Trastornos Del Sistema Nervioso

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Fisiopatología de la enfermedad, 7e
CAPÍTULO 7: Trastornos del sistema nervioso
Catherine LomenHoerth, MD, PhD
INTRODUCCIÓN
Las principales funciones del sistema nervioso son detectar, analizar y transmitir información. La información se recopila por medio de sistemas
sensoriales integrados por el cerebro, entonces se usa para generar señales hacia vías motoras y del sistema nervioso autónomo para el control del
movimiento, así como de funciones viscerales y endocrinas. Tales acciones están controladas por neuronas, las cuales están interconectadas para
formar redes emisoras de señales que incluyen sistemas motores y sensoriales. Además de las neuronas, el sistema nervioso contiene células
neurogliales que desempeñan diversas funciones inmunitarias y de sostén, y modulan la actividad de las neuronas. El entendimiento de la
fisiopatología de las enfermedades del sistema nervioso requiere conocimiento de las propiedades biológicas de las células neurales y gliales, y de las
características anatómicas de las redes neurales. En la primera parte de este capítulo se revisan varios aspectos básicos de la histología, la fisiología
celular y la anatomía del sistema nervioso.
La comprensión de las causas de las enfermedades neurológicas requiere conocimiento de mecanismos moleculares y bioquímicos. Los
descubrimientos en los campos de la biología molecular y la genética han puesto a disposición información importante acerca de los mecanismos de
varias enfermedades. Más adelante en este capítulo se analizan varios trastornos neurológicos en los cuales se conocen algunos de los mecanismos
moleculares de la patogenia, entre ellos: enfermedad de neurona motora, enfermedad de Parkinson, miastenia grave, epilepsia, enfermedad de
Alzheimer y eventos vasculares cerebrales (apoplejía). Interesantes avances en el entendimiento de estas enfermedades y la superposición de las
mismas están llevando a nuevos blancos terapéuticos, y a la esperanza de tratar mejor estas devastadoras enfermedades.
ESTRUCTURA Y FUNCIÓN NORMALES DEL SISTEMA NERVIOSO
HISTOLOGÍA Y BIOLOGÍA CELULAR
Neuronas
La principal función de las neuronas es recibir información, integrarla y transmitirla hacia otras células. Las neuronas constan de tres partes:
dendritas, que son prolongaciones alargadas, las cuales reciben información desde el ambiente o desde otras neuronas; el cuerpo celular, que
contiene el núcleo, y el axón, que puede medir hasta 1 m de largo y conduce impulsos hacia los músculos, las glándulas u otras neuronas (figura 71).
Casi todas las neuronas son multipolares, esto quiere decir que contienen un axón y varias dendritas. Las neuronas bipolares tienen una dendrita y un
axón, y se encuentran en los ganglios coclear y vestibular, la retina y la mucosa olfatoria. Los ganglios sensitivos espinales contienen neuronas
seudounipolares que muestran una sola proyección que surge del cuerpo celular y se divide en dos ramas; una se extiende hacia la médula espinal y la
otra hacia la periferia. Los axones y las dendritas por lo general se ramifican de modo extenso en sus extremos. La ramificación dendrítica puede ser
muy compleja; como resultado, una sola neurona puede recibir miles de aferencias. La ramificación del axón permite que varias células blanco reciban
de manera simultánea un mensaje proveniente de otra neurona. Cada rama del axón termina en la siguiente célula en una sinapsis, que es una
estructura especializada para la transferencia de información desde el axón hacia músculo, glándulas u otra neurona. Las sinapsis entre neuronas
suelen ocurrir entre axones y dendritas, pero también pueden suceder entre un axón y un cuerpo celular, entre dos axones, o entre dos dendritas.
FIGURA 71
Esquema de una neurona motora coloreada con Nissl. La vaina de mielina es producida por oligodendrocitos en el sistema nervioso central y por
células de Schwann en el sistema nervioso periférico. Note las tres placas terminales motoras que transmiten el impulso nervioso hacia fibras de
músculo esquelético estriado. (Redibujada, con autorización, de Mescher Al, Junqueira Basic Histology, 12a ed. McGrawHill, 2009.)
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CAPÍTULO 7: Trastornos del sistema nervioso, Catherine LomenHoerth, MD, PhD Page 1 / 67
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FIGURA 71
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Esquema de una neurona motora coloreada con Nissl. La vaina de mielina es producida por oligodendrocitos en el sistema nervioso central y por
células de Schwann en el sistema nervioso periférico. Note las tres placas terminales motoras que transmiten el impulso nervioso hacia fibras de
músculo esquelético estriado. (Redibujada, con autorización, de Mescher Al, Junqueira Basic Histology, 12a ed. McGrawHill, 2009.)
Las señales se propagan eléctricamente a lo largo de los axones. Al igual que otras células, las neuronas mantienen el tamaño y la osmolaridad sobre
todo mediante la acción de la Na+K+ATPasa, la cual bombea de modo activo Na+ hacia afuera de las células en intercambio por K+; esto da por
resultado la formación de gradientes de concentración para Na+ y K+ a través de la membrana celular. La membrana es casi impermeable al Na+, pero
la presencia de canales de fuga de K+ permite el flujo de K+ hacia afuera de las células; esto produce una diferencia de la carga eléctrica a través de la
membrana, la cual contrarresta el transporte de K+ desde la célula. El flujo de iones continúa en tanto la fuerza eléctrica opuesta alcanza un valor que
equilibra la fuerza de difusión, y la membrana alcanza el potencial de equilibrio para K+ (EK). El EK se calcula por medio de la ecuación de Nernst:
EK=2.3RTFlog[K+]o[K+]i
donde
R = constante de gas (2 kcal/mol1 °K1)
T = temperatura absoluta (°K)
F = constante de Faraday (2.3 × 104 kcal V1 mol1)
[K+]o = concentración de K+ fuera de la célula
[K+]i = concentración de K+ dentro de la célula
En casi todas las neuronas el potencial de membrana en reposo (Em) es de 50 a 100 mV y yace cerca del EK, dado que la fuga de K+ es la principal
determinante de la diferencia de carga a través de la membrana.
El potencial de membrana puede alterarse al aumentar la permeabilidad de la membrana a otro ion, el cual impulsa el potencial de membrana en
reposo hacia el potencial de equilibrio para ese ion. Las neuronas están muy especializadas para emplear los cambios rápidos del potencial de
membrana para generar señales eléctricas. Esto se logra mediante canales de iones sensibles a ligando y sensibles a voltaje que permiten el
paso de iones de Na +, K+, Ca2+ o Cl en respuesta a estímulos eléctricos o químicos. Dichos canales están compuestos de complejos de proteína
embebidos en la membrana lipídica para formar poros acuosos hacia el interior de la célula; en general, los canales son selectivos para una especie
particular de ion. Una serie de aminoácidos cargados dentro de canales dependientes de voltaje detecta cambios de voltaje, e induce un cambio
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En casi todas las neuronas el potencial de membrana en reposo (Em) es de 50 a 100 mV y yace cerca del EK, dado que la fuga de K+ es la principal
determinante de la diferencia de carga a través de la membrana.
El potencial de membrana puede alterarse al aumentar la permeabilidad de la membrana a otro ion, el cual impulsa el potencial de membrana en
reposo hacia el potencial de equilibrio para ese ion. Las neuronas están muy especializadas para emplear los cambios rápidos del potencial de
membrana para generar señales eléctricas. Esto se logra mediante canales de iones sensibles a ligando y sensibles a voltaje que permiten el
paso de iones de Na+, K+, Ca2+ o Cl en respuesta a estímulos eléctricos o químicos. Dichos canales están compuestos de complejos de proteína
embebidos en la membrana lipídica para formar poros acuosos hacia el interior de la célula; en general, los canales son selectivos para una especie
particular de ion. Una serie de aminoácidos cargados dentro de canales dependientes de voltaje detecta cambios de voltaje, e induce un cambio
conformacional en el canal para alterar la permeabilidad para ion. Hay sitios de unión para neurotransmisores como glutamato, ácido gamma
aminobutírico (GABA), glicina y acetilcolina sobre canales sensibles a ligando y, cuando están ocupados, inducen un cambio conformacional para abrir
el canal.
Las señales eléctricas se propagan en las neuronas porque un cambio de voltaje a través de la membrana en una parte de una neurona se propaga
hacia otras partes. La propagación pasiva de una alteración del voltaje se debilita con la distancia desde la fuente a menos que procesos dependientes
de energía amplifiquen la señal. La propagación pasiva de señales eléctricas funciona bien en distancias cortas, y es un mecanismo importante de
propagación de señal en las dendritas. Sin embargo, la comunicación a gran distancia por axones hacia terminales nerviosas necesita amplificación;
esto se logra por medio de la generación de ondas de excitación que se propagan por sí mismas, conocidas como potenciales de acción.
Un potencial de acción se deriva sobre todo de cambios (dependientes de voltaje) de la permeabilidad de la membrana al Na+ y K+ (figura 72). Si un
estímulo despolarizante incrementa el potencial de membrana hasta alrededor de 45 mV, los canales de Na+ sensibles a voltaje se abren, lo que
permite el flujo de entrada de Na+ y la despolarización adicional hacia ENa (± 50 mV). Las áreas de la membrana cercanas se despolarizan al umbral
para la activación del canal de Na+, lo que propaga una onda de despolarización desde el sitio inicial. El potencial en reposo se restituye con rapidez
mediante una combinación de eventos. En primer lugar, los canales de Na+ se cierran con rapidez y permanecen en un estado inactivo en tanto el
potencial de membrana vuelve a concentraciones negativas durante varios milisegundos. Los canales de K+ dependientes de voltaje se abren
conforme el potencial de membrana alcanza un máximo, lo que acelera el flujo de salida de K+ desde las células e impulsa el potencial de membrana
de regreso al EK. Los canales de K+ también se desactivan, pero con mayor lentitud que los de Na+ y esto puede hiperpolarizar de manera transitoria las
células. Después de esto, los intercambiadores de iones y las bombas de iones de la membrana plasmática contrarrestan los flujos de ion y para
finalizar restituyen el estado en reposo.
FIGURA 72
Conducción del impulso nervioso a través de una fibra nerviosa amielínica. En el axón en reposo hay una diferencia de 70 mV entre el interior del axón
y la superficie externa de su membrana (potencial de reposo). Durante el paso de impulsos, más Na+ (flecha gruesa) pasa hacia el interior del axón que
la cantidad de K+ (flecha delgada) que se desplaza en la dirección opuesta. Por consiguiente, la polaridad de la membrana cambia (la membrana se
hace relativamente positiva en su superficie interna), y el potencial de reposo queda reemplazado por un potencial de acción (+35 mV aquí).
(Redibujada, con autorización, de Junqueira LC, et al. Basic Histology, 10a ed. McGrawHill, 2003.)
y la superficie externa de su membrana (potencial de reposo). Durante el paso de impulsos, más Na+ (flecha gruesa) pasa hacia el interior del axón que
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la cantidad de K+ (flecha delgada) que se desplaza en la dirección opuesta. Por consiguiente, la polaridad de la membrana cambia (la membrana se
hace relativamente positiva en su superficie interna), y el potencial de reposo queda reemplazado por un potencial de acción (+35 mV aquí).
(Redibujada, con autorización, de Junqueira LC, et al. Basic Histology, 10a ed. McGrawHill, 2003.)
Las neuronas transmiten señales químicas hacia otras células en las sinapsis (figura 73). Las células presináptica y postsináptica están aisladas desde
el punto de vista eléctrico una de otra, y separadas por una hendidura sináptica estrecha. La señalización a través de la hendidura se produce por
medio de la liberación de neurotransmisores desde la terminal de la neurona presináptica. Casi todos los neurotransmisores están almacenados en
vesículas sinápticas unidas a membrana y se liberan hacia la hendidura sináptica mediante exocitosis dependiente de Ca2+. La despolarización de la
terminal nerviosa abre canales de Ca2+ sensibles a voltaje, lo que estimula el flujo de entrada de Ca2+ y la liberación del neurotransmisor. Los
neurotransmisores se difunden a través de la hendidura y se unen a receptores sobre canales de iones sensibles a ligando concentrados en la
membrana postsináptica. Esto origina cambios de la permeabilidad local, lo que altera el potencial de membrana de la célula postsináptica. Si la
respuesta es despolarizante, puede generarse un potencial de acción si hay suficientes canales de Na+ sensibles a voltaje cercanos, y el potencial de
membrana se ha elevado hasta el umbral para su activación. Los canales de iones sensibles a receptor son muy selectivos para un neurotransmisor
particular y para el tipo de iones que hacen pasar, lo que determina si generan respuestas excitatorias o inhibitorias. En general, los
neurotransmisores excitatorios, como el glutamato, abren canales de catión que permiten el flujo de entrada de Na+ o Ca2+ y generan un
potencial postsináptico excitatorio despolarizante. Los neurotransmisores inhibitorios, como el GABA y la glicina, abren canales de Cl y
generan un potencial postsináptico inhibitorio, lo que mantiene la membrana postsináptica cerca del ECl (= −70 mV). La terminación de la señal se
logra por medio de eliminación del neurotransmisor desde la hendidura sináptica. La acetilcolinesterasa hidroliza la acetilcolina en la membrana
postsináptica. Otros neurotransmisores, como el glutamato, se eliminan por medio de transportadores de membrana específicos sobre terminales
nerviosas o células gliales.
FIGURA 73
Esquema de una terminal sináptica. Las vesículas pasan a través de la membrana sináptica y liberan una sustancia transmisora hacia la hendidura
sináptica. (Redibujada, con autorización, de Waxman SG. Clinical Neuroanatomy, 25a ed. McGrawHill, 2003.)
FIGURA 73 Access Provided by:
Esquema de una terminal sináptica. Las vesículas pasan a través de la membrana sináptica y liberan una sustancia transmisora hacia la hendidura
sináptica. (Redibujada, con autorización, de Waxman SG. Clinical Neuroanatomy, 25a ed. McGrawHill, 2003.)
No todos los receptores de neurotransmisor son canales de iones. Muchos receptores están acoplados a enzimas celulares que regulan las cifras de
segundos mensajeros intracelulares para modular la función de los canales de iones y muchas otras proteínas celulares. Un mecanismo
importante mediante el cual los mensajeros regulan los canales de iones es por medio de la promoción de la fosforilación de subunidades de canal.
Por ejemplo, la unión del neurotransmisor noradrenalina a receptores βadrenérgicos activa la enzima adenilil ciclasa y estimula la producción de
monofosfato de adenosina cíclico (cAMP). Este último, a su vez, activa una proteína cinasa dependiente de cAMP que puede fosforilar canales de
calcio sensibles a voltaje. En muchos casos, esto aumenta el tiempo que el canal permanece abierto una vez que se activa, lo que causa mayor flujo
hacia dentro de Ca2+ a través del canal. Otros receptores de neurotransmisor, como receptores α1adrenérgicos, colinérgicos muscarínicos, o de
glutamato metabotrópicos, están acoplados a la enzima fosfolipasa C, que cataliza la hidrólisis del lípido de membrana fosfatidilinositol4, 5
bisfosfato. La unión del neurotransmisor al receptor activa la fosfolipasa C para producir dos segundos mensajeros: 1,2diacilglicerol e inositol
1,4,5trifosfato. El diacilglicerol activa varias enzimas de la familia de la proteína cinasa C, algunas de las cuales fosforilan canales de iones e
incrementan o suprimen su función. El inositol1,4,5trifosfato se une a un receptor intracelular que es por sí mismo un ionóforo de calcio, lo que
permite la liberación de calcio desde reservas intracelulares hacia el citosol. Esta señal de calcio activa varias enzimas dependientes de calcio, entre
ellas fosfatasas y cinasas que pueden alterar el estado de fosforilación y la función de varios canales de iones y otras proteínas celulares.
Astrocitos
Los astrocitos desempeñan diversas funciones metabólicas, inmunitarias, estructurales y de apoyo nutricional necesarias para la función normal de
las neuronas. Poseen muchas prolongaciones que se radian desde el cuerpo celular, rodean vasos sanguíneos y cubren la superficie del cerebro y la
médula espinal (figura 74). Los astrocitos expresan canales de iones sensibles a voltaje y a ligando, y regulan las concentraciones de K+ y Ca2+ dentro
del espacio intersticial. Muchas sinapsis están envueltas con prolongaciones astrocíticas, lo que permite que los astrocitos modulen la
neurotransmisión al regular las cifras extracelulares de estos cationes. Los astrocitos proporcionan apoyo estructural y trófico para neuronas
mediante la producción de moléculas de la matriz extracelular, como la laminina, y por medio de la liberación de factores de crecimiento, como el
factor de crecimiento de nervios, factores de crecimiento de fibroblastos, y el factor neurotrófico derivado del cerebro. Los pies terminales de las
prolongaciones astrocíticas en los vasos sanguíneos proporcionan sitios para la liberación de citocinas y quimioatrayentes durante lesión del sistema
nervioso central (CNS). Los astrocitos responden a la lesión del cerebro al aumentar de tamaño —y en algunos casos de número— mediante un
proceso denominado astrocitosis reactiva. Este cambio fenotípico se caracteriza por un incremento de las células que expresan proteína ácida
fibrilar glial, y por medio de la síntesis y liberación de citocinas que regulan respuestas inflamatorias y la entrada de células hematógenas hacia el CNS.
Los astrocitos también desempeñan una función importante en la terminación de respuestas neuronales al glutamato, el neurotransmisor excitatorio
más abundante en el cerebro. En cultivos de células, las neuronas mueren si hay concentraciones altas de glutamato salvo que haya astrocitos. Los
transportadores de glutamato presentes en membranas celulares de astrocitos eliminan glutamato de la sinapsis. Los astrocitos también contienen
glutamina sintasa, que convierte el glutamato en glutamina, lo que destoxifica el CNS tanto del glutamato como de amoniaco.
factor de crecimiento de nervios, factores de crecimiento de fibroblastos, y el factor neurotrófico derivado del cerebro. Los pies terminales de las
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prolongaciones astrocíticas en los vasos sanguíneos proporcionan sitios para la liberación de citocinas y quimioatrayentes durante lesión del sistema
nervioso central (CNS). Los astrocitos responden a la lesión del cerebro al aumentar de tamaño —y en algunos casos de número— mediante un
proceso denominado astrocitosis reactiva. Este cambio fenotípico se caracteriza por un incremento de las células que expresan proteína ácida
fibrilar glial, y por medio de la síntesis y liberación de citocinas que regulan respuestas inflamatorias y la entrada de células hematógenas hacia el CNS.
Los astrocitos también desempeñan una función importante en la terminación de respuestas neuronales al glutamato, el neurotransmisor excitatorio
más abundante en el cerebro. En cultivos de células, las neuronas mueren si hay concentraciones altas de glutamato salvo que haya astrocitos. Los
transportadores de glutamato presentes en membranas celulares de astrocitos eliminan glutamato de la sinapsis. Los astrocitos también contienen
glutamina sintasa, que convierte el glutamato en glutamina, lo que destoxifica el CNS tanto del glutamato como de amoniaco.
FIGURA 74
Dibujos de células neurogliales como se observan en laminillas teñidas mediante impregnación metálica. Observe que sólo los astrocitos muestran
pies terminales vasculares, que cubren las paredes de capilares sanguíneos. (Redibujada, con autorización, de Mescher AL. Junqueira´s Basic
Histology, 12a ed. McGrawHill, 2009.)
Oligodendrocitos y células de Schwann
Las membranas plasmáticas de los oligodendrocitos en el CNS y las células de Schwann en el sistema nervioso periférico envuelven a los axones. Para
muchos axones, las membranas de estas células gliales están envueltas capa sobre capa alrededor del axón, lo que forma una vaina de mielina (figura
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Oligodendrocitos y células de Schwann
Las membranas plasmáticas de los oligodendrocitos en el CNS y las células de Schwann en el sistema nervioso periférico envuelven a los axones. Para
muchos axones, las membranas de estas células gliales están envueltas capa sobre capa alrededor del axón, lo que forma una vaina de mielina (figura
75). Se forman intervalos entre vainas de mielina de la glía vecina, y producen nódulos de Ranvier en los cuales una pequeña parte del axón está
expuesta al espacio intersticial y donde los canales de Na+ dependientes de voltaje están agrupados en la membrana axonal. Entre los nódulos, la
mielina aísla el axón desde el espacio extracelular, lo que permite propagación eficiente de la despolarización desde un nódulo hacia otro. Esto
permite que los potenciales de acción se propaguen con rapidez al saltar desde un nódulo hacia el siguiente en un proceso designado conducción
saltatoria.
FIGURA 75
Mielinización de axones. Arriba a la izquierda: axón amielínico. Arriba a la derecha: axón mielínico. Note que la membrana celular de la célula de
Schwann ha envuelto el axón. Abajo: mielinización de varios axones en el CNS por un oligodendrogliocito. (Redibujada, con autorización, de Ganong
WF. Review of Medical Physiology, 22a ed. McGrawHill, 2005.)
Microglía
Aun cuando los linfocitos y los monocitos de la sangre periférica entran desde la circulación y patrullan el CNS, la microglía, que reside en este último,
funcionan como las principales células efectoras inmunitarias. Parecen derivarse de precursores de la línea de macrófagosmonocitos en la médula
ósea, e invaden el CNS durante el periodo perinatal. Las células de la microglía se activan por lesión, infección, o degeneración neuronal cerebrales. La
activación se caracteriza por proliferación, migración hacia tejido dañado, expresión aumentada o de novo de receptores de superficie, incluso CD45
(antígeno leucocítico común), MHC clases I y II, y receptores Fc de inmunoglobulina, y secreción de varias citocinas, intermediarios reactivos del
oxígeno y proteinasas. Esta respuesta funciona para eliminar tejido muerto y destruir microorganismos invasores, pero puede contribuir a daño del
CNS, sobre todo en ciertas enfermedades inflamatorias y degenerativas del mismo.
PUNTO DE CONTROL
1 . ¿Cuáles son las principales funciones de las neuronas, los astrocitos y la microglía?
2 . ¿Qué función desempeña la mielina en la conducción axonal?
CAPÍTULO 7: Trastornos del sistema nervioso, Catherine LomenHoerth, MD, PhD
3 . ¿De qué depende el potencial de membrana en reposo y la generación de potenciales de acción? Page 7 / 67
4 . ¿Cuáles son algunos de los principales neurotransmisores en el sistema nervioso y qué efectos originan cuando se unen a sus receptores?
activación se caracteriza por proliferación, migración hacia tejido dañado, expresión aumentada o de novo de receptores de superficie, incluso CD45
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(antígeno leucocítico común), MHC clases I y II, y receptores Fc de inmunoglobulina, y secreción de varias citocinas, intermediarios reactivos del
oxígeno y proteinasas. Esta respuesta funciona para eliminar tejido muerto y destruir microorganismos invasores, pero puede contribuir a daño del
CNS, sobre todo en ciertas enfermedades inflamatorias y degenerativas del mismo.
PUNTO DE CONTROL
1 . ¿Cuáles son las principales funciones de las neuronas, los astrocitos y la microglía?
2 . ¿Qué función desempeña la mielina en la conducción axonal?
3 . ¿De qué depende el potencial de membrana en reposo y la generación de potenciales de acción?
4 . ¿Cuáles son algunos de los principales neurotransmisores en el sistema nervioso y qué efectos originan cuando se unen a sus receptores?
NEUROANATOMÍA FUNCIONAL
A fin de entender la neuroanatomía, es útil estudiar las estructuras como partes de sistemas funcionales.
SISTEMA MOTOR
Las neuronas motoras alfa grandes de las astas ventrales de la médula espinal y los núcleos motores del tallo encefálico (núcleo del nervio facial,
núcleo motor del nervio trigémino, núcleo ambiguo, núcleo del nervio hipogloso) extienden axones hacia los nervios espinales y los pares craneales
para inervar músculos esqueléticos. El daño de estas neuronas motoras inferiores produce pérdida de todo el movimiento voluntario y reflejo,
porque comprenden la eferencia del sistema motor. Las neuronas en la circunvolución precentral y las regiones corticales vecinas (neuronas
motoras superiores) envían axones para que hagan sinapsis con neuronas motoras inferiores. Los axones de estas neuronas motoras superiores
incluyen los tractos (haces) corticoespinal y corticobulbar. La corteza motora y la médula espinal están conectadas con otros núcleos motores
cerebrales y del tallo encefálico profundos, entre ellos el núcleo caudado, el putamen, el globo pálido, los núcleos rojos, núcleos subtalámicos,
sustancia negra, núcleos reticulares y neuronas del cerebelo. Las neuronas de estas estructuras son diferentes de las neuronas motoras corticales
(piramidales), y se llaman neuronas extrapiramidales. Muchas partes de la corteza cerebral están conectadas por tractos de fibras que van a la
corteza motora primaria. Estas conexiones son importantes para modelos de movimiento complejos, y para coordinar respuestas motoras a estímulos
sensitivos.
1. Neuronas motoras inferiores y músculos esqueléticos
Anatomía
Cada axón de neurona motora alfa hace contacto con alrededor de 200 fibras musculares, y juntas constituyen la unidad motora (figura 76). Los
axones de las neuronas motoras se entremezclan para formar raíces ventrales espinales, plexos y nervios periféricos. Los músculos están inervados a
partir de segmentos específicos de la médula espinal, y cada músculo está inervado por al menos dos raíces. Las fibras motoras se reorganizan en los
plexos de tal manera que casi todos los músculos están inervados por un nervio periférico. Así, la distribución de la debilidad muscular difiere en las
lesiones de raíz espinal y de nervio periférico.
FIGURA 76
Componentes anatómicos de la unidad motora. (Redibujada, con autorización, de Greenberg DA, et al. (eds.). Clinical Neurology, 8a ed. McGrawHill,
2012.)
Componentes anatómicos de la unidad motora. (Redibujada, con autorización, de Greenberg DA, et al. (eds.). Clinical Neurology, 8a ed. McGrawHill,
2012.)
Fisiología
Las neuronas motoras inferiores son la vía común final para todo el movimiento voluntario. En consecuencia, el daño de neuronas motoras inferiores
o sus axones ocasiona debilidad flácida de los músculos inervados. Además, el tono muscular o la resistencia al movimiento pasivo disminuye, y los
reflejos tendinosos profundos están alterados o se pierden. Los reflejos tendinosos y el tono muscular dependen de la actividad de las neuronas
motoras alfa (figura 77), receptores sensitivos especializados que se conocen como husos musculares y neuronas motoras gamma de menor
tamaño, cuyos axones inervan los husos. Algunas neuronas motoras gamma están activas en reposo, lo que hace que las fibras del huso estén tensas y
sean sensibles al estiramiento. Los golpecitos sobre el tendón estiran los husos, lo cual hace que envíen impulsos que activan a las neuronas motoras
alfa que, a su vez, se activan, lo que se traduce en la breve contracción muscular que se observa durante el reflejo de estiramiento miotático. Las
neuronas motoras alfa de músculos antagonistas se inhiben de manera simultánea. Las neuronas motoras tanto alfa como gamma están influidas por
sistemas de fibras descendentes, y su estado de actividad determina la magnitud del tono y la actividad del reflejo de estiramiento.
FIGURA 77
Diagrama que ilustra las vías de las cuales dependen el reflejo de estiramiento y el reflejo de estiramiento inverso. El estiramiento estimula el huso
muscular y el impulso activa la fibra Ia para excitar la neurona motora. También estimula el órgano tendinoso de Golgi y el impulso activa la fibra Ib
que excita la interneurona para que libere el mediador inhibitorio glicina. Con el estiramiento intenso, la hiperpolarización resultante de la neurona
motora es tan grande que deja de emitir descargas. (Redibujada, con autorización, de Barnett KE et al., eds. Ganong´s Review of Medical Physiology,
24a ed. McGrawHill, 2012.)
muscular y el impulso activa la fibra Ia para excitar la neurona motora. También estimula el órgano tendinoso de Golgi y el impulso activa la fibra Ib
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que excita la interneurona para que libere el mediador inhibitorio glicina. Con el estiramiento intenso, la hiperpolarización resultante de la neurona
motora es tan grande que deja de emitir descargas. (Redibujada, con autorización, de Barnett KE et al., eds. Ganong´s Review of Medical Physiology,
24a ed. McGrawHill, 2012.)
Cada punto de contacto entre terminal nerviosa y músculo esquelético forma una sinapsis especializada conocida como unión neuromuscular
compuesta de la terminal nerviosa motora presináptica y una placa terminal motora postsináptica (figura 78). Las terminales presinápticas
almacenan vesículas sinápticas que contienen el neurotransmisor acetilcolina. La cantidad de neurotransmisor dentro de una vesícula constituye un
cuanto de neurotransmisor. Los potenciales de acción despolarizan la terminal nerviosa motora, lo cual abre canales de calcio sensibles a voltaje y
estimula la liberación (dependiente de calcio) de neurotransmisor desde la terminal. La acetilcolina liberada cruza la hendidura sináptica de la
membrana postsináptica (placa terminal), donde se une a receptores colinérgicos nicotínicos. Estos receptores son canales de catión sensibles a
ligando y, en el momento de la unión a acetilcolina, permiten la entrada de sodio extracelular hacia la placa terminal motora. Esto despolariza dicha
placa que, a su vez, despolariza la fibra muscular. Después de la activación, los receptores colinérgicos se desactivan con rapidez, lo que reduce la
entrada de sodio. Permanecen inactivos hasta que la acetilcolina se disocia del receptor. Esto es facilitado por la enzima acetilcolinesterasa, que
hidroliza la acetilcolina y está presente en la zona postsináptica.
FIGURA 78
Sitios de afección en trastornos de la transmisión neuromuscular. Izquierda: la transmisión normal comprende flujo de entrada (inducido por
despolarización) de calcio (Ca2+) a través de canales sensibles a voltaje. Esto estimula la liberación de acetilcolina (ACh) a partir de vesículas sinápticas
en la zona activa y hacia la hendidura sináptica. La ACh se une a receptores de ACh y despolariza la membrana muscular postsináptica. Derecha: los
trastornos de la transmisión neuromuscular se producen por bloqueo de canales de Ca2+ (síndrome de LambertEaton o antibióticos
aminoglucósidos), deterioro de la liberación de ACh mediada por Ca2+ (toxina botulínica), o internalización y degradación (inducidas por anticuerpos)
de receptores de ACh (miastenia grave). (Redibujada, con autorización, de Greenberg DA, et al. (eds.). Clinical Neurology, 8a ed. McGrawHill, 2012.)
en la zona activa y hacia la hendidura sináptica. La ACh se une a receptores de ACh y despolariza la membrana muscular postsináptica. Derecha: los
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trastornos de la transmisión neuromuscular se producen por bloqueo de canales de Ca2+ (síndrome de LambertEaton o antibióticos
aminoglucósidos), deterioro de la liberación de ACh mediada por Ca2+ (toxina botulínica), o internalización y degradación (inducidas por anticuerpos)
de receptores de ACh (miastenia grave). (Redibujada, con autorización, de Greenberg DA, et al. (eds.). Clinical Neurology, 8a ed. McGrawHill, 2012.)
La transmisión neuromuscular puede alterarse de varias maneras (figura 78). En el síndrome miasténico de LambertEaton, anticuerpos contra
los canales del calcio inhiben la entrada de calcio hacia la terminal nerviosa y aminoran la liberación de neurotransmisor. En estos casos, la
estimulación nerviosa repetitiva facilita la acumulación de calcio en la terminal nerviosa e incrementa la liberación de acetilcolina. En clínica, los
músculos de las extremidades son débiles, pero si se mantiene la contracción, aumenta el poder; desde el punto de vista electrofisiológico, hay un
incremento de la amplitud de la respuesta muscular a la estimulación de nervios repetitiva. Los antibióticos aminoglucósidos también alteran la
función de los canales del calcio, y dan lugar a un síndrome similar. Las toxinas proteolíticas producidas por Clostridium botulinum dividen proteínas
presinápticas específicas, lo que evita la liberación de neurotransmisor en sinapsis tanto neuromusculares como colinérgicas parasimpáticas. Como
resultado, los pacientes con botulismo presentan debilidad, visión borrosa, diplopía, ptosis y pupilas no reactivas grandes. En la miastenia grave
(véase más adelante), anticuerpos contra el receptor de acetilcolina (AChR) nicotínico bloquean la neurotransmisión al inhibir la función de receptor y
activar lisis (mediada por complemento) de la membrana postsináptica.
Los nervios motores ejercen influencias tróficas sobre los músculos que inervan. Los músculos desnervados muestran atrofia notoria; pierden más de
la mitad de su masa original en dos a tres meses. Las fibras nerviosas también se requieren para la organización de la placa terminal muscular y para la
agrupación de receptores colinérgicos en esa región. Los receptores en fibras desnervadas no se agrupan y se diseminan a través de la membrana
muscular. Enseguida, las fibras musculares dentro de una unidad motora desnervada pueden descargar de modo espontáneo, lo que da por
resultado una contracción espasmódica visible (fasciculación) dentro de una porción de un músculo. Fibras individuales también pueden
contraerse de manera espontánea, lo que origina fibrilaciones, invisibles para el examinador pero que pueden detectarse mediante
electromiografía. Las fibrilaciones por lo regular aparecen 7 a 21 días después de daño de neuronas motoras inferiores o de sus axones.
PUNTO DE CONTROL
5 . ¿De dónde proceden las neuronas motoras inferiores y hacia dónde envían axones?
6 . Describa cuatro mecanismos que pueden alterar la función de la unión neuromuscular.
2. Neuronas motoras superiores
Anatomía
La corteza motora es la región a partir de la cual pueden desencadenarse movimientos por medio de estímulos eléctricos (figura 79); esto comprende
el área motora primaria (área 4 de Brodmann), la corteza premotora (área 6), corteza motora complementaria (porciones mediales de 6), y corteza
sensorial primaria (áreas 3, 1 y 2). En la corteza motora, los grupos de neuronas están organizados en columnas verticales, y grupos separados
controlan la contracción de músculos individuales. Los movimientos planeados y los guiados por estímulos sensitivos, visuales o auditivos, van
precedidos por descargas desde las cortezas prefrontal, somatosensorial, visual o auditiva, que después van seguidas por descargas de las células
piramidales de la corteza motora, que ocurren varios milisegundos antes del inicio del movimiento.
2. Neuronas motoras superiores
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Anatomía
La corteza motora es la región a partir de la cual pueden desencadenarse movimientos por medio de estímulos eléctricos (figura 79); esto comprende
el área motora primaria (área 4 de Brodmann), la corteza premotora (área 6), corteza motora complementaria (porciones mediales de 6), y corteza
sensorial primaria (áreas 3, 1 y 2). En la corteza motora, los grupos de neuronas están organizados en columnas verticales, y grupos separados
controlan la contracción de músculos individuales. Los movimientos planeados y los guiados por estímulos sensitivos, visuales o auditivos, van
precedidos por descargas desde las cortezas prefrontal, somatosensorial, visual o auditiva, que después van seguidas por descargas de las células
piramidales de la corteza motora, que ocurren varios milisegundos antes del inicio del movimiento.
FIGURA 79
Aspecto lateral del cerebro. Las áreas corticales se muestran de acuerdo con Brodmann, con localizaciones funcionales. (Redibujada, con
autorización, de Waxman SG. Clinical Neuroanatomy, 26a ed. McGrawHill, 2010.)
Las neuronas motoras corticales contribuyen con axones que convergen en la corona radiada y descienden en la extremidad posterior de la cápsula
interna, los pedúnculos cerebrales, la parte ventral de la protuberancia anular y el bulbo raquídeo. Estas fibras constituyen los tractos (haces)
corticoespinal y corticobulbar, y juntas se conocen como fibras de neurona motora superior (figura 710). A medida que descienden por el
diencéfalo y el tallo encefálico, las fibras se separan para inervar núcleos motores extrapiramidales y de pares craneales. Las neuronas motoras del
