Ritmos J Biol. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2022 el 14 de junio.

Publicado en forma editada final como:

Ritmos J Biol. 2021 diciembre; 36(6): 503–531.
Publicado en línea el 22 de septiembre de 2021. doi: 10.1177/07487304211044301
PMCID: PMC9197224
NIHMSID: NIHMS1814239
PMID: 34547953

Ritmos circadianos, enfermedad y cronoterapia

Yool Lee , *, 1 Jeffrey M. Field , † y Amita Sehgal ‡, 2

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Abstracto

Los relojes circadianos son mecanismos de sincronización biológica que generan ritmos de fisiología y
comportamiento de 24 horas, ejemplificados por los ciclos de sueño/vigilia, liberación de hormonas y
metabolismo. El valor adaptativo de los relojes es evidente cuando los relojes biológicos internos y los ciclos
ambientales diarios no coinciden, como en el caso del trabajo por turnos y el desfase horario o incluso la
hora de comer a destiempo, todo lo cual está asociado con trastornos fisiológicos y enfermedades. Los
estudios con modelos animales y humanos también han revelado un papel importante de los relojes
circadianos funcionales en la modulación de las respuestas celulares y del organismo a señales fisiológicas (p.
ej., ingesta de alimentos, ejercicio), agresiones patológicas (p. ej., infecciones por virus y parásitos) e
intervenciones médicas (p. ej., medicamento). Con un conocimiento cada vez mayor de los mecanismos
moleculares y celulares que subyacen a la fisiología y fisiopatología circadiana, Cada vez es posible centrarse
en los ritmos circadianos para la prevención y el tratamiento de enfermedades. En esta revisión, analizamos
los avances recientes en la investigación circadiana y el potencial de aplicaciones terapéuticas que tienen en
cuenta los ritmos circadianos de los pacientes en el tratamiento de la enfermedad.

Palabras clave: reloj circadiano, alteración circadiana, cronobiología, cronopatología, cronoterapia

El ciclo ambiental de 24 horas causado por la rotación diaria de la Tierra llevó a casi todos los organismos a
desarrollar ciclos endógenos que ocurren en un período de aproximadamente 24 horas y se denominan
ritmos circadianos (de la frase latina circa diem que significa alrededor de un día) ( Dunlap , 1999 ). Este
sistema de sincronización interno permite a los organismos anticipar cambios cíclicos de luz, disponibilidad
de alimentos y riesgo de depredación, y proporciona una segregación temporal de procesos fisiológicos que
pueden ser incompatibles entre sí o con una señal ambiental. Por ejemplo, la compartimentación temporal
de los procesos bioquímicos, metabólicos y redox dentro de las células ( Bass y Lazar, 2016) puede ayudar a
los organismos unicelulares a cronometrar la división celular para escapar de los efectos dañinos del ADN de
la luz ultravioleta y la radiación ionizante asociada con la luz solar ( Chaix et al., 2016 ). En los organismos
multicelulares, incluidos los humanos, los osciladores celulares en el cerebro y los tejidos periféricos se
interconectan para formar una red circadiana que coordina ritmos en fisiología y comportamientos como el
sueño-vigilia, la temperatura corporal, la presión arterial, la producción de hormonas y los sistemas nervioso
e inmunológico (Patke et al . al., 2020 ).
Los estilos de vida modernos a menudo carecen de patrones regulares de trabajo, alimentación y sueño. Las
alteraciones del ritmo posteriores aumentan la susceptibilidad a trastornos cardiometabólicos, digestivos,
inmunológicos y neuropsiquiátricos, así como a cánceres, lo que refleja los beneficios adaptativos de los
ritmos circadianos ( Masri y Sassone-Corsi, 2018 ; Scheiermann et al., 2018 ; Chellappa et al. , 2019 ; Logan y
McClung, 2019 ; Segers y Depoortere, 2021 ). Los estudios con modelos animales que contienen mutaciones
genéticas de genes de reloj, o animales expuestos a regímenes de desincronía circadiana, refuerzan la
relación causal entre las alteraciones circadianas y la patología ( Mattis y Sehgal, 2016 ; Aiello et al.,
2020; Hadadi et al., 2020 ; Shafi et al., 2021 ). Además del impacto patológico de la alteración circadiana, los
síntomas de varias afecciones médicas, incluidas las neurológicas (por ejemplo, epilepsia), cardiovasculares
(por ejemplo, presión arterial alta, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular) y trastornos
inflamatorios (por ejemplo, asma, sepsis, artritis reumatoide), muestran variaciones de la hora del día
( Scheiermann et al., 2018 ; Chellappa et al., 2019 ; Crnko et al., 2019 ; Karoly et al., 2021). Los mecanismos,
en algunos casos, pueden deberse a la expresión rítmica de genes de enfermedades y en otros casos a ciclos
en otros aspectos de la fisiología. Además, las respuestas a estímulos fisiológicos y patológicos como la dieta,
el ejercicio y las infecciones patógenas a menudo muestran ritmos circadianos ( Gabriel y Zierath,
2019 ; Diallo et al., 2020 ; Lewis et al., 2020 ).

Dados los vínculos entre la desregulación circadiana y la patología, los investigadores han buscado formas de
mejorar los ritmos circadianos para el tratamiento de enfermedades, dirigiéndose al reloj circadiano con
intervenciones no farmacéuticas como luz brillante, alimentación con restricción de tiempo o ejercicio. El
hecho de que los genes diana de muchos medicamentos se expresen rítmicamente también proporciona una
justificación molecular para el tratamiento farmacológico programado para aumentar la eficacia y reducir la
toxicidad ( R. Zhang et al., 2014 ; Mure et al., 2018 ; Ruben et al., 2018 ) . Estos medicamentos pueden atacar
directamente genes del reloj o moléculas que circulan bajo el control del reloj: "moléculas de salida"
( Tognini et al., 2018 ; Hawley et al., 2020 ;Miller e Hirota, 2020 ; Borrmann et al., 2021 ; Rogers et al.,
2021 ). Por otro lado, algunos fármacos pueden alterar o alterar los ritmos circadianos. Los cambios en el
comportamiento circadiano inducidos farmacológicamente se remontan a más de mil años hasta el
legendario pastor de cabras etíope Khaldi. Khaldi notó que sus cabras se quedaban despiertas por la noche
bailando después de comer las bayas de un árbol local. Compartió esta información con un monje, quien
decidió hacer una infusión con las bayas para mantenerse despierto durante las oraciones de la mañana. El
árbol, Coffea arabica, es ahora uno de los cultivos más cultivados y más de dos mil millones de personas
consumen diariamente su bebida, el café.

