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Errores congénitos del

metabolismo con hepatopatía
Defectos del metabolismo de galactosa,
fructosa y tirosina

didem demirbas,Doctor, William J. Brucker,MD, PhD,

Gerard T. Berry,Maryland*

PALABRAS CLAVE

- Galactosemia - Intolerancia a la fructosa - Tirosinemia - Nitisinona - Hígado

- Enfermedad hepática - Errores congénitos del metabolismo - Hepatopatía

PUNTOS CLAVE

- Si piensa en la galactosemia como posibilidad diagnóstica, elimine inmediatamente la ingesta

de lactosa.
- La eliminación de sacarosa, fructosa y sorbitol generalmente permite un crecimiento y
desarrollo normal en niños con intolerancia hereditaria a la fructosa.
- El diagnóstico de tirosinemia tipo I y la institución de la terapia con nitisinona (NTBC) son imprescindibles para
comenzar temprano en el primer año para eliminar el riesgo de carcinoma hepatocelular.

INTRODUCCIÓN

Como el órgano interno más grande del cuerpo, el hígado realiza numerosas funciones
vitales y regula muchos procesos bioquímicos, incluido el metabolismo y la distribución de
nutrientes; interconversión de metabolitos de los alimentos ingeridos; síntesis y secreción
de biomoléculas como proteínas séricas, factores de coagulación sanguínea, colesterol y
ácidos biliares; almacenamiento de glucosa en forma de glucógeno, así como el
almacenamiento de minerales y vitaminas; y eliminación de amoníaco, bilirrubina, toxinas
y metabolitos de fármacos. Al estar en el centro de las vías anabólicas y catabólicas, el
hígado se ve afectado por muchos errores congénitos del metabolismo. Las características
comunes de la fisiopatología hepática incluyen inflamación, necrosis, colestasis y
esteatosis. La colestasis se puede observar en muchos trastornos metabólicos. Defectos
en el metabolismo de los ácidos biliares, trastornos peroxisomales,

División de Genética y Genómica, Boston Children's Hospital, Harvard Medical School, Center for Life
Science Building, 3 Blackfan Circle, Boston, MA 02115, EE. UU.
* Autor correspondiente.
Dirección de correo electrónico:gerard.berry@childrens.harvard.edu

Pediatr Clin N Am 65 (2018) 337–352 https://doi.org/

10.1016/j.pcl.2017.11.008 0031-3955/18/ª2017 Elsevier Inc. pediátrica.theclinics.com
Todos los derechos reservados.
338 Demirbas et al.

(citrulinemia tipo 2) puede presentarse con hepatopatía colestásica. La necrosis hepatocelular puede
resultar como una patología de errores catabólicos. Las enfermedades del metabolismo de la
galactosa, la fructosa y la tirosina descritas en este artículo provocan necrosis hepatocelular e
insuficiencia hepática. Las manifestaciones de la necrosis hepatocelular incluyen ictericia causada por
hiperbilirrubinemia no conjugada, edema, ascitis, insuficiencia hepática sintética y encefalopatía
hepática. También se pueden observar transaminasas séricas elevadas, hipoglucemia, hiperamonemia,
hipofibrinogenemia e hipoprotrombinemia.1También se debe tener en cuenta que otros errores
congénitos del metabolismo pueden tener compromiso hepático. Por ejemplo, se observa
hepatomegalia o hepatoesplenomegalia en trastornos hepáticos de almacenamiento de glucógeno,
trastornos de la gluconeogénesis, trastornos lisosomales y deficiencia del transportador de glucosa 2
(síndrome de Fanconi-Bickel); El síndrome de Reye se asocia con oxidación de ácidos grasos y
trastornos de la carnitina. Las enfermedades que pueden causar disfunción hepática se enumeran en
Cajas 1y2.

GALACTOSEMIA POR DEFICIENCIA DE URIDILTRANSFERASA DE GALACTOSA-1-

FOSFATO

Puntos clave

- La galactosemia es una emergencia médica en el período neonatal y la ingestión de lactosa debe

eliminarse de inmediato.
- Las complicaciones agudas del período neonatal se resuelven con restricción dietética de lactosa.
- A pesar de la restricción de lactosa y galactosa en la dieta, se pueden observar complicaciones
neurológicas a largo plazo e insuficiencia ovárica primaria.