tallo encefálico inferiores reciben aferencias provenientes de fibras corticobulbares cruzadas y no cruzadas, aunque las neuronas que inervan a los
músculos faciales inferiores reciben sobre todo fibras cruzadas.
FIGURA 710
Representación esquemática de vías de neurona motora superior. (Redibujada, con autorización, de Ropper AH et al. (eds.). Adams and Victor´s
Principles of Neurology, 9a ed. McGrawHill, 2009.)
Representación esquemática de vías de neurona motora superior. (Redibujada, con autorización, de Ropper AH et al. (eds.). Adams and Victor´s
Principles of Neurology, 9a ed. McGrawHill, 2009.)
En la parte ventral del bulbo raquídeo, las fibras corticoespinales tienen una trayectoria en un tracto que tiene forma piramidal en el corte transversal
—de ahí el nombre tracto (h a z) piramidal—. En el extremo inferior del bulbo raquídeo, casi todas las fibras se decusan, aunque la proporción de
fibras cruzadas y no cruzadas varía un poco entre los individuos. La mayor parte de estas fibras desciende como el tracto corticoespinal lateral de la
médula espinal.
Diferentes grupos de neuronas en la corteza controlan grupos musculares de la parte contralateral de la cara, así como del brazo y la pierna
contralaterales. Las neuronas cerca del extremo ventral del surco central controlan los músculos de la cara, mientras que las neuronas en la superficie
medial del hemisferio controlan los músculos de las piernas (figura 710). Puesto que los movimientos de la cara, la lengua y la mano son complejos en
los seres humanos, gran parte de la corteza motora se dedica a su control. Una organización somatotópica también es evidente en el tracto
corticoespinal lateral de la parte cervical de la médula espinal, donde las fibras que van a neuronas motoras que controlan los músculos de la pierna
yacen en posición lateral, y las fibras para neuronas motoras cervicales yacen en posición medial.
Fisiología
Las neuronas motoras superiores son la vía común final entre las estructuras corticales y subcorticales, como los ganglios basales, en la planeación, el
inicio, la secuenciación y la modulación de todo el movimiento voluntario. Se ha aprendido mucho respecto a la función normal de las neuronas
motoras superiores mediante el estudio de animales y seres humanos con lesiones cerebrales focales. Las vías de neurona motora superior pueden
interrumpirse en: la corteza, la sustancia blanca subcortical, la cápsula interna, el tallo encefálico o la médula espinal. Las lesiones de neurona motora
superior unilaterales respetan los músculos inervados por neuronas motoras inferiores que reciben aferencias corticales bilaterales, como los
músculos de los ojos, la mandíbula, la parte alta de la cara, la faringe, laringe, cuello, tórax y abdomen. A diferencia de la parálisis causada por lesiones
de neurona motora inferior, la parálisis por lesiones de neurona motora superior rara vez es completa durante un periodo prolongado. Las lesiones
agudas, en particular de la médula espinal, a menudo producen parálisis flácida y falta de reflejos espinales en todos los segmentos por debajo de la
lesión. En las lesiones de la médula espinal, este estado se conoce como choque espinal. Después de algunos días a semanas, aparece un estado
conocido como espasticidad, el cual se caracteriza por aumento del tono, y reflejos de estiramiento hiperactivos. Una secuencia de eventos similar
pero menos notoria puede suceder con las lesiones cerebrales agudas.
Las lesiones de neurona motora superior ocasionan un modelo característico de debilidad, y cambio de tono, de extremidad. Los músculos de las
extremidades que contrarrestan la fuerza de gravedad se hacen más activos en comparación con otros músculos. Los brazos tienden a adoptar una
superior unilaterales respetan los músculos inervados por neuronas motoras inferiores que reciben aferencias corticales bilaterales, como los
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músculos de los ojos, la mandíbula, la parte alta de la cara, la faringe, laringe, cuello, tórax y abdomen. A diferencia de la parálisis causada por lesiones
de neurona motora inferior, la parálisis por lesiones de neurona motora superior rara vez es completa durante un periodo prolongado. Las lesiones
agudas, en particular de la médula espinal, a menudo producen parálisis flácida y falta de reflejos espinales en todos los segmentos por debajo de la
lesión. En las lesiones de la médula espinal, este estado se conoce como choque espinal. Después de algunos días a semanas, aparece un estado
conocido como espasticidad, el cual se caracteriza por aumento del tono, y reflejos de estiramiento hiperactivos. Una secuencia de eventos similar
pero menos notoria puede suceder con las lesiones cerebrales agudas.
Las lesiones de neurona motora superior ocasionan un modelo característico de debilidad, y cambio de tono, de extremidad. Los músculos de las
extremidades que contrarrestan la fuerza de gravedad se hacen más activos en comparación con otros músculos. Los brazos tienden a adoptar una
postura en flexión y pronación, y las piernas quedan extendidas. En contraste, los músculos que mueven las extremidades fuera de esta postura
(extensores de los brazos y flexores de las piernas) están debilitados. Hay incremento del tono de los músculos que contrarrestan la fuerza de
gravedad (flexores de los brazos y extensores de las piernas), y si estos músculos se estiran con rapidez, responden con una detención repentina,
seguida por un rápido aumento y después una declinación de resistencia conforme el movimiento pasivo continúa. Esta secuencia constituye el
fenómeno de “navaja de resorte”. Puede haber clono —una serie de contracciones musculares involuntarias en respuesta a estiramiento pasivo
—, en especial cuando hay lesiones de la médula espinal.
Las lesiones del tracto piramidal puras en animales se traducen en debilidad transitoria sin espasticidad. En seres humanos, las lesiones de los
pedúnculos cerebrales también dan lugar a parálisis leve sin espasticidad. Parece ser que el control del tono está mediado por otros tractos, en
particular las vías corticorrubroespinal y corticorreticuloespinal. Esto quizá explique por qué los grados de debilidad y espasticidad a menudo no
corresponden en pacientes con lesiones de neurona motora superior.
La distribución de la parálisis originada por lesiones de neurona motora superior varía con la localización de la lesión. Las lesiones por arriba de la
protuberancia anular alteran los movimientos de la parte inferior de cara, brazo y pierna contralaterales. Aquéllas por debajo de la protuberancia
anular respetan la cara. Las lesiones de la cápsula interna a menudo afectan por igual los movimientos de la parte contralateral de la cara, así como del
brazo y pierna contralaterales, porque las fibras motoras están aglomeradas estrechamente entre sí en esta región. En contraste, las lesiones de la
corteza o de la sustancia blanca subcortical tienden a afectar diferencialmente las extremidades y la cara porque las fibras motoras están repartidas en
un área de mayor tamaño del cerebro. Las lesiones cerebrales bilaterales originan debilidad y espasticidad de los músculos craneales, del tronco y de
las extremidades, lo que conduce a disartria, disfonía, disfagia, paresia bifacial y, a veces, llanto y risa reflejos (parálisis seudobulbar).
PUNTO DE CONTROL
7 . Defina la corteza motora y describa su organización.
8 . ¿Las fibras de cuáles núcleos y en cuáles tractos constituyen las neuronas motoras superiores? ¿Cuál es su trayectoria?
9 . Describa la organización somatotópica de las neuronas motoras en la corteza.
10. ¿Cuáles son las características de la debilidad y el tono en las lesiones de neurona motora superior?
11. ¿Qué efectos tiene la ubicación de una lesión de neurona motora superior en la distribución de parálisis y espasticidad?
3. Cerebelo
Anatomía
La corteza cerebelosa puede dividirse en tres regiones anatómicas (figura 711B). El lóbulo floculonodular, compuesto del flóculo y el nódulo del
vermis, tiene conexiones con núcleos vestibulares; es importante para el control de la postura y del movimiento de los ojos. El lóbulo anterior (figura
711A) yace en posición rostral a la fisura primaria, e incluye el resto del vermis. Recibe aferencias propioceptivas provenientes de músculos y
tendones por medio de los tractos (haces) espinocerebelosos dorsal y ventral, e influye sobre la postura, el tono muscular y la marcha. El lóbulo
posterior, que comprende el resto de los hemisferios cerebelosos, recibe aferencias importantes que provienen de la corteza cerebral mediante los
núcleos pontinos y los pedúnculos cerebelosos medios; es importante para la coordinación y la planeación de movimientos hábiles voluntarios
iniciados a partir de la corteza cerebral.
FIGURA 711
Divisiones anatómicas del cerebelo en la vista sagital media: (A) extendido (flechas) y (B) visto desde atrás. (Redibujada, con autorización, de
Greenberg DA, et al. (eds.). Clinical Neurology, 5a ed. McGrawHill, 2002.)
núcleos pontinos y los pedúnculos cerebelosos medios; es importante para la coordinación y la planeación de movimientos hábiles voluntarios
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iniciados a partir de la corteza cerebral.
FIGURA 711
Divisiones anatómicas del cerebelo en la vista sagital media: (A) extendido (flechas) y (B) visto desde atrás. (Redibujada, con autorización, de
Las fibras eferentes de estos lóbulos se proyectan hacia núcleos cerebelosos profundos que, a su vez, se proyectan hacia el cerebelo y el tallo
encefálico por medio de dos vías principales (figura 712). El núcleo del techo (núcleo fastigial) recibe aferencias provenientes del vermis, y envía fibras
hacia los núcleos vestibulares bilaterales y los núcleos reticulares de la protuberancia anular y el bulbo raquídeo mediante los pedúnculos
cerebelosos inferiores. Otras regiones de la corteza cerebelosa envían fibras hacia los núcleos dentado, emboliforme y globoso, cuyas fibras
eferentes forman los pedúnculos cerebelosos superiores, las cuales entran en la parte superior de la protuberancia anular, y se decusan por completo
en la parte inferior del mesencéfalo, y viajan hacia el núcleo rojo contralateral. En el núcleo rojo, algunas fibras terminan, mientras que otras
ascienden hacia el núcleo ventrolateral del tálamo, desde donde las neuronas del tálamo envían fibras aferentes ascendentes hacia la corteza motora
del mismo lado. Un grupo de menor tamaño de fibras desciende luego de la decusación en el mesencéfalo y termina en núcleos reticulares de la parte
inferior del tallo encefálico. De este modo, el cerebelo controla el movimiento por medio de conexiones con la corteza motora cerebral y los núcleos
del tallo encefálico.
FIGURA 712
Conexiones del cerebelo en los pedúnculos cerebelosos superior, medio e inferior. Los pedúnculos están indicados en color café, y las áreas hacia y
desde las cuales se proyectan, con sombreado azul. (Redibujada, con autorización, de Greenberg DA, et al. (eds.). Clinical Neurology, 8a ed. McGraw
Hill, 2012.)
FIGURA 712
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Conexiones del cerebelo en los pedúnculos cerebelosos superior, medio e inferior. Los pedúnculos están indicados en color café, y las áreas hacia y
desde las cuales se proyectan, con sombreado azul. (Redibujada, con autorización, de Greenberg DA, et al. (eds.). Clinical Neurology, 8a ed. McGraw
Hill, 2012.)
Fisiología
El cerebelo se encarga de la coordinación de grupos musculares, el control de la postura y la marcha, y la regulación del tono muscular. En lugar de
causar parálisis, el daño del cerebelo interfiere con el desempeño de tareas motoras. La principal manifestación de la enfermedad del cerebelo es la
ataxia, en la cual los movimientos simples son de inicio tardío, y sus índices de aceleración y desaceleración están disminuidos, lo que suscita
temblor de intención y dismetría (“pasarse del objetivo”). Las lesiones de los hemisferios cerebelosos afectan las extremidades, lo que produce
ataxia de las mismas; por otra parte, las lesiones en la línea media afectan los músculos axiales, además de que ocasionan ataxia troncal y de la
marcha, y trastornos del movimiento de los ojos. Las lesiones del cerebelo suelen relacionarse con hipotonía como consecuencia de depresión de la
actividad de neuronas motoras alfa y gamma. Si una lesión del cerebelo o de los pedúnculos cerebelosos es unilateral, los signos de ataxia de
extremidad aparecen en el mismo lado de la lesión. Empero, si la lesión se encuentra más allá de la decusación de las fibras cerebelosas eferentes en
el mesencéfalo, los signos clínicos están en el lado opuesto a la lesión.
PUNTO DE CONTROL
12. ¿Cuál es la función general del cerebelo?
13. ¿Cuáles son las regiones anatómicas del cerebelo, qué controlan, y mediante cuáles otras regiones del cerebro hacen conexiones?
14. ¿Cuáles son las consecuencias del daño del cerebelo, y qué síntomas y signos se observan en pacientes con lesiones del mismo?
15. ¿Por debajo de qué punto las lesiones unilaterales del cerebelo se manifiestan en el lado opuesto?
4. Ganglios basales
Anatomía
Varios núcleos subcorticales, talámicos y del tallo encefálico son cruciales para regular el movimiento voluntario y mantener la postura. Éstos incluyen
los ganglios basales (esto es, el núcleo caudado y el putamen [cuerpo estriado]), el globo pálido, la sustancia negra y los núcleos subtalámicos.
También comprenden los núcleos rojos y los núcleos reticulares mesencefálicos. Las principales vías que incluyen los ganglios basales forman tres
circuitos neuronales (figura 713). El primero es el asa corticalganglionar basaltalámicacortical. Las aferencias que provienen sobre todo de las
cortezas premotora, motora primaria y sensitiva primaria (áreas 1, 2, 3, 4 y 6) se proyectan hacia el cuerpo estriado, que envía fibras hacia las
porciones medial y lateral del globo pálido. Las fibras del globo pálido forman el asa y el fascículo lenticular, que se extienden a través de la cápsula
interna y se proyectan sobre los núcleos del tálamo ventral e intralaminar. Los axones de estos núcleos se proyectan hacia las cortezas premotora y
motora primaria (áreas 4 y 6), lo que completa el asa. En la segunda asa, la sustancia negra envía fibras dopaminérgicas al cuerpo estriado, que tiene
conexiones recíprocas con la sustancia negra. Esta última también se proyecta hacia la parte ventromedial del tálamo. La tercera asa está compuesta
de conexiones recíprocas entre el globo pálido y el núcleo subtalámico. El núcleo subtalámico también envía fibras eferentes a la sustancia negra y el
cuerpo estriado.
FIGURA 713
circuitos neuronales (figura 713). El primero es el asa corticalganglionar basaltalámicacortical. Las aferencias que provienen sobre todo de las
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cortezas premotora, motora primaria y sensitiva primaria (áreas 1, 2, 3, 4 y 6) se proyectan hacia el cuerpo estriado, que envía fibras hacia las
porciones medial y lateral del globo pálido. Las fibras del globo pálido forman el asa y el fascículo lenticular, que se extienden a través de la cápsula
interna y se proyectan sobre los núcleos del tálamo ventral e intralaminar. Los axones de estos núcleos se proyectan hacia las cortezas premotora y
motora primaria (áreas 4 y 6), lo que completa el asa. En la segunda asa, la sustancia negra envía fibras dopaminérgicas al cuerpo estriado, que tiene
conexiones recíprocas con la sustancia negra. Esta última también se proyecta hacia la parte ventromedial del tálamo. La tercera asa está compuesta
de conexiones recíprocas entre el globo pálido y el núcleo subtalámico. El núcleo subtalámico también envía fibras eferentes a la sustancia negra y el
cuerpo estriado.
FIGURA 713
Esquema de las principales conexiones de los ganglios basales. Las líneas continuas indican vías excitatorias; las líneas discontinuas vías inhibitorias.
Los transmisores se indican en las vías, cuando se conocen. Glu, glutamato; DA, dopamina. La acetilcolina es el transmisor producido por
interneuronas en el cuerpo estriado (esto es, el putamen y el núcleo caudado, que tienen conexiones similares). SNPR, sustancia negra, pars
reticulata; SNPC, sustancia negra, pars compacta; ES, segmento externo; IS, segmento interno. El núcleo subtalámico también se proyecta hacia la pars
compacta de la sustancia negra; esta vía se ha omitido en aras de la claridad. (Redibujada, con autorización, de Barnett KE et al. (eds.). Review of
Medical Physiology, 24a ed. McGrawHill, 2012.)
Fisiología
Los circuitos de los ganglios basales regulan el inicio, la amplitud y la rapidez de los movimientos. Las enfermedades de los ganglios basales se
traducen en anormalidades del movimiento y se conocen en conjunto como trastornos del movimiento. Se caracterizan por déficit motores
(bradicinesia, acinesia, pérdida de reflejos posturales) o activación anormal del sistema motor, lo que da lugar a rigidez, temblor y movimientos
involuntarios (corea, atetosis, balismo y distonía).
Varios neurotransmisores se encuentran dentro de los ganglios basales, pero su participación en estados morbosos sólo se entiende en parte. Hay
cifras altas de acetilcolina dentro del cuerpo estriado, donde se sintetiza en las neuronas de Golgi tipo 2 grandes y se libera a partir de las mismas
(figura 714). La acetilcolina actúa como un transmisor excitatorio en las neuronas del cuerpo estriado espinosas medianas que sintetizan y liberan el
neurotransmisor inhibitorio ácido γaminobutírico (GABA) y se proyectan hacia el globo pálido. La dopamina se sintetiza en las neuronas de la
sustancia negra, cuyos axones forman la vía nigroestriatal que termina en el cuerpo estriado. La dopamina liberada por estas fibras inhibe neuronas
GABAérgicas del cuerpo estriado. En la enfermedad de Parkinson, la degeneración de neuronas de la sustancia negra da pie a la pérdida de la
inhibición dopaminérgica, y exceso relativo de actividad colinérgica. Esto incrementa las eferencias GABAérgicas desde el cuerpo estriado, y
contribuye a la escasez de movimiento que es una manifestación fundamental de la enfermedad. Los anticolinérgicos y los agonistas de la dopamina
tienden a restablecer el equilibrio normal de las aferencias colinérgicas y dopaminérgicas del cuerpo estriado, y son eficaces en el tratamiento. La
patogenia de la enfermedad de Parkinson se comenta más adelante en este capítulo.
FIGURA 714
Características anatómicas neuroquímicas simplificadas de los ganglios basales. Las neuronas dopamina (DA) ejercen un efecto inhibitorio neto y las
neuronas acetilcolina (ACh) un efecto excitatorio neto, sobre el gasto GABAérgico desde el cuerpo estriado. En la enfermedad de Parkinson las
neuronas DA se degeneran. El efecto neto es incremento del gasto GABAérgico desde el cuerpo estriado. (Redibujada, con autorización, de Greenberg
DA, et al. (eds.). Clinical Neurology, 5a ed. McGrawHill, 2002.)
patogenia de la enfermedad de Parkinson se comenta más adelante en este capítulo. Access Provided by:
FIGURA 714
Características anatómicas neuroquímicas simplificadas de los ganglios basales. Las neuronas dopamina (DA) ejercen un efecto inhibitorio neto y las
neuronas acetilcolina (ACh) un efecto excitatorio neto, sobre el gasto GABAérgico desde el cuerpo estriado. En la enfermedad de Parkinson las
neuronas DA se degeneran. El efecto neto es incremento del gasto GABAérgico desde el cuerpo estriado. (Redibujada, con autorización, de Greenberg
DA, et al. (eds.). Clinical Neurology, 5a ed. McGrawHill, 2002.)
La enfermedad de Huntington se hereda como un trastorno autosómico dominante. Cuando la enfermedad empieza a edad más avanzada, los
pacientes presentan movimientos involuntarios, rápidos y bruscos (corea), y muestran movimientos lentos de contorsión de la parte proximal de las
extremidades y el tronco (atetosis). Cuando la enfermedad comienza en etapas más tempranas de la vida, aparecen signos de parkinsonismo con
temblor (rueda dentada) y rigidez. Las neuronas GABAérgicas espinosas del cuerpo estriado se degeneran, lo que da por resultado una reducción
neta de las eferencias GABAérgicas desde el cuerpo estriado. Esto contribuye a la aparición de corea y atetosis. Los antagonistas de la dopamina que
bloquean la inhibición de las neuronas restantes del cuerpo estriado por fibras del cuerpo estriado dopaminérgicas, disminuyen los movimientos
involuntarios. Las neuronas en planos profundos de la corteza cerebral también se degeneran en etapas tempranas de la enfermedad, y más tarde
esto se extiende a otras regiones del cerebro, como el hipocampo y el hipotálamo. De esta manera, la enfermedad se caracteriza por defectos
cognitivos y alteraciones psiquiátricas además del trastorno de movimiento.
El gen del cual depende la enfermedad está localizado en el cromosoma 4p y codifica para una proteína de 3 144 aminoácidos, la huntingtina, que se
expresa de manera amplia e interactúa con varias proteínas involucradas en el tráfico intracelular y la endocitosis, la transcripción de gen, y la
señalización intracelular. La proteína contiene una repetición trinucleótido (CAG) de 11 a 34 copias que codifica para un dominio de poliglutamina y
está expandido en quienes tienen la enfermedad. La deleción del gen en ratones origina muerte embrionaria, mientras que los animales heterocigotos
están sanos. Los ratones transgénicos con una repetición expandida presentan un trastorno neurodegenerativo, lo que sugiere que la enfermedad se
produce por el efecto tóxico de una mutación de ganancia de función.
Hay incertidumbre en cuanto a los mecanismos por los cuales la huntingtina mutante causa enfermedad. La proteína mutante se degrada y los
fragmentos resultantes que contienen las repeticiones glutamina forman agregados, que se depositan en inclusiones nucleares y citoplásmicas. Estos
fragmentos pueden unirse de modo anormal a otras proteínas e interferir con el procesamiento de proteína normal o alterar la función mitocondrial.
Los fragmentos nucleares pueden interferir con funciones del núcleo, como la expresión de gen. Por ejemplo, en la corteza cerebral, la huntingtina
mutante disminuye la producción del factor neurotrófico derivado del cerebro al suprimir su transcripción. Más aún, la huntingtina normal es
protectora para las neuronas corticales y del cuerpo estriado, y bloquea el procesamiento de la procaspasa 9, lo que aminora la apoptosis (muerte
celular programada). Por ende, tanto la pérdida del apoyo neurotrófico como la actividad de caspasa aumentada podrían promover la pérdida de
células del cuerpo estriado en la enfermedad de Huntington.
PUNTO DE CONTROL
16. ¿Cuáles núcleos componen los ganglios basales y cuál es su papel funcional?
17. ¿Cuáles son las consecuencias clínicas de las lesiones en los ganglios basales?
18. ¿Cuáles son algunos de los neurotransmisores dentro de los ganglios basales y cuál es su papel en trastornos de la función de dichos
mutante disminuye la producción del factor neurotrófico derivado del cerebro al suprimir su transcripción. Más aún, la huntingtina normal es
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protectora para las neuronas corticales y del cuerpo estriado, y bloquea el procesamiento de la procaspasa 9, lo que aminora la apoptosis (muerte
celular programada). Por ende, tanto la pérdida del apoyo neurotrófico como la actividad de caspasa aumentada podrían promover la pérdida de
células del cuerpo estriado en la enfermedad de Huntington.
PUNTO DE CONTROL
16. ¿Cuáles núcleos componen los ganglios basales y cuál es su papel funcional?
17. ¿Cuáles son las consecuencias clínicas de las lesiones en los ganglios basales?
18. ¿Cuáles son algunos de los neurotransmisores dentro de los ganglios basales y cuál es su papel en trastornos de la función de dichos
ganglios?
SISTEMA SOMATOSENSORIAL
Las vías somatosensoriales confieren información acerca del tacto, la presión, la temperatura, dolor, vibración y la posición y el movimiento de partes
del cuerpo. Esta información se transmite hacia los núcleos del tálamo y se integra en la corteza sensorial de los lóbulos parietales para proporcionar
conciencia de la sensibilidad. La información también se transmite hacia neuronas motoras corticales para ajustar los movimientos finos y mantener
la postura. Algunas fibras sensitivas ascendentes, en especial las fibras de dolor, entran al mesencéfalo y se proyectan hacia la amígdala y la corteza
límbica, donde contribuyen a las respuestas emocionales al dolor. En la médula espinal, los estímulos dolorosos activan vías locales que inducen la
activación de neuronas motoras inferiores y suscitan un reflejo de retirada. Así, las vías somatosensoriales proporcionan información táctil, que guía
el movimiento y desempeña funciones protectoras.
Anatomía
Diversos órganos terminales especializados y terminaciones nerviosas libres transducen estímulos sensitivos hacia señales neurales, e inician la
activación de fibras nerviosas sensitivas. Las fibras que median la sensibilidad cutánea proveniente del tronco y las extremidades viajan en nervios
sensitivos o sensitivomotores mixtos hacia la médula espinal (figura 715). Los nervios sensitivos cutáneos contienen fibras Aδ mielínicas pequeñas
que transmiten información respecto al dolor y la temperatura, fibras mielínicas de mayor tamaño que median la sensación del tacto y la presión, y
fibras C del sistema nervioso autónomo, que transmiten información en cuanto al dolor, amielínicas, más numerosas. Las fibras propioceptivas
mielínicas y las fibras aferentes, así como las eferentes del huso muscular se portan en los nervios sensitivomotores de mayor tamaño. Los cuerpos
celulares de las neuronas sensitivas están en los ganglios de la raíz dorsal, y sus proyecciones centrales entran a la médula espinal mediante las raíces
espinales dorsales. La inervación de piel, músculos y tejido conjuntivo circundante es segmentaria, y cada raíz inerva una región de piel conocida
como dermatoma (figura 716). Los cuerpos celulares de las neuronas sensitivas que inervan la cara residen en el ganglio del trigémino, y envían sus
proyecciones centrales en el nervio trigémino hacia el tallo encefálico. La inervación de la cara por el trigémino se divide en tres regiones, y cada una es
inervada por una de las tres divisiones del nervio trigémino.
FIGURA 715
Esquema de un segmento de la médula espinal con su raíz dorsal, células ganglionares, y órganos sensoriales. Los órganos sensoriales que se
muestran (de arriba a abajo) son el corpúsculo de Pacini, el huso muscular, el órgano tendinoso, la terminación encapsulada, y terminaciones
nerviosas libres. También se muestra la disposición somatotópica de las fibras en las columnas dorsales, el tracto espinotalámico y el tracto
corticoespinal. (Redibujada, con autorización, de Waxman SG. Clinical Neuroanatomy, 26a ed. McGrawHill, 2010.)
FIGURA 716
Esquema de un segmento de la médula espinal con su raíz dorsal, células ganglionares, y órganos sensoriales. Los órganos sensoriales que se
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muestran (de arriba a abajo) son el corpúsculo de Pacini, el huso muscular, el órgano tendinoso, la terminación encapsulada, y terminaciones
nerviosas libres. También se muestra la disposición somatotópica de las fibras en las columnas dorsales, el tracto espinotalámico y el tracto
corticoespinal. (Redibujada, con autorización, de Waxman SG. Clinical Neuroanatomy, 26a ed. McGrawHill, 2010.)
FIGURA 716
Distribución segmentaria del cuerpo visto en la posición de cuadrúpedo aproximada, incluso la distribución sensitiva del nervio trigémino (par craneal
V). (Redibujada, con autorización, de Waxman SG. Clinical Neuroanatomy, 26a ed. McGrawHill, 2010.)
Las raíces dorsales entran al asta dorsal de la médula espinal (figura 715). Las fibras mielínicas grandes se dividen en ramas ascendente y
descendente, y hacen sinapsis con neuronas grises dorsales dentro de algunos segmentos de la médula espinal, o viajan en las columnas dorsales,
y terminan en los núcleos grácil o cuneiforme de la parte inferior del bulbo raquídeo en el mismo lado. Las neuronas secundarias del asta dorsal
también envían axones en dirección ascendente hacia las columnas dorsales. Las fibras en estas últimas columnas se desplazan en dirección medial
conforme se añaden nuevas fibras, de manera que en la parte cervical de la médula espinal, las fibras de las piernas están localizadas en posición
medial, y las de los brazos en posición lateral (figura 715). Los núcleos grácil y cuneiforme envían fibras que cruzan la línea media en el bulbo
raquídeo y ascienden hacia el tálamo como el lemnisco medial (figura 717). El sistema de columna dorsallemnisco transporta información sobre
presión, posición de extremidad, vibración, dirección de movimiento, reconocimiento de textura y forma, y discriminación de dos puntos.
FIGURA 717
Vías sensitivas que transmiten información sobre tacto, presión, vibración, posición de las articulaciones, dolor y sensación de temperatura.
y terminan en los núcleos grácil o cuneiforme de la parte inferior del bulbo raquídeo en el mismo lado. Las neuronas secundarias del asta dorsal
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también envían axones en dirección ascendente hacia las columnas dorsales. Las fibras en estas últimas columnas se desplazan en dirección medial
conforme se añaden nuevas fibras, de manera que en la parte cervical de la médula espinal, las fibras de las piernas están localizadas en posición
medial, y las de los brazos en posición lateral (figura 715). Los núcleos grácil y cuneiforme envían fibras que cruzan la línea media en el bulbo
raquídeo y ascienden hacia el tálamo como el lemnisco medial (figura 717). El sistema de columna dorsallemnisco transporta información sobre
presión, posición de extremidad, vibración, dirección de movimiento, reconocimiento de textura y forma, y discriminación de dos puntos.
FIGURA 717
Vías sensitivas que transmiten información sobre tacto, presión, vibración, posición de las articulaciones, dolor y sensación de temperatura.
(Redibujada, con autorización, de Greenberg DA, et al. (eds.). Clinical Neurology, 5a ed. McGrawHill, 2002.)
Fibras con mielinización delgada y amielínicas entran en la parte lateral del asta dorsal y hacen sinapsis con neuronas espinales dorsales dentro de
uno o dos segmentos. Casi todas las fibras secundarias provenientes de estas células cruzan la comisura espinal anterior y ascienden en la parte
anterolateral de la médula espinal como los tractos (haces) espinotalámicos laterales. Se añaden fibras que cruzan al lado interno del tracto, de
modo que en la parte cervical de la médula espinal las fibras de las piernas están localizadas de manera superficial, y las de los brazos, en planos más
profundos. Estas fibras llevan información acerca de dolor, temperatura y sensación de tacto.
La sensación proveniente de la cara es transportada por fibras sensitivas del trigémino que entran en la protuberancia anular y descienden al bulbo
raquídeo y la parte cervical superior de la médula espinal (figura 718). Las fibras que llevan información sobre dolor y sensación de temperatura
terminan en el núcleo del tracto espinal del par craneal V, la cual se continúa con el asta dorsal de la parte cervical de la médula espinal. La
información sobre tacto, presión y postural es transmitida por fibras que terminan en los núcleos sensitivo principal y mesencefálico del
nervio trigémino. Los axones que surgen a partir de los núcleos del nervio trigémino cruzan la línea media y ascienden como el lemnisco
trigeminal en posición justo medial al tracto (haz) espinotalámico. Fibras de este último tracto, el lemnisco medial y el lemnisco trigeminal se
fusionan en el mesencéfalo y terminan junto con fibras sensitivas que ascienden desde la médula espinal en los núcleos del tálamo posteriores, sobre
todo en el núcleo ventral posterolateral. Estos núcleos del tálamo se proyectan hacia la corteza somatosensorial primaria (áreas 3, 1 y 2 de Brodmann),
profundos. Estas fibras llevan información acerca de dolor, temperatura y sensación de tacto. Access Provided by:
La sensación proveniente de la cara es transportada por fibras sensitivas del trigémino que entran en la protuberancia anular y descienden al bulbo
raquídeo y la parte cervical superior de la médula espinal (figura 718). Las fibras que llevan información sobre dolor y sensación de temperatura
terminan en el núcleo del tracto espinal del par craneal V, la cual se continúa con el asta dorsal de la parte cervical de la médula espinal. La
información sobre tacto, presión y postural es transmitida por fibras que terminan en los núcleos sensitivo principal y mesencefálico del
nervio trigémino. Los axones que surgen a partir de los núcleos del nervio trigémino cruzan la línea media y ascienden como el lemnisco
trigeminal en posición justo medial al tracto (haz) espinotalámico. Fibras de este último tracto, el lemnisco medial y el lemnisco trigeminal se
fusionan en el mesencéfalo y terminan junto con fibras sensitivas que ascienden desde la médula espinal en los núcleos del tálamo posteriores, sobre
todo en el núcleo ventral posterolateral. Estos núcleos del tálamo se proyectan hacia la corteza somatosensorial primaria (áreas 3, 1 y 2 de Brodmann),
y hacia una segunda área somatosensorial en la orilla superior de la cisura de Silvio (surco cerebral lateral). La región somatosensorial primaria está
organizada de manera somatotópica al igual que la corteza motora primaria.
FIGURA 718
Esquema del sistema del nervio trigémino. (Redibujada, con autorización, de Waxman SG. Clinical Neuroanatomy, 26a ed. McGrawHill, 2010.)
Fisiología
A. Dolor
Las terminaciones nerviosas libres de fibras C amielínicas y fibras Aδ mielínicas de pequeño diámetro en la piel transmiten información sensorial en
respuesta a estímulos químicos, térmicos y mecánicos. La estimulación intensa de estas terminaciones nerviosas evoca la sensación de dolor. En
contraste con la piel, casi todos los tejidos profundos son relativamente insensibles a estímulos químicos o nocivos. Por lo general, las enfermedades
inflamatorias pueden sensibilizar fibras aferentes sensitivas provenientes de tejidos profundos para evocar dolor con la estimulación mecánica. Esta
sensibilización parece estar mediada por bradicinina, prostaglandinas y leucotrienos liberados durante la respuesta inflamatoria. La información de
fibras aferentes primarias se transmite por medio de ganglios sensitivos hacia el asta dorsal de la médula espinal y después hacia el tracto
espinotalámico contralateral, que conecta con neuronas del tálamo, las cuales se proyectan hacia la corteza somatosensorial.
El daño de estas vías produce un déficit de la discriminación de dolor y temperatura, y puede producir también sensaciones dolorosas anormales
(disestesias) por lo general en el área de pérdida sensorial. Ese tipo de dolor se denomina dolor neuropático y a menudo es de un extraño tipo
ardoroso, hormigueante o parecido a una descarga eléctrica; puede surgir a partir de varios mecanismos. Las fibras nerviosas periféricas dañadas se
tornan muy mecanosensitivas y pueden activarse de modo espontáneo sin alguna estimulación conocida. También desarrollan sensibilidad a
noradrenalina liberada a partir de neuronas posganglionares simpáticas. Los estímulos eléctricos pueden propagarse de manera anormal de una
fibra a otra (conducción efáptica), lo que incrementa la activación espontánea de fibras múltiples. Neuropéptidos liberados por nervios lesionados
pueden reclutar una reacción inflamatoria que estimula el dolor. En el asta dorsal, las neuronas espinales desnervadas pueden tornarse
fibras aferentes primarias se transmite por medio de ganglios sensitivos hacia el asta dorsal de la médula espinal y después hacia el tractoAccess Provided by:
espinotalámico contralateral, que conecta con neuronas del tálamo, las cuales se proyectan hacia la corteza somatosensorial.
El daño de estas vías produce un déficit de la discriminación de dolor y temperatura, y puede producir también sensaciones dolorosas anormales
(disestesias) por lo general en el área de pérdida sensorial. Ese tipo de dolor se denomina dolor neuropático y a menudo es de un extraño tipo
ardoroso, hormigueante o parecido a una descarga eléctrica; puede surgir a partir de varios mecanismos. Las fibras nerviosas periféricas dañadas se
tornan muy mecanosensitivas y pueden activarse de modo espontáneo sin alguna estimulación conocida. También desarrollan sensibilidad a
noradrenalina liberada a partir de neuronas posganglionares simpáticas. Los estímulos eléctricos pueden propagarse de manera anormal de una
fibra a otra (conducción efáptica), lo que incrementa la activación espontánea de fibras múltiples. Neuropéptidos liberados por nervios lesionados
pueden reclutar una reacción inflamatoria que estimula el dolor. En el asta dorsal, las neuronas espinales desnervadas pueden tornarse
espontáneamente activas. En el cerebro y la médula espinal la reorganización sináptica ocurre en respuesta a lesión y puede reducir el umbral para
dolor. Además, la inhibición de vías que modulan la transmisión de información sensorial en la médula espinal y el tallo encefálico pueden favorecer el
dolor neuropático.
