Intolerancia a la fructuosa

La fructosa es un monosacárido, conocido también como levulosa o azúcar de las frutas

y miel, absorbido por las células intestinales y metabolizado por el organismo. El
problema surge por la falta de capacidad para la absorción o metabolización a nivel
enzimático, generando síntomas en el tracto digestivo; por consecuencia, se obtiene la
denominada intolerancia a la fructosa, la cual se diferencia en 2 procesos distintos la
intolerancia primaria que es producida por la falta de la enzima transportadora, y la
intolerancia secundaria por la falla de la codificación genética que se presenta en una
enfermedad intestinal.

Imagen. D-fructosa en
forma de cadena abierta (izquierda) y frutas con alto nivel de fructosa (derecha).

Intolerancia oral o malabsorción a la fructosa

Es ocasionado por el déficit del transportador intestinal específico para la fructosa

GLUT5, la cual es una proteína presente en el borde del cepillo de las células
intestinales y cuya misión es introducir la fructosa desde el lumen del intestino delgado
al interior de ésta. La absorción de este transporte es mucho más compleja por la
intervención de otro transportador no específico, el GLUT2 presente en la base de la
célula, cuya misión es pasar la fructosa de la célula a la sangre. Este transporte depende
de la concentración de glucosa en la célula intestinal y la sangre, así como de los niveles
de insulina liberada. Por consecuente, los altos niveles de glucosa en el lumen intestinal
estimulan el GLUT2 y facilita también el transporte de la fructosa. Esto explicaría
porque en presencia de glucosa se pueden absorber altas cantidades de fructosa sin
dificultad, pero si no hay glucosa la absorción de la fructosa disminuye notoriamente.
Este mecanismo explica que los intolerantes a la fructosa pueden tomar sacarosa
fácilmente, pero compuesta por glucosa y fructosa, ya que la mezcla de ambos en el
lumen intestinal facilita la actuación de los transportadores de la fructosa de una forma
significativa.

Imagen. Transporte de fructosa en el intestino delgado. La fructosa (F) es transportada

por GLUT5 a través de la membrana del borde en cepillo y entra en el citosol de los
enterocitos. La fructosa es liberada a través de la membrana basolateral hacia la
circulación portal a favor del gradiente de concentración por GLUT2.

Causas

 Desequilibrio de la flora bacteriana intestinal.

 Ingesta elevada de alimentos ultraprocesados.
 Existencia de condiciones previas asociadas a la malabsorción de nutrientes,
como el síndrome del intestino irritable, la enfermedad de Crohn, la colitis y la
celiaquía.
 Inflamación intestinal.
 Estrés.

Síntomas

Los síntomas son más notorios después de la ingestión de una carga de fructosa como
miel, jugo, fruta:
  Gastrointestinales:
 Inflamación
 Náuseas
 Vómitos
 Distensión abdominal

Imagen. Acumulación de la fructosa en el intestino delgado por las personas

intolerantes a la fructosa.

Diagnostico

El test de Hidrógeno espirado se puede considerar como la mejor prueba para el

diagnóstico. Cuando los azúcares no digeridos son transportados al intestino grueso, las
bacterias presentes allí lo utilizarán como alimento y crearán hidrógeno como producto
de deshecho. El hidrógeno es absorbido por el caudal de sangre y expedido en la
respiración. El hidrógeno detectado en la respiración indica que el azúcar ha entrado en
el intestino grueso no habiendo sido bien absorbido en el intestino delgado.
 Imagen. Normal absorción de la fructosa (izquierda) y la malabsorción de la fructosa
(derecha).

Intolerancia hereditaria a la fructosa (HIF) o fructosemia

La deficiencia o ausencia de la enzima aldolasa B (fructosa 1,6-difosfato aldolasa),

ocasiona la Intolerancia Hereditaria a la Fructosa. Este defecto enzimático impide la
transformación de fructosa-1-fosfato en fructosa 1,6 difosfato, en dihidroxiacetona
fosfato y en gliceraldehído; por consiguiente, inhibiendo la síntesis de la glucosa. Esto
puede ocasionar la hipoglicemia, disminución de la producción de glucosa, producido
por la inhibición de la fructosa-1-fosfato en la glucogenólisis y la gluconeogénesis.