En esta revisión, describimos avances recientes en cronobiología con un enfoque en modelos de

enfermedades que pueden tener potencial para terapias basadas en el ritmo circadiano.

MECANISMOS DE FISIOLOGÍA CIRCADIANA

La arquitectura básica del reloj circadiano en todos los organismos consiste en un circuito de
retroalimentación autorreguladora autónoma de las células ( Chaix et al., 2016 ; Johnson et al., 2017 ). En
eucariotas, los reguladores de reloj positivos y negativos dedicados forman un bucle de retroalimentación
transcripcional y traduccional (TTFL) entrelazado para crear un oscilador autónomo celular que impulsa la
expresión rítmica de genes de salida involucrados en las vías metabólicas, biosintéticas, de transducción de
señales y del ciclo celular (Patke) . y otros, 2020). En los mamíferos, los genes BMAL1 y CLOCK forman un
complejo activador de la transcripción que impulsa cíclicamente la transcripción de sus propios represores,
Periodo (PER)/Criptocromo (CRY). El oscilador central se complementa con un segundo bucle estabilizador
en el que la expresión periódica de BMAL1 se mantiene mediante el represor REV-ERBα/β y las proteínas
activadoras RORα/β/γ ( Takahashi, 2017 ). Además de los bucles reguladores centrales, múltiples niveles de
regulación epigenética, postranscripcional y postraduccional por diversas quinasas y fosfatasas,
componentes de la vía ubiquitina-proteasoma, transportadores nuclear-citoplasmáticos, ARN no codificantes
y remodeladores de cromatina, contribuyen al reloj molecular ( J. Lee et al., 2008 ; Y. Lee et al.,
2010 , 2015a , 2015b, 2019b ; Anafi et al., 2014 ; Korge et al., 2018 ; Koronowski y Sassone-Corsi, 2021 ).

El reloj genera ritmos coordinando programas temporales a través de múltiples genes de salida del reloj. Los
estudios genómicos a gran escala encontraron que, aunque la identidad de los genes expresados
rítmicamente varía de un tejido a otro, ~50% de los genes de los mamíferos muestran regulación circadiana
en al menos un tejido (R. Zhang et al., 2014; Mure et al . , 2018 ; Rubén et al., 2018 ). Además, los estudios
ómicos de múltiples escalas demostraron la regulación circadiana del epigenoma, el metaboloma, el
proteoma/fosfoproteoma y el microbioma ( Thaiss et al., 2014 ; R. Zhang et al., 2014 ; Chiang et al.,
2017 ; Robles et al., 2017 ; Solanas et al., 2017 ;J. Wang y otros, 2017 ; Y. Wang et al., 2018 ; Dyar et al.,
2018 ; Mure et al., 2018 ; Noya et al., 2019 ; Malik et al., 2020 ). En particular, estos estudios revelan que las
oscilaciones de proteínas o metabolitos a menudo exhiben patrones diferentes en relación con los ritmos de
transcripción en un tejido determinado (por ejemplo, hipocampo, hígado), y las oscilaciones en todos los
niveles pueden ser reprogramadas por alteraciones del ritmo circadiano causadas por la falta de sueño, el
desfase horario, dieta alta en grasas y envejecimiento.

Un marcapasos central en el cerebro, alojado en el núcleo supraquiasmático hipotalámico (SCN), sincroniza

los relojes del cerebro y los sistemas de órganos periféricos para crear una red circadiana en todo el
cuerpo. En particular, el SCN es fundamental para sincronizar los relojes del organismo con la luz, ya que
recibe información sobre la luz de la retina a través del tracto retinohipotalámico (RHT) ( Koronowski y
Sassone-Corsi, 2021 ). En un modelo de organización jerárquica, el reloj central del SCN coordina las fases
circadianas de los relojes extra-SCN en otras regiones del cerebro mediante la liberación rítmica de
neurotransmisores y neuropéptidos y de tejidos periféricos mediante la secreción hormonal sistémica y la
inervación neural (Gizowski et al., 2016 ; RM Buijs et al., 2019 ; Collins et al., 2020; Paul et al., 2020 ). Por
ejemplo, a través del sistema nervioso simpático, el SCN coordina la secreción rítmica de la hormona
nocturna melatonina en la glándula pineal y la hormona del estrés matinal glucocorticoide en las glándulas
suprarrenales (RM Buijs y Kalsbeek, 2001; Ishida et al . , 2005 ; Russell y Lightman, 2019 ). Además, el reloj
SCN regula el sistema nervioso autónomo para controlar las funciones del reloj periférico en el corazón,
riñón, páncreas, pulmón, intestino y glándulas tiroides ( FN Buijs et al., 2016 ; Tahara y Shibata, 2016 ; Firsov
y Bonny, 2018 ; Chalet, 2019 ; Ikegami et al., 2019 ;Stenvers et al., 2019 ).

Más allá del arrastre fótico, múltiples señales fisiológicas y ambientales no fóticas (p. ej., temperatura,
ingesta de alimentos, ejercicio, productos microbianos intestinales, cofactores redox, iones metálicos e
infecciones patógenas) pueden regular y/o establecer el momento de las reacciones cerebrales y no
relacionadas con SCN. relojes periféricos ( Son et al., 2008 ; BanoOtalora y Piggins, 2017 ; Ehlen et al.,
2017 ; Myung et al., 2018 ; Hasegawa et al., 2019 ; Myung et al., 2019 ; Finger y Kramer, 2021 ; Segers y
Depoortere, 2021 ; Sinturel et al., 2021 ; Van Drunen y Eckel-Mahan, 2021). Los relojes periféricos, a su vez,
interactúan e influyen entre sí a través de circuitos neuronales e inmunometabólicos, lo que da como
resultado una regulación multimodo de relojes biológicos estrechamente acoplados que conduce a ritmos
fisiológicos manifiestos.

