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Hum Genet (2017) 136:847–863

DOI 10.1007/s00439­017­1808­5

INVESTIGACIÓN ORIGINAL

Predicción global del color de la piel a partir del ADN

Susan Walsh1 ∙ Lakshmi Chaitanya2 ∙ Krystal Breslin1 ∙ Charanya Muralidharan1 ∙

Agnieszka Bronikowska3 ∙ Ewelina Pospiech4,5 ∙ Julia Koller2 ∙ Leda Kovatsi6 ∙
Andreas Wollstein7 ∙ Wojciech Branicki5,8 ∙ Fan Liu2,9,10 ∙ Manfred Kayser2

Recibido: 14 de febrero de 2017 / Aceptado: 3 de mayo de 2017 / Publicado en línea: 12 de mayo de

2017 © El(los) Autor(es) 2017. Este artículo es una publicación de acceso abierto

Resumen El color de la piel humana es altamente hereditario y
visible externamente con relevancia en genética médica, forense
y antropológica. Aunque el color de ojos y cabello ya puede
predecirse con gran precisión a partir de pequeños conjuntos de
marcadores de ADN cuidadosamente seleccionados, el
conocimiento sobre la previsibilidad genética del color de la piel
es limitado. Aquí, investigamos el valor predictivo del color de la
piel de 77 polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) de 37 loci
genéticos previamente asociados con la pigmentación humana
utilizando 2025 individuos de 31 poblaciones globales.
Identificamos un conjunto mínimo de 36 SNP predictivos del
color de la piel altamente informativos y desarrollamos un modelo
de predicción estadística capaz de predecir el color de la piel a
escala global. Precisión promedio de predicción con validación
servirá
cruzada expresada como área bajo la curva característica operativa del
receptor
La desviación fue de 0,97 ± 0,02 para claro, 0,83 ± 0,11 para
oscuro y 0,96 ± 0,03 para negro oscuro. Cuando se utilizó una
categoría de 5, esto resultó en 0,74 ± 0,05 para Muy pálido, 0,72
± 0,03 para Pálido, 0,73 ± 0,03 para Intermedio, 0,87 ± 0,1 para
Oscuro y 0,97 ± 0,03 para Negro oscuro. Un análisis comparativo
en 194 muestras independientes de 17 poblaciones demostró
que nuestro modelo superó un enfoque de clasificador 10­SNP
propuesto previamente con AUC que aumentaron de 0,79 a 0,82
para White, comparable en el nivel intermedio de 0,63 y 0,62,
respectivamente, y un gran aumento de 0,64 a 0,92 para las
negras. En general, este estudio demuestra que los marcadores
de ADN y el modelo de predicción elegidos, particularmente el
nivel de 5 categorías; permitirá predicciones del color de la piel
dentro y entre regiones continentales por primera vez, lo que
como
un recurso
(AUC) valioso para futuras aplicaciones en
± estándar
genética forense y antropológica.

Material complementario electrónico La versión en línea de este artículo

(doi:10.1007/s00439­017­1808­5) contiene material complementario, que está
disponible para los usuarios autorizados.

* Susan Walsh 6
Laboratorio de Medicina Forense y Toxicología, Facultad de Medicina,
walshsus@iupui.edu Universidad Aristóteles de Tesalónica,
Salónica, Grecia
* Manfred Kayser
m.kayser@erasmusmc.nl 7
Sección de Biología Evolutiva, Departamento de Biología II,
Universidad de Munich LMU, Planegg­Martinsried, Alemania
1
Departamento de Biología, Universidad de Indiana Universidad Purdue
8
Laboratorio Forense Central de la Policía, Varsovia, Polonia
Indianápolis (IUPUI), Indianápolis, IN, EE. UU.
9
2 Laboratorio clave de medicina genómica y de precisión, Beijing
Departamento de Identificación Genética, Erasmus MC
Instituto de Genómica, Academia China de Ciencias,
Centro Médico Universitario de Rotterdam, Rotterdam,
Los países bajos Beijing, China
10
3 Universidad de la Academia China de Ciencias, Beijing, China
Departamento de Dermatología, Collegium Medicum de la
Universidad Jagellónica, Cracovia, Polonia
4
Facultad de Biología y Ciencias de la Tierra, Instituto de Zoología,
Universidad Jagellónica, Cracovia, Polonia
5
Centro de Biotecnología de Malopolska, Jagellónico
Universidad, Cracovia, Polonia