Descripción clínica
La galactosemia es una enfermedad metabólica asociada con la falla de la interconversión
de galactosa a glucosa.Figura 1).2La primera observación de galactosemia clásica se
describe como "toxicidad nutricional neonatal inducida por la leche materna" en 1908,3
seguido de una descripción de un niño similar con galactosuria en 1917.4Aunque todavía
no se identificaba la base bioquímica de la enfermedad, Mason y Turner5describió la
capacidad de respuesta de un lactante con galactosuria e hipergalactosemia a una dieta
restringida en lactosa. Dos décadas después, se identificó que el defecto enzimático era
una deficiencia de galactosa-1-fosfato uridiltransferasa (GALT).6GALT es una enzima crítica
en la vía de Leloir, la vía responsable de la interconversión de galactosa en glucosa, y es
responsable de la uridilación de galactosa-1-fosfato para que pueda sufrir su conversión
final en UDPglucosa, realizada por la epimerasa.
La patología de la deficiencia de GALT está directamente relacionada con la cantidad de actividad
residual de GALT. Diferentes variantes de secuencias patológicas comunes en elGALTEl gen produce
síntomas de galactosemia en diversos grados, que dependen del aspecto de la estructura de la
proteína que alteran. Como resultado, la galactosemia debida a la deficiencia de la enzima GALT se
puede clasificar en 3 grupos según la actividad enzimática residual: (1) galactosemia clásica (0%–1% de
actividad enzimática), (2) variante clínica de galactosemia (1%–10% de actividad enzimática). actividad) y
(3) variante bioquímica (Duarte) galactosemia (15%–35% de actividad enzimática). En la variante clínica
de la galactosemia, la actividad GALT eritrocitaria puede estar alrededor del 1% al 10%, pero ciertos
genotipos (como S135L/S135L) manifiestan actividad enzimática ausente o apenas detectable en los
glóbulos rojos; sin embargo, tienen alguna actividad enzimática (aproximadamente el 10% de los
controles) en el hígado.2La galactosemia clásica es muy grave y la galactosemia Duarte suele ser un
hallazgo bioquímico incidental
 Errores congénitos del metabolismo con hepatopatía 339

Caja 1
Trastornos metabólicos que causan enfermedad hepática

Defectos en el metabolismo de los

carbohidratos Galactosemia

Intolerancia hereditaria a la fructosa

Deficiencia de fructosa 1,6-bifosfatasa

Enfermedad por almacenamiento de glucógeno (Ia, Ib, III, IV, VI, IXa, IXb y IXc)

Síndrome de Fanconi Bickel

Deficiencia de transaldolasa

Deficiencia de glicerol-3-fosfato deshidrogenasa I

Citrulinemia tipo 2
Trastornos congénitos de la glicosilación

Trastornos de aminoácidos

Tirosinemia, tipo I

Ciclo de la urea y trastornos relacionados

Deficiencia de carbamil fosfato sintasa 1

Deficiencia de ornitina transcarbamilasa

Citrulinemia
Acidemia arginosuccínico

NORTE-Deficiencia de acetil glutamato sintasa

Síndrome de hiperornitinemia-hiperamonemia-homocitrullinuria
Intolerancia a la proteína lisinúrica

Defectos de oxidación de ácidos grasos

Deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa-I

Deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa-II

Deficiencia primaria de carnitina

Deficiencia de carnitina-acilcarnitina translocasa

Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga

3- hidroxilacil-CoA de cadena larga

Deficiencia de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A liasa

Deficiencia múltiple de acil-coenzima A deshidrogenasa

Trastornos mitocondriales

enfermedad LARS

Deficiencias en la cadena de transporte de electrones

POLG1
MPV17
CENTELLEO

Desoxiguanosina quinasa

Síndrome de GRACILE

Deficiencia de succinil-coenzima A sintetasa

340 Demirbas et al.

Deficiencia de fosfoenolpiruvato carboxicinasa

Trastornos de almacenamiento

Gaucher, tipos I, II y III

Síndrome de Niemann-Pick (tipos A, B y C)
Enfermedad de Sandhoff

Sialidosis (tipo II)

Galactosialidosis
Trastorno del transportador de ácido siálico

enfermedad de células I

gangliosidosis GM1
Deficiencia múltiple de sulfatasa

Enfermedad fetal de Wolman

Enfermedad de Farber (tipo I)

Mucopolisacaridosis (tipo VII)

Defectos en la síntesis de

esteroles Acidemia mevalónica

Biosíntesis peroxisomal y defectos de función

enfermedad de Zellweger

Enfermedad de Refsum infantil

Defectos metabólicos de las sales biliares

Trastornos del metabolismo de los

metales hemocromatosis juvenil

Hemocromatosis, otros
enfermedad de wilson

Toxicosis idiopática por cobre

Otros trastornos

Glicina-NORTE-metiltransferasa

Síndromes de colestasis intrahepática familiar progresiva 4, incluida la enfermedad de Byler (síndrome de

colestasis intrahepática familiar progresiva 1)

que pueden no requerir tratamiento. El impacto clínico es que es importante comprender no

solo que la galactosemia puede estar presente, sino que la variante de secuencia puede, en
algunos casos, predecir el curso de la enfermedad. A medida que la secuenciación esté más
disponible, el curso clínico de las variantes se caracterizará más a fondo, lo que hará que su
comprensión práctica sea más importante en el ámbito de la atención primaria.
La galactosemia clásica (OMIM 230400) se asocia con una actividad enzimática ausente o apenas
detectable y es potencialmente un trastorno multiorgánico potencialmente mortal en el período
neonatal cuando no se trata. Las complicaciones observadas en lactantes con galactosemia clásica con
una dieta sin restricción de lactosa incluyen retraso del crecimiento, aumento del recambio de glóbulos
rojos, hemorragia, enfermedad hepatocelular o colestasis, enfermedad tubular renal, cataratas,
encefalopatía, edema cerebral yEscherichia colisepticemia. Los programas de cribado neonatal han
eliminado en gran medida las muertes neonatales agudas
 Errores congénitos del metabolismo con hepatopatía 341

Caja 2
Errores congénitos del metabolismo enumerados según el tipo de compromiso hepático

insuficiencia hepática

Galactosemia
Intolerancia hereditaria a la fructosa

Tirosinemia tipo 1
Trastornos mitocondriales: deficiencias de la cadena de transporte de electrones (p. ej., deficiencia de
citocromo C oxidasa neonatal), POLG1, MPV17, TWINKLE, desoxiguanosina cinasa, mutaciones en
LARS, síndrome GRACILE, deficiencia de fosfoenolpiruvato carboxicinasa