RITMOS CIRCADIANOS Y CRONOTERAPIA

El amplio impacto de los ritmos circadianos en la fisiología subraya la importancia de traducir los
conocimientos mecanicistas en la práctica clínica a través de dos enfoques principales. El primero es
aumentar la conciencia sobre cómo las alteraciones del ritmo por factores fisiológicos y ambientales
impactan la fisiología y aumentan la susceptibilidad a las enfermedades (Figura 1). Alteraciones circadianas
como la ablación quirúrgica del reloj del SCN, inactivación de genes del reloj central en todo el cuerpo (p.
ej., Bmal1, Per1/2, Cry1/2, Rev-erb α / β) o desfase horario experimental (desplazamiento de fase crónico
por alteración horarios ligeros) aumentan el riesgo de trastornos del sueño, del estado de ánimo,
cardiometabólicos, inmunológicos, endocrinos, digestivos, reproductivos, envejecimiento prematuro,
neurodegenerativos y neoplásicos (Kondratov et al., 2006; Alvarez et al., 2008; Musiek et al . ,
2013 ; Papagiannakopoulos et al., 2016 ; Firsov y Bonny, 2018 ; Stenvers et al., 2019 ; Bishehsari et al.,
2020 ; Walker et al., 2020b ;Segers y Depoortere, 2021 ). En consonancia con esto, varios estudios en
humanos y traslacionales han informado consecuencias adversas para la salud como resultado de
polimorfismos en los genes del reloj, la falta de sueño, el trabajo en turnos nocturnos y la exposición a la luz
artificial durante la noche (Buxton et al., 2012; West et al . , 2017 ; Tahkamo et al., 2019 ; Walker et al.,
2020a ).

Figura 1.
Factores disruptivos circadianos e intervenciones cronoterapéuticas en fisiología y
enfermedad. Abreviaturas: CRY = criptocromo; ROR = Receptor huérfano relacionado con el receptor. Las
interacciones recíprocas de los relojes circadianos con otras vías fisiológicas constituyen la fisiología
circadiana sistémica. Múltiples factores que alteran los ritmos circadianos pueden aumentar el riesgo de
aparición y gravedad de la enfermedad, lo que a su vez provoca más alteraciones crono. Por el contrario, se
pueden implementar varios tipos de intervenciones cronoterapéuticas para mejorar o restaurar los ritmos
circadianos y así reducir la progresión de la enfermedad y mejorar la respuesta al tratamiento; CKI = caseína
quinasa 1

La segunda área de la medicina que debería desarrollarse, basada en conocimientos circadianos, es un

enfoque terapéutico que tenga en cuenta la regulación circadiana (Figura 1). En esta revisión, clasificamos
los enfoques cronoterapéuticos en dos categorías: (1) Relojes como objetivos; intervenciones no
farmacéuticas o farmacológicas para manipular los ritmos circadianos o los componentes circadianos; (2)
Relojes como moduladores: sincronización de la medicina al ritmo endógeno establecido por los relojes para
mejorar la eficacia y reducir los efectos secundarios. Estos conceptos no serían excluyentes entre sí sino que
pueden aplicarse de forma combinatoria. Por ejemplo, las intervenciones no farmacéuticas pueden
fortalecer los ritmos comprometidos o desordenados para mejorar los efectos de los medicamentos con
modulación circadiana o dirigidos al reloj.
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RELOJES COMO OBJETIVOS

Como se mencionó anteriormente, el sistema circadiano compuesto por el cerebro y los relojes periféricos
se puede sincronizar a través de una amplia variedad de señales ambientales y sistémicas, como la luz, la
alimentación, las hormonas y el ejercicio. La explotación de estos sincronizadores de ritmo puede mejorar
las funciones del reloj biológico, mejorando así los ritmos circadianos y quizás reduciendo la susceptibilidad a
enfermedades que son particularmente sensibles a la desincronía interna (Figura 1). Junto con las
intervenciones a nivel de sistema, la identificación de efectos relevantes para la enfermedad de
componentes específicos del reloj ha impulsado esfuerzos para desarrollar compuestos de moléculas
pequeñas dirigidos a estos componentes ( Miller y Hirota, 2020 ). Este esfuerzo se ha visto facilitado por
enfoques de biología química y estructural, como la caracterización de estructuras cristalinas de rayos X de
complejos de proteína de reloj y compuesto ( Miller y Hirota, 2020 ). En las siguientes secciones, describimos
aplicaciones terapéuticas de intervenciones farmacológicas y no farmacológicas dirigidas a los relojes
circadianos en entornos de enfermedades.

Mejora de los ritmos circadianos para mejorar la salud

Los ritmos circadianos se pueden mejorar mediante intervenciones no invasivas, como luz brillante o
horarios de comida programados, lo que los convierte en un objetivo ideal para mejorar la salud y el estado
físico básicos; en otras palabras, la medicina preventiva.

Crono-Fototerapia.

La luz es el medio mejor establecido para controlar los ritmos circadianos, aunque la FDA no ha aprobado
ningún tratamiento o dispositivo de iluminación específico. La exposición a la luz brillante matutina se ha
promocionado ampliamente como una forma de tratar los trastornos del sueño (por ejemplo, síndromes de
fase avanzada o retrasada del sueño), trastornos neuropsiquiátricos (por ejemplo, trastorno del espectro
autista, trastorno por déficit de atención e hiperactividad, trastorno afectivo estacional, demencia),
asociados genéticamente, ritmos circadianos ambiental y patológicamente perturbados ( Lyketsos et al.,
1999 ; Lieverse et al., 2011 ; Vallee et al., 2020 ). Estudios aleatorizados, doble ciego, de brazos paralelos y
controlados con placebo demostraron que la fototerapia mejora el estado de ánimo y la sensibilidad a la
insulina en pacientes con depresión mayor y diabetes tipo 2 (Brouwer et al., 2015 , 2019 ). Al mismo tiempo,
la terapia con luz brillante está surgiendo como una herramienta cronoterapéutica para aliviar los trastornos
motores, las alteraciones del sueño/vigilia, la ansiedad y la depresión en pacientes con enfermedades
neurodegenerativas ( Fifel y Videnovic, 2019 ).

