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CL
CURSO DE FISIOLOGIA
Ritmos circadianos
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RITMOS BIOLOGICOS

La existencia de variaciones rítmicas en las funciones fisiológicas, que no

reaccionan sino anticipan las perturbaciones predecibles, ha conducido a que
el término homeostasis se utilice hoy en un sentido doble. Son
homeostáticas no sólo las estrategias que permiten al organismo una
respuesta apropiada ante cambios en el medio ambiente (homeostasis
reactiva), sino también las respuestas temporales (ritmos biológicos) que
permiten al organismo predecir el momento de probable aparición de los
estímulos ambientales y así iniciar de antemano las respuestas correctivas

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adecuadas (homeostasis predictiva).

Existen variaciones ambientales periódicas, es decir, cambios regulares que

se repiten a intervalos constantes de tiempo.

Las variaciones rítmicas encontradas en los sistemas vivientes abarcan un

amplio espectro de frecuencias. Las hay de muy alta frecuencia, como las
ondas cerebrales (1-60 ciclos por segundo), la contracción cardíaca (20-
1000 ciclos por min) o el ritmo respiratorio (4-250 ciclos por min).
Otros ritmos biológicos presentan sólo unos pocos ciclos diarios. Ejemplos
son las variaciones en la actividad de los recién nacidos, en los estadios del

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sueño en los adultos, en el crecimiento espiralado de las plantas, o en varias
funciones fisiológicas durante la enfermedad.
Períodos aún mayores (de varios días a varios años) comprenden las
recurrencias de fiebre en el paludismo, o los ritmos reproductivos en los
mamíferos.

Estos ritmos poseen propiedades que los diferencian significativamente de

otros:
Ritmos con mayor correlato cíclico externo, es decir que se
correlacionan con cambios periódicos del ambiente (ciclos geofísicos
externos relacionados con las mareas, los días, los meses o los años), los
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cuales presentan períodos fijos y son relativamente resistentes a

cambiar su frecuencia, ya que no son consecuencia directa de los
cambios en el medio ambiente sino que dependen de un mecanismo
endógeno, por lo que forman parte de la homeostasis predictiva.

Ritmos con menor correlato cíclico externo, como el de la frecuencia

cardíaca o el de los movimientos respiratorios. Veamos algunas de las
diferencias entre ambos tipos de ritmos. En general, los ritmos con poco
correlato con los ciclos externos, como el de la frecuencia cardíaca o
respiratoria, presentan reacciones rápidas en respuesta a cambios
inmediatos en el medio interno o externo (modificaciones posturales,
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presencia de fármacos u otros agentes químicos, cambios en la

temperatura corporal o en el metabolismo). Forman parte de la red de
reacciones que median la homeostasis reactiva. Por el contrario, las
variaciones rítmicas que tienen correlatos geofísicos presentan
períodos fijos y son relativamente resistentes a cambiar su frecuencia .

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ante fármacos o la temperatura. La extraordinaria estabilidad de los períodos
de estos ritmos biológicos se debe a que no son consecuencia directa de los
cambios en el medio ambiente, sino que dependen de un mecanismo
endógeno.

Podemos, por lo tanto, podemos definir:

Un ritmo biológico como la variación regular de una función biológica en
el curso del tiempo

Se reconocen ritmos de diversos niveles de complejidad.

Esta serie de ritmos se pueden agrupar, simplificando según su frecuencia,

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en: (a) los ritmos ultradianos, de más de 1 ciclo por día, (b) los ritmos
infradianos, de menos de un ciclo por día, y (c) los ritmos circadianos (del
latín: circa dies), siendo el de vigilia-sueño el más conspicuo, cuyo período de
oscilación se aproxima al período de rotación de la Tierra de 24 horas.

