Capítulo 2 - Bases Celulares de La Comunicación

UNIVERSIDAD LATINOAMERICANA, S.C.
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Neurofarmacología molecular. Fundamentos de neurociencia clínica, 3e
Capítulo 2: Bases celulares de la comunicación
CONCEPTOS CLAVE
En el cerebro, las neuronas son las células principales que procesan la información. Existe una gran diversidad de tipos de neuronas según su
morfología, química, localización y conexiones.
El núcleo y los principales orgánulos citoplasmáticos del cuerpo celular de las neuronas sintetizan y procesan proteínas, que posteriormente son
transportadas a su ubicación adecuada dentro de la neurona.
El axón transporta moléculas y conduce a los potenciales de acción hasta los terminales presinápticos para iniciar la comunicación con otras
neuronas, lo que tiene lugar en las sinapsis.
Las dendritas, múltiples prolongaciones finas que se extienden desde el cuerpo de la neurona, sirven, junto con el cuerpo celular, como la
principal estructura para la recepción de los contactos sinápticos de otras neuronas.
El citoesqueleto, el andamiaje interno de una neurona formado por un sistema de filamentos de proteínas interconectados denominados
microtúbulos, filamentos intermedios y filamentos de actina, desempeña un papel fundamental en la estructura de las neuronas y el transporte
de diferentes proteínas y orgánulos desde el cuerpo celular hasta las prolongaciones axonales y dendríticas.
Tres tipos principales de glía, astrocitos, oligodendrocitos y microglía, desempeñan papeles importantes en la función cerebral.
La barrera hematoencefálica, formada por uniones estrechas entre células endoteliales de capilares de los lechos vasculares cerebrales,
permiten que sólo entren al cerebro desde la circulación general pequeñas sustancias lipofílicas.
En su estado de reposo, las neuronas mantienen un potencial eléctrico negativo en relación con el medio extracelular. Éste se origina por las
diferencias entre las concentraciones intracelulares y extracelulares de K+, Na+, and Cl− y la relativa permeabilidad de la membrana celular a éstos
y otros iones. La bomba de Na+/K+ consumidora de energía ayuda a mantener el gradiente iónico adecuado a través de la membrana.
La generación de potenciales de acción tipo “todo o nada” descansa en las actividades de los canales iónicos activados por voltaje, proteínas
altamente especializadas que permiten el flujo de un ion específico (K+, Na+, o Ca2+) a través de las membranas neuronales en respuesta a
cambios en el potencial de membrana.
Los canales de sodio son dianas de muchos fármacos importantes como los anestésicos locales y algunos antiepilépticos.
Las tres clases generales de canales de potasio comprenden los canales de potasio activados por voltaje, los canales de potasio activados por el
calcio y los rectificadores de entrada.
La entrada de calcio en las neuronas a través de los canales de calcio activados por voltaje, de los que existen cinco clases principales, tipo L, tipo
N, tipo T, tipo P/Q y tipo R, es importante para la liberación de neurotransmisores y la activación de las cascadas de señalización intracelular. Los
canales bloqueantes del calcio de tipo L se utilizan para tratar la cardiopatía isquémica y la hipertensión.
Las mutaciones en los canales iónicos son la causa de varios trastornos neurológicos graves, como algunas enfermedades neuromusculares
hereditarias, la epilepsia y síndromes de migraña.
INTRODUCCIÓN
Se ha estimado que hay al menos 100.000 millones de neuronas en el encéfalo humano, aunque este número en sí mismo revela poco de su
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órganos, encéfalo contiene una gran diversidad de tipos celulares. Según la definición de cada tipo celular
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neuronal, puede haber miles en el encéfalo, cada uno con sus peculiares propiedades estructurales, bioquímicas y funcionales. Además, la
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complejidad del encéfalo como órgano que procesa información va más allá de su diversidad celular. Las neuronas en el cerebro forman diferentes
circuitos que pueden variar en tamaño desde grupos neuronales locales hasta proyecciones a larga distancia.
Las mutaciones en los canales iónicos son la causa de varios trastornos neurológicos graves, como algunas enfermedades neuromusculares
hereditarias, la epilepsia y síndromes de migraña. UNIVERSIDAD LATINOAMERICANA, S.C.
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INTRODUCCIÓN
Se ha estimado que hay al menos 100.000 millones de neuronas en el encéfalo humano, aunque este número en sí mismo revela poco de su
complejidad. A diferencia de otros órganos, el encéfalo contiene una gran diversidad de tipos celulares. Según la definición de cada tipo celular
neuronal, puede haber miles en el encéfalo, cada uno con sus peculiares propiedades estructurales, bioquímicas y funcionales. Además, la
complejidad del encéfalo como órgano que procesa información va más allá de su diversidad celular. Las neuronas en el cerebro forman diferentes
circuitos que pueden variar en tamaño desde grupos neuronales locales hasta proyecciones a larga distancia.
Muchas neuronas actúan en más de un circuito y pueden comunicarse con miles de otras neuronas.
La comunicación neuronal depende tanto de transportadores de información eléctricos como químicos. Los mecanismos eléctricos recaen en la
capacidad de cada neurona para controlar el flujo de iones a través de su membrana y, de este modo, procesar y almacenar la información. Las
señales químicas son el medio por el que la mayor parte de las neuronas se comunican entre sí. Las neuronas no están conectadas físicamente, sino
que están separadas por un diminuto espacio, tan pequeño que oscila entre 20 y 40 nm, denominado sinapsis (2 – 1). La conexión sináptica más
sencilla comprende un impulso eléctrico en una neurona, la neurona presináptica, que desencadena la liberación de una sustancia química o
neurotransmisor, que difunde a través de la hendidura sináptica y se une a receptores específicos en otra neurona, la postsináptica. La unión de un
neurotransmisor a sus receptores adecuados origina cambios en la actividad eléctrica de la neurona postsináptica, lo que a su vez determina la
liberación de un neurotransmisor y la consiguiente comunicación interneuronal. En muy pocos casos, las neuronas se conectan físicamente una con
otra, de tal forma que se puede producir de forma directa la transmisión eléctrica entre ellas.
2–1
Micrografía electrónica de sinapsis excitadoras. Cada sinapsis excitadora forma una unión asimétrica que presenta un engrosamiento
postsináptico prominente denominado densidad postsináptica (rojo). Las terminaciones axónicas opuestas a la densidad postsináptica contienen
pequeñas vesículas esféricas. Puede verse una terminación (verde) estableciendo contacto con una espina dendrítica (amarillo). La mayor parte de las
sinapsis excitadoras están rodeadas por prolongaciones de astroglía (azul). (Reproducido con autorización de Witcher MR, Kirov SA, Harris KM.
Plasticity of perisynaptic astroglia during synaptogenesis in the mature rat hippocampus. Glia. 2007;55(1):13–23.)
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En el encéfalo, las neuronas pueden formar miles de sinapsis con otras neuronas; un ejemplo extremo son las células de Purkinje del cerebelo o una
célula que contiene monoaminas en el tronco del encéfalo, que pueden formar más de 100.000 sinapsis. En conjunto, en un solo encéfalo humano,
existen probablemente más de 100 billones de sinapsis. Algunos procesos complejos del desarrollo cerebral aun no bien comprendidos dan lugar a
conexiones entre las neuronas, algunas locales y otras a largas distancias, que son altamente específicas y plásticas.
Los patrones generales de conectividad neural en el sistema nervioso central (SNC) de los mamíferos están dictados por un complicado conjunto de
interacciones programadas genéticamente. Sin embargo, la actividad, neural tanto espontánea como en respuesta a la estimulación durante el
embarazo y a lo largo de la vida, tiene una enorme influencia sobre el ajuste fino del patrón de conexiones sinápticas de cada individuo. Aunque
existen unos periodos limitados esenciales en el desarrollo posnatal temprano durante los que el patrón de conectividad neural en algunos circuitos
se ve muy influido por la experiencia, el cerebro del adulto es mucho más plástico de lo que se pensaba y la conectividad sináptica se modifica a lo
largo de toda la vida. Así, a diferencia de los ordenadores, que alguna vez se presentan como cerebros artificiales, los circuitos neurales del encéfalo
de los mamíferos no están programados sino que reaccionan y se adaptan constantemente a un entorno continuamente cambiante. La llegada de la
optogenética y de otras herramientas relacionadas ha expandido enormemente la capacidad para estudiar la función de circuitos neurales concretos
en el encéfalo 2 – 1.
2–1 Optogenética: revolución del estudio de los circuitos cerebrales
Los principales avances científicos suelen venir de la mano del desarrollo de nuevas metodologías. Uno de esos avances de la última década, la
optogenética, ha potenciado espectacularmente el estudio de los circuitos neurales, base de la función cerebral. La optogenética hace referencia al
marcaje de ciertas células con proteínas recombinantes sensibles a la luz, seguido de estimulación luminosa para conseguir un control temporal y
espacial preciso sobre la actividad de esas células.
Investigando los genomas de organismos primitivos, los científicos han descubierto unas proteínas sensibles a la luz denominadas opsinas. Estas
opsinas intervienen con normalidad cuando se expresan en neuronas e incorporan canales iónicos activados por la luz y bombas iónicas que están
dirigidos a las membranas. Una de las opsinas de canal iónico más importantes es la denominada canalrodopsina (ChR2). Cuando son activadas por
luz azul se comportan como un canal de cationes inespecífico y despolariza intensamente las células. En ausencia de luz azul, que en condiciones
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luz azul, es posible generar potenciales de acción que simulan los patrones de descarga naturales
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opsinas relacionadas) hacia un tipo celular específico en el cerebro, mediante la transferencia génica vírica o por técnicas transgénicas, los
investigadores pueden activar con exactitud estas células y determinar los cambios de conducta en animales despiertos. Es posible también activar
espacial preciso sobre la actividad de esas células.
Investigando los genomas de organismos primitivos, los científicos han descubierto unas proteínas sensibles
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denominadas opsinas. Estas
opsinas intervienen con normalidad cuando se expresan en neuronas e incorporan canales iónicos activados por la luz y bombas iónicas que están
dirigidos a las membranas. Una de las opsinas de canal iónico más importantes es la denominada canalrodopsina (ChR2). Cuando son activadas por
luz azul se comportan como un canal de cationes inespecífico y despolariza intensamente las células. En ausencia de luz azul, que en condiciones
normales nunca entra en el cerebro, es inerte. Consiguiendo la expresión de ChR2 en neuronas y exponiendo las neuronas a pulsos muy cortos de
luz azul, es posible generar potenciales de acción que simulan los patrones de descarga naturales de las neuronas. Al dirigir la ChR2 (u otras
opsinas relacionadas) hacia un tipo celular específico en el cerebro, mediante la transferencia génica vírica o por técnicas transgénicas, los
investigadores pueden activar con exactitud estas células y determinar los cambios de conducta en animales despiertos. Es posible también activar
las terminaciones presinápticas de las neuronas que expresan ChR2 y de este modo determinar las consecuencias conductuales de activar
diferentes impulsos aferentes hacia una determinada región cerebral.
Similar importancia tiene la existencia de opsinas que inhiben la actividad de las neuronas. Dos ejemplos son la bomba de cloruro entrante
denominada NpHR y la bomba de protones salientes denominada Arch. NpHR y Arch se activan por la luz amarilla y pueden hiperpolarizar células
durante períodos prolongados de tiempo. Así, dirigiendo estas opsinas inhibidoras hacia tipos celulares específicos, los científicos pueden
determinar las consecuencias conductuales de inhibir la actividad de conjuntos específicos de neuronas en animales despiertos.
La optogenética se ha convertido en una herramienta experimental habitual, que sigue perfeccionándose, para estudiar la función de circuitos
específicos en el cerebro. Se ha utilizado también para conseguir el control con la luz de otros tipos de proteínas en el cerebro, por ejemplo, de
proteínas de señalización intracelular. Se puede incluso pensar que la optogenética podría finalmente aplicarse al sistema nervioso humano como
una modalidad terapéutica para reparar circuitos disfuncionantes que ocasionen síntomas debilitantes.
Una técnica relacionada, denominada “receptor diseñado exclusivamente para activarse por fármacos diseñados” utiliza la expresión en el cerebro
de un receptor asociado a una proteína G modificada que genera señales a través de una proteína G particular (eg, Gq, Gi) (Capítulo 4). TEl receptor
está modificado para responder a un ligando sintético (p. ej., Nóxido de clozapina) que tiene efectos mínimos sobre los receptores endógenos. De
esta forma, es posible activar experimentalmente una vía de señalización concreta en neuronas afectadas. Aunque esta técnica carece de la
resolución temporal de la optogenética, aporta otras ventajas.
Aunque la neurona es el tipo celular fundamental para la comunicación en las redes neuronales, las células de la glía desempeñan papeles cruciales. El
encéfalo contiene tres clases principales de glía: astrocitos, oligodendrocitos y microglía. Los astrocitos son los que desempeñan las funciones más
diversas, como el mantenimiento del medio extracelular (la composición, incluida la concentración de iones, del líquido extracelular en el encéfalo)
para un funcionamiento neuronal adecuado, el metabolismo de ciertos neurotransmisores y la formación de la barrera hematoencefálica. Los
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son importantes en la modulación del proceso de transmisión sináptica. La glía también es un elemento clave para guiar la migración de las neuronas
Aunque la neurona es el tipo celular fundamental para la comunicación en las redes neuronales, las célulasUNIVERSIDAD LATINOAMERICANA,
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papeles cruciales. El
encéfalo contiene tres clases principales de glía: astrocitos, oligodendrocitos y microglía. Los astrocitos son los Provided
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diversas, como el mantenimiento del medio extracelular (la composición, incluida la concentración de iones, del líquido extracelular en el encéfalo)
para un funcionamiento neuronal adecuado, el metabolismo de ciertos neurotransmisores y la formación de la barrera hematoencefálica. Los
astrocitos también son fundamentales en la respuesta del SNC a una lesión. Los oligodendrocitos producen vainas de mielina que cubren los axones y
facilitan la conducción de los potenciales de acción. La microglía, junto con linfocitos y macrófagos que migran al SNC desde la periferia, son los
componentes celulares del sistema inmune cerebral. Todos los tipos de glía elaboran factores solubles, como los factores neurotróficos y las
citocinas, que intervienen en el mantenimiento del sistema nervioso y en su adaptación a los cambios del entorno (Capítulo 8). De hecho, los astrocitos
son importantes en la modulación del proceso de transmisión sináptica. La glía también es un elemento clave para guiar la migración de las neuronas
en crecimiento durante el desarrollo.
Este capítulo trata las características básicas de las neuronas y de la glía y de la excitabilidad eléctrica de las neuronas. Las bases moleculares y
celulares de la transmisión sináptica y de la transducción de señales se tratan en los capítulos siguientes.
LA NEURONA
Las neuronas son células muy asimétricas (polarizadas) que tienen tres componentes principales: un cuerpo celular (conocido también como soma o
pericarion), una única prolongación alargada denominada axón y un número variable de ramificaciones conocidas como dendritas 2 – 2. La agregación
de cuerpos celulares de neuronas forma la sustancia gris del encéfalo (así llamada por su aspecto en las secciones de tejido cerebral). Los axones
constituyen la sustancia blanca, cuyo aspecto depende de las vainas de mielina que aíslan muchos axones. Aunque las neuronas comparten
características comunes, tienen una gran variedad de tamaños y formas 2 – 3 y dentro de las redes en las que operan tienen funciones muy diferentes.
2–2
Características principales de una neurona de vertebrado típica. Las dendritas, que son los sitios principales de contacto sináptico, reciben la
mayor parte de la comunicación sináptica entrante. El cuerpo celular contiene el núcleo y es el lugar de la transcripción de genes. El axón transmite la
información y con frecuencia tiene múltiples ramificaciones, cuyas terminaciones forman sinapsis con las dendritas de otras neuronas. (Reproducido
con autorización de Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM.Principles of Neural Science, 4th ed. New York: McGrawHill; 2000.)
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2–3
Dibujos de neuronas típicas en el SNC. “A” marca los axones de algunas de estas neuronas.
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Perspectiva general de la neurona
El cuerpo celular contiene el núcleo y las principales organelas citoplásmicas como el retículo endoplasmático liso y rugoso (RE) y el aparato de Golgi
2 – 4. Es el principal responsable de la síntesis y procesamiento de las proteínas, que posteriormente son transportadas a sus destinos adecuados
dentro de la neurona. El núcleo contiene el DNA genómico que es transcrito a mRNA; el mRNA es exportado desde el núcleo hasta el citoplasma donde
es traducido a proteínas en los ribosomas (Capítulo 4). Aunque la mayor parte del mRNA permanece en el cuerpo celular, algo es transportado hacia
las dendritas y el axón. En las dendritas hay polirribosomas (que son múltiples ribosomas dispuestos en el mRNA) y RE, generalmente junto a la
sinapsis, donde probablemente permiten la síntesis local de proteínas. El control local de la síntesis de proteínas puede permitir que se realicen
cambios en sinapsis específicas dentro de una neurona, un mecanismo que puede permitir cambios muy precisos en la función de los circuitos
neurales.
2–4
Diagrama y micrografía electrónica de organelas intracelulares. El núcleo (Nu) es el lugar donde se produce la transcripción del DNA a RNA.
Las proteínas se sintetizan en el retículo endoplásmico (ER, en la figura) y posteriormente son transportadas al aparato de Golgi (G) donde sufren más
modificaciones antes de ser transportadas a su destino final. También se ven mitocondrias (M), el almacén de energía de la célula, y la membrana
plasmática (PM). (Utilizada con autorización de J Buchanan, Stanford University School of Medicine.)
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El cuerpo celular es la parte más pequeña de la neurona; el grueso del volumen citoplásmico se distribuye por todo el axón y el árbol dendrítico.
Aunque, como tiene que producir componentes que mantienen al resto de la neurona, la demanda metabólica y sintética del cuerpo celular neuronal
es inmensa. Por ello, el cuerpo celular contiene un gran número de mitocondrias, que es donde
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principal forma de energía que utilizan todas las células eucariotas (trifosfato de adenosina [ATP]).
Las proteínas se sintetizan en el retículo endoplásmico (ER, en la figura) y posteriormente son transportadas al aparato de Golgi (G) donde sufren más
modificaciones antes de ser transportadas a su destino final. También se ven mitocondrias (M), el almacén de energía de la célula, y la membrana
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plasmática (PM). (Utilizada con autorización de J Buchanan, Stanford University School of Medicine.)
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El cuerpo celular es la parte más pequeña de la neurona; el grueso del volumen citoplásmico se distribuye por todo el axón y el árbol dendrítico.
Aunque, como tiene que producir componentes que mantienen al resto de la neurona, la demanda metabólica y sintética del cuerpo celular neuronal
es inmensa. Por ello, el cuerpo celular contiene un gran número de mitocondrias, que es donde se lleva a cabo la fosforilación oxidativa y se genera la
principal forma de energía que utilizan todas las células eucariotas (trifosfato de adenosina [ATP]).
El axón es una prolongación tubular fina que se extiende desde el cuerpo celular y conduce impulsos eléctricos desde el soma hasta las terminaciones
del axón (botones presinápticos) que forman el componente presináptico de una sinapsis. Las neuronas de proyección son aquellas que envían
axones a otra región del SNC o a la periferia, por contraste con las interneuronas cuyos axones permanecen dentro de la región del SNC donde se
originan. Las neuronas tienen generalmente un único axón, cuya longitud varía desde menos de 1 mm en las interneuronas hasta más de 1 m en las
neuronas motoras que inervan las extremidades. Los axones de las largas neuronas de proyección característicamente están mielinizados; los de las
neuronas de circuitos locales generalmente no tienen vainas de mielina. El axón habitualmente se origina en una región del cuerpo celular
denominada cono axónico 2 – 2, que es la región de la neurona en la que se suele generar con mayor frecuencia el potencial de acción. A medida que se
aproxima a su campo terminal de inervación, el axón puede ramificarse en diferentes grados, según el número de neuronas con las que establezca
contacto sináptico. Los axones también pueden originar colaterales recurrentes que inervan otras neuronas vecinas y que, de este modo, permiten
funciones reguladoras de autocontrol.
Las dendritas son múltiples prolongaciones finas que se extienden desde el cuerpo celular neuronal y, junto con el cuerpo celular, sirven como
estructura principal para la recepción de contactos sinápticos procedentes de otras neuronas. La geometría de las ramificaciones dendríticas puede
ser muy complicada y, realmente, bella (véase 2 – 3). La localización precisa y la extensión de una arborización dendrítica determinan el papel de una
célula en una red. Muchos tipos de neuronas cuentan con pequeñas espinas que protruyen desde sus dendritas 2 – 5. Estas espinas reciben
habitualmente los principales impulsos excitadores dirigidos a sus respectivas células. Además, se cree que las espinas aíslan estructural y
bioquímicamente la sinapsis, de tal forma que cada sinapsis se comporta como una pequeña e individual unidad de procesamiento de información
(Capítulo 3). Las espinas dendríticas no son estructuras fijas; las neuronas regulan el número y morfología de las espinas, en algunos casos durante
minutos y horas, en respuesta a la actividad neural y a las señales del entorno.
2–5
La imagen de las ramas dendríticas de una neurona piramidal del hipocampo viva revela una alta densidad de espinas dendríticas.
Esta célula expresa una proteína fluorescente verde (GFP) y su imagen se obtuvo utilizando microscopia confocal de fluorescencia. (Utilizado con
autorización de Virginie Biou, Stanford University School of Medicine.)
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Las principales funciones del árbol dendrítico comprenden la recepción, procesamiento e integración de las comunicaciones sinápticas de entrada.
Las dendritas son eléctrica y bioquímicamente muy complejas. Las dendritas, al igual que los axones, contienen canales iónicos activados por voltaje,
por lo que pueden desencadenar potenciales de acción y propagar activamente la información hacia el soma. También contienen una gran variedad
de moléculas de señalización intracelular (Capítulo 4) que se activan durante la comunicación sináptica y alteran la función neuronal.
Citoesqueleto y transporte de proteínas
El citoesqueleto, que representa la estructura interna, o andamio, de una neurona está formado por un sistema de filamentos moleculares
interconectados denominados microtúbulos, filamentos intermedios, y filamentos de actina. Los microtúbulos están compuestos por polímeros de
tubulina, una proteína globular que forma un heterodímero entre la tubulina α y la β. Los microtúbulos copurifican con varias proteínas asociadas a
los microtúbulos (MAPs), como la tau, que desempeñan papeles importantes en el ensamblaje de los microtúbulos, en el entrecruzamiento con otros
filamentos y en funciones de transporte. Los filamentos intermedios de las neuronas, denominados neurofilamentos, están formados por tres
subunidades de polipéptidos de bajo, medio y alto peso molecular. Los filamentos de actina (también denominados microfilamentos) están
compuestos de actina, una proteína globular que los autoensambla en un polímero lineal. Los microtúbulos y los filamentos intermedios se
entrecruzan para formar un andamiaje longitudinal para los axones y las dendritas. Los microfilamentos de actina forman una red que subyace a toda
la superficie de la membrana de la neurona; en las dendritas y axones están conectados con los microtúbulos y los filamentos intermedios. Los
microfilamentos de actina se concentran mucho en las espinas dendríticas y en los conos de crecimiento, estructuras dinámicas que pueden
responder a señales extracelulares cambiando su forma.
Muchas neuronas en el SNC, posiblemente todas, poseen cilios. Éstos son importantes para la migración de las neuronas durante el desarrollo, pero
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también pueden continuar10:6 A Your
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a funciones importantes en el cerebro adulto. El citoesqueleto no sólo tiene funciones estructurales importantes
sino que también controla el transporte de proteínas entre el cuerpo celular y sus prolongaciones axonal y dendríticas. En los axones se produce un
transporte rápido anterógrado y retrógrado de proteínas (100–400 mm al día) y también un transporte anterógrado lento (0.1–3.0 mm al día). El
transporte axonal anterógrado rápido conlleva el movimiento de vesículas transportadoras, que derivan del aparato de Golgi, a lo largo de los
entrecruzan para formar un andamiaje longitudinal para los axones y las dendritas. Los microfilamentos de actina forman una red que subyace a toda
la superficie de la membrana de la neurona; en las dendritas y axones están conectados con los microtúbulos y los filamentos intermedios. Los
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microfilamentos de actina se concentran mucho en las espinas dendríticas y en los conos de crecimiento, estructuras dinámicas que pueden
responder a señales extracelulares cambiando su forma.
Muchas neuronas en el SNC, posiblemente todas, poseen cilios. Éstos son importantes para la migración de las neuronas durante el desarrollo, pero
también pueden continuar sirviendo a funciones importantes en el cerebro adulto. El citoesqueleto no sólo tiene funciones estructurales importantes
sino que también controla el transporte de proteínas entre el cuerpo celular y sus prolongaciones axonal y dendríticas. En los axones se produce un
transporte rápido anterógrado y retrógrado de proteínas (100–400 mm al día) y también un transporte anterógrado lento (0.1–3.0 mm al día). El
transporte axonal anterógrado rápido conlleva el movimiento de vesículas transportadoras, que derivan del aparato de Golgi, a lo largo de los
microtúbulos axonales. Estas vesículas contienen muchas de las proteínas necesarias para el funcionamiento de la terminación presináptica.
La potencia para mover vesículas a lo largo de los microtúbulos mediante un transporte axonal rápido deriva de dos proteínas motoras, la cinesina y la
dineína. Estas proteínas son ATPasas que, al unirse a los microtúbulos resultan estimuladas para transportar las vesículas. Como los microtúbulos
tienen una polaridad intrínseca, con la terminación positiva apuntando hacia la terminación presináptica y la negativa hacia el cuerpo celular, pueden
servir como brújula para dirigir el tráfico de vesículas. La cinesina y la dineína tienen también una polaridad intrínseca; la cinesina mueve las vesículas
sólo hacía la terminación negativa de los microtúbulos y, por lo tanto, es la proteína motora para el transporte anterógrado rápido, y la dineína sólo
los mueve hacia la terminación negativa y, de este modo, es la proteína motora para el transporte retrógrado rápido. El transporte axonal retrógrado
sirve para devolver varias moléculas de membrana hacia el soma para su eliminación y también es importante para comunicar información desde las
terminaciones nerviosas hacia el soma.
No se conocen del todo bien los mecanismos moleculares responsables del transporte axonal lento y del transporte de proteínas a las dendritas. El
transporte axonal lento parece utilizar las proteínas que forman el propio citoesqueleto, una estructura más dinámica que estática que se está
renovando continuamente. Las proteínas que son dirigidas específicamente hacia las dendritas, más que a los axones, tienen que ser guiadas por
señales de reconocimiento que determinan la dirección del transporte. El citoesqueleto de las dendritas es diferente del de los axones. A diferencia de
los axones, la polaridad de los microtúbulos es fija, las dendritas tienen microtúbulos cuya polaridad varía porque hay un número similar de
microtúbulos orientados en cada dirección. Las proteínas asociadas con los microtúbulos dendríticos también se diferencian de las de los
microtúbulos axonales; la MAP2 se encuentra sólo en las dendritas y en el cuerpo celular, mientras que la proteína tau se encuentra casi
exclusivamente en los axones. Quizás estas diferencias ayuden a guiar el transporte de proteínas específicas a sitios concretos dentro de las neuronas.
La sinapsis
Una sinapsis es una estructura especializada que interviene en la transmisión de la información de una neurona a otra. Las sinapsis están compuestas
característicamente por un único elemento presináptico, la terminación presináptica o botón del axón, y un elemento postsináptico, que en las
sinapsis excitadoras suele ser una espina dendrítica. Aunque entre estos dos elementos se sitúa la hendidura sináptica, es incorrecto pensar que la
hendidura es un espacio vacío que separa dos estructuras independientes. Por el contrario, los elementos presináptico y postsináptico de una
sinapsis están estrechamente unidos el uno al otro y a la matriz extracelular (compuesta de proteoglicanos, otros polisacáridos y proteínas) por medio
de numerosas proteínas de andamiaje, como las moléculas de adhesión y por astrocitos (véase 2 – 2). Por tanto, la sinapsis podría considerarse una
unidad cuya única finalidad es la de transmitir, procesar y almacenar información.
En el encéfalo la mayor parte de las sinapsis utilizan transmisión química. Los neurotransmisores se liberan característicamente en las terminaciones
presinápticas 2 – 2 , y se difunden a través de la hendidura sináptica para unirse en las células postsinápticas a proteínas de receptor especializadas
(Capítulo 3 y 4). La terminación presináptica contiene estructuras celulares especializadas que le permiten, hasta cierto punto, ser metabólica y
funcionalmente independientes del cuerpo celular neuronal. Contiene grandes cantidades de mitocondrias para proporcionar energía, enzimas para
sintetizar y degradar los neurotransmisores y vesículas sinápticas para almacenar grandes concentraciones de neurotransmisores mientras esperan a
que se libere una señal. La membrana dendrítica postsináptica está muy enriquecida con los receptores de los neurotransmisores específicos y
produce la maquinaria de señalización intracelular.
2–2 Identificación de neurotransmisores en el cerebro
Nuestro conocimiento de la base molecular de la neurofarmacología depende significativamente de nuestra capacidad para identificar
neurotransmisores en el cerebro de los mamíferos. En teoría, una sustancia que es liberada en respuesta a la estimulación de una neurona y que es
capaz de generar una respuesta postsináptica cuantificable, electrofisiológica o bioquímicamente podría clasificarse como un neurotransmisor. Sin
embargo, para ayudar a elucidar la extraordinaria complejidad de la señalización neural, se han utilizado criterios más explícitos para identificar los
neurotransmisores.
Localización
Un candidato a neurotransmisor debe localizarse en las terminaciones presinápticas (o en algunos casos en las dendritas o en el soma) en vías
nerviosas específicas 2 – 3. Las técnicas para su localización comprenden la tinción inmunohistoquímica y el análisis bioquímico de las
concentraciones regionales de la sustancia que se estudia. La localización de enzimas necesarias para la síntesis, degradación o recaptación de la
funcionalmente independientes del cuerpo celular neuronal. Contiene grandes cantidades de mitocondrias para proporcionar energía, enzimas para
sintetizar y degradar los neurotransmisores y vesículas sinápticas para almacenar grandes concentraciones de neurotransmisores mientras esperan a
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que se libere una señal. La membrana dendrítica postsináptica está muy enriquecida con los receptores de los neurotransmisores específicos y
produce la maquinaria de señalización intracelular.
2–2 Identificación de neurotransmisores en el cerebro
Nuestro conocimiento de la base molecular de la neurofarmacología depende significativamente de nuestra capacidad para identificar
neurotransmisores en el cerebro de los mamíferos. En teoría, una sustancia que es liberada en respuesta a la estimulación de una neurona y que es
capaz de generar una respuesta postsináptica cuantificable, electrofisiológica o bioquímicamente podría clasificarse como un neurotransmisor. Sin
embargo, para ayudar a elucidar la extraordinaria complejidad de la señalización neural, se han utilizado criterios más explícitos para identificar los
neurotransmisores.
Localización
Un candidato a neurotransmisor debe localizarse en las terminaciones presinápticas (o en algunos casos en las dendritas o en el soma) en vías
nerviosas específicas 2 – 3. Las técnicas para su localización comprenden la tinción inmunohistoquímica y el análisis bioquímico de las
concentraciones regionales de la sustancia que se estudia. La localización de enzimas necesarias para la síntesis, degradación o recaptación de la
sustancia ayuda a confirmar la identificación de un neurotransmisor.
Liberación
Clásicamente, los neurotransmisores se liberan en un modo dependiente del Ca2+, lo que puede demostrarse, por ejemplo, mediante la depleción
de Ca2+ o bloqueando la entrada de Ca2+ en las neuronas (Capítulo 3). En un cerebro intacto puede determinarse si la estimulación de una vía
produce la liberación de un candidato a neurotransmisor midiéndolo en el líquido extracelular mediante técnicas como la microdiálisis o, en el caso
de algunas moléculas, mediante detección electroquímica.
Mimetismo sináptico
La acción de un supuesto neurotransmisor debería ser reproducible por la aplicación exógena de la sustancia. Este mimetismo puede llevarse a
cabo in vitro mediante la aplicación de la sustancia a preparaciones reducidas del cerebro, o in vivo mediante microiontoforesis. Las acciones de la
sustancia pueden evaluarse por medio de mediciones electrofisiológicas, bioquímicas o conductuales
Farmacología sináptica
Los neurotransmisores actúan sobre receptores para los que pueden existir antagonistas farmacológicos. De este modo, si la acción de una
sustancia liberada sinápticamente se bloquea por un antagonista selectivo del receptor, esto sugiere fuertemente la identidad del neurotransmisor.
Los agonistas de receptores pueden utilizarse también para demostrar mimetismo sináptico pero podrían proporcionar resultados imprecisos
porque pueden asociarse varios subtipos de receptor con los mismos mecanismos efectores postsinápticos.
2–3 Las muchas caras de la transmisión sináptica
Inicialmente se pensaba que una sinapsis se componía de una dendrita o un cuerpo celular postsinápticos inervados por una terminación nerviosa
sináptica. A. Esta definición clásica describe una sinapsis tanto estructural como funcionalmente en términos de elementos presináptico y
postsináptico. Aunque estas sinapsis, que pueden denominarse axodendríticas o axosomáticas, se encuentran distribuidas por todo el SNC y
pueden representar el modo predominante de transmisión sináptica, con participación de aminoácidos excitadores e inhibidores, hemos
aprendido que en el cerebro hay muchos otros tipos de transmisión sináptica.
Las sinapsis axoaxónicas ocurren cuando los neurotransmisores liberados por una terminación nerviosa actúan sobre receptores localizados
sobre otras terminaciones nerviosas próximas. B. Estas terminaciones nerviosas pueden ser funcionalmente presinápticas en una sinapsis pero
funcionalmente postsinápticas en otra. Los neurotransmisores pueden actuar también por medio de autorreceptores que se localizan en las
mismas terminaciones que los liberan. C. Los neurotransmisores pueden ser liberados desde cuerpos celulares o desde dendritas (p. ej., óxido
nítrico, cannabinoides endógenos) y difundir para actuar sobre terminaciones nerviosas vecinas D, constituyendo una sinapsis dendroaxónica.
Es probable que en la mayor parte de las regiones cerebrales coexistan diferentes tipos de relaciones sinápticas. Consideremos una situación
hipotética en la que una terminación nerviosa con un aminoácido excitador inerva una espina dendrítica por medio de una sinapsis axodendrítica
clásica E. Además
Downloaded de actuar
20231125 sobre
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189.253.120.33
Capítulo 2: Basesen
autorreceptores celulares de laterminaciones
sus propias comunicación, nerviosas. La liberación de glutamato está modulada además por las terminaciones nerviosas Page 7 / 38
adyacentes con ácido γaminobutírico (GABAérgicas), que se comportan con las terminaciones glutamatérgicas como sinapsis axoaxónicas. La
liberación de monoaminas, o de cannabinoides endógenos modifica la liberación de glutamato desde las terminaciones nerviosas glutamatérgicas
mediante acciones sobre los receptores presinápticos y modificando las respuestas postsinápticas al glutamato con acciones sobre receptores
funcionalmente postsinápticas en otra. Los neurotransmisores pueden actuar también por medio de autorreceptores que se localizan en las
mismas terminaciones que los liberan. C. Los neurotransmisores pueden ser liberados desde cuerpos celulares o desde dendritas
UNIVERSIDAD (p. ej., óxido S.C.
LATINOAMERICANA,
nítrico, cannabinoides endógenos) y difundir para actuar sobre terminaciones nerviosas vecinas D, constituyendo una sinapsis dendroaxónica.
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Es probable que en la mayor parte de las regiones cerebrales coexistan diferentes tipos de relaciones sinápticas. Consideremos una situación
hipotética en la que una terminación nerviosa con un aminoácido excitador inerva una espina dendrítica por medio de una sinapsis axodendrítica
clásica E. Además de actuar sobre la espina dendrítica, el glutamato liberado podría afectar a la posterior liberación de glutamato al actuar sobre
autorreceptores en sus propias terminaciones nerviosas. La liberación de glutamato está modulada además por las terminaciones nerviosas
próximos a las espinas dendríticas o en ellas mismas.