Los circuitos moduladores de dolor ejercen una influencia importante sobre la intensidad percibida de este último. Una de esas vías (figura 719) está
compuesta de células en la sustancia gris periacueductal del mesencéfalo, las cuales reciben fibras aferentes que provienen de la corteza frontal y del
hipotálamo, y que se proyectan hacia neuronas del bulbo raquídeo rostroventrales que, a su vez, se proyectan en la sustancia blanca dorsolateral de la
médula espinal y terminan en neuronas del asta dorsal. Vías descendentes adicionales surgen a partir de otros núcleos del tallo encefálico (locus
coeruleus, núcleo del rafe posterior [dorsal], y núcleo reticular gigantocelular). Los principales neurotransmisores usados por estos sistemas son
endorfinas, serotonina y noradrenalina, lo que proporciona la lógica para el uso de opioides, agonistas de la serotonina, e inhibidores de la
recaptación de serotonina y noradrenalina en el tratamiento de dolor.
FIGURA 719
Esquema de las vías involucradas en el control del dolor. (Cortesía de A. Basbaum.)
B. Propiocepción y sentido de la vibración
recaptación de serotonina y noradrenalina en el tratamiento de dolor.
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FIGURA 719
Esquema de las vías involucradas en el control del dolor. (Cortesía de A. Basbaum.)
B. Propiocepción y sentido de la vibración
Los receptores en los músculos, tendones y articulaciones proporcionan información respecto a presión profunda y la posición y movimiento de
partes del cuerpo. Esto permite determinar el tamaño, el peso, la forma y la textura de un objeto. La información se transmite hacia la médula espinal
mediante fibras mielínicas Aα y Aβ grandes, y hacia el tálamo por medio del sistema de columna dorsallemnisco. La detección de vibración exige
detección del tacto y cambios rápidos de la presión profunda. Esto depende de múltiples fibras sensitivas cutáneas y profundas, y queda alterado por
lesiones de múltiples nervios periféricos, las columnas dorsales, el lemnisco medial, o el tálamo, pero rara vez por lesiones de nervios únicos. El
sentido de la vibración suele estar alterado junto con la propiocepción.
C. Sensación discriminativa
La corteza sensorial primaria proporciona conciencia de información somatosensorial y la capacidad para hacer discriminaciones sensoriales. Los
sentidos del tacto, el dolor, la temperatura y la vibración se consideran las modalidades primarias de sensibilidad, que están de manera relativa
preservadas en sujetos con daño de la corteza sensorial o sus proyecciones desde el tálamo. En contraste, están alteradas áreas complejas que
necesitan integración de múltiples estímulos somatosensoriales y de estímulos somatosensoriales con información auditiva o visual; entre ellas se
cuenta la capacidad para distinguir dos puntos de uno cuando se tocan sobre la piel (discriminación de dos puntos), localizar estímulos táctiles,
percibir la posición de partes del cuerpo en el espacio, reconocer letras o números dibujados sobre la piel (grafestesia), e identificar objetos por su
forma, tamaño y textura (estereognosia).
D. Anatomía de la pérdida sensorial
Los modelos de pérdida sensorial a menudo indican el nivel de afección del sistema nervioso. La pérdida simétrica de la sensibilidad distal en las
La corteza sensorial primaria proporciona conciencia de información somatosensorial y la capacidad para hacer discriminaciones sensoriales. Los
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sentidos del tacto, el dolor, la temperatura y la vibración se consideran las modalidades primarias de sensibilidad, que están de manera relativa
preservadas en sujetos con daño de la corteza sensorial o sus proyecciones desde el tálamo. En contraste, están alteradas áreas complejas que
necesitan integración de múltiples estímulos somatosensoriales y de estímulos somatosensoriales con información auditiva o visual; entre ellas se
cuenta la capacidad para distinguir dos puntos de uno cuando se tocan sobre la piel (discriminación de dos puntos), localizar estímulos táctiles,
percibir la posición de partes del cuerpo en el espacio, reconocer letras o números dibujados sobre la piel (grafestesia), e identificar objetos por su
forma, tamaño y textura (estereognosia).
D. Anatomía de la pérdida sensorial
Los modelos de pérdida sensorial a menudo indican el nivel de afección del sistema nervioso. La pérdida simétrica de la sensibilidad distal en las
extremidades, que afecta las piernas más que los brazos, por lo general significa un trastorno generalizado de múltiples nervios periféricos
(polineuropatía). Los síntomas y déficit sensoriales pueden restringirse a la distribución de un nervio periférico único (mononeuropatía) o dos o
más nervios periféricos (mononeuropatía múltiple). Los síntomas limitados a un dermatoma indican una lesión de raíz espinal (radiculopatía).
En la médula espinal, la separación de tractos de fibras y la disposición somatotópica de las fibras ocasionan modelos separados de pérdida de la
sensibilidad. La pérdida de la sensación del dolor y la temperatura en un lado del cuerpo, y de la propiocepción en el lado opuesto, sucede cuando hay
lesiones que afectan la mitad de la médula espinal en el lado del déficit propioceptivo (síndrome de BrownSéquard; figura 720). La compresión
de la parte alta de la médula espinal se traduce en pérdida de la sensación de dolor, temperatura y tacto primero en las piernas, porque las fibras
espinotalámicas de las piernas son más superficiales. La compresión más grave de la médula espinal altera fibras provenientes del tronco. En
pacientes con compresión de la médula espinal, la lesión suele estar por arriba del dermatoma más alto afectado en el déficit. De este modo, los
estudios radiográficos deben adaptarse para visualizar la médula espinal en el nivel del déficit sensorial detectado en el examen, y por arriba del
mismo. Las lesiones intrínsecas que afectan las porciones centrales de la médula espinal a menudo alteran la sensación de dolor y temperatura en el
nivel de la lesión porque las fibras que cruzan la comisura anterior y entran en los tractos espinotalámicos tienen situación más central. De esta
manera, el agrandamiento del conducto cervical central en la siringomielia por lo general da lugar a pérdida de la sensibilidad al dolor, así como a
temperatura en los hombros y los antebrazos (figura 721).
FIGURA 720
Síndrome de BrownSéquard con lesiones en el décimo nivel torácico izquierdo (no se muestran los déficit motores). (Redibujada, con autorización,
de Waxman SG. Neuroanatomy with Clinical Correlations, 25a ed. McGrawHill, 2003.)
Síndrome de BrownSéquard con lesiones en el décimo nivel torácico izquierdo (no se muestran los déficit motores). (Redibujada, con autorización,
de Waxman SG. Neuroanatomy with Clinical Correlations, 25a ed. McGrawHill, 2003.)
FIGURA 721
Siringomielia (presencia de una cavidad en la médula espinal causada por desintegración de formaciones nuevas gliomatosas, que se presenta en
clínica con dolor y parestesias seguidas por atrofia muscular de las manos) que afecta la porción cérvicotorácica de la médula espinal. (Redibujada,
con autorización, de Waxman SG. Clinical Neuroanatomy, 26a ed. McGrawHill, 2010.)
FIGURA 721
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Siringomielia (presencia de una cavidad en la médula espinal causada por desintegración de formaciones nuevas gliomatosas, que se presenta en
clínica con dolor y parestesias seguidas por atrofia muscular de las manos) que afecta la porción cérvicotorácica de la médula espinal. (Redibujada,
Las lesiones del tallo encefálico que afectan el tracto espinotalámico dan por resultado pérdida de la sensación de dolor y temperatura en el lado
opuesto del cuerpo. En el bulbo raquídeo, esas lesiones pueden afectar el núcleo del nervio trigémino espinal vecino, lo que origina un déficit
sensitivo “cruzado” que afecta la parte ipsolateral de la cara y las extremidades contralaterales. Por arriba del bulbo raquídeo, los tractos (haces)
espinotalámico y trigeminotalámico están muy juntos, y las lesiones ahí causan pérdida de la sensibilidad contralateral de la cara y las extremidades.
En el mesencéfalo y el tálamo, las fibras del lemnisco medial corren juntas con fibras de dolor y temperatura, y es más probable que las lesiones
alteren toda la sensación primaria en posición contralateral a la lesión. Dado que las fibras sensitivas convergen en el tálamo, las lesiones ahí tienden
a suscitar pérdida de la sensación de dolor, de temperatura y propioceptiva bastante igual en la mitad contralateral de la cara y el cuerpo. Las lesiones
de la corteza sensorial en el lóbulo parietal alteran la sensación discriminativa en el lado opuesto del cuerpo, mientras que la detección de las
modalidades primarias de sensación puede permanecer relativamente intacta.
PUNTO DE CONTROL
19. ¿Qué fibras portan información sobre el dolor, y cómo están separadas de fibras que portan información sobre propiocepción en la
médula espinal?
20. ¿Cuáles son las diferencias de las características de la pérdida sensitiva a diferentes niveles del sistema nervioso?
21. ¿Cuál es la función de la corteza sensorial en el lóbulo parietal y cuáles son los datos clínicos del daño de esta región?
alteren toda la sensación primaria en posición contralateral a la lesión. Dado que las fibras sensitivas convergen en el tálamo, las lesiones ahí tienden
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a suscitar pérdida de la sensación de dolor, de temperatura y propioceptiva bastante igual en la mitad contralateral de la cara y el cuerpo. Las lesiones
de la corteza sensorial en el lóbulo parietal alteran la sensación discriminativa en el lado opuesto del cuerpo, mientras que la detección de las
modalidades primarias de sensación puede permanecer relativamente intacta.
PUNTO DE CONTROL
19. ¿Qué fibras portan información sobre el dolor, y cómo están separadas de fibras que portan información sobre propiocepción en la
médula espinal?
20. ¿Cuáles son las diferencias de las características de la pérdida sensitiva a diferentes niveles del sistema nervioso?
21. ¿Cuál es la función de la corteza sensorial en el lóbulo parietal y cuáles son los datos clínicos del daño de esta región?
VISIÓN Y CONTROL DE LOS MOVIMIENTOS OCULARES
El sistema visual es la fuente más importante de información sensorial en cuanto al ambiente, del ser humano. El sistema visual y las vías para el
control de los movimientos oculares figuran entre las vías mejor caracterizadas del sistema nervioso. La familiaridad con estas características
neuroanatómicas suele ser en extremo valiosa en la localización de enfermedad neurológica.
Anatomía
La córnea y el cristalino producen refracción de las imágenes y las enfocan sobre la porción posterior fotosensible de la retina. La parte posterior de la
retina contiene dos clases de células fotorreceptoras especializadas: bastones y conos, que transducen fotones hacia señales eléctricas. En la retina,
la imagen se invierte en los planos horizontal y vertical, de modo que el campo visual inferior cae sobre las porciones superiores de la retina, y el
campo lateral es detectado por la mitad nasal de la retina.
Las fibras de la mitad nasal de la retina atraviesan la porción medial del nervio óptico y cruzan hacia el otro lado en el quiasma óptico (figura 722).
Cada tracto óptico contiene fibras que provienen de la misma mitad del campo visual de ambos ojos. Los tractos ópticos terminan en los núcleos
geniculados laterales del tálamo. Las neuronas de dichos núcleos envían fibras hacia la corteza visual primaria en el lóbulo occipital (área 17,
corteza calcarina; figura 79). Estas fibras forman las radiaciones ópticas, las cuales se extienden a través de la sustancia blanca de los lóbulos
temporales y la porción inferior de los lóbulos parietales.
FIGURA 722
Defectos comunes de los campos visuales y sus bases anatómicas. 1) Escotoma central originado por inflamación del disco óptico (neuritis óptica) o
del nervio óptico (neuritis retrobulbar) izquierdo. 2) Ceguera total del ojo derecho por lesión completa del nervio óptico derecho. 3) Hemianopsia
bitemporal causada por presión ejercida sobre el quiasma óptico por un tumor hipofisario. 4) Hemianopsia nasal derecha causada por una lesión
periquiasmática (p. ej., arteria carótida interna calcificada). 5) Hemianopsia homónima derecha por una lesión del tracto óptico izquierdo. 6)
Cuadrantanopsia superior homónima derecha causada por afección parcial de la radiación óptica por una lesión en el lóbulo temporal izquierdo (asa
de Meyer). 7) Cuadrantanopsia inferior homónima derecha causada por afección parcial de la radiación óptica por una lesión en el lóbulo parietal
izquierdo. 8) Hemianopsia homónima derecha por una lesión completa de la radiación óptica izquierda. Un defecto similar también puede producirse
por lesión. 9) Hemianopsia homónima derecha (con preservación macular) causada por oclusión de la arteria cerebral posterior. (Redibujada, con
autorización, de Greenberg DA, et al. (eds.). Clinical Neurology, 8a ed. McGrawHill, 2012.)
de Meyer). 7) Cuadrantanopsia inferior homónima derecha causada por afección parcial de la radiación óptica por una lesión en el lóbulo parietal
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izquierdo. 8) Hemianopsia homónima derecha por una lesión completa de la radiación óptica izquierda. Un defecto similar también puede producirse
por lesión. 9) Hemianopsia homónima derecha (con preservación macular) causada por oclusión de la arteria cerebral posterior. (Redibujada, con
Los movimientos de los ojos son producidos por los músculos extraoculares, los cuales funcionan en pares para mover los ojos a lo largo de tres ejes
(figura 723). Estos músculos están inervados por los pares motor ocular común (oculomotor) (III), troclear (IV) y motor ocular externo
(abductor) (VI). El nervio motor ocular común inerva los músculos rectos medial, superior e inferior, y los músculos oblicuos inferiores.
También inerva el elevador del párpado ipsolateral. El nervio motor ocular común también porta fibras parasimpáticas que median la constricción
pupilar (véase más adelante). Las fibras del nervio troclear se decusan antes de abandonar el tallo encefálico, y cada nervio troclear inerva el músculo
oblicuo superior contralateral. El nervio motor ocular externo inerva el músculo recto lateral del mismo lado.
FIGURA 723
Músculos extraoculares que producen movimiento en las seis posiciones principales de la mirada. El músculo recto medial produce aducción del ojo, y
el recto lateral, abducción. El ojo en aducción es elevado por el oblicuo inferior, y deprimido por el oblicuo superior; el ojo en abducción es elevado
por el recto superior y deprimido por el recto inferior. (Redibujada, con autorización, de Greenberg DA, et al. (eds.). Clinical Neurology, 8a ed. McGraw
Hill, 2012.)
Los centros de la mirada de la corteza y el tallo encefálico inervan los núcleos motores extraoculares, y proporcionan el control supranuclear de la
mirada. Un centro de la mirada vertical está ubicado en el tegmento del mesencéfalo, y los centros de la mirada lateral están presentes en la
formación reticular paramediana pontina. Cada centro de la mirada primaria lateral envía fibras al núcleo abductor ipsolateral vecino y, por medio del
Músculos extraoculares que producen movimiento en las seis posiciones principales de la mirada. El músculo recto medial produce aducción del ojo, y
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el recto lateral, abducción. El ojo en aducción es elevado por el oblicuo inferior, y deprimido por el oblicuo superior; el ojo en abducción es elevado
por el recto superior y deprimido por el recto inferior. (Redibujada, con autorización, de Greenberg DA, et al. (eds.). Clinical Neurology, 8a ed. McGraw
Hill, 2012.)
Los centros de la mirada de la corteza y el tallo encefálico inervan los núcleos motores extraoculares, y proporcionan el control supranuclear de la
mirada. Un centro de la mirada vertical está ubicado en el tegmento del mesencéfalo, y los centros de la mirada lateral están presentes en la
formación reticular paramediana pontina. Cada centro de la mirada primaria lateral envía fibras al núcleo abductor ipsolateral vecino y, por medio del
fascículo longitudinal medial, hacia el núcleo del nervio oculomotor contralateral. Por consiguiente, la activación del centro de la mirada lateral
derecho estimula la desviación conjugada de los ojos hacia la derecha. Los campos oculares frontales en la corteza premotora que estimula el
movimiento conjugado de los ojos al lado opuesto, inician movimientos oculares sacádicos rápidos. Los movimientos oculares más lentos
involucrados en el acto de seguir con la mirada objetos en movimiento están controlados por centros de la mirada parietooccipitales, que estimulan la
mirada conjugada hacia el lado del centro de la mirada. Estas áreas corticales controlan los movimientos oculares mediante sus conexiones con los
centros de la mirada del tallo encefálico.
El tamaño de las pupilas está determinado por el equilibrio entre eferencias parasimpáticas y simpáticas a los músculos de la pupila. Los núcleos de
EdingerWestphal oculomotores parasimpáticos envían fibras en los nervios oculomotores que hacen sinapsis en los ganglios ciliares dentro de las
órbitas, e inervan los músculos constrictores de la pupila.
La porción motora de la dilatación pupilar está controlada por un sistema de tres neuronas (figura 724). Se compone de axones provenientes de
neuronas en la parte posterolateral del hipotálamo que descienden a través del tegmento del tallo encefálico lateral y la columna intermediolateral de
la parte cervical de la médula espinal hasta el nivel de T1. Ahí terminan en neuronas simpáticas preganglionares dentro de la sustancia gris lateral de la
parte torácica de la médula espinal. Estas neuronas envían axones que forman sinapsis con neuronas posganglionares en el ganglio cervical superior.
Las neuronas posganglionares emiten fibras que viajan con la arteria carótida interna y la primera división del nervio trigémino para inervar el iris. Las
fibras también inervan los músculos tarsales de los párpados. El daño de estas vías ocasiona síndrome de Horner, que consta de miosis, ptosis y en
ocasiones sudoración alterada ipsolateral a la lesión.
FIGURA 724
Vías oculosimpáticas. Esta vía de tres neuronas se proyecta desde el hipotálamo hacia la columna intermediolateral de la médula espinal, y luego hacia
el ganglio cervical superior (simpático) y, por último, hacia la pupila, el músculo liso de los párpados, y las glándulas sudoríparas de la frente y la cara.
La interrupción de estas vías ocasiona síndrome de Horner. (Redibujada, con autorización, de Greenberg DA, et al., eds. Clinical Neurology, 5a ed.
McGrawHill, 2002.)
Vías oculosimpáticas. Esta vía de tres neuronas se proyecta desde el hipotálamo hacia la columna intermediolateral de la médula espinal, y luego hacia
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el ganglio cervical superior (simpático) y, por último, hacia la pupila, el músculo liso de los párpados, y las glándulas sudoríparas de la frente y la cara.
La interrupción de estas vías ocasiona síndrome de Horner. (Redibujada, con autorización, de Greenberg DA, et al., eds. Clinical Neurology, 5a ed.
McGrawHill, 2002.)
Fisiología
A. Visión
Los bastones son sensibles a luz tenue, y son más numerosos en las regiones periféricas de la retina. En la retinitis pigmentosa hay degeneración de la
retina que empieza en la periferia. Así, la visión crepuscular inadecuada es un síntoma temprano de este trastorno. Los conos se encargan de la
percepción de estímulos en luz brillante y de la discriminación del color. Están concentrados en la región macular, que es crucial para la agudeza
visual. En trastornos de la retina o del nervio óptico que alteran la agudeza, la discriminación de color disminuida a menudo es un signo temprano.
El procesamiento visual empieza en la retina, donde la información recopilada a partir de bastones y conos se modifica por medio de interacciones
entre células bipolares, amacrinas y horizontales. Las células amacrinas y bipolares envían sus eferencias hacia células ganglionares, cuyos axones
constituyen el nervio óptico. Los fotorreceptores transmiten información acerca de la magnitud absoluta de iluminación. El procesamiento retiniano
hace a las células ganglionares sensibles a diferencias simultáneas del contraste para la detección de los bordes de objetos.
Los axones de células ganglionares terminan de una manera muy ordenada en capas bien definidas de los núcleos geniculados laterales. Debido a la
separación de las fibras en el quiasma óptico, los campos receptivos de células en el núcleo geniculado lateral se encuentran en el campo visual
contralateral. Las neuronas del núcleo geniculado están dispuestas en seis capas y los axones de células ganglionares de cada ojo terminan en capas
separadas. Las células en diferentes capas muestran alineación apropiada, de modo que los campos receptivos de células en la misma parte de cada
capa están en regiones correspondientes de las dos retinas. Una proporción mayor de células se dedica a la región macular de ambas retinas; esto
refleja el uso de la parte central de la retina para visión de agudeza alta y a color. Cierto procesamiento visual ocurre en el núcleo geniculado, en
particular para la percepción del contraste y borde, y para la detección de movimiento.
En la corteza visual primaria, los campos visuales de los ojos también están representados en una proyección topográfica. Las neuronas corticales
están organizadas desde el punto de vista funcional en columnas perpendiculares a la superficie de la corteza. Las fibras del núcleo geniculado
terminan dentro de la capa IV de la corteza visual, y las células dentro de una columna por arriba y por abajo de la capa IV muestran la misma
preferencia de ojo y campos receptivos similares. Columnas de células alternantes estrechas proporcionadas por un ojo o por el otro yacen una al
lado de otra (columnas de dominancia ocular). Una enorme cantidad de procesamiento visual sucede en la corteza visual primaria, incluso la
síntesis de campos receptivos complejos y determinación de orientación de eje, posición y color. La retina no está representada como un mapa en la
corteza, sino que cada área de la retina está representada en múltiples columnas y se analiza respecto a posición, color y orientación de los objetos. Al
igual que en el núcleo geniculado, una proporción importante de la corteza visual primaria se dedica al análisis de la información derivada de las
particular para la percepción del contraste y borde, y para la detección de movimiento. Access Provided by:
En la corteza visual primaria, los campos visuales de los ojos también están representados en una proyección topográfica. Las neuronas corticales
están organizadas desde el punto de vista funcional en columnas perpendiculares a la superficie de la corteza. Las fibras del núcleo geniculado
terminan dentro de la capa IV de la corteza visual, y las células dentro de una columna por arriba y por abajo de la capa IV muestran la misma
preferencia de ojo y campos receptivos similares. Columnas de células alternantes estrechas proporcionadas por un ojo o por el otro yacen una al
lado de otra (columnas de dominancia ocular). Una enorme cantidad de procesamiento visual sucede en la corteza visual primaria, incluso la
síntesis de campos receptivos complejos y determinación de orientación de eje, posición y color. La retina no está representada como un mapa en la
corteza, sino que cada área de la retina está representada en múltiples columnas y se analiza respecto a posición, color y orientación de los objetos. Al
igual que en el núcleo geniculado, una proporción importante de la corteza visual primaria se dedica al análisis de la información derivada de las
regiones maculares de ambas retinas. Las áreas corticales 18 y 19 (y muchas otras áreas) proporcionan niveles más altos de procesamiento visual.
La organización anatómica del sistema visual es útil para localizar una enfermedad neurológica (figura 722). Las lesiones de la retina o de los nervios
ópticos (lesiones prequiasmáticas) alteran la visión del ojo ipsolateral. Las lesiones que comprimen la porción central del quiasma, como los
tumores hipofisarios, alteran fibras que se entrecruzan desde las mitades nasales de ambas retinas, lo que se traduce en hemianopsia bitemporal.
Las lesiones que afectan las estructuras que están por detrás del quiasma (lesiones retroquiasmáticas) dan lugar a pérdida de la visión en el
campo contralateral de ambos ojos. Las lesiones que destruyen por completo el tracto óptico, el núcleo geniculado lateral, o las radiaciones ópticas en
un lado dan por resultado una hemianopsia homónima contralateral. La destrucción selectiva de las radiaciones ópticas del lóbulo temporal
origina cuadrantanopsia superior y las lesiones de las radiaciones ópticas parietales causan cuadrantanopsia inferior. Las porciones
posteriores de las radiaciones ópticas y la corteza calcarina están regadas sobre todo por la arteria cerebral posterior, aunque la región macular de la
corteza visual recibe parte de riego colateral proveniente de la arteria cerebral media. Por tanto, una lesión de la corteza visual primaria por lo general
suscita hemianopsia homónima contralateral; sin embargo, si se debe a oclusión de la arteria cerebral posterior puede preservar la visión macular.
B. Movimientos de los ojos
Los movimientos oculares conjugados están regulados por información propioceptiva proveniente de estructuras del cuello, y por información en
cuanto al movimiento y la posición de la cabeza proveniente del sistema vestibular. Esta información se usa para mantener la fijación en un punto
estacionario cuando se mueve la cabeza. En un paciente comatoso, la integridad de las vías oculovestibular y oculocefálica puede evaluarse mediante
la maniobra del “ojo de muñeca”, la cual se efectúa al girar con rapidez la cabeza, lo que en circunstancias normales produce movimiento conjugado
de los ojos en la dirección opuesta en un paciente comatoso. La irrigación del oído con 10 a 20 ml de agua fría reduce la actividad del laberinto en ese
lado y desencadena nistagmo rítmico, en el cual el componente rápido es en dirección contraria al oído irrigado en un individuo consciente. En el
coma, el componente sacádico se pierde y la influencia vestibular sobre los movimientos oculares domina. La irrigación con agua fría ocasiona
desviación de los ojos hacia el oído irrigado. Estas respuestas calóricas se pierden en presencia de lesiones del mesencéfalo o de la protuberancia
anular, de daño de los laberintos, o de fármacos que inhiben la función vestibular.
C. Función pupilar
El tamaño de las pupilas está controlado por la cantidad de luz ambiental que detecta la retina (figura 725). Las fibras de cada retina terminan dentro
de núcleos pretectales del mesencéfalo que envían fibras hacia ambos núcleos de EdingerWestphal. Las fibras median la constricción pupilar cuando
hay luz brillante. Cuando la luz es tenue, este reflejo se inhibe, y predomina la influencia de fibras simpáticas, lo que se traduce en dilatación pupilar.
Las fibras constrictoras pupilares liberan acetilcolina, que activa AChR muscarínicos y, de esta manera, estimula la contracción del músculo esfínter
pupilar del iris. Las fibras pupilares simpáticas liberan noradrenalina, que activa receptores α1adrenérgicos, lo que da lugar a contracción del
músculo radial del iris. Los medicamentos que inhiben receptores muscarínicos, como la atropina, o que estimulan receptores α1adrenérgicos, como
la adrenalina, dilatan las pupilas, mientras que los que estimulan receptores muscarínicos o que bloquean receptores α1adrenérgicos dan por
resultado constricción pupilar.
FIGURA 725
Base anatómica del reflejo pupilar a la luz. Las líneas punteadas representan las vías visuales aferentes que van de la retina a los núcleos pretectales
del mesencéfalo, y las líneas continuas, las vías pupiloconstrictoras eferentes que van del mesencéfalo a las retinas. Note que la iluminación de un ojo
da por resultado constricción pupilar bilateral. (Redibujada, con autorización, de Greenberg DA, et al. (eds.). Clinical Neurology, 8a ed. McGrawHill,
2012.)
Base anatómica del reflejo pupilar a la luz. Las líneas punteadas representan las vías visuales aferentes que van de la retina a los núcleos pretectales
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del mesencéfalo, y las líneas continuas, las vías pupiloconstrictoras eferentes que van del mesencéfalo a las retinas. Note que la iluminación de un ojo
da por resultado constricción pupilar bilateral. (Redibujada, con autorización, de Greenberg DA, et al. (eds.). Clinical Neurology, 8a ed. McGrawHill,
2012.)
PUNTO DE CONTROL
22. ¿Cuál es la trayectoria de las fibras desde la retina hasta la corteza visual?
23. ¿Cuál es la inervación de los músculos extraoculares?
24. Describa de qué modo las lesiones en diversas partes de las vías visuales causan defectos característicos del campo visual.
AUDICIÓN Y EQUILIBRIO
Anatomía
Las estructuras del oído medio sirven para amplificar y transmitir sonidos hacia la cóclea, donde células sensoriales especializadas (células ciliadas)
están organizadas para detectar rangos de amplitud y frecuencia de sonido. Los conductos semicirculares contienen células ciliadas especializadas
que detectan el movimiento del líquido endolinfático contenido dentro de los conductos. Células ciliadas similares en el sáculo y el utrículo detectan
movimiento de la membrana otolítica, compuesta de cristales de carbonato de calcio embebidos en una matriz. Las células ciliadas del conducto
semicircular detectan aceleración angular, mientras que las del utrículo y el sáculo detectan aceleración lineal. Los axones de neuronas auditivas y
vestibulares comprenden el par craneal VIII, que atraviesa el hueso petroso (peñasco del temporal), el cual se une con el nervio facial, y entra a la fosa
posterior a través del conducto auditivo. Las fibras auditivas terminan en los núcleos cocleares de la protuberancia anular, y las fibras vestibulares, en
el complejo nuclear vestibular.
Las neuronas cocleares envían fibras de modo bilateral hacia una red de núcleos auditivos en el mesencéfalo, y los impulsos por último se transmiten
por medio de los núcleos geniculados mediales del tálamo hacia la corteza auditiva en las circunvoluciones temporales superiores. Los núcleos
vestibulares tienen conexiones con el cerebelo, los núcleos rojos, los centros de la mirada del tallo encefálico, y la formación reticular del tallo
encefálico. Los núcleos vestibulares ejercen considerable control sobre la postura mediante vías vestibuloespinales, rubroespinales y
reticuloespinales descendentes.
Fisiología
A. Audición
Hay tres tipos de pérdida de audición: 1) sordera conductiva, la cual se debe a enfermedades del oído externo o medio, que alteran la conducción y
por medio de los núcleos geniculados mediales del tálamo hacia la corteza auditiva en las circunvoluciones temporales superiores. Los núcleos
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vestibulares tienen conexiones con el cerebelo, los núcleos rojos, los centros de la mirada del tallo encefálico, y la formación reticular del tallo
encefálico. Los núcleos vestibulares ejercen considerable control sobre la postura mediante vías vestibuloespinales, rubroespinales y
reticuloespinales descendentes.
Fisiología
A. Audición
Hay tres tipos de pérdida de audición: 1) sordera conductiva, la cual se debe a enfermedades del oído externo o medio, que alteran la conducción y
amplificación del sonido desde el aire hasta la cóclea; 2) sordera neurosensorial, que se produce por enfermedades de la cóclea o del par craneal
VIII, y 3) sordera central, dependiente de enfermedades que afectan los núcleos cocleares o las vías auditivas en el CNS. Debido a la redundancia de
las vías centrales, la mayor parte de los casos de pérdida de audición se debe a sordera conductiva o neurosensorial. Además de pérdida de audición,
las enfermedades auditivas pueden originar acúfeno (tinnitus), sensación subjetiva de ruido en el oído. El acúfeno que se produce por trastornos de
la cóclea o del par craneal VIII suena como un tono no musical constante, y puede describirse como zumbidos, silbidos, siseo o estruendo. En la
mayoría de los individuos ocurren episodios transitorios de acúfeno y no muestran vínculo con enfermedad. Cuando es persistente, el acúfeno suele
relacionarse con pérdida de audición.
Las sorderas conductiva y neurosensorial pueden distinguirse al examinar la audición con un diapasón de 512 Hz vibratorio. En la prueba de Rinne,
el diapasón se sostiene sobre la apófisis mastoides por detrás de la oreja y luego se coloca en el meato auditivo. Si el sonido es más fuerte en el meato,
la prueba es positiva; por lo general resulta positiva porque las estructuras del oído medio amplifican el sonido que se transmite a través del aire. En la
sordera neurosensorial, si bien la percepción del sonido está reducida, la prueba de Rinne aún resulta positiva porque las estructuras del oído medio
se encuentran intactas. En la sordera conductiva, los sonidos se escuchan con dificultad a través del aire, y la prueba resulta negativa. En la prueba de
Weber, el diapasón se aplica en la frente en la línea media. En la sordera conductiva, el sonido se escucha mejor en el oído anormal, mientras que en
la sordera neurosensorial, se escucha mejor en el oído normal. La audiometría permite distinguir varios tipos de pérdida de la audición. En general,
la sordera neurosensorial causa mayor pérdida de los sonidos de tono alto, y la conductiva, de los de tono bajo.
B. Función vestibular
En contraste con la audición, la función vestibular con frecuencia se altera por lesiones pequeñas del tallo encefálico. Los núcleos vestibulares ocupan
una porción grande de la parte lateral del tallo encefálico y se extienden desde el bulbo raquídeo hasta el mesencéfalo. Aunque hay extensas
conexiones bilaterales entre los núcleos vestibulares y otras vías motoras, estas conexiones no son redundantes, pero están muy lateralizadas, y
actúan de manera conjunta para controlar la postura, el equilibrio y el movimiento ocular conjugado.
Los individuos con enfermedades del sistema vestibular se quejan de desequilibrio y mareo. La enfermedad del cerebelo también produce
desequilibrio, pero éste a menudo se describe como un problema con la coordinación más que como una sensación de mareo en la cabeza. A menudo
puede resultar difícil interpretar la queja de mareo. Muchos pacientes emplean el término ampliamente para describir sensaciones de aturdimiento,
debilidad o malestar general; por lo general se necesita un interrogatorio dirigido para establecer si en realidad hay una sensación anormal de
movimiento (vértigo).
El vértigo puede deberse a enfermedad del laberinto o del nervio vestibular (vértigo periférico), o a disfunción del tallo encefálico y vías del CNS
(vértigo central). En general, el vértigo periférico es más intenso, y muestra vínculo con náuseas y vómitos, en especial si el inicio es agudo. Las
enfermedades de las neuronas del conducto semicircular o sus fibras suelen ocasionar vértigo rotatorio, mientras que las enfermedades que afectan
el utrículo o el sáculo se traducen en sensaciones de inclinación o escora, como en un bote. Las lesiones traumáticas y por isquemia pueden dar lugar
a pérdida relacionada de audición. La disfunción de un laberinto suele dar por resultado nistagmo rítmico horizontal y rotatorio. La fase lenta del
nistagmo se produce por la acción sin oposición del laberinto normal, que impulsa los ojos hacia el lado de la lesión. La fase de sacudida rápida se
debe a una sacudida (“sacada”) rápida, que mantiene la fijación.
El vértigo que se produce por lesiones del CNS por lo general es menos intenso que el vértigo periférico, y a menudo muestra vínculo con otros datos
de disfunción del tallo encefálico. Más aún, el nistagmo relacionado con lesiones centrales puede estar presente en la mirada vertical o en múltiples
direcciones de la mirada. Las causas frecuentes de vértigo central son isquemia del tallo encefálico, tumores del tallo encefálico, y esclerosis múltiple.
CONCIENCIA, ESTADO DE ALERTA Y COGNICIÓN
Anatomía
La conciencia es el conocimiento de sí mismo y del ambiente. Tiene dos aspectos: estado de alerta, que es el estado de vigilia, y cognición, que es la
suma de las actividades mentales. Esta distinción es útil porque los trastornos neurológicos pueden afectar el estado de alerta y la cognición de modo
diferente. El primero se genera por actividad del sistema activador reticular ascendente (figura 726), compuesto de neuronas dentro del tallo
encefálico mesencefálico central, la parte lateral del hipotálamo, así como los núcleos medial, intralaminar y reticular del tálamo. Proyecciones
difundidas desde estos núcleos hacen sinapsis en campos dendríticos distales de neuronas piramidales grandes en la corteza cerebral, y generan una
respuesta de alerta o despertar. La cognición es la principal función de la corteza cerebral, en particular de la corteza prefrontal y las áreas de
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Anatomía
La conciencia es el conocimiento de sí mismo y del ambiente. Tiene dos aspectos: estado de alerta, que es el estado de vigilia, y cognición, que es la
