos de proximidad de
centelleo de competición utilizando IR solubilizados o IGF-1R en
ausencia o presencia de HSA. Las relaciones concentración-respuesta
de los ensayos de unión se analizaron utilizando un modelo logístico
de cuatro parámetros.18asumiendo pendiente común y respuesta
basal y máxima.
Estudios de señalización intracelular.
Para estudiar la señalización intracelular, se utilizaron
células de ovario de hámster chino (CHO) que
sobreexpresan receptores de insulina humana (hIR).19La
fosforilación del IR, la quinasa regulada extracelular (ERK)
y la proteína quinasa B (AKT) se midieron después de la
estimulación con concentraciones crecientes de HI o
insulina icodec. Los experimentos se realizaron en
presencia de HSA al 0,1%.
Efectos metabólicos celulares
En adipocitos primarios de rata aislados de bolsas de grasa
epididimaria, el efecto de la insulina icodec sobre la lipogénesis se
determinó midiendo la incorporación de [3glucosa marcada con
H] en grasa esencialmente como se describió anteriormente.20La
acumulación de glucógeno se midió en hepatocitos de rata
aislados mediante una técnica de perfusión de colagenasa en dos
pasos.21Las células se incubaron con concentraciones variables de
HI o insulina icodec en presencia o ausencia de HSA. El contenido
de glucógeno celular se determinó midiendo la glucosa después
de la digestión con amiloglucosidasa. La síntesis de glucógeno se
determinó en células L6-hIR (línea celular de mioblasto
esquelético de rata L6 transfectada de manera estable con la
isoforma A de hIR), así como en células MCF-7 (línea celular de
adenocarcinoma mamario humano), como se describió
anteriormente.22
El efecto de la insulina icodec en relación con HI se determinó
en estas dos líneas celulares midiendo la síntesis de
glucógeno como incorporación de [14C] glucosa marcada en
glucógeno.
 Tecnologías emergentes, farmacología y terapéutica.
Respuestas mitogénicas celulares.
La respuesta mitogénica a la insulina icodec se examinó en
células L6-hIR y MCF-7 y en células epiteliales mamarias humanas
(HMEC) y células de adenocarcinoma colorrectal humano
(COLO-205) midiendo la incorporación celular de [6-3H]-timidina
como indicación de la síntesis de ADN y, por tanto, de la
proliferación celular. La mitogenicidad en HMEC y MCF-7 se
realizó como se describió anteriormente.23 24La mitogenicidad en
células COLO-205 se midió como se describe para MCF-724con
modificaciones menores: 1.2×105Se sembraron células COLO-205
por pocillo directamente en medio de ensayo durante 24 horas
antes de la estimulación. La mitogenicidad en células L6hIR se
midió como para COLO-205 excepto que 4×104Se sembraron
células por pocillo, se utilizó medio Eagle modificado por
Dulbecco (DMEM) con bajo contenido de glucosa y las células se
estimularon durante 6 a 8 horas antes de la adición de [6-3H]-
timidina durante 15 a 17 horas adicionales.
Perfiles farmacocinéticos en perros.
A los perros Beagle que pesaban entre 9 y 18 kg no se les ofreció
comida durante al menos 12 horas antes de administrarles por vía
subcutánea en el cuello los diferentes análogos de insulina. Se
extrajeron muestras de sangre periódicamente durante 7 a 14 días.
Los puntos de tiempo para la toma de muestras de sangre se
especificaron previamente para cada análogo según el perfil
farmacocinético esperado. Las muestras de plasma se analizaron para
determinar el análogo de insulina respectivo mediante inmunoensayo
de canalización de oxígeno luminiscente (AlphaLISA) utilizando
anticuerpos específicos para cada análogo analizado.25Los perfiles de
concentración plasmática-tiempo se analizaron mediante análisis
farmacocinético no compartimental utilizando WinNonlin
Professional. Los cálculos se realizaron utilizando valores de
concentración-tiempo de cada animal.
Ensayo de farmacología clínica en personas con diabetes tipo 2
Para evaluar las propiedades farmacológicas de la insulina icodec en
personas con diabetes tipo 2, se llevó a cabo un ensayo aleatorizado,
doble ciego, doble simulación, controlado con activo, de dosis
múltiples y de aumento de dosis. Los participantes elegibles tenían
diabetes tipo 2, fueron tratados con cualquier insulina (dosis diaria
total de 0,3 a 1,0 U/kg), tenían entre 18 y 64 años, con hemoglobina
glicosilada (HbA)≤9,0% (75 mmol/mol) y no
1c
estaban usando
medicamentos antidiabéticos orales o GLP-1RA (los sujetos que
recibían terapia con insulina en combinación con metformina estaban
permitidos en la cohorte 3, pero la metformina se eliminó durante≥3
semanas antes de la administración del primer producto de prueba en
estos sujetos).