13
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848
Introducción
Predecir fenotipos a partir de genotipos es un componente de la
genética compleja que se ha abierto camino en muchas disciplinas,
incluidas la medicina personalizada, la genética forense, la genética
antropológica y la genética del consumidor, dependiendo del fenotipo
particular que se predice a partir de la información del ADN. La
capacidad de predecir fenotipos humanos con marcadores genéticos
ha sido de continuo interés y se han logrado avances significativos,
no sólo en estas disciplinas aplicadas, sino también para los
investigadores de genética más fundamentales, ya que allana el
camino para descubrir por qué ciertos marcadores de ADN son estar
asociado con ciertas
contienen rasgos fenotípicos.
En el caso del color de ojos , uno de los primeros rasgos de
apariencia física que se estudiarán para determinar la previsibilidad a
partir del ADN es la elucidación de sus marcadores de ADN asociados
et al, 2005; Han et al, 2008; Kanetsky et al, 2002; Kayser et al, 2008;
Liu et al, 2010; Posthuma et al, 2006; Rebbeck et al , 2002; Sturm et
al, 2008; Sulem et al 2007, 2008; Zhu et al. 2004), y posterior
clasificación gradual sobre su idoneidad fueron para la predicción del
fenotipo (Liu et al. 2009) , et al., 2014; Walsh et al. , 2011a, b, 2012).
Logró precisiones de predicción promedio, expresadas como área
bajo la curva característica operativa del receptor (AUC), de 0,94 para
el azul, 0,95 para el marrón y 0,74 para el intermedio (Walsh et al.
2014). ­binski y Picard 2014 ; Kastelic et al .
2014). Además, se demostró que para el SNP con el rango de
predicción más alto, rs12913832 del intrón 86 del gen HERC2 , los
dos alelos actúan como un interruptor molecular que regula la
expresión del gen OCA2 cercano a través de una función potenciadora
a larga distancia (Visser et al. otros 2012).
Para el color del cabello humano, los estudios de mapeo genético
también identificaron numerosos SNP altamente asociados (Box et al.
1997; Branicki et al. 2007, 2008a; Fernandez et al. 2008; Flanagan
et al. 2000; Graf et al. 2005; Grimas et al. 2001; Han et al. 2008;
Harding et al. 2000, 2002, Kanetsky et al. 2004; Mengel­From et al.
2009; Pastorino et al.
2004; Rana et al. 1999; Sulem et al. 2007, 2008; Valenzuela et al.
2010; Valverde et al. 1995; Voisey et al. 2006), 22 de los cuales
resultaron decididamente predictivos para las categorías de color de
cabello (Branicki et al. 2011). A partir de esto y del conocimiento
previo sobre el color de ojos, se desarrolló y validó forense el sistema
HIrisPlex para la predicción combinada del color de ojos y cabello a
partir del ADN, logrando AUC de 0,92 para rojo, 0,85 para negro, 0,81
para rubio y 0,75 para marrón (Draus­ Barini et al. 2013; Walsh et al.
2013, 2014). Los marcadores de ADN y los modelos de predicción
HIrisPlex se utilizaron en lo que se ha denominado el caso forense
más antiguo hasta la fecha.
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fecha: el rey Ricardo III (King et al. 2014) , así como en estimaciones
antropológicas de la apariencia física ancestral (Cassidy et al. 2016;
Gallego­Llorente et al. 2016; Gamba et al. 2014; Jones et al. 2015 ). ;
Martiniano et al.
2016; Olalde et al. 2015).
La coloración de la piel, sin embargo, es un rasgo de apariencia
física más difícil de examinar genéticamente y dilucidar cómo se
pueden clasificar sus marcadores asociados para la predicción,
debido a su influencia específica de la población (Jablonski y Chaplin
2000, 2013 ) . La máxima diferencia en el color de la piel entre
personas de diferentes continentes, como resultado de la adaptación
ambiental y consecuencia de la migración fuera de África (Liu et al.
2006), conduce a una restricción en los estudios de mapeo genético.
Los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) suelen
realizarse en muestras genéticamente homogéneas para evitar, en
la medida de lo posible, los falsos positivos que pueden producirse
debido a diferentes antecedentes genéticos entre las muestras de
estudio. Por lo tanto, los GWAS sobre el color de la piel que se
realizan dentro de grupos continentales como los europeos (Han et
al. 2008; Liu et al. 2015; Sulem et al. 2008) o los asiáticos del sur
(Edwards et al. 2010; Stokowski et al. 2007) Básicamente identificó
una lista de SNP que explican la variación sutil del color de la piel
dentro de cada grupo continental, pero en principio no puede revelar
una lista completa de SNP asociados al color de la piel. En
consecuencia, un modelo de predicción descrito anteriormente,
construido en sujetos exclusivamente europeos utilizando SNP
identificados en un GWAS de color de piel europeo (Liu et al. 2015)
no tenía poder para predecir las diferencias de color de piel entre
continentes no europeos, como Asia Oriental, África. y los nativos
americanos, donde existen diferencias considerables en el color de
la piel (Liu et al. 2015). Por el contrario, los modelos de predicción
del color de la piel descritos anteriormente y desarrollados a partir de
datos multiétnicos (Maroñas et al. 2014; Valenzuela et al. 2010) no
tenían poder para predecir las diferencias en el color de la piel dentro
de grupos continentales, como por ejemplo entre los europeos. Es
de destacar que hasta el momento no se ha descrito un modelo que
combine muchos de estos SNP asociados, que permita la predicción
del color de la piel basada en el ADN dentro y entre continentes.
Los primeros intentos de predecir los fenotipos del color de la piel
a partir del ADN tuvieron resultados muy limitados (Mushailov et al.
2015; Spichenok et al. 2011; Valenzuela et al. 2010). Más
recientemente, Maroñas et al. (2014) publicaron un estudio de
predicción del color de la piel que examinaba 59 SNP asociados a la
pigmentación en dos poblaciones, africanas y europeas, así como
en un subconjunto de afroeuropeos mezclados.
Tras entrenar su modelo de clasificador bayesiano con un conjunto
de 280 individuos, los autores se decidieron por un conjunto de 10
SNP que juntos alcanzaron valores AUC de 0,999 para el blanco,
0,966 para el negro y 0,803 para el color de piel intermedio.
Sin embargo, debido a los bajos números utilizados en el conjunto de
validación (n = 118) y las limitadas poblaciones e individuos
estudiados, vale la pena reexaminar estas precisiones de predicción
a una escala global más extensa. Además, el