Esta condición es una herencia autosómica recesiva que se estima una incidencia de 1:
20.000 recién nacidos vivos, existiendo 21 mutaciones en el gen de la aldolasa B
(9q22.3), de las cuales 3 de ellas (A149P, A174D, y N334K) explican el 95% de los
alelos afectados en Europa. Las mutaciones heredables en el gen ALDOB reducen la
funcionalidad de la aldolasa B, impidiendo así la correcta degradación de la fructosa.
Esto desemboca en la acumulación de fructosa-1-fosfato en el hígado, un evento tóxico
que cursa con la muerte de las células de este órgano con el paso del tiempo. Además, la
falta de azúcares disponibles a nivel celular también afecta al resto de sistemas de otras
formas.

Imagen. Fructosa-bisfosfato aldolasa

 Imagen. Metabolismo de la fructosa. La transformación de fructosa-1-fosfato en
fructosa 1,6 difosfato, dihidroxiacetona fosfato y gliceraldehído.

Imagen. Las mutaciones en ALDOB que causan la deficiencia de aldolasa B bloquean

la escisión de la fructosa 1-fosfato (Fru1-P) al gliceraldehído (GA) y al fosfato de
dihidroxiacetona (DHAP) y causa intolerancia hereditaria a la fructosa (HFI).

Causas
 Mutaciones hereditarias en el gen ALDOB (9q22.3), el cual codifica la
información para la síntesis de la enzima aldolasa B (fructoaldolasa), impidiendo
así la correcta degradación de la fructosa.

Síntomas
Los síntomas aparecen generalmente cuando se introduce o consume fructosa/azúcar
común en la dieta diaria:

Sistémicos:

Retardo del crecimiento

Letargo

Gastrointestinales:

Náuseas

Vómitos

Ictericia

Hepatomegalia

Neurológicos:

Convulsiones

Coma

Endocrinos:

Hipoglucemia

Imagen. La intolerancia hereditaria de la fructosa y sus síntomas

 Imagen. Hepatomegalia. Hígado marcadamente agrandado y palpable, como lo indica
la línea de puntos (A). La Tomografía Computarizada de sección coronal muestra un
hígado marcadamente agrandado (B).

Diagnostico

El examen físico suele ser el primer paso para el diagnóstico de esta patología, pues es
posible detectar agrandamientos del hígado y del bazo e ictericia mediante
observaciones superficiales u otras pruebas específicas como estudios enzimáticos,
pruebas genéticas, exámenes de glucemia, análisis de ácido úrico en sangre, y exámenes
de coagulación sanguínea.

Tratamiento:

El tratamiento de esta patología depende de su estadio y la gravedad de los síntomas. En

los casos en los que no hay indicios de intoxicación, se suele optar por una dieta en la
que se restringa o reduzca el consumo de fructosa y otras sustancias asociadas. Se debe
tener en cuenta las complicaciones del cumplimiento de esta dieta por el paciente y
además de las deficiencias nutricionales derivadas por el cambio de alimentación. Por
ello, siempre es recomendable contar con la ayuda de un nutricionista especializado
para el planteamiento de una dieta individualizada y ajustada siempre a las necesidades
reales de cada paciente.

Las complicaciones derivadas de esta afección también se pueden tratar con

medicamentos o terapias accesorias. Todo depende del estado del paciente y la gravedad
de la enfermedad.
Fructosuria

La fructosuria benigna o esencial es una enfermedad aún más rara 1 de cada 120.000
nacimientos y se produce por un déficit hepático de fructoquinasa, una enzima que actúa
en la metabolización de la fructosa. En estos pacientes la fructosa se mantiene muy
elevada en la sangre hasta que se elimina finalmente por la orina, donde alcanza grandes
concentraciones. Afortunadamente, es asintomática y no produce hipoglucemias ni daño
hepático ni renal.

Imagen. Fructoquinasa con ADP y Fructosa unidos en el sitio activo.

Imagen. La proteína variante KHK (cetohexocinasa) no cataliza la fosforilación de la

fructosa para producir fructosa 1-fosfato (Fru 1-P), el primer paso del catabolismo de la
fructosa en el hígado.
Imagen. Las deficiencias en KHK (cetohexoquinasa) están asociadas con la fructosuria
esencial

Causas
 Modificación en el gen KHK (cetohexoquinasa).
Síntomas

 Se presenta en los recién nacidos y niños.

 Asintomático siempre que tomen leche materna o fórmulas sin sacarosa.
 Síntomas agudos desarrollados.
 Náuseas, vómitos y negativa a comer.

Diagnóstico

Análisis de orina para detectar la presencia de azucares reductores.