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próximos a las espinas dendríticas o en ellas mismas.
Las sinapsis con

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A Your IP ispostsináptica por una terminación nerviosa presináptica representan sólo una configuración anatómica
189.253.120.33
Capítulo 2: químicas.
de sinapsis Bases celulares
En 2 – 3de la comunicación,
se describen Page 9 / 38
otras configuraciones, como aquellas en las que liberan sustancias las dendritas que actúan sobre
terminaciones nerviosas. En conjunto, las sinapsis químicas predominan en el SNC pero no representan la única forma de transmisión sináptica. En
una minoría de casos, las neuronas están conectadas por medio de uniones hendidas (gap junction, en inglés) más que separadas por un espacio
intermedio. Las uniones hendidas, que están formadas por un elevado número de proteínas estrechamente empacadas (conexones), dan lugar a las
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Las sinapsis con inervación de una dendrita postsináptica por una terminación nerviosa presináptica representan sólo una configuración anatómica
de sinapsis químicas. En 2 – 3 se describen otras configuraciones, como aquellas en las que liberan sustancias las dendritas que actúan sobre
terminaciones nerviosas. En conjunto, las sinapsis químicas predominan en el SNC pero no representan la única forma de transmisión sináptica. En
una minoría de casos, las neuronas están conectadas por medio de uniones hendidas (gap junction, en inglés) más que separadas por un espacio
intermedio. Las uniones hendidas, que están formadas por un elevado número de proteínas estrechamente empacadas (conexones), dan lugar a las
sinapsis denominadas eléctricas que permiten que corrientes eléctricas fluyan directamente entre las células.
PROPIEDADES ELÉCTRICAS DE LAS NEURONAS

Cada latido cardiaco, cada impulso nervioso, cada movimiento y cada pensamiento dependen fundamentalmente de un flujo de iones a través de las
membranas celulares, estrechamente controlado y cronometrado con precisión. Una alteración de este flujo, por ejemplo, por el veneno del pez globo
o tetrodotoxina, puede resultar letal. Las anomalías de los canales iónicos son responsables de muchas enfermedades humanas (hoy día
denominadas canalopatías). Las mutaciones de los canales iónicos pueden dar lugar a déficit graves de la función neuromuscular, como en las
ataxias y parálisis episódicas, la miotonía, el síndrome del QT largo cardíaco y en los trastornos epilépticos 2 – 1.Además, los canales iónicos
son también diana de fármacos muy utilizados y eficaces. Por ejemplo, la fenitoína y la carbamazepina, que se utilizan para tratar la epilepsia, que
actúan alterando la cinética de los canales de Na+. La lidocaína y la procaína, anestésicos locales comunes, bloquean los canales de Na+ activados
por voltaje e impiden la conducción de los impulsos nerviosos que indican la existencia de daño tisular y, por lo tanto, de dolor. El conocimiento de la
estructura y función de los canales iónicos resulta crucial para comprender la neurofarmacología y los procesos de las enfermedades neuronales.
2–1
Ejemplos de canalopatías humanas
Familia Enfermedad y síntomas
Kir, canales de Síndrome de Bartter (pierde sal renal)

Hiperinsulinismo congénito
K+ rectificadores de entrada
Diabetes neonatal
DMiocardiopatía diabética
Kv, canales de Ataxia episódica tipo 1, neuromiotonía

Síndromes del QT largo
K+ activados por voltaje
Fibrilación auricular, síndrome del QT corto
Convulsiones febriles neonatales benignas
Sordera no sindrómica
TRP, canales TRP ANefropatía poliquística autosómica dominante
Glomeruloesclerosis focal segmentaria, con reabsorción defectuosa de Mg2+

Mucolipidosis IV
CNG, Canales activados por GMPc Retinitis pigmentosa

Acromatopsia
KCa, Canales K+ Epilepsia generalizada con discinesia paroxística
activados por Ca2+
Nav, canales de Epilepsia generalizada con crisis febriles

Epilepsia mioclónica grave de la infancia
Downloaded Na+20231125
activados por10:6 A Your IP is 189.253.120.33
voltaje
Capítulo 2: Bases celulares de la comunicación, Dolor neuropático Page 10 / 38
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• Privacy Policyfamiliares
neonatales • Noticebenignas
• Accessibility
Paramiotonía congénita
Parálisis periódica hipocaliémica
KCa, Canales K+ Epilepsia generalizada con discinesia paroxística
activados por Ca2+ Access Provided by:
Nav, canales de Epilepsia generalizada con crisis febriles

Epilepsia mioclónica grave de la infancia
Na+ activados por voltaje
Dolor neuropático
Crisis neonatales familiares benignas
Paramiotonía congénita
Síndrome del QT largo
Defecto de conducción cardíaca progresivo
Eritromelalgia familiar
Cav, canales de Ataxia episódica

Migraña hemipléjica familiar
Ca2+ activados por voltaje
Ataxia espinocerebelosa
Ceguera nocturna congénita estacionaria
Epilepsia mioclónica juvenil
Epilepsia generalizada y crisis epilépticas inducidas por acciones
Síndrome de Timothy
Cl, canales de cloro Fibrosis quística

Distrofia macular viteliforme (enfermedad de Best)
Miotonía generalizada (enfermedad de Becker)
Diversos tipos de epilepsia
Potenciales eléctricos en las células
El sistema nervioso de un animal recibe información del entorno, integra esa información con la experiencia pasada y crea una respuesta conductual
que favorece la supervivencia del organismo. Las neuronas sensoriales reciben información tanto del medio externo, por ejemplo, sonidos y escenas,
como del medio interno, como la sensación de hambre o el estiramiento de un músculo y transmiten mensajes a otras neuronas. Las neuronas que
reciben estos mensajes son responsables de dirigir las señales adecuadas a diferentes localizaciones como son los músculos, órganos internos,
glándulas u otras neuronas. La rápida comunicación de estas señales beneficia habitualmente al organismo. Puede, por ejemplo, facilitar la respuesta
rápida de una presa ante la aparición de un depredador, o produce una corrección postural refleja que es necesaria para evitar una caída.
Las neuronas transmiten señales rápidamente al mantener y variar, alternativamente, sus potenciales eléctricos en relación con el medio extracelular.
Todas las neuronas mantienen un potencial eléctrico negativo relativo a su medio extracelular (conocido también como “potencial de membrana”)
Este potencial negativo proporciona una fuerza impulsora para las partículas cargadas; en ausencia de otras fuerzas, las cargas positivas tienden a
entrar en la célula y las negativas a salir de ella. Cuando una neurona es activada por un estímulo externo como una señal química de otra neurona, o
por un suceso en el entorno, puede despolarizarse; es decir, su potencial eléctrico puede volverse menos negativo en relación con el medio
extracelular. Una neurona puede, por ejemplo despolarizarse desde −70 a −50 mV. Si una neurona sufre una despolarización significativa, puede
generar un potencial de acción (una breve despolarización y repolarización “tipo todo o nada” del potencial de membrana 2 – 6. Esta intensa y rápida
despolarización estimulará generalmente a una neurona para que libere neurotransmisores y, de ese modo, transmita la información a otras células
mediante señales químicas; por ejemplo, una señal transmitida a las células musculares puede causar la contracción del músculo, y una señal
conducida a un órgano interno puede estimular o atenuar su actividad.
2–6
Potencial de membrana. A . Cuando un fino electrodo penetra en una neurona, la diferencia de potencial entre el electrodo de registro y el baño
que lo envuelve es de 0 a −70 mV. B . Cuando pequeñas corrientes pasan a través del electrodo, el potencial de la célula cambia de forma pasiva.
Corrientes mayores desencadenan un potencial de acción tipo “tipo todo o nada”.
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¿Cómo mantienen las neuronas el potencial eléctrico?