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Estudios anteriores trataron a los europeos como un grupo en su análisis
de predicción (es decir, color de piel claro), ignorando así el nivel de
variación del color de la piel desde muy pálido hasta pálido e intermedio
que existe entre las personas de ascendencia europea.
En un esfuerzo por sortear las limitaciones actuales en la predicción
del color de la piel a partir del ADN, probamos una gran cantidad de
SNP previamente asociados con rasgos de pigmentación humana en
una cantidad considerable de individuos de poblaciones de todo el
mundo para investigar su valor predictivo del color de la piel.
Como fenotipos de color de piel se utilizaron tipos de piel obtenidos de
la escala de Fitzpatrick, de amplio uso en la investigación dermatológica
y en la práctica clínica. La escala de Fitzpatrick agrupa a los individuos
según el color de la piel percibido visualmente y la sensibilidad de la piel
al sol, incluida la capacidad de broncearse; siendo este último importante
para diferenciar entre europeos de diferentes tonos de piel claros.
Seleccionamos un conjunto de los predictores SNP más informativos
sobre el color de la piel y construimos un modelo estadístico para
predecir el color de la piel a partir del ADN a escala global utilizando 3 y
5 categorías de color de piel. Además, comparamos directamente los
resultados de predicción de nuestro modelo de color de piel recientemente
desarrollado con un modelo desarrollado previamente utilizando un
conjunto separado de individuos globales que no participaron
previamente en la selección de predictores de SNP, la construcción de
modelos y las pruebas de modelos.
Materiales y métodos
Muestras y fenotipado del color de piel.
Utilizamos 1159 personas del sur de Polonia, 347 personas de Irlanda,
119 de Grecia y 329 personas que viven en los EE. UU. (el lugar de
nacimiento de los padres de muchas de estas personas está fuera de
los EE. UU.; estos incluyen Nigeria, México, Argentina). , Colombia,
India, Bangladesh, Cuba, Palestina, Canadá, China, Honduras,
Alemania, Filipinas, Rusia, Sudán, Japón, Arabia Saudita, Pakistán, El
Salvador, España, Haití, Corea del Sur y Vietnam: consulte la información
de recursos en línea 1). Se obtuvo el consentimiento informado de todos
los participantes individuales incluidos en el estudio y fue aprobado por
los comités de ética de las instituciones cooperantes. También se
incluyeron en este estudio 71 individuos del conjunto HGDP­CEPH
(Rosenberg 2006) , es decir, de Senegal (n = 21), Nigeria (n = 21),
Kenia (n = 11) y Papúa Nueva Guinea ( norte = 17). En total, se
genotiparon 2025 individuos.
En términos de fenotipado, las clasificaciones del color de la piel
siguieron la escala de Fitzpatrick (Fitzpatrick 1988). La escala representa
una evaluación dermatológica para estimar la respuesta de diferentes
tipos de piel a la luz ultravioleta; por lo tanto, tiene en cuenta la
percepción visual del color de la piel, así como la capacidad de
broncearse (Fitzpatrick 1988). Es comúnmente utilizado por los médicos
para la clasificación de una persona.
849
tipo de piel, que van desde el tipo de piel 1 (piel blanca pálida, sin
capacidad de bronceado), 2 (piel blanca, capacidad de bronceado
mínima), 3 (piel morena clara, capacidad de bronceado), 4 (piel morena
moderada, capacidad de bronceado) y 5 (piel marrón oscuro: capacidad
de broncearse) hasta el tipo de piel 6 (piel marrón oscuro profundamente
pigmentada a negra): consulte la información de recursos en línea 2.
Un dermatólogo experimentado (AB) evaluó las muestras polacas para
determinar su tipo de piel Fitzpatrick en el momento de la recolección de muestras. .
El mismo dermatólogo también evaluó a los individuos irlandeses,
griegos y estadounidenses tras consultarles imágenes fotográficas y un
cuestionario detallado sobre su capacidad para broncearse.
Las imágenes se tomaron aproximadamente a 20 cm del antebrazo del
individuo usando una Nikon D5300 y un flash anular R1 con las
siguientes configuraciones: Enfoque 22, Apertura 1/125, ISO 200. Por lo
tanto, a todos los individuos recolectados se les asignó una designación
objetiva de escala Fitzpatrick por parte del El mismo dermatólogo
calificado evitando las designaciones subjetivas que los propios
voluntarios proporcionarían en los datos del cuestionario. Para las
muestras de HGDP­CEPH, para las cuales no se disponía de información
sobre el fenotipo del color de piel individual, se asignaron escalas de
Fitzpatrick 6 como se supone a partir del conocimiento de la población
de estos grupos africanos y de Nueva Guinea, ya que las personas que
viven en estas regiones geográficas solo tienen pieles muy oscuras.
color de piel negro. Luego, las 6 escalas de Fitzpatrick se reclasificaron
en 5 categorías finales de predicción del color de la piel para análisis
adicionales, es decir, muy pálido (6 % de todas las muestras utilizadas),
pálido (44 %), intermedio (42 %), oscuro (3 %). y Negro (5%)
condensando las categorías 3 y 4 de Fitzpatrick en la categoría de
predicción Intermedia y dejando todas las demás categorías iguales.
Las categorías 3 y 4 de la escala de Fitzpatrick se consideran
dermatológicamente muy cercanas; por lo tanto, se consideró aceptable
combinar estas categorías para el entrenamiento de predicción de este
modelo de color de piel. En una escala de 3 categorías, agrupamos la
escala 1 a 4 de Fitzpatrick en Luz (92%), la escala 5 en Oscuridad (3%)
y la escala 6 en Negro oscuro (5%). En adelante, por razones de
simplicidad del texto, se utilizará el término categoría de color de piel
con referencia a las categorías previstas; sin embargo, sí incluye no
sólo la percepción visual del color de la piel sino también la capacidad o
falta de broncearse. Puede encontrar más información sobre la escala
Fitzpatrick en la información de recursos en línea 2.
Para comparar directamente nuestros hallazgos con los de Maroñas
et al. (2014), se predijeron individuos de un conjunto de muestras
independientes (n = 194, 17 poblaciones diferentes de Europa, Medio
Oriente, África y Asia) que no se utilizaron en la determinación de
marcadores, la construcción de modelos o las pruebas anteriores. para
el color de piel utilizando ambos modelos, el aquí establecido y el
propuesto por Maroñas et al. (2014). Para ello, se utiliza el mismo