Pruebas genéticas: mutación en el gen KHK

El tejido hepático muestra infiltración grasa de células hepáticas, necrosis dispersa o

hepatocitos, proliferación de conductos biliares y fibrosis periportal e intralobulillar.
Se realiza pruebas de fenilhidrazina, de tolerancia a la fructosa o la prueba de
Seliwanoff.
Tratamiento

No hay tratamiento para la fructosuria esencial, el control solo depende de la ingesta de fructosa
en la dieta. Es por ello, que no tiene manifestaciones clínicas. La cantidad de fructosa que se
pierde habitualmente en la orina es bastante pequeña, y como indicación esta que se restringa en
la dieta la fructosa y la sacarosa.

Pentosuria

La Pentosuria esencial es un error congénito del metabolismo en el que cada día se

excretan en la orina de 1 a 4 g de pentosa L-xilulosa. Esta falla básica se debe a
mutaciones en DXCR, en el cromosoma 17, que codifica la L-xilitol deshidrogenasa que
esta ligada a NADP. Esta enzima L-xilitol deshidrogenasa se encarga de catalizar la
conversión de L-xilulosa en xilitol, siendo esta reacción importante como un paso en el
proceso de síntesis de azúcares para obtener energía.

En los tejidos humanos se producen 2 L-xilulosa reductasa distintas, la isoforma

principal presente en el citosol y mitocondrias, y la isoforma menor solo en el citosol. El
encargado de codificar a estas isoenzimas es el gen DCXR, convirtiendo a la isoforma
principal más eficiente que la isoforma menor; adicionalmente a esto, este gen cumple
una función esencial la descomposición de los compuestos tóxicos alfa dicarbonilo
presentes en la dieta, eliminándolos para que dañen la célula. Si este gen DCXR sufre
mutaciones, altera la codificación de la proteína DXCR impidiendo que L-xilulosa se
convierta eficientemente en xilitol, liberando el exceso de azúcar en la orina.

La más afecta es la isoforma principal de L-xilulosa por estas mutaciones, pero la

isoforma menor no porque no puede compensar la pérdida funcional de DXCR en la
descomposición de L-xilulosa. El patrón de esta enfermedad hereditaria es autosómico
recesivo.

Imagen. Fórmula estructural de la L-xilulosa

 Imagen. Inactivación de la DXCR (L-xilulosa reductasa) impidiendo la conversión de
L-xilulosa en xilitol en la vía del glucuronato.

Causas

Esta condición es causada por un cambio en el material genético (ADN).

Síntomas

Aparece en un recién nacido:

 Rechazo al consumo de alimentos

 Intolerancia a la leche
 Vómitos
 Retraso en el desarrollo
 Problemas con el hígado: aumento de su tamaño, coloración amarilla, etc.

Diagnostico

Sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos o muestra de

sangre desecada.

Tratamiento

 Consumo de nutrientes necesarios.

 Consumo de agua cada dos horas.
 Evitar frutas como uvas, cerezas, ciruelas.
 Realizar ejercicio diariamente.
Mucopolisacaridosis

Las mucopolisacaridosis (MPS) son un grupo de enfermedades metabólicas hereditarias

causadas por la ausencia o el malfuncionamiento de las enzimas glicosoaminoglicanos
(GAG) necesarias para el procesamiento de moléculas. Estas enzimas son de cadenas
largas de carbohidratos de azúcar presentes en cada una de nuestras células que ayudan
a construir los huesos, cartílagos, tendones, córneas, la piel y el tejido conector. Los
glicosoaminoglicanos solían ser llamados mucopolisacáridos y también se encuentran
presentes en el líquido que lubrica las coyunturas.

Las personas que padecen de mucopolisacaridosis no producen suficientes cantidades de

una de las 11 enzimas requeridas para transformar estas cadenas de azúcar en proteínas
y moléculas más sencillas, o producen enzimas que no funcionan correctamente. A
medida que el tiempo avanza, estos glicosaminoglicanos se acumulan en las células, la
sangre y los tejidos conectores; produciendo daños celulares permanentes y progresivos
que afectan el aspecto y las capacidades físicas, los órganos y el funcionamiento del
organismo del individuo y, en la mayoría de los casos, el desarrollo mental. Las
mucopolisacaridosis ocurren cuando los progenitores transmiten el gen defectuoso que
causa estos trastornos a sus hijos, la herencia de las MPS es autosómica recesiva, con
excepción de la MPS II, que se hereda en forma recesiva ligada al cromosoma X.

