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Las alteraciones en el metabolismo de la fructosa.

Se producen por 3 defectos enzimticos: Por deficiencia de fructoquinasa, la que no genera ningn sntoma clnico y por tanto no requiere tratamiento. 2. La deficiencia de la aldolasa B, que ocasiona la Intolerancia Hereditaria a la Fructosa, e impide la transformacin de la fructosa-1-fosfato en fructosa 1,6 difosfato. El cuadro clnico se manifiesta cuando se introduce azcar en la dieta, apareciendo nuseas, vmitos, palidez, sudoracin, temblor, letargia, convulsiones, hipoglicemia, dao heptico, ictericia, edema y ascitis. El tratamiento consiste en eliminar la fructosa de la dieta, como sacarosa (glucosa y fructosa), fructosa libre, sorbitol. El tratamiento si se entrega precozmente tiene excelente resultado, desaparecen los vmitos y se normaliza la disfuncin renal. 3. La deficiencia de fructosa 1-6-difosfatasa que transforma la glucosa a partir de todos los sustratos neoglucognicos, lactato, glicerol y alanina y tambin la fructosa de la dieta, se caracteriza por presentar acidosis lctica, hipoglicemia, disnea, taquicardia, apnea, irritabilidad, letargia, coma, convulsiones. El tratamiento consiste en prevenir las hipoglicemias y la neoglucognesis, evitando el ayuno prolongado y proporcionando una dieta fraccionanda.

1.

La deficiencia de la enzima fructoquinasa (Figura 1) desacelera la transformacin de la fructosa a fructosa-6-fosfato ejecutada por la enzima hexoquinasa en el msculo y el tejido adiposo, lo que no produce ninguna sintomatologa y slo se detecta al buscar sustancias reductoras en la orina. Se han encontrado 2 mutaciones que alteran la fosfofructoquinasa: G40R y A43T (1). No requiere ningn tratamiento diettico y el pronstico es excelente. 2. Intolerancia hereditaria a la fructosa Se produce por la deficiencia o ausencia de la enzima aldolasa B (fructosa 1,6-difosfato aldolasa) ocasionando la Intolerancia Hereditaria a la Fructosa (HFI, OMIN 22960). Este defecto enzimtico impide la transformacin de fructosa-1-fosfato en fructosa 1,6 difosfato, dihidroxiacetona fosfato y gliceraldehdo (figura 1) inhibindose la sntesis de glucosa, lo que se ocasiona hipoglicemia. La disminucin en la produccin de glucosa se genera porque la fructosa-1-fosfato inhibe la glicogenlisis a partir de la fosforilasa que libera glucosa de glicgeno y se inhibe la neoglucognesis a partir de fructosa 1,6 difosfato. Junto con ello hay disminucin de adenosintrifosfato (ATP), debido a que el fosfato

es utilizado en la formacin de grandes cantidades de fructosa-1fosfato. Recientemente se ha encontrado que la acumulacin de fructosa-1-fosfato produce tambin un defecto de glicosilacin de la transferrina srica al inhibir la enzima fosfomanomutasa, que es la responsable del dficit congnito de glicosilacin tipo 1a (2). Su herencia es autosmica recesiva y se estima una incidencia de 1: 20.000 recin nacidos vivos. El gen est localizado en el cromosoma 9q13-q32. Se han reportado 21 mutaciones en el gen de la aldolasa B, de las cuales 3 de ellas (A149P, A174D, y N334K) explican el 95% de los alelos afectados en Europa (14). Los pacientes con esta enfermedad son normales mientras reciben lactancia materna. Una vez que se introducen frmulas con azcar, medicamentos con azcar o frutas, aparecen nuseas, vmitos, palidez, sudoracin, temblor, letargia e incluso convulsiones provocados por la hipoglicemia. Si no se sospecha y no se suspende la fructosa, los pacientes dejan de crecer, aparece hepatomegalia con aumento de bilirrubina y de transaminasas, ictericia, sangramiento, edema y ascitis. Si se mantiene el consumo de fructosa presentarn insuficiencia heptica y alteracin de la funcin tubular proximal renal con proteinuria e hiperaminoaciduria. Se ha observado que los lactantes en forma espontnea no toleran alimentos con azcar y las madres lo excluyen de la dieta. En nios mayores se puede producir una aversin por alimentos con fructosa, aunque esto puede ser interpretado como rasgos psicticos. El diagnstico se sospecha al encontrar fructosa en la orina y se confirma midiendo la actividad enzimtica en el hgado. En Europa el diagnstico se realiza por estudio molecular ya que tienen mutaciones ms prevalentes y con ello se evita la biopsia heptica. No se recomienda hacer una prueba de tolerancia de fructosa endovenosa, porque produce intensa hipoglicemia (3,4). El tratamiento consiste en eliminar de la dieta toda fuente de fructosa como: la sacarosa (glucosa y fructosa), fructosa, sorbitol. Alimentos con rafinosa, inulina y estaquiosa contienen fructosa que puede ser metabolizada por el organismo humano. La miel contiene entre un 20%40% de fructosa, las frutas un 20-40% y las verduras un 1-2% (tabla 1). Muchos productos para diabticos contienen fructosa y/o sorbitol quedando excluidos de la dieta en estos pacientes (5). Producto de la eliminacin de las frutas y de un gran nmero de verduras, la dieta es deficiente en vitamina C y cido flico siendo necesaria su suplementacin. El azcar comn tiene una molcula de fructosa, razn