Los ritmos circadianos, cuya periodicidad fluctúa alrededor de 24 h, han sido

los más estudiados. Por ejemplo, en el hombre la alternancia diaria de sueño y
vigilia se acompaña de numerosos ritmos diarios en la función neural y
endocrina. Se producen variaciones diarias en la temperatura corporal, en las
frecuencias respiratoria y cardíaca, y en la presión y composición de la sangre,

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así como en otras varias funciones corporales. En ausencia de patrones
ambientales definidos (luz u oscuridad constantes) se dice que el organismo
está en libre curso o free running, mostrando variaciones con un período
cercano (“circadianas”) al experimentado antes del aislamiento.
Esta observación sugiere la existencia de un “reloj endógeno”, cuya
periodicidad es de aproximada mente 24 horas (“circa” 24 horas). De esta
manera los factores ambientales actúan como sincronizadores biológicos,
ajustando la periodicidad del reloj circadiano a la de exactamente 24 horas del
medio ambiente. Estos relojes circadianos están presentes en todos los
seres vivientes.
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Características de los ritmos biológicos

Existen ritmos circadianos en la expresión de genes en todo el reino animal y

vegetal, y a cada nivel de organización. Se han identificado genes que
controlan ritmos circadianos (genes per, tim, frq, clock) y están en estudio los
productos de estos genes. Los genes del reloj son una propiedad universal de
los seres vivos, tan universal como el ciclo celular.
El esquema aceptado en el momento actual es el siguiente: dos tipos de
proteínas reguladoras de la transcripción (del tipo PAS) inician el ciclo.
Éstas son: 1) factores PAS1 (mBMAL1 en ratón, CLOCK en Drosophila, WC-1
en Neurospora) y tienen actividad periódica y transitoria, desencadenada en
el ciclo precedente; 2) factores PAS2 (mCLOCK en ratón, CYCLE en
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Drosophila, WC-2 en Neurospora) de actividad constitutiva.

Existe dimerización transitoria con formación de heterodímeros (p. ej.,
mCLOCK-mBMAL1) que desencadena la expresión de los genes centrales del
reloj. Como resultado se codifican proteínas funcionales (p. ej., mCRY/mPER

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en ratón, PER/TIM en Drosophila, FRQ en Neurospora), que tienen 3 funciones:
a) entran al núcleo e inhiben su expresión génica (feedback negativo); b)
estimulan síntesis de PAS1 (feed forward positivo); c) aumentan los genes
“río abajo” regulados por el reloj (p. ej., síntesis de arginina vasopresina).

Entonces... los mecanismos moleculares que subyacen a la función del reloj

consisten en ciclos de retroalimentación genes-proteínas-genes, con
regulación transcripcional de expresión de proteínas que retroalimentan su
propia transcripción y estimulan la transcripción de otras proteínas del reloj.
Existen genes que controlan los ritmos circadianos, como mencionamos
antes, los denominados genes clock y para su expresión hay 2 tipos de

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proteínas reguladoras de la transcripción: factores PAS1 (por ejemplo
mBMAL1), que tienen actividad periódica y transitoria desencadenada en el
ciclo precedente; y factores PAS2 (por ejemplo mCLOCK), que tienen
actividad constitutiva.

El ciclo se inicia con una dimerización transitoria con formación de

heterodímeros (mCLOCK- mBMAL1 en este caso), lo que desencadena la
expresión de los genes centrales del reloj que codifican las proteínas
funcionales (mCRY/mPER en este caso).

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Estas proteínas tienen 3 funciones: inhiben su expresión génica
(retroalimentación negativa), estimulan la síntesis de PAS1
(retroalimentación positiva) y aumentan la expresión de los genes río abajo
regulados por el reloj.
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Sincronización

La sincronización consiste en la modificación del período de un ritmo

biológico, lo que implica efectuar una corrección igual a la diferencia entre el
período del ritmo biológico y el período del ritmo ambiental o sincronizador.
El sincronizador ambiental más poderoso es el ciclo de luz- oscuridad; pero
existen otros sincronizadores secundarios como el ejercicio físico, los
alimentos o la temperatura, que afectan significativamente a los ritmos
circadianos.
La relación de fase entre un sincronizador y un ritmo circadiano no depende
solamente de ambos períodos, sino también de la intensidad del

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sincronizador. Además, esta sincronización no puede efectuarse en cualquier
momento ya que existen fases de sensibilidad y refractariedad: dependiendo
de cuándo se aplica el estímulo resincronizador, los ritmos circadianos son
adelantados, retrasados o no se modifican (por ejemplo, en los seres
humanos la exposición a la luz durante la primera fase de la noche retrasa
esta fase del ciclo, mientras que ese mismo estímulo aplicado durante la
segunda fase de la noche adelanta esta fase del ciclo, y en otros momentos
del día la exposición a la luz no ejerce efectos sobre el ritmo circadiano; los
períodos de eficiencia luminosa están en las transiciones luz-oscuridad u
oscuridad-luz).