2–6
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Potencial de membrana. A . Cuando un fino electrodo penetra en una neurona, la diferencia de potencial entre el electrodo de registro y el baño
que lo envuelve es de 0 a −70 mV. B . Cuando pequeñas corrientes pasan a través del electrodo, el potencial de la célula cambia de forma pasiva.
Corrientes mayores desencadenan un potencial de acción tipo “tipo todo o nada”.
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¿Cómo mantienen las neuronas el potencial eléctrico?
Dos características de las células nerviosas contribuyen a su capacidad para mantener un potencial eléctrico. En primer lugar, diferentes tipos de iones
están distribuidos de forma desigual a través de la membrana celular neuronal. Generalmente, el interior de la neurona contiene una mayor
concentración de K+ y menores concentraciones de Na+, Ca2+, y Cl− que el espacio extracelular. Estos gradientes iónicos, que ocurren no sólo en las
neuronas sino también en la mayor parte de los tipos celulares,1 se mantienen gracias a bombas específicas de iones que consumen energía. Además,
el interior de la neurona contiene muchas cargas negativas, proteínas impermeables para la membrana que no existen en el medio extracelular.
En segundo lugar, la membrana celular neuronal es permeable a los iones de formas diferentes. En el estado de reposo, la mayor parte de las
neuronas son muy permeables al K+un poco permeables al Cl− y muy levemente permeables al Na+ and Ca2+. Como la membrana celular es una bicapa
lipídica, sería completamente impermeable a los iones sino contuviera proteínas especializadas para el tránsito de los iones (canales iónicos). Los
iones prefieren rotundamente la interacción con las moléculas de agua polares de los espacios intra y extracelular que la interacción con los grupos
lipídicos hidrofóbicos que componen el grueso de la membrana celular. La permeabilidad selectiva de la membrana celular depende del número y
estado de sus diferentes canales iónicos. Estas propiedades neuronales, la permeabilidad desigual de los iones a través de la membrana celular y la
desigual distribución de los iones, son suficientes teóricamente para mantener un potencial eléctrico en la célula.
1Evolutivamente, el mantenimiento de gradientes iónicos puede haberse desarrollado a partir de un drive para mantener un medio extracelular
similar al del agua marina, donde se especula que se originó la vida. Aunque con una osmolaridad mayor que el líquido extracelular de los mamíferos,
el agua de mar posee un índice K+/Na+/Cl– similar.
Un modelo simple de célula
Consideremos un modelo muy simple de una célula. El interior de la célula (I) contiene 100 mM de K+A−, donde A− es un anión impermeable como una
proteína con carga negativa. En el exterior de la célula (E), la concentración de mM de K+A− es de 5 mM 2 – 7. Para simplificar este modelo se ignoran los
efectos de la ósmosis.
2–7
Un modelo celular. A. Si una membrana impermeable se coloca entre dos compartimentos que contienen concentraciones distintas de una
solución iónica K+A−, no se puede producir ningún movimiento de carga eléctrica y la diferencia de potencial entre los dos compartimentos (E) es cero.
B . Si la membrana se vuelve permeable al K+,éste fluye inicialmente por su gradiente de concentración desde Int hasta Ext, creando un potencial
eléctrico que es opuesto al movimiento de K+. El movimiento neto de K+ entre Int y Ext cesa cuando la fuerza eléctrica que repele K+ iguala a la fuerza
del gradiente de concentración; en este punto K+ ha alcanzado su potencial de equilibrio (EK), que puede calcularse con la ecuación de Nernst.
image
Si la bicapa lipídica de las células es impermeable tanto al K+ como a A−, no se produce ningún movimiento de iones a través de la bicapa y la
concentración de iones en cada lado de la bicapa permanece constante. Sin embargo, si la bicapa lipídica de esta célula se vuelve permeable al K+ (y
sólo al K+), por ejemplo, al abrirse en la bicapa lipídica los canales iónicos específicos para el K+, los iones de K+, pero no los iones de A− serán libres
para moverse a través de la bicapa lipídica en ambas direcciones. Como I contiene 20 veces más K+ que E, probablemente muchos más iones de K+
viajen desde I hasta E que a la inversa. En consecuencia, se producirá un K+ desde I hasta E; como A− continuaría siendo impermeable, no atravesaría la
membrana.
Sin embargo, tan pronto como los iones de K+ comienzan a moverse hacia E, se genera una carga positiva neta en O porque el K+ ha abandonado la
célula sin ir acompañado de A−. Esta carga positiva neta repele el K+ desde E. De este modo, dos tendencias actúan en oposición una a la otra: (1) la
tendencia del K+ a moverse fuera de I porque hay mucho más K+ en I que en E y (2) la tendencia del K+ a ser extraído hacia I por su potencial negativo
relativo.
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Finalmente, estasHill.
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I (favorecido por el gradiente de concentración) se iguala al
flujo neto de K+ desde E (promovido por el potencial eléctrico). Sólo una minúscula fracción de K+ debe aventurarse desde I hasta E para crear un
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membrana.
Sin embargo, tan pronto como los iones de K+ comienzan a moverse hacia E, se genera una carga positiva neta
Accessen O porque
Provided by: el K+ ha abandonado la
célula sin ir acompañado de A−. Esta carga positiva neta repele el K+ desde E. De este modo, dos tendencias actúan en oposición una a la otra: (1) la
tendencia del K+ a moverse fuera de I porque hay mucho más K+ en I que en E y (2) la tendencia del K+ a ser extraído hacia I por su potencial negativo
relativo.
Finalmente, estas dos tendencias alcanzan un equilibrio en el que el flujo neto de K+ desde I (favorecido por el gradiente de concentración) se iguala al
flujo neto de K+ desde E (promovido por el potencial eléctrico). Sólo una minúscula fracción de K+ debe aventurarse desde I hasta E para crear un
potencial eléctrico lo suficientemente fuerte como para equilibrar la tendencia del K+ a abandonar I por su gradiente de concentración. En
consecuencia, hay una mínima fracción de iones A− en I sin iones de K+ acompañantes, y esta diminuta separación de cargas crea un potencial negativo
de signo −75 mV en I en relac`´on con E. Esta carga negativa dentro de la célula ejerce una fuerza suficiente sobre los iones de K+ como para que el
flujo neto de iones de K+ a través de la membrana sea de cero, a pesar del gradiente de concentración de K+existente. El potencial eléctrico
transmembrana en el que se produce el equilibrio (−75 mV) puede determinarse mediante la ecuación de Nernst2 y se denomina potencial de
equilibrio (o potencial de Nernst) del K+.
2La ecuación de Nernst es E = 58 log(K / K ), donde E es el potencial de membrana de equilibrio, K es la concentración de iones de K+ en el exterior y
m o i m o
Ki es la concentración de iones de K+ en el interior. El factor 58 en esta ecuación deriva de varios valores químicos (p. ej., constante gaseosa,
temperatura) así como la valencia de cada ion y la conversión de logaritmos naturales a logaritmos de base 10.
Un modelo de célula más complejo
Un conocimiento básico del potencial de membrana adquirido en el modelo de célula previo puede ayudar a comprender un modelo que se parece
más a la célula nerviosa de un mamífero. Comprende: (1) un complemento más completo de los iones extracelulares e intracelulares y (2) una
permeabilidad iónica más realista.2 – 2 escribe varias características de este modelo celular. En primer lugar, la carga total neta a cada lado de la célula
es cero, una condición que es necesaria para la neutralidad eléctrica.3 en segundo lugar, la membrana celular es mucho más permeable al K+ que a
cualquier otro ion, lo que ocurre en la mayoría de las neuronas en reposo. El resto de las permeabilidades se describen en relación con la
permeabilidad del K+.
2–2
Concentraciones ideales de iones libres dentro y fuera de una célula nerviosa
Ion Concentración intracelular (mM) Concentración extracelular (mM) Permeabilidad relativa
K+ 100 5 1
Na+ 10 100 0.01
Cl– 10 105 0.2
A− (aniones de gran tamaño) 100 0 0
¿Cuál es el potencial eléctrico en el que el flujo neto de cargas a través de la membrana celular es igual a cero? Si la célula fuera sólo permeable al K+, el
potencial de membrana permanecería en el potencial de equilibrio del K+, porque el resto de los iones estarían atrapados en un lado de la célula y no
podrían migrar para contribuir a la generación de un potencial eléctrico. Sin embargo, la célula es permeable a otros iones, aunque en mucho menor
grado de lo que lo es al K+. Si la membrana fuera permeable sólo al Na+, el potencial de reposo se situaría en el potencial de equilibrio del Na+. En este
caso, el interior celular desarrollaría un potencial positivo en relación con el exterior de la célula. El potencial positivo en el interior de la célula
repelería los iones de Na+ y equilibraría la tendencia estadística de estos iones a fluir según su gradiente de concentración y al interior de la célula.
El verdadero potencial de equilibrio para este modelo celular debería situarse en algún punto entre los potenciales de equilibrio de los diferentes
iones. La permeabilidad de la membrana para cada tipo de ion determina la contribución relativa del ion en el interior y exterior de la membrana al
potencial de equilibrio. El potencial de equilibrio para esta célula, −68 mV, se sitúa entre los potenciales de equilibrio estimados para el K+, Na+, y Cl−.4
Como la permeabilidad
Capítulo del K+de
2: Bases celulares eslamucho mayor que la permeabilidad de otros iones, el potencial de membrana neuronal resultante está mucho
comunicación, Page 13 más
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próximo al potencial de equilibrio del K (−75 mV) que al del Na (+58 mV) o el Cl (−59 mV).Accessibility
Muchos conceptos electrofisiológicos y el papel de los canales iónicos y de los fármacos dirigidos a los canales en los procesos fisiológicos pueden
caso, el interior celular desarrollaría un potencial positivo en relación con el exterior de la célula. El potencial positivo en el interior de la célula
repelería los iones de Na+ y equilibraría la tendencia estadística de estos iones a fluir según su gradiente de concentración y al interior de la célula.
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El verdadero potencial de equilibrio para este modelo celular debería situarse en algún punto entre los potenciales de equilibrio de los diferentes
iones. La permeabilidad de la membrana para cada tipo de ion determina la contribución relativa del ion en el interior y exterior de la membrana al
potencial de equilibrio. El potencial de equilibrio para esta célula, −68 mV, se sitúa entre los potenciales de equilibrio estimados para el K+, Na+, y Cl−.4
Como la permeabilidad del K+ es mucho mayor que la permeabilidad de otros iones, el potencial de membrana neuronal resultante está mucho más
próximo al potencial de equilibrio del K+ (−75 mV) que al del Na+ (+58 mV) o el Cl− (−59 mV).
Muchos conceptos electrofisiológicos y el papel de los canales iónicos y de los fármacos dirigidos a los canales en los procesos fisiológicos pueden
comprenderse de forma intuitiva entendiendo el cambio en el potencial de membrana que se produce al cambiar la permeabilidad de la membrana
para los diferentes tipos de iones mediante la apertura y cierre de los canales de iones. Cuando sólo se abre un tipo de canal iónico, lleva el potencial
de membrana de la célula hacia el potencial de equilibrio de ese ion. Por ejemplo, si en este modelo celular se abrieran repentinamente muchos de los
canales de Na+ originando que el Na+ fuera tres veces más permeable que el K+, el potencial de membrana se desviaría hacia el potencial de equilibrio
del Na+ (en este caso +19.6 mV). Si los canales de Na+ fueran a cerrarse repentinamente, devolviendo el coeficiente de permeabilidad Na+/K+ a su valor
original de 0,01, el potencial de membrana volvería a −68 mV en respuesta al reflujo de K+ a través de los muchos canales de K+ abiertos.
También es importante resaltar que el potencial de equilibrio para un ion en particular depende de las concentraciones relativas de ese ion dentro y
fuera de la célula, que pueden variar considerablemente entre los diferentes tipos celulares y tejidos. Por ejemplo, el potencial de equilibrio para el Cl−
puede oscilar desde −60 hasta −90 mV.
3Obsérvese que no se puede conseguir la neutralidad porque persiste una separación de cargas a ambos lados de la membrana. Es importante
también comentar que las concentraciones iónicas en 2 – 2 stán expresadas en valores milimolares, aunque el potencial de reposo de –75 mV en una
célula normal puede producirse por una diferencia neta de carga femtomolar. Además, tanto el citoplasma celular como el medio extracelular son
eléctricamente neutrales, teniendo un número similar de cargas positivas y negativas; la diferencia en la carga existe a través de la membrana, que se
comporta como un condensador.
4Esto puede calcularse utilizando la ecuación de Goldman–Hodgkin–Katz. Para detalles, véase Hille (2001).
Mantenimiento del potencial de membrana por las bombas dependientes de ATP
El potencial de equilibrio proporciona un intercambio similar de cationes dentro y fuera de la membrana celular: por cada ion de Na+ que se introduce
en exceso a través de la membrana, sale un ion de K+, manteniendo estable la membrana en el potencial previsto. Este intercambio se produce lo
suficientemente despacio para que las concentraciones iónicas puedan considerarse constantes en un período breve de tiempo. Sin embargo, si se
permitiera que el intercambio de Na+ por K+ continuara durante horas o días, los gradientes de concentración finalmente degenerarían y el potencial
de membrana comenzaría lentamente a desvanecerse. La bomba de Na+/K+ mantiene los gradientes iónicos a través de un una membrana celular
expulsando Na+ y bombeando K+ hacia el interior de la célula en contra de sus respectivos gradientes de concentración y con consumo de energía 2 – 8.
Cada bomba es una proteína integral multimérica de membrana compuesta por subunidades β transmembrana, que poseen los dominios catalíticos e
iontoforéticos (que contienen poros iónicos) de la bomba, subunidades α transmembrana accesorias, que intervienen en el tráfico de la subunidad β
hasta la membrana celular, y subunidades reguladoras específicas de tejido de la familia de proteínas FXYD.
2–8
La bomba de Na+ – K+ regulada por adenosín trifosfato (ATP). La bomba extrae 3 millones de Na+ de la célula e introduce dos iones de K+. 1 .
Tres iones de Na+ se unen a la cara interior de la subunidad catalítica, que posteriormente es fosforilada. 2 . Mediante una transición conformacional
los iones de Na+ se unen con menos fuerza a la bomba y consiguen acceder al espacio extracelular. 3 . Los iones de Na+ se disocian de la bomba.
4 .Cuando dos iones de K+ se unen a la bomba, ésta sufre fosforilación. 5 . La bomba cambia de conformación, permitiendo que los dos iones de K+
accedan al citoplasma. 6 . Una vez que el ATP se une a la subunidad catalítica, se liberan los dos iones de K+ al citoplasma. ADP adenosín difosfato; F,
fosforilación.
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La subunidad catalítica de cada bomba tiene puntos de unión extracelulares para el K+ y puntos de unión intracelulares para el Na+ y el ATP. El ATP
transfiere su fosfato terminal a la unidad catalítica en un modo dependiente del Na+; como la bomba es una proteína que escinde el ATP por medio de
una actividad enzimática regulada por iones, se suele denominar bomba Na+/K+ ATPasa. A expensas de la energía procedente de la hidrólisis del ATP,
Capítulo Na+ son
tres iones2:deBases transportados
celulares fuera de la célula y los iones de K+ son transportados dentro. En consecuencia, la bomba es electrogénica
de la comunicación, Page: exporta
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La subunidad of Use •fosforilada
catalítica Privacy Policy • Notice •posteriormente
es hidrolizada Accessibility en presencia de iones de K+, devolviendo la
subunidad catalítica a su estado de reposo. El potencial de acción de una célula con bombas Na+–K+ activas suele ser unos pocos milivoltios más
fosforilación.
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La subunidad catalítica de cada bomba tiene puntos de unión extracelulares para el K+ y puntos de unión intracelulares para el Na+ y el ATP. El ATP
transfiere su fosfato terminal a la unidad catalítica en un modo dependiente del Na+; como la bomba es una proteína que escinde el ATP por medio de
una actividad enzimática regulada por iones, se suele denominar bomba Na+/K+ ATPasa. A expensas de la energía procedente de la hidrólisis del ATP,
tres iones de Na+ son transportados fuera de la célula y los iones de K+ son transportados dentro. En consecuencia, la bomba es electrogénica: exporta
más cargas positivas que importa. La subunidad catalítica fosforilada es hidrolizada posteriormente en presencia de iones de K+, devolviendo la
subunidad catalítica a su estado de reposo. El potencial de acción de una célula con bombas Na+–K+ activas suele ser unos pocos milivoltios más
negativo que lo que cabría esperar sólo por la distribución de iones y la permeabilidad relativa.
La importancia de la bomba de Na+–K+ en el mantenimiento del potencial de membrana celular se pone de manifiesto cuando son inhibidas por
fármacos. Los glucósidos cardíacos como la ouabaína y digoxina, que aumentan la potencia contráctil del músculo cardíaco y se utilizan en el
tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva y en algunas arritmias cardíacas, son los inhibidores mejor conocidos de la bomba Na+–K+.
En condiciones normales, los miocitos cardíacos mantienen unos niveles bajos de Ca2+, en parte gracias a la bomba de Na+–Ca2+ que utiliza energía
procedente del movimiento del Na+ hacia el interior por su gradiente de concentración para transportar Ca2+ fuera de la célula. Como los glucósidos
cardíacos inhiben la bomba de Na+–K+ y aumentan las concentraciones intracelulares de Na+, hacen que la bomba Na+–Ca2+ sea menos eficaz. En
consecuencia, aumentan las concentraciones intracelulares de Ca2+, lo que aumenta la potencia contráctil del músculo cardíaco. Estos fármacos
también pueden disminuir lentamente hasta cero el potencial de reposo de las neuronas; en las neuronas grandes, esta reducción del potencial se
produce tras varias horas. Esta acción de los fármacos en el SNC es la responsable de los efectos adversos más frecuentes de los glucósidos cardíacos,
como la visión borrosa, la confusión y el delirio.
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PROPIEDADES BIOFÍSICAS DE LA MEMBRANA CELULAR