La luz también regula los niveles de melatonina y algunos estudios muestran que la melatonina inhibe el
crecimiento de tumores. Aunque la luz suprime la melatonina, la luz azul diurna mejora el efecto de la
melatonina nocturna para inhibir el crecimiento de los cánceres de próstata, hígado y mama ( Mao et al.,
2012 ; Dauchy et al., 2015 , 2016 , 2018 ). Estos se correlacionan con informes anteriores de que el
agotamiento de la melatonina por la exposición a la luz a altas horas de la noche estimula el crecimiento de
múltiples xenoinjertos de cáncer humano, lo que aumenta la resistencia a los medicamentos ( Blask et al.,
2002 , 2005 ; Wu et al., 2011 ; Dauchy et al., 2014 ; Xiang et al., 2015). Otros estudios experimentales en
humanos con un modelo simulado de turno nocturno muestran que la luz brillante induce un ajuste
completo y rápido de los relojes periféricos, lo que sugiere la fototerapia como una posible intervención no
farmacológica para contrarrestar los efectos nocivos del trabajo por turnos o el desfase horario (Cuesta et
al., 2017) . ; Kervezee et al., 2019 ). En general, estos estudios sugieren que apuntar al eje neurohormonal
con luz podría tener beneficios en la prevención y el tratamiento de enfermedades.
Crono-Dieta.

Restringir la ingesta de alimentos a un intervalo diario específico sincroniza algunos relojes periféricos y se
ha convertido en una forma popular de mejorar la salud metabólica. Los beneficios para la salud de las dietas
que modulan el reloj se han reconocido cada vez más, al igual que la interacción dinámica entre los relojes
circadianos y las vías metabólicas ( Marcheva et al., 2013 ; Reinke y Asher, 2019 ). El reloj circadiano
molecular sincroniza directa o indirectamente diversos procesos metabólicos como la gluconeogénesis, el
metabolismo mitocondrial y la lipogénesis ( Marcheva et al., 2013).). Esto implica la regulación circadiana de
la absorción, síntesis y descomposición de nutrientes (p. ej., glucosa, aminoácidos, lípidos) mediante la
expresión y actividad rítmicamente controlada de transportadores o enzimas. Recíprocamente, el reloj
recibe información de vías de señalización de nutrientes (por ejemplo, sirtuinas dependientes de NAD+), que
funcionan como reóstatos para coordinar los procesos metabólicos con los ciclos diarios de sueño/vigilia y
ayuno/alimentación (Marcheva et al., 2013; Reinke y Asher , 2019 ).
Alimentación con restricción de tiempo (TRF) y salud metabólica.

Normalmente, los animales tienen un ritmo circadiano de alimentación, pero cuando se les proporciona
alimento ad libitum, los ritmos de alimentación se atenúan. No obstante, pueden mejorarse mediante
protocolos de alimentación con restricción de tiempo (TRF), que sincronizan los relojes en los tejidos
metabólicos ( Lewis et al., 2020 ) y mejoran la salud ( Mattson, 2019 ; Lundell et al., 2020 ). Utilizando
modelos de roedores, Panda y sus colegas demostraron que un régimen TRF que limita la disponibilidad de
alimentos a 8 a 9 h en la fase activa mejora los ritmos del reloj interno y los índices de salud metabólica
comprometidos por las dietas altas en grasas, aliviando o revirtiendo así las condiciones metabólicas
asociadas con la obesidad. diabetes mellitus tipo 2, hiperlipidemia, enfermedad del hígado graso e
inflamación ( Hatori et al., 2012 ;Chaix et al., 2014 ). Otro estudio con ratones demostró que la restauración
de la ritmicidad y la sincronía del reloj periférico mediante TRF normaliza el peso corporal y el metabolismo
de la glucosa en ratones con deficiencia de Bmal1 específica de SCN en oscuridad constante ( Kolbe et al.,
2019 ).

De acuerdo con los resultados del estudio en animales, la alimentación temprana con tiempo restringido, en
la que la ingesta de alimentos se limitó a un período de 6 h cada día con un ayuno diario de 18 h, mejoró la
sensibilidad a la insulina, la presión arterial y el estrés oxidativo sin pérdida de peso en hombres
prediabéticos ( Sutton et al., 2018 ). Otro estudio con hombres con sobrepeso/obesos demostró que la TRF a
corto plazo (8 h/día/día) mejora el ritmo de los metabolitos séricos y musculares, así como de los genes que
controlan el transporte de aminoácidos, sin perturbar la expresión del gen del reloj central (Lundell et al. ,
2020 ). En consonancia con esto, la TRF a corto plazo mejoró el control glucémico nocturno y posprandial en
hombres sedentarios con sobrepeso u obesidad, y también mejoró la sensación de bienestar ( Parr et al.,
2020). Al igual que con la fototerapia matutina para personas que duermen poco o mucho tiempo, las
intervenciones metabólicas programadas pueden aliviar el impacto patológico de algunos trastornos
metabólicos.
TRF y el microbioma intestinal.

Curiosamente, el TRF parece ejercer beneficios para la salud, en parte, al influir en la actividad diurna del
microbioma intestinal. TRF rescata la composición de los ciclos del microbioma a lo largo de un día
circadiano y el deterioro del ciclo en un modelo de ratón de obesidad inducida por la dieta,
presumiblemente a través de una disminución en las cantidades de microflora obesogénica en relación con
la microflora protectora de la obesidad (Zarrinpar et al . , 2014 ). Esto fue respaldado por el hallazgo de que
TRF modula el ritmo circadiano de la microbiota intestinal y el metabolismo de los lípidos hepáticos,
reduciendo los efectos perjudiciales de una dieta rica en grasas ( Ye et al., 2020 ). TRF también mejoró
significativamente la riqueza microbiana intestinal (Prevotellaceae y Bacteroideaceae) en humanos sanos,
mejorando los perfiles de lípidos séricos y hígado ( Zeb et al., 2020 ).
Dietas que mejoran el reloj y envejecimiento.