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En los organismos pluricelulares, la expresión genómica circadiana individual
de cada célula requiere ser sincronizada por una estructura jerárquicamente
superior a fin de dar origen a los distintos ritmos circadianos.
En los mamíferos, un pequeño conjunto de neuronas ubicadas en la región
anterior del hipotálamo (los NSQ) constituye el marcapasos central para los
ritmos circadianos, es decir que controla las oscilaciones genómicas de todas
las células del organismo. La integridad de estos núcleos NSQ es necesaria
para la generación y el mantenimiento de los ritmos de 24 hs, así como para
su sincronización con los ciclos de luz- oscuridad, ya que tienen la propiedad
de generar ritmos de 24 hs por actividad eléctrica endógena rítmica y tienen
actividad alta durante el día y baja por la noche.
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Organización del sistema circadiano

El sistema circadiano está compuesto por:

a) En componente visual, integrado por fotorreceptores acoplados a vías
visuales que median la sincronización;
b) Estructuras marcapasos que generan la señal circadiana;
c) Vías eferentes desde los marcapasos a los sistemas efectores.

En relación con los marcapasos circadianos, se demostró que la destrucción

de los NSQ (núcleo supra quiasmatico) produce la desaparición de numerosos
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ritmos circadianos en roedores. Por otra parte las neuronas de estos núcleos
mantienen, in vitro, su actividad eléctrica sin modificación y muestran una
curva de respuesta de fase ante la estimulación de las vías neurales
participantes en los efectos de la luz, semejante a la obtenida in vivo.

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Los NSQ son estructuras localizadas en la base del tercer ventrículo, sobre el
quiasma óptico, en la parte anterior del hipotálamo.
El neurotransmisor más común en estas neuronas es el ácido -aminobutírico
(GABA), presente en todas las neuronas constitutivas del NSQ. Otros
neuropéptidos identificados en los NSQ son la arginina vasopresina, el
neuropéptido Y y el péptido vasoactivo intestinal (VIP).
Las aferencias más importantes de los NSQ son las retinianas.
Éstas llegan desde la retina a través de una vía directa, la vía
retinohipotálamica, y de una vía indirecta, la vía genículo-hipotalámica.
El haz retinohipotalámico también proyecta a las áreas hipotalámicas lateral y
anterior y a la región retroquiasmática.

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El origen retiniano de estas proyecciones es una subpoblación de células
ganglionares que presentan ante el estímulo lumínico una respuesta
acromática y con alto grado de sensibilidad al nivel de luminosidad.
Estas células no participan en el análisis de la visión. Además de las
aferencias visuales de dichas células ganglionares, los NSQ reciben
proyecciones de los núcleos del rafe, del tálamo, de otros núcleos
hipotalámicos y del septum.

La eferencia fundamental de los NSQ es hacia otros núcleos del hipotálamo

(núcleo paraventricular, ventro y dorsomediano, hipotálamo posterior), al rafe,

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al tálamo y al área preóptica.

La forma en que actúan los NSQ para sincronizar la actividad de los ritmos
efectores es a través de proyecciones a los dos grandes sistemas de
comunicación, el endocrino (a través de la inervación de la eminencia media) y
el sistema nervioso autónomo.

El órgano responsable del acoplamiento fotoendocrino es la glándula

pineal, que actúa a través de su hormona melatonina.

Tradicionalmente la Cronobiología ha estudiado al sistema circadiano como un

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sistema modular en el que el flujo de información se dirige en sólo un sentido:

fotorreceptor → oscilador → ritmos efectores

El reloj circadiano humano

Los NSQ regulan la expresión rítmica del sistema circadiano a través de los
dos grandes sistemas de comunicación del organismo: el sistema endocrino y
el sistema nervioso autónomo, que cambian, bajo el control del oscilador
primario, en función de la hora del día. En relación al sistema endocrino,
numerosas hormonas muestran ritmos diarios en su secreción.
Entre ellas, tanto la melatonina como el cortisol tienen importancia como
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señales de sincronización.
La secreción de cortisol por las glándulas suprarrenales fluctúa diariamente
con un máximo en el amanecer, disminuyendo a niveles bajos durante la tarde.
La melatonina se secreta en horas de la noche y su secreción es proporcional