Dentro de cada una de las tres cohortes posteriores, los
participantes fueron asignados al azar a recibir insulina icodec una vez
a la semana (cohorte 1: 12 nmol/kg; cohorte 2: 20 nmol/kg; cohorte 3:
24 nmol/kg) más placebo una vez al día o insulina degludec una vez al
día ( 0,4 U/kg; correspondiente a 16,8 nmol/kg/semana) más placebo
una vez a la semana durante 5 semanas (todo mediante inyección
subcutánea en el muslo a las ~20:00 horas utilizando un dispositivo
tipo pluma NovoPen4; Novo Nordisk A/S, Bagsværd, Dinamarca)
(figura 1 complementaria en línea). No se incluyen datos sobre
insulina degludec, pero los datos farmacodinámicos se han
presentado en otra parte.26La decisión de pasar a la siguiente cohorte.
Cuidado BMJ Open Diab Res2021;9:e002301. doi:10.1136/bmjdrc-2021-002301
BMJ Open Diab Res Care: publicado por primera vez como 10.1136/bmjdrc-2021-002301 el 19 de agosto de 2021. Descargado dehttp://drc.bmj.com/el 30 de octubre de 2023 por invitado. Protegido por derechos de autor.
fue realizado por un grupo de seguridad de ensayo interno después de
una revisión de datos provisionales ciegos de seguridad, farmacocinética y
farmacodinámica. La concentración sérica total de insulina icodec (tanto
libre como unida a albúmina) se midió mediante un ensayo específico en
puntos de tiempo preespecificados desde la predosis hasta 36 días
después de la última dosis semanal de insulina icodec (tabla
complementaria en línea 1). Las propiedades farmacodinámicas en estado
estacionario se evaluaron durante dos pinzas de glucosa euglucémicas
automatizadas de 24 horas (ClampArt, Profil, Neuss, Alemania; objetivo de
5,5 mmol/l) en estado estacionario el día 2 (24 a 48 horas) y el día 7 (144 a
168 horas). ) después de la última dosis semanal de insulina icodec en la
semana 5 (es decir, los días 30 y 35 del período de tratamiento; figura
complementaria en línea 1). Las evaluaciones de seguridad incluyeron
eventos adversos, episodios de hipoglucemia, reacciones en el lugar de la
inyección, signos vitales, examen físico, evaluaciones de laboratorio clínico
y ECG.
La proporcionalidad farmacocinética de la dosis se evaluó mediante
regresión lineal de log(AUC) sobre log(dosis),
0-168h
donde el AUC se obtuvo
después de la última dosis de insulina icodec y una pendiente de 1
0-168h
corresponde a la proporcionalidad de la dosis (el modelo de potencia).
Los valores farmacocinéticos mínimos en estado estacionario y los
perfiles de efecto hipoglucemiante de la semana completa en la
semana 5 se predijeron para cada individuo utilizando un modelo
farmacocinético-farmacodinámico. Los parámetros del modelo se
estimaron para cada individuo en función de los datos
farmacocinéticos de insulina icodec desde la primera dosis hasta el
día 65 y los datos de pinzamiento de glucosa de 24 horas en la
semana 5 (días 30 y 35).
RESULTADOS
Diseño molecular de insulina icodec.
La ingeniería de una molécula de insulina adecuada para la
administración una vez a la semana requiere no sólo una vida media
muy larga, sino también un mecanismo igualmente importante para
garantizar que el efecto reductor de la glucosa se distribuya casi
uniformemente a lo largo de la semana. Para lograr esto, se diseñó
insulina icodec para introducir cuatro características clave: alta
afinidad por la albúmina, estabilidad mejorada, baja afinidad de unión
a IR y alta solubilidad. Se logró una unión de albúmina muy fuerte y
reversible mediante la introducción de un diácido graso icosano de 20
átomos de carbono de largo (ácido icosanodioico) en el extremo C de
la cadena B de la secuencia de aminoácidos HI (figura 1A). El ácido
icosanodioico está conectado mediante un conector hidrófilo. (γ-ácido
glutámico y un pequeño conector tipo PEG) a la lisina en la posición
B29. La fracción de diácido graso de la insulina icodec se une
fuertemente a los sitios de unión de ácidos grasos en la albúmina, y se
estimó que la afinidad de la insulina icodec por la albúmina era 9,5 ±
0,6 veces mayor (media ± SEM, n = 3) que la de la insulina detemir.
que se utilizó como referencia (figura 2 complementaria en línea). Sin
embargo, el diácido graso C20 no fue suficiente para prolongar la vida
media en la medida necesaria para una dosificación una vez a la
semana. Por lo tanto, se introdujeron tres sustituciones de
aminoácidos, TyrA14Glu (A14E), TyrB16His (B16H) y PheB25His (B25H),
para reducir la unión de IR y, posteriormente, la eliminación mediada
por IR para conferir una vida media más larga. Cada sustitución de
aminoácido individual contribuye a reducir la afinidad IR.
3
 Tecnologías emergentes, farmacología y terapéutica.