En el modelo celular descrito anteriormente, era posible crear un potencial a través de la membrana volviéndola selectivamente permeable a los iones
distribuidos de forma desigual a ambos lados de ella. También era posible alterar el potencial de membrana cambiando las permeabilidades relativas
de diferentes iones, por ejemplo, aumentando la permeabilidad del Na+ en relación con la del K+. De igual modo, el potencial de membrana original
podría restaurarse recuperando las permeabilidades originales. Además de estas características, las neuronas reales tienen dos propiedades
biofísicas que afectan al movimiento de las cargas y al desarrollo de potenciales a través de la membrana neuronal.
En primer lugar, a diferencia del movimiento de las cargas en el modelo celular, éstas no son transferidas instantáneamente desde el compartimento
de una neurona a otra. Eléctricamente, la membrana puede contemplarse como una resistencia y un condensador 2 – 9. La resistencia describe la
capacidad de una membrana para pasar iones y está determinada por el número y las propiedades de los canales iónicos y el grosor de la membrana.
Las membranas gruesas, como las membranas de los axones mielinizados, son fuertes resistencias que no permiten que las atraviesen iones. La
capacitancia describe la capacidad de una membrana para almacenar cargas; cuanto mayor sea la capacitancia de la membrana, mayor será la carga
requerida para aumentar el potencial de membrana. La capacitancia de la membrana se puede ver afectada por varias propiedades como el tamaño y,
aún más importante, el grosor. Un área extensa de membrana requiere más cargas almacenadas para que alcance un determinado potencial, o, en
otras palabras, tiene una mayor capacitancia que un área pequeña de membrana. Las membranas muy gruesas son malos condensadores: como los
iones que están separados a una mayor distancia poseen una energía potencial mayor, son necesarios menos iones para alcanzar un determinado
potencial de membrana. Como la vaina de mielina aumenta el grosor de la membrana, una membrana axonal mielinizada constituye una buena
resistencia y un mal condensador, en comparación con una membrana no mielinizada.
2–9
La célula como un circuito resistenciacondensador. A. La bicapa lipídica de la membrana celular separa las cargas y por ello puede
representarse como un simple circuito eléctrico que consta de resistencia y capacitancia. El número y estado de los diferentes canales iónicos en una
membrana celular determina laresistencia de la membrana, o la facilidad con la que los iones pueden atravesar la membrana. Las membranas
celulares con muchos canales iónicos abiertos tienen una resistencia baja, las membranas celulares con pocos canales iónicos abiertos tienen una
resistencia alta. La capacitancia de una membrana, o su capacidad para almacenar cargas, viene determinada por factores como la superficie y el
grosor de la membrana. B . La apertura de los canales iónicos y el posterior flujo de corriente no origina un cambio instantáneo del potencial de
membrana. Las membranas de alta resistencia y alta capacitancia requieren más tiempo para desarrollar una carga que las membranas de baja
resistencia y capacitancia.
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Potenciales sensoriales sinápticos y de acción
celulares con muchos canales iónicos abiertos tienen una resistencia baja, las membranas celulares con pocos canales iónicos abiertos tienen una
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resistencia alta. La capacitancia de una membrana, o su capacidad para almacenar cargas, viene determinada LATINOAMERICANA,
por factores como la superficie y el S.C.
grosor de la membrana. B . La apertura de los canales iónicos y el posterior flujo de corriente no origina unAccess
cambio instantáneo
Provided by: del potencial de
membrana. Las membranas de alta resistencia y alta capacitancia requieren más tiempo para desarrollar una carga que las membranas de baja
resistencia y capacitancia.
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Potenciales sensoriales sinápticos y de acción
Las neuronas explotan su capacidad para cambiar rápidamente sus potenciales transmembrana con el fin de recibir información del entorno y enviar
mensajes. Los impulsos procedentes de diferentes fuentes, incluidas otras neuronas, pueden hacer que fluctúe un potencial de membrana neuronal.
Si una neurona se despolariza lo suficiente o alcanza un determinado umbral, origina un potencial de acción: una rápida despolarización de tipo
“todo o nada” que se propaga por el axón. La activación de un axón conduce generalmente a la liberación de neurotransmisores en las terminaciones
del axón, lo que a su vez transmite la señal de la neurona a las células musculares, a órganos efectores como las glándulas o a otras neuronas.
Recibiendo información
Algunas neuronas están equipadas con sistemas especializados que les permiten recibir información del entorno. Por ejemplo, las células ciliadas de
la cóclea son sensibles a la energía vibratoria: las vibraciones producen el movimiento de los finos cilios de la superficie de estas células. Este
movimiento activa canales iónicos mecanosensibles que aumentan la permeabilidad de la membrana al Na+, lo que a su vez determina la
despolarización de la célula ciliada. Los fotorreceptores de la retina pueden responder a la luz porque los fotones activan una serie de reacciones
químicas que producen cambios en la permeabilidad iónica de la membrana celular lo que a su vez determina cambios en el potencial de membrana
de la célula.
Las neuronas generalmente reciben señales de otras neuronas mediante neurotransmisores químicos. Liberan los neurotransmisores en la sinapsis,
donde se unen a receptores o a membranas celulares de neuronas adyacentes. La unión de un neurotransmisor a un receptor produce
sistemáticamente cambios en la permeabilidad iónica de la neurona receptora. Este cambio en la permeabilidad puede producirse directamente;
muchos receptores de neurotransmisores son canales iónicos regulados por ligandos. Sin embargo, los cambios en la permeabilidad también pueden
producirse de forma indirecta; muchos tipos de receptores de neurotransmisores activan sistemas de segundos mensajeros dentro de la célula que a
su vez modifican canales iónicos, provocando cambios en el potencial de membrana (Capítulos 3 y 4).
Integrando información
La apertura de canales iónicos en un área localizada, como una sinapsis, produce una corriente transmembrana que altera el potencial de membrana
de la célula. No obstante, este cambio en el potencial no se produce instantáneamente ni permanece localizado en la limitada región de la membrana
en la que se ha generado la corriente. La integración de los cambios locales de voltaje transmembrana de una neurona está influida por dos tipos
básicos de sumación: la sumación espacial y sumación temporal 2–10.
2–10
Sumación temporal y espacial de los impulsos sinápticos de entrada. A. La sumación temporal se produce cuando impulsos sinápticos
discurren con tanta rapidez que a los potenciales sinápticos no les da tiempo a decaer. B . La sumación espacial se produce cuando dos impulsos de
entrada independientes se activan dentro de una ventana limitada. Debido a las propiedades eléctricas pasivas de la membrana celular, los impulsos
se suman aunque se hayan generado en puntos distintos. (Adaptado con autorización de Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM. Principles of Neural
Science, 4th ed. New York: McGrawHill; 2000.)
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Las neuronas son “tomadoras de decisiones”, continuamente tienen que decidir si responden a conjuntos particulares de estímulos activando
potenciales de acción y, a su vez, comunicando a las siguientes neuronas o a órganos efectores. Por ejemplo, una neurona motora en la médula
espinal recibe miles de impulsos excitadores e inhibidores procedentes de vías que descienden desde el cerebro. Estas vías descendentes transmiten
enormes cantidades de información integrada procedente de muchas áreas del cerebro, como las de planificación motora, vestibulares y centros
visuales. Las corrientes producidas por impulsos excitadores e inhibidores experimentan continuamente una sumación para producir potenciales de
membrana que fluctúan en el tiempo y el espacio. Una neurona interpreta los potenciales fluctuantes de la base de su axón, el cono axónico, donde
posee una alta concentración de canales de Na+ activados por voltaje. La suma de estos potenciales produce un nivel suficiente de despolarización, se
desencadena un potencial de acción.
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Un potencial
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una despolarización de laofmembrana
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Policy propaga con rapidez y que puede provocar la liberación de
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neurotransmisores en las terminaciones del axón. Este fenómeno se comprende mejor en términos de respuestas de los canales de Na+ a los cambios
del voltaje. En esta sección se trata el canal del Na+ como una entidad abstracta; en la siguiente sección se describe en detalle su estructura molecular.
visuales. Las corrientes producidas por impulsos excitadores e inhibidores experimentan continuamente una sumación para producir potenciales de
membrana que fluctúan en el tiempo y el espacio. Una neurona interpreta los potenciales fluctuantes de laUNIVERSIDAD
base de su axón,LATINOAMERICANA,
el cono axónico, dondeS.C.
posee una alta concentración de canales de Na+ activados por voltaje. La suma de estos potenciales produce un nivel suficiente de despolarización, se
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desencadena un potencial de acción.
Potencial de acción y liberación de neurotransmisores
Un potencial de acción es una despolarización de la membrana axonal que se propaga con rapidez y que puede provocar la liberación de
neurotransmisores en las terminaciones del axón. Este fenómeno se comprende mejor en términos de respuestas de los canales de Na+ a los cambios
del voltaje. En esta sección se trata el canal del Na+ como una entidad abstracta; en la siguiente sección se describe en detalle su estructura molecular.
La apertura de los canales de Na+ (regulados o activados por voltaje) al despolarizarse la membrana da paso a una corriente hacia el interior que a su
vez produce una mayor despolarización porque el potencial de equilibrio del Na+ es positivo en comparación con el potencial de reposo de la
membrana celular. Los canales de Na+ activados por voltaje continúan abriéndose y permitiendo una mayor despolarización de un modo repetido y
autoperpetuante. En respuesta a este bucle de autorregulación positiva, la membrana del axón alcanza rápidamente el potencial de equilibrio para el
Na+.
Sin embargo, dos fenómenos devuelven rápidamente el potencial de membrana a su estado hiperpolarizado de reposo 2–11. En primer lugar, tras un
breve período de tiempo (1–2 ms), los canales de Na+ se cierran o inactivan espontáneamente, reduciendo la permeabilidad de la membrana al Na+ y
minimizando la contribución del gradiente de Na+ al potencial de la membrana. En segundo lugar, se abren los canales de K+ activados por voltaje,
aunque su respuesta a la despolarización de la membrana es más lenta que la de los canales de Na+. Posteriormente, la entrada transitoria de Na+
queda rápidamente superada por una salida de K+ siguiendo su gradiente de concentración, así, la membrana responde recuperando su potencial de
reposo próximo al potencial de equilibrio del K+. Aunque el cierre automático de los canales de Na+ y la alta conductancia de la membrana en reposo
son suficientes para devolver la membrana a su potencial de reposo, los canales activados por K+ aceleran el proceso. De hecho, la cantidad y las
propiedades de los diferentes canales de K+ en una neurona desempeñan un papel fundamental en la regulación de la duración de los potenciales de
acción de una neurona y en su frecuencia de descarga.
2–11
Cambios en la conductancia de la membrana durante un potencial de acción. A. El primer cambio es un incremento rápido de la
conductancia del Na+; esto va seguido de un aumento más lento y prolongado de la conductancia del K+. B . Estos cambios dan lugar a un potencial de
acción típico: una despolarización aguda, por la corriente de Na+ que entra en la célula, seguida de una repolarización por el movimiento hacia fuera
de la corriente de K+.
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Como hay canales de Na+ en toda la extensión del axón, el potencial de acción se propaga por el axón y alcanza la terminación nerviosa presináptica,
donde, al activar los canales de Ca2+ activados por voltaje, desencadena la entrada de Ca2+ y posteriormente provoca la liberación del neurotransmisor
regulada por Ca2+ (Capítulo 3). En los axones pequeños, no mielinizados, la propagación del potencial de acción es mucho más lenta porque es
continua y cada segmento de la membrana tiene que despolarizarse hasta el umbral. En los axones mielinizados, la propagación del potencial de
acción es saltatoria: los potenciales de acción parecen saltar desde un nodo de Ranvier (una pequeña interrupción en la vaina de mielina), hasta el
siguiente a una velocidad mucho mayor 2–12. Como la mielina aumenta la resistencia y disminuye la capacitancia de la membrana axonal, la corriente
que entra en el axón en un nodo no escapa de la membrana internodal sino que viaja rápidamente por el axón para despolarizar el nodo siguiente
hasta que llega al umbral. La interrupción de la mielinización de los axones en circunstancias patológicas, como en la esclerosis múltiple,, altera la
conductancia de los potenciales de acción y produce síntomas neurológicos como pérdida de visión y pérdida de fuerza (Capítulo 12).
2–12
Mielina y conducción saltadora a lo largo de los axones. La corriente entra en un axón mielinizado en un nodo y sale de él en el nodo siguiente,
a diferencia de la salida continua de corriente que se produce en los axones no mielinizados. La vaina de mielina aumenta enormemente la resistencia
de la membrana axonal y disminuye su capacitancia.
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Durante este proceso, las dendritas, receptoras de la mayor parte de la actividad sináptica de entrada, no son pasivas eléctricamente; contienen una
constelación de canales de Na+, Ca2+, y K+ activados por voltaje y son capaces de generar potenciales de acción. Los potenciales de acción dendríticos
amplifican presuntamente las señales sinápticas de entrada para que puedan ser detectadas en el soma.
PROPIEDADES MOLECULARES DE LOS CANALES IÓNICOS
a diferencia de la salida continua de corriente que se produce en los axones no mielinizados. La vaina de mielina aumenta enormemente la resistencia
de la membrana axonal y disminuye su capacitancia.
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Durante este proceso, las dendritas, receptoras de la mayor parte de la actividad sináptica de entrada, no son pasivas eléctricamente; contienen una
constelación de canales de Na+, Ca2+, y K+ activados por voltaje y son capaces de generar potenciales de acción. Los potenciales de acción dendríticos
amplifican presuntamente las señales sinápticas de entrada para que puedan ser detectadas en el soma.
PROPIEDADES MOLECULARES DE LOS CANALES IÓNICOS

Hasta ahora, los canales iónicos se han presentado sólo en su sentido más abstracto. Sin embargo, los avances modernos en biología molecular,
como el aislamiento, clonación y mutagénesis de los canales iónicos, y en la fisiología celular, como las técnicas de fijación de membranas que
permiten la observación de un solo canal iónico, han proporcionado a los científicos un importante y detallado conocimiento del funcionamiento de
los canales iónicos. La cristalización de canales iónicos únicos también ha aportado una importante información funcional y estructural. Por todo ello,
conocemos la composición exacta en aminoácidos de cientos de canales iónicos, disponemos de modelos detallados de cómo se ensamblan estos
canales en las membranas celulares, y conocemos qué aminoácidos son responsables de características de los canales iónicos como la regulación por
voltaje, la permeabilidad selectiva y la unión a fármacos.
Esta sección se centra en la superfamilia de canales iónicos similares a los activados por voltaje (VGL) que comprende (aunque no se limita sólo a ellos)
canales de Na+, Ca2+, y K+ activados por voltaje (NaV, CaV, y KV). Los numerosos miembros de la familia incluyen también los canales de K+ activados por
Ca2+ (KCa), canales iónicos modulados por nucleótidos cíclicos (activados por nucleótidos cíclicos[CNG] y activados por la hiperpolarización y
modulados por nucleótidos cíclicos [HCN]), canales con potenciales de receptor transitorios (TRP), canales de K+ con rectificador de entrada (Kir), y
canales de K+ de dos poros (K2P). (Obsérvese que el término rectificador describe un canal que permite el paso de corriente de forma mucho más
eficiente en una dirección; por ejemplo, un rectificador de entrada pasa corriente preferentemente hacia el interior de la célula.) Los miembros de esta
familia de genes son protagonistas principales en la regulación de las señales eléctricas en las neuronas. Revisamos con detalle estos canales a la
espera de que estas proteínas representen dianas valiosas para el desarrollo de futuros tratamientos de enfermedades psiquiátricas y neurológicas.
En los siguientes capítulos se trata otra familia importante de canales iónicos, los canales iónicos activados por ligandos, que son responsables de
traducir las señales eléctricas en señales químicas mediante la generación de potenciales sinápticos.
Estructura de los canales iónicos VGL
Las características fundamentales de un canal iónico son su poro acuoso, que controla la permeabilidad del ion, el mecanismo de activación del canal
y su modulación. La relación entre los más de 140 miembros de proteínas de esta familia de canales iónicos se establece por la secuencia de
aminoácidos de la región mínima del poro 2–13. Los miembros fundadores de esta familia son canales de Na+ activados por voltaje. Su principal
subunidad α consta de cuatro dominios homólogos internos que rodean un poro central. Cada uno de los dominios contiene seis hélices de proteína
integral de membrana (S1 a S6) y un bucle de reentrada de membrana entre S5 y S6, también denominado SS1SS2, que se cree que forma un bucle en
horquilla que se introduce en el canal y forma el recubrimiento del poro iónico 2–14.
2–13
Representación de las relaciones de la secuencia de aminoácidos de las regiones del poro mínimas de la superfamilia de canales
iónicos activados por voltaje. Esta visión global de los más de 140 miembros de los genes de canales iónicos estructuralmente relacionados
destaca los siete grupos principales de familias de canales iónicos y sus topologías de membrana. Canales de cuatro dominios (CaV and NaV) se
muestran como ramas azules; canales selectivos de K+ se representan como ramas rojas; canales CNG se representan como ramas magenta y canales
TRP y similares se muestran como ramas verdes. Los colores de fondo separan las proteínas del canal iónico en grupos relacionados: azul claro, CaV
and NaV; verde claro, canales TRP; rojo claro, canales de potasio, excepto KV10–12, que tienen un dominio de unión a un nucleótido cíclico y guardan
una relación con los canales CNG y HCN; naranja claro, canales KV10–12 y canales CNG y HCN modulados por un nucleótido cíclico. Las regiones del
poro mínimas, unidas por los segmentos transmembrana M1 o S5 y M2 o S6, se alinearon y perfeccionaron manualmente para los 143 canales iónicos
miembros; las posiciones de la secuencia de aminoácidos con huecos en el alineamiento se omitieron en el análisis. (Reproducido con autorización de
Yu FH, Catterall WA. The VGLchanome: A protein superfamily for electrical signaling and ionic homeostasis. Science STKE. 2004;Oct 5;2004(253)re15.)
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2–14
©2023 McGraw
Similitudes Hill. All Rights
estructurales Reserved. Terms
compartidas por losofcanales
Use • Privacy + , K+ y• Ca
de NaPolicy 2+ regulados
Notice • Accessibility
por voltaje. Cada canal tiene subunidades cuyos
dominios contienen seis segmentos transmembrana. La subunidad α en ambos canales de Ca2+ y Na2+ contiene cuatro dominios. La subunidad del
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poro mínimas, unidas por los segmentos transmembrana M1 o S5 y M2 o S6, se alinearon y perfeccionaron manualmente para los 143 canales iónicos
miembros; las posiciones de la secuencia de aminoácidos con huecos en el alineamiento se omitieron en elUNIVERSIDAD
análisis. (Reproducido con autorización
LATINOAMERICANA, de
S.C.
Science
Yu FH, Catterall WA. The VGLchanome: A protein superfamily for electrical signaling and ionic homeostasis.Access STKE. 2004;Oct 5;2004(253)re15.)
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2–14
Similitudes estructurales compartidas por los canales de Na+ , K+ y Ca2+ regulados por voltaje. Cada canal tiene subunidades cuyos
dominios contienen seis segmentos transmembrana. La subunidad α en ambos canales de Ca2+ y Na2+ contiene cuatro dominios. La subunidad del
canal de K+ tipo Shaker contiene sólo un dominio. Se cree que la región que conecta los segmentos 5 y 6 en cada dominio (SS1–SS2) forma el poro de
cada canal. Se cree que en cada dominio el segmento 4 es el sensor de voltaje. Los módulos de inactivación de los canales de Na+, K+, and Ca2+ se
localizan en regiones distintas de los canales. (Adaptado con autorización de Barchi RL. Sodium channel gene defects in the periodic paralyses. Curr
Opin Neurobiol. 1992;2(5):631637.)
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Otros canales activados por voltaje presentan estructuras muy similares a las del canal del Na+ Mucho más parecidas son las subunidades α de los
canales de Ca2+, que contienen también cuatro dominios homólogosinternos, cada uno de los cuales posee seis supuestas regiones integrales de
membrana 2–14. Los canales de K+ activados por voltaje parecen estar compuestos de subunidades que corresponden sólo a uno de los cuatro
dominios homólogos internos de los canales de Na+ and Ca2+. Se cree que cuatro de estas pequeñas subunidades se multimerizan en la membrana
plasmática para formar un canal que es similar en estructura a los canales de Na+ y Ca2+. Algunas otras familias de canales iónicos(KCa, CNG, HCN, y
TRP) también tienen esta estructura tetramérica. Sin embargo, aunque los canales de K+ rectificadores de entrada también son tetrámeros, cada una
de las subunidades sólo tiene dos segmentos transmembrana, denominados M1 y M2, que son análogos a los segmentos S5 y S6 de los canales de Na+,
Ca2+, y K+ activados por voltaje. Por otra parte, dos de estos motivos de poro se unen para generar dos canales de K+ con poro. En las células de los
mamíferos, cada uno de estos canales está compuesto por varias subunidades además de sus subunidades α primarias; el papel de estas proteínas
accesorias se comenta en 2–14.
2–4 Subunidades accesorias de canales
Las principales subunidades α de los canales de Na+, K+, and Ca2+ formadoras de poros son capaces de conducir sus propias corrientes selectivas de
iones reguladas por voltaje y, generalmente, contienen los motivos reguladores modificados por señalización de segundo mensajero así como los
sitios de unión para fármacos. Sin embargo, muchas de estas subunidades α principales se asocian físicamente con subunidades accesorias que
modifican su expresión, propiedades funcionales y localización subcelular. A diferencia de las subunidades formadoras de poros principales, que
estructuralmente son similares, las subunidades accesorias muestran una importante diversidad en la secuencia de aminoácidos, tamaño,
modificaciones postraducción y estructura propuesta.
Estas proteínas accesorias parecen servir a las siguientes funciones:
Pueden facilitar el tráfico de canales a la membrana plasmática o estabilizar canales en la membrana.
Pueden modular la tasa de activación e inactivación, generalmente hacia una cinética de regulación más rápida.
Pueden desviar la dependencia del voltaje, generalmente hacia potenciales más hiperpolarizados.
Su fosforilación puede regular las propiedades de los canales 2 – 5.
Pueden influir en la unión de ligandos (toxinas y fármacos).
Tiene importancia que las mutaciones en algunas subunidades accesorias de canales iónicos se asocian con enfermedades familiares, como la
epilepsia (por ejemplo la subunidad β del canal de Na+ neuronal y la subunidad β4 del canal de Ca2+ neuronal) (Capítulo 19) y el síndrome del QT
largo (las subunidades β del canal de K+ cardiaco) 2 – 1.
2–5 La fosforilación de los canales iónicos
Los cambios en las propiedades eléctricas de las neuronas, que guardan una relación directa con las modificaciones de sus canales iónicos, son
fundamentales
Capítulo para
2: Bases la supervivencia
celulares de un organismo. Por ejemplo, en una situación de amenaza, las neuronas que habitualmente sóloPage
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de potenciales de acción. El aumento de la descarga de tales neuronas
puede potenciar el estado de alerta, provocar una respuesta conductual más potente o más rápida, o ayudar a crear una memoria sólida sobre una
situación peligrosa.
largo (las subunidades β del canal de K+ cardiaco) 2 – 1.
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2–5 La fosforilación de los canales iónicos
Los cambios en las propiedades eléctricas de las neuronas, que guardan una relación directa con las modificaciones de sus canales iónicos, son
fundamentales para la supervivencia de un organismo. Por ejemplo, en una situación de amenaza, las neuronas que habitualmente sólo descargan
un único potencial de acción pueden responder descargando largos trenes de potenciales de acción. El aumento de la descarga de tales neuronas
puede potenciar el estado de alerta, provocar una respuesta conductual más potente o más rápida, o ayudar a crear una memoria sólida sobre una
situación peligrosa.
Uno de los medios más frecuentes por los que se altera la excitabilidad de las neuronas es mediante la fosforilación de los canales iónicos, lo que
conlleva la adición de grupos fosfato libres (–PO43–) a determinados residuos de aminoácidos de una proteína de canal (Capítulo 4). Este proceso
altera la conformación estable de un canal y a su vez también la magnitud y el perfil temporal de la corriente iónica que conduce. De este modo, la
fosforilación proporciona una excelente base para la flexibilidad de los canales iónicos; en segundos o menos, la activación de sistemas de segundo
mensajero en una neurona puede conducir a la fosforilación de proteínas de canal y a cambios rápidos en las propiedades eléctricas de la neurona.
Según el tipo de canal, el punto de fosforilación, la localización del residuo de aminoácido fosforilado y el medio interno de la célula, este proceso
puede alterar las siguientes propiedades biofísicas:
Cinética de inactivación. La fosforilación por la proteína cinasa C de un único residuo de la subunidad α del canal de Na+ en el bucle intracelular
situado entre los dominios transmembrana III y IV puede enlentecer la inactivación del canal. De igual modo, la fosforilación del canal de K+ de
inactivación rápida conocido como KV3.4 por la proteína cinasa C hace que remita a la inactivación del canal.
Amplitud de la corriente. La activación de la proteína cinasa A aumenta la amplitud de las corrientes K+ 1.2 del canal de K+; la activación de la
proteína cinasa C disminuye la amplitud de las corrientes a través de los canales de Na+ y la activación de la proteína cinasa A aumenta la
amplitud de las corrientes en los canales KCNQ2 (un tipo de canal KV). Las mutaciones en este último canal causan las convulsiones neonatales
familiares benignas 2 – 1.
Dependencia del voltaje de las respuestas del canal. La fosforilación de los canales de Ca2+ tipo L por la proteína cinasa A no sólo produce la
inactivación del canal sino que también desvía la dependencia del voltaje del canal hacia potenciales más negativos.
Acúmulo de proteína de canal en la membrana plasmática. El tratamiento prolongado con proteína cinasa A de oocitos que expresan canales
de K+KV 1.1 aumenta la amplitud de las corrientes que expresan estos canales. Esta respuesta se debe probablemente al aumento de la
cantidad de proteína de canal en la membrana plasmática.
El efecto de la noradrenalina (NA) en las células piramidales del hipocampo ilustra cómo la fosforilación de la proteína de un canal iónico puede
afectar a la conducta de una neurona, como se muestra en la figura. En ausencia de noradrenalina, la despolarización de una célula piramidal da
lugar a un reducido número de potenciales de acción. La activación de un canal de K+ activado por Ca2+ produce una posthiperpolarización (AHP)
que limita el número de potenciales de acción que se producen como respuesta a un estímulo despolarizante. En presencia de noradrenalina, la
despolarización de la célula piramidal origina un tren mucho más prolongado de potenciales de acción. La noradrenalina se une al receptor
adrenérgico β, que activa la adenil ciclasa y conduce al acúmulo de AMPc y a la activación de la proteína cinasa A(Capítulo 4). La proteína cinasa A
fosforila a su vez a los canales de K+ activados por Ca2+ y bloquea su actividad. Por este motivo, la noradrenalina aumenta la descarga de una
neurona eliminando las corrientes de hiperpolarización, o AHP, que inhiben su actividad. (Adaptado, con autorización, de Madison DV, Nicoll RA.
Actions of noradrenaline recorded intracellularly in rat hippocampal CA1 pyramidal neurons in vitro. J Physiol. 1986; Mar;372:221–244.)