suma de las actividades mentales. Esta distinción es útil porque los trastornos neurológicos pueden afectar el estado de alerta y la cognición de modo
diferente. El primero se genera por actividad del sistema activador reticular ascendente (figura 726), compuesto de neuronas dentro del tallo
encefálico mesencefálico central, la parte lateral del hipotálamo, así como los núcleos medial, intralaminar y reticular del tálamo. Proyecciones
difundidas desde estos núcleos hacen sinapsis en campos dendríticos distales de neuronas piramidales grandes en la corteza cerebral, y generan una
respuesta de alerta o despertar. La cognición es la principal función de la corteza cerebral, en particular de la corteza prefrontal y las áreas de
asociación corticales de los lóbulos occipital, temporal y parietal. Algunas funciones mentales especializadas están ubicadas en regiones corticales
específicas. Varios núcleos subcorticales en los ganglios basales y el tálamo están de manera íntima enlazados con áreas de asociación corticales, y el
daño de estos núcleos o sus interconexiones con la corteza puede causar déficit cognitivos similares a los que se observan con lesiones corticales.
FIGURA 726
Sistema activador reticular del tallo encefálico, y sus proyecciones ascendentes hacia el tálamo y los hemisferios cerebrales. (Redibujada, con
Fisiología
A. Estado de alerta
El sistema activador reticular es excitado por una amplia variedad de estímulos, en especial, somatosensoriales. Es más compacto en el mesencéfalo y
puede quedar dañado por lesiones en la parte central del mismo, lo que suscita falta de estado de vigilia o coma. Los núcleos y las proyecciones
superiores están menos localizados, y en consecuencia, las lesiones en posición rostral al mesencéfalo deben ser bilaterales para que causen coma.
La disfunción menos grave produce estados de confusión en los cuales la conciencia se encuentra obnubilada, y el paciente está soñoliento,
desatento y desorientado. El estado de alerta está reducido y el paciente parece soñoliento o se queda dormido con facilidad si no recibe frecuente
estimulación. Los pacientes más despiertos los perciben con lentitud, pero son distraídos y asignan igual valor a estímulos importantes e irrelevantes.
Las percepciones pueden estar alteradas, lo que lleva a alucinaciones, y el enfermo puede ser incapaz de reconocer e interpretar un grupo complejo
de estímulos. La incapacidad para percibir de manera apropiada interfiere con el aprendizaje y la memoria, y con la resolución de problemas. Los
pensamientos se hacen desorganizados y tangenciales, y el paciente desorientado puede mantener creencias falsas incluso ante evidencia de su
falsedad (ideas delirantes). En algunos casos, el estado confusional se presenta como delirio, el cual se caracteriza por estado de alerta
aumentado, percepción trastornada, agitación, ideas delirantes, alucinaciones, convulsiones e hiperactividad del sistema nervioso autónomo
(sudoración, taquicardia, hipertensión).
El coma puede producirse por causas estructurales o metabólicas. Algunas lesiones estructurales de los hemisferios cerebrales, como hemorragias,
áreas grandes de infarto isquémico, abscesos o tumores, pueden expandirse en cuestión de minutos o algunas horas, y se traducen en hernia de
estimulación. Los pacientes más despiertos los perciben con lentitud, pero son distraídos y asignan igual valor a estímulos importantes e irrelevantes.
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Las percepciones pueden estar alteradas, lo que lleva a alucinaciones, y el enfermo puede ser incapaz de reconocer e interpretar un grupo complejo
de estímulos. La incapacidad para percibir de manera apropiada interfiere con el aprendizaje y la memoria, y con la resolución de problemas. Los
pensamientos se hacen desorganizados y tangenciales, y el paciente desorientado puede mantener creencias falsas incluso ante evidencia de su
falsedad (ideas delirantes). En algunos casos, el estado confusional se presenta como delirio, el cual se caracteriza por estado de alerta
aumentado, percepción trastornada, agitación, ideas delirantes, alucinaciones, convulsiones e hiperactividad del sistema nervioso autónomo
(sudoración, taquicardia, hipertensión).
El coma puede producirse por causas estructurales o metabólicas. Algunas lesiones estructurales de los hemisferios cerebrales, como hemorragias,
áreas grandes de infarto isquémico, abscesos o tumores, pueden expandirse en cuestión de minutos o algunas horas, y se traducen en hernia de
tejido cerebral hacia la fosa posterior (figura 727). Si la masa en expansión es lateral dentro del lóbulo temporal, puede impulsar el uncus del lóbulo
temporal hacia la cisterna ambiens (mesencephalicum) que rodea el mesencéfalo, lo que comprime el tercer par craneal ipsolateral (hernia uncal).
Esto da lugar a dilatación pupilar y función alterada de los músculos oculares inervados por ese nervio. La presión continua deforma el mesencéfalo y
el paciente cae en coma con postura característica de las extremidades. Con la hernia continua, se altera la función de la protuberancia anular, lo que
da por resultado pérdida de las respuestas oculovestibulares; por último, se pierde la función del bulbo raquídeo y cesa la respiración. Las lesiones
hemisféricas más cerca de la línea media comprimen las estructuras de la formación reticular del tálamo, y pueden originar coma antes de que
aparezcan datos oculares (hernia central). Con la presión continua la función del mesencéfalo se ve afectada, lo que hace que las pupilas se dilaten y
las extremidades adopten una postura característica. Con la hernia progresiva se pierden las funciones respiratorias vestibulares pontinas y después
las del bulbo raquídeo.
FIGURA 727
Base anatómica de los síndromes de hernia. Una lesión de masa supratentorial en expansión puede hacer que el tejido cerebral se desplace hacia el
compartimiento intracraneal adyacente, lo que da lugar a: 1) hernia cingulada bajo la hoz del cerebro, 2) hernia transtentorial hacia abajo (central), 3)
hernia uncal sobre el borde de la tienda, o 4) hernia de la amígdala cerebelosa hacia el agujero occipital. Sobrevienen coma y, por último, la muerte
cuando 2, 3 o 4 da por resultado compresión del tallo encefálico. (Redibujada, con autorización, de Greenberg DA, et al. (eds.). Clinical Neurology, 5a
ed. McGrawHill, 2002.)
Varios trastornos no estructurales que alteran de modo difuso la función del cerebro pueden producir un estado de confusión o, si son graves, coma
(cuadro 71). Casi todos estos trastornos son agudos, y muchos, en particular los causados por fármacos y toxinas metabólicas, son reversibles. El
examen físico general, los análisis para medicamentos o drogas, y ciertos estudios sanguíneos, proporcionan indicios acerca de la causa de estas
encefalopatías “metabólicas”. Cuando estos trastornos suscitan coma, las respuestas de las pupilas a la luz por lo general están preservadas a pesar
de función oculovestibular o respiratoria alterada. Este dato es muy útil para distinguir entre causas metabólicas y estructurales de coma.
CUADRO 71
Causas no estructurales de estados de confusión y coma
Crisis convulsiva o estado posictal prolongado Page 36 / 67
Encefalopatía de Wernicke
(cuadro 71). Casi todos estos trastornos son agudos, y muchos, en particular los causados por fármacos y toxinas metabólicas, son reversibles. El
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examen físico general, los análisis para medicamentos o drogas, y ciertos estudios sanguíneos, proporcionan indicios acerca de la causa de estas
encefalopatías “metabólicas”. Cuando estos trastornos suscitan coma, las respuestas de las pupilas a la luz por lo general están preservadas a pesar
de función oculovestibular o respiratoria alterada. Este dato es muy útil para distinguir entre causas metabólicas y estructurales de coma.
CUADRO 71
Causas no estructurales de estados de confusión y coma
Crisis convulsiva o estado posictal prolongado
Encefalopatía de Wernicke
Encefalopatía hepática
Estados hiperosmolares
Fármacos (sedanteshipnóticos, etanol, opioides)
Hemorragia subaracnoidea
Hipercalcemia
Hipertermia
Hipoglucemia
Hiponatremia
Hipotiroidismo
Hipoxia
Isquemia cerebral global
Meningitis y encefalitis
Tirotoxicosis
Uremia
Las neuronas en la parte dorsal del mesencéfalo y, sobre todo, en los núcleos dentro de la formación reticular pontina son importantes para el sueño.
De esta manera, las lesiones que afectan la protuberancia anular pueden preservar el conocimiento pero alterar el sueño. En contraste, las lesiones
difusas de la neocorteza, como las que se producen por isquemia cerebral global, pueden preservar el sistema activador reticular y centros del sueño
del tallo encefálico, lo que causa preservación de los ciclos de sueñodespertamiento, pero incapacidad para interactuar de modo significativo con el
ambiente (coma vigilia o estado apático).
B. Cognición
Varios trastornos alteran la cognición más que el nivel de conocimiento. Regiones específicas de la corteza por lo general median diferentes funciones
cognitivas, aun cuando existe considerable superposición e interconexión entre estructuras corticales y subcorticales en todas las tareas mentales.
Cuando varias de estas capacidades están alteradas, se dice que el paciente sufre demencia (véase más adelante).
Corteza prefrontal (figura 79) por lo regular se refiere a las áreas 9, 10, 11, 12, 45, 46 y 47 de Brodmann en las superficies superior y lateral de los
lóbulos frontales y la corteza cingulada anterior, paraolfatoria y orbitofrontal en posición inferior y mesial. Estas regiones son esenciales para la
planeación y la secuenciación ordenadas de conductas complejas, la atención a varios estímulos o ideas de manera simultánea, la concentración y la
flexibilidad para alterar el enfoque de la concentración, la comprensión del contexto y el significado de información, y el control de impulsos,
emociones y secuencias del pensamiento. El daño de los lóbulos frontales o de las conexiones con los núcleos caudado y medial dorsal del tálamo se
traduce en el síndrome del lóbulo frontal. Los enfermos pueden sufrir alteraciones notorias de la personalidad y la conducta, mientras que casi
todas las funciones sensitivomotoras permanecen intactas. Algunos pacientes se tornan vulgares al hablar, desaliñados, grandiosos e irascibles,
mientras que otros pierden el interés, la espontaneidad, la curiosidad y la iniciativa. El afecto puede hacerse apático y atenuado (abulia). Algunos
Cuando varias de estas capacidades están alteradas, se dice que el paciente sufre demencia (véase más adelante). Access Provided by:
Corteza prefrontal (figura 79) por lo regular se refiere a las áreas 9, 10, 11, 12, 45, 46 y 47 de Brodmann en las superficies superior y lateral de los
lóbulos frontales y la corteza cingulada anterior, paraolfatoria y orbitofrontal en posición inferior y mesial. Estas regiones son esenciales para la
planeación y la secuenciación ordenadas de conductas complejas, la atención a varios estímulos o ideas de manera simultánea, la concentración y la
flexibilidad para alterar el enfoque de la concentración, la comprensión del contexto y el significado de información, y el control de impulsos,
emociones y secuencias del pensamiento. El daño de los lóbulos frontales o de las conexiones con los núcleos caudado y medial dorsal del tálamo se
traduce en el síndrome del lóbulo frontal. Los enfermos pueden sufrir alteraciones notorias de la personalidad y la conducta, mientras que casi
todas las funciones sensitivomotoras permanecen intactas. Algunos pacientes se tornan vulgares al hablar, desaliñados, grandiosos e irascibles,
mientras que otros pierden el interés, la espontaneidad, la curiosidad y la iniciativa. El afecto puede hacerse apático y atenuado (abulia). Algunos
pacientes pierden la capacidad de creatividad y de razonamiento abstracto, y asimismo la capacidad para resolver problemas, mientras que su
pensamiento se hace demasiado concreto. Suelen distraerse con facilidad y son incapaces de enfocar la atención cuando se les presentan múltiples
estímulos. Las manifestaciones más notorias se observan después de daño bilateral del lóbulo frontal; el daño unilateral puede llevar a alteraciones
sutiles de la conducta que pueden ser difíciles de detectar. La afección de las áreas premotoras puede llevar a incontinencia, incapacidad para
desempeñar tareas motoras aprendidas (apraxia), incrementos variables del tono muscular (paratonía), y aparición de reflejos de asimiento y
orales primitivos (succión y hociqueo).
En alrededor de 90% de las personas, el lenguaje es una función del hemisferio izquierdo. Mientras que en 99% de las personas diestras el hemisferio
izquierdo es dominante, en alrededor de 40% de los zurdos el hemisferio derecho es dominante para el lenguaje. En la mayoría de los zurdos la
dominancia hemisférica para el lenguaje es incompleta y el daño del hemisferio dominante tiende a alterar el lenguaje menos gravemente que en
individuos diestros. Las regiones corticales más cruciales para el lenguaje son el área de Broca (área 44), el área de Wernicke (área 22), la corteza
auditiva primaria (áreas 41 y 42), y áreas de asociación frontal y temporoparietal vecinas (figura 79). La lesión de estas áreas o sus conexiones con
otras regiones corticales da lugar a afasia. Las lesiones en las áreas del lenguaje frontal dan por resultado lenguaje no fluido, disártrico, titubeante,
mientras que las lesiones del área del lenguaje temporal originan lenguaje fluido que contiene muchos errores o puede estar por completo
desprovisto de palabras entendibles. Los enfermos con daño de las áreas del lenguaje temporales también carecen de entendimiento de palabras
habladas. El aislamiento del área de lenguaje temporal de los lóbulos occipitales causa incapacidad para leer (alexia). Porciones del lóbulo parietal
adyacentes al lóbulo temporal son importantes para la recuperación de palabras antes aprendidas y el daño aquí puede suscitar anomia. La región
parietal inferior es importante para la traducción de mensajes lingüísticos generados en las áreas de lenguaje temporal hacia símbolos visuales. El
daño de esta región puede producir incapacidad para escribir (agrafia).
La memoria requiere que la corteza somatosensorial, auditiva o visual primaria registre la información. Las áreas corticales posteriores involucradas
en la comprensión del lenguaje se necesitan para el procesamiento inmediato de eventos hablados o escritos, y para recordarlos de inmediato. Los
hipocampos y sus conexiones en los núcleos dorsales mediales del tálamo y los núcleos del cuerpo mamilar del hipotálamo constituyen una red de
sistema límbico, crucial para el aprendizaje y el procesamiento de eventos para almacenamiento a largo plazo. Cuando estas áreas están dañadas, el
paciente es incapaz de aprender nuevo material o de recordar eventos del pasado reciente. Los síntomas más graves suceden cuando hay lesiones
bilaterales; la enfermedad unilateral ocasiona déficit de aprendizaje más sutiles. Los recuerdos que permanecen durante años se consideran
recuerdos remotos y se almacenan en áreas de la corteza de asociación correspondientes (p. ej., corteza visual para escena). Los recuerdos remotos
permanecen intactos en pacientes que tienen daño de estructuras límbicas necesarias para el aprendizaje. Aun así, pueden perderse por daño de
áreas de asociación corticales. El entendimiento de los mecanismos por los cuales los recuerdos recientes se transfieren desde la red de memoria
límbica hacia la corteza de asociación para almacenamiento a largo plazo es un objetivo importante de la investigación actual.
La corteza de asociación parietal es la región sobre todo involucrada en la integración visuomotora de tareas de construcción. La corteza visual se
requiere para la observación, mientras que la corteza auditiva y la corteza temporal de lenguaje se necesitan para dibujar objetos cuando se ordena
que se haga. La corteza parietal inferior (áreas 39 y 40) integra información visual y auditiva, así como la corteza motora traduce las eferencias desde
esta región hacia modelos motores. Así, las lesiones de los lóbulos parietales por lo general se traducen en deterioro de construcción. El daño de uno
u otro hemisferio puede dar lugar a errores de construcción. Los dibujos pueden mostrar rotación de objetos, desorientación de objetos en el fondo,
fragmentación del diseño, incapacidad para dibujar ángulos de manera correcta u omisión de partes de una figura presentada para copiado. A
menudo es difícil determinar qué sitio está dañado, aunque si el lenguaje está preservado es más probable que haya un déficit parietal no dominante.
La capacidad de cálculo, el razonamiento abstracto, la resolución de problemas y varios aspectos de la inteligencia, son difíciles de localizar porque
requieren integración de varias regiones corticales. Suelen alterarse por enfermedades que resultan en disfunción cortical generalizada, como las que
originan demencia.
PUNTO DE CONTROL
25. ¿Cuál es la red de neuronas que mantiene el despertamiento y la conciencia normales?
26. ¿Cuáles son los síntomas y signos de la hernia cerebral causada por lesiones cerebrales focales?
27. ¿Qué funciones cognitivas están controladas por los lóbulos frontales y por la corteza de asociación parietal?
menudo es difícil determinar qué sitio está dañado, aunque si el lenguaje está preservado es más probable que haya un déficit parietal no dominante.
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La capacidad de cálculo, el razonamiento abstracto, la resolución de problemas y varios aspectos de la inteligencia, son difíciles de localizar porque
requieren integración de varias regiones corticales. Suelen alterarse por enfermedades que resultan en disfunción cortical generalizada, como las que
originan demencia.
PUNTO DE CONTROL
25. ¿Cuál es la red de neuronas que mantiene el despertamiento y la conciencia normales?
26. ¿Cuáles son los síntomas y signos de la hernia cerebral causada por lesiones cerebrales focales?
27. ¿Qué funciones cognitivas están controladas por los lóbulos frontales y por la corteza de asociación parietal?
28. ¿Qué regiones de la corteza son importantes para el lenguaje y la memoria?
FISIOPATOLOGÍA DE TRASTORNOS NEUROLÓGICOS SELECCIONADOS
La enfermedad del sistema nervioso puede originarse por una amplia variedad de enfermedades degenerativas, metabólicas, estructurales,
neoplásicas o inflamatorias que afectan las neuronas, la glía o ambas. La disfunción resultante se expresa por hiperactividad neuronal, como se
observa durante las crisis convulsivas, o por actividad disminuida de neuronas, como se halla después de una apoplejía. Las anormalidades
funcionales específicas que se encuentran dependen de la red de neuronas afectadas. Por ejemplo, puesto que la esclerosis lateral amiotrófica es un
trastorno de neuronas motoras superiores e inferiores, los déficit neurológicos se limitan al sistema motor. En la enfermedad de Parkinson, las
neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra se degeneran, lo que suscita síntomas de disfunción del sistema motor extrapiramidal. En pacientes
con apoplejía isquémica, el conjunto particular de déficit está determinado por el territorio vascular afectado. Por ende, una comprensión de la
fisiopatología de la enfermedad neurológica necesita un análisis de los eventos que ocurren tanto en el ámbito celular como en el de redes neurales.
ENFERMEDAD DE NEURONA MOTORA
Presentación clínica
Las enfermedades de neurona motora afectan de modo predominante las células del asta anterior de la médula espinal, y se caracterizan por
emaciación y debilidad de músculos esqueléticos. Suceden descargas espontáneas de fibras nerviosas motoras en degeneración, lo que produce
contracciones musculares espasmódicas conocidas como fasciculaciones (véase antes). Es característico que la electromiografía muestre datos de
desnervación, incluso números aumentados de descargas espontáneas (fibrilaciones) en el músculo en reposo, y un decremento del número de
unidades motoras detectadas durante la contracción voluntaria. Puede haber brote de fibras motoras sanas restantes, lo que conduce a la aparición
de grandes potenciales de unidad motora polifásicos (reinervación).
Las atrofias musculares espinales (SMA) son un grupo heterogéneo de enfermedades genéticas que se caracterizan por degeneración selectiva de
neuronas motoras inferiores. La forma más común es autosómica recesiva con inicio en el transcurso de la niñez y tiene una frecuencia de 1:6 000 a
1:10 000. La SMA durante la niñez se ha dividido en tres tipos dependiendo de la edad de inicio y la progresión clínica. La SMA I es la atrofia muscular
espinal infantil (enfermedad de WerdnigHoffman), un trastorno que por lo general se manifiesta en el transcurso de los primeros tres meses de
vida. Los lactantes que tienen esta enfermedad muestran dificultad para succionar, deglutir y respirar; muestran atrofia y fasciculaciones en la lengua
y los músculos de las extremidades. La SMA I se desarrolla con rapidez; da pie a la muerte por complicaciones respiratorias, por lo general, hacia los
tres años de edad. La SMA II empieza en la segunda mitad del primer año de vida; progresa con mayor lentitud que la forma infantil, y los pacientes
pueden sobrevivir hasta la adultez. La SMA III (enfermedad de KugelbergWelander) es una forma juvenil que aparece después de los dos años de
edad; los pacientes presentan debilidad de los músculos de la parte proximal de las extremidades, con preservación relativa de los músculos bulbares.
El modelo de debilidad puede sugerir una miopatía falsa como la distrofia de la cintura de las extremidades, más que una enfermedad de neurona
motora. La evolución es poco a poco progresiva, y lleva a discapacidad durante la adultez. Las tres formas de SMA se deben a deleciones o mutaciones
en el gen de la supervivencia de la neurona motora 1 (SMN1) en el cromosoma 5q13. El producto del gen SMN se expresa en todos los tejidos, y parece
estar involucrado en el metabolismo del RNA. La pérdida de la función de SMN promueve la apoptosis de neuronas motoras inferiores. Todavía se
desconoce la causa de la afección selectiva de las neuronas motoras. Estudios clínicos recientes se dirigieron a ajustar la concentración de la proteína
SMN para tratar de modular la progresión de la enfermedad usando fármacos como hidroxiurea y ácido valproico, pero lamentablemente estos
estudios no mostraron mejoría alguna en la enfermedad. El enfoque reciente se ha dirigido a oligonucleótidos antisentido y terapias con células
madre para intentar lentificar la progresión de la enfermedad.
En adultos, la enfermedad de neurona motora por lo regular empieza entre los 20 y los 80 años de edad, la edad promedio en el momento del inicio es
de 56 años; por lo general es esporádica, pero es familiar en hasta 10% de los casos. Se han descrito diversas variedades, dependiendo de la afección
relativa de las neuronas motoras superiores o inferiores, y de las células del asta anterior bulbares o espinales. Por ejemplo, la atrofia espinobulbar
ligada a X es un trastorno recesivo ligado a X que por lo general se manifiesta en clínica en el transcurso del cuarto o quinto decenio de vida y muestra
vínculo con una repetición CAG expandida en el gen que codifica para receptor de andrógeno. Al igual que otros trastornos genéticos relacionados
desconoce la causa de la afección selectiva de las neuronas motoras. Estudios clínicos recientes se dirigieron a ajustar la concentración de la proteína
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SMN para tratar de modular la progresión de la enfermedad usando fármacos como hidroxiurea y ácido valproico, pero lamentablemente estos
estudios no mostraron mejoría alguna en la enfermedad. El enfoque reciente se ha dirigido a oligonucleótidos antisentido y terapias con células
madre para intentar lentificar la progresión de la enfermedad.
En adultos, la enfermedad de neurona motora por lo regular empieza entre los 20 y los 80 años de edad, la edad promedio en el momento del inicio es
de 56 años; por lo general es esporádica, pero es familiar en hasta 10% de los casos. Se han descrito diversas variedades, dependiendo de la afección
relativa de las neuronas motoras superiores o inferiores, y de las células del asta anterior bulbares o espinales. Por ejemplo, la atrofia espinobulbar
ligada a X es un trastorno recesivo ligado a X que por lo general se manifiesta en clínica en el transcurso del cuarto o quinto decenio de vida y muestra
vínculo con una repetición CAG expandida en el gen que codifica para receptor de andrógeno. Al igual que otros trastornos genéticos relacionados
con expansiones de repetición de triplete, la neurodegeneración muestra vínculo con inclusiones neuronales. La testosterona promueve la aparición
de inclusiones, y las mujeres homocigotas para la mutación sólo presentan síntomas leves. En estudios se ha demostrado que las hembras de ratón
que portan la mutación muestran deterioro motor después de administrarles testosterona, mientras que la castración aminora el deterioro en ratones
macho. Estos datos han llevado a probar antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina, que reducen la liberación de testosterona a partir
de los testículos, como tratamientos para la enfermedad. Lamentablemente, los tratamientos no mejoraron la función y dieron lugar a reducción
significativa de la calidad de vida como consecuencia de la testosterona baja. La investigación actual se está enfocando en el establecimiento como
objetivo del RNAi del transcrito poliQAR para reducir la expresión de la repetición expandida y la toxicidad de la misma.
La forma más frecuente de enfermedad de neurona motora en adultos es la esclerosis lateral amiotrófica (ALS), en la cual se encuentran déficit de
neurona motora superior e inferior mixtos en los músculos de las extremidades y bulbares. En 80% de los pacientes los síntomas iniciales se deben a
debilidad de los músculos de las extremidades. Las molestias a menudo son bilaterales, pero pueden ser asimétricas. La afección de músculos
bulbares ocasiona dificultad para deglutir, masticar, hablar, respirar y toser. El examen neurológico revela una mezcla de signos de neurona motora
superior e inferior; por lo general no hay afección de los músculos extraoculares o de esfínteres. La enfermedad es progresiva y suele ser fatal en el
transcurso de 3 a 5 años; la muerte a menudo se produce por infección pulmonar e insuficiencia respiratoria.
Patología y patogenia
En la ALS hay degeneración selectiva de neuronas motoras en la corteza motora primaria y las astas anterolaterales de la médula espinal. Muchas
neuronas afectadas muestran enfermedad del citoesqueleto, con acumulaciones de filamentos intermedios en el cuerpo celular y en axones. Sólo hay
una respuesta leve de células gliales y poca evidencia de inflamación. Se desconoce la causa, pero estudios bioquímicos y genéticos han
proporcionado varios indicios.
A. Señalización de glutamato y procesamiento de RNA
El glutamato (figura 728) es el neurotransmisor excitatorio más abundante en el CNS; activa una familia grande de receptores que abren canales de
catión (receptores ionotrópicos) o activan la fosfolipasa C (receptores metabotrópicos), que cataliza la formación del segundo mensajero, inositol
1,4,5trifosfato (IP3). El flujo de entrada de Na+ y Ca2+ a través de canales de catión sensibles a glutamato despolariza las células, mientras que el IP3
estimula la liberación de Ca2+ a partir de sitios de almacenamiento intracelular. El efecto neto de estos eventos es generar un potencial postsináptico
excitatorio e incrementar las cifras intracelulares de Ca2+ libre en el citosol de la neurona postsináptica. Esta señal de Ca2+ activa enzimas sensibles al
calcio, y termina con rapidez por eliminación de glutamato de la sinapsis, y por mecanismos para secuestro y extrusión de calcio en la célula
postsináptica. La alteración de los mecanismos normales para terminar la señal excitatoria conduce a aumento sostenido del Ca2+ intracelular, que se
traduce en muerte celular.
FIGURA 728
Neurotransmisión glutamatérgica. La despolarización estimula la liberación de glutamato a partir de terminales presinápticas hacia la hendidura
sináptica, donde se une a receptores de glutamato ionotrópicos o metabotrópicos, lo que estimula el flujo de Ca2+ hacia dentro y la activación de
fosfolipasa C (PLC). La PLC cataliza la hidrólisis de fosfatidilinositol4,5bifosfato (PIP2) para producir inositol1,4,5trifosfato (IP3), que origina
liberación de Ca2+ desde sitios de almacenamiento en el retículo endoplásmico liso (SER). Las acciones sinápticas del glutamato terminan sobre todo
por captación por medio de transportadores de glutamato (GT) dependientes de Na+ sobre la glía. En astrocitos, la glutamina sintetasa convierte el
glutamato en glutamina.
fosfolipasa C (PLC). La PLC cataliza la hidrólisis de fosfatidilinositol4,5bifosfato (PIP2) para producir inositol1,4,5trifosfato (IP3), que origina
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liberación de Ca2+ desde sitios de almacenamiento en el retículo endoplásmico liso (SER). Las acciones sinápticas del glutamato terminan sobre todo
por captación por medio de transportadores de glutamato (GT) dependientes de Na+ sobre la glía. En astrocitos, la glutamina sintetasa convierte el
glutamato en glutamina.
El glutamato se elimina de la sinapsis por medio de proteínas de transporte sobre astrocitos y terminales nerviosas circundantes. En los astrocitos, se
metaboliza hacia glutamina y puede transportarse de nuevo a neuronas para reconversión hacia glutamato. En 60% de los pacientes con ALS
esporádica hay una disminución grande de la actividad de transporte de glutamato en la corteza motora y la médula espinal, no así en otras regiones
del CNS. Esto se ha relacionado con pérdida de la proteína transportadora de glutamato astrocítica, transportador de aminoácido excitatorio 2
(EAAT2), lo que tal vez se produce por un defecto del empalme de su RNA mensajero. En cortes de médula espinal en cultivo, la inhibición
farmacológica del transporte de glutamato induce degeneración de neurona motora. De esta manera, la pérdida selectiva de un transportador de
glutamato puede dar lugar a excitotoxicidad en la ALS al incrementar las concentraciones extracelulares de glutamato.
En fechas recientes se ha hallado una segunda alteración de la señalización de glutamato en neuronas motoras espinales de cinco pacientes con ALS.
La edición de RNA es un proceso por el cual codones especificados por gen son alterados por desaminasas dependientes de RNA. En subunidades de
receptor GluR2, este proceso tiene eficiencia de casi 100%, y da por resultado conversión de una glutamina en arginina en el segundo dominio
transmembrana de esta subunidad, que disminuye de modo notorio la permeabilidad del calcio de una subclase importante de receptores de
glutamato. La eficiencia de edición estuvo reducida en más de 50% de las neuronas de los enfermos con ALS. Dado que los ratones transgénicos que
expresan GluR2 hecho de manera artificial más permeable al calcio presentan una enfermedad de neurona motora en etapas avanzadas de la vida, es
posible que la edición defectuosa del GluR2 contribuya a la patogenia de la ALS. Estos datos sugieren que la ALS esporádica quizá se produzca por un
defecto en el metabolismo del RNA.
B. Radicales libres
Alrededor de 10% de los casos de ALS es familiar y 20% de estos casos familiares se debe a mutaciones sin sentido en el gen que codifica para el
superóxido dismutasa dependiente de cobre y zinc citosólica (S O D 1) en el brazo largo del cromosoma 21. La SOD1 cataliza la formación de
peróxido de hidrógeno a partir de anión superóxido. A continuación, el peróxido de hidrógeno es destoxificado por la catalasa o glutatión peroxidasa
para formar agua. No todas las mutaciones reducen la actividad de SOD1 y el trastorno por lo general se hereda como un rasgo autosómico
dominante, lo que sugiere que la ALS familiar se produce por una ganancia más que por una pérdida de función. Esto recibe apoyo por el dato de que
los ratones transgénicos que expresan SOD1 mutante presentan enfermedad de neurona motora análoga a la ALS familiar de humanos, mientras que
los ratones que carecen de SOD1 no presentan enfermedad de neurona motora. Una hipótesis sugiere que la enzima mutante tiene una especificidad
de sustrato alterada que cataliza la disminución de peróxido de hidrógeno para producir radicales de hidroxilo, y usa peroxinitrito para producir
nitración de residuos de tirosina en proteínas. Esto es congruente con la existencia, en pacientes con ALS, de concentraciones altas de proteínas de
carbonilo en el cerebro, y de nitrotirosina libre en la médula espinal. La SOD1 mutante también puede desactivar el EAAT2, lo que promueve la
excitotoxicidad. Algunas mutaciones también promueven la formación de agregados de SOD, que pueden ser neurotóxicos.
C. Proteínas del citosqueleto
Las neuronas motoras tienden a ser muy grandes, con axones en extremo largos, y las proteínas del citoesqueleto que mantienen la estructura axonal
pueden ser blancos cruciales para lesión de neurona motora. El hecho de que las inclusiones neurofilamentosas en los cuerpos celulares y los axones
proximales son una característica temprana de la anatomía patológica de la ALS, la cual apoya la participación de la disfunción de neurofilamento en
la ALS. Más aún, en algunos pacientes con ALS esporádica se han detectado mutaciones en la subunidad de neurofilamento de cadena pesada (NFH),
lo que sugiere que las variantes de NFH pueden ser un factor de riesgo para ALS. La periferina es otra proteína de filamento intermedio que se
encuentra con neurofilamentos en inclusiones neuronales en la ALS y en ratones con mutaciones de SOD1. La expresión de periferina está aumentada
carbonilo en el cerebro, y de nitrotirosina libre en la médula espinal. La SOD1 mutante también puede desactivar el EAAT2, lo que promueve la
excitotoxicidad. Algunas mutaciones también promueven la formación de agregados de SOD, que pueden ser neurotóxicos. Access Provided by:
C. Proteínas del citosqueleto
Las neuronas motoras tienden a ser muy grandes, con axones en extremo largos, y las proteínas del citoesqueleto que mantienen la estructura axonal
pueden ser blancos cruciales para lesión de neurona motora. El hecho de que las inclusiones neurofilamentosas en los cuerpos celulares y los axones
proximales son una característica temprana de la anatomía patológica de la ALS, la cual apoya la participación de la disfunción de neurofilamento en
la ALS. Más aún, en algunos pacientes con ALS esporádica se han detectado mutaciones en la subunidad de neurofilamento de cadena pesada (NFH),
lo que sugiere que las variantes de NFH pueden ser un factor de riesgo para ALS. La periferina es otra proteína de filamento intermedio que se
encuentra con neurofilamentos en inclusiones neuronales en la ALS y en ratones con mutaciones de SOD1. La expresión de periferina está aumentada
en respuesta a lesión celular, y la expresión excesiva de periferina origina una enfermedad de neurona motora de inicio tardío en ratones.
Las inclusiones que contienen periferina y neurofilamentos pueden interferir con el transporte axonal, lo que causa fracaso para mantener la
estructura axonal y el transporte de macromoléculas, como los factores neurotróficos requeridos para la supervivencia de neurona motora.
D. TDP43
Un interesante descubrimiento de la proteína de unión a DNA de respuesta transactiva 43 (TDP 43) puede ofrecer nuevos indicios respecto a la causa
de este trastorno. Esta proteína recién descubierta es el principal componente de las inclusiones ubiquitinadas, taunegativas, que son el dato
patológico característico de las ALS esporádica y familiar, así como de la demencia frontotemporal (FTD). También se encuentra en algunos casos de
enfermedad de Alzheimer y de enfermedad de Parkinson. Las mutaciones en este gen, que está ubicado en el cromosoma 1, se cosegregan con la
enfermedad en formas familiares de ALS y FTD, y no se encuentran en la ALS familiar SOD1. La FTD y la ALS se superponen en alrededor de 15 a 25%
de los casos, y estos trastornos están empezando a designarse “proteinopatías TDP43”.
Se han identificado varios genes y regiones de gen que suscitan tanto FTD como ALS, como TARDBP en el cromosoma 1p36.2, MAPT en el cromosoma
7q21, y DCTN1 en el cromosoma 2p13.
E. C9ORF72
Recientemente se descubrió la principal causa genética del ALS y/o FTD. Dos grupos independientes identificaron repeticiones de hexanucleótido en
un intrón de C9ORF72 en el cromosoma 9 en 34% de los casos de ALS familiares, 6% de los casos de ALS esporádicos, 26% de los casos de FTD
familiares, y 5% de los casos de FTD esporádicos; se desconoce la función de la proteína. Dichas mutaciones probablemente inducen una mutación de
ganancia de función similar a otros trastornos de expansión de repetición no codificadora. Este descubrimiento de otro trastorno causado por
repeticiones de nucleótido tal vez proporcione un fundamento razonado adicional para un nuevo paradigma del desarrollo de fármacos enfocado en
disminuir la expresión de estas repeticiones tóxicas.
PUNTO DE CONTROL