Deficiencia de transaldolasa

Trastornos por almacenamiento de glucógeno (p. ej., deficiencia de ramificador, enfermedad por almacenamiento de glucógeno tipo IV)

enfermedad de wilson

Enfermedad de Niemann-Pick tipo C

Trastornos de oxidación de ácidos grasos (p. ej., deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa II, deficiencia primaria
de carnitina, deficiencia de carnitina-acilcarnitina translocasa, deficiencia de acil-coenzima A deshidrogenasa de
cadena muy larga, deficiencia de 3-hidroxiacil-coenzima A de cadena larga)

Trastornos congénitos de la glicosilación (p. ej., trastorno congénito de la glicosilación tipo 1a)

colestasis
Galactosemia
Deficiencia de alfa-1-antitripsina

Síndromes de colestasis intrahepática familiar progresiva 4, incluida la enfermedad de Byler (síndrome de

colestasis intrahepática familiar progresiva 1)

Defectos en el metabolismo de los ácidos biliares

Deficiencia de citrina (citrulinemia tipo 2)

Trastornos peroxisomales (p. ej., enfermedad de Zellweger, enfermedad de Refsum infantil)

Neimann-Pick tipo C
Trastornos de la síntesis de esteroles (p. ej., acidemia mevalónica)

esteatosis

Trastornos de oxidación de ácidos grasos

Trastornos del ciclo de la urea (p. ej., deficiencia de ornitina transcarbamilasa)

hepatomegalia
Deficiencia de fructosa 1,6-bisfosfatasa
Enfermedad por almacenamiento de glucógeno (p. ej., enfermedad por almacenamiento de glucógeno tipos I, III, IV, VI y IX)

Síndrome de Fanconi Bickel (deficiencia del transportador de glucosa 2)

Deficiencia de glicerol-3-fosfato deshidrogenasa I

Aciduria arginosuccínico

hepatoesplenomegalia

Niemann-Pick tipo A
Sialidosis (tipo II)
enfermedad de células I

Galactosialidosis
342 Demirbas et al.

gangliosidosis GM1
Intolerancia a la proteína lisinúrica

Acidemia mevalónica

Mucopolisacaridosis (tipo VII)

gaucher
Enfermedad de Sandhoff

Síndrome tipo Reye

Defectos de oxidación de ácidos grasos

Acidemia isovalérica

Deficiencia de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A liasa

Deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa I

observado en la galactosemia clásica. Tras la implementación de una dieta restringida en lactosa, se

resuelven las complicaciones agudas de la galactosemia clásica y se previenen las complicaciones
graves de insuficiencia hepática, sepsis y muerte. Sin embargo, a pesar de la restricción dietética de
galactosa, incluso cuando el tratamiento dietético comenzó el día 1 de vida, las personas con
galactosemia clásica continúan en riesgo de complicaciones crónicas que afectan el cerebro y los
ovarios. Las complicaciones a largo plazo independientes de la dieta de la galactosemia clásica son
retraso en el desarrollo, retraso en el desarrollo del lenguaje, defectos del habla

Figura 1.Metabolismo de la galactosa. La enzima defectuosa en la galactosemia clásica es GALT.

GALE, UDP-galactosa 40-epimerasa; GALK, galactoquinasa; GALT, galactosa-1-fosfato
uridiltransferasa; UDPgalactosa, uridina difosfato galactosa; UDPglcNAc, difosfato de uridina
NORTE-acetilglucosamina; UDPgalNAc, difosfato de uridinaNORTE-acetilgalactosamina; UGP,
UDPglucosa pirofosforilasa.
 Errores congénitos del metabolismo con hepatopatía 343

(apraxia del habla infantil y disartria), dificultades de aprendizaje, déficits cognitivos,

temblor, ataxia, distonía, baja densidad ósea e insuficiencia ovárica prematura o
hipogonadismo hipergonadotrópico, que se observa en casi todas las mujeres con
galactosemia clásica.2,7–9
Similar a la galactosemia clásica, la variante clínica de la galactosemia puede provocar una
enfermedad potencialmente mortal en el período neonatal. En los lactantes no tratados, se pueden
observar problemas de alimentación, retraso en el crecimiento y daño hepatocelular. La
implementación de una dieta restringida en galactosa induce la resolución de los signos neonatales y
permite un crecimiento y desarrollo normales. La mayoría de las mujeres con la variante clínica de
galactosemia no manifiestan insuficiencia ovárica prematura.
La variante bioquímica (Duarte) de la galactosemia se reconoce como una variedad probablemente
benigna. Los recién nacidos con galactosemia Duarte pueden ser reconocidos por un resultado
anormal en la detección del recién nacido y pueden tener un aumento de los metabolitos de galactosa.
Los bebés con galactosemia Duarte típicamente no presentan enfermedad clínica mientras siguen una
dieta regular; sin embargo, no existen estudios prospectivos, a largo plazo y basados en evidencia
para descartar la asociación del genotipo Duarte con un estado patológico, como una mayor
prevalencia de anomalías del habla. El requerimiento y/o la eficacia de la restricción de lactosa en la
dieta para individuos afectados con galactosemia Duarte es un área de debate. Algunos especialistas
recomiendan no restringir la dieta, mientras que otros recomiendan la restricción de lactosa solo en el
primer año de vida.2,10