enfoque de fenotipado del color de piel descrito por Maroñas et al.
(2014) se utilizó para hacer que los resultados del estudio fueran
directamente comparables. Los grupos L*ab fueron designados con una
definición simple de 3 categorías de Blanco,
13
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850
Intermedio y Negro según grupos de valores L*ab .
Los valores del espectrómetro fueron: L*ab = 74,14–60,36 para White,
que comprende 132 muestras; 59,32–40,04 para Intermedio, que
comprende 43 muestras; 39,75–29,99 para el negro, que comprende
20 muestras.
Evaluación de SNP, genotipado y análisis estadísticos.
Este estudio examinó a 2025 individuos en busca de 77 polimorfismos
de un solo nucleótido (SNP) de 37 loci genéticos que se asociaron con
la variación de la pigmentación humana, en particular el color de la piel,
en los estudios anteriores (consulte la Tabla 1) .
para más detalles). Los SNP se genotiparon utilizando multiplexores
SNaPshot (Life Technologies) diseñados y optimizados de manera muy
similar a los descritos en otros lugares (Walsh et al. 2011b, 2013). Se
seleccionó un subconjunto de 53 SNP (consulte la Tabla 1) de 24
genes para una evaluación adicional en función de su contribución
independiente (valor R2 p <0,05 no corregido) hacia la predicción
categórica del color de la piel, teniendo en cuenta el sexo y la población.
Finalmente, se utilizó el Criterio de Información de Akaike (AIC) para
determinar la selección óptima de SNP de los 53 SNP, lo que resultó
en 36 SNP de 16 genes (SLC24A5 rs1426654, IRF4
rs12203592, MC1R rs1805007, rs1805008, rs11547464, rs885479,
rs228479, rs1805006, rs1110400, rs1126809, rs3212355, OCA2
rs1800414 , rs1800 RS10426 , RS10426 02 , rs1393350, RALY
rs6059655, DEF8 rs8051733, PIGU rs2378249, ASIP rs6119471,
SLC24A4 rs2402130, rs17128291, rs12896399 , TYRP1
rs683, KITLG rs12821256, ANKRD11 rs3114908 y BNC2 rs10756819).
Después del control de calidad debido a la falta de algunos genotipos
para el conjunto completo de 36 SNP, se realizó un modelado de
regresión logística multinomial (MLR) para la predicción del color de
piel categórico basado en un conjunto de 1423 individuos. Los detalles
del modelo para el análisis de predicción siguen estudios sobre los ojos
(Liu et al. 2009; Walsh et al. 2011b) y el cabello (Branicki et al.
2011; Walsh y cols. 2013) predicción de color realizada previamente.
En resumen, el color de piel categórico, basado en cinco categorías (y
también tres categorías), se denomina y y está determinado por el
genotipo × (número de alelos menores por k) de k SNP. Para la
designación de 5 categorías, π1, π2, π3, π4 y π5 denotan la
probabilidad de Muy pálido, Pálido, Intermedio, Oscuro y Negro oscuro,
respectivamente. Para investigar el rendimiento de los 36 SNP
asociados al color de la piel en un modelo de predicción general, se
realizaron validaciones cruzadas en 1.000 réplicas aleatorias; en cada
réplica, el 80% de los individuos se utilizaron como nuevo conjunto de
entrenamiento (n = 1138) y las muestras restantes se utilizaron como
conjunto de prueba (n = 285). Los valores de AUC se derivaron del
conjunto de pruebas y se informaron los valores de AUC promedio y
la desviación estándar. valores AUC
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de 0,5 designa una predicción aleatoria, mientras que valores más
cercanos a 1 indican una precisión de predicción perfecta. Los
resultados de la predicción se produjeron para cinco categorías como
se mencionó anteriormente y para tres categorías; Claro (colapsando
Muy Pálido, Pálido e Intermedio), Oscuro y Negro Oscuro para ilustrar
una agrupación de 3 categorías. Para este estudio, se generaron
probabilidades de predicción del color de piel para el conjunto de
prueba con la probabilidad más alta que conducía a la predicción más
probable del color de piel para cada individuo.
Para comparar nuestros hallazgos con los de Maroñas et al. (2014),
un conjunto independiente de individuos (n = 194) descrito como el
'conjunto de comparación de modelos' fue genotipado para los 36
predictores de SNP del color de piel identificados en este estudio, así
como para los 10 predictores de SNP del color de piel propuestos por
Maroñas et al. Alabama. (2014) , que permite una comparación directa
del rendimiento de predicción de estos dos modelos y sus propios
conjuntos de predictores de ADN. Para ello, los 10 SNP propuestos por
Maroñas et al. (2014); KITLG
rs10777129, SLC45A2 rs13289 y rs16891982, TYRP1
rs1408799, SLC24A5 rs1426654, OCA2 rs1448484, SLC24A4
rs2402130, TPCN2 rs3829241, ASIP rs6058017 y rs6119471 se
genotiparon en estas 194 muestras utilizando la multiplexación
SNaPshot (Life Technologies). El clasificador de piel Naïve Bayes
(http://mathgene.usc.es/snipper/skin­classifer.html ) se utilizó para
predecir cada individuo utilizando los sitios web que solicitaron la
entrada de genotipo. Se realizó una evaluación del rendimiento de los
modelos para la predicción categórica del color de piel en el conjunto
completo de 194 individuos utilizando una matriz de confusión de
predicción versus fenotipo observado, que arrojó AUC, sensibilidad,
especificidad, valor predictivo positivo (VPP) y Valor Predictivo Negativo
del modelo. Para comparar directamente el rendimiento de los 36
marcadores propuestos por este grupo, los mismos individuos fueron
evaluados utilizando el modelo de 3 categorías propuesto en este
estudio utilizando la misma escala de fenotipo recomendada por
Maroñas et al. (2014). Por tanto, el único factor de diferenciación fue el
desempeño del estudio de Maroñas et al. (2014) clasificador del color
de piel y el modelo de 36 marcadores propuesto en este estudio para
la predicción del color de piel categórico.
Todos los análisis estadísticos se realizaron con el software
estadístico R (R Core Team 2013), utilizando los paquetes MASS
(Venables 2002), mlogit (Croissant 2013), ROCR (Sing et al. 2005),
pROC (Robin et al. 2011). y caret (Kuhn et al. 2016).
Resultados y discusión
Selección de predictores SNP del color de la piel.
Probamos 77 SNP previamente asociados a la pigmentación de 37 loci
genéticos (consulte la Tabla 1 para obtener más información) en 2025
individuos para determinar su valor en la predicción del color de la piel.
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Hum Genet (2017) 136:847–863
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Hum Genet (2017) 136:847–863