adrenérgico β, que activa la adenil ciclasa y conduce al acúmulo de AMPc y a la activación de la proteína cinasa A(Capítulo 4). La proteína cinasa A
fosforila a su vez a los canales de K+ activados por Ca2+ y bloquea su actividad. Por este motivo, la noradrenalina aumenta la descarga de una
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neurona eliminando las corrientes de hiperpolarización, o AHP, que inhiben su actividad. (Adaptado, con autorización, de Madison DV, Nicoll RA.
Actions of noradrenaline recorded intracellularly in rat hippocampal CA1 pyramidal neurons in vitro. J Physiol. 1986; Mar;372:221–244.)
Selectividad de los canales iónicos
Los canales de K+ son 100.000 veces más permeables al K+ que al Na+. Los canales de Na+ son 12 veces más selectivos para el Na+ que para cualquier
otro ion, y algunos canales de Ca2+ son 1000 veces más selectivos para el Ca2+ que para otros cationes. La capacidad de un canal para seleccionar un
catión frente a otro sugiere fuertemente la existencia de un diseño sofisticado de proteínas, y averiguar cómo se consigue esto ha sido un objetivo
primordial de la investigación.
Los iones no fluyen a través de los canales iónicos como el agua por una tubería; este modelo no podría explicar por qué algunos poros de canal son
selectivos para el Na+ y otros para el K+. En su lugar, un ion se une transitoriamente a uno o más sitios de un canal, estando determinada su
permeabilidad probablemente por la cantidad de energía que se libera durante la unión a los residuos de aminoácidos y por la energía necesaria para
su disociación de algunas o todas las moléculas de agua circundantes. Probablemente, también influye en la selectividad la rapidez con la que un ion
puede disociarse de un poro y escapar de un canal.
La cristalización del canal KcsA K+ de las bacterias ha proporcionado mucha información sobre cómo se consigue la selectividad iónica en los canales
de K+. El filtro de selectividad es la parte más estrecha del poro, formada por la región similar a SS1–SS2– del canal de KcsA, con una secuencia GYC
muy conservada situada en el centro del filtro de selectividad. Los canales de Na+ yCa2+ activados por voltaje utilizan probablemente una estrategia
distinta para conseguir la selectividad. Ambos tipos de canal utilizan residuos cargados negativamente y, quizás, también algunos carbonilos del
esqueleto, para coordinar el catión.
Apertura de los canales iónicos
Los canales de Na+ responsables de propagar los potenciales de acción, los canales de K+ responsables de terminar con los potenciales de acción y los
canales de Ca2+ que permiten la entrada de Ca2+ en las terminaciones nerviosas como respuesta a los potenciales de acción, están todos activados por
voltaje: se abren cuando se despolariza la membrana. Es sabido que los canales iónicos activados por voltaje presentan una carga con función de
compuerta, o una asimetría en la distribución de las cargas a ambos lados de la membrana, que ocurre simultáneamente con la activación del canal y
se cree que es la consecuencia del movimiento de un supuesto sensor regulado por voltaje dentro del propio canal iónico. El dominio transmembrana
S4, que dispone de un patrón particular de aminoácidos con carga positiva, puede comportarse como una partícula con función de compuerta 2–14.
Sin embargo, aún genera controversia el cambio conformacional exacto que resulta del movimiento del dominio S4 y produce la apertura de un canal.
La adición de dominios reguladores al extremo carboxilo de los canales Kir, KCa, CNG, y HCN genera el mecanismo de compuerta al unirse a pequeños
ligandos intracelulares como Ca2+, ATP y nucleótidos cíclicos o mediante interacciones con ligandos de proteínas. Se cree que el ligando que se une a
estos dominios rota el segmento S6 para abrir el poro. Para los canales de KCa y HCN, la unión del ligando y la despolarización de la membrana actúan
en concierto para abrir el poro.
Cierre de los canales iónicos
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En algunos casos, el cierre10:6
de unAcanal
Youriónico
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activado por voltaje es sencillamente lo opuesto a su apertura: el canal sufre cambios conformacionales
en respuesta a determinados voltajes de la membrana y posteriormente vuelve a su conformación de reposo cuando desaparece el cambio Page 21 / 38
de voltaje
de la membrana. Este proceso se denomina desactivación. Por ejemplo, el cierre de canales iónicos activados por voltaje como el canal de K +
rectificador tardío, que restaura el potencial de reposo de un axón después de un potencial de acción, no parece necesitar de otros mecanismos
ligandos intracelulares como Ca , ATP y nucleótidos cíclicos o mediante interacciones con ligandos de proteínas. Se cree que el ligando que se une a
estos dominios rota el segmento S6 para abrir el poro. Para los canales de KCa y HCN, la unión del ligando yUNIVERSIDAD
la despolarización de la membrana actúan
LATINOAMERICANA, S.C.
en concierto para abrir el poro. Access Provided by:
Cierre de los canales iónicos
En algunos casos, el cierre de un canal iónico activado por voltaje es sencillamente lo opuesto a su apertura: el canal sufre cambios conformacionales
en respuesta a determinados voltajes de la membrana y posteriormente vuelve a su conformación de reposo cuando desaparece el cambio de voltaje
de la membrana. Este proceso se denomina desactivación. Por ejemplo, el cierre de canales iónicos activados por voltaje como el canal de K+
rectificador tardío, que restaura el potencial de reposo de un axón después de un potencial de acción, no parece necesitar de otros mecanismos
reguladores.
Sin embargo, en respuesta a la despolarización, un canal de Na+ activado por voltaje se cierra inmediatamente después de ser activado, incluso si se
mantiene la despolarización, como ocurre durante un potencial de acción. Este proceso de inactivación es muy diferente de la desactivación, la vuelta
del canal de Na+ a su estado de reposo. El modelo de inactivación tipo “bola y cadena” postula el movimiento de un segmento cargado positivamente
de una proteína de canal hacia un canal iónico abierto, lo que impide que persista la conductancia 2–14. La mutagénesis de sitio específico indica que
la parte de bola y cadena del canal de K+ tipo Shaker (un prototipo de canales de KV que se comenta a continuación) es con mayor probabilidad su
extremo N terminal, y la del canal de Na+ la región citoplásmica entre los dominios III y IV. En algunos canales de Ca2+, los residuos en el segmento S6
del dominio I y el bucle entre el dominio I y II, parecen tener una importancia funcional en la inactivación regulada por voltaje. Algunos subtipos de
canales de Ca2+ presentan también inactivación regulada por el Ca2+ que implica a la región terminal C 2–14.
Algunas toxinas y fármacos actúan modelando el proceso de inactivación. Algunos tóxicos enlentecen selectivamente la inactivación de los canales de
Na+haciendo que estos canales permanezcan abiertos durante un período mayor de tiempo; un tipo de toxina de escorpión que actúa de esta
forma puede producir parálisis espástica, crisis epilépticas y la muerte. Otras sustancias, como algunos fármacos que se utilizan en el tratamiento de
la epilepsia (p. ej., fenitoína y carbamazepina), estabilizan selectivamente el estado inactivado del canal de Na+, disminuyendo así la excitabilidad
neuronal.
Tipos de canales iónicos
Los canales de cationes activados por voltaje son bastante similares en cuanto a su arquitectura general por lo que es posible tratar sus propiedades
básicas en conjunto. Sin embargo, los rápidos avances en biología molecular, farmacología y electrofisiología han hecho posible distinguir cientos de
variaciones de los canales iónicos. Canales distintos surgen de productos génicos diferentes, variantes de corte y empalme del mismo gen transcrito,
modificaciones postraducción y combinaciones de subunidades individuales del canal. Las siguientes secciones de este capítulo sirven como un
catálogo abreviado de los diferentes tipos y subtipos de canales de cationes activados por voltaje y de otros tipos de canales de cationes de la familia
VGL 2–13. Las propiedades, composición molecular y relevancia médica de cada uno se resumen en términos muy generales; puede encontrarse más
información sobre cada tipo de canal en las referencias que se enumeran al final del capítulo y en fuentes de internet.
Canales de sodio
Los canales de Na+ constituyen un grupo relativamente homogéneo de canales iónicos. Existen variantes: en mamíferos, se han clonado nueve genes
principales de la subunidad α que muestran un patrón diferente de distribución en los tejidos y distintas sensibilidades a la tetrodotoxina, el
bloqueante típico de los canales de Na+. Sin embargo, entre las diferentes especies y tipos de tejido, las propiedades del canal de Na+ son
llamativamente similares en términos de dependencia del voltaje y cinética de activacióninactivación.
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Farmacología y toxicología de los canales de sodio
Las toxinas que se unen a los canales de Na+ son poco frecuentes, pero sus efectos pueden resultar dramáticos. El aislamiento del canal de Na+ fue
posible inicialmente porque se une con fuerza y de forma específica a toxinas como la tetrodotoxina, un compuesto heterocíclico que se encuentra
en muchas especies marinas, como el pez globo japonés, otras especies de pez globo y el pulpo de anillos azules. Aproximadamente 200 personas se
intoxican con tetrodotoxina cada año, en la mayor parte de los casos tras consumir pez globo preparado de forma inadecuada. Los síntomas de la
intoxicación por tetrodotoxina comprenden las parestesias faciales, cefalea y parálisis y dificultad respiratoria progresivas. Aunque las víctimas
quedan completamente paralizadas, pueden estar conscientes y lúcidas hasta poco antes de morir, lo que generalmente ocurre en un plazo de 4 a 6
horas. Entre las personas intoxicadas, la tasa de mortalidad es de aproximadamente el 50%; la supervivencia se atribuye generalmente a un
tratamiento rápido (lavado gástrico) o a la ingestión de sólo una pequeña cantidad de toxina. Como la tetrodotoxina se une a la parte externa del canal
de Na+ en2:elBases
Capítulo bucle S5–S6 de lade
celulares subunidad α, la mutagénesis de aminoácidos específica de sitio en esta región reduce enormemente su capacidad
la comunicación, Page 22para
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unirse al canal (véase 2–14). Los cambios en la secuencia de aminoácidos de esta región en determinadas subunidades del canal de Na determinan
que estos canales se vuelvan resistentes en diferentes grados a la tetrodotoxina.
en muchas especies marinas, como el pez globo japonés, otras especies de pez globo y el pulpo de anillos azules. Aproximadamente 200 personas se
intoxican con tetrodotoxina cada año, en la mayor parte de los casos tras consumir pez globo preparado deUNIVERSIDAD LATINOAMERICANA,
forma inadecuada. Los síntomas de la S.C.
intoxicación por tetrodotoxina comprenden las parestesias faciales, cefalea y parálisis y dificultad respiratoria
Accessprogresivas.
Provided by: Aunque las víctimas
quedan completamente paralizadas, pueden estar conscientes y lúcidas hasta poco antes de morir, lo que generalmente ocurre en un plazo de 4 a 6
horas. Entre las personas intoxicadas, la tasa de mortalidad es de aproximadamente el 50%; la supervivencia se atribuye generalmente a un
tratamiento rápido (lavado gástrico) o a la ingestión de sólo una pequeña cantidad de toxina. Como la tetrodotoxina se une a la parte externa del canal
de Na+ en el bucle S5–S6 de la subunidad α, la mutagénesis de aminoácidos específica de sitio en esta región reduce enormemente su capacidad para
unirse al canal (véase 2–14). Los cambios en la secuencia de aminoácidos de esta región en determinadas subunidades del canal de Na+ determinan
que estos canales se vuelvan resistentes en diferentes grados a la tetrodotoxina.
Otras toxinas de los canales de Na+ no actúan bloqueando el canal sino activándolo, generalmente enlenteciendo o eliminando su inactivación
regulada por voltaje, lo que provoca la hiperexcitabilidad de las neuronas y del tejido muscular. Las víctimas de estas toxinas, que se han aislado en el
escorpión y anémonas marinas, pueden sufrir convulsiones y parálisis espástica.
Los fármacos que se utilizan para tratar enfermedades humanas generalmente tienen un efecto menos dramático sobre los canales de Na+. La
fenitoína y la carbamazepina, que se utilizan para tratar lat epilepsia, actúan sobre los canales de Na+ haciendo más lenta su recuperación desde
un estado de inactividad. Como la inactivación prolongada de estos canales limita la frecuencia de descarga de las neuronas afectadas, estos fármacos
pueden prevenir las crisis epilépticas. Anestésicos locales, como la cocaína y derivados sintéticos como la lidocaína y la procaína, que resultan
permeables a las membranas en su forma no ionizada, se unen al lado citoplásmico del canal de Na+, creando un bloqueo del canal regulado por el
uso.
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El canal de sodio en la enfermedad
Algunos trastornos neurológicos hereditarios, como ciertas miotonías y parálisis periódicas, están ligados al NaV1.4 (conocido también como
SkM1), el canal de Na+ en el músculo esquelético del adulto. Aunque la miotonía, que se caracteriza por hiperexcitabilidad muscular, y la parálisis
periódica, que se caracteriza por una hipoexcitabilidad muscular, parecen ser diametralmente opuestas, los defectos del canal de Na+ subyacentes
son similares. Estudios electrofisiológicos indican que en ambos trastornos interviene un enlentecimiento o alteración de la inactivación del canal de
Na+. En personas que sufren parálisis periódica, el defecto en la inactivación del canal de Na+ es tan intenso que el músculo permanece despolarizado
y se vuelve refractario a nuevos potenciales de acción; en los que sufren miotonía, el defecto es menos grave y origina la producción de descargas
repetidas. Las mutaciones en subunidades del canal de Na+ neuronales y cardíacos también están relacionadas con trastornos familiares como las
convulsiones neonatales familiares, la epilepsia generalizada y el síndrome del QT largo 2 – 1. De gran interés es el reciente hallazgo de
que algunas subunidades del canal de sodio, como NaV1.7, NaV1.8, y NaV1.9, se expresan preferentemente en nervios periféricos sensitivos y son de
crucial importancia en la transmisión de las señales de dolor, suscitando la posibilidad de que los bloqueantes de estos canales podrían ser útiles en
el tratamiento de los síndromes dolorosos (Capítulo 11).
Canales de potasio
Los canales de K+ actúan generalmente como una fuerza estabilizadora. Sus diversas funciones comprenden el establecimiento del potencial de
reposo celular, la repolarización de la célula después de un potencial de acción y el control de la frecuencia de descarga y de la forma del potencial de
acción. Un correcto funcionamiento de los canales de K+ es un determinante fundamental de la actividad neuronal, y las alteraciones en los niveles de
expresión de subunidades específicas de los canales de K+, como respuesta a períodos prolongados de activación o inhibición neuronal, desempeñan
un papel importante en el mantenimiento de la excitabilidad celular normal, un proceso denominado plasticidad homeostática, no sináptica celular
global. Las mutaciones en los canales de K+ originan una variedad de trastornos que van desde la ataxia a las arritmias cardíacas 2 – 1. Un mal
funcionamiento de los canales de K+ produce en el tejido afectado generalmente algún tipo de hiperexcitabilidad; por ejemplo, el síndrome del QT
largo, un retraso en la repolarización ventricular que puede producir arritmias cardíacas, es consecuencia de un mal funcionamiento del canal de K+
KV11.1 (HERG) HERG), que es responsable de la repolarización del ventrículo después de su contracción. De hecho, la unión a los canales HERG es una
causa frecuente de efectos adversos cardíacos de muchos tipos de fármacos y hoy día se vigila de forma habitual durante el proceso de desarrollo de
los fármacos. Las mutaciones del canal de K+ KV7.2/7.3 (KCNQ2/3) producen las convulsiones neonatales familiares benignas,que remiten a
medida que el niño afectado crece. La mutación de otro canal de K+,el KV1.1, que se expresa en niveles altos en el cerebelo, está relacionado con un
tipo de ataxia episódica que parece estar producida por un incremento anormal en la descarga de las células cerebelosas. El tetraetilamonio
(T E A), que bloquea
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Clasificaciones de los canales de potasio

causa frecuente de efectos adversos cardíacos de muchos tipos de fármacos y hoy día se vigila de forma habitual durante el proceso de desarrollo de
los fármacos. Las mutaciones del canal de K+ KV7.2/7.3 (KCNQ2/3) producen las convulsiones neonatales familiares benignas,que remiten a
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medida que el niño afectado crece. La mutación de otro canal de K+,el K V1.1, que se expresa en niveles altos en el cerebelo, está relacionado con un
tipo de ataxia episódica que parece estar producida por un incremento anormal en la descarga de las células cerebelosas. El tetraetilamonio
(T E A), que bloquea selectivamente la mayor parte de los tipos de canales de K+ activados por voltaje, ha sido un instrumento de investigación muy útil.
image
Clasificaciones de los canales de potasio
Los canales de K+ pueden asignarse a dos amplias clases, seis canales TM (dominio transmembrana) y dos TM 2 – 3. Los seis canales TM comprenden
canales de K+ activados por voltaje (familias KV1–12) y canales de K+ activados por Ca2+ (familias KCa1–5). Dos canales TM son canales de K+
rectificadores de entrada (familias Kir1–7). Las diferencias en estos canales reflejan la variedad de maneras en que pueden afectar a las propiedades
de descarga de una neurona.
2–3
Bloqueantes de los canales de potasio
Canal de potasio Actuando desde fuera Actuando desde dentro Permeabilidad de la membrana
6TM
Rectificador tardío TEA TEA and QA 4Aminopiridina
Cs+, H+, Ba2+ Cs+, Na+, Li+, Ba2+ Estricnina

Quinidina
Capsaicina11
Dendrotoxinas1
Noxiustoxina
A TEA TEA 4–Aminopiridina

Dendrotoxinas ¿Quinidina?
K(Ca) TEA (BK) TEA Quinidina
Cs+ Na+, Ba2+

Apamina (SK)1
Clotrimazol (IK/SK)1
Caribdotoxina (BK)1
2TM
Rectificador de entrada TEA H+, Mg2+2 ?

Cs+, Rb+, Na+ Espermina2
Ba2+, Sr2+ Espermina2
KATP TEA TEA Tolbutamida3

Cs+, Ba2+ Na+, Mg2+ Glibenclamida3
Quinidina
TEA, tetraetilamonio; QA, iones de amonio cuaternario relacionados con TEA.