Defecto de enzima

La galactosemia clásica se debe a la deficiencia de GALT, la segunda enzima de la vía de

Leloir del metabolismo de la galactosa (verFigura 1). Esta enzima funciona como un
homodímero y convierte reversiblemente galactosa-1-fosfato y UDPglucosa en
UDPgalactosa y glucosa-1-fosfato.11En ausencia de actividad GALT, se acumulan
galactosa-1-fosfato y galactosa, y la galactosa también se convierte en galactitol y
galactona. La acumulación de galactitol en el cristalino es clínicamente significativa
porque a menudo conduce a la formación de cataratas. La acumulación de galactitol en el
cerebro se detectó en personas con galactosemia con una dieta sin restricciones.12

Genética molecular
La enzima GALT es codificada por elGALTgen, que se encuentra en el cromosoma 9 en la región
p13. El modo de herencia de la deficiencia de GALT es autosómico recesivo. La incidencia de la
deficiencia de GALT es de 1 en 40 000 a 60 000 en los Estados Unidos. Se han informado más de
300 mutaciones (patólogos regionales y universitarios asociados [ARUP] base de datos GALT13), y
la mayoría de ellos son mutaciones missense. Las mutaciones clásicas de galactosemia más
comunes que causan ausencia de actividad enzimática son Q188R, K285N, L195P y una deleción
de 5,2 kb. Q188R es la mutación GALT más común en los europeos del norte y la deleción de 5,2
kb se observa principalmente en la población judía Ashkenazi. La variante S135L que causa
actividades no detectables en los glóbulos rojos pero contribuye a aproximadamente el 10 % de
la actividad enzimática en el hígado y, por lo tanto, se considera una variante clínica, se observa
principalmente en pacientes afroamericanos y sudafricanos nativos. La mutación asociada con la
variante bioquímica de la galactosemia es la N314D, también conocida como variante Duarte
(D2). Esta variante está enciscon una deleción de 4 pb en la región promotora (c.-
119_116delGTCA) y provoca una reducción de la actividad GALT. El estado homocigoto para el
alelo D2 da como resultado una actividad enzimática de aproximadamente el 50%. La
sustitución de asparagina por aspartato en el aminoácido 314 (N314D) también se puede
vincular a p.Leu218-Leu encisconfiguración (D1, variante LA) y esto provoca un aumento de la
actividad de GALT de alrededor del 117% en el estado heterocigoto.10
344 Demirbas et al.

Tratamiento

El tratamiento de la galactosemia es la restricción inmediata de lactosa de la dieta. Todos los

productos lácteos deben reemplazarse con fórmulas sin lactosa (p. ej., Isomil o Prosobee). La
eliminación de la lactosa de la dieta suele prevenir la muerte y permite la desaparición de
complicaciones agudas como el crecimiento deficiente, la mala alimentación, la emesis, la
ictericia y el agrandamiento y disfunción del hígado que incluye hiperbilirrubinemia,
transaminasemia, hipofibrinogenemia con diátesis hemorrágica, cataratas, encefalopatía
(incluyendo letargo, irritabilidad e hipotonía), acidosis metabólica hiperclorémica, albuminuria,
aminoaciduria generalizada y anemia. Las pautas internacionales recientemente publicadas
para el manejo de la galactosemia clásica recomiendan una dieta restringida en galactosa de
por vida mediante la eliminación de las fuentes de lactosa de la leche y los productos lácteos,
aunque la galactosa de fuentes no lácteas, incluidas las legumbres, las frutas y las verduras, se
considera mínima y se recomienda. permitido; también se permiten ciertos quesos curados con
bajo contenido en galactosa.14
Los niveles de galactosa-1-fosfato en eritrocitos suelen ser superiores a 10 mg/dL en el
período neonatal en la variante clínica de la galactosemia y en la galactosemia clásica.
Puede llegar a 120 mg/dl en la galactosemia clásica. Los niveles normales son menos de 1
mg/dL. Para individuos con una dieta libre de lactosa, los niveles son de 1 mg/dL o más en
la galactosemia clásica y menos de 1 mg/dL en la variante clínica.2
Para abordar las complicaciones a largo plazo de la galactosemia, se recomienda la
evaluación por un psicólogo o un pediatra del desarrollo a partir del año de edad, así
como por un endocrinólogo pediátrico para las mujeres durante el período puberal.14La
intervención temprana de un logopeda suele ser muy eficaz para resolver los problemas
del habla.

UDP-GALACTOSA 40-GALACTOSEMIA POR DEFICIENCIA DE EPIMERASA

Puntos clave

- Similar a la deficiencia de GALT, la eliminación de la lactosa de la dieta resuelve las

complicaciones agudas de UDP-galactosa 40Deficiencia de epimerasa (GALE).
- La deficiencia generalizada de GALE se trata con una dieta restringida en lactosa.

- Las personas con formas periféricas e intermedias de deficiencia de GALE son en gran parte
asintomáticas.