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Machine Translated by Google

Hum Genet (2017) 136:847–863

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Machine Translated by Google

8005081sr96 siésiceid R1CM TUCITCENNOC ikcina.rtlB

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Hum Genet (2017) 136:847–863
Machine Translated by Google
Hum Genet (2017) 136:847–863
a partir del ADN utilizando la escala de Fitzpatrick como sistema de
clasificación de fenotipos. Una correlación parcial que corrigió el sexo y la
ascendencia de la población arrojó un subconjunto de 53 SNP que se
asociaron estadísticamente de manera significativa con la escala
categórica de color de piel en estos individuos (p <0,05 sin corregir)
(consulte la Tabla 1 para los SNP asociados).
A continuación, se realizó la selección del modelo en los 53 SNP
resultantes utilizando el Criterio de información de Akaike (AIC) para
estimar la información perdida usando ciertas combinaciones de SNP, lo
que resultó en un equilibrio entre la bondad de ft para el modelo de
predicción y el número de inclusiones de SNP. Este enfoque condujo a un
conjunto final de 36 SNP de 16 genes (ver "Materiales y métodos") que se
seleccionaron para el modelado de predicción final. Sólo los individuos
con una lista completa de genotipos para los 36 SNP podrían usarse para
el modelado de predicción; esto llevó a una disminución en el número final
de 2025 a 1423 individuos.
Modelado de predicción de fenotipos de color de piel a partir
de genotipos.
El modelado MLR se realizó en este conjunto de 36 SNP en 1423 individuos
usando las siguientes categorías: Muy pálido n = 98, Pálido n = 631,
Intermedio n = 555, Oscuro n = 49 y Negro oscuro n = 90. Para ilustrar el
desglose de
La contribución de cada SNP a la predicción categórica del color de la piel
utilizando el 100% de los individuos (n = 1423), cada SNP se agrega
secuencialmente y se estima su efecto de predicción recopilado en
términos de AUC, como se muestra en la Fig. 1.
Para describir el modelo final elegido, los α y β para cada SNP se derivaron
del conjunto completo de 1423 individuos.
(Hombre n = 556, Mujer n = 867; Muy Pálido n = 98, Pálido
Fig. 1 Ilustración de la contribución acumulativa de cada uno de los 36 predictores de
SNP seleccionados hacia la precisión de la predicción del AUC de 5 categorías de
color de piel basadas en el conjunto completo de 1423 individuos. Los predictores de
SNP se agregaron al modelo de predicción uno por uno en el
857
n = 631, Intermedio n = 555, Oscuro n = 49 y Negro oscuro n = 90) para
cada categoría de color de piel, y fueron destacados por su contribución
significativa ( valor de p <0,05 sin corregir) hacia una determinada categoría
de color de piel (ver Tabla 2). En la Fig. 2 se puede ver una ilustración del
rendimiento del modelo elegido de 5 y 3 categorías y las estimaciones de
AUC en el conjunto total del 100% .
Sin embargo, como es probable que el uso del 100% de las muestras
sobreestime la precisión de la predicción del modelo, el conjunto total de
datos se dividió 1000 veces en un 80% de conjuntos de entrenamiento (n
= 1138) y un 20% de conjuntos de prueba ( n = 285 ) y se reevaluó.
mediante la realización de validaciones cruzadas (CV). Los valores AUC
promedio resultantes con la desviación estándar alcanzada para las diferentes pieles
Las categorías de color representan la verdadera evaluación del rendimiento
del modelo y fueron 0,74 ± 0,05 para Muy pálido, 0,72 ±
0,03 para Pálido, 0,73 ± 0,03 para Intermedio, 0,87 ± 0,1 para Oscuro y
0,97 ± 0,03 para Negro Oscuro. Para el modelo de 3 categorías, los valores
AUC promedio alcanzados con desviación estándar fueron 0,97 ± 0,02
para Claro, 0,83 ± 0,11 para Oscuro y 0,96 ± 0,03 para Oscuro­Negro.
Aunque los valores más bajos en las categorías Muy Pálido, Pálido e
Intermedio reflejan una dispersión de la categoría Claro en tres
subcategorías separadas, el modelo de predicción tiene en cuenta esta
variación para diferenciar a los individuos que muestran diferencias obvias
en el color de la piel, es decir, , piel muy pálida frente a tonos más 'oliva'.
Cada categoría proporciona información adicional sobre la capacidad de
bronceado de ese individuo previsto, lo cual es particularmente relevante
para predecir la variación observada en Europa, especialmente cuando
se comparan los europeos del norte con los del sur. Por ejemplo, aunque
producen valores AUC independientes más bajos, tomados en conjunto
en términos de
Orden secuencial del rango de predicción más alto al más bajo. Cada línea codificada
por colores representa una de las cinco categorías de colores de piel predichas por el
ADN. El fenotipado del color de la piel se realizó mediante tipos de piel derivados de la
escala de Fitzpatrick.
13
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858 Hum Genet (2017) 136:847–863

Tabla 2 Contribución de cada uno de los 36 predictores SNP seleccionados del color de la piel hacia las categorías de predicción binomial en términos de los coeficientes
beta y su significancia estadística, dentro del modelo de predicción del color de la piel de 5 categorías

variante de ADN_ Muy pálido Muy Pálido Intermedio Intermedio Oscuro(beta Negro (apuesta
Rango alelos Gene Función (beta)* Pálido(p) (beta)* Pálido(p) y (beta)* y P) )* Oscuro(p) a)* Negro(p)
SLC24A
1 rs1426654_G 5 sentido erróneo 1.55E+01 0.9942928 1.77E+01 0.993404 1.20E+00 2.77E­05 3.77E­01 0.319734 ­2.36E+00 0.0004942

2rs12203592_T _ IRF4 Intrónico ­7.51E­01 1.58E­05 ­2.16E­01 4.74E­02 5.99E­01 7.14E­07 9.92E­01 0.1763 1.35E+00 0.3978746

3 rs1805007_T MC1R sentido erróneo ­1.35E+00 4.51E­05 ­1.71E­01 0.381957 7.47E­01 0.0005226 ­9.43E­03 0.988182 3.38E+00 0.0676266

4 rs1800414_C OCA2 sentido erróneo ­9.70E­01 0.0585353 3.10E­01 0.509712 ­7.05E­01 0.0816092 6.53E­02 0.940198 2.32E+01 0.9965547
SLC45A
5rs16891982_C _ 2 sentido erróneo 6.22E­02 0.9162894 6.93E­01 0.022566 4.97E­02 0.8310418 ­5.96E­01 0.167571 ­9.87E­01 0.2208321