29. ¿Cuáles son los datos clínicos de la enfermedad de neurona motora?
30. ¿De cuál gen dependen algunos casos de ALS familiar, y cuál es un mecanismo molecular postulado por medio del que la mutación suscita
enfermedad?
31. ¿Cuáles otros dos mecanismos pueden participar en la degeneración de neurona motora?
ENFERMEDAD DE PARKINSON
El parkinsonismo es un síndrome clínico que se caracteriza por rigidez, bradicinesia, temblor e inestabilidad postural. En la mayoría de los casos se
debe a enfermedad de Parkinson, un trastorno idiopático con una prevalencia de alrededor de 1 a 2 por 1 000. Durante la primera mitad del siglo XX, el
parkinsonismo era una secuela frecuente de la encefalitis de von Economo. El parkinsonismo también puede producirse por exposición a ciertas
toxinas, como el manganeso, disulfuro de carbono, 1metil4fenil1,2,3, 6tetrahidropiridina (MPTP) y monóxido de carbono. Varios medicamentos,
en particular butirofenonas, fenotiazinas, metoclopramida, reserpina y tetrabenazina, pueden causar parkinsonismo reversible. El parkinsonismo
también puede producirse por traumatismo encefálico repetido, o puede ser un dato de varias enfermedades de los ganglios basales, entre ellas
enfermedad de Wilson, algunos casos de enfermedad de Huntington de inicio temprano, síndrome de ShyDrager, degeneración estriatonigral, y
parálisis supranuclear progresiva. En estos trastornos, hay otros signos y síntomas junto con parkinsonismo.
En la enfermedad de Parkinson hay degeneración selectiva de poblaciones de células que contienen monoamina en el tallo encefálico y los ganglios
debe a enfermedad de Parkinson, un trastorno idiopático con una prevalencia de alrededor de 1 a 2 por 1 000. Durante la primera mitad del siglo XX, el
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parkinsonismo era una secuela frecuente de la encefalitis de von Economo. El parkinsonismo también puede producirse por exposición a ciertas
toxinas, como el manganeso, disulfuro de carbono, 1metil4fenil1,2,3, 6tetrahidropiridina (MPTP) y monóxido de carbono. Varios medicamentos,
en particular butirofenonas, fenotiazinas, metoclopramida, reserpina y tetrabenazina, pueden causar parkinsonismo reversible. El parkinsonismo
también puede producirse por traumatismo encefálico repetido, o puede ser un dato de varias enfermedades de los ganglios basales, entre ellas
enfermedad de Wilson, algunos casos de enfermedad de Huntington de inicio temprano, síndrome de ShyDrager, degeneración estriatonigral, y
parálisis supranuclear progresiva. En estos trastornos, hay otros signos y síntomas junto con parkinsonismo.
En la enfermedad de Parkinson hay degeneración selectiva de poblaciones de células que contienen monoamina en el tallo encefálico y los ganglios
basales, en especial de neuronas dopaminérgicas pigmentadas de la sustancia negra. Además, neuronas dispersas en los ganglios basales, el tallo
encefálico, la médula espinal y los ganglios simpáticos contienen cuerpos de inclusión citoplásmicos eosinofílicos (cuerpos de Lewy), los cuales
contienen agregados filamentosos de αsinucleína, junto con parkina, sinfilina, neurofilamentos y proteínas de vesículas sinápticas.
El estudio de la potente neurotoxina MPTP ha revelado indicios importantes en cuanto a la patogenia de la enfermedad de Parkinson. La MPTP es un
subproducto de la síntesis de un opioide sintético derivado de la meperidina. El uso ilícito de preparaciones de opioide muy contaminadas con MPTP
dio pie a varios casos de parkinsonismo a principios del decenio de 19801989. La MPTP lesiona de manera selectiva neuronas dopaminérgicas en el
cerebro y ocasiona un síndrome clínico muy similar a la enfermedad de Parkinson.
La MPTP entra al cerebro (figura 729) y la monoamino oxidasa B presente en la glía y en terminales nerviosas serotonérgicas la convierte en Nmetil4
fenildihidropiridina (MPDP+), que se difunde a través de las membranas gliales y luego sufre oxidación no enzimática y reducción hacia el metabolito
activo Nmetil4 fenilpiridinio (MPP+). Transportadores de membrana plasmática que por lo general actúan para terminar la acción de monoaminas al
eliminarlas de sinapsis, captan MPP+. El MPP+ internalizado inhibe la fosforilación oxidativa al interactuar con el complejo I de la cadena de transporte
de electrones mitocondrial. Esto inhibe la producción de ATP y aminora el metabolismo de oxígeno molecular, lo que permite una mayor formación de
peróxido, radicales hidroxilo y radicales superóxido que reaccionan con lípidos, proteínas y ácidos nucleicos que causan lesión celular. La evidencia
de que el insecticida rotenona 1 (que inhibe el complejo mitocondrial I) da lugar a parkinsonismo en animales con degeneración de neuronas
dopaminérgicas nigroestriadas e inclusiones citoplásmicas que semejan cuerpos de Lewy, apoya una participación para la disfunción mitocondrial y el
daño oxidativo en la patogenia de la enfermedad de Parkinson. La exposición al paraquat, un herbicida común que es estructuralmente similar al
MPP+ e inhibe también el complejo I, puede llevar a degeneración selectiva de neuronas dopaminérgicas y agregación de αsinucleína. Más aún, se ha
observado actividad alterada del complejo I en líneas celulares derivadas de pacientes con enfermedad de Parkinson, y una variante genética de la
NADH deshidrogenasa 3 en el complejo I muestra vínculo con riesgo reducido de la enfermedad entre caucásicos. De este modo, las alteraciones de la
actividad del complejo mitocondrial I parecen tener importancia en la patogenia de la enfermedad de Parkinson.
FIGURA 729
Mecanismo propuesto de parkinsonismo inducido por 1metil4fenil1,2,3,6tetrahidropiridina (MPTP). La MPTP entra a astrocitos del cerebro y es
convertida en Nmetil4fenildihidropiridina (MPDP+) mediante la acción de la monoamino oxidasa tipo B (MAOB). La MPDP+ a continuación se
metaboliza fuera de la célula hacia Nmetil4fenilpiridinio (MPP+), que es captado por medio de sitios de captación de dopamina sobre terminales
nerviosas de dopamina, y concentrado en mitocondrias. La alteración resultante de la función mitocondrial puede llevar a muerte neuronal.
(Redibujada, con autorización, de Greenberg DA, et al. (eds.). Clinical Neurology, 5a ed. McGrawHill, 2002.)
No están claras las razones por las cuales las neuronas dopaminérgicas parecen selectivamente vulnerables a la inhibición del complejo I. Aunque hay
controversias, cierta evidencia sugiere que la dopamina puede promover la neurotoxicidad. La adición de dopamina exógena es tóxica para las
neuronas en cultivo. La dopamina pasa por autooxidación para generar radicales superóxido, o la monoamina oxidasa la metaboliza para generar
peróxido de hidrógeno. El superóxido dismutasa cataliza la conversión de superóxido en H2O2, que es convertido por la glutatión peroxidasa y
catalasa en agua; el H2O2 también puede reaccionar con hierro ferroso para formar radicales hidroxilo muy reactivos. Así, la dopamina dentro de
neuronas dopaminérgicas puede proporcionar una fuente de especies de oxígeno reactivo que, cuando coexisten con función disminuida del
complejo I, pueden promover la muerte celular.
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No están claras las razones por las cuales las neuronas dopaminérgicas parecen selectivamente vulnerables a la inhibición del complejo I. Aunque hay
controversias, cierta evidencia sugiere que la dopamina puede promover la neurotoxicidad. La adición de dopamina exógena es tóxica para las
neuronas en cultivo. La dopamina pasa por autooxidación para generar radicales superóxido, o la monoamina oxidasa la metaboliza para generar
peróxido de hidrógeno. El superóxido dismutasa cataliza la conversión de superóxido en H2O2, que es convertido por la glutatión peroxidasa y
catalasa en agua; el H2O2 también puede reaccionar con hierro ferroso para formar radicales hidroxilo muy reactivos. Así, la dopamina dentro de
neuronas dopaminérgicas puede proporcionar una fuente de especies de oxígeno reactivo que, cuando coexisten con función disminuida del
complejo I, pueden promover la muerte celular.
Alrededor de 5% de los casos de enfermedad de Parkinson es familiar. En estudios genéticos se han identificado mutaciones causales en cinco genes,
que proporcionan información importante acerca de las vías moleculares involucradas en la enfermedad. Estos genes son los genes que codifican
para la αsinucleína (PARK1), parkina (PARK2), DJ1 (PARK7), ubiquitinaChidrolasaL1 (PARK5), cinasa 1 PTEN (homólogo de fosfatasa y tensina con
deleción en el cromosoma 10)inducida (PINK1), y repetición cinasa 2 rica en leucina (LRRK2).
Las mutaciones en el gen que codifica para αsinucleína en el cromosoma 4q2123 dan por resultado enfermedad de Parkinson autosómica
dominante. Aun en enfermedad esporádica, la αsinucleína es el más grande factor de riesgo genético único. La αsinucleína se encuentra en
terminales nerviosas en estrecha proximidad a vesículas sinápticas. Se desconoce su función normal. La expresión excesiva de αsinucleína humana
no mutante en ratones transgénicos origina la formación de cuerpos de Lewy, decremento de terminales dopaminérgicas en el cuerpo estriado, y
rendimiento motor alterado debido a la formación de complejos anormales en las sinapsis de proteínas SNARE. En una familia humana con
enfermedad de Parkinson autosómica dominante se ha documentado triplicación genómica de αsinucleína que lleva a expresión excesiva; esto
sugiere que es la producción de inclusiones neuronales que contienen αsinucleína más que un cambio de la función de esta última lo que contribuye
a la degeneración de neuronas dopaminérgicas. Es interesante que los ratones que carecen de αsinucleína son resistentes a los efectos tóxicos del
inhibidor del complejo I, MPTP, lo que sugiere que la disfunción mitocondrial genera un ambiente que favorece la agregación de αsinucleína y
neurodegeneración.
Las proteínas plegadas de manera errónea, dañadas o no montadas por lo general se degradan mediante un proceso que comprende fijación
covalente de ubiquitina, una proteína de 76 residuos que marca proteínas para procesamiento por un complejo proteolítico (proteasoma). En una
familia con enfermedad de Parkinson autosómica dominante se ha encontrado una mutación sin sentido en un componente del sistema de
ubiquitinaproteasoma, la ubiquitina carboxilo terminal hidrolasa L1. Se han identificado mutaciones en la parkina en el cromosoma 6q25 en casos de
parkinsonismo juvenil autosómico recesivo. La parkina es una ubiquitina E3 ligasa que cataliza la adición de ubiquitina a proteínas específicas para
establecerlas como objetivo para degradación. Las mutaciones conocidas causan pérdida de función, que quizá conduce a una alteración de la
degradación de proteína. De cualquier modo, la mayoría de los enfermos con mutaciones de la parkina carece de cuerpos de Lewy, lo que sugiere que
en ellos otros mecanismos, como el estrés oxidativo incrementado, suscitan neurodegeneración. Las alteraciones patológicas mitocondriales en
mutantes de Drosophila que carecen de parkina apoyan este mecanismo.
Recientemente se descubrió la forma genética conocida más común de enfermedad de Parkinson. Mutaciones de la enzima glucocerebrosidasa
(GCasa) explican 3% de los casos de enfermedad de Parkinson esporádicos y 25% de los casos de enfermedad de Parkinson de inicio juvenil; dicha
enzima está involucrada en el procesamiento lisosomal. La actividad de la enzima está reducida 58% en la sustancia negra de pacientes
heterocigóticos y es 33% más baja en pacientes con enfermedad de Parkinson esporádica. La inhibición de esta enzima da pie a acumulación de α
sinucleína, que conduce a inhibición adicional de esta enzima.
PUNTO DE CONTROL
32. ¿Cuáles son los datos clínicos del parkinsonismo?
33. ¿Cuáles son algunas de las causas de este síndrome?
34. ¿Cuáles son los dos mecanismos importantes propuestos para explicar la fisiopatología de la enfermedad de Parkinson?
MIASTENIA GRAVE
La miastenia grave es un trastorno autoinmunitario de la transmisión neuromuscular. Los principales datos clínicos son fatiga y debilidad fluctuantes
que disminuyen después de un periodo de reposo y tras la administración de inhibidores de la acetilcolinesterasa. Los músculos con unidades
motoras pequeñas, como los músculos oculares, quedan afectados con mayor frecuencia. Los músculos bucofaríngeos, flexores y extensores del
cuello, de la parte proximal de las extremidades y los erectores de la columna vertebral, por lo general quedan menos afectados. En casos graves,
todos los músculos son débiles, incluso el diafragma y los músculos intercostales, y la muerte puede sobrevenir por insuficiencia respiratoria.
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MIASTENIA GRAVE
La miastenia grave es un trastorno autoinmunitario de la transmisión neuromuscular. Los principales datos clínicos son fatiga y debilidad fluctuantes
que disminuyen después de un periodo de reposo y tras la administración de inhibidores de la acetilcolinesterasa. Los músculos con unidades
motoras pequeñas, como los músculos oculares, quedan afectados con mayor frecuencia. Los músculos bucofaríngeos, flexores y extensores del
cuello, de la parte proximal de las extremidades y los erectores de la columna vertebral, por lo general quedan menos afectados. En casos graves,
todos los músculos son débiles, incluso el diafragma y los músculos intercostales, y la muerte puede sobrevenir por insuficiencia respiratoria.
Un 5% de los enfermos tiene hipertiroidismo coexistente. La artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico y la polimiositis también son más
frecuentes en pacientes con miastenia grave que en la población general, y alrededor de 30% de los pacientes tiene un familiar materno con un
trastorno autoinmunitario. Estas asociaciones sugieren que los enfermos con miastenia grave comparten una predisposición genética a enfermedad
autoinmunitaria.
La principal anormalidad estructural en la miastenia grave es una simplificación de la región postsináptica de la sinapsis neuromuscular. La placa
terminal muscular muestra hendiduras sinápticas escasas, poco profundas y de manera anormal anchas, o falta de las mismas. En contraste, el
número y el tamaño de vesículas presinápticas son normales. Es posible que haya acumulaciones dispersas de linfocitos, algunos dentro de la
vecindad de placas terminales motoras. Hay IgG y el componente C3 del complemento en la membrana postsináptica.
Estudios electrofisiológicos indican que la membrana postsináptica tiene respuesta reducida a la aplicación de acetilcolina. Estudios con α
bungarotoxina marcada con yodo125, que se une con alta afinidad a AChR nicotínicos musculares, muestran una disminución de 70 a 90% del
número de receptores por cada placa terminal en los músculos afectados. En 90% de los pacientes hay anticuerpos circulantes contra receptores y el
trastorno puede transferirse de manera pasiva a animales por medio de la administración de IgG desde pacientes afectados. Además, la inmunización
con proteína AChR proveniente de músculo puede producir miastenia en animales de experimentación. Los anticuerpos bloquean la unión de
acetilcolina y la activación de receptor (figura 730). Más aún, los anticuerpos forman enlaces covalentes entre moléculas receptoras, lo que
incrementa la internalización y degradación de receptor. El anticuerpo unido también activa la destrucción de la región postsináptica mediada por
complemento, lo que produce simplificación de la placa terminal. Muchos pacientes que carecen de anticuerpos contra el AChR, tienen
autoanticuerpos contra el receptor de tirosina cinasa específico para músculo (MuSK), que es un importante mediador de la agrupación de receptores
de acetilcolina en la placa terminal. Estos anticuerpos inhiben la agrupación de receptores en células musculares en cultivo.
FIGURA 730
Patogenia de la miastenia grave. La acetilcolina liberada en la terminación nerviosa por el impulso nervioso por lo general se une con receptores de
acetilcolina. Esto evoca el potencial de acción en el músculo. En la miastenia grave, los anticuerpos contra receptores de acetilcolina se unen a estos
últimos e inhiben la acción de la acetilcolina. El anticuerpo unido desencadena destrucción de la placa terminal mediada por mecanismos
inmunitarios. (Redibujada, con autorización, de Chandrasoma P, et al. (eds.). Concise Pathology, 3a ed. Originalmente publicada por Appleton &
Lange. Copyright © 1998 por McGrawHill Companies, Inc.)
En la estimulación repetitiva de un nervio motor, el número de cuantos liberado a partir de la terminal nerviosa declina con estímulos sucesivos. En
condiciones normales, esto no ocasiona deterioro clínico pues el decremento de las cifras de neurotransmisor abre un número suficiente de canales
de AChR. No obstante, en la miastenia grave, en la cual hay deficiencia del número de receptores funcionales, la transmisión neuromuscular fracasa a
concentraciones más bajas de liberación de cuantos. En el aspecto electrofisiológico, esto se mide como una declinación decreciente del potencial de
acción muscular compuesto durante estimulación repetitiva de un nervio motor. En clínica, esto se manifiesta por fatiga muscular con la actividad
sostenida o repetida.
El tratamiento ha aminorado la mortalidad desde alrededor de 30 hasta 5% en la miastenia grave generalizada. Las dos estrategias básicas para el
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En la estimulación repetitiva de un nervio motor, el número de cuantos liberado a partir de la terminal nerviosa declina con estímulos sucesivos. En
condiciones normales, esto no ocasiona deterioro clínico pues el decremento de las cifras de neurotransmisor abre un número suficiente de canales
de AChR. No obstante, en la miastenia grave, en la cual hay deficiencia del número de receptores funcionales, la transmisión neuromuscular fracasa a
concentraciones más bajas de liberación de cuantos. En el aspecto electrofisiológico, esto se mide como una declinación decreciente del potencial de
acción muscular compuesto durante estimulación repetitiva de un nervio motor. En clínica, esto se manifiesta por fatiga muscular con la actividad
sostenida o repetida.
El tratamiento ha aminorado la mortalidad desde alrededor de 30 hasta 5% en la miastenia grave generalizada. Las dos estrategias básicas para el
tratamiento que se derivan del conocimiento de la patogenia son aumentar la cantidad de acetilcolina en la unión neuromuscular, e inhibir la
destrucción de AChR mediada por mecanismos inmunitarios.
Al impedir el metabolismo de la acetilcolina, los inhibidores de la colinesterasa pueden compensar la declinación normal del neurotransmisor
liberado durante estimulación repetida. La terapia con inhibidores de la colinesterasa también puede traducirse en un incremento paradójico de la
debilidad, conocido como crisis colinérgica; esto se debe a exceso de acetilcolina. En el ámbito molecular, la unión de acetilcolina primero abre
canales de cationes nicotínicos, pero con la exposición continua al agonista los canales se desensibilizan y se desactivan de nuevo. Los canales
desensibilizados recuperan su sensibilidad a la acetilcolina sólo después de que se elimina el neurotransmisor. La eliminación de la acetilcolina se
altera cuando se inhibe la actividad de colinesterasa. Esto puede dar lugar a bloqueo de la neurotransmisión por despolarización similar al efecto del
agente paralítico despolarizante succinilcolina o insecticidas organofosfato y gases nerviosos que inhiben de modo notorio a la acetilcolinesterasa.
Por consiguiente, la dosis de inhibidores de la colinesterasa se debe regular con mucho cuidado para reducir la miastenia, pero evitar una crisis
colinérgica.
La plasmaféresis, los corticosteroides y los inmunosupresores son eficaces para disminuir las cifras de anticuerpos contra AChR y suprimir la
enfermedad. Se cree que el timo tiene importancia en la patogenia de la enfermedad al proporcionar células T auxiliares sensibilizadas contra
proteínas del timo que muestran reacción cruzada con AChR. En la mayoría de los enfermos con miastenia grave, el timo es hiperplásico y 10 a 15%
tiene timomas. La timectomía está indicada cuando se sospecha un timoma. La timectomía induce remisión en 35% de los pacientes con miastenia
generalizada sin timoma y reduce los síntomas en otro 45% de ellos.
En pacientes con miastenia grave negativa para anticuerpos contra AChR con resultados positivos en la prueba para el anticuerpo contra MuSK, los
datos clínicos y el tratamiento son diferentes. Los pacientes tienden a ser mujeres más jóvenes con debilidad bulbar, y a menudo se observa atrofia
muscular, de manera particular en la lengua, lo que hace más difícil distinguir de la enfermedad de neurona motora. Los estudios de estimulación
repetitiva y de electromiografía (EMG) de fibra única en las extremidades resultan normales, lo que exige estudios faciales para hacer un diagnóstico.
Los inhibidores de la colinesterasa suelen hacer que estos pacientes empeoren, pero el intercambio de plasma es muy eficaz, al igual que la terapia
inmunosupresora menos convencional. La timectomía no es claramente beneficiosa en esta población.
Por último, hay pacientes que padecen miastenia grave sin anticuerpos contra AChR o MuSK, denominados pacientes doble seronegativo. A últimas
fechas, se ha encontrado un nuevo anticuerpo en 50% de estos pacientes. Los anticuerpos contra proteína relacionada con lipoproteína 4 (LRP4), que
es el receptor de unión a agrina del complejo MuSK, alteran la agrupación de AChR inducida por agrina, lo cual causa los síntomas de la enfermedad.
La presentación clínica de estos pacientes es similar a la de aquellos con AChRmiastenia grave sin timoma.
PUNTO DE CONTROL
35. ¿Cuál es la presentación clínica de la miastenia grave?
36. ¿Cuál es la causa de la miastenia grave?
37. ¿Cuál es la fisiopatología de los síntomas de este trastorno?
EPILEPSIA
Las crisis convulsivas son alteraciones paroxísticas de la función cerebral causadas por descarga sincrónica anormal de neuronas corticales. Las
epilepsias constituyen un grupo de trastornos que se caracterizan por crisis convulsivas recurrentes. Alrededor de 0.6% de los habitantes de EUA sufre
crisis convulsivas recurrentes y la epilepsia idiopática explica más de 75% de los trastornos convulsivos. En algunas formas de epilepsia idiopática es
evidente una base genética. Otras formas son secundarias a lesión cerebral por apoplejía, traumatismo, una lesión de masa o infección. Alrededor de
dos terceras partes de los casos nuevos surgen en niños y casi todos estos casos son idiopáticos u originados por traumatismo. En contraste, las crisis
convulsivas o la epilepsia con inicio durante la adultez se deben más a menudo a lesiones cerebrales o a causas metabólicas, subyacentes.
Las crisis convulsivas se clasifican con base en los datos conductuales y electrofisiológicos (cuadro 72). Las crisis tónicoclónicas generalizadas
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Las crisis convulsivas son alteraciones paroxísticas de la función cerebral causadas por descarga sincrónica anormal de neuronas corticales. Las
epilepsias constituyen un grupo de trastornos que se caracterizan por crisis convulsivas recurrentes. Alrededor de 0.6% de los habitantes de EUA sufre
crisis convulsivas recurrentes y la epilepsia idiopática explica más de 75% de los trastornos convulsivos. En algunas formas de epilepsia idiopática es
evidente una base genética. Otras formas son secundarias a lesión cerebral por apoplejía, traumatismo, una lesión de masa o infección. Alrededor de
dos terceras partes de los casos nuevos surgen en niños y casi todos estos casos son idiopáticos u originados por traumatismo. En contraste, las crisis
convulsivas o la epilepsia con inicio durante la adultez se deben más a menudo a lesiones cerebrales o a causas metabólicas, subyacentes.
Las crisis convulsivas se clasifican con base en los datos conductuales y electrofisiológicos (cuadro 72). Las crisis tónicoclónicas generalizadas
son ataques caracterizados por pérdida súbita del conocimiento, seguida con rapidez por contracción tónica de músculos, lo que suscita extensión de
las extremidades y arqueo de la espalda. La fase tónica dura 10 a 30 segundos y va seguida por una fase clónica de contracciones espasmódicas de las
extremidades. Las contracciones espasmódicas aumentan de frecuencia hasta un máximo después de 15 a 30 segundos y luego se ralentizan de
manera gradual en el transcurso de otros 15 a 30 segundos. A partir de entonces, el sujeto permanece inconsciente varios minutos. Conforme
recupera el conocimiento, hay un periodo de confusión posictal que dura varios minutos. En pacientes que tienen crisis convulsivas recurrentes o una
anormalidad estructural o metabólica subyacente, la confusión puede persistir algunas horas. Es posible que haya anormalidades focales en el
examen neurológico durante el periodo posictal. Esos datos sugieren una lesión cerebral focal que requiere estudio de laboratorio y radiográfico
adicional.
CUADRO 72
Clasificación simplificada de crisis convulsivas
I. Parciales (crisis convulsivas focales)
A. Crisis parciales simples con síntomas motores, sensitivos, psíquicos o del sistema nervioso autónomo
B. Crisis parciales complejas
C. Crisis parciales secundariamente generalizadas
II. Crisis generalizadas
A. Crisis de ausencia
B. Crisis tónicoclónicas
C. Otras (mioclónicas, tónicas, clónicas, atónicas)
Las crisis de ausencia típicas empiezan en el transcurso de la niñez y por lo general remiten hacia la adultez. Las crisis convulsivas se caracterizan
por pérdidas breves del conocimiento que duran varios segundos sin pérdida de la postura. Estas crisis pueden relacionarse con parpadeo,
movimiento leve de la cabeza, o contracciones espasmódicas breves de los músculos de las extremidades. Al terminar la crisis convulsiva, el paciente
se encuentra por completo alerta. Las crisis pueden ocurrir varias veces durante el día, y alterar el rendimiento escolar. El electroencefalograma (EEG)
muestra periodos característicos de espigas y ondas a un ritmo de tres por segundo, en especial después de hiperventilación (figura 731). El trastorno
se transmite como un rasgo autosómico dominante con penetrancia incompleta.
FIGURA 731
EEG de un paciente con crisis de ausencia (pequeño mal) típicas, que muestra un periodo de actividad de espiga y onda de 3 Hz generalizada (centro
del registro) que es de manera bilateral simétrico y bisincrónico. Las derivaciones con número impar indican colocaciones de electrodo sobre el lado
izquierdo de la cabeza, y los números pares, aquellas sobre el lado derecho. (Redibujada, con autorización, de Greenberg DA, et al. (eds.). Clinical
Neurology, 8a ed. McGrawHill, 2012.)
EEG de un paciente con crisis de ausencia (pequeño mal) típicas, que muestra un periodo de actividad de espiga y onda de 3 Hz generalizada (centro
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del registro) que es de manera bilateral simétrico y bisincrónico. Las derivaciones con número impar indican colocaciones de electrodo sobre el lado
izquierdo de la cabeza, y los números pares, aquellas sobre el lado derecho. (Redibujada, con autorización, de Greenberg DA, et al. (eds.). Clinical
Neurology, 8a ed. McGrawHill, 2012.)
Algunas formas de epilepsia producen crisis convulsivas con sólo una fase tónica o clónica. En otras, la crisis convulsiva se manifiesta por pérdida
repentina del tono muscular (crisis atónicas). En la epilepsia mioclónica, suceden contracciones de músculos breves y repentinas. Las crisis
mioclónicas se encuentran en ciertas enfermedades neurodegenerativas o después de lesión cerebral difusa, como ocurre en el transcurso de la
isquemia cerebral global.
Las crisis focales se originan por enfermedad focal del cerebro; por tanto, en general, en pacientes con crisis parciales simples o discognitivas focales
deben buscarse lesiones cerebrales subyacentes. Las crisis parciales simples empiezan con fenómenos motores, sensitivos, visuales, psíquicos o
del sistema nervioso autónomo, dependiendo de la localización del foco convulsivo. El conocimiento se preserva a menos que la descarga convulsiva
se propague hacia otras áreas, lo que se traduce en una crisis tónicoclónica (generalización secundaria). Las crisis discognitivas focales se
caracterizan por el inicio repentino de alteración del conocimiento con movimientos estereotipados, coordinados, involuntarios (automatismos).
Justo antes del deterioro del conocimiento, puede haber un aura que consta de sensaciones abdominales poco comunes, alucinaciones olfatorias o
sensoriales, temor inexplicable o ilusiones de familiaridad (déjà vu). Las crisis convulsivas por lo general duran 2 a 5 minutos y van seguidas por
confusión posictal; puede haber generalización secundaria. El foco epiléptico a menudo se ubica en el lóbulo temporal o frontal.
Patogenia
La actividad neuronal normal ocurre de una manera no sincronizada; grupos de neuronas quedan inhibidos y excitados de modo secuencial durante
la transferencia de información entre diferentes áreas del cerebro. Las crisis convulsivas suceden cuando las neuronas se activan de manera
sincrónica. La clase de crisis convulsiva depende de la ubicación de la actividad anormal y el modelo de propagación hacia diferentes partes del
cerebro.
A menudo se observan descargas en espiga interictales en registros EEG de enfermos epilépticos, las cuales se deben a despolarización sincrónica de
un grupo de neuronas en un área anormalmente excitable del cerebro. Desde el punto de vista experimental, esto se conoce como el cambio de
despolarización paroxística y va seguido por pospotencial hiperpolarizante que es la correlación celular de la onda lenta que sigue a las descargas
en espiga en el EEG. El cambio se produce por corrientes despolarizantes generadas en sinapsis excitatorias y por flujo de entrada subsiguiente de
sodio o calcio a través de canales sensibles a voltaje.
En circunstancias normales, neuronas excitatorias que están produciendo descargas activan interneuronas inhibitorias cercanas que suprimen la
actividad de la célula que está produciendo descargas y sus vecinas. Casi todas las sinapsis inhibitorias usan el neurotransmisor GABA. Las corrientes
de potasio sensibles a voltaje y dependientes de calcio también se activan en la neurona que está produciendo descarga para suprimir la excitabilidad.
Además, la adenosina generada a partir de trifosfato de adenosina (ATP) liberado durante la excitación suprime más la excitación neuronal al unirse a
receptores de adenosina presentes en neuronas cercanas. La alteración de estos mecanismos inhibitorios por alteraciones en canales de ion, o por
lesión de neuronas y sinapsis inhibitorias, puede permitir la aparición de un foco convulsivo. Más aún, grupos de neuronas pueden hacerse
sincronizados si los circuitos excitatorios locales se incrementan por reorganización de redes neurales luego de lesión cerebral.
La propagación de una descarga local ocurre mediante una combinación de mecanismos. Durante el cambio de despolarización paroxística se
acumula potasio extracelular, lo que despolariza neuronas cercanas. La frecuencia aumentada de descargas incrementa el flujo de calcio hacia
terminales nerviosas, lo que aumenta la liberación de neurotransmisor en sinapsis excitatorias por medio de un proceso conocido como
potenciación postetánica. Esto incluye incremento del flujo de calcio hacia dentro a través de canales sensibles a voltaje, y a través del subtipo N
metilDaspartato (NMDA) de canales de ion sensibles a receptor de glutamato. Los canales sensibles a receptor de NMDA regulan el paso de
preferencia de iones de calcio, pero están de manera relativa inactivos durante la transmisión sináptica normal porque quedan bloqueados por iones
de magnesio. El bloqueo por magnesio se elimina mediante despolarización. En contraste, el efecto de la neurotransmisión sináptica inhibitoria
parece disminuir con la estimulación de alta frecuencia; esto puede deberse en parte a desensibilización rápida de receptores de GABA a
concentraciones altas de GABA liberado. El efecto neto de estos cambios es reclutar neuronas vecinas hacia una descarga sincrónica, y causar una
crisis convulsiva.
En la epilepsia secundaria, la pérdida de circuitos inhibitorios y el brote de fibras a partir de neuronas excitatorias parecen tener importancia para la
terminales nerviosas, lo que aumenta la liberación de neurotransmisor en sinapsis excitatorias por medio de un proceso conocido como
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potenciación postetánica. Esto incluye incremento del flujo de calcio hacia dentro a través de canales sensibles a voltaje, y a través del subtipo N
metilDaspartato (NMDA) de canales de ion sensibles a receptor de glutamato. Los canales sensibles a receptor de NMDA regulan el paso de
preferencia de iones de calcio, pero están de manera relativa inactivos durante la transmisión sináptica normal porque quedan bloqueados por iones
de magnesio. El bloqueo por magnesio se elimina mediante despolarización. En contraste, el efecto de la neurotransmisión sináptica inhibitoria
parece disminuir con la estimulación de alta frecuencia; esto puede deberse en parte a desensibilización rápida de receptores de GABA a
concentraciones altas de GABA liberado. El efecto neto de estos cambios es reclutar neuronas vecinas hacia una descarga sincrónica, y causar una
crisis convulsiva.
En la epilepsia secundaria, la pérdida de circuitos inhibitorios y el brote de fibras a partir de neuronas excitatorias parecen tener importancia para la
generación de un foco convulsivo. En varias de las epilepsias idiopáticas, estudios genéticos han identificado mutaciones en los canales de iones; por
ejemplo, las convulsiones neonatales familiares benignas se han enlazado con mutaciones en dos canales de K+ sensibles a voltaje homólogos: KCNQ2
codificado por un gen en el cromosoma 20q13.3, y KCNQ3 codificado por un gen en el cromosoma 8q24. Dos formas de epilepsia generalizada
vinculadas con crisis convulsivas febriles se han enlazado con mutaciones en subunidades de canal de Na+ sensibles a voltaje. Otra enfermedad rara,
la epilepsia del lóbulo frontal nocturna autosómica dominante, se relaciona con mutaciones en el cromosoma 20q13.2 en el gen que codifica para la
subunidad α4 de receptores colinérgicos nicotínicos neuronales. Por último, un estudio de asociación en el ámbito del genoma en epilepsia
generalizada idiopática reveló las primeras variantes de riesgo genético comunes. Estas variantes se encontraron en genes con vías en su mayor parte
desconocidas: CHRM3, VRK2, ZEB2, PNPO y SCN1A.
Modelos en animales han proporcionado indicios respecto a la patogenia de las crisis de ausencia, las cuales surgen a partir de descargas talámicas
sincrónicas mediadas por activación de corrientes de calcio de bajo umbral (corrientes T o “transitorias”) en neuronas del tálamo. El anticonvulsivo
etosuximida bloquea canales T y suprime las crisis de ausencia en seres humanos; lo más probable es que los canales T se activen después de
hiperpolarización de la membrana celular. La activación de receptores de GABAB hiperpolariza neuronas del tálamo y facilita la activación del canal T.
Los ratones letárgicos (lh/lh) demuestran periodos de ausencia frecuentes acompañados de descargas de espigaonda de 5 a 6 Hz en el EEG y
muestran respuesta a medicamentos empleados en la epilepsia de ausencia en humanos. Una mutación única en un gen en el cromosoma 2 da por
resultado este trastorno autosómico recesivo; estos ratones muestran aumento del número de receptores de GABAB en la corteza cerebral y el
agonista de GABAB baclofén empeora las crisis convulsivas, mientras que los antagonistas las alivian. Lo anterior sugiere que la regulación o expresión
anormal de la función de receptor de GABAB puede ser importante en la patogenia de las crisis convulsivas de ausencia. Esto recibe apoyo por el dato
de que el γhidroxibutirato, que origina alteraciones conductuales y electroencefalográficas similares a las que se observan durante ataques de
ausencia, activa receptores de GABAB, y que los agonistas de GABAB incrementan, y los antagonistas de GABAB reducen, las descargas de espigaonda
en ratas que tienen susceptibilidad genética a crisis de ausencia (ratas GAERS).
Los principales blancos para los anticonvulsivos disponibles hoy son: 1) canales de ion sensibles a voltaje que participan en la generación de
potenciales de acción y en la liberación de neurotransmisor, y 2) canales sensibles a ligando que modulan la excitación y la inhibición sinápticas.
Muchos fármacos actúan por medio de más de un mecanismo. El cuadro 73 lista varios anticonvulsivos y algunos de sus mecanismos de acción
supuestos.
CUADRO 73
Mecanismos de acción conocidos de algunos anticonvulsivos
Fármaco Principales indicaciones Mecanismos de acción
Fenitoína Crisis tónicoclónicas generalizadas y crisis parciales Inhibición de canales de sodio y calcio sensibles a voltaje
Carbamazepina Crisis tónicoclónicas generalizadas y crisis parciales Inhibición de canales de sodio y calcio sensibles a voltaje
Fenobarbital Crisis tónicoclónicas generalizadas y crisis parciales Aumento de la función de receptor de GABAA
Valproato Crisis convulsivas tónicoclónicas generalizadas, de Incrementa las cifras de GABA al inhibir la succínico semialdehído