Descripción clínica
La galactosemia por deficiencia de GALE (OMIM 230350) se presenta con niveles elevados de
galactosa-1-fosfato en la detección de recién nacidos y una actividad reducida de GALE en los
glóbulos rojos (verFigura 1).15La deficiencia generalizada de GALE es una condición muy rara;
hasta el momento solo se describen 6 casos de 3 familias paquistaníes consanguíneas.9,16,17El
primer reporte de la forma generalizada se presentó con cuadro clínico similar a la galactosemia
clásica en el período neonatal.dieciséisLos síntomas clínicos agudos asociados con la deficiencia
severa o generalizada de GALE incluyen hipotonía, mala alimentación, vómitos, pérdida de peso,
ictericia, hepatomegalia y disfunción hepática. Similar a la deficiencia de GALT, eliminar la
galactosa de la dieta y cambiar a una fórmula sin leche resuelve estas complicaciones agudas.
Debido a su estado ultra raro, nuestro conocimiento sobre las complicaciones a largo plazo de la
deficiencia de GALE es limitado. Aunque es difícil diseccionar el efecto único de la deficiencia de
GALE debido a la naturaleza consanguínea de
 Errores congénitos del metabolismo con hepatopatía 345

En los individuos descritos, las complicaciones a largo plazo pueden incluir dificultades de
aprendizaje, retraso en el desarrollo y crecimiento deficiente. Existe la sospecha de que estos
hallazgos extraños, como la sordera neurosensorial, pueden deberse a otras mutaciones
genómicas. Además, las personas con deficiencia grave de GALE tienen una actividad enzimática
residual sustancial, lo que indica que lo más probable es que sean variantes. No se ha observado
evidencia de insuficiencia ovárica prematura en las mujeres con deficiencia de GALE, en
contraste con la deficiencia de GALT.
Se considera que la deficiencia de GALE existe como un trastorno continuo que se
puede categorizar en 3 formas: formas generalizadas, periféricas e intermedias. Las
manifestaciones clínicas difieren según la disponibilidad de la actividad enzimática
en diferentes tejidos y órganos. En todas las formas de deficiencia de GALE, se
reduce la actividad de la enzima GALE en los glóbulos rojos. Sin embargo, en la forma
periférica de deficiencia de GALE, la actividad enzimática está casi en el rango normal
en otros tejidos, mientras que en la forma intermedia la actividad enzimática está
reducida en los linfoblastos. Por el contrario, la deficiencia generalizada de GALE se
asocia con una reducción sistémica significativa de la actividad enzimática en el
hígado y otros órganos.

Defecto de enzima

GALE es la tercera enzima en la ruta de Leloir y cataliza la epimerización reversible de

UDPgalactosa a UDPglucosa y también cataliza la epimerización reversible de UDP-
norte-acetilglucosamina a UDP-norte-acetilgalactosamina (verFigura 1). UDP-
galactosa 40-epimerasa requiere NAD1como cofactor y funciona como homodímero.

La enzima epimerasa no solo es importante en el catabolismo de la galactosa de la dieta, al

catalizar la interconversión de UDPgalactosa y UDPglucosa, sino que también contribuye a la
biosíntesis endógena de UDPgalactosa y UDP-N-acetilgalactosamina, cuando estos importantes
sustratos de la biosíntesis de glicolípidos, glucosaminoglucanos y glicoproteínas no están
disponibles de otra manera.

Genética molecular
losVENDAVALEl gen que codifica GALE está ubicado en el brazo corto (p) del cromosoma 1 en la
posición 36.11 (1p36.11). El modo de herencia de la deficiencia de GALE es autosómico recesivo.
Hay 24 mutaciones de origen sin sentido y sin sentido enumeradas en la base de datos de
mutaciones genéticas humanas. La mutación V94M, que se encontró en individuos paquistaníes
con deficiencia generalizada de epimerasa, está asociada con la ausencia de actividad
enzimática. El efecto de varias mutaciones, incluidas G90E y L183P, sobre la actividad enzimática
se ha evaluado en un modelo de levadura.18

Tratamiento

Las personas con deficiencia generalizada de GALE deben tratarse con una dieta restringida en
galactosa. Sin embargo, no se recomienda la eliminación completa de la galactosa de la dieta,
porque la deficiencia de galactosa interfiere con la capacidad de formar carbohidratos y lípidos
complejos porque la glucosa no se puede convertir en galactosa cuando se necesita. Las
personas con una forma periférica e intermedia de deficiencia de GALE son en gran parte
asintomáticas, incluso cuando tienen una ingesta regular de leche y galactosa. Sin embargo, a
diferencia de los individuos con la forma periférica, algunos individuos con el tipo intermedio
han recibido terapia dietética debido a problemas concomitantes, como defectos del habla y
retrasos en el desarrollo.
346 Demirbas et al.

INTOLERANCIA HEREDITARIA A LA FRUCTOSA

Puntos clave

- La fructosa, la sacarosa y el sorbitol de la dieta deben eliminarse cuando se sospecha intolerancia

hereditaria a la fructosa (IFH).

- Las complicaciones asociadas con HFI se resuelven con la eliminación completa de la fructosa de
la dieta.