1Actúa sólo sobre algunos canales de K en esta clase.
2Moléculas endógenas que bloquean la corriente hacia el exterior en los canales K .
ir
Los canales de K+ pueden asignarse a dos amplias clases, seis canales TM (dominio transmembrana) y dos TM 2 – 3. Los seis canales TM comprenden
canales de K+ activados por voltaje (familias KV1–12) y canales de K+ activados por Ca2+ (familias KCa1–5). Dos
UNIVERSIDAD canales de K+
LATINOAMERICANA,
canales TM son S.C.
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rectificadores de entrada (familias Kir1–7). Las diferencias en estos canales reflejan la variedad de maneras en que pueden afectar a las propiedades
de descarga de una neurona.
2–3
Bloqueantes de los canales de potasio
Canal de potasio Actuando desde fuera Actuando desde dentro Permeabilidad de la membrana
6TM
Rectificador tardío TEA TEA and QA 4Aminopiridina
Cs+, H+, Ba2+ Cs+, Na+, Li+, Ba2+ Estricnina

Quinidina
Capsaicina11
Dendrotoxinas1
Noxiustoxina
A TEA TEA 4–Aminopiridina

Dendrotoxinas ¿Quinidina?
K(Ca) TEA (BK) TEA Quinidina
Cs+ Na+, Ba2+

Apamina (SK)1
Clotrimazol (IK/SK)1
Caribdotoxina (BK)1
2TM
Rectificador de entrada TEA H+, Mg2+2 ?

Cs+, Rb+, Na+ Espermina2
Ba2+, Sr2+ Espermina2
KATP TEA TEA Tolbutamida3

Cs+, Ba2+ Na+, Mg2+ Glibenclamida3
Quinidina
TEA, tetraetilamonio; QA, iones de amonio cuaternario relacionados con TEA.
1Actúa sólo sobre algunos canales de K en esta clase.
2Moléculas endógenas que bloquean la corriente hacia el exterior en los canales K .

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3A diferencia de la mayor parte de fármacos de esta tabla, las sulfonilureas actúan alostéricamente uniéndose a subunidades del receptor accesorio de sulfonilurea
(SUR) en vez de bloquear el propio poro.
Los canales de K+ activados por voltaje tienen a continuación dos clases funcionales distintas que no están categorizadas por subfamilias, los
rectificadores tardíos y canales tipo A. Los rectificadores tardíos se activan tardíamente después de la despolarización y se inactivan lentamente; por
ello, facilitan la repolarización manteniéndose abiertos durante un período de tiempo prolongado. Estos canales también configuran los potenciales
de acción; el bloqueo de su actividad aumenta la duración de los potenciales de acción, que a su vez dependen para su repolarización únicamente de
Downloaded
la inactivación20231125 10:6
de los canales deANaYour
+. LosIP is 189.253.120.33
canales tipo A, también conocidos como canales tipo Shaker (por el primer canal de K+ clonado en la
Drosophila), se activan transitoriamente cuando una célula se despolariza después de un período de hiperpolarización. Pueden actuar disminuyendo
la frecuencia de descarga del potencial de acción al prolongar el intervalo entre espigas.
+ 2+ 2+ 2+
(SUR) en vez de bloquear el propio poro.
Los canales de K+ activados por voltaje tienen a continuación dos clases funcionales distintas que no estánAccess
categorizadas
Provided by: por subfamilias, los
rectificadores tardíos y canales tipo A. Los rectificadores tardíos se activan tardíamente después de la despolarización y se inactivan lentamente; por
ello, facilitan la repolarización manteniéndose abiertos durante un período de tiempo prolongado. Estos canales también configuran los potenciales
de acción; el bloqueo de su actividad aumenta la duración de los potenciales de acción, que a su vez dependen para su repolarización únicamente de
la inactivación de los canales de Na+. Los canales tipo A, también conocidos como canales tipo Shaker (por el primer canal de K+ clonado en la
Drosophila), se activan transitoriamente cuando una célula se despolariza después de un período de hiperpolarización. Pueden actuar disminuyendo
la frecuencia de descarga del potencial de acción al prolongar el intervalo entre espigas.
Los canales de K+ activados por Ca2+ se abren en respuesta a la unión del Ca2+, lo que ocurre habitualmente después de la entrada de Ca2+ inducida
por la despolarización. Generalmente, estos canales pueden permanecer abiertos por períodos prolongados, como varios segundos, y son
responsables de diferentes tipos de hiperpolarización tardía (AHP) prolongada, que es una hiperpolarización de la membrana que se produce
después de un potencial de acción o de series de potenciales de acción. Una AHP prolongada puede afectar intensamente al patrón de descarga de
una neurona; por ejemplo, cuando un estímulo sostenido produce un tren de potenciales de acción, como respuesta se suele generar una AHP que
puede enlentecer gradualmente la frecuencia de descarga. Este fenómeno, conocido como adaptación de la frecuencia de espigas, se produce en todo
el sistema nervioso y tiene muchas consecuencias funcionales.
Los canales SK (denominados así por su pequeña conductancia) son un subtipo de canales de K+ activados por Ca2+ que son importantes para la AHP;
debido a su papel en la modulación de la descarga neuronal se han convertido en dianas atractivas para los fármacos. Los canales SK se bloquean por
la apamina, una neurotoxina de las abejas.
Los rectificadores de entrada se parecen estructuralmente a canales tipo Shaker truncados que carecen de los elementos S1S4; es decir, contienen
sólo los segmentos que pueden recubrir el poro, S5, S6 y SS1SS2. Al igual que los canales tipo Shaker, se cree que cuatro de estas subunidades
pueden multimerizarse para formar un canal funcional. Estos rectificadores se califican como anómalos porque se abren cuando la membrana está
hiperpolariza y se cierran cuando la membrana se despolariza; con toda probabilidad estabilizan el potencial de membrana cuando está próximo al
potencial de reposo, sin inhibir la despolarización. Al llevar la corriente hacia fuera en un rango de voltaje ligeramente próximo al EK, mantienen un
potencial de reposo próximo a EK; sin embargo, si las células están lo suficientemente despolarizadas, se cierran, permitiendo que la membrana se
despolarice más. Este tipo de canal de K+ se encuentra en el corazón, en el músculo estriado y en las neuronas.
Se han identificado siete subfamilias de rectificadores de entrada,Kir 1 a 7. Los canales formados por miembros de la subfamilia Kir3 son
especialmente relevantes por el papel que desempeñan las proteínas G y su regulación (Capítulo 4). Los canales Kir3 asociados a proteína G,
denominados GIRK, son fundamentales para muchas funciones fisiológicas; por ejemplo, median en el enlentecimiento de la frecuencia cardíaca por
la acetilcolina. La unión de la acetilcolina a los receptores muscarínicos de acetilcolina en la aurícula activa una proteína G y libera su complejo βγ, que
a su vez produce la activación de un GIRK. La corriente de K+ producida por esta activación enlentece la despolarización de las células sinoauriculares
hasta su umbral de descarga. Este proceso explica los efectos ionotrópico y cronotrópico positivos de los antagonistas colinérgicos muscarínicos
como la atropina. Los GIRK se expresan también en el cerebro donde, entre otras funciones, median en las respuestas eléctricas de las neuronas
frente a la activación de muchos tipos de receptores de neurotransmisores asociados a proteínas G, sobre todo los que se asocian a proteínas G de la
familia Gi (Capítulo 4).
Los canales K (ATP) (Kir6.2), otro miembro atípico de la familia Kir, juegan un papel importante en la regulación metabólica celular y sistémica.
Funcionalmente, estos canales son insensibles al voltaje; se cierran en presencia de concentraciones intracelulares de ATP altas (100 μM a 1 mM) y se
abren cuando estas concentraciones son bajas, dando lugar a un potencial de membrana más hiperpolarizado. Pueden tener una función protectora
en las neuronas al disminuir la descarga neuronal cuando se han agotado las reservas neurales de energía. Estructuralmente cada uno de estos
canales de K+ sensibles al ATP es un complejo multimérico compuesto por cuatro subunidades Kir6.2 y una proteína del receptor de sulfonilurea
(SUR). Las sulfonilureas como la tolbutamida bloquean los canales K (ATP) y se utilizan para tratar la diabetes del adulto. Los fármacos actúan
aumentando la secreción de insulina en las células β pancreáticas. Las mutaciones en los canales Kir6.2 producen hiperinsulinemia congénita 2 – 1. La
iptakalima es un nuevo abridor de canales K (ATP), que resulta prometedor como neuroprotector en modelos animales. El minoxidil, utilizado para
recuperar el crecimiento del cabello, es también un activador de los canales K (ATP), aunque se desconoce si esta acción guarda relación con su efecto
sobre el crecimiento del cabello.
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Canales de calcio
Capítulo
El Ca2+ es2:
unaBases celulares
importante de la comunicación,
molécula de señalización que está presente en concentraciones bajas (1–5 mM) en el líquido extracelular y en
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concentraciones mínimas en la mayor parte del interior de las células (aproximadamente 0.1–0.2 μM). La apertura de los canales de Ca2+ constituye la
conexión fundamental entre la despolarización y la entrada de Ca2+, que puede dar lugar a concentraciones intracelulares locales de Ca2+ de hasta 100
iptakalima es un nuevo abridor de canales K (ATP), que resulta prometedor como neuroprotector en modelos animales. El minoxidil, utilizado para
recuperar el crecimiento del cabello, es también un activador de los canales K (ATP), aunque se desconoceUNIVERSIDAD
si esta acción guarda relación con su efecto
LATINOAMERICANA, S.C.
sobre el crecimiento del cabello. Access Provided by:
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Canales de calcio
El Ca2+ es una importante molécula de señalización que está presente en concentraciones bajas (1–5 mM) en el líquido extracelular y en
concentraciones mínimas en la mayor parte del interior de las células (aproximadamente 0.1–0.2 μM). La apertura de los canales de Ca2+ constituye la
conexión fundamental entre la despolarización y la entrada de Ca2+, que puede dar lugar a concentraciones intracelulares locales de Ca2+ de hasta 100
μM. La posterior unión del Ca2+ a moléculas intracelulares origina muchas respuestas biológicas, como la contracción muscular; la activación de la
liberación de neurotransmisores en las terminaciones nerviosas (Capítulo 3); la activación de los sistemas de segundo mensajero que producen
muchos cambios, como alteraciones en la expresión de genes (Capítulo 4); y, en casos extremos, la autodestrucción neuronal (Chapítulos 18 y 20).
Algunos canales de Ca2+ también aportan propiedades eléctricas a las células en las que se expresan; por ejemplo, tales células pueden presentar
potenciales de acción/espigas de Ca2+ en los que la corriente despolarizante se debe principalmente al Ca2+.
Los canales de Ca2+ se clasifican en términos de su dependencia del voltaje, su cinética (velocidad de activación e inactivación) y farmacología. Se han
aislado 10 genes de canales de calcio, muchos de los cuales corresponden a tipos de canales de Ca2+ que fueron clasificados inicialmente por sus
propiedades electrofisiológicas 2 – 4.
2–4
Canales de calcio
Tipo de corriente de Bloqueante

Canal de Ca2 + Localización principal Funciones
C a2 + específico
CaV1.1, 1.2, 1.3, L Músculo esquelético DHPs Acoplamiento excitacióncontracción
1.4 Músculo cardíaco Secreción de hormonas

Células endocrinas Excitabilidad
Neuronas Regulación de genes
CaV2.1 P/Q Terminaciones ωagatoxina Liberación de neurotransmisores

nerviosas Aumentos transitorios de Ca2+
Dendritas dendrítico
CaV2.2 N Terminaciones ωCTXGVIA Liberación de neurotransmisores

nerviosas Aumentos transitorios de Ca2+
Dendritas dendrítico
CaV2.3 R Cuerpos celularess SNX482 Potenciales de acción regulados por

Dendritas Ca2+
Liberación de neurotransmisores
CaV3.1, 3.2, 3.3 T Músculo cardíaco Mibefradil Descargas repetidas