TRF y otras intervenciones dietéticas tienen el potencial de contrarrestar el envejecimiento mediante la

mejora del ritmo circadiano. Un modelo de mosca reveló que TRF atenúa el deterioro cardíaco relacionado
con la edad en Drosophila ( Gill et al., 2015 ). Además, el ayuno intermitente a corto plazo en moscas jóvenes
prolongó la vida útil al mejorar la salud intestinal y la resistencia al estrés oxidativo ( Catterson et al.,
2018 ). Curiosamente, incluso la restricción calórica (CR), que es una intervención dietética bien conocida
que prolonga la vida, mejora el ciclo circadiano en las moscas ( Katewa et al., 2016 ).

Tanto en ratones como en moscas, la RC revierte los perfiles moleculares y metabólicos circadianos
alterados por el envejecimiento ( Liang et al., 2018 ). Solanas y sus colegas demostraron que el recableado
asociado a la edad del transcriptoma oscilatorio diurno en células madre adultas, como el cambio de genes
implicados en la homeostasis a aquellos implicados en tensiones específicas de tejido (p. ej., daño en el ADN,
autofagia ineficiente), se impedía mediante tratamientos prolongados. término RC ( Solanas et al., 2017 ). En
un estudio paralelo, CR rescató la disminución dependiente del envejecimiento en los ritmos globales de
transcripción y acetilación de proteínas en el hígado, mejoró la disponibilidad de NAD+, mejoró la actividad
SIRT1 y aumentó los niveles de acetato y acetil-coA, todos indicativos de una mayor longevidad ( Sato y
otros, 2017). De acuerdo con el papel de NAD en la salud circadiana y el envejecimiento, Levine y sus colegas
informaron recientemente que la repleción de NAD + a niveles juveniles con el precursor de NAD +
nicotinamida ribósido (NR) restauró los ritmos transcripcionales, metabólicos y conductuales en ratones
viejos, a través de la inhibición de la represor de reloj PER2 ( Levine et al., 2020 ). Curiosamente, los niveles
elevados de acetil-CoA en ratones tratados con fármacos candidatos contra la enfermedad de Alzheimer
redujeron muchos aspectos del envejecimiento cerebral, como los déficits de memoria ( Currais et al.,
2019 ). Por lo tanto, la CR o los miméticos de la CR (CRM) son opciones dietéticas potentes para
contrarrestar las patologías circadianas asociadas al envejecimiento y/o el envejecimiento acelerado
vinculado a la alteración circadiana ( Madeo et al., 2019).). En particular, las moléculas que median los
efectos de la RC en la esperanza de vida, como insulina/IGF-1, SIRT1, NAMPT, AMPK, PGC-1α, mTOR, GSK3β
y FGF21, también se ven afectadas por el momento de disponibilidad de alimentos (López-Otín) . et al.,
2016 ). Por lo tanto, los mecanismos subyacentes a los efectos de TRF y CR pueden ser, al menos en parte,
similares ( López-Otín et al., 2016 ). De hecho, el uso de un sistema de alimentación automatizado para
controlar con precisión la duración, la cantidad y el momento del acceso a los alimentos demostró que la RC
altera los ritmos de comportamiento y los patrones de ingesta de alimentos para que coincidan con los de un
paradigma de restricción temporal (Acosta-Rodríguez et al., 2017 ) . Los autores recomendaron que se
considere el ritmo circadiano de la disponibilidad de alimentos para determinar los efectos de longevidad de
los regímenes de restricción dietética (Acosta-Rodríguez et al., 2017 ).
Dietas que mejoran el reloj y cáncer.
Además de los beneficios antienvejecimiento, la evidencia preclínica indica que la RC puede tener efectos
anticancerígenos al reducir la progresión tumoral, mejorar la muerte de las células cancerosas y aumentar la
eficacia y tolerabilidad de la quimioterapia y radioterapia (Alidadi et al., 2020 ) . No obstante, se reconoce
cada vez más que la RC crónica a menudo tiene efectos perjudiciales sobre el desarrollo de tumores y la
quimioterapia, posiblemente al afectar negativamente al sistema inmunológico, la cicatrización de heridas y
otras funciones importantes (Brandhorst y Longo, 2016 ) . En cambio, el ayuno intermitente (IF), una terapia
basada en dieta que alterna entre ayuno y alimentación libre durante un período de tiempo, supuestamente
inhibe el crecimiento tumoral y mejora las respuestas inmunes antitumorales en estudios preclínicos y
clínicos (X. Zhao et al., 2021 ). Además, la IF puede aumentar la sensibilidad del cáncer a la quimioterapia y la
radioterapia y reducir los efectos secundarios de los tratamientos anticancerígenos tradicionales ( X. Zhao et
al., 2021 ). En conjunto, estos hallazgos son prometedores para una intervención dietética bien diseñada y
adaptada a los ritmos circadianos del huésped como posible régimen terapéutico para contrarrestar el
cáncer.

Crono-Ejercicio

Cronoejercicio y envejecimiento.

Al igual que con TRF, el ejercicio está ganando atención como una posible intervención cronoterapéutica en
la prevención y el tratamiento de múltiples enfermedades ( Gabriel y Zierath, 2019 ). En estudios anteriores
con animales, se demostró que el ejercicio tiene efectos positivos para la salud al fortalecer los ritmos
circadianos. Por ejemplo, Schroeder y sus colegas demostraron que el ejercicio programado durante la
noche mejoraba muchos de los déficits rítmicos, incluidos los cambios en la expresión genética, observados
en ratones con deficiencia del péptido polipéptido intestinal vasoactivo (Schroeder et al., 2012) .). Además,
los ratones de edad avanzada alojados con una rueda para correr mostraron ritmos circadianos más fuertes
en la actividad locomotora, una recuperación más rápida de la sincronía interna después de un avance de
fase de 8 h y una mayor amplitud del ritmo de activación en el SCN, en comparación con los ratones de edad
avanzada alojados sin una rueda para correr. rueda para correr ( Leise et al., 2013 ). Junto con la evidencia
clínica sobre el efecto protector del ejercicio contra múltiples morbilidades, particularmente asociadas con el
envejecimiento ( Duggal et al., 2018 ; de Souza Teixeira et al., 2020 ), estos resultados proporcionan una
justificación para el ejercicio programado como una herramienta potencial para contrarrestar alteraciones
genéticas, ambientales y fisiopatológicas de los ritmos circadianos.
Cronoejercicio y salud metabólica.