Descripción clínica
HFI (OMIM 229600) es un trastorno autosómico recesivo causado por la deficiencia de la enzima
aldolasa B (Figura 2). El primer caso de HFI se informó como una mujer de 24 años que se
quejaba de vómitos después de ingerir frutas o azúcar. Se describió como una afección diferente
a la fructosuria benigna y se sospechó que se debía probablemente a la acumulación de un
intermediario tóxico aguas arriba de la fructosa-6-fosfato.19Un cuadro clínico similar se describió
en 4 miembros de una sola familia y luego se asoció con una enzima aldolasa que no logró
descomponer la fructosa 1-fosfato en muestras de biopsia hepática.20–22

Los primeros signos de HFI generalmente se observan durante el destete de la leche materna
cuando el bebé comienza a consumir frutas y verduras. Los recién nacidos con HFI por lo general no
muestran ningún signo mientras toman leche materna, a menos que sean alimentados con una
fórmula de leche endulzada. Los signos y síntomas de la introducción de alimentos que contienen
fructosa incluyen dolor abdominal, náuseas, vómitos recurrentes, hipoglucemia y retraso en el
crecimiento. Además de la hipoglucemia, las alteraciones metabólicas como la acidemia láctica,

Figura 2.Metabolismo de la fructosa. El defecto enzimático en la intolerancia hereditaria a la fructosa

(HFI) es la aldolasa B. La actividad de la aldolasa B para la fructosa-1-fosfato es mayor que para la
fructosa-1,6-bis-fosfato. P, fosfato.
 Errores congénitos del metabolismo con hepatopatía 347

se observa hipofosfatemia, hiperuricemia, hipermagnesemia e hiperalaninemia en HFI no

tratada. La ingesta prolongada de fructosa conduce a una alimentación deficiente, vómitos,
hepatomegalia, ictericia, hemorragia, síndrome renal de Fanconi, crecimiento deficiente e
insuficiencia hepática y muerte.23Con la restricción dietética de fructosa, los síntomas se
resuelven y se logra un crecimiento y desarrollo normales. La exposición continua a la fructosa,
la sacarosa y el sorbitol podría provocar daños irreversibles en el hígado y los riñones (revisado
por Ali y colegas24). Las personas con HFI que sobrevivieron hasta la edad adulta suelen exhibir
una aversión autoimpuesta a los alimentos dulces.

Defecto de enzima

La fructosa de la dieta es fosforilada por la fructocinasa en fructosa 1-fosfato, que luego se

escinde en triosa azúcares dihidroxiacetonafosfato y gliceraldehído por la aldolasa B (fructosa
1,6-bisfosfato aldolasa; verFigura 2). La aldolasa B está presente en el hígado, los riñones y el
intestino delgado, mientras que las isoformas de aldolasa A y aldolasa C se encuentran
principalmente en el músculo y el cerebro, respectivamente. La expresión de la aldolasa B no es
constitutivamente activa, a diferencia de las isoformas A y C, y depende del control dietético.25

La ingestión de grandes cantidades de fructosa en personas con HFI provoca una rápida
acumulación de fructosa 1-fosfato, lo que conduce a un secuestro y, por lo tanto, al agotamiento
del fosfato inorgánico (hipofosfatemia) y a una reducción de las concentraciones de trifosfato de
adenosina (ATP) intracelular. El fosfato inorgánico reducido provoca la formación de ácido úrico
(hiperuricemia) a través de la degradación de los nucleótidos de purina porque los
monofosfatos carecen del fosfato para convertirse en sus formas de di y trifosfato (monofosfato
de adenosina en ATP). El agotamiento de ATP provoca la disolución del complejo magnesio-ATP,
que es clínicamente importante, porque la liberación de iones de magnesio provoca
hipermagnesemia, que puede detectarse en análisis de electrolitos. La ingestión de fructosa en
individuos con HFI puede causar hipoglucemia por alteraciones inducidas por la fructosa 1-
fosfato en la glucogenólisis y la gluconeogénesis. El deterioro de la gluconeogénesis junto con la
activación de la piruvato quinasa por la fructosa 1-fosfato conduce a la acumulación de alanina,
lactato y piruvato en el hígado y, por tanto, al desarrollo de acidemia láctica e hiperalaninemia.

Genética molecular
losAldolasa B(ALDOBEl gen ) se encuentra en el cromosoma 9q22.3. El modo de
herencia de HFI es autosómico recesivo. La incidencia se estima en 1 en 20.000.26
hay 65ALDOBmutaciones enumeradas en la base de datos de mutaciones genéticas humanas;
30 de estos son mutaciones sin sentido o sin sentido, 11 sustituciones de empalme y 14
deleciones pequeñas o duplicaciones o deleciones pequeñas. Las mutaciones más comunes son
A149P, A174D y N334K. Las mutaciones del4, A337V, R303W y R59X también están ampliamente
distribuidas.27No existen correlaciones genotipo-fenotipo establecidas para la HFI y la gravedad
de las manifestaciones de la enfermedad parece depender en gran medida de la falta de
adherencia del individuo afectado a una dieta restringida en fructosa.

Tratamiento

Las personas con HFI deben ser tratadas con una dieta restringida en fructosa. La fructosa, la sacarosa
y el sorbitol de la dieta deben eliminarse cuando se sospecha HFI. La administración parenteral de
fructosa, sorbitol o sacarosa, es decir, azúcar invertido, puede causar la muerte en personas con IHF y
debe evitarse. Las personas afectadas deben ser conscientes de la presencia de fructosa en ciertas
formulaciones medicinales y deben evitarse dichos medicamentos. Los ingredientes específicos que se
deben evitar incluyen fructosa, jarabe de maíz con alto contenido de fructosa, miel, jarabe de agave,
sacarosa, jarabe con sabor a arce, melaza, palma o coco.
348 Demirbas et al.

azúcar y sorgo.28Las complicaciones asociadas con HFI se resuelven con la

eliminación completa de la fructosa de la dieta y se observa un crecimiento y
desarrollo normal.