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Figura 1Representación esquemática y propiedades biológicas de la insulina icodec. (A) Estructura icodec de insulina que muestra cambios en la secuencia
de aminoácidos de la insulina humana y modificación química unida a la lisina en la posición B29 de la insulina. Las sustituciones de insulina en relación
con la insulina humana se muestran en azul y en negrita (TyrA14Glu, TyrB16His y PheB25His). (B) Curvas de desplazamiento para la unión a hIR
solubilizado (n = 4). (C) Curvas de desplazamiento para la unión a hIGF-1R solubilizado (n = 4). (D) Fosforilación de la molécula de señalización AKT aguas
abajo del IR en células CHO-hIR (n = 3). (E) Acumulación de glucógeno en hepatocitos de rata (n=7). Las barras de error muestran SEM. Las líneas muestran
el ajuste no lineal. AKT, proteína quinasa B; AU, unidades arbitrarias; CHO-hIR, células de ovario de hámster chino que sobreexpresan hIR; γ-Glu, ácido γ-
glutámico; hIGF-1R, receptor del factor de crecimiento 1 similar a la insulina humana; hIR, receptor de insulina humana; HSA, albúmina sérica humana; IR,
receptor de insulina; OEG, oligoetilenglicol.

(A14E: al 80%, B16H: al 22%, B25H: al 30% con respecto a HI) de
manera que la afinidad IR de la molécula sin la modificación
química es del 5,5% con respecto a HI. La alta afinidad de unión a
la albúmina del diácido graso limita el número de moléculas de
insulina icodec disponibles para unirse al IR, reduciendo aún más
la afinidad relativa del 5,5% al 0,03% en presencia de HSA al
1,5%. Además, las modificaciones de aminoácidos confieren
estabilidad molecular al minimizar la degradación enzimática.11 15
Finalmente, se ha eliminado la treonina en la posición B30 de HI;
sin embargo, el desB30 no influye en la afinidad IR. En conjunto,
se ha demostrado que estos cambios moleculares imparten una
vida media prolongada, como se ve en el perfil farmacocinético
de la insulina icodec en perros después de una única inyección
subcutánea (figura 2 complementaria en línea).
Además, se informó anteriormente que A14E en combinación con
B25H mejora la solubilidad.11También es una característica
importante de la insulina icodec, ya que permite una formulación de
4,2 mM, es decir, siete veces mayor que una formulación de insulina
estándar U100. Esto garantiza que el volumen de dosis de insulina
icodec una vez a la semana pueda ser bajo y similar a los volúmenes
de dosificación de insulina basal una vez al día.
Caracterización biológica de la insulina icodec.
Una consideración clave al desarrollar análogos de insulina es
garantizar que las modificaciones para lograr el perfil
farmacocinético deseado no alteren desfavorablemente las
respuestas biológicas. Por lo tanto, se realizaron varios
estudios in vitro para demostrar que la insulina icodec
conserva las propiedades biológicas de la HI nativa. Similar

4 Cuidado BMJ Open Diab Res2021;9:e002301. doi:10.1136/bmjdrc-2021-002301

 Tecnologías emergentes, farmacología y terapéutica.

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tabla 1Resumen de las propiedades de señalización y unión al receptor de la insulina icodec
CI 50
(M) CI 50
(%)
Media (IC95%) icodec de insulina
relativo al humano
insulina
Tipo de ensayo HSA (%) icodec de insulina insulina humana Media (IC95%)

Unión IR-A humana 0 norte=3 5,47×10−9 2,75×10−11 0,50 (0,43 a 0,57)

(4,37×10−9a 6,85×10−9) (2,69×10−11a 2,82×10−11)
1.5 norte=3 6,95×10−8 2,38×10−11 0,03 (0,03 a 0,04)
(4,97×10−8a 9,71×10−8) (2,14×10−11a 2,63×10−11)
Unión de IR-B humano 0 norte=3 3.13×10−9 2,39×10−11 0,78 (0,68 a 0,89)
(1,02×10−9a 9,59×10−9) (8,95×10−12a 6,39×10−11)
1.5 norte=3 9,71×10−8 2,55×10−11 0,03 (0,02 a 0,03)
(3,10×10−8a 3,04×10−7) (9,31×10−12a 6,97×10−11)
Unión de IGF-1R humano 0 norte=4 1,52×10−6 2,05×10−9 0,14 (0,13 a 0,15)
(1,24×10−6a 1,89×10−6) (1,33×10−9a 3,14×10−9)
Tipo de ensayo CE (nM)
50
CE (%)
50
Media (IC95%) icodec de insulina
relativo al humano
insulina
HSA (%) icodec de insulina insulina humana Media (IC95%)
Fosforilación de IR en células CHO-hIR 0.1 norte=3 1419 (1148 a 1754) 3,00 (2,46 a 3,66) 0,21 (0,18 a 0,25)
Fosfo-ERK en células CHO-hIR 0.1 norte=3 271 (240 a 305) 1,02 (0,86 a 1,22) 0,39 (0,34 a 0,44)
Fosfo-AKT en células CHO-hIR 0.1 norte=3 245 (214 a 280) 0,15 (0,13 a 0,17) 0,62 (0,53 a 0,72)

AKT, proteína quinasa B; CHO, ovario de hámster chino; CE, la mitad de

50
la concentración efectiva máxima; ERK, quinasa regulada extracelular; hIR, receptor de
insulina humana; HSA, albúmina sérica humana; IC, la mitad de la concentración
50
inhibidora máxima; IGF-1R, factor de crecimiento similar a la insulina-1
receptor; IR, receptor de insulina.