El músculo esquelético tiene un reloj circadiano intrínseco que es fundamental para regular la actividad
metabólica. De hecho, múltiples índices metabólicos en el músculo, como la tolerancia a la glucosa, la
sensibilidad a la insulina y la capacidad oxidativa del músculo, muestran oscilaciones circadianas ( Qian y
Scheer, 2016 ; van Moorsel et al., 2016 ) y éstas están influenciadas por el momento del ejercicio ( Erickson
et al., 2021 ). Ezagouri et al demostraron que tanto los ratones como los humanos exhiben diferencias en la
capacidad de ejercicio entre la parte temprana y tardía de su fase activa, y el ejercicio induce un patrón
transcriptómico y metabólico dependiente de la hora del día en el músculo esquelético del ratón (Ezagouri et
al . , 2019). ZMP, un activador endógeno de AMPK, es inducido por el ejercicio de una manera dependiente
del tiempo para regular pasos clave en las vías de oxidación glucolítica y de ácidos grasos, lo que a su vez
puede mejorar la capacidad de ejercicio (Ezagouri et al., 2019 ) . Sato y sus colegas demostraron que el
ejercicio por la tarde (comienzo de la fase activa), en lugar de por la mañana (comienzo de la fase de
descanso), daba como resultado una mayor utilización de carbohidratos y cuerpos cetónicos, junto con la
degradación de lípidos y aminoácidos en ratones ( Sato et al., 2019 ). El ejercicio activó selectivamente
HIF1α, un regulador central de la glucólisis durante la hipoxia, de una manera dependiente del tiempo ( Sato
et al., 2019 ).
En consonancia con estos estudios en animales, la eficacia del ejercicio dependiente de la hora del día se
observa en humanos, particularmente en personas metabólicamente comprometidas. Un ensayo cruzado
aleatorio con hombres con diabetes tipo 2 (45 a 68 años de edad) mostró que el ejercicio intensivo por la
tarde mejoraba los niveles de glucosa en sangre, mientras que el entrenamiento matutino tenía un efecto
agudo y nocivo, aumentando la glucosa en sangre (Savikj et al., 2019 ) . . De manera similar, otro estudio con
hombres adultos (58 ± 7 años) en riesgo o diagnosticados con diabetes tipo 2 informó que el entrenamiento
físico por la tarde (15:00 y 18:00 pm) mejoró la eliminación de glucosa estimulada por la insulina,
reducciones en la masa grasa y el porcentaje. , el rendimiento del ejercicio y la producción de glucosa
hepática basal de manera más profunda que el ejercicio matutino (08:00 y 10:00 am) (Mancilla et al.,
2021 ). Curiosamente, el ejercicio realizado por hombres con sobrepeso u obesidad antes y después de la
ingesta de nutrientes (es decir, en ayunas) aumentó la utilización de lípidos del músculo esquelético y de
todo el cuerpo y redujo el aumento posprandial de insulina en la sangre (Edimburgo et al., 2020 ) .

Aunque todavía no se han informado estudios paralelos con mujeres, el análisis de 7157 participantes del
Estudio de Salud de la Mujer que utilizó acelerómetros muestra que las mujeres que realizan menos
actividad física antes del mediodía tienen una mayor probabilidad de obesidad en comparación con las
mujeres que son más activas físicamente por la mañana ( Chomistek et al., 2016 ). Además de la nutrición y
el sexo, el cronotipo personal parece influir en la eficacia del ejercicio dependiente del tiempo. Entre los
hombres y mujeres jóvenes sedentarios, el ejercicio matutino y vespertino indujo avances de fase en los
cronotipos tardíos (personas que tienen preferencia por la noche), pero sólo el ejercicio matutino avanzó en
los cronotipos tempranos (personas matutinas), y el ejercicio nocturno en realidad provocó un retraso de
fase ( Thomas y otros, 2020). Los autores sugirieron que los cronotipos tardíos se benefician de los avances
de fase inducidos por el ejercicio matutino o vespertino, pero el ejercicio nocturno puede exacerbar la
desalineación circadiana en los cronotipos tempranos ( Thomas et al., 2020 ).

Componentes circadianos como objetivos farmacológicos

Modulación de la melatonina.

La dieta y el momento del ejercicio son ejemplos de intervenciones no farmacológicas, pero varios agentes
farmacológicos pueden actuar sobre los relojes circadianos y se han probado en modelos de trastornos
neuropsiquiátricos, metabólicos y neoplásicos. El ejemplo más antiguo conocido es la melatonina, que la
glándula pineal sintetiza y libera durante la noche bajo el control del SCN y se cree que es una señal
importante para sincronizar los ritmos circadianos e inducir el sueño. El grado en que la melatonina
contribuye a la sincronía circadiana en todo el organismo es discutible, aunque los receptores de melatonina
se encuentran en el SCN así como en sitios de relojes no pertenecientes al SCN en el cerebro y la periferia
(glándula suprarrenal fetal, páncreas, hígado, riñón, corazón, pulmón, grasa, intestino, etc.).Pevet y Challet,
2011 ), inicialmente para las alteraciones del sueño causadas por el trabajo por turnos o el desfase horario
( Walker et al., 2020b ). En una revisión sistemática y un metanálisis recientes, se encontró que la
melatonina y sus análogos (ramelteon, agomelatina, TIK-301, Neu-P11 y tasimelteon) resincronizan los
ritmos circadianos y alivian la depresión (Olie y Kasper, 2007; Satyanarayanan et al . , 2018 ).