TIROSINEMIA

Puntos clave

- La succinilacetona es el marcador patognomónico de la tirosinemia tipo I y puede encontrarse tanto en

sangre como en orina.

- Las elevaciones de aminoácidos en plasma incluyen tirosina, fenilalanina y metionina.

- Si se diagnostica tirosinemia tipo I, se debe iniciar la terapia con nitisinona (NTBC) lo antes
posible para minimizar el riesgo de desarrollo de carcinoma hepatocelular.
- El tratamiento de la tirosinemia implica una terapia dietética de por vida.

- El carcinoma hepatocelular es un riesgo de por vida y debe controlarse mediante imágenes.

- Las indicaciones para el trasplante de hígado incluyen el fracaso del tratamiento con NTBC o el desarrollo de
carcinoma hepatocelular.

Descripción clínica
La tirosinemia se refiere a niveles elevados de tirosina en plasma (>120metromol/L) y puede
tener muchas causas (hígado inmaduro, daño hepático, dieta rica en proteínas y nutrición
parenteral total), que incluyen los trastornos metabólicos tirosinemia tipos I (OMIM 276700), II
(OMIM 276600) y III (OMIM 276710). Solo la tirosinemia tipo I (hepatorrenal) causa hepatopatía
significativa, que se caracteriza por una falla sintética grave que involucra coagulopatía
resistente a la vitamina K con hemorragia gastrointestinal, hipoalbuminemia, ascitis, ictericia y
cambios cirróticos. El desarrollo de nódulos hepáticos y carcinoma hepatocelular puede ocurrir
antes de los 6 meses de edad.29,30Una-la concentración de fetoproteína suele estar elevada con
un promedio de 160 000 ng/mL (normal, <1 000 en lactantes de 1 a 3 meses de edad) en el
período neonatal. Los factores de coagulación II, VII, IX, XI y XII son los más afectados, mientras
que los factores V y VIII no se afectan.29,31
Los marcadores de daño hepático están ligeramente elevados en comparación con el grado
de falla sintética y disminuyen con la edad de presentación. En la presentación neonatal más
grave, un promedio de aspartato aminotransferasa de 113 U/I, alanina aminotransferasa de 64
U/I y gamma-glutamil transferasa de 158 U/I se asociaron con un tiempo de tromboplastina
parcial promedio de 80,5 s en lactantes que presentaban antes 6 meses de edad.30Los signos
pertinentes del examen físico incluyen hepatomegalia que es difícil de palpar y un "olor a repollo
hervido".31
La tirosinemia tipo I tiene 2 patrones separados de presentación, uno es una
forma neonatal aguda que se presenta con insuficiencia hepática antes de los 6
meses de edad y una forma más crónica que se presenta después de los 6 meses de
edad caracterizada por disfunción hepática, disfunción tubular renal, raquitismo
hipofosfatémico y aguda. crisis neurológicas similares a la porfiria, que se presentan
con distonía, neuropatía periférica y pueden conducir a insuficiencia respiratoria. Si
no se trata, la presentación neonatal suele ser fatal antes de los 2 años de edad,
siendo la principal causa de muerte el carcinoma hepatocelular o la insuficiencia
hepática en la mayoría de los casos. Antes de 1992 y el desarrollo de la nitisinona,
también conocida como NTBC [2-(2-nitro-4-trifluoro-metilbenciol)-1,3
ciclohexanodiona]; el único tratamiento definitivo fue el trasplante de hígado debido
a la terapia dietética deficiente en fenilalanina o tirosina,29,31
 Errores congénitos del metabolismo con hepatopatía 349

Defecto de enzima

La tirosinemia tipo I se asocia con un defecto metabólico en la fumarilacetoacetasa,

la enzima más distal en la vía catabólica de la tirosina, que es responsable de la
hidrólisis del fumarilacetoacetato en fumarato y acetoacetato.Fig. 3). Su deficiencia
provoca aumentos tóxicos en acetoacetato de fumarilo, acetoacetato de maleilo y
succinilacetona.30,32
El acetoacetato de fumarilo y el acetoacetato de maleilo están confinados a los compartimentos
intracelulares donde se generan. El hígado (90%) y el riñón (10%) son los órganos principales del
catabolismo de la tirosina y son los más afectados. El acetoacetato de fumarilo y el acetoacetato de
maleilo actúan como agentes alquilantes, interrumpen el metabolismo del sulfhidrilo, aumentan el
estrés oxidativo y son cancerígenos.32NTBC bloquea su producción y puede reducir significativamente
el riesgo de carcinoma hepatocelular. Los niños que comenzaron la terapia con NTBC después de los
12 meses de edad tienen un riesgo 13 veces mayor de desarrollar carcinoma hepatocelular que los
niños que comenzaron en el período neonatal.30La succinilacetona se produce a partir de acetoacetato
de fumarilo y acetoacetato de maleilo, y se secreta en la sangre, donde es el marcador sérico
patognomónico que se utiliza para establecer el diagnóstico. La hipermetioninemia también está
presente debido a un déficit adquirido en su conversión a S-adenosilmetionina. Los niveles de
succinilacetona, metionina y tirosina son marcadores de tirosinemia tipo I en el cribado neonatal.31