Los ensayos se han utilizado anteriormente para evaluar las
características biológicas y los perfiles de seguridad in vitro de
varios análogos de insulina basal de acción prolongada (insulina
glargina, detemir y degludec).23 27 28A partir de las curvas de
desplazamiento para la unión al hIR solubilizado, se puede ver
que la insulina icodec desplaza completamente el trazador HI en
la misma medida que HI (figura 1B). Sin embargo, la unión
relativa en presencia de 1,5% de HSA es aproximadamente 0,03%
que la de HI, lo que indica una baja afinidad (tabla 1). La
diferencia en la afinidad de unión obtenida en presencia o
ausencia de HSA refleja la capacidad de la insulina icodec para
unirse a la albúmina. La unión al IGF-1R estructuralmente
relacionado es correspondientemente baja (figura 1Cytabla 1). La
insulina icodec es un agonista completo y se demostró que activa
los IR y estimula las moléculas de señalización posteriores AKT (
figura 1D) y ERK de manera similar a HI (tabla 1).
Se demostró que la insulina icodec tiene el mismo perfil
metabólico celular que la HI, estimulando la captación de glucosa
y la lipogénesis en adipocitos de rata y la acumulación de
glucógeno en hepatocitos de rata.figura 1EyTabla 2). La insulina
icodec también estimuló la síntesis de glucógeno en las células
L6-hIR y MCF-7 (Tabla 2).
Dado que la HI nativa tiene efectos proliferativos celulares
además de sus acciones metabólicas, es importante determinar
los efectos metabólicos y mitogénicos de los nuevos análogos de
insulina y el equilibrio relativo entre estos dos efectos. Se
examinó la respuesta mitogénica de la insulina icodec en varios
tipos de células que expresan IR e IGF-1R en diferentes grados,
incluidos L6-hIR, MCF-7, COLO-205.
y células HMEC. Como se puede ver enTabla 2, las potencias
mitogénicas (todas expresadas como porcentaje relativo a HI)
están dentro del mismo rango que las potencias metabólicas.
Cabe señalar que no fue posible realizar todos los ensayos
celulares metabólicos y mitogénicos en las mismas condiciones,
particularmente con la misma concentración de albúmina, ya que
los diferentes tipos de células tienen diferentes sensibilidades a la
albúmina. Teniendo esto en cuenta, los datos generales indican
que la insulina icodec ha conservado una relación equilibrada
entre potencia mitogénica y metabólica.
Propiedades farmacológicas clínicas de la insulina icodec.
En el ensayo de farmacología clínica, 38 personas fueron
aleatorizadas para recibir insulina icodec 12 nmol/kg (n=13), 20
nmol/kg (n=13) o 24 nmol/kg (n=12). Los 38 individuos (33
hombres) tenían una media ± DE de 57,8 ± 4,3 años, un peso
corporal de 93,9 ± 13,3 kg y un índice de masa corporal de 29,9 ±
2,8 kg/m.2, HbA1c de 7,4% 1c
± 0,6% y duración de la diabetes de
14,4 ± 6,7 años con grupos de tratamiento comparables (tabla
complementaria en línea 2). En la cohorte 3, siete participantes
(58,3%) usaron metformina en el momento del cribado.
Concentraciones mínimas de insulina icodec predichas por el modelo durante
el inicio de la dosificación una vez a la semana (figura 2A) indicaron que en la
mayoría de los individuos, se necesitan de 3 a 4 semanas de dosificación de
insulina icodec una vez a la semana para alcanzar el estado estacionario clínico,
definido como una concentración mínima superior al 90% del nivel mínimo en
estado estacionario.29Los perfiles medios de insulina sérica total icodec después
de dosis múltiples mostraron características adecuadas para la administración
una vez a la semana.

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Tabla 2Descripción general de los ensayos in vitro que demuestran que la insulina icodec ha conservado los mismos efectos biológicos que la insulina humana

CE (nM)
50
CE (%)
50
Media (IC95%)* icodec de insulina
relativo al humano
insulina
HSA (%) icodec de insulina insulina humana Media (IC95%)

Efectos metabólicos

Lipogénesis en adipocitos de rata. 0.1 norte=4 135 (113 a 160) 0,041 (0,037 a 0,046) 0,029 (0,026 a
0,032)
Acumulación de glucógeno en 0 n=7 6,4 (4,2 a 9,7) 0,28 (0,18 a 0,44) 4,3 (3,5 a 5,3) 0,24
hepatocitos de rata.
0.1 n=8 69 (37 a 130) 0,17 (0,11 a 0,26) (0,11 a 0,51)
Síntesis de glucógeno en células L6-hIR de rata. 0.1 norte=4 8,53 (5,73 a 12,69) 0,05 (0,02 a 0,10) 0,52 (0,35 a 0,79)
Síntesis de glucógeno en células MCF-7 0 n=5 4863 (1571 a 15050) 12,2 (3,8 a 39,0) 0,26 (0,11 a 0,62)
humanas.