El uso de análogos de la melatonina para tratar las alteraciones circadianas representa el ejemplo más
exitoso de medicina circadiana. Las personas ciegas suelen tener problemas para mantener los ritmos
circadianos, una condición conocida como Non-24. En 2014, la FDA aprobó el tratamiento de personas ciegas
con tasimelteón, que Vanda Pharmaceuticals comercializa con la marca Hetlioz. Ramelteon también es un
agonista de la melatonina aprobado por la FDA, pero su aprobación es como sedante y no específicamente
para personas que no son 24. Aunque el ciclo de la melatonina está bajo el control del reloj y en realidad no
es un componente del reloj central, su objetivo exitoso demuestra que las vías de producción circadiana se
pueden drogar y, de hecho, pueden ser mejores objetivos que los componentes del reloj central.
Además de sus funciones neuromoduladoras, la melatonina está implicada en la actividad antioxidante, la
formación ósea, la reproducción, la función cardiovascular y la regulación inmune y tiene beneficios
terapéuticos para enfermedades gastrointestinales, inflamatorias y cardiovasculares, así como para el cáncer
(Najafi et al., 2019; Tarocco et al . ., 2019 ). La melatonina tiene una relación antagónica con la insulina y el
tratamiento con melatonina mejora la homeostasis de la glucosa, el equilibrio energético y la salud general
en la diabetes mellitus ( Wajid et al., 2020). Los modelos murinos sugieren que la melatonina exógena
previene los síntomas de obesidad inducidos por una dieta alta en grasas (HFD), a través de la mejora de la
esteatosis hepática, la inflamación de bajo grado, la resistencia a la insulina, el dismetabolismo de los lípidos
y los ritmos diurnos de la diversidad y composición de la microbiota intestinal (P. Xu et al . al., 2017 ; Yin et
al., 2018 , 2020 ). Con la eficacia establecida de la melatonina y la ausencia de toxicidad a largo plazo, la
terapia con melatonina promete ser una de las estrategias cronobióticas más seguras para tratar
enfermedades asociadas al ritmo circadiano.
Modulación de las caseínas quinasas (CK).

En los últimos años, la identificación de moduladores de los ritmos circadianos de moléculas pequeñas que
se dirigen a las proteínas del reloj centrales o no centrales ha ampliado las opciones para el tratamiento de
los trastornos relacionados con los circadianos ( Ribeiro et al., 2021 ). Sin embargo, como ocurre con la
mayoría de los agentes farmacológicos, no se puede excluir la posibilidad de que las moléculas pequeñas
tengan objetivos no circadianos adicionales que contribuyan a sus efectos terapéuticos.

El síndrome familiar de fase avanzada del sueño es causado por una mutación T44A en CK1δ que causa
hipofosforilación de PER2 y acorta el período circadiano ( Y. Xu et al., 2005 ). Por tanto, la CK1δ, a pesar de
ser una proteína ubicua necesaria para muchas funciones, es un componente del reloj circadiano. Meng et
al, demostraron que la inhibición farmacológica de CK1δ por PF-670462, un inhibidor selectivo de CK1δ,
restaura ritmos circadianos robustos y persistentes en ratones Vipr2-/- que han alterado los ritmos debido a
la pérdida de una señal SCN, el receptor de péptido intestinal vasoactivo tipo 2. ( Meng et al.,
2010 ). Además, la administración de un inhibidor de CK1δ/ε (PF-5006739) induce ritmos circadianos rápidos
y robustos en tejidos de ratón ex vivo y mejora la tolerancia a la glucosa en modelos de obesidad genéticos y
inducidos por la dieta.Cunningham et al., 2016 ).
Modulación de REV-ERB.

La focalización farmacológica de los REV-ERB puede tener potencial terapéutico en una amplia gama de
cánceres y trastornos neuropsiquiátricos, metabólicos e inmunológicos. Los compuestos que se cree que son
agonistas de REV-ERB, como SR9009 y SR9011, inducen la vigilia, suprimen el sueño, regulan el
comportamiento emocional en ratones y reducen el comportamiento similar a la ansiedad (Banerjee et al.,
2014 ) . Por el contrario, un antagonista de REV-ERBα (SR8278) desencadena una hiperdisfunción de las
neuronas dopaminérgicas (DAérgicas) del mesencéfalo y un comportamiento similar a la manía en
ratones. SR9009 y SR9011 también aumentaron el gasto de energía y disminuyeron la masa grasa, los
triglicéridos plasmáticos (TG) y el colesterol cuando se usaron en ratones obesos, al tiempo que mejoraron la
respiración mitocondrial y la capacidad de ejercicio en ratones normales (Solt et al., 2012; Woldt et
al., 2013 ) .). Si bien la especificidad de SR9009 es cuestionable (ver más abajo), un agonista de REV-ERB
diferente, GSK4112, y sus análogos, también exhiben un efecto inmunosupresor al inhibir la expresión
proinflamatoria de IL-6 en células humanas y la diferenciación de células Th17, lo que tiene consecuencias
beneficiosas para las enfermedades autoinmunes e inflamatorias ( Gibbs et al., 2012 ; Trump et al., 2013 ). A
SR9009 y SR9011 también se les atribuyen propiedades anticancerígenas en el cerebro, leucemia, mama,
colon, glioma, melanoma y cáncer de pulmón de células pequeñas, a través de efectos en una variedad de
procesos celulares que incluyen autofagia, lipogénesis, niveles de ROS y proliferación celular ( De Mei et al.,
2015 ; Sulli et al., 2018 ; Dong et al., 2019 ;Wagner y otros, 2019a ; Shen et al., 2020 ), pero estos efectos
deben considerarse con precaución, ya que SR9009 también produce respuestas en los knockouts de doble
eliminación de REV-ERBα/β ( Dierickx et al., 2019 ). Por tanto, objetivos distintos de REV-ERBα/β contribuyen
a los efectos de SR9009.
Modulación de ROR.

Los receptores huérfanos relacionados con el receptor de ácido retinoico (ROR) son reguladores
transcripcionales positivos de la expresión de Bmal1 y varias isoformas de estos son candidatos potenciales
para tratar enfermedades. Por ejemplo, la represión farmacológica de RORα con SR3335, un agonista inverso
selectivo de RORα, suprime la gluconeogénesis y reduce los niveles plasmáticos de glucosa en un modelo de
ratón con obesidad inducida por dieta (Kumar et al., 2011 ) . SR1555, otro modulador agonista inverso de
RORγ, reduce la ingesta de alimentos, la masa grasa y el peso corporal, y mejora la sensibilidad a la insulina
en ratones diabéticos obesos, al tiempo que aumenta la expresión termogénica y la oxidación de ácidos
grasos (MR Chang et al., 2015). Estos hallazgos sugieren la utilidad potencial de los moduladores ROR como
agentes antidiabéticos y contra la obesidad. Por otro lado, múltiples inhibidores selectivos de RORγ reducen
las respuestas de las células T colaboradoras 17 (Th17), así como la producción de la citoquina
proinflamatoria IL-17, lo que indica el potencial terapéutico de estas moléculas para enfermedades
autoinmunes, incluida la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple y la psoriasis. y enfermedad inflamatoria
intestinal ( Cyr et al., 2016 ; Pandya et al., 2018 ; Cherney et al., 2020 ; Harcken et al., 2021 ; Meijer et al.,
2021 ). La inhibición farmacológica de RORγ también ejerce una potente actividad antitumoral in vitro y/o in
vivo.modelos de cáncer de próstata resistente a la castración ( J. Wang et al., 2016 ), adenocarcinoma de
páncreas ( Lytle et al., 2019 ) y cáncer de mama triple negativo ( Cai et al., 2019 ). Sin embargo, los efectos
de RORγ, particularmente en el caso de trastornos autoinmunes, probablemente estén mediados por
mecanismos no circadianos.
Modulación de CRY.