ausencia, mioclónicas y parciales deshidrogenasa
Etosuximida Crisis convulsivas de ausencia Inhibición de canales de calcio sensibles a voltaje, de bajo umbral (tipo T)
Felbamato Crisis convulsivas tónicoclónicas generalizadas y crisis Antagonista del subtipo NMDA de receptores de glutamato; aumenta la

parciales
Downloaded 202359 7:7 P Your IP is 190.177.168.158 acción de GABA en receptores de GABAA
Lamotrigina Crisis convulsivas tónicoclónicas generalizadas y crisis Inhibición de canales de sodio sensibles a voltaje
parciales
Los principales blancos para los anticonvulsivos disponibles hoy son: 1) canales de ion sensibles a voltaje que participan en la generación de
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potenciales de acción y en la liberación de neurotransmisor, y 2) canales sensibles a ligando que modulan la excitación y la inhibición sinápticas.
Muchos fármacos actúan por medio de más de un mecanismo. El cuadro 73 lista varios anticonvulsivos y algunos de sus mecanismos de acción
supuestos.
CUADRO 73
Mecanismos de acción conocidos de algunos anticonvulsivos
Fármaco Principales indicaciones Mecanismos de acción
Fenitoína Crisis tónicoclónicas generalizadas y crisis parciales Inhibición de canales de sodio y calcio sensibles a voltaje
Carbamazepina Crisis tónicoclónicas generalizadas y crisis parciales Inhibición de canales de sodio y calcio sensibles a voltaje
Fenobarbital Crisis tónicoclónicas generalizadas y crisis parciales Aumento de la función de receptor de GABAA
Valproato Crisis convulsivas tónicoclónicas generalizadas, de Incrementa las cifras de GABA al inhibir la succínico semialdehído