Efectos mitogénicos

Síntesis de ADN en células L6-hIR de rata. 0 n=5 20,2 (14,6 a 28,0) 0,13 (0,05 a 0,32) 0,6 (0,3 a 1,0)
Síntesis de ADN en células MCF-7 humanas. 0 norte=4 625 (140 a 2790) 2,8 (1,5 a 5,4) 0,5 (0,1 a 2,1)
Síntesis de ADN en células humanas COLO-205 norte=3 73 (53 a 100) 1,4 (0,2 a 12,7) 2,0 (0,3 a 12,9)
0.
Síntesis de ADN en células HMEC humanas. 0 n=7 1879 (1340 a 2633) 3,7 (2,6 a 5,3) 0,2 (0,1 a 0,3)

* Media geométrica para todos los ensayos.

COLO-205, células de adenocarcinoma de colon humano; CE 50
, la mitad de la concentración efectiva máxima; hIR, receptor de insulina humana; HMEC, primario
células epiteliales mamarias humanas; HSA, albúmina sérica humana; L6-hIR, células de mioblastos esqueléticos de rata que sobreexpresan hIR; MCF-7, humano
células de adenocarcinoma mamario.

(figura 2B). La vida media geométrica media fue de 196 horas y la
mediana del tiempo hasta la concentración máxima fue de 16 horas,
sin diferencias sistemáticas entre los niveles de dosis. Los resultados
respaldaron la proporcionalidad de la dosis para el AUC, ya que la
0-168h
pendiente de log(AUC) frente a log(dosis) no fue estadísticamente
0-168h
significativamente diferente de 1 (0,83 (0,56; 1,10)
En el momento oportuno, puede ser conceptualmente difícil apreciar
que sería posible administrar de forma segura la cantidad de insulina
basal para una semana entera en una sola inyección sin riesgo de
hipoglucemia. El diseño de la molécula de insulina icodec aborda esta
preocupación introduciendo modificaciones en la molécula de insulina
95%
que no sólo extienden la acción de la insulina para cubrir una semana

CI
). Los datos farmacodinámicos predichos por el modelo de un intervalo
de dosificación de 1 semana en estado estacionario indicaron un efecto
hipoglucemiante bastante consistente de la insulina icodec durante toda la
semana en dosis clínicamente relevantes.figura 2C). La distribución del
efecto hipoglucemiante de la insulina icodec durante una semana en
estado estacionario se determinó como la proporción diaria del efecto
hipoglucemiante total semanal previsto por el modelo. La línea de puntos
enfigura 2Crepresenta una distribución igual a lo largo de 7 días
correspondiente a una proporción diaria del 14,3%, y el rango a lo largo de
la semana fue del 12,0% al 16,3% por día, por lo que solo se desvía −2,3%
puntos a
+ 2,0% puntos de una distribución uniforme completa. La insulina
icodec fue bien tolerada sin aumento en la incidencia de
eventos adversos al aumentar las dosis de insulina icodec (12
nmol/kg: 33 eventos en 13 individuos; 20 nmol/kg: 19 eventos en
9 individuos; 24 nmol/kg: 23 eventos en 9 individuos). No se
observaron eventos adversos graves o graves, episodios de
hipoglucemia graves, reacciones en el lugar de la inyección ni
hallazgos clínicamente significativos en los signos vitales, el
examen físico, las evaluaciones de laboratorio clínico o el ECG.
DISCUSIÓN
Teniendo en cuenta que la terapia óptima con insulina requiere una
dosificación muy precisa tanto en términos de dosis real como de
entera, sino que, lo que es más importante, ralentizan el efecto a un
"goteo" al garantizar que la dosis administrada entre en un nivel
esencialmente reservorio inactivo (unido a albúmina) a partir del cual
se logra un efecto reductor de glucosa lento y constante.
Recientemente se ha descrito para análogos de insulina basal oral la
aplicación de tecnología de acilación de ácidos grasos combinada con
sustituciones de aminoácidos para reducir la afinidad IR con el fin de
obtener una prolongación de las vidas medias plasmáticas mediante
la reducción de la tasa de aclaramiento de las moléculas de insulina
mediada por receptores.11Insulin icodec se diseñó ampliando aún más
esta tecnología.
Anteriormente se ha demostrado que el aumento de la
longitud de la cadena lateral de los ácidos grasos da lugar a una
vida media más larga, como se observa con la insulina detemir,30
insulina degludec23e insulina oral 338.11 15Con fines ilustrativos, se
ha comparado el perfil farmacocinético de la insulina icodec con
estos análogos de insulina basal acilados en perros (figura 2
suplementaria en línea), donde se observó un aumento en la vida
media al pasar de los ácidos grasos C14 a C16, C18 y C20, lo que
refleja la creciente afinidad de unión a la albúmina. Para la
insulina detemir y la insulina degludec, la cadena lateral de ácidos
grasos también contribuye a la formación de formas de
autoasociación solubles más grandes: dihexámeros para la
insulina detemir y multihexámeros para la insulina.