Músculo esquelético Descargas repetidas
Neuronas Descargas repetidas
DHPs, dihidripiridinas.
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Canales 2:
Capítulo L Bases celulares de la comunicación, Page 27 / 38
Los canales de Ca2+ de tipo L (de alto voltaje o de “apertura prolongada”) se activan por despolarizaciones intensas (aproximadamente −20 mV) y
pueden permanecer abiertas por un período largo de tiempo antes de inactivarse (500 ms o más). Se han clonado cuatro subunidades principales del
Neuronas Descargas repetidas
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DHPs, dihidripiridinas.
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Canales L
Los canales de Ca2+ de tipo L (de alto voltaje o de “apertura prolongada”) se activan por despolarizaciones intensas (aproximadamente −20 mV) y
pueden permanecer abiertas por un período largo de tiempo antes de inactivarse (500 ms o más). Se han clonado cuatro subunidades principales del
canal L: CaV1.1 a 4. La subunidad CaV1.1 (α1S) reside exclusivamente en el músculo esquelético, donde abunda en los túbulos transversales; las
subunidades CaV1.2 (α1C) se encuentran en el músculo cardíaco, en el músculo liso y en el cerebro; y las subunidades CaV1.3 (α1D) predominan en las
células ciliadas de la cóclea y en las células endocrinas y renales, pero también residen en el cerebro. Las subunidades CaV1.4 (α1F) se encuentran sólo
en la retina, donde mutaciones en este gen se relacionancon la ceguera nocturna congénita estacionaria.
Clínicamente, estos canales son dianas de los fármacos antianginosos y antihipertensivos. Los bloqueantes del canal de Ca2+ de tipo L,
fenilalquilaminas (p. ej., verapamilo), dihidropiridinas (p. ej., nifedipina), benzodiazepinas (p. ej., diltiazem), disminuyen la fuerza contráctil del
miocardio y así reducen las necesidades miocárdicas de oxígeno, o reducen la contractilidad del músculo liso y así disminuyen la presión arterial e
intraventricular. Los canales de Ca2+ de tipo L se localizan principalmente en los cuerpos celulares y en la parte proximal de las dendritas de las
neuronas. Admiten la entrada de Ca2+ al cuerpo celular durante los períodos de fuerte despolarización y este flujo de entrada produce la activación de
un segundo mensajero y cambios en la transcripción de genes. Aunque algunos de los fármacos que bloquean estos canales pueden atravesar la
barrera hematoencefálica, por ejemplo, la nimodipina, no suelen presentar efectos secundarios neurológicos apreciables. Una posibilidad es la de
que uno de los canales de Ca2+ de tipo L neuronal, los canales CaV1.3, sean menos sensibles a estos bloqueantes típicos de los canales L.
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Canales T
Los canales de Ca2+ de tipo T (corriente de bajo umbral o transitoria) se activan por despolarizaciones próximas al potencial de reposo; la mitad de la
activación máxima de estos canales se produce aproximadamente a los −40 mV. Presentan una inactivación regulada por voltaje, de tal forma que la
despolarización que produce su activación finalmente desencadena su inactivación. Debido a esta propiedad autolimitante, estos canales son
excelentes osciladores; de hecho, se cree que proporcionan una corriente marcapasos en las neuronas talámicas que generan las descargas corticales
límbicas que se asocian con las crisis de ausencia (petit mal). La etosuximida, que bloquea la corriente de tipo T, es un tratamiento eficaz para
estas crisis (Capítulo 19). El clonaje de las subunidades CaV3.1–3 (α1G, H, I) del canal tipo T debería facilitar el desarrollo de fármacos que interactúen
de forma más específica con este subtipo importante de canales de Ca2+.
Canales P/Q y R
Las subunidades α de estos canales pertenecen a una subfamilia CaV2.1, 3 (α1A, B, and E). Los canales CaV2 se activan por alto voltaje, no son sensibles
a los bloqueantes de los canales L, aunque pueden bloquearse con gran afinidad por toxinas peptídicas derivadas de serpientes y de caracoles
marinos 2 – 4. Esta subfamilia de canales de Ca2+ es más conocida por su regulación de neurotransmisores y de liberación de hormonas: el flujo de Ca2+
entra en las terminaciones nerviosas a través de estos canales de una forma regulada por voltaje que estimula esta liberación(Capítulo 3). Los canales
P/Q (CaV2.1) y N (CaV2.2) aportan la mayor parte del flujo entrante de Ca2+ que produce la liberación de neurotransmisores y de hormonas. Los canales
tipo P/Q también controlan la liberación de neurotransmisores en la unión neuromuscular, mientras que el canal tipo N controla la liberación de
neurotransmisores en las neuronas simpáticas. Se está desarrollando un péptido sintético bloqueante de los canales de Ca2+ tipo N (ziconotida), que
deriva de una conotoxina de caracoles marinos, para el tratamiento de pacientes con dolor crónico que no responde a opioides intratecales
(Capítulos 11). Los canales CaV2.3 soportan una subpoblación de canales de Ca2+ tipo R (resistentes). Las funciones de los canales CaV2.3 están menos
definidas, pero pueden intervenir en la liberación de neurotransmisores y hormonas y en la generación de aumentos transitorios del Ca2+ en las
dendritas.
Las mutaciones del gen humano CaV2.1 (α1A) se han relacionado con la migraña hemipléjica familiar, la ataxia espinocerebelosa y la ataxia
episódica. Aunque este gen se expresa abundantemente en las células de Purkinje, todavía se está estudiando cómo los canales P/Q mutantes
producen las anomalías que se ven en estos trastornos.
Canales regulados por nucleótidos cíclicos
(Capítulos 11). Los canales CaV2.3 soportan una subpoblación de canales de Ca tipo R (resistentes). Las funciones de los canales CaV2.3 están menos
definidas, pero pueden intervenir en la liberación de neurotransmisores y hormonas y en la generación deUNIVERSIDAD LATINOAMERICANA,
aumentos transitorios del Ca2+ en las S.C.
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dendritas.
Las mutaciones del gen humano CaV2.1 (α1A) se han relacionado con la migraña hemipléjica familiar, la ataxia espinocerebelosa y la ataxia
episódica. Aunque este gen se expresa abundantemente en las células de Purkinje, todavía se está estudiando cómo los canales P/Q mutantes
producen las anomalías que se ven en estos trastornos.
Canales regulados por nucleótidos cíclicos
La familia de canales regulados por nucleótidos cíclicos comprende los canales CNG y los canales HCN. Estos canales son seis canales de segmentos
TM, similares estructuralmente a los canales de K+ activados por voltaje. Son canales no selectivos de cationes, en los que iones monovalentes (K+,
Na+) pueden pasar sin ninguna discriminación y también pueden pasar iones divalentes.
La activación de los canales CNG está mediada por la unión directa del cGMP o cAMP a la región terminal C de la proteína del canal. Estos canales se
expresan en los cilios de las neuronas olfatorias y en los segmentos externos de los fotorreceptores conos y bastones, donde traducen señales
odorantes y fotones a señales eléctricas 2 – 6. Los canales de los fotorreceptores discriminan potentemente entre el cGMP y el cAMP, mientras que los
canales olfatorios son casi igual de sensibles a ambos ligandos.
2–6 Transducción de señales en los canales CNG
Se conoce bien el papel que los canales activados por cGMP desempeñan en la conversión de la energía luminosa, en forma de fotones, en una
señal eléctrica que el sistema nervioso pueda interpretar. Los fotones activan la rodopsina, un pigmento sensible a la luz (que es altamente
homólogo en su estructura con un receptor asociado a la proteína G), en los segmentos externos de los bastones en la retina. La rodopsina
fotoactivada activa a su vez una fosfodiesterasa, que produce la degradación del cGMP (Capítulo 4). Esta caída transitoria de la concentración del
cGMP en el citosol provoca el cierre de los canales de cGMP con regulación tónica, lo que produce la hiperpolarización de la célula del fotorreceptor.
Los bastones responden a esta hiperpolarización liberando menos transmisor y de este modo informando a otras células de la retina de que se ha
recibido una señal luminosa.
Un proceso similar transduce señales odorantes. La activación de receptores odorantes, que están acoplados a una proteína G, estimula la
adenilciclasa y la producción de cAMP (Capítulo 4). El aumento de cAMP activa los canales regulados por cAMP, lo que produce la despolarización de
las neuronas olfatorias. En estas neuronas los potenciales de acción resultantes envían la señal a neuronas eferentes de que se ha recibido un
estímulo olfatorio. A diferencia de los canales que intervienen en la fotorrecepción, que se activan preferentemente por cGMP, los canales
olfatorios pueden abrirse tanto por cAMP como por cGMP.
Los canales CNG son heterotetrámeros compuestos de subunidades A (CNGA1 a 4) y subunidades B (CNGB1 a 3) homólogas. Cada subunidad se une a
una sola molécula de cAMP o de cGMP. Aunque la unión de una sola subunidad puede hacer que se abra un canal, la activación máxima del canal
requiere la unión de las cuatro subunidades el nucleótido cíclico. Las mutaciones en los genes CNG están relacionadas con la retinitis pigmentosa y
acromatopsia.
En los mamíferos, la familia HCN tiene cuatro miembros (HCN1 a 4). Se expresan en neuronas, células cardíacas de marcapasos y fotorreceptores. A
diferencia de la mayor parte de los otros canales VGL, los canales HCN se abren con la hiperpolarización y se cierran con potenciales positivos. Las
corrientes que transportan estos canales se conocen también como corrientes Ih, If, o Iq. El cAMP y el cGMP pueden unirse a la región terminal C de los
canales HCN y potencian la actividad del canal desviando la curva de activación hacia voltajes más positivos. Como su activación hace que la célula se
despolarice, con frecuencia más allá del umbral de espiga, estos canales ayudan a generar ciclos repetidos de descargas rítmicas y, por ello, se
denominan “canales marcapasos”. Las mutaciones en HCN4 se asocian con la enfermedad del seno 2 – 1.
Teniendo en cuenta el papel fundamental de los canales HCN en la función de marcapasos cardíaca, estos canales constituyen prometedoras dianas
farmacológicas para el desarrollo de fármacos que se utilicen en el tratamiento de las arritmias cardíacas y de la cardiopatía isquémica. Por ejemplo, la
ivabradina, un fármaco bradicardizante, es un bloqueante de canales HCN regulado por el uso. Compuestos similares son la zetabradina y la
cilobradina. El efecto del cAMP sobre estos canales lo aprovechan varios fármacos comunes utilizados para modificar la frecuencia cardíaca; por
ejemplo, el propranolol, un antagonista adrenérgico β, disminuye los niveles celulares de AMPc, lo que reduce la frecuencia cardiaca en parte al
inhibir los canales Ih. Como la actividad rítmica de las neuronas es inherente a funciones como el nivel de alerta, el mantenimiento del ciclo vigilia
sueño y la frecuencia respiratoria, estos canales marcapasos son dianas importantes para futuros desarrollos de fármacos. De hecho, los antagonistas
de estos canales están siendo evaluados actualmente para su uso en el tratamiento de diferentes trastornos neuropsiquiátricos.
Canales
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Los canales TRP reciben su nombre por su papel en la fototransducción en la Drosophila. Las mutaciones en este canal hacen que la respuesta a la luz
ivabradina, un fármaco bradicardizante, es un bloqueante de canales HCN regulado por el uso. Compuestos similares son la zetabradina y la
cilobradina. El efecto del cAMP sobre estos canales lo aprovechan varios fármacos comunes utilizados para modificar la frecuencia
UNIVERSIDAD cardíaca; por S.C.
LATINOAMERICANA,
ejemplo, el propranolol, un antagonista adrenérgico β, disminuye los niveles celulares de AMPc, lo que reduce la frecuencia
Access Provided by: cardiaca en parte al
inhibir los canales Ih. Como la actividad rítmica de las neuronas es inherente a funciones como el nivel de alerta, el mantenimiento del ciclo vigilia
sueño y la frecuencia respiratoria, estos canales marcapasos son dianas importantes para futuros desarrollos de fármacos. De hecho, los antagonistas
de estos canales están siendo evaluados actualmente para su uso en el tratamiento de diferentes trastornos neuropsiquiátricos.
Canales TRP
Los canales TRP reciben su nombre por su papel en la fototransducción en la Drosophila. Las mutaciones en este canal hacen que la respuesta a la luz
sea transitoria y origine una disminución en el nivel de flujo de entrada de Ca2+ inducido por la luz. Hasta la fecha, se han identificado en mamíferos
aproximadamente 28 genes que codifican canales TRP. Estos canales se dividen en seis subfamilias (TRPC, TRPV, TRPM, TRPP, TRPA y TRPML), siendo
todos canales de seis dominios TM que carecen del conjunto completo de residuos con carga positiva en S4 que actúan como sensores de voltaje. Los
canales TRP son permeables al Ca2+ y la Na+ y, en algunos casos, al Mg2+. Los canales TRP no comparten un mecanismo único de activación. En general,
los canales TRP pueden describirse como canales de cationes permeables al Ca2+ con mecanismos de activación polimodales, como la activación de
receptores (por ejemplo, algunos receptores asociados a proteínas G y receptores con actividad tirosina quinasa activan fosfolipasas que pueden
modular posteriormente la actividad de los canales TRP), la activación de ligandos (p. ej., pequeñas moléculas orgánicas exógenas, lípidos endógenos
o productos del metabolismo lipídico, nucleótidos purínicos, iones inorgánicos) y la activación directa (p. ej., cambio de temperatura, estímulos
mecánicos, acoplamiento conformacional a los receptores de trifosfato de inositol o IP3 fosforilación de canales). Como la mayor parte de los canales
TRP responden a numerosos estímulos, son capaces de integrar estos estímulos y acoplarse a ellos para generar cascadas de amplificación de señal
mediante un aumento delCa2+ intracelular y de la despolarización de la membrana.
Los canales TRP tienen una particular importancia en la percepción sensorial, como la visión, gusto, olfato, oído, sensibilidad mecánica y térmica.
Como ejemplo, el TRPV1 activa la capsaicina, el ingrediente activo de la pimienta. Los canales TRP se tratan con más detalle en el Capítulo 11,
especialmente su papel en el dolor (véase 11–1). Los canales TRP permiten también a las células individuales percibir cambios en el entorno local,
como alteraciones en el flujo de líquidos y estrés mecánico. Como sensores celulares, se ha propuesto que los canales TRP podrían intervenir en
varios procesos fisiológicos, como la regulación del tono vascular, la fertilización, la absorción de Mg2+ y el crecimiento de neuritas. Las mutaciones en
los canales TRP se asocian con enfermedades como la hipomagnesemia, la poliquistosis renal, y una enfermedad neurodegenerativa, la
mucolipidosis 2 – 1.
Canales de cloro
Aunque este capítulo se ha centrado en los canales catiónicos, las neuronas y muchas otras células son permeables también al Cl−. Los canales de Cl−
son fundamentales para muchos procesos fisiológicos y las mutaciones de estos canales se han implicado en diferentes enfermedades 2 – 1.
Los canales de Cl− tienen dos funciones principales. La primera, atenúan la hiperexcitabilidad eléctrica. En la mayor parte de las células, como
neuronas y miocitos, la concentración intracelular de Cl− está próxima a, aunque por debajo de, su equilibrio electroquímico. De una forma similar a la
de los canales de K+, los canales de Cl− proporcionan una fuerza (el gradiente de concentración del Cl−)) que empuja la célula hacia el potencial de
equilibrio del Cl−, que generalmente es un valor hiperpolarizado. En consecuencia, la inactivación de los canales de Cl− puede producir
hiperexcitabilidad, que da lugar a miotonía. De igual modo, la unión de estricnina a los receptores de Cl− conductores de glicina en las neuronas
motoras de la médula espinal, entre otras células, puede conducir a convulsiones violentas y a la muerte (Capítulo 5).
Los canales de Cl− controlan también el flujo osmótico de agua a través de la membrana celular. Algunos canales de Cl− que regulan el equilibrio
osmótico son activados de hecho por la hinchazón de una célula; la activación de estos canales permite que el Cl− salga de la célula hinchada,
acompañado de cationes y de agua. Estos canales desempeñan un papel importante en las células secretoras, como en las del epitelio de las mucosas
y en el riñón. De hecho, los denominados diuréticos de asa, como la furosemida, bloquean los canales de Cl− en el asa ascendente de Henle y se
utilizan con profusión en la insuficiencia cardíaca congestiva.
Como podría esperarse, los canales que permiten al Cl− atravesar las membranas plasmáticas difieren en cuanto a su composición molecular de los
canales de cationes regulados por voltaje. Los canales de Cl− comprenden tres variantes moleculares 2–15. Los canales de Cl− regulados por ligandos
se encuentran entre los más importantes del cerebro; actúan como proteínas señalizadoras para los neurotransmisores inhibidores ácido γ
aminobutírico (GABA) y glicina y se tratan más adelante en el Capítulo 5.Los canales CLC, que probablemente funcionan como multímeros de las
proteínas CLC, son una familia de proteínas homologadas caracterizadas por poseer 12 posibles dominios transmembrana (véase 2–15). Se han
clonado nueve CLC (CLC 1 a 7, CLCKa y CLCKb); entre ellas las CLC 1, la 2, la Ka y la Kb residen en las membranas plasmáticas para controlar el flujo de
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Cl− y el potencial 10:6 Ay las
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a 5, y probablemente la 6 y 7 también, se localizan en la membrana de las vesículas intracelulares y se cree
que son importantes en el mantenimiento del pH de estas vesículas. Las mutaciones humanas en los canales CLC están asociadas con diferentes
enfermedades como varias nefropatías, enfermedades neurodegenerativas y, probablemente, con la epilepsia.
Como podría esperarse, los canales que permiten al Cl− atravesar las membranas plasmáticas difieren en cuanto a su composición molecular de los
canales de cationes regulados por voltaje. Los canales de Cl− comprenden tres variantes moleculares 2–15.UNIVERSIDAD
Los canales de LATINOAMERICANA, S.C.
Cl− regulados por ligandos
se encuentran entre los más importantes del cerebro; actúan como proteínas señalizadoras para los neurotransmisores
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aminobutírico (GABA) y glicina y se tratan más adelante en el Capítulo 5.Los canales CLC, que probablemente funcionan como multímeros de las
proteínas CLC, son una familia de proteínas homologadas caracterizadas por poseer 12 posibles dominios transmembrana (véase 2–15). Se han
clonado nueve CLC (CLC 1 a 7, CLCKa y CLCKb); entre ellas las CLC 1, la 2, la Ka y la Kb residen en las membranas plasmáticas para controlar el flujo de
Cl− y el potencial de membrana, y las CLC 3 a 5, y probablemente la 6 y 7 también, se localizan en la membrana de las vesículas intracelulares y se cree
que son importantes en el mantenimiento del pH de estas vesículas. Las mutaciones humanas en los canales CLC están asociadas con diferentes
enfermedades como varias nefropatías, enfermedades neurodegenerativas y, probablemente, con la epilepsia.
2–15
Modelos estructurales de tres familias de canales de Cl− . A. Modelo topológico de los canales del receptor del ácido γaminobutírico (GABA) y
de la glicina (véase Capítulo 5). B . Canal CLC. C . Canal CFTR. TM, dominios transmembrana; NBF, pliegue de unión del nucleótido, del inglés
nucleotidebinding fold; R, dominio regulador (fosforilación). (Adaptado con autorización de Jentsch TJ. Chloride channels: A molecular perspective.
Curr Opin Neurobiol. 1996;6:304.)
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Los canales reguladores de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) se activan por la unión del ATP a dos dominios de unión a
nucleótidos y por la fosforilación de dos residuos de serina clave en el dominio regulador (véase 2–15; también 2 – 5 para la fosforilación de canales
iónicos). Al igual que los canales CLC, los CFTR se cree que poseen 12 dominios transmembrana; sin embargo, los canales CFTR se distinguen de los
CLC por características como sus dominios de unión a nucleótidos. Los CFTR se encuentran entre los más profundamente estudiados de los canales
iónicos porque las mutaciones de este canal producen fibrosis quística, una enfermedad hereditaria relativamente frecuente que afecta a 1 de 3.000
recién nacidos caucásicos. En personas con fibrosis quística, la pérdida de canales de Cl− CFTR en varios tipos de células epiteliales limita la salida de
iones Cl– hacia la luz. Aunque los mecanismos no se conocen del todo, la enfermedad afecta también a los canales de Na+ epiteliales, cuyo mal
funcionamiento induce la producción de un moco espeso y seco. Esta secreción anormal provoca la obstrucción de los tractos biliares y pancreáticos y
una alta incidencia de enfermedad pulmonar.
GLIA
Astrocitos
Los astrocitos constituyen entre el 25 y el 50% del volumen celular de la mayor parte de las regiones cerebrales. Aunque un subgrupo de estas células
recuerda morfológicamente a las estrellas como su nombre indica, su forma varía enormemente. En la sustancia gris, la forma predominante es la del
astrocito protoplásmico, mientras que en la sustancia blanca la forma predominante es la del astrocito fibroso. Además de por su forma, los astrocitos
pueden identificarse por los característicos filamentos intermedios compuestos de proteína acídica fibrilar glial (GFAP) que rellena sus
prolongaciones. En este sentido, los anticuerpos frente a la GFAP tiñen intensamente los astrocitos pero no las neuronas.
En parte debido a su alta concentración de filamentos, los astrocitos aportan estructura al cerebro. Sus prolongaciones se extienden hasta la
piamadre, una de las membranas que cubren el cerebro, el epéndimo, que tapiza el sistema ventricular cerebral, y la superficie serosa de los capilares
que penetran en el parénquima cerebral. Además, los astrocitos dirigen sus prolongaciones hasta cuerpos celulares de neuronas y forman vainas
alrededor de las interrupciones en la mielina (nodos de Ranvier) y también alrededor de muchas sinapsis 2–16. Los astrocitos ayudan también a
mantener al cerebro aislado de la circulación general. Juegan un papel fundamental en la construcción y mantenimiento de la barrera
hematoencefálica al inducir a las células endoteliales que tapizan los capilares en el cerebro a formar uniones oclusivas entre ellas.
2–16
Microfotografía electrónica y diagrama de un nodo de Ranvier. Una interrupción de la vaina de mielina en el nodo (en la microfotografía entre
flechas) expone a la membrana plasmática del axón al espacio extracelular. (Utilizada con autorización de Jeffrey D. Kocsis, Yale University.)
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Los astrocitos tienen muchas funciones en el cerebro. La glía radial, que son los precursores embrionarios de los astrocitos, proporcionan un
andamiaje, o vía, para la migración de las neuronas, un proceso fundamental en el desarrollo de la arquitectura madura del cerebro. Los astrocitos
también sintetizan moléculas de adhesión y proteínas de la matriz extracelular, como las CAM (moléculas de adhesión celular) fibronectina y laminina.
Estas proteínas intervienen en la migración neuronal y pueden regular la orientación de los axones y el remodelamiento de las dendritas. Como ya se
ha mencionado, los astrocitos también elaboran durante toda la vida factores neurotróficos y citocinas, moléculas que intervienen en el desarrollo y
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la glía (Capítulo 8).
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Como los astrocitos recaptan el exceso de neurotransmisores y de iones, incluido el K , que son producto de la liberación de neurotransmisores y de
la activación de receptores, ayudan a mantener el medio extracelular que rodea a las neuronas durante la transmisión sináptica. Entre los
transportadores que favorecen la recaptación de aminoácidos excitadores neurotransmisores, la mayor densidad se encuentra en los astrocitos. Esto
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Los astrocitos tienen muchas funciones en el cerebro. La glía radial, que son los precursores embrionariosUNIVERSIDAD LATINOAMERICANA,
de los astrocitos, proporcionan un S.C.
andamiaje, o vía, para la migración de las neuronas, un proceso fundamental en el desarrollo de la arquitectura madura
Access Provided by: del cerebro. Los astrocitos
también sintetizan moléculas de adhesión y proteínas de la matriz extracelular, como las CAM (moléculas de adhesión celular) fibronectina y laminina.
Estas proteínas intervienen en la migración neuronal y pueden regular la orientación de los axones y el remodelamiento de las dendritas. Como ya se
ha mencionado, los astrocitos también elaboran durante toda la vida factores neurotróficos y citocinas, moléculas que intervienen en el desarrollo y
mantenimiento tanto de las neuronas como de la glía (Capítulo 8).
Como los astrocitos recaptan el exceso de neurotransmisores y de iones, incluido el K+, que son producto de la liberación de neurotransmisores y de
la activación de receptores, ayudan a mantener el medio extracelular que rodea a las neuronas durante la transmisión sináptica. Entre los
transportadores que favorecen la recaptación de aminoácidos excitadores neurotransmisores, la mayor densidad se encuentra en los astrocitos. Esto
es compatible con la organización anatómica de los astrocitos que rodean a la mayoría de las sinapsis excitadoras (véase 2 – 1). Los astrocitos también
pueden desempeñar un papel hasta ahora poco apreciado en la comunicación neuronal porque pueden acoplarse entre ellos por medio de uniones
comunicantes y pueden generar ondas de Ca2+ intracelulares como respuesta a la actividad de las neuronas. Además, algunos astrocitos expresan
proteínas que normalmente se consideran neuronales, como canales iónicos y receptores de neurotransmisores. Aunque el significado fisiológico de
estas propiedades continúa siendo oscuro, sugiere que los astrocitos pueden modificar su función en respuesta a la actividad neuronal de su
vecindad. De hecho, cada vez hay más datos de que los astrocitos pueden influir en la función sináptica mediante la recaptación de neurotransmisores
como el glutamato y en la liberación regulada por la actividad de un número de factores diferentes.
Los astrocitos también pueden intervenir en la enfermedad. Después de lesiones cerebrales, inflamación y de algunos tipos de infección y en
respuesta a procesos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer, los astrocitos se hipertrofian y pueden proliferar. Esta gliosis
reactiva se acompaña de alteraciones en la expresión de genes en la glía reactiva y de la elaboración de citocinas y de otros factores solubles. Algunos
de estos factores reclutan glía adicional para responder a la lesión, lo que en circunstancias extremas puede acabar dañando un gran número de
neuronas vecinas.
Oligodendrocitos y células de Schwann
Los oligodendrocitos en el SNC y las células de Schwann en el sistema nervioso periférico producen y recubren los axones con mielina. Al formar una
capa relativamente gruesa de aislamiento, la mielina permite una conducción eléctrica rápida por los axones disminuyendo de forma pronunciada la
capacitancia de la membrana neuronal y aumentando su resistencia. Mientras que las células de Schwann pueden producir sólo una vaina de mielina,
los oligodendrocitos pueden producir varias. Esto se produce porque la membrana del oligodendrocito se envuelve ella misma en múltiples capas en
torno al axón 2–16. Como ya se ha mencionado, los axones expresan un alto índice de canales de Na+ activados por voltaje en los nodos de Ranvier,
pequeñas interrupciones de la mielina entre cada segmento mielinizado, lo que permite la regeneración del potencial de acción.
Aunque en el SNC los principales componentes químicos de la mielina difieren de los de la mielina en el sistema nervioso periférico, ambos tipos
contienen proteolípidos hidrofóbicos que se comportan como aislantes. De este modo, la destrucción de la vaina de mielina puede originar un intenso
déficit en la velocidad de conducción nerviosa y diferentes déficit motores y sensitivos. Estos déficit son característicos de la esclerosis múltiple, una
enfermedad que conlleva la destrucción de oligodendrocitos y la consiguiente pérdida de mielina, presumiblemente como respuesta a un mecanismo
autoinmune (Capítulo 12).
Microglía
La microglía es un componente importante de los mecanismos de defensa frente a infecciones del SNC. Aunque el origen de las células de la microglía
continúa siendo controvertido, se cree que derivan principalmente de células progenitoras monocíticas de la médula ósea que entran en el cerebro y
se diferencian; en este sentido, gran parte de la microglía parece estar relacionada con los macrófagos periféricos. Los datos sugieren que alguna
microglía puede derivar también de linajes de glía, aunque esta vía no está del todo caracterizada. Al igual que los astrocitos, la microglía responde a
las lesiones con alteraciones en su morfología y número y, por lo tanto, es importante para la defensa y reparación del tejido. Sin embargo, al igual
que con las células inmunes en otros tejidos, una activación excesiva de la microglía puede resultar perjudicial y contribuir a los trastornos
inflamatorios y, quizás, neurodegenerativos, del SNC. Por ejemplo, la microglía es uno de los principales mediadores de los efectos en el SNC de la
infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
FLUJO SANGUÍNEO CEREBRAL