ausencia, mioclónicas y parciales deshidrogenasa
Etosuximida Crisis convulsivas de ausencia Inhibición de canales de calcio sensibles a voltaje, de bajo umbral (tipo T)
Felbamato Crisis convulsivas tónicoclónicas generalizadas y crisis Antagonista del subtipo NMDA de receptores de glutamato; aumenta la

parciales acción de GABA en receptores de GABAA
Lamotrigina Crisis convulsivas tónicoclónicas generalizadas y crisis Inhibición de canales de sodio sensibles a voltaje

parciales
Vigabatrina Crisis parciales y secundariamente generalizadas Incrementa las concentraciones de GABA al inhibir la GABA transaminasa
Tiagabina Crisis parciales Cifras aumentadas de GABA al inhibir la recaptación de GABAA
PUNTO DE CONTROL
38. ¿Cuál es la presentación clínica de los principales tipos de crisis convulsivas?
39. ¿Cuáles son algunos trastornos que llevan a epilepsia secundaria, y qué cambios de la estructura del cerebro conducen a epilepsia
secundaria?
40. ¿Qué clases de mutaciones se han relacionado con epilepsias idiopáticas?
DEMENCIA Y ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
1. Datos clínicos de la demencia
La demencia es una declinación adquirida de la función intelectual, que causa pérdida de la independencia social. Hay deterioro de la memoria y por
lo menos otra área de la función cortical, como el lenguaje, el cálculo, la orientación espacial, la toma de decisiones, el juicio y el razonamiento
abstracto. En contraste con los pacientes que tienen estados de confusión, los síntomas progresan a lo largo de meses a años y el estado de alerta se
preserva hasta etapas muy tardías de la enfermedad. La demencia afecta de 5 a 20% de las personas de más de 65 años de edad y, aun cuando no
forma parte del envejecimiento normal, su incidencia aumenta con la edad. Las causas más frecuentes (cuadro 74) explican casi 90% de los casos. Es
importante reconocer las causas tratables y comprenden hipotiroidismo, deficiencia de vitamina B12, neurosífilis, tumor cerebral, hidrocefalia con
presión normal (comunicante) y hematoma subdural crónico. Además, si bien la demencia vinculada con infección por HIV es incurable, puede
lentificarse mediante tratamiento antirretroviral. Alrededor de 10 a 15% de los pacientes remitidos para evaluación de demencia sufre depresión
(“seudodemencia”), que también puede mostrar respuesta al tratamiento.
CUADRO 74
Principales causas de demencia
preserva hasta etapas muy tardías de la enfermedad. La demencia afecta de 5 a 20% de las personas de más de 65 años de edad y, aun cuando no
forma parte del envejecimiento normal, su incidencia aumenta con la edad. Las causas más frecuentes (cuadro 74) explican casi 90% de los casos. Es
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importante reconocer las causas tratables y comprenden hipotiroidismo, deficiencia de vitamina B12, neurosífilis, tumor cerebral, hidrocefalia con
presión normal (comunicante) y hematoma subdural crónico. Además, si bien la demencia vinculada con infección por HIV es incurable, puede
lentificarse mediante tratamiento antirretroviral. Alrededor de 10 a 15% de los pacientes remitidos para evaluación de demencia sufre depresión
(“seudodemencia”), que también puede mostrar respuesta al tratamiento.
CUADRO 74
Principales causas de demencia
Enfermedad de Alzheimer (>50% de los casos)
Múltiples infartos cerebrales
Demencia con cuerpos de Lewy
Alcoholismo
Hidrocefalia con presión normal
Neoplasias primarias o metastásicas en el CNS
Demencia frontotemporal
Enfermedad de Parkinson
Enfermedad de Huntington
Enfermedad de Pick
Enfermedades por priones (p. ej., enfermedad de CreutzfeldtJakob)
Neurosífilis
Infección por HIV
Hipotiroidismo
Deficiencia de vitaminas B12, B6, B1 o niacina
Meningitis crónica
Hematoma subdural
La enfermedad cerebrovascular es la segunda causa más frecuente de demencia (después de la enfermedad de Alzheimer). La demencia sobreviene
por múltiples infartos en el territorio de vasos cerebrales importantes (demencia multiinfarto) o por infartos subcorticales en la distribución de
arteriolas penetrantes profundas (estado lagunar, enfermedad de Binswanger, encefalopatía aterosclerótica subcortical). Suele haber un
antecedente de progresión gradual de déficit neurológicos, signos focales en el examen neurológico y múltiples infartos en estudios de imágenes
cerebrales. Por lo general hay un antecedente de hipertensión u otros factores de riesgo para aterosclerosis.
La intoxicación crónica por fármacos a menudo se lista como una causa de demencia, pero de hecho ocasiona un estado de confusión. Hay
controversias en cuanto a la existencia de demencia inducida por alcohol. Aunque estudios en animales y de células en cultivo proporcionan evidencia
de un efecto neurotóxico directo del alcohol, la demencia en alcohólicos también sobreviene por deficiencia nutricional relacionada, por traumatismo
encefálico recurrente y (rara vez) por degeneración hepatocerebral adquirida, una complicación de la insuficiencia hepática crónica causada por
cirrosis alcohólica.
2. Enfermedad de Alzheimer
Datos clínicos
La enfermedad de Alzheimer es la causa más frecuente de demencia, y explica más de 50% de los casos. Es un trastorno que progresa de a poco con
La intoxicación crónica por fármacos a menudo se lista como una causa de demencia, pero de hecho ocasiona un estado de confusión. Hay
controversias en cuanto a la existencia de demencia inducida por alcohol. Aunque estudios en animales y de células en cultivo proporcionan evidencia
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de un efecto neurotóxico directo del alcohol, la demencia en alcohólicos también sobreviene por deficiencia nutricional relacionada, por traumatismo
encefálico recurrente y (rara vez) por degeneración hepatocerebral adquirida, una complicación de la insuficiencia hepática crónica causada por
cirrosis alcohólica.
2. Enfermedad de Alzheimer
Datos clínicos
La enfermedad de Alzheimer es la causa más frecuente de demencia, y explica más de 50% de los casos. Es un trastorno que progresa de a poco con
una evolución de 5 a 10 años y por lo general empieza con deterioro del aprendizaje, y de la memoria reciente. A la postre aparecen anomia, afasia y
acalculia, lo que se traduce en pérdida del empleo y de la capacidad para administrar las finanzas. La desorientación espacial hace que los pacientes
se pierdan con facilidad y las apraxias dan pie a dificultad para cocinar, limpiar y cuidar de sí mismo. Es posible que aparezca un trastorno de la
marcha dependiente del lóbulo frontal, con pasos cortos y arrastrando los pies, postura flexionada, dificultad para girar y tendencia a caer hacia atrás
(retropulsión) similar a la que se observa en la enfermedad de Parkinson. En las etapas más tardías, se pierde la cortesía social, y pueden aparecer
síntomas psiquiátricos, como paranoia, alucinaciones e ideas delirantes. Los tratamientos con colinesterasa, como donepezil, rivastigmina y
galantamina, tal vez ayuden durante un par de años a mejorar la memoria, pero finalmente la degeneración neuronal progresa, y estos medicamentos
ya no son eficaces. Los pacientes con enfermedad terminal están confinados al lecho y presentan mutismo e incontinencia.
Patología
La anatomía patológica de la enfermedad de Alzheimer se caracteriza por placas neuríticas extracelulares en la corteza cerebral y en las paredes de
vasos sanguíneos meníngeos y cerebrales (figura 732). Estas placas contienen un centro denso de material amiloide rodeado por neuritas (axones,
dendritas) distróficas, astrocitos reactivos y microglía. Otros cambios estructurales incluyen la formación de marañas neurofibrilares intraneuronales,
pérdida neuronal y sináptica, astrocitosis reactiva y proliferación de la microglía. Hay controversia acerca de cuáles características muestran más
vínculo con la patogenia de la enfermedad. La formación de placas neuríticas es en particular característica de la enfermedad de Alzheimer, pero hay
poca evidencia de que la evolución o el inicio de la enfermedad se correlacione con el número de placas. Las marañas neurofibrilares son filamentos
helicoidales pareados compuestos de forma hiperfosforilada de la proteína tau de los microtúbulos. No son específicas para la enfermedad de
Alzheimer y se observan en varios otros trastornos degenerativos. En general, todos los cambios patológicos son más notorios en el hipocampo,
corteza entorrinal, corteza de asociación y la parte basal del prosencéfalo. Esto explica los síntomas tempranos de pérdida de la memoria y alteración
de las funciones corticales superiores, con preservación de la función sensorial y motora primaria hasta etapas más avanzadas de la evolución.
FIGURA 732
Placas de amiloide en la corteza cerebral en la enfermedad de Alzheimer.
Fisiopatología
A. Péptido β amiloide (Aβ) . Es la principal proteína en las placas neuríticas; se deriva por proteólisis de una proteína de membrana, la proteína
precursora de amiloide β (APP) codificada por un gen en el cromosoma 21q21.322.05. La APP interactúa con la matriz extracelular y apoya el
crecimiento de neuritas en cultivos neuronales; evidencia genética implica al Aβ en la patogenia de la enfermedad de Alzheimer. La mayoría de los
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Fisiopatología
A. Péptido β amiloide (Aβ) . Es la principal proteína en las placas neuríticas; se deriva por proteólisis de una proteína de membrana, la proteína

precursora de amiloide β (APP) codificada por un gen en el cromosoma 21q21.322.05. La APP interactúa con la matriz extracelular y apoya el
crecimiento de neuritas en cultivos neuronales; evidencia genética implica al Aβ en la patogenia de la enfermedad de Alzheimer. La mayoría de los
pacientes con trisomía 21 (síndrome de Down) presenta cambios patológicos indistinguibles de los que se observan en la enfermedad de Alzheimer, lo
que sugiere que tener una copia más del gen APP incrementa el metabolismo de APP hacia Aβ. Alrededor de 10% de los casos de enfermedad de
Alzheimer es familiar, con inicio temprano (antes de los 65 años de edad) y herencia autosómica dominante. En alrededor de 5% de estas familias la
enfermedad muestra fuerte vínculo con mutaciones sin sentido que flanquean con mayor rapidez la secuencia Aβ en el gen APP. Ratones transgénicos
que expresan APP humana con estas mutaciones muestran cifras altas de Aβ, anormalidades conductuales y placas neuríticas. Las mutaciones de APP
dan lugar a aumento de la producción de todas las formas de Aβ o, sobre todo, en la forma de 42 aminoácidos larga, el Aβ42, que se autoagrega y
promueve la formación de placa. El Aβ es tóxico para neuronas en cultivo y estimula la producción de citocinas a partir de células de la microglía. El Aβ
también desencadena la liberación de glutamato a partir de células gliales y puede dañar neuronas por medio de excitotoxicidad; esta evidencia
enlaza la producción incrementada de Aβ, en particular Aβ42, con enfermedad de Alzheimer y sugiere que el Aβ da por resultado la
neurodegeneración. Ratones transgénicos que expresan formas mutantes de APP humana familiar presentan disfunción sináptica antes de depósito
de placa, lo que indica que las formas difusibles de Aβ son neurotóxicas. Eso tal vez explique por qué el número de placas y la gravedad de la
enfermedad muestran poca correlación.
B. Presenilinas. Las vías enzimáticas que regulan la formación de Aβ son áreas cruciales de investigación actual y quizá lleven a nuevos tratamientos.
Algunos indicios han provenido del análisis de familias adicionales con enfermedad de Alzheimer. La proteasa anclada en la membrana BACE o enzima
desdobladora de proteína precursora de amiloide β (BACE), que también se conoce como betasecretasa, divide la APP en el amino terminal de la
secuencia Aβ. Esta división genera un fragmento carboxilo terminal de 99 aminoácidos. Una segunda actividad enzimática llamada γsecretasa divide
este fragmento para dar Aβ. Alrededor de 70% de los casos familiares de enfermedad de Alzheimer se ha enlazado con mutaciones sin sentido en el
gen PS1/S182, que codifica para una proteína con siete dominios transmembrana (presenilina 1) en el cromosoma 14q24.3. Otro 20% de los casos
se ha enlazado con mutaciones en otro gen, S T M 2 (presenilina 2), en el cromosoma 1q3142. Las proteínas codificadas por estos genes son 67%
idénticas en secuencia de aminoácidos y tal vez tienen funciones similares. La evidencia actual indica que las presenilinas son subunidades de la γ
secretasa, porque ratones mutantes que carecen de una u otra presenilina muestran función disminuida de γsecretasa, y las mutaciones diseñadas
para inhibir la función de aspartil proteasa predicha de las presenilinas eliminan la actividad de γsecretasa. Variantes mutantes de las presenilinas
relacionadas con enfermedad de Alzheimer familiar aumentan la producción de Aβ42. Esto sugiere que estas mutaciones originan enfermedad de
Alzheimer al alterar de modo selectivo la actividad de la γsecretasa a favor de la producción de la forma productora de amiloide, más larga, de A. Más
aún, la γsecretasa es importante para procesar proteínas Notch y otros sustratos cruciales para la función neuronal, y los ratones con deficiencia de
presenilinas muestran deficiencias de la memoria espacial y de la plasticidad sináptica. De esta manera, la deficiencia de γsecretasa tal vez contribuya
a la neurodegeneración en pacientes con mutaciones de presenilina.
C. Apolipoproteína E. La mayoría de los pacientes con enfermedad de Alzheimer tiene más de 60 años de edad y en alrededor de 50% de estos
enfermos la isoforma e4 de la apolipoproteína E (apoE4) se ha identificado como un factor de riesgo. La apoE es una proteína de 34 kDa que media
la unión de lipoproteínas al receptor de lipoproteína de baja densidad (LDL) y la proteína vinculada con receptor de LDL (LRP). Se sintetiza y secreta
por astrocitos y macrófagos, y se cree que tiene importancia para movilizar lípidos durante el desarrollo normal del sistema nervioso y durante la
regeneración de nervios periféricos después de lesión. Hay tres isoformas importantes (apoE2, apoE3 y apoE4), que surgen a partir de diferentes
alelos (e2, e3 y e4) de un gen único en el cromosoma 19q13.2. El alelo e3 es el más frecuente, explica alrededor de 75% de los alelos, mientras que e2 y
e4 dan cuenta de un 10 y 15%, de manera respectiva. El alelo e4 se relaciona con incremento del riesgo e inicio más temprano de enfermedad de
Alzheimer de inicio tardío tanto familiar como esporádica; la herencia de e2 muestra vínculo con decremento del riesgo e inicio más tardío. Es
importante notar que la enfermedad de Alzheimer aparece en ausencia de e4 y que muchas personas con e4 escapan a la enfermedad; en
consecuencia, no se recomienda la genotipificación como una prueba genética útil.
El mecanismo mediante el cual los alelos de apoE alteran el riesgo de enfermedad es incierto. En neuronas en cultivo, la apoE3 aumenta el brote de
neuritas en presencia de lipoproteínas de muy baja densidad, mientras que apoE4 inhibe el brote. Los pacientes con enfermedad de Alzheimer que
son homocigotos para el alelo e4 tienen placas seniles de mayor tamaño y más densas que los pacientes homocigotos para el alelo e3. La apoE se
encuentra en placas neuríticas, y la apoE4 se une a Aβ con mayor facilidad que la apoE3. Por ende, la apoE4 tal vez facilite la formación de placa o
aminore la depuración de Aβ desde el tejido cerebral. Además, la apoE entra a las neuronas y se une a la proteína relacionada con microtúbulos tau,
que es el principal constituyente de las marañas neurofibrilares. La apoE3 se une a tau con mucha más avidez que la apoE4. La unión de apoE3 a tau
puede prevenir la formación de marañas neurofibrilares, y apoyar el montaje de microtúbulos normal requerido para el brote de neuritas. Page 53 / 67
PUNTO DE CONTROL
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El mecanismo mediante el cual los alelos de apoE alteran el riesgo de enfermedad es incierto. En neuronas en cultivo, la apoE3 aumenta el brote de
neuritas en presencia de lipoproteínas de muy baja densidad, mientras que apoE4 inhibe el brote. Los pacientes con enfermedad de Alzheimer que
son homocigotos para el alelo e4 tienen placas seniles de mayor tamaño y más densas que los pacientes homocigotos para el alelo e3. La apoE se
encuentra en placas neuríticas, y la apoE4 se une a Aβ con mayor facilidad que la apoE3. Por ende, la apoE4 tal vez facilite la formación de placa o
aminore la depuración de Aβ desde el tejido cerebral. Además, la apoE entra a las neuronas y se une a la proteína relacionada con microtúbulos tau,
que es el principal constituyente de las marañas neurofibrilares. La apoE3 se une a tau con mucha más avidez que la apoE4. La unión de apoE3 a tau
puede prevenir la formación de marañas neurofibrilares, y apoyar el montaje de microtúbulos normal requerido para el brote de neuritas.
PUNTO DE CONTROL
41. ¿Cuáles son las causas tratables de demencia?
42. ¿Cuáles son los datos clínicos de la enfermedad de Alzheimer?
43. ¿En cuáles proteínas hay mutaciones vinculadas con formas familiares de enfermedad de Alzheimer?
44. ¿Cuál es la relación entre apolipoproteína E y enfermedad de Alzheimer?
EVENTO VASCULAR CEREBRAL (APOPLEJÍA)
El evento vascular cerebral o apoplejía es un síndrome clínico que se caracteriza por el inicio súbito de un déficit neurológico focal que persiste
durante al menos 24 horas y se debe a una anormalidad de la circulación cerebral. Es la tercera causa principal de muerte en Estados Unidos. La
incidencia de apoplejía se incrementa con la edad y es mayor en varones que en mujeres. Los factores de riesgo importantes son hipertensión,
hipercolesterolemia, diabetes, tabaquismo, abuso de alcohol y uso de anticonceptivos orales. Los avances en la obtención de neuroimágenes han
tenido gran impacto en el tratamiento y los resultados.
Fisiopatología
A. Aporte vascular
Los síntomas y signos focales que se producen por apoplejía se correlacionan con el área del cerebro regada por el vaso sanguíneo afectado. Las
apoplejías pueden clasificarse en dos categorías principales con base en la patogenia: isquémica y hemorragia (cuadro 75). En el evento vascular
cerebral isquémico, la oclusión vascular interrumpe el flujo sanguíneo hacia una región específica del cerebro, lo que causa un modelo bastante
característico de déficit neurológicos que se producen por pérdida de las funciones controladas por esa región. El modelo de déficit suscitado por
hemorragia es menos predecible porque depende de la localización del sangrado y de factores que afectan la función de regiones cerebrales distantes
de la hemorragia (p. ej., presión intracraneal aumentada, edema cerebral, compresión de tejido cerebral vecino, y rotura con paso de sangre hacia los
ventrículos o el espacio subaracnoideo).
CUADRO 75
Clasificación de apoplejía
Apoplejía isquémica
Oclusión trombótica
Vasos de gran calibre (arterias cerebrales principales)
Vasos de pequeño calibre (apoplejía lacunar)
Oclusión venosa
Embólica
De arteria a arteria
Cardioembólica
Hemorragia
característico de déficit neurológicos que se producen por pérdida de las funciones controladas por esa región. El modelo de déficit suscitado por
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hemorragia es menos predecible porque depende de la localización del sangrado y de factores que afectan la función de regiones cerebrales distantes
de la hemorragia (p. ej., presión intracraneal aumentada, edema cerebral, compresión de tejido cerebral vecino, y rotura con paso de sangre hacia los
ventrículos o el espacio subaracnoideo).
CUADRO 75
Clasificación de apoplejía
Apoplejía isquémica
Oclusión trombótica
Vasos de gran calibre (arterias cerebrales principales)
Vasos de pequeño calibre (apoplejía lacunar)
Oclusión venosa
Embólica
De arteria a arteria
Cardioembólica
Hemorragia
Hemorragia intraparenquimatosa
Hemorragia subaracnoidea
Hemorragia subdural
Hemorragia epidural
Infarto isquémico hemorrágico
B. Apoplejía isquémica
Las apoplejías isquémicas se producen por oclusión trombótica o embólica de vasos cerebrales. Los déficit neurológicos producidos por oclusión de
arterias de gran calibre (figura 733) se producen por isquemia focal del área del cerebro regada por el vaso afectado (figura 734) y ocasionan
síndromes clínicos reconocibles (cuadro 76). No todos los signos están presentes en cada enfermo, porque la extensión del déficit depende de la
presencia de flujo sanguíneo colateral, variaciones individuales de las características anatómicas de la vasculatura, la presión arterial y la ubicación
precisa de la oclusión. La trombosis por lo general afecta la arteria carótida interna, cerebral media o basilar. Los síntomas suelen evolucionar durante
varios minutos y pueden ir precedidos por episodios breves de déficit focales reversibles conocidos como ataques isquémicos transitorios. Los
émbolos provenientes del corazón, el arco (cayado) aórtico o las arterias carótidas con frecuencia ocluyen la arteria cerebral media, porque
transportan más de 80% del flujo sanguíneo hacia el hemisferio cerebral. Los émbolos que viajan en las arterias vertebral y basilar por lo general se
alojan en el vértice de la arteria basilar en una o ambas arterias cerebrales posteriores.
FIGURA 733
Principales arterias cerebrales. A : vista anterior. B : vista inferior que muestra el círculo de Willis y arterias principales del tallo encefálico. (Redibujada,

Principales arterias cerebrales. A : vista anterior. B : vista inferior que muestra el círculo de Willis y arterias principales del tallo encefálico. (Redibujada,

FIGURA 734
Territorios vasculares de las principales arterias cerebrales. A : corte coronal a través del cerebro. B : corte horizontal a través del cerebro. C : riego

vascular de la corteza cerebral. (Redibujada, con autorización, de Chusid JG. Correlative Neuroanatomy and Functional Neurology, 19a ed.
Originalmente publicada por Appleton & Lange. Copyright © 1985 por McGrawHill Companies, Inc.)
CUADRO 76
Territorios vasculares y datos clínicos en la apoplejía isquémica
Arteria Territorio Signos y síntomas
Cerebral anterior Corteza frontal medial y parietal, cuerpo Paresia y pérdida de la sensibilidad de la pierna y el pie contralaterales

calloso anterior
Cerebral media Corteza frontal lateral, parietal, occipital y Afasia (hemisferio dominante), desatención (hemisferio no dominante), pérdida

temporal, y sustancia blanca adyacente, hemisensorial contralateral, hemianopsia homónima, hemiparesia
núcleo caudado, putamen, cápsula interna
Vertebral (cerebelosa Bulbo raquídeo, parte inferior del cerebelo Ataxia cerebelosa ipsolateral, síndrome de Horner, pérdida sensorial cruzada,

posteroinferior) nistagmo, vértigo, hipo, disartria, disfagia
Basilar (incluso Parte inferior del mesencéfalo, protuberancia Nistagmo, vértigo, diplopía, desviación oblicua, parálisis de la mirada, pérdida
cerebelosa anular, partes superior y media del cerebelo hemisensorial o pérdida sensorial cruzada, disartria, hemiparesia o
anteroinferior, cuadriparesia, ataxia cerebelosa ipsolateral, síndrome de Horner, coma
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CUADRO 76
Territorios vasculares y datos clínicos en la apoplejía isquémica
Arteria Territorio Signos y síntomas
Cerebral anterior Corteza frontal medial y parietal, cuerpo Paresia y pérdida de la sensibilidad de la pierna y el pie contralaterales

calloso anterior
Cerebral media Corteza frontal lateral, parietal, occipital y Afasia (hemisferio dominante), desatención (hemisferio no dominante), pérdida

temporal, y sustancia blanca adyacente, hemisensorial contralateral, hemianopsia homónima, hemiparesia
núcleo caudado, putamen, cápsula interna
Vertebral (cerebelosa Bulbo raquídeo, parte inferior del cerebelo Ataxia cerebelosa ipsolateral, síndrome de Horner, pérdida sensorial cruzada,

posteroinferior) nistagmo, vértigo, hipo, disartria, disfagia
Basilar (incluso Parte inferior del mesencéfalo, protuberancia Nistagmo, vértigo, diplopía, desviación oblicua, parálisis de la mirada, pérdida

cerebelosa anular, partes superior y media del cerebelo hemisensorial o pérdida sensorial cruzada, disartria, hemiparesia o
anteroinferior, cuadriparesia, ataxia cerebelosa ipsolateral, síndrome de Horner, coma
cerebelosa superior)
Cerebral posterior Territorio distal: corteza occipital medial y Hemianopsia homónima contralateral, dislexia sin agrafia, alucinaciones y