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Figura 2 Farmacocinética y farmacodinámica.
Propiedades de la insulina icodec en personas con diabetes tipo 2. (A)
Concentración mínima de insulina icodec en suero predicha por el modelo
durante el inicio de la dosificación una vez por semana. La línea discontinua
indica el umbral para el estado estacionario clínico de insulina icodec en suero y
el área sombreada indica las concentraciones de insulina icodec en suero
consideradas como estado estacionario clínico. Los círculos indican valores
individuales (n=38). (B) Concentración media observada de insulina icodec en
suero total (la gran mayoría unida a albúmina) durante la semana 5 de
dosificación una vez a la semana. Las barras de error muestran el error estándar
de la media (n=38). Las dosis de insulina icodec una vez a la semana
corresponden a 0,29, 0,48 y 0,57 U/kg/día anticipando la equipotencia con la
insulina basal una vez al día. (C) Distribución prevista por el modelo del efecto
hipoglucemiante de la insulina icodec dentro de un intervalo de dosificación en
estado estacionario. La línea de puntos representa una distribución equitativa
durante 7 días. Se combinan los tres niveles de dosis. Los datos son media
aritmética (n=32). AUC, área bajo la curva; GIR: tasa de infusión de glucosa.
degludec, que se producen en el tejido subcutáneo en el lugar de la
inyección. Sin embargo, la insulina icodec se formuló intencionalmente
para no promover la formación de multímeros en el lugar de la inyección.
Para un fármaco proteico, los multímeros con un tiempo de absorción
superior a una semana pueden no ser deseables debido a la
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riesgo de biodisponibilidad reducida. En cambio, para la insulina
icodec, el depósito unido a albúmina forma un reservorio que se
distribuye ampliamente por toda la circulación y en los
compartimentos intersticiales. Este mecanismo de unión a la
albúmina para prolongar la acción de los fármacos está bien
establecido para la insulina acilada o GLP-1RA.31 32y para
moléculas pequeñas y hormonas endógenas como el IGF-1, la
tiroides y las hormonas del crecimiento que se unen a la
albúmina u otros transportadores proteicos asegurando una
forma muy natural de prolongar su efecto.33 34
Sin embargo, la fuerte unión a la albúmina no fue suficiente
para alcanzar una vida media adecuada para una dosificación
semanal. Por lo tanto, se introdujeron modificaciones de
aminoácidos para reducir la afinidad por IR y, posteriormente, la
eliminación mediada por IR (B16H, A14E y B25H). Además, se
sabe que estas modificaciones aumentan la solubilidad, lo que
ayuda a lograr una formulación U700 estable.11Las mismas
sustituciones también reducen la susceptibilidad a la degradación
enzimática.11 15y eliminación potencialmente no mediada por IR,
estabilizando aún más la molécula de insulina icodec una vez
administrada en el cuerpo.
La reducida afinidad de unión a IR de la insulina icodec contribuye a una
vida media prolongada al reducir la tasa de eliminación, ya que la
eliminación de insulina se produce principalmente a través de la
internalización mediada por IR. Es importante destacar que la baja afinidad
IR no se traduce en una potencia reducida, sino que da como resultado
una tasa lenta de acción de la insulina, ya que la baja afinidad del receptor
significa que cada molécula de insulina tardará más en iniciar la activación
del receptor antes de que pueda eliminarse. Por lo tanto, la insulina icodec
sigue siendo totalmente potente, pero de acción mucho más lenta y
prolongada en comparación con la HI nativa. Además, este lento inicio de
la acción de la insulina debido a la baja afinidad de unión a IR contribuye
de manera importante a la administración segura de grandes dosis de
insulina icodec en una inyección subcutánea al prevenir un rápido efecto
reductor de la glucosa.
Además, como se demostró en un panel de sistemas in vitro, a
pesar de la baja afinidad de unión a IR, se puede observar que la
insulina icodec es un análogo de insulina totalmente eficaz, que
se une a IR para activar las mismas vías de señalización que
conducen a los mismos efectos metabólicos completos que HI (
Figura 1,tablas 1 y 2). La insulina icodec no demuestra una mayor
unión al IGF-1R y no hay un aumento de la potencia mitogénica (
Figura 1yTabla 2). Esto indica que la insulina icodec ha conservado
el equilibrio entre los efectos metabólicos y mitogénicos, similar a
la HI. Además, los ensayos clínicos de fase I y II indican que la
potencia de la insulina icodec es similar a la de otros productos de
insulina basal (insulina degludec e insulina glargina U100).26 35
Modelado farmacocinético de las concentraciones mínimas de
insulina icodec en suero durante el inicio de la dosificación una vez a
la semana (figura 2A) demuestra la formación de un depósito unido a
albúmina. Después de 3 a 4 inyecciones semanales, en la mayoría de
los individuos se alcanza el estado estacionario, momento en el que la
tasa de eliminación coincide esencialmente con la dosis administrada.
figura 3proporciona una ilustración esquemática de la secuencia de
eventos que conducen al estado estacionario. Con la primera
inyección (panel A1), se administra una dosis semanal de insulina
icodec en el tejido subcutáneo, donde los hexámeros se disocian.
7
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figura 3Representación esquemática de la acumulación hasta el estado estacionario y el mecanismo de acción de la insulina icodec. (A) Distribución de insulina icodec
(azul claro) unida a albúmina (gris) en los diferentes compartimentos a lo largo del tiempo desde el inicio de la dosificación una vez por semana. Gráfico 1: distribución
de insulina icodec después de la primera inyección, con la mayor parte de insulina icodec en el tejido subcutáneo y una pequeña proporción absorbida en la sangre.
Gráfico 2: día 7, previo a la segunda inyección, donde se observa que aún queda insulina icodec distribuida antes de la siguiente inyección. Gráficos 3 a 4: que muestran
la acumulación gradual de la exposición a insulina icodec hacia el estado estacionario. (B) Modelo conceptual que muestra el efecto hipoglucemiante a lo largo del
tiempo desde el inicio de la dosificación una vez a la semana de insulina icodec y la dosificación una vez al día de insulina glargina U100 (a niveles de dosis
comparables). Curva azul: insulina icodec; curva gris: insulina glargina U100. Las etiquetas naranjas se refieren a los cuadros 1 a 4 del panel A. AU, unidades arbitrarias.