6 rs1667394_C HERC2 Intrónico 2.34E­01 0.511466 7.89E­01 1.51E­06 ­7.12E­01 6.69E­06 ­3.73E­01 0.439589 1.57E­01 0.868159

7 rs1805008_T MC1R sentido erróneo ­4.13E­01 0.2408292 ­5.76E­01 0.002058 5.00E­01 0.0089664 1.78E+01 0.996328 1.46E+01 0.994609

8 rs1800407_A OCA2 sentido erróneo ­5.06E­01 0.1424749 ­4.37E­01 0.023029 4.16E­01 0.0317966 1.44E+00 0.058356 1.47E­01 0.9215988

9 rs11547464_A MC1R sentido erróneo ­1.01E+00 0.1458374 2.61E­01 0.543709 ­1.13E­01 0.7867291 1.92E+01 0,998487 ­1,26E+00 0,6761456

10rs885479_T _ Sentido erróneo MC1R ­2.67E­01 0.5489678 ­1.90E­01 0,413344 ­1,40E­01 0,5139418 ­3,08E­01 0.56802 6.36E­02 0.9574336

11 rs2228479_A MC1R sentido erróneo ­4.92E­01 0,1144651 ­1.93E­01 0.247803 2.32E­01 0.1706836 6.63E­01 0.286954 ­7.25E­01 0.5266929

12 rs1042602_T TYR sentido erróneo ­2.60E­01 0.1929436 ­1.70E­02 0.862792 2.50E­03 0.9796564 ­2.29E­01 0.5263 1.30E+00 0.0915205

13 rs1805006_A MC1R sentido erróneo ­1.07E+00 0.0761868 ­5.39E­01 0,265437 1.54E+00 0.043044 1.68E+01 0.998875 1.18E+01 0.9987211

14 rs6059655_A RALY Intrónico ­5.60E­01 0.0544301 ­1.02E­01 0.570206 2.90E­01 0.1350065 1.80E+01 0.996243 1.90E+00 0.6150876

15 rs2238289_C HERC2 Intrónico ­3.02E­01 0.5552944 ­6.19E­01 0.01014 5.48E­01 0.0137588 ­3.65E­01 0.453662 ­6.17E­01 0.5492788

16rs8051733_C _ DEF8 Intrónico ­5.14E­02 0.8332057 ­2.75E­01 0.019515 3.17E­01 0.0062002 ­1.09E­02 0.973421 ­7.59E­01 0.2163218

17 rs1129038_G HERC2 variante utr ­2.22E­02 0.9665727 5.37E­01 0.017675 ­3.67E­01 0.0784101 ­1.33E+00 0.010994 1.38E+00 0,285247

18 rs1110400_C MC1R sentido erróneo 5.28E­01 0.5208184 ­9.73E­01 0.021921 9.83E­01 0.0349447 1.71E+01 0.998621 1.32E+01 0.9981779

19 rs1126809_A TYR sentido erróneo ­1.09E+00 0.0009996 1.71E­01 0.323763 3.75E­02 0.8266796 3.51E­02 0,94582 ­1,06E+00 0,3860315

20 rs12913832_A HERC2 Intrónico 5.50E­01 0.2901178 ­7.13E­02 0,731546 ­1,45E­02 0,9403802 ­3,63E­02 0.940461 ­1.35E+00 0.28026

21 rs1393350_T TYR Intrónico 1.39E­01 0,6145368 ­2.76E­01 0.059699 2.37E­01 0.1099633 ­7.46E­01 0.089607 1.99E+00 0.1174444

22 rs3212355_A MC1R variante utr 1.71E+01 0.998324 3.89E­01 0,478824 ­2,35E­01 0,6234064 ­1,34E+00 0.063992 2.69E­01 0.8913592

23rs2378249_C _ BARATO Intrónico ­2.34E­01 0.3312696 4.01E­02 0.760401 9.67E­02 0.4565752 ­3.54E­02 0.922082 1.27E­01 0.839637
SLC45A
24rs28777_C _ 2 Intrónico ­3.51E­01 0.5680952 4.80E­01 0.15932 2.15E­01 0.3840998 ­1.32E+00 0.001628 2.48E­01 0.7438982

25 rs12441727_A OCA2 Intrónico ­5.15E­01 0.1294029 3.35E­01 0.061498 ­8.81E­02 0.5922469 ­8.10E­01 0,036732 ­1,74E­01 0,8160609

26 rs6119471_C UN SORBO Intrónico ­4.53E­01 0.6352219 1.09E+00 0.13888 9.89E­01 0.0180537 8.07E­01 0.078096 ­7.50E­01 0.373023
SLC24A
27 rs2402130_G 4 Intrónico 6.52E­02 0.7651712 1.27E­01 0.280665 ­6.01E­02 0.608181 3.93E­01 0.260224 ­5.00E­01 0.4372495
SLC24A
28rs17128291_C _ 4 Intrónico ­3.19E­01 0.1218117 1.18E­03 0.99181 3.00E­02 0.7983005 1.52E­01 0,755635 2.42E+00 0.1352896
SLC24A
29rs12896399_T _ 4 intergénico ­9.27E­02 0.6156681 ­8.05E­02 0,397458 7.94E­02 0.4051686 2.72E­01 0.40895 ­2.66E­02 0.9688827

30 rs6497292_C HERC2 Intrónico 3.00E­01 0.585069 1.69E­01 0.511455 ­1.95E­01 0.3963796 7.49E­01 0,097886 ­6,74E­01 0,3594738

31rs1470608_T _ OCA2 Intrónico 9.00E­03 0.9797841 ­2.48E­01 0.177785 2.75E­01 0.1103997 8.61E­01 0.042551 ­6.99E­01 0.3548479

32 rs683_G TYRP1 Intrónico ­6.23E­02 0.7246088 3.05E­02 0.738261 8.17E­02 0.3761086 ­4.01E­01 0,204862 ­2,45E­02 0,9725941

33 rs12821256_G KITLG Intergénico 1.69E­02 0.955171 ­2.89E­01 0.066387 2.38E­01 0.1394087 ­5.19E­01 0.394784 2.36E+00 0.2742918