temporal, y sustancia blanca subyacente, deformaciones visuales, defecto de memoria, ceguera cortical (oclusión
parte posterior del cuerpo calloso bilateral)
Territorio proximal: parte superior del Pérdida sensorial, ataxia, parálisis del tercer par, hemiparesia contralateral,
mesencéfalo, tálamo parálisis de la mirada vertical, desviación oblicua, hemibalismo, coreoatetosis,
alteración del conocimiento
Las apoplejías isquémicas que comprenden oclusión de arterias de pequeño calibre suceden en ciertas ubicaciones, en las cuales el riego depende de
vasos sanguíneos de pequeño calibre que son arterias terminales. Casi todas se producen por un cambio degenerativo en el vaso, descrito en el
aspecto anatomopatológico como lipohialinosis, que se origina por hipertensión crónica y predispone a oclusión. Los vasos afectados con mayor
frecuencia son las arterias lenticuloestriadas, que surgen de la parte proximal de la arteria cerebral media y riegan los ganglios basales y la cápsula
interna. También suele haber afección de ramas de pequeño calibre de las arterias basilar y cerebral posterior que penetran en el tallo encefálico y el
tálamo. La oclusión de estos vasos da lugar a pequeñas áreas de daño de tejido conocidas como infartos lacunares; éstos de manera típica ocurren
en el putamen, el núcleo caudado, el tálamo, protuberancia anular y cápsula interna, y con menos frecuencia en la sustancia blanca subcortical y el
cerebelo. Los infartos lacunares producen varios síndromes clínicos bastante estereotipados. Los dos más comunes son apoplejía motora pura y
apoplejía sensorial pura. En la apoplejía motora pura, el infarto por lo general está dentro de la cápsula interna o la protuberancia anular en posición
contralateral al lado débil. En la apoplejía sensorial pura, el infarto por lo general está en el tálamo contralateral.
Varios trastornos vasculares, cardiacos y hematológicos pueden originar isquemia cerebral focal (cuadro 77). El más frecuente es la aterosclerosis
de las arterias de gran calibre del cuello y la base del cerebro (figura 735). Se cree que la aterosclerosis surge por lesión de células endoteliales
vasculares por fenómenos adversos mecánicos, bioquímicos o inflamatorios (cap. 11). La lesión endotelial estimula la fijación de monocitos y
linfocitos circulantes que migran hacia la pared del vaso y estimulan la proliferación de células de músculo liso y fibroblastos; esto conduce a la
formación de una placa fibrosa. Las células endoteliales dañadas también proporcionan un nido para la agregación y activación de plaquetas. Las
plaquetas activadas secretan factores de crecimiento que estimulan la proliferación adicional de músculo liso y fibroblastos. Por último, puede haber
incremento del tamaño de la placa y ocluir el vaso, o puede romperse, lo que libera émbolos.
FIGURA 735
Sitios de predilección (áreas de color rojo oscuro) para la aterosclerosis en la circulación arterial intracraneal. (Redibujada, con autorización, de
plaquetas activadas secretan factores de crecimiento que estimulan la proliferación adicional de músculo liso y fibroblastos. Por último, puede haber
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incremento del tamaño de la placa y ocluir el vaso, o puede romperse, lo que libera émbolos.
FIGURA 735
Sitios de predilección (áreas de color rojo oscuro) para la aterosclerosis en la circulación arterial intracraneal. (Redibujada, con autorización, de
CUADRO 77
Enfermedades vinculadas con isquemia cerebral focal
Trastornos vasculares
Aterosclerosis
Displasia fibromuscular
Vasculitis
Sistémica (poliarteritis nodosa, lupus, de células gigantes, de Wegener, de Takayasu)
Del CNS primaria
Meningitis (sífilis, tuberculosis, micótica, bacteriana, por herpes zoster)
Inducida por drogas o fármacos (cocaína, anfetaminas)
Disección de arteria carótida o vertebral
Infarto lacunar
Migraña
Oclusiones intracraneales progresivas múltiples (síndrome moyamoya)
Trombosis venosa o de seno
Trastornos cardiacos
Trombo mural
Cardiopatía reumática
Migraña
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Oclusiones intracraneales progresivas múltiples (síndrome moyamoya)
Trombosis venosa o de seno
Trastornos cardiacos
Trombo mural
Cardiopatía reumática
Arritmias
Endocarditis
Prolapso de válvula mitral
Embolia paradójica
Mixoma auricular
Válvulas cardiacas protésicas
Trastornos hematológicos
Trombocitosis
Policitemia
Enfermedad de células falciformes
Leucocitosis
Estados de hipercoagulabilidad (homocisteinemia, deficiencia de proteína S, síndrome antifosfolípido, enfermedad de células falciformes)
C. Hemorragia
Los hematomas epidurales y subdurales de manera típica suceden como secuelas de lesión encefálica. Los hematomas epidurales surgen por
daño de una arteria, por lo general la arteria meníngea media, que puede romperse por un golpe en el hueso temporal. La sangre diseca la duramadre
desde el cráneo y comprime el hemisferio que yace por debajo. La pérdida inicial del conocimiento por la lesión se debe a conmoción cerebral y puede
ser transitoria. Los síntomas neurológicos reaparecen algunas horas más tarde a medida que el hematoma ejerce un efecto de masa que puede ser
bastante grave como para causar hernia cerebral (figura 727). Los hematomas subdurales a menudo se forman a partir de sangre venosa que se
escapa desde venas corticales desgarradas que forman puentes con el espacio subdural; éstas se pueden romper por traumatismo menor, sobre todo
en ancianos. La sangre está a baja presión y los síntomas suscitados por efecto de masa pueden no aparecer durante varios días.
La hemorragia subaracnoidea puede ocurrir por traumatismo encefálico, extensión de sangre desde otro compartimiento hacia el espacio
subaracnoideo o rotura de un aneurisma arterial. La disfunción cerebral sucede debido a presión intracraneal aumentada y por efectos tóxicos que se
entienden poco de la sangre subaracnoidea sobre el tejido y los vasos cerebrales. La causa más frecuente de hemorragia subaracnoidea espontánea
(no traumática) es la rotura de un aneurisma cerebral saculado, que se cree que surge por una debilidad congénita en las paredes de vasos de
gran calibre en la base del cerebro. Los aneurismas se hacen sintomáticos durante la adultez, por lo general, después del tercer decenio de la vida. La
rotura incrementa de modo repentino la presión intracraneal, la cual puede interrumpir el flujo sanguíneo cerebral y ocasionar una lesión concusiva
generalizada; esto se traduce en pérdida del conocimiento en alrededor de la mitad de los pacientes. Cuando las hemorragias son muy grandes, la
isquemia cerebral global puede dar lugar a daño cerebral grave y coma prolongado. Más tarde puede sobrevenir isquemia focal por vasospasmo de
arterias en el sitio de rotura o cerca del mismo. La recurrencia de hemorragia durante los primeros días es una complicación frecuente y que suele ser
fatal.
La hemorragia intraparenquimatosa puede producirse por aumentos agudos de la presión arterial o por diversos trastornos que debilitan los
vasos. El hematoma resultante causa un déficit neurológico focal al comprimir estructuras adyacentes. Más aún, los efectos metabólicos de la sangre
extravasada alteran la función del tejido cerebral circundante y los vasos cercanos se comprimen, lo que origina isquemia local. La hipertensión
crónica es el factor predisponente que se observa con mayor frecuencia. En sujetos hipertensos aparecen aneurismas de CharcotBouchard
gran calibre en la base del cerebro. Los aneurismas se hacen sintomáticos durante la adultez, por lo general, después del tercer decenio de la vida. La
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rotura incrementa de modo repentino la presión intracraneal, la cual puede interrumpir el flujo sanguíneo cerebral y ocasionar una lesión concusiva
generalizada; esto se traduce en pérdida del conocimiento en alrededor de la mitad de los pacientes. Cuando las hemorragias son muy grandes, la
isquemia cerebral global puede dar lugar a daño cerebral grave y coma prolongado. Más tarde puede sobrevenir isquemia focal por vasospasmo de
arterias en el sitio de rotura o cerca del mismo. La recurrencia de hemorragia durante los primeros días es una complicación frecuente y que suele ser
fatal.
La hemorragia intraparenquimatosa puede producirse por aumentos agudos de la presión arterial o por diversos trastornos que debilitan los
vasos. El hematoma resultante causa un déficit neurológico focal al comprimir estructuras adyacentes. Más aún, los efectos metabólicos de la sangre
extravasada alteran la función del tejido cerebral circundante y los vasos cercanos se comprimen, lo que origina isquemia local. La hipertensión
crónica es el factor predisponente que se observa con mayor frecuencia. En sujetos hipertensos aparecen aneurismas de CharcotBouchard
pequeños en las paredes de arterias penetrantes de pequeño calibre y se cree que son los principales sitios de rotura. Son más vulnerables los vasos
de pequeño calibre que también están involucrados en el infarto lacunar. Las hemorragias hipertensivas ocurren sobre todo en los ganglios basales,
el tálamo (figura 736), la protuberancia anular y el cerebelo, y con menor frecuencia en la sustancia blanca subcortical. Otras causas de hemorragia
intraparenquimatosa son malformaciones vasculares, las cuales contienen vasos anormalmente frágiles susceptibles a rotura a presiones
arteriales normales y ciertos tumores cerebrales, como el glioblastoma multiforme, que induce proliferación de vasos frágiles dentro del tumor.
Ciertos trastornos de las plaquetas y de la coagulación pueden predisponer a hemorragia intracerebral al inhibir la coagulación. La cocaína y las
anfetaminas suscitan incremento rápido de la presión arterial y son causas frecuentes de hemorragia intraparenquimatosa en adultos jóvenes. La
hemorragia puede mostrar vínculo con sangrado espontáneo por el aumento agudo de la presión arterial, rotura de un vaso que tiene una
anormalidad oculta o vasculitis inducida por fármacos. La angiopatía amiloide cerebral es un trastorno que sucede sobre todo en los ancianos y
puede relacionarse con enfermedad de Alzheimer. El depósito de amiloide debilita las paredes de vasos corticales de pequeño calibre y produce
hemorragia lobular, a menudo en varios sitios.
FIGURA 736
CT en hemorragia intracerebral hipertensiva. La sangre se observa como una señal de alta densidad en el sitio de hemorragia en el tálamo (flecha
izquierda) y su extensión hacia el tercer ventrículo (flecha superior) y las astas occipitales de los ventrículos laterales ipsolateral (flecha inferior) y
contralateral (flecha derecha). (Reproducida, con autorización, de Greenberg DA, et al. (eds.). Clinical Neurology, 8a ed. McGrawHill, 2012.)
D. Excitotoxicidad
Casi todos los esfuerzos por intervenir en la apoplejía se han centrado en la vasculatura. En la apoplejía isquémica, estos esfuerzos incluyen restituir la
circulación por medio de endarterectomía quirúrgica y reducir la trombosis con anticoagulantes, antiplaquetarios y trombolíticos. Un método Page 60 / 67
complementario es intentar disminuir la vulnerabilidad del tejido cerebral a daño isquémico; esto se basa en observaciones de que la homeostasis del
glutamato en el CNS se altera de manera notoria durante isquemia, lo que da pie a concentraciones incrementadas y tóxicas de glutamato extracelular.
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D. Excitotoxicidad
Casi todos los esfuerzos por intervenir en la apoplejía se han centrado en la vasculatura. En la apoplejía isquémica, estos esfuerzos incluyen restituir la
circulación por medio de endarterectomía quirúrgica y reducir la trombosis con anticoagulantes, antiplaquetarios y trombolíticos. Un método
complementario es intentar disminuir la vulnerabilidad del tejido cerebral a daño isquémico; esto se basa en observaciones de que la homeostasis del
glutamato en el CNS se altera de manera notoria durante isquemia, lo que da pie a concentraciones incrementadas y tóxicas de glutamato extracelular.
Las neuronas en planos profundos dentro de un foco isquémico mueren por privación de energía; sin embargo, en el borde de la región isquémica, las
neuronas parecen morir debido a estimulación excesiva de los receptores de glutamato (figura 737). Como ya se mencionó, el glutamato se libera en
sinapsis excitatorias y las cifras de glutamato en el espacio extracelular en circunstancias normales se encuentran de manera estrecha reguladas por
sistemas de recaptación dependientes de sodio en las neuronas y la glía. En la glía, el glutamato se destoxifica más mediante conversión en glutamina
por medio de la enzima dependiente de ATP, glutamina sintetasa. La glutamina a continuación se libera por la glía y es captada por las neuronas,
donde se reempaca en vesículas sinápticas para liberación subsiguiente. La isquemia priva al cerebro de oxígeno y glucosa, y la alteración resultante
del metabolismo celular agota las reservas de energía de las neuronas y la glía necesarias para mantener gradientes de iones transmembrana
normales. Esto lleva a acumulación de Na+ intracelular y colapso del gradiente de Na+ transmembrana que, a su vez, inhibe la captación de glutamato.
Las reservas de energía en declinación también reducen la conversión de glutamato en glutamina en la glía. Ambos eventos promueven la
acumulación de glutamato extracelular, la cual estimula a los receptores de glutamato en neuronas circundantes, causando entrada de Ca2+ y Na+. La
entrada de cationes despolariza estas neuronas, lo que estimula el flujo de entrada de Ca2+ adicional a través de canales sensibles a voltaje.
FIGURA 737
Excitotoxicidad en la isquemia neuronal. El agotamiento del aporte de energía inhibe la Na+K+ATPasa, lo que da pie a acumulación de K+ extracelular
y una declinación de Na+ extracelular. El aumento del K+ extracelular despolariza terminales nerviosas, lo que causa liberación de glutamato. El
decremento del Na+ extracelular aminora la captación de glutamato dependiente de Na+, lo que potencia los efectos sinápticos del glutamato liberado.
Esto genera un incremento sostenido del Ca2+ intracelular en la célula postsináptica, lo que lleva a muerte celular. La “X” en rojo denota inhibición de
la Na+K+ATPasa (izquierda), transportadores de glutamato (derecha), y glutamina sintetasa (abajo). Otras abreviaturas se definen en el pie de la
figura 728.
La isquemia también altera la homeostasis del K+, lo que conduce a un aumento de la concentración de K+ extracelular ([K+]o). La actividad neuronal
puede incrementar con rapidez la [K+]o, y una función importante de las células gliales es mantener esta última a alrededor de 3 mmol/L para ayudar a
las neuronas a mantener su potencial de membrana en reposo. Dos transportadores dependientes de energía tienen particular importancia para la
eliminación del K+ extracelular por la glía: una Na+K+ATPasa y un transportador de anión que cotransporta K+ y Na+ con Cl. En la isquemia, estos
mecanismos dependientes de energía fracasan, y la glía ya no puede captar el K+ liberado hacia el espacio extracelular. Esto despolariza las neuronas
porque el gradiente de K+ a través de membranas neuronales determina la magnitud del potencial de membrana en reposo. La despolarización activa
la liberación de neurotransmisores, lo que aumenta la acumulación de glutamato en sinapsis excitatorias y en el espacio extracelular.
El efecto neto de estos eventos es un tremendo flujo de entrada de Na+ y Ca2+ hacia neuronas a través de canales de iones sensibles a glutamato y a
voltaje. La sobrecarga resultante de Ca2+ intracelular parece ser en especial tóxica y puede exceder la capacidad de la neurona para extruir el catión o
secuestrarlo. Esto se traduce en activación sostenida de diversas enzimas sensibles al calcio, entre ellas proteasas, fosfolipasas y endonucleasas, lo
las neuronas a mantener su potencial de membrana en reposo. Dos transportadores dependientes de energía tienen particular importancia para la
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eliminación del K+ extracelular por la glía: una Na+K+ATPasa y un transportador de anión que cotransporta K+ y Na+ con Cl. En la isquemia, estos
mecanismos dependientes de energía fracasan, y la glía ya no puede captar el K+ liberado hacia el espacio extracelular. Esto despolariza las neuronas
porque el gradiente de K+ a través de membranas neuronales determina la magnitud del potencial de membrana en reposo. La despolarización activa
la liberación de neurotransmisores, lo que aumenta la acumulación de glutamato en sinapsis excitatorias y en el espacio extracelular.
El efecto neto de estos eventos es un tremendo flujo de entrada de Na+ y Ca2+ hacia neuronas a través de canales de iones sensibles a glutamato y a
voltaje. La sobrecarga resultante de Ca2+ intracelular parece ser en especial tóxica y puede exceder la capacidad de la neurona para extruir el catión o
secuestrarlo. Esto se traduce en activación sostenida de diversas enzimas sensibles al calcio, entre ellas proteasas, fosfolipasas y endonucleasas, lo
que da pie a muerte celular. En apoyo de un mecanismo excitotóxico de muerte celular en la apoplejía están estudios en animales que demuestran una
reducción del tamaño de las lesiones isquémicas después de tratamiento con antagonistas de receptor de glutamato.
PUNTO DE CONTROL
45. ¿Cuáles son las diferencias entre la presentación clínica de la apoplejía causada por isquemia y la apoplejía causada por hemorragia
espontánea?
46. ¿Cuáles son las causas más frecuentes de apoplejía?
47. ¿Qué función desempeña el glutamato en la lesión neuronal durante isquemia?
ESTUDIOS DE CASO
Yeong Kwok, MD
(Véanse las respuestas en el capítulo 25, pág. 708.)
CASO 28
Un varón de 43 años de edad, diestro, acude a la clínica con inicio gradual de debilidad en la mano y el brazo derechos. Había tenido buena salud y
era un ávido jugador de golf hasta algunas semanas antes, cuando notó que estaba teniendo problemas para mantener el palo firme durante su
swing. Su distancia de conducción había disminuido notoriamente y dejaba caer objetos que estaba sosteniendo con la mano derecha. No hay
entumecimiento ni otros síntomas sensoriales. En el examen físico el paciente parece estar bien y tiene signos vitales normales; muestra emaciación
y fasciculaciones leves a lo largo del músculo braquirradial (supinador largo). La fuerza del puño es 4 de 5 en el derecho y de 5 de 5 en el izquierdo.
Tiene falta de reflejos en el brazo derecho y reflejos 1+ en el izquierdo. Un electromielograma muestra características de desnervación, incluso
números aumentados de descargas espontáneas en el músculo en reposo, y reducción del número de unidades motoras detectadas durante
contracción voluntaria. Se contempla un diagnóstico de esclerosis lateral amiotrófica (ALS).
Preguntas
A. ¿Cuáles son los síntomas clínicos de presentación y la progresión de la evolución clínica en la ALS?
B. ¿Cuáles células están afectadas en la ALS?
C. ¿Cuáles son algunos mecanismos moleculares posibles de los cuales dependen los cambios anatomopatológicos?
CASO 29
Un varón de 63 años acude a la clínica por dificultad con la marcha y la coordinación, con varios meses de evolución. Le resulta difícil caminar y en
varias ocasiones por poco se cae, en particular cuando intenta cambiar de dirección. También ha tenido dificultad para usar las manos y varias
personas han notado que le tiemblan. En el examen físico destaca un temblor en reposo en las manos que desaparece con el movimiento
intencional. Tiene una marcha arrastrando los pies, con dificultad para girar. Se encuentra la denominada rigidez en rueda dentada en los brazos,
una sensación de sacudidas con la flexión y extensión pasivas de los brazos.
Preguntas
A. ¿Cuál es el diagnóstico más probable? ¿Qué factores clínicos hacen probable este diagnóstico?
B. ¿Cuáles son los cambios patológicos subyacentes de los cuales depende la presentación clínica?
B. ¿Cuáles células están afectadas en la ALS? Access Provided by:
C. ¿Cuáles son algunos mecanismos moleculares posibles de los cuales dependen los cambios anatomopatológicos?
CASO 29
Un varón de 63 años acude a la clínica por dificultad con la marcha y la coordinación, con varios meses de evolución. Le resulta difícil caminar y en
varias ocasiones por poco se cae, en particular cuando intenta cambiar de dirección. También ha tenido dificultad para usar las manos y varias
personas han notado que le tiemblan. En el examen físico destaca un temblor en reposo en las manos que desaparece con el movimiento
intencional. Tiene una marcha arrastrando los pies, con dificultad para girar. Se encuentra la denominada rigidez en rueda dentada en los brazos,
una sensación de sacudidas con la flexión y extensión pasivas de los brazos.
Preguntas
A. ¿Cuál es el diagnóstico más probable? ¿Qué factores clínicos hacen probable este diagnóstico?
B. ¿Cuáles son los cambios patológicos subyacentes de los cuales depende la presentación clínica?
C. ¿Cuáles son algunos mecanismos moleculares posibles de los que dependen los cambios patológicos?
CASO 30
Una mujer de 35 años acude a la clínica por una molestia principal de doble visión. Reporta doble visión intermitente y con empeoramiento
progresivo en el transcurso de alrededor de dos meses, rara vez al principio pero ahora a diario. Trabaja como programadora de computadoras y
los síntomas se incrementan mientras más tiempo mira con atención la pantalla de la computadora. También ha notado caída de los párpados, que
parece empeorar con el trabajo prolongado frente a la pantalla; ambos síntomas se reducen con el reposo. La paciente por lo general está fatigada,
pero no ha notado otra debilidad o síntomas neurológicos. Los antecedentes personales patológicos no son notorios. En el examen físico sólo
destacan los datos neurológicos. El examen de los pares craneales revela movimiento lateral alterado del ojo derecho y ptosis bilateral, que
empeora con los movimientos repetitivos de los ojos. Los exámenes motor, sensitivo y de los reflejos no revelan datos notorios.
Preguntas
A. ¿Cuál es el diagnóstico probable? ¿Cuál es la patogenia de esta enfermedad?
B. ¿Qué otras manifestaciones neurológicas podría esperarse observar?
C. ¿Cuál es el mecanismo por el que la debilidad de los músculos oculares de esta paciente aumenta con la actividad prolongada?
D. ¿Qué enfermedades relacionadas deben investigarse en esta paciente?
E. ¿Qué tratamientos deben considerarse?
CASO 31
Un varón de 73 años es llevado por su esposa que manifiesta preocupaciones respecto a memoria de su cónyuge en empeoramiento. El paciente es
un ingeniero retirado que en fechas recientes se ha estado perdiendo en el vecindario donde ha vivido 30 años; ha sido encontrado vagando y a
menudo ha sido llevado a casa por vecinos. Cuando se le pregunta respecto a esto, el paciente se enfada y se torna defensivo, y afirma que sólo
estaba tratando de hacer algo de ejercicio. También ha tenido problemas para vestirse y para calcular el balance de su chequera. Un examen físico
no revela datos notorios, excepto por una puntuación de 12 de 30 en el MiniMental Status Examination, una prueba de función cognitiva. Un
estudio metabólico resulta normal. Una tomografía computarizada de la cabeza muestra atrofia cerebral generalizada, aunque quizá es lo que se
esperaría para su edad. Se le diagnostica demencia, quizá por enfermedad de Alzheimer.
Preguntas
A. Si se lleva a cabo una biopsia cerebral, ¿cuáles serían los datos probables?
B. ¿En qué parte del cerebro son más notorios los cambios y de qué modo eso explica la progresión de los síntomas?
C. ¿Cuál es la participación del péptido amiloide en la enfermedad de Alzheimer?
D. ¿Qué enfermedades relacionadas deben investigarse en esta paciente? Access Provided by:
E. ¿Qué tratamientos deben considerarse?
CASO 31
Un varón de 73 años es llevado por su esposa que manifiesta preocupaciones respecto a memoria de su cónyuge en empeoramiento. El paciente es
un ingeniero retirado que en fechas recientes se ha estado perdiendo en el vecindario donde ha vivido 30 años; ha sido encontrado vagando y a
menudo ha sido llevado a casa por vecinos. Cuando se le pregunta respecto a esto, el paciente se enfada y se torna defensivo, y afirma que sólo
estaba tratando de hacer algo de ejercicio. También ha tenido problemas para vestirse y para calcular el balance de su chequera. Un examen físico
no revela datos notorios, excepto por una puntuación de 12 de 30 en el MiniMental Status Examination, una prueba de función cognitiva. Un
estudio metabólico resulta normal. Una tomografía computarizada de la cabeza muestra atrofia cerebral generalizada, aunque quizá es lo que se
esperaría para su edad. Se le diagnostica demencia, quizá por enfermedad de Alzheimer.
Preguntas
A. Si se lleva a cabo una biopsia cerebral, ¿cuáles serían los datos probables?
B. ¿En qué parte del cerebro son más notorios los cambios y de qué modo eso explica la progresión de los síntomas?
C. ¿Cuál es la participación del péptido amiloide en la enfermedad de Alzheimer?
D. ¿Las pruebas genéticas tienen en la actualidad una participación en la determinación del riesgo de aparición de enfermedad de Alzheimer?
CASO 32
Un varón de mediana edad es transportado a la sala de urgencias inconsciente y acompañado por una enfermera del piso médico. La enfermera
declara que el paciente estaba formado delante de ella en la cafetería del hospital cuando de manera súbita cayó al suelo; después tuvo una “crisis
tónicoclónica generalizada”. La enfermera solicitó ayuda y lo acompañó a la sala de urgencias. No se dispone de otra información del historial. En
el examen físico el paciente está desorientado y carece de capacidad de respuesta a órdenes. Respira de manera adecuada y recibe oxígeno
mediante puntas nasales. Los signos vitales son: temperatura, 38°C; presión arterial, 170/90 mmHg; frecuencia cardiaca, 105 latidos por minuto
(bpm); frecuencia respiratoria, 18/min. La saturación de oxígeno es de 99% con la administración de 2 L de oxígeno. En el examen neurológico
destacan pupilas reactivas de 3 mm, reflejo nauseoso intacto, movimiento disminuido del lado izquierdo del cuerpo y reflejos de Babinski
bilaterales. El examen no revela otros datos notorios.
Preguntas
A. Describa qué quiere decir el término crisis tónicoclónica generalizada.
B. ¿Cuáles son algunas de las causas subyacentes de los trastornos convulsivos? ¿Qué causa podría despertar más preocupación en este paciente?
C. ¿Cuál es la fisiopatología probable de las crisis convulsivas en este paciente?
CASO 33
Un varón de 72 años es llevado a la sala de urgencias por inicio agudo de debilidad del lado derecho. El paciente estaba desayunando cuando de
pronto perdió fuerza en el lado derecho del cuerpo, de modo que fue incapaz de mover el brazo o la pierna derechos. También notó pérdida de la
sensación en dichas extremidades y dificultad para hablar; su esposa llamó al número de emergencias y fue llevado a la sala de urgencias. El
historial médico es notorio por hipertensión de larga evolución, hipercolesterolemia y arteriopatía coronaria recién diagnosticada. En el examen
físico, la presión arterial es de 190/100 mmHg. En el examen neurológico destaca caída del lado derecho de la cara y una hemiparesia derecha
densa. Hay reflejo de Babinski en el lado derecho. La CT del cerebro no muestra evidencia de hemorragia. Se admite al paciente a la unidad de
cuidado intensivo neurológico.
Preguntas
A. ¿Cuál es el diagnóstico? ¿Qué arteria o territorio vascular quizá esté afectado?
B. ¿Cuáles son algunos factores de riesgo para esta enfermedad?
C. ¿Cuáles son los posibles mecanismos por medio de los cuales este varón presentó estos déficit neurológicos focales? ¿Cuáles son los más
B. ¿Cuáles son algunas de las causas subyacentes de los trastornos convulsivos? ¿Qué causa podría despertar más preocupación en este paciente?
Access Provided by:
C. ¿Cuál es la fisiopatología probable de las crisis convulsivas en este paciente?
CASO 33
Un varón de 72 años es llevado a la sala de urgencias por inicio agudo de debilidad del lado derecho. El paciente estaba desayunando cuando de
pronto perdió fuerza en el lado derecho del cuerpo, de modo que fue incapaz de mover el brazo o la pierna derechos. También notó pérdida de la
sensación en dichas extremidades y dificultad para hablar; su esposa llamó al número de emergencias y fue llevado a la sala de urgencias. El
historial médico es notorio por hipertensión de larga evolución, hipercolesterolemia y arteriopatía coronaria recién diagnosticada. En el examen
físico, la presión arterial es de 190/100 mmHg. En el examen neurológico destaca caída del lado derecho de la cara y una hemiparesia derecha
densa. Hay reflejo de Babinski en el lado derecho. La CT del cerebro no muestra evidencia de hemorragia. Se admite al paciente a la unidad de
cuidado intensivo neurológico.
Preguntas
A. ¿Cuál es el diagnóstico? ¿Qué arteria o territorio vascular quizá esté afectado?
B. ¿Cuáles son algunos factores de riesgo para esta enfermedad?
C. ¿Cuáles son los posibles mecanismos por medio de los cuales este varón presentó estos déficit neurológicos focales? ¿Cuáles son los más
probables en este paciente? ¿Por qué?
D. ¿Qué trastorno subyacente puede ser la causa? ¿De qué manera da por resultado apoplejía?
BIBLIOGRAFÍA
General
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Van Damme P et al. Recent advances in motor neuron disease. Curr Opin Neurol. 2009 Oct;22(5):486–92.
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Turner MR et al. Controversies and priorities in amyotrophic lateral sclerosis. Lancet Neurol. 2013 Mar;12(3):310–22.
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Fármaco Principales indicaciones Mecanismos de acción

Fenitoína Crisis tónico­clónicas generalizadas y crisis parciales Inhibición de canales de sodio y calcio sensibles a voltaje

Carbamazepina Crisis tónico­clónicas generalizadas y crisis parciales Inhibición de canales de sodio y calcio sensibles a voltaje

Fenobarbital Crisis tónico­clónicas generalizadas y crisis parciales Aumento de la función de receptor de GABAA

Valproato Crisis convulsivas tónico­clónicas generalizadas, de Incrementa las cifras de GABA al inhibir la succínico semialdehído

Etosuximida Crisis convulsivas de ausencia Inhibición de canales de calcio sensibles a voltaje, de bajo umbral (tipo T)

Felbamato Crisis convulsivas tónico­clónicas generalizadas y crisis Antagonista del subtipo NMDA de receptores de glutamato; aumenta la

Fármaco Principales indicaciones Mecanismos de acción

Fenitoína Crisis tónico­clónicas generalizadas y crisis parciales Inhibición de canales de sodio y calcio sensibles a voltaje

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Fenobarbital Crisis tónico­clónicas generalizadas y crisis parciales Aumento de la función de receptor de GABAA

Valproato Crisis convulsivas tónico­clónicas generalizadas, de Incrementa las cifras de GABA al inhibir la succínico semialdehído

Etosuximida Crisis convulsivas de ausencia Inhibición de canales de calcio sensibles a voltaje, de bajo umbral (tipo T)

Felbamato Crisis convulsivas tónico­clónicas generalizadas y crisis Antagonista del subtipo NMDA de receptores de glutamato; aumenta la

Lamotrigina Crisis convulsivas tónico­clónicas generalizadas y crisis Inhibición de canales de sodio sensibles a voltaje

Vigabatrina Crisis parciales y secundariamente generalizadas Incrementa las concentraciones de GABA al inhibir la GABA transaminasa

Tiagabina Crisis parciales Cifras aumentadas de GABA al inhibir la recaptación de GABAA

A. Péptido β amiloide (Aβ) . Es la principal proteína en las placas neuríticas; se deriva por proteólisis de una proteína de membrana, la proteína

Principales arterias cerebrales. A : vista anterior. B : vista inferior que muestra el círculo de Willis y arterias principales del tallo encefálico. (Redibujada,

Principales arterias cerebrales. A : vista anterior. B : vista inferior que muestra el círculo de Willis y arterias principales del tallo encefálico. (Redibujada,

Territorios vasculares de las principales arterias cerebrales. A : corte coronal a través del cerebro. B : corte horizontal a través del cerebro. C : riego

Arteria Territorio Signos y síntomas

Cerebral anterior Corteza frontal medial y parietal, cuerpo Paresia y pérdida de la sensibilidad de la pierna y el pie contralaterales

Cerebral media Corteza frontal lateral, parietal, occipital y Afasia (hemisferio dominante), desatención (hemisferio no dominante), pérdida

Vertebral (cerebelosa Bulbo raquídeo, parte inferior del cerebelo Ataxia cerebelosa ipsolateral, síndrome de Horner, pérdida sensorial cruzada,

Arteria Territorio Signos y síntomas

Cerebral anterior Corteza frontal medial y parietal, cuerpo Paresia y pérdida de la sensibilidad de la pierna y el pie contralaterales

Cerebral media Corteza frontal lateral, parietal, occipital y Afasia (hemisferio dominante), desatención (hemisferio no dominante), pérdida

Vertebral (cerebelosa Bulbo raquídeo, parte inferior del cerebelo Ataxia cerebelosa ipsolateral, síndrome de Horner, pérdida sensorial cruzada,

Basilar (incluso Parte inferior del mesencéfalo, protuberancia Nistagmo, vértigo, diplopía, desviación oblicua, parálisis de la mirada, pérdida

Cerebral posterior Territorio distal: corteza occipital medial y Hemianopsia homónima contralateral, dislexia sin agrafia, alucinaciones y

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