por lo cual todo alimento que la contenga queda excluido, siendo sta reemplazada por glucosa, maltosa dextrina y/o almidn, lo que permite cubrir las necesidades de caloras y evitar el consumo excesivo de grasas. Es importante mencionar que la fructosa y el sorbitol son utilizados como excipiente en diversos medicamentos, principalmente en jarabes, para ello se confeccion una lista de medicamentos que no contiene estos hidratos de carbono (tabla 2); para su uso por los pacientes y sus familiares. En la mayora de los casos el tratamiento precoz tiene excelente resultado. Una vez instaurado el tratamiento sin fructosa, desaparecen los vmitos; en 3 das se normaliza la disfuncin renal y mejora la condicin general. Cuando hay alteracin heptica o renal aguda se restringen las protenas, y se normaliza su ingesta, cuando desaparece la fibrosis intralobular y hay disminucin de la fibrosis periportal. Sin embargo la vacuolizacin grasa en las clulas hepticas persiste, siendo necesario controlar frecuentemente la funcin heptica. La esteatosis y hepatomegalia desaparecen despus de 5 a 10 aos con la dieta libre de fructosa (6). Las recomendaciones de protenas, caloras, vitaminas y minerales se prescriben segn sexo y edad. La dieta libre de fructosa es para toda la vida y debe ser estricta, ya que se ha demostrado que ingesta de 130 a 160 mg/kg/da de fructosa, produce retardo del crecimiento y alteracin del metabolismo del cido rico, sin causar nuseas, vmitos o disfuncin heptica. Otros autores han sealado que al consumir ms de 1.5 gr de fructosa al da reaparecen los sntomas clnicos. Durante el seguimiento se permiten transgresiones de 10 a 20 mg/kg/da de fructosa, siempre que el nio mantenga el crecimiento ponderal, y los exmenes de laboratorio, la funcin renal y heptica permanezcan normales (7-9). BIBLIOGRAFA 1 Bonthron DT, Brady N, Donaldson IA, Steinmann B. Molecular basis of essential fructosuria: molecular cloning and mutational analysis of human fructokinase. Hum Mol Genet 1994, 3: 16271631. [ Links ] 2 Jaeken J, Pirard M, Adamowicz M, Pronicka E, Van Schftigen E. Inhibition of phosphomzannose isomerase by fructose-1-phosphate: an explanation for defective-N-glycosylation in hereditary fructose intolerance. Pediatr Res 1996, 40: 764-766. [ Links ]

3 Steinmann, B, Gitzelmann, R, Van den Berghe, G, Disorders of fructose metabolism. En, The metabolic and molecular bases of inherited disease, capitulo 70, tomo I, editores Scriver, Ch, Beaudet, A, Valle D, Sly W, editorial Mac Graw Hill Inc., New York, London, 2001, pp 14891520. [ Links ] 4 Van den Berghe, G. Disorders of fructose metabolism. En, Inborn metabolic diseases. Diagnosis and treatment, chapter 8, eds, Fernandes, J, Saudubray, JM, Van den Berghe, G, Editorial, Springer-Verlag, Berlin, London, 2000, pp 111-117. [ Links ] 5 Ruiz, M. Enfermedades del metabolismo de la fructosa. En, Diagnstico y tratamiento de las enfermedades metablicas hereditarias, captulo 16, eds, Sanjurjo P, Baldellou A, editorial Ergon S.A., Madrid, Espaa, 2001, pp 184-193. [ Links ] 6 Hack, Sh. Hereditary fructose intolerance. En, Pediatric nutrition in chronic disease and developmental disorders, capitulo 43. Ed, Ekvad SW, ed, Oxford University Press,1993, pp 353-358 [ Links ] 7 Alli M, Rellos P, Cox TM. Hereditary fructose intolerance. J Med Genet 1998, 35: 352-365. [ Links ] 8 Fox, IH, Kelly, WN. Studies on the mecanism of fructose-induced hyperuricemia in man. Metabolism 1972, 2: 713 715 [ Links ] 9 Heuckenkamp, PU, Zollner, N. Fructose-induced hyperuricemia. Lancet 1971;1: 808-810. [ Links ] 10 El-Maghrabi MR, Lange AJ, Jiang W et al. Human fructose-1,6biphosphatase gene (FBP1): exon-intron organization, localization to chromosome bands 9q22.2-q22.3, and mutation screening in subjects with fructose -1,6-bisphosphatase deficiency. Genomic 1995; 27: 520525. [ Links ] 11 Besley GTN, Walter JH, Lewis MA, Chard CR, Addison GM. Frucose1,6-bisphosphatase deficiency: severe phenotype with normal leukocyte enzyme activity. J Inher Metab Dis 1994; 17: 333335. [ Links ] 12 Dalby A, Tolan D, Littlechild. The structure of human liver fructose-16-bisphosphate aldolase. Act Cryst 2001; 57:15261533. [ Links ]