34rs1545397_T _ OCA2 Intrónico ­1.85E­01 0.5744969 1.07E­01 0.502868 ­1.22E­01 0.4187563 ­1.32E­01 0,743928 2.82E­02 0.9732721
ANKRD
35 rs3114908_A 11 Intrónico ­6.48E­02 0.7409674 ­4.10E­02 0,689547 1.09E­01 0.2902776 ­5.70E­01 0.06615 1.99E­01 0.7600475

36 rs10756819_G BNC2 Intrónico 3.17E­01 0.0850126 ­5.26E­02 0.565598 8.85E­02 0.3303634 7.41E­02 0,784686 ­7,89E­01 0,1844509

* Cada grupo se mide como Muy Pálido versus el resto, Pálido versus el resto, Intermedio versus el resto, Oscuro versus el resto y Oscuro­Negro versus el resto.
y las contribuciones significativas se destacan en sus respectivas categorías de color de piel.

su probabilidad, proporcionan información adicional general También debe considerar la época del año (es decir, verano/
sobre si el individuo permanecerá con la piel clara o pálida invierno) sobre si un individuo podría parecer más oscuro
durante todo el año (como es el caso con las estimaciones de debido a la exposición al sol o permanecer igual debido a la
probabilidad alta de pálido a muy pálido) o si podría falta de exposición al sol.
potencialmente oscurecerse con el bronceado (representante Los modelos establecidos en este estudio ilustran el grado
de la categoría de probabilidad intermedia alta). estimaciones). En estos
razonablemente
casos, uno alto de predicción categórica del color de piel.

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Hum Genet (2017) 136:847–863
Fig. 2 Ilustración del rendimiento de predicción del conjunto de 36 SNP para el
modelo de predicción del color de piel de 5 categorías (a) y 3 categorías (b)
utilizando curvas ROC con estimaciones de AUC (incluidas las medidas con
validación cruzada) utilizando el conjunto completo de capacitación de 1423
individuos de 29 poblaciones. El fenotipado del color de la piel se realizó
mediante tipos de piel derivados de la escala de Fitzpatrick.
precisión lograda con este conjunto de 36 SNP de 16 genes. Los modelos
de 3 y 5 categorías no sólo son capaces de separar los colores de piel
claros y oscuros entre grupos continentales, sino que, además, el modelo
de 5 categorías también tiene la capacidad de separar la variación sutil
observada dentro de los grupos continentales, como observado en el
859
La categoría clara se expande a predicciones de las categorías Muy
pálida, Pálida e Intermedia.
Comparación con el conjunto de colores de piel informado anteriormente
predictores de ADN
Para comparar directamente el resultado de la predicción del color de la
piel de nuestro modelo recientemente establecido basado en un conjunto
de 36 SNP con el del clasificador de piel del conjunto de 10 SNP
informado previamente por Maroñas et al. (2014), genotipamos un total
de 42 SNP (4 SNP se superponen entre los 36 y los 10 SNP) en un
conjunto independiente de 194 muestras de individuos que viven en los
EE. UU. (consulte la información de recursos en línea) que no se utilizaron
previamente para seleccionar el conjunto de predictores de SNP ni para
la construcción y prueba de modelos anteriores. Para este análisis,
recopilamos datos del color de la piel de estos 194 individuos usando un
espectrofotómetro portátil CM700d de Konica Minolta y asignamos tres
categorías de color de piel: Blanco, Intermedio y Negro usando valores
CIE L*ab de la misma manera que se describió previamente por Maroñas
et al. (2014). De los 194 individuos, a 131 (68%) se les asignó muestras
blancas, a 43 (22%) muestras se les asignaron muestras intermedias y a
20 (10%) muestras se les asignaron muestras negras. Cuando se utiliza
el clasificador de piel de 10 SNP de Maroñas et al. (2014), los valores de
AUC alcanzados fueron 0,79 para los blancos, 0,63 para los intermedios
y 0,64 para los negros.
Sin embargo, al utilizar nuestro modelo recientemente propuesto, se
observó una mejora en el AUC para el blanco (claro) de 0,79 a 0,82,
comparable en el nivel intermedio (oscuro), de 0,63 a 0,62, y un gran
aumento para el negro (negro oscuro). de 0,64 a 0,92 (ver Tabla 3). Sin
embargo, cabe mencionar que los valores mejorados, aunque bajos, del
36­SNP no reflejan el verdadero rendimiento del modelo, ya que los 36
predictores de SNP destacados en el presente estudio se identificaron
utilizando los fenotipos de la escala de Fitzpatrick, no utilizando la escala
de Fitzpatrick. escala de fenotipo aplicada previamente por Maroñas et
al. (2014) y lo que se utiliza en este análisis comparativo.
Sin embargo, si los 194 individuos fueron evaluados según las categorías
de color de piel basadas en Fitzpatrick, los niveles de precisión Claro,
Oscuro y Negro oscuro aumentan aún más a 0,92, 0,74 y 0,94 AUC,
respectivamente (consulte la Tabla 3) . Finalmente, se cree que la adición
de marcadores de predicción específicos del color de piel no es la única
responsable del gran aumento en la predicción de la categoría negra
entre modelos. El aumento también podría deberse al bajo número de
individuos negros utilizados para el entrenamiento del modelo de
clasificación bayesiano (n = 22), especialmente considerando el uso de
probabilidades previas donde las combinaciones de alelos de individuos
de una categoría 'negra' más global no serían totalmente representado.
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860 Hum Genet (2017) 136:847–863

Tabla 3 Comparación del

AUC Sensibilidad Especificidad PPV VPN
rendimiento del modelo del
clasificador Bayes del conjunto de Bayes classifer 10­SNP model Maroñas et al. (2014)
10­SNP de Maroñas et al. (2014)
Blanco 0,79 0,97 0,62 0,84 0,91
y el modelo de predicción del
En t 0,63 0,37 0,88 0,47 0,83
conjunto de 36­SNP del presente
estudio utilizando el "conjunto de Negro 0,64 0,30 0,98 0,67 0,92
comparación de modelos"
Estudio actual del modelo de conjunto 36­SNP
independiente de 194 individuos de
Blanco 0,82 0,99 0,65 0,86 0,98
17 poblaciones no utilizadas
previamente para el descubrimiento En t 0,62 0,26 0,98 0,79 0,82
de marcadores aplicando el mismo Negro 0,92 0,90 0,94 0,64 0,99
método de fenotipado empleado
Estudio actual del modelo de conjunto de 36 SNP: escala de Fitzpatrick*
anteriormente por Maroñas et al.
Luzdos enfoques de predicción. 0,92 0,99 0,85 0,95 0,98
(2014) para permitir la comparación directa de los
Oscuro 0,74 0,50 0,99 0,86 0,93