8 Cuidado BMJ Open Diab Res2021;9:e002301. doi:10.1136/bmjdrc-2021-002301

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en monómeros que se absorben en la circulación y se unen a la
albúmina. Una fracción de insulina icodec llega a los tejidos diana, lo
que produce un efecto hipoglucemiante bajo, que aumenta
gradualmente durante la semana (panel B; primera semana). La
fuerte unión a la albúmina y la baja afinidad IR (inicio lento de la
acción de la insulina) garantizan que, a pesar de la gran dosis
semanal, no se produzca un gran efecto hipoglucemiante inmediato.
Una cantidad significativa de insulina icodec unida a albúmina todavía
está presente al final de la primera semana (panel A2; panel B,
etiqueta 2). Después de la segunda inyección semanal, hay una mayor
acumulación de insulina icodec unida a albúmina y un efecto reductor
de la glucosa (panel A3; panel B, etiqueta 3), que continúa con las
inyecciones semanales posteriores hasta que se logra la respuesta
completa definida como estable. estado (panel A4; panel B, etiqueta
4). En este momento, el efecto reductor de la glucosa de la insulina
icodec durante la semana es similar a la dosis basal equivalente de
insulina glargina U100 una vez al día (figura 3B).
Los resultados del ensayo de farmacología clínica respaldan el
modelo ilustrado enfigura 3. Como se muestra enfigura 2B, la vida
media geométrica media fue de 196 horas, es decir, poco más de 1
semana. Como consecuencia de su larga vida media, la insulina icodec
se acumula durante las primeras semanas de la administración una
vez a la semana hasta alcanzar una meseta. La mediana de t fue de 16 máximo
horas y se pudo observar una diferencia entre el pico y el valle cuando
se midió como insulina icodec total (unida y no unida a la albúmina).
Sin embargo, el efecto hipoglucemiante medio de la insulina icodec
demostró una distribución casi uniforme durante todo el intervalo de
dosificación de 1 semana (figura 2C).
La concentración sérica máxima de insulina icodec en estado
estacionario (<500 nmol/L;figura 2B) es sustancialmente menor que la
concentración de albúmina sérica (600000 nmol/L), y cada molécula
de albúmina tiene al menos cuatro sitios de unión de ácidos grasos de
alta afinidad y sitios de unión de afinidad intermedia adicionales.36 37
Por lo tanto, incluso en el caso de concentraciones más altas de
insulina icodec, hay un exceso >2000 veces de sitios de unión en el
conjunto de albúmina circulante en comparación con la concentración
sérica de insulina icodec. Por lo tanto, el desplazamiento de insulina
icodec de la albúmina debido a albuminuria, factores intrínsecos o
unión competitiva a proteínas será mínimo y es poco probable que
tenga algún efecto clínicamente relevante sobre la actividad de
insulina icodec.
La terapia con insulina es particularmente sensible a las variaciones,
tanto de hora a hora como de día a día, ya que muy poca insulina
provocará hiperglucemia, mientras que demasiada puede provocar
hipoglucemia. Por lo tanto, era fundamental garantizar un efecto
hipoglucemiante uniforme y constante de la insulina icodec día tras día, a
pesar de administrar insulina para siete días en una sola dosis. Las
modificaciones diseñadas en la molécula de insulina icodec garantizan que,
en estado estacionario, las variaciones en el tiempo o la cantidad de
dosificación conduzcan a cambios mínimos en el efecto reductor inmediato
de la glucosa debido al efecto amortiguador de la unión de la albúmina, así
como al inicio lento de la activación IR. De hecho, en un ensayo de fase II,
la insulina icodec redujo la HbA1c y 1c
la glucosa plasmática en ayunas en
personas con diabetes tipo 2 en la misma medida que la insulina glargina
U100 una vez al día con una frecuencia comparable de hipoglucemia de
nivel 2 y 3 con considerablemente menos inyecciones en general.35Además,
en un ensayo de fase II para investigar
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Al cambiar de insulina basal una vez al día a insulina icodec una vez a
la semana, el uso de una dosis de carga inicial del 100% de insulina
icodec (sólo la primera inyección), equivalente al doble de la dosis
semanal, fue bien tolerado, lo que refleja la ventaja de la fuerte unión
a la albúmina. y una tasa lenta de acción de la insulina icodec en estas
condiciones.38Esto se ilustra claramente en figura 3B, donde se puede
observar que durante la primera semana, a pesar de la administración
de una dosis completa de insulina icodec, el efecto farmacodinámico
predicho por el modelo es considerablemente menor, lo que sugiere
que debería ser seguro agregar una dosis de carga como se investigó
en la fase II juicio.38
En conclusión, las modificaciones moleculares introducidas en la
insulina icodec la convierten en una insulina basal con propiedades aptas
para dosificación una vez por semana. Las características optimizadas de