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a la extensión de la fase de oscuridad. El cortisol y la melatonina son
verdaderos “marcapasos químicos internos” de otros procesos fisiológicos.
Debido a las variaciones rítmicas que presenta el cortisol, las pruebas
funcionales para evaluar su secreción son más sensibles en la mañana y,
terapéuticamente, los fármacos corticoides de actividad semejante al
cortisol, que se usan en el tratamiento del asma y alergias, son más eficaces
en horarios matutinos.
En relación a la función del sistema nervioso autónomo, pueden obtenerse
pruebas de su variación diaria a partir del análisis de la actividad de distintos
órganos y sistemas, entre ellos, y en forma particular, el cardiovascular.
Existen ritmos diarios en la presión arterial, frecuencia cardíaca, volumen

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plasmático, función muscular miocárdica y respuesta cardiovascular a
distintas hormonas.

Desincronizaciones

Los dos grandes tipos de desincronizaciones de los ritmos biológicos son:

Las externas, derivadas de la necesidad del trabajo sobre bases de 24
horas, o de los vuelos transmeridianos
Las internas, como consecuencia de alteraciones patológicas crónicas
como ceguera o del proceso normal de envejecimiento

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-Las personas que toman vuelos transmeridianos, al sufrir un rápido cambio
geográfico a través de varios husos horarios, presentan un desacople entre
las señales de sincronización del nuevo lugar geográfico y el sistema
circadiano del viajero (que se encuentra sincronizado con el anterior lugar
geográfico), por lo que necesita algunos días para adaptarse al nuevo horario
ambiental (una hora de cambio por día).

-Las personas con ceguera, al no percibir la luz presentan desincronización de

sus ritmos circadianos sufriendo un trastorno periódico del sueño con
insomnio cada 8-12 días, pues en estas condiciones de ritmo libre las
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personas toman el día como de 25 hs por su ritmo biológico, por lo que se

atrasa una hora en relación con el horario local por cada día transcurrido.

Glándula pineal

La glándula pineal es el principal mediador de la respuesta fisiológica ante los

ritmos circadianos, ya que es la responsable del acoplamiento fotoendócrino,
es decir entre el medio ambiente luminoso y los sistemas nervioso central y
endócrino. Su función primaria es la secreción de melatonina, una hormona
producida por iluminación ambiental, cuya acción reguladora fisiológica es
principalmente el sueño, lo que logra como resultado de una acción
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combinada de su efecto promotor del sueño, su efecto de resincronización y

su acción sobre la temperatura corporal (disminuye); por lo que constituye un
elemento idóneo para modificar la periodicidad de los ritmos circadianos o
para inducirlos en situaciones en las que estos ritmos se amortiguan o
desaparecen.

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La melatonina es una hormona que actúa como sincronizador estacional de
ritmos anuales endógenos, y el sistema neuroendócrino es capaz de percibir
el cambio en la longitud del fotoperíodo mediante la secreción de melatonina,
lo que puede explicarse porque: el organismo mide la duración de la fase luz-
oscuridad por la acumulación o carencia de melatonina durante el día o la

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noche respectivamente; y hay 2 ritmos endógenos, uno de 24 horas y uno de
sensibilidad tisular a la hormona (ventana de sensibilidad); esto quiere decir
que un cambio de sensibilidad del tejido efector puede condicionar
modificaciones en la actividad hormonal, sin cambios en los niveles
circulantes de la hormona.
La concentración plasmática de melatonina presenta un ritmo circadiano, con
valores máximos nocturnos y mínimos diurnos, con un pico de secreción a las
2-6 de la mañana; en los seres humanos, la secreción de melatonina comienza
a aumentar gradualmente a partir del momento de la transición luz/oscuridad,
para alcanzar su valor máximo hacia la mitad del período de oscuridad,
descendiendo nuevamente a los valores diurnos antes de la transición
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oscuridad/luz. La información sobre la luz ambiental es transmitida desde la

retina a la glándula pineal suprimiendo la producción de melatonina, pero la
secreción de la hormona está a su vez bajo el control circadiano con un ritmo
cercano a 24 hs en ausencia total de sincronizadores ambientales; por lo que
su ritmo circadiano es poco susceptible de ser modificado por variaciones
humorales o por medicamentos.