Los moduladores CRY están cada vez más implicados en enfermedades metabólicas y en el tratamiento del
cáncer. Hirota y sus colegas informaron por primera vez que KL001, un estabilizador CRY identificado
mediante ensayos circadianos de alto rendimiento basados en células, alarga el período circadiano en una
variedad de células y tejidos, y bloquea la inducción de gluconeogénesis dependiente de glucagón en
hepatocitos cultivados (Hirota et al. , 2012 ). De acuerdo con estas observaciones, un derivado biodisponible
de KL001 exhibe actividad antihiperglucémica en ratones diabéticos ( Humphries et al., 2018 ). Además, dos
nuevos estabilizadores selectivos CRY1 y CRY2, KL101 y TH301, respectivamente, mejoran la diferenciación
del tejido adiposo marrón en cultivo ( Miller et al., 2020 ).

En particular, se demostró que el estabilizador CRY KL001 exhibe actividad antitumoral, de modo que
perjudica la autorrenovación, la migración y la proliferación celular, así como un aumento de la apoptosis en
células madre de glioblastoma derivadas de pacientes (Dong et al., 2019 ) . Sin embargo, otro estudio
demostró que KL001 promovió la migración de células cancerosas, pero no tuvo ningún efecto sobre la
proliferación celular o la formación de colonias en células U2OS ( Lin et al., 2020 ). Además de estos
hallazgos discrepantes, un inhibidor de CRY1/2, KS15, redujo el crecimiento de las células MCF-7 y aumentó
la quimiosensibilidad de las células de cáncer de mama humano, posiblemente a través de la elevación de
PER2, una proteína del reloj supresor de tumores (Chun et al., 2014, 2015 ) . ; Jang et al., 2018). En general,
los efectos de los moduladores CRY en los tumores parecen implicar mecanismos divergentes que son
específicos del tipo de célula cancerosa.
Cronomodulación con compuestos naturales.

Además de los compuestos sintéticos, algunas sustancias químicas naturales modulan la función del reloj
circadiano. El resveratrol, un potente activador natural de la desacetilasa SIRT1 dependiente de NAD+ que se
dirige a PER2, restaura los ritmos en la expresión del gen del reloj y mejora el ciclo del metabolismo de los
 lípidos en ratones obesos inducidos por HFD (Sun et al., 2015 ) . Además de sus propiedades antiobesidad y
antidiabéticas, la evidencia experimental y clínica sugiere que el resveratrol, así como otros activadores
sintéticos de SIRT1 de molécula pequeña, tienen el potencial de prevenir o tratar trastornos relacionados
con el envejecimiento, como la inflamación, los problemas cardiovasculares y neurodegenerativos.
enfermedades y algunos cánceres ( Hubbard y Sinclair, 2014 ).

Asimismo, la nobiletina (NOB), un flavonoide dietético que se encuentra en los cítricos, se caracterizó
recientemente como un agonista de RORα y RORγ que mejora los ritmos circadianos y protege contra el
síndrome metabólico (Mulvihill et al., 2011; He et al. , 2016 ; Shinozaki et al., 2017 ; Nohara et al.,
2019b ). Además, NOB promueve un envejecimiento saludable al fortalecer la respiración mitocondrial en el
músculo esquelético ( Nohara et al., 2019a ). Además de los beneficios metabólicos, el tratamiento con NOB
reduce la crianza y el comportamiento relacionado con la ansiedad de los ratones mutantes con reloj Cry1/2
( Sanghani et al., 2020). NOB también tiene propiedades antitumorales porque induce la apoptosis y la
detención del ciclo celular, suprime la migración y la invasión, inhibe muchos impulsores oncogénicos, regula
positivamente los supresores de tumores y aumenta la sensibilidad de varios tipos de células cancerosas a la
quimioterapia (Ashrafizadeh et al., 2020 ; Lellupitiyage Don et al., 2020 ). Además de estos compuestos,
varios otros fitoquímicos naturales (por ejemplo, cafeína, catequina, quercetina, kaempferol, miricetina)
pueden actuar sobre los ritmos circadianos para promover sus efectos antidiabéticos, antiobesidad,
antioxidantes, antiinflamatorios, anticancerígenos y antiinflamatorios. Beneficios del envejecimiento ( T. Xu y
Lu, 2019 ; Song et al., 2021 ).
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RELOJES COMO MODULADORES

La mayoría de los medicamentos se administran independientemente del momento de administración. Sin

embargo, los estudios del transcriptoma circadiano en todo el cuerpo revelan que la mayoría de los objetivos
de los fármacos se expresan rítmicamente en uno u otro tejido ( R. Zhang et al., 2014 ; Mure et al.,
2018 ; Ruben et al., 2018 ). Este ciclo de objetivos sugiere que el momento oportuno es importante para la
eficacia óptima de los fármacos terapéuticos ( R. Zhang et al., 2014 ; Peeples, 2018 ; Ruben et al.,
2019c). Pero el momento del ciclo del objetivo no es suficiente para determinar el momento óptimo porque
los efectos farmacológicos de un fármaco también están determinados por la absorción, distribución,
metabolismo y excreción, todo lo cual puede estar regulado por los relojes circadianos centrales y periféricos
(Ballesta et al . ., 2017 ; Bicker et al., 2