La succinilacetona es un potente inhibidor ded-deshidratasa del ácido aminolevulínico y

puede dar lugar a signos agudos intermitentes parecidos a la porfiria, como neuropatías
periféricas en los individuos afectados. Por lo tanto,d-El ácido aminolevulínico también se puede
utilizar como marcador de orina para la enfermedad. La succinilacetona también es un inhibidor
de la 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa que provoca niveles elevados de tirosina y la presencia
de 4-hidroxifenilpiruvato, 4-hidroxifenilacetato y 4-hidroxifenilacetato en sangre y orina.29

Fig. 3.Metabolismo de la tirosina. La enzima defectuosa en la tirosinemia tipo 1 es fumarilacetoacetato

hidrolasa. El tratamiento es la inhibición de la dioxigenasa del ácido 4-hidroxifenilpirúvico por la
nitisinona (NTBC).
350 Demirbas et al.

Irónicamente, es la inhibición más proximal de la 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa por

NTBC lo que previene la formación de maleilacetoacetato y fumarilacetoacetato aguas
abajo, que median la hepatotoxicidad. Un efecto secundario de esta inhibición es una
tirosinemia secundaria, porque induce el defecto metabólico asociado con la tirosinemia
tipo III. La tirosina es significativamente menos tóxica que el acetoacetato de fumarilo o la
succinilacetona, y cristaliza en la piel y los ojos cuando las concentraciones séricas son
superiores a 800metroprostituta. La restricción dietética de fenilalanina y tirosina es eficaz
para prevenir este efecto.29

Genética molecular
La prevalencia de tirosinemia tipo I en todo el mundo es de 1 en 100.000. Hay varias áreas
geográficas donde la incidencia aumenta, como la región de Saguenay Lac-Saint Jean de
Quebec (1:846), Noruega (1:74.000) y Finlandia (1:60.000).29,31La tirosinemia tipo I se
hereda de forma autosómica recesiva y, aunque varias mutaciones patológicas en elFAH
identificado el gen, no hay correlaciones genotipofenotipo en cuanto a la gravedad de la
presentación. losFAHEl gen está ubicado en 15q23-q25. Las mutaciones más comunes son
IVS1215 G/A (franco-canadiense/ Noruega), p.G337S (Noruega), p. W262X (Finlandia),
IVS6-1 G/T (sur de Europa) y p.P251L (judío Ashkenazi).29–31La teoría actual detrás de las
diferencias fenotípicas en la gravedad de la enfermedad es la presencia de nódulos
hepáticos, que han sufrido una reversión alélica y no contienen una variante patológica en
elFAHgene. Los hepatocitos con esta reversión tendrían una ventaja de supervivencia
sobre sus homólogos de la línea germinal porque no estarían expuestos a los metabolitos
tóxicos que inducen la apoptosis y conservarían una función sintética más normal.29

Tratamiento

La terapia con NTBC debe iniciarse tan pronto como se diagnostique la tirosinemia tipo I a través de la
elevación de la succinilacetona o de pruebas genéticas moleculares para disminuir el riesgo de
carcinoma hepatocelular. NTBC es un medicamento oral. La dosificación es de 1 mg/kg dividida 2 veces
al día y es terapéutica de 40 a 60metroprostituta. Después del inicio, los niveles de succinilacetona se
normalizan en 1 a 2 días, la función hepática en 1 semana, el tiempo de protrombina y el tiempo de
tromboplastina parcial en 1 mes ya-niveles de fetoproteína en 6 meses a 1 año.29La tasa de respuesta
suele ser del 90%. La falta de respuesta es una indicación para el trasplante de hígado. El carcinoma
hepatocelular es un riesgo de por vida y requiere un control de rutina. En la actualidad, se recomienda
la resonancia magnética o la tomografía computarizada anualmente con un examen de ultrasonido del
hígado cada 6 meses si hay nódulos presentes en el momento del diagnóstico o si hay cambios en las
imágenes oa-se desarrollan los niveles de fetoproteína. Los nódulos presentes antes de comenzar la
terapia deben retroceder después de la terapia con NTBC. Si el carcinoma hepatocelular es una
indicación para el trasplante de hígado, no se debe realizar una biopsia hepática porque puede correr
el riesgo de sembrar la malignidad.30,31,33,34
La terapia dietética de por vida está indicada e incluye 50% a 75% de proteína intacta y
25% a 50% de fórmula deficiente en fenilalanina y tirosina para prevenir la toxicidad de
tirosina (lesiones y lesiones oculares) con cuidado para evitar la deficiencia de fenilalanina.
La concentración de tirosina en plasma debe mantenerse entre 200 y 500metromol/L, y la
concentración de fenilalanina debe estar entre 20 y 80metroprostituta.31Se recomienda el
examen radiográfico de las manos para evaluar si hay raquitismo en el momento del
diagnóstico. El control de laboratorio de rutina incluye aminoácidos plasmáticos (cada 3
meses), NTBC ya-fetoproteína (cada 6 meses), ecografía renal y pruebas de función
tubular renal inicialmente y según lo indique la sintomatología. Las recomendaciones con
intervalos basados en la edad se encuentran con más detalle en Sniderman King y
colegas.31
 Errores congénitos del metabolismo con hepatopatía 351

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