En comparación con otros órganos del cuerpo humano, el cerebro consume un porcentaje desproporcionado de energía y oxígeno y, en
consecuencia, su vascularización es muy rica. Su lecho vascular está nutrido por arterias perforantes que se ramifican en el espacio subaracnoideo y
posteriormente entran en el parénquima cerebral. En la sustancia gris cerebral, que tiene una vascularización más densa que la sustancia blanca,
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venosos antes de llevar de vuelta la sangre a la circulación general. Page 32 / 38
El control local estricto de la circulación cerebral guarda una buena relación con la actividad neural. Esta correlación es la base de las técnicas de
imagen cerebral actuales que utilizan el flujo sanguíneo cerebral, como la tomografía por emisión de positrones (PET) con agua marcada con oxígeno
FLUJO SANGUÍNEO CEREBRAL UNIVERSIDAD LATINOAMERICANA, S.C.
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En comparación con otros órganos del cuerpo humano, el cerebro consume un porcentaje desproporcionado de energía y oxígeno y, en
consecuencia, su vascularización es muy rica. Su lecho vascular está nutrido por arterias perforantes que se ramifican en el espacio subaracnoideo y
posteriormente entran en el parénquima cerebral. En la sustancia gris cerebral, que tiene una vascularización más densa que la sustancia blanca,
estas arteriolas dan lugar a un elevado número de lechos capilares. Éstos a su vez drenan hacia una red venosa que desemboca en grandes senos
venosos antes de llevar de vuelta la sangre a la circulación general.
El control local estricto de la circulación cerebral guarda una buena relación con la actividad neural. Esta correlación es la base de las técnicas de
imagen cerebral actuales que utilizan el flujo sanguíneo cerebral, como la tomografía por emisión de positrones (PET) con agua marcada con oxígeno
15, o las que se basan en la oxigenación de la sangre, como la imagen por resonancia magnética (MRI) con contraste endógeno dependiente del nivel
de oxigenación de la sangre (BOLD), como un sustituto para medir la actividad neural. Las señales químicas que se asocian a la actividad neural para
regular el sistema vascular continúan siendo un tema importante de investigación.
Como las terminaciones nerviosas presinápticas muestran una intensa actividad metabólica y contienen una gran fracción de las mitocondrias en el
cerebro, las señales de imagen relacionadas con el flujo sanguíneo o con el consumo de oxígeno o glucosa pueden reflejar el funcionamiento de las
terminaciones nerviosas más que la actividad de los cuerpos celulares o dendritas. Esta tendencia complica mucho la interpretación de las pruebas de
imagen cerebrales; por ejemplo, un aumento importante de las señales de imagen que se origina por el incremento de la actividad de las
terminaciones nerviosas inhibidoras puede reflejar una disminución en la actividad de los cuerpos celulares postsinápticos. Este tipo de problemas
estimula a los científicos a comprender mejor los procesos biológicos que subyacen a las imágenes del cerebro humano vivo y para desarrollar
marcadores que se aproximen más estrechamente a la descarga de las neuronas.
Barrera hematoencefálica
En el sistema nervioso, la señalización depende de concentraciones específicas de iones extracelulares y de la liberación totalmente controlada, la
recaptación y el metabolismo de los neurotransmisores. Si el cerebro no estuviera aislado de la circulación general, los cambios en la concentración
de iones relacionados con el estado de nutrición o hidratación alterarían sistemáticamente la función neural de forma intensa. La ingesta de
nutrientes habituales, como aminoácidos, que sirven también como neurotransmisores o sus precursores, o la liberación de hormonas periféricas,
causarían estragos en la función cerebral.
Estas situaciones catastróficas se previenen por la existencia de una barrera hematoencefálica que crea un medio homeostático aislado para el
cerebro y la médula espinal. Esta barrera está formada por uniones oclusivas entre las células endoteliales de los capilares en los lechos vasculares
cerebrales, que restringen el paso de moléculas solubles 2–17. Las células endoteliales tapizan la luz de los vasos y están rodeadas por una lámina
basal continua. El espacio potencial alrededor de los capilares está ocupado por pericitos que rodean la pared de los vasos; estas células intervienen
en la secreción de proteínas que contribuyen a formar la membrana basal. Como los pies terminales (prolongación terminal) de los astrocitos
perivasculares se intercalan entre los pericitos y contactan con la lámina basal, se cree que intervienen en la formación y mantenimiento de las
uniones oclusivas entre las células endoteliales cerebrales 2–18. Por el contrario, los pequeños espacios localizados entre las células endoteliales en
la circulación general permiten que solutos de la sangre pasen a los tejidos circundantes.
2–17
Microfotografía electrónica de un capilar que forma parte de la barrera hematoencefálica.A diferencia de los tejidos periféricos, en el que
pequeños huecos (fenestraciones) entre las células endoteliales de las paredes de los capilares permiten que pequeñas sustancias pasen libremente,
en el SNC las células endoteliales forman uniones oclusivas sin que existan fenestraciones, lo que impide la difusión pasiva. Estas uniones oclusivas,
junto con los pericitos (P), la membrana basal asociada y los pies de los astrocitos (A), constituyen la barrera hematoencefálica. La pared exterior del
capilar está marcada por flechas. L, luz. (Reproducido con autorización de Zigmond MJ, Bloom FE, Landis SC, et al., eds. Fundamental Neuroscience.
New York: Academic Press; 1999.)
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2–18
Representación esquemática de los pericitos circundantes (cubriendo alrededor del 20 al 30% de la superficie del capilar) y de los
astrocitos y pies sobre las células endoteliales de los capilares cerebrales, que inducen y mantienen la barrera hematoencefálica.
Por el contrario, las células endoteliales de los capilares periféricos no forman una barrera compacta porque carecen de los impulsos de entrada
específicos de estas células cerebrales. Véase el texto para más detalles. (Reproducido con autorización de Miller G: Drug targeting. Breaking down
barriers, Science. 2002;297(5584):1116–1118. Ilustración de C. Slayden. © 2002 AAAS.)
image 2: Bases celulares de la comunicación,
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2–19
UNIVERSIDAD
Representación esquemática de los pericitos circundantes (cubriendo alrededor del 20 al 30% LATINOAMERICANA,
de la superficie S.C.
del capilar) y de los
astrocitos y pies sobre las células endoteliales de los capilares cerebrales, que inducen y mantienen la by:
Access Provided barrera hematoencefálica.
Por el contrario, las células endoteliales de los capilares periféricos no forman una barrera compacta porque carecen de los impulsos de entrada
específicos de estas células cerebrales. Véase el texto para más detalles. (Reproducido con autorización de Miller G: Drug targeting. Breaking down
barriers, Science. 2002;297(5584):1116–1118. Ilustración de C. Slayden. © 2002 AAAS.)
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2–19
Ilustraciones esquemáticas de la barrera hematoencefálica. A. Se describe la barrera hematoencefálica que se muestra en2–17 y se
esquematiza en 2–18. B . Izquierda, un fármaco hidrófilo que no puede atravesar la barrera hematoencefálica. Derecha, el fármaco es convertido a un
hipotético profármaco después de acoplarse a una molécula lipofílica de gran tamaño. El profármaco resultante es capaz de atravesar la barrera
hematoencefálica; una vez que entra en el cerebro es escindido y libera fármaco libre. C . Uso hipotético del receptor de transferrina (TfR) para
transportar un fármaco al SNC. Los complejos Fetransferrina (Fe–Tf) se unen al TfR. Un anticuerpo (Ac) antiTfR al que se fusiona un fármaco
peptídico, también se une al receptor. El complejo completo Fe–Tf–TfR–Ab–fármaco se interna en la célula endotelial, es transportado a través de la
célula y se incorpora en la membrana celular opuesta, donde se libera al líquido intersticial FeTf y Acfármaco. El fármaco libre es posteriormente
escindido del complejo Acfármaco.
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Sólo las moléculas muy lipofílicas pueden difundir pasivamente a través de las membranas de las células vasculares para entrar en el cerebro; de este
modo, cualquier fármaco administrado por vía periférica que tenga como diana el SNC debe ser relativamente lipofílico. Por el contrario, las moléculas
hidrófilas generalmente son excluidas del cerebro; únicamente las moléculas solubles en agua que son reconocidas por los procesos de transporte
dependientes del ATP, como la glucosa, aminoácidos y nucleósidos, pueden entrar en el SNC. Algunas otras sustancias consiguen acceder al cerebro
por medio de procesos mediados por receptores (p. ej., hierrotransferrina, insulina y lipoproteínas; 2 – 7, 2–19). Muchas otras sustancias (p. ej., la
leptina) parecen penetrar en el cerebro, aunque los mecanismos subyacentes se conocen poco.
2–7 Superando la barrera hematoencefálica
Aunque la barrera hematoencefálica proporciona una protección esencial al cerebro, también impide la llegada de fármacos para el tratamiento de
trastornos neuropsiquiátricos. Muchas pequeñas moléculas con una posible actividad biológica útil son hidrófilas y, por tanto, incapaces de
atravesar la barrera. Además, muchos de los mensajeros intercelulares cerebrales son neuropéptidos o proteínas relativamente grandes como los
factores neurotróficos. Estas sustancias, así como sus análogos estructurales, quedan excluidas casi por completo del SNC por la barrera
hematoencefálica. En consecuencia, una importante área de investigación se ha dirigido a diseñar nuevas formas de atravesar la barrera
hematoencefálica para llevar fármacos al cerebro.
Los métodos invasores son quizás los más directos. La introducción de una derivación en el líquido cefalorraquídeo (LCR) mediante un catéter
intratecal o intracerebroventricular, permite administrar la mayor parte de los fármacos al SNC. Estas derivaciones pueden introducirse por medio
de un procedimiento quirúrgico relativamente benigno y se utilizan habitualmente como tratamiento de la hidrocefalia (presión excesiva del LCR)
para dirigir el flujo de LCR hacia la cavidad abdominal. En los últimos años, se han iniciado los primeros ensayos clínicos para introducir genes que
codifican una proteína de interés directamente en un área cerebral por medio de vectores víricos. Esta transferencia de genes mediada por virus
(una forma de terapia génica) continúa siendo experimental pero algún día podría convertirse en un nuevo método para corregir anomalías
relacionadas con enfermedades cerebrales.
Otro enfoque general de atravesar la barrera hematoencefálica es administrar un fármaco que rompa temporalmente la barrera; por ejemplo, las
propiedades osmóticas del manitol son capaces de separar las uniones oclusivas de las células endoteliales. Esta rotura de la barrera va seguida
de la administración periférica de un fármaco, que sería capaz de atravesar la barrera alterada. Sin embargo, sustancias como el manitol tienen un
efecto transitorio; las uniones oclusivas que ayudan a formar la barrera se restauran habitualmente en varias horas. Recientemente ha sido posible
abrir temporalmente la barrera hematoencefálica con agentes selectivos que abren las uniones oclusivas,cereport, que activa los receptores de la
bradiquinina β2 (la bradiquinina es un péptido que tiene funciones de transmisor en el cerebro y en la periferia (véase Capítulo 7.)
También se puede administrar un fármaco al cerebro cuando se asocia con un medio muy lipofílico; este acoplamiento permite que el fármaco
atraviese pasivamente la barrera hematoencefálica. Después de llegar al cerebro el medio lipofílico es dividido, liberando el fármaco libre. Este
concepto profármaco (véase 2–19) es atractivo y conceptualmente muy simple, pero hasta la fecha no ha tenido mucho éxito. Un método
relacionado es el de acoplar el fármaco, ya sea de forma covalente o no covalente, con nanopartículas, compuestas por polímeros sintéticos o
naturales. Estas nanopartículas, administradas por vía sistémica, pueden entrar en el cerebro de forma pasiva o a través de un proceso de
transporte
Capítulo activo.celulares
2: Bases La entrega
dedelafármacos al SNC mediante el uso de nanopartículas constituye un área de intensa investigación.
comunicación, Page 34 / 38
Otra estrategia para atravesar la barrera hematoencefálica utiliza diferentes procesos mediados por receptores que en condiciones normales
transportan sustancias necesarias dentro o fuera del SNC. Entre ellas, el proceso mejor comprendido es aquel en el que interviene el receptor de la
hidrófilas generalmente son excluidas del cerebro; únicamente las moléculas solubles en agua que son reconocidas por los procesos de transporte
dependientes del ATP, como la glucosa, aminoácidos y nucleósidos, pueden entrar en el SNC. Algunas otras sustancias consiguen acceder al cerebro
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por medio de procesos mediados por receptores (p. ej., hierrotransferrina, insulina y lipoproteínas; 2 – 7, 2–19). Muchas otras sustancias (p. ej., la
leptina) parecen penetrar en el cerebro, aunque los mecanismos subyacentes se conocen poco.
2–7 Superando la barrera hematoencefálica
Aunque la barrera hematoencefálica proporciona una protección esencial al cerebro, también impide la llegada de fármacos para el tratamiento de
trastornos neuropsiquiátricos. Muchas pequeñas moléculas con una posible actividad biológica útil son hidrófilas y, por tanto, incapaces de
atravesar la barrera. Además, muchos de los mensajeros intercelulares cerebrales son neuropéptidos o proteínas relativamente grandes como los
factores neurotróficos. Estas sustancias, así como sus análogos estructurales, quedan excluidas casi por completo del SNC por la barrera
hematoencefálica. En consecuencia, una importante área de investigación se ha dirigido a diseñar nuevas formas de atravesar la barrera
hematoencefálica para llevar fármacos al cerebro.
Los métodos invasores son quizás los más directos. La introducción de una derivación en el líquido cefalorraquídeo (LCR) mediante un catéter
intratecal o intracerebroventricular, permite administrar la mayor parte de los fármacos al SNC. Estas derivaciones pueden introducirse por medio
de un procedimiento quirúrgico relativamente benigno y se utilizan habitualmente como tratamiento de la hidrocefalia (presión excesiva del LCR)
para dirigir el flujo de LCR hacia la cavidad abdominal. En los últimos años, se han iniciado los primeros ensayos clínicos para introducir genes que
codifican una proteína de interés directamente en un área cerebral por medio de vectores víricos. Esta transferencia de genes mediada por virus
(una forma de terapia génica) continúa siendo experimental pero algún día podría convertirse en un nuevo método para corregir anomalías
relacionadas con enfermedades cerebrales.
Otro enfoque general de atravesar la barrera hematoencefálica es administrar un fármaco que rompa temporalmente la barrera; por ejemplo, las
propiedades osmóticas del manitol son capaces de separar las uniones oclusivas de las células endoteliales. Esta rotura de la barrera va seguida
de la administración periférica de un fármaco, que sería capaz de atravesar la barrera alterada. Sin embargo, sustancias como el manitol tienen un
efecto transitorio; las uniones oclusivas que ayudan a formar la barrera se restauran habitualmente en varias horas. Recientemente ha sido posible
abrir temporalmente la barrera hematoencefálica con agentes selectivos que abren las uniones oclusivas,cereport, que activa los receptores de la
bradiquinina β2 (la bradiquinina es un péptido que tiene funciones de transmisor en el cerebro y en la periferia (véase Capítulo 7.)
También se puede administrar un fármaco al cerebro cuando se asocia con un medio muy lipofílico; este acoplamiento permite que el fármaco
atraviese pasivamente la barrera hematoencefálica. Después de llegar al cerebro el medio lipofílico es dividido, liberando el fármaco libre. Este
concepto profármaco (véase 2–19) es atractivo y conceptualmente muy simple, pero hasta la fecha no ha tenido mucho éxito. Un método
relacionado es el de acoplar el fármaco, ya sea de forma covalente o no covalente, con nanopartículas, compuestas por polímeros sintéticos o
naturales. Estas nanopartículas, administradas por vía sistémica, pueden entrar en el cerebro de forma pasiva o a través de un proceso de
transporte activo. La entrega de fármacos al SNC mediante el uso de nanopartículas constituye un área de intensa investigación.
Otra estrategia para atravesar la barrera hematoencefálica utiliza diferentes procesos mediados por receptores que en condiciones normales
transportan sustancias necesarias dentro o fuera del SNC. Entre ellas, el proceso mejor comprendido es aquel en el que interviene el receptor de la
transferrina, que se localiza en la superficie luminal de las células endoteliales de los capilares y se une a complejos de transferrinaFe (véase 2–19).
El complejo receptor de transferrinatransferrinaFe penetra en las células endoteliales y es transportado al lado opuesto, o basal, de la célula,
donde se incorpora a la membrana celular. Cuando alcanza el lado intersticial de la pared capilar, el complejo ransferrinaFe es libre para difundir
hacia el líquido extracelular cerebral. Los investigadores están intentando actualmente elaborar anticuerpos que se unan al receptor de la
transferrina de un modo que no altere la capacidad del receptor para unir el complejo transferrinaFe. Los neuropéptidos y las proteínas de gran
tamaño, como los factores neurotróficos o, incluso, los anticuerpos, podrían entonces unirse a los anticuerpos anti receptor de transferrina. Hay
datos que sugieren que el complejo entero (transferrina Fereceptor de transferrinaanticuerponeuropéptido) puede ser transportado con éxito a
través de la pared capilar.
Algunas áreas del cerebro que rodean a los ventrículos cerebrales (los órganos circunventriculares), como el área postrema del bulbo raquídeo y
algunas regiones del hipotálamo carecen de barrera hematoencefálica. Estas regiones cuentan con capilares fenestrados que permiten a los péptidos,
moléculas hidrófilas y otros solutos entrar en el cerebro. En estas regiones periventriculares, el cerebro es capaz de analizar la circulación general,
detectar hormonas circulantes y citocinas y, posteriormente, dirigir respuestas adaptativas a estas señales. El área postrema, por ejemplo, contiene
quimiorreceptores que desencadenan el vómito en respuesta a tóxicos circulantes.
Además del impedimento físico que supone la barrera hematoencefálica, en el SNC existen bombas transmembrana que transportan rápidamente
fármacos fuera del SNC, incluso si el fármaco ha atravesado la barrera hematoencefálica. Una de estas familias de bombas, las glicoproteínasP,
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fueron investigadas 10:6 A como
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de resistencia a los quimioterápicos para el cáncer; las glicoproteínasP se expresan en células en la
barrera hematoencefálica.
Como la barrera hematoencefálica excluye del SNC todas las sustancias excepto las de pequeño tamaño muy lipofílicas, muchos fármacos potenciales
moléculas hidrófilas y otros solutos entrar en el cerebro. En estas regiones periventriculares, el cerebro es capaz de analizar la circulación general,
detectar hormonas circulantes y citocinas y, posteriormente, dirigir respuestas adaptativas a estas señales. El área postrema, por ejemplo, contiene
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quimiorreceptores que desencadenan el vómito en respuesta a tóxicos circulantes.
Además del impedimento físico que supone la barrera hematoencefálica, en el SNC existen bombas transmembrana que transportan rápidamente
fármacos fuera del SNC, incluso si el fármaco ha atravesado la barrera hematoencefálica. Una de estas familias de bombas, las glicoproteínasP,
fueron investigadas inicialmente como una causa de resistencia a los quimioterápicos para el cáncer; las glicoproteínasP se expresan en células en la
barrera hematoencefálica.
Como la barrera hematoencefálica excluye del SNC todas las sustancias excepto las de pequeño tamaño muy lipofílicas, muchos fármacos potenciales
no pueden utilizarse con éxito. En este sentido, la investigación en neurofarmacología continúa intentando desarrollar estrategias para atravesar la
barrera hematoencefálica y mejorar la llegada de fármacos (véase 2 – 7). Cada vez se estudian más fármacos para ver si son sustratos para las bombas
de glicoproteínas P y por ello con pocas probabilidades de alcanzar concentraciones terapéuticas en las neuronas. También se hacen intentos de
generar inhibidores de las glicoproteínasP como medio de potenciar las acciones en el SNC de ciertos fármacos. Por ejemplo, algunos
bloqueantes de canales de Ca2+ de tipo L inhiben las glicoproteínas P. El uso de estos fármacos podría resultar beneficioso si se diseñara una
estrategia para aumentar las concentraciones cerebrales de un fármaco, pero podría producirse toxicidad si el paciente toma de forma inadvertida un
fármaco que entre en el SNC a dosis normales y que habitualmente es retirado del SNC por las glicoproteínasP.
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Capítulo 2 - Bases Celulares de La Comunicación

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Capítulo 2 - Bases Celulares de La Comunicación

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UNIVERSIDAD LATINOAMERICANA, S.C.

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Neurofarmacología molecular. Fundamentos de neurociencia clínica, 3e

Capítulo 2: Bases celulares de la comunicación

2–1 Optogenética: revolución del estudio de los circuitos cerebrales

Perspectiva general de la neurona

Citoesqueleto y transporte de proteínas

2–2 Identificación de neurotransmisores en el cerebro

2–2 Identificación de neurotransmisores en el cerebro

2–3 Las muchas caras de la transmisión sináptica

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Las sinapsis con

PROPIEDADES ELÉCTRICAS DE LAS NEURONAS

Familia Enfermedad y síntomas

Kir, canales de Síndrome de Bartter (pierde sal renal)

Kv, canales de Ataxia episódica tipo 1, neuromiotonía

TRP, canales TRP ANefropatía poliquística autosómica dominante

Glomeruloesclerosis focal segmentaria, con reabsorción defectuosa de Mg2+

CNG, Canales activados por GMPc Retinitis pigmentosa

KCa, Canales K+ Epilepsia generalizada con discinesia paroxística

activados por Ca2+

Nav, canales de Epilepsia generalizada con crisis febriles

Nav, canales de Epilepsia generalizada con crisis febriles

Cav, canales de Ataxia episódica

Cl, canales de cloro Fibrosis quística

Potenciales eléctricos en las células

¿Cómo mantienen las neuronas el potencial eléctrico?

¿Cómo mantienen las neuronas el potencial eléctrico?

Un modelo simple de célula

Un modelo de célula más complejo

Ion Concentración intracelular (mM) Concentración extracelular (mM) Permeabilidad relativa

Na+ 10 100 0.01

Cl– 10 105 0.2

A− (aniones de gran tamaño) 100 0 0

Mantenimiento del potencial de membrana por las bombas dependientes de ATP

PROPIEDADES BIOFÍSICAS DE LA MEMBRANA CELULAR

Potenciales sensoriales sinápticos y de acción

desencadena un potencial de acción.

Potencial de acción y liberación de neurotransmisores

PROPIEDADES MOLECULARES DE LOS CANALES IÓNICOS

Estructura de los canales iónicos VGL

2–4 Subunidades accesorias de canales

Estas proteínas accesorias parecen servir a las siguientes funciones:

Pueden facilitar el tráfico de canales a la membrana plasmática o estabilizar canales en la membrana.

Su fosforilación puede regular las propiedades de los canales 2 – 5.

Pueden influir en la unión de ligandos (toxinas y fármacos).

largo (las subunidades β del canal de K+ cardiaco) 2 – 1.

2–5 La fosforilación de los canales iónicos

2–5 La fosforilación de los canales iónicos

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Selectividad de los canales iónicos

Apertura de los canales iónicos

Cierre de los canales iónicos

Cierre de los canales iónicos

Tipos de canales iónicos

Farmacología y toxicología de los canales de sodio

El canal de sodio en la enfermedad

Clasificaciones de los canales de potasio

Clasificaciones de los canales de potasio

Rectificador tardío TEA TEA and QA 4­Aminopiridina

Cs+, H+, Ba2+ Cs+, Na+, Li+, Ba2+ Estricnina

A TEA TEA 4–Aminopiridina

K(Ca) TEA (BK) TEA Quinidina

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Rectificador tardío TEA TEA and QA 4Aminopiridina

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Rectificador tardío TEA TEA and QA 4Aminopiridina

CaV1.1, 1.2, 1.3, L Músculo esquelético DHPs Acoplamiento excitacióncontracción

CaV2.1 P/Q Terminaciones ωagatoxina Liberación de neurotransmisores

CaV2.2 N Terminaciones ωCTXGVIA Liberación de neurotransmisores

CaV2.3 R Cuerpos celularess SNX482 Potenciales de acción regulados por

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