Negro oscuro 0,94 0,92 0,96 0,79 0,99

* Evaluación del desempeño del modelo establecido de 36­SNP utilizando fenotipos de la escala de Fitzpatrick como fenotipo
observado

En cualquier caso, estos resultados indican que nuestro modelo
recientemente propuesto basado en un conjunto de 36 SNP que predicen
el color de la piel superó al modelo propuesto previamente basado en un
conjunto de 10 SNP publicado por Maroñas et al. (2014) con respecto a
la precisión de la predicción del color de la piel a partir del ADN.
Finalmente, para proporcionar una prueba de principio sobre los
marcadores finales elegidos para un modelo global de predicción del
color de piel y el conjunto de datos utilizado para entrenar el modelo, se
seleccionaron 14 individuos del 'conjunto de comparación de
modelos' (que no habían participado previamente en modelado), y las
probabilidades de color de piel en una escala de 5 categorías se
muestran junto con una imagen de piel (Fig. 3). Los individuos fueron
elegidos para representar a diferentes países del mundo donde nacieron
sus padres biológicos dentro y fuera de los EE. UU. Cabe señalar que
considerar las dos probabilidades categóricas más altas (y no sólo la
más alta) parece reflejar mejor la paleta de colores de ese individuo en
particular. Estos datos preliminares indican que los marcadores de ADN
y el modelo de predicción que hemos desarrollado en este estudio
pueden lograr una predicción global del color de la piel basada en el
ADN independientemente de la ascendencia biogeográfica, lo que, sin
embargo, requiere más investigación en individuos adicionales de todo
el mundo. Además, como ocurre con todos los rasgos de pigmentación,
pasar a una predicción más continua del color de la piel inevitablemente
mejoraría la precisión general. Sin embargo, primero se deben descubrir
marcadores globales adicionales del color de la piel mediante GWAS a
gran escala.
El modelo de predicción actual se basa en una regresión logística
multinomial, que incluye un conjunto de SNP cuidadosamente
seleccionados. Modelado de predicción utilizando enfoques alternativos,
como la derivación de puntuaciones poligénicas basadas en ponderaciones.
Las sumas de alelos que utilizan una lista ampliada de SNP asociados a
rasgos pueden proporcionar o no una mayor precisión de predicción, ya
que depende de la cantidad de SNP agregados que en realidad tienen
efectos de asociación/predictivos bajos o nulos. Además, la baja calidad
y cantidad de ADN que normalmente se obtiene en aplicaciones que
utilizan la predicción de rasgos visibles basada en el ADN, como
extractos de dientes o huesos en aplicaciones antropológicas y rastros
de la escena del crimen en aplicaciones forenses, normalmente no
permiten el análisis de grandes cantidades de ADN. número de SNP.
Por lo tanto, el uso de la tecnología de microarrays no es óptimo y, por
lo tanto, un enfoque específico, como el genotipado de un conjunto
limitado de marcadores de ADN, recomendado aquí para la predicción
del color de la piel, es actualmente el método preferido.
Conclusiones
En general, demostramos que el color de la piel global, entre y dentro de
grupos continentales, se puede predecir con precisión a partir del ADN
utilizando un conjunto de 36 SNP cuidadosamente seleccionados de 16
genes. Los marcadores de ADN y el modelo presentado aquí ofrecen
precisiones de predicción que ya son lo suficientemente altas para
aplicaciones prácticas, aunque para las tres categorías diferentes de
color de piel clara, se pueden mejorar aún más con predictores SNP
adicionales (pero actualmente desconocidos) una vez identificados. a
través de futuros GWAS. Imaginamos que si se combinan con los SNP
que predicen el color de ojos y cabello previamente establecidos, como
los de los sistemas IrisPlex y HIrisPlex, los tres rasgos de pigmentación
humana se pueden predecir de manera confiable a partir del ADN en
futuras aplicaciones forenses y antropológicas.

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Hum Genet (2017) 136:847–863
Fig. 3 Ilustración de prueba de principio del poder del modelo desarrollado para
predecir el color de la piel a escala global, independientemente de la ascendencia
biogeográfica. Los resultados de probabilidad del modelo de predicción del color
de piel de 5 categorías basado en genotipos del conjunto de 36 SNP se muestran
junto con una imagen de piel del donante de ADN respectivo.
Se eligieron catorce individuos del "conjunto de comparación de modelos" en
función del país de nacimiento de sus padres, tanto dentro como fuera de los
EE. UU., lo que representa individuos distribuidos globalmente. El orden de las
imágenes es del 1 al 14 y se registran los siguientes países de nacimiento de los
padres: 1­EE. UU., 2­EE. UU., 3­EE. UU., 4­EE. UU., 5­Siria, 6­Columbia, 7­
China, 8­Vietnam, 9­ El Salvador, 10­India, 11­México, 12­Nigeria, 13­Vietnam, 14­Nigeria
861
Agradecimientos El trabajo de SW cuenta con el apoyo financiero del Instituto
Nacional de Justicia (Subvención 2014­DN­BX­K031) y la Universidad Purdue de
Indiana (IUPUI). MK cuenta con el apoyo de Erasmus MC. FL cuenta con el
apoyo de la beca Erasmus University Rotterdam (EUR) y el Programa Mil
Talentos para Jóvenes Académicos Distinguidos de China. WB, EP y AB
cuentan con el apoyo de la Universidad Jagellónica. Nos gustaría agradecer a
todos los participantes del estudio.
Cumplimiento de estándares éticos
Aprobación ética Todos los procedimientos realizados en estudios con
participantes humanos estuvieron de acuerdo con los estándares éticos del
comité de investigación institucional y/o nacional y con la declaración de Helsinki
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