Biosintesis, secrecion y metabolismo de las hormonas pineales:

La síntesis de melatonina comienza con la captación del triptófano a través

de un mecanismo de transporte activo que está bajo control adrenérgico. Una
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vez en el pinealocito, el triptófano es hidroxilado en posición 5 por acción de la

triptófano hidroxilasa (TPH) para formar 5-hidroxitriptófano, el cual es
convertido en 5-hidroxitriptamina (serotonina) por la L-aminoácido aromático
descarboxilasa (AADA). La concentración de serotonina en la glándula pineal
es muy elevada y y presenta variaciones circadianas.

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Parte de la serotonina pineal es convertida en 5-hidroxindol acetaldehído
por acción de la monoaminoxidasa (MAO), un producto inestable que es a su
vez oxidado a ácido 5-hidroxindol acético por la aldehído deshidrogenasa
(ADH) o reducido a 5-hidroxitriptofol por la aldehído reductasa (AR). Estos
dos compuestos son convertidos en ácido 5-metoxindol acético y 5-
metoxitriptofol, respectivamente, por acción de la hidroxindol-O-
metiltransferasa (HIOMT).
El 5-metoxitriptofol también es secretado a la circulación de acuerdo con un
patrón circadiano, y ejerce ciertas acciones endocrinas en alguna especie.
La serotonina también puede ser convertida por acción de la HIOMT en 5-
metoxitriptamina, un compuesto potencialmente hormonal, pero cuya

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secreción circadiana no ha sido demostrada.
En cualquier caso, la vía más importante en el metabolismo pineal de la
serotonina implica su transformación en N-acetilserotonina por acción de la
N-acetiltransferasa (NAT), enzima que constituye el paso limitante en la
síntesis de melatonina y presenta un marcado ritmo circadiano en todas las
especies estudiadas, con niveles máximos durante las horas de oscuridad.
Finalmente, la Nacetilserotonina es convertida en melatonina por acción de
la HIOMT.

Regulación de la glándula pineal:

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Como resultado de la activación nocturna de la enzima NAT en respuesta a un
incremento en la actividad de los terminales simpáticos posganglionares, la
síntesis y secreción de melatonina por la glándula pineal presentan un patrón
circadiano. Las modificaciones en la intensidad y la duración de la iluminación
ambiental son detectadas por los fotorreceptores de la retina y transmitidas
al NSQ del hipotálamo, el cual está considerado como el principal marcapasos
endógeno o “reloj biológico” en los mamíferos, adaptando su actividad
oscilatoria intrínseca a un ritmo de veinticuatro horas por medio del ciclo luz-
oscuridad.
Desde el NSQ la información fotoperiódica es transmitida a la glándula pineal
a través de la vía neural descrita, e induce variaciones en la tasa de liberación
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de noradrenalina a partir de los terminales simpáticos pineales.

La noradrenalina liberada activa adrenoceptores y 1 en la membrana del
pinealocito, e inicia una serie de fenómenos que conducirán a estimular la
síntesis de melatonina.
La activación del receptor incrementa la actividad de la adenilatociclasa a
través de una proteína Gs , e induce un rápido aumento en los niveles
intracelulares de AMP cíclico (AMPc). La activación concurrente del receptor
1 potencia la acumulación de AMPc mediante un mecanismo que implica
activación de la fosfolipasa C (FLC), hidrólisis del fosfatidil inositol, elevación
de la concentración de Ca++ intracelular y translocación o activación de una
proteína quinasa dependiente de calcio (PCC), con lo que se induce la
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fosforilación de algún componente del sistema y se potencia la activación

beta-adrenérgica.
El AMPc, a su vez, causa la activación de una proteína quinasa dependiente de
este mensajero (PCA), la cual induce la fosforilación de proteínas nucleares
capaces de unirse y activar fragmentos del ADN sensibles al AMPc (cAMP

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capaces de unirse y activar fragmentos del ADN sensibles al AMPc (cAMP
responding element, CRE), promoviendo así la transcripción del ARNm de la
NAT. Como en otros tejidos neuroendocrinos, la activación noradrenérgica de
esta misma cascada parece inducir un factor nuclear capaz de reprimir tanto
spropia expresión como la transcripción génica dependiente de AMPc
(inducible cAMP early repressor, ICER), por lo que su variación circadiana
parece ser la responsable de la reducción en la actividad de la NAT y en la
producción de melatonina al final de la noche.

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Bibliografía utilizada
TRESGUERRES. Fisiología Humana 3° Edición

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