una fuerte unión a la albúmina con una afinidad reducida por el IR que
conduce a un aclaramiento lento mediado por el IR contribuyen a la
formación de un depósito unido a la albúmina esencialmente inactivo, que
proporciona un inicio lento y continuo de la acción de la insulina. Este
mecanismo es clave para lograr una reducción segura y eficaz de la
glucosa basal.35 38durante una semana entera con una dosis semanal de
insulina icodec, lo que proporciona la comodidad adicional de un número
considerablemente menor de inyecciones en comparación con una dosis
de insulina basal una vez al día.
AgradecimientosLa asistencia técnica estuvo a cargo de Annette F Bjerre, Marianne B Jensen,
Pia Jensen, Lenette S Jørgensen, Anette Kirstine Lauridsen, Gitte Norup, Jette E Svendsen y
Lene Walander. Los autores desean agradecer a la investigadora principal del ensayo de
farmacología clínica, Ulrike Hövelmann, MD, Profil, Neuss, Alemania, y a todos los demás
investigadores de Profil por realizar el ensayo de farmacología clínica, que fue patrocinado
por Novo Nordisk. El apoyo en redacción médica estuvo a cargo de Carsten Roepstorff, PhD,
CR Pharma Consult, Copenhague, Dinamarca, financiado por Novo Nordisk.
ColaboradoresEN contribuyó con el diseño del estudio, la adquisición de datos, el análisis de datos, la
revisión crítica del manuscrito y la aprobación final del manuscrito. LP contribuyó con la concepción, el
diseño, la adquisición y el análisis de datos del estudio, la revisión crítica del manuscrito y la aprobación
final del manuscrito. TG, BFH, AL, TÅP y CES contribuyeron con la adquisición de datos, el análisis de
datos, la revisión crítica del manuscrito y la aprobación final del manuscrito. FH y TK contribuyeron con
la concepción, el diseño, la revisión crítica del manuscrito y la aprobación final del manuscrito. NRK
contribuyó con la concepción del estudio clínico, el análisis de datos, la revisión crítica del manuscrito y
la aprobación final del manuscrito. KL contribuyó con la concepción, el diseño y el análisis de datos del
estudio clínico, la revisión crítica del manuscrito y la aprobación final del manuscrito. PM contribuyó con
la concepción, el diseño y la revisión crítica del manuscrito del estudio. RR-M contribuyó con la
adquisición de datos clínicos, el análisis de datos, la revisión crítica del manuscrito y la aprobación final
del manuscrito. HH contribuyó con el diseño del estudio clínico, la adquisición y el análisis de datos, la
revisión crítica del manuscrito y la aprobación final del manuscrito.
FondosEste trabajo fue financiado por Novo Nordisk.
Conflicto de interesesTodos los autores son empleados actuales o anteriores de Novo Nordisk A/S,
Dinamarca.
Consentimiento del paciente para publicación.No requerido.
Procedencia y revisión por paresNo encargado; Revisado externamente por pares.
Declaración de disponibilidad de datosPara los estudios no clínicos, los datos asociados con este trabajo están
presentes en el artículo. Los datos y reactivos pueden estar disponibles, previa solicitud razonable, de Novo Nordisk
A/S en virtud de un acuerdo de transferencia de materiales. Para el ensayo clínico, los datos de los participantes
individuales se compartirán en conjuntos de datos en un formato anónimo/no identificado. Se compartirán los
conjuntos de datos de investigaciones clínicas patrocinadas por Novo Nordisk completadas después de 2001 para
indicaciones de productos aprobados tanto en la UE como en EE. UU. El protocolo del ensayo y el informe del ensayo
clínico redactado estarán disponibles de acuerdo con los compromisos de intercambio de datos de Novo Nordisk.
Los datos estarán disponibles permanentemente una vez finalizada la investigación y la aprobación del producto y
su uso tanto en la UE como en EE. UU. Los datos se compartirán con investigadores auténticos que presenten una
propuesta de investigación solicitando acceso a los datos. Los datos se compartirán para análisis según lo aprobado
por la Junta de Revisión Independiente (IRB) de acuerdo con los Estatutos del IRB (ver
9
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novonordisk-trials.com). Los datos estarán disponibles a través de un formulario de propuesta de
solicitud de acceso, y los criterios de acceso se pueden encontrar en novonordisk-trials.com. Los datos
estarán disponibles en una plataforma de datos especializada de SAS.
Material suplementarioEste contenido ha sido proporcionado por el autor(es). No ha sido
examinado por BMJ Publishing Group Limited (BMJ) y es posible que no haya sido revisado por
pares. Todas las opiniones o recomendaciones discutidas pertenecen únicamente a los autores
y no cuentan con el respaldo de BMJ. BMJ renuncia a toda responsabilidad que surja de
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identificación ORCID
Erica Nishimurahttp://orcid.org/0000-0001-5741-3648
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