Existen 7 tipos de MPS:

MPS I (síndrome de Hurler, síndrome de Hurler-Scheie, síndrome de Scheie)

MPS II (síndrome de Hunter)

MPS III (síndrome de Sanfilippo)

MPS IV (síndrome de Morquio)

MPS VI o síndrome de Maroteaux-Lamy

MPS VII o síndrome de Sly

MPS IX

Causas

Las causas están relacionadas a las deficiencias de enzimas lisosomales y el gen de

afección que varía según los tipos de mucopolisacaridosis mencionados anteriormente:
 Las personas con MPS no producen enzimas específicas lisosomales eficientes para
descomponer las cadenas largas de moléculas de azúcar llamadas
glucosaminoglucanos.

Es hereditario de los padres portadores de una copia inactiva del gen relacionado
con esta afección, resultando que cada uno de sus hijos tengan un 25% (1 en 4) de
probabilidades de desarrollar la enfermedad.

Imagen. Las 7 mucopolisacaridosis (MPS) y el catabolismo de los GAG

(dermatán sulfato, heparán sulfato, queratán sulfato, condroitín sulfato y
hialuronato) pueden ser bloqueado en uno o más pasos, acumulándose en el
lisosoma.
Imagen. Composición de los principales grupos de glicosaminoglicanos (Modificado de
Lamoureux, 2007).
Síntomas
Los síntomas que hacen pensar en MPS:
Osteoarticulares: Disminución del movimiento articular, alteración en la
conformación de los huesos (costillas y vértebras), manos en forma de garra,
síndrome túnel del carpo y talla baja.
Cardio-pulmonares: Problemas en las válvulas del corazón y apnea del sueño.
Abdominales: Crecimiento de las vísceras intraabdominales, hernia inguinal y
umbilical.
Neurológicas: Problemas con el neurodesarrollo y pérdida de la audición.
Visuales: Opacidad de la córnea y disminución de la visión.
Faciales y cambios en la piel: Exceso de vello corporal y piel gruesa.

Imagen. Síntomas en paciente con MPS: Problemas con el neurodesarrollo y

opacidad de la córnea

Diagnostico

Pruebas de cribado prenatal usando amniocentesis y pruebas del vilo coriónico

(membrana del feto) para verificar si el feto porta una copia del gen defectuoso o si
padecerá el trastorno.

Radiografías óseas.

Análisis enzimáticos para examinar la deficiencia de enzimas en una variedad de

células o de fluidos corporales en cultivo.

Exámenes clínicos y análisis de orina para determinar el exceso de los

mucopolisacáridos se expulsa en la orina.
 Tratamiento

Actualmente no hay cura para estos trastornos. Solo se puede aplicar lo siguiente:

Asistencia médica para el tratamiento de las condiciones sistémicas y la mejorará de

la calidad de vida de la persona.

Terapia física y el ejercicio diario pueden retrasar problemas comunes y mejorar la

capacidad de movimiento.

Trasplantes de córnea pueden mejorar la visión en los pacientes que presentan

córneas significativamente nubladas.

Terapia de sustitución enzimática para reducción de síntomas y de dolores no-

neurológicos.

Trasplante de médula ósea o de células madre y el trasplante de sangre del cordón

umbilical.

A) LÍPIDOS

Enfermedad de Refsum

Es una enfermedad hereditaria rara producida por el almacenamiento de lípidos. Este

síndrome es causado por un defecto en el enzima ácido fitánico oxidasa, que es la que
degrada el ácido fitánico en la dieta. La acumulación de este ácido en diferentes tejidos
del organismo produce lesiones en la retina y los nervios periféricos. Esta enfermedad
se desarrolla desde la infancia hasta los 20 años de edad.

Causas

Mutaciones en el gen PHYH (10p13) en más del 90% de los casos, y en el gen PEX7
(6q21-q22.2) en menos del 10%. Estos genes están implicados en el metabolismo
lipídico y en el transporte de proteínas. El mecanismo patogénico está relacionado con
el acúmulo de ácido fitánico, que se degrada predominantemente (>90%) por alfa-
oxidación en los peroxisomas.

Síntomas

 Sordera
 Pérdida de visión nocturna
 Alteraciones de la piel, óseas y ataxia
 Ataxia (problemas de equilibrio y coordinación)
Diagnóstico

Pruebas pueden ser la amniocentesis (diagnóstico prenatal), el electrorretinograma

(detectar la retinosis pigmentaria), la audiometría (sordera) o la cromatografía gaseosa
(demostrar la presencia de ácido fitánico).

Tratamiento

Realizar una dieta libre de ácido fitánico (sin lácteos, carnes de rumiantes y pescado), lo
cual evita el avance de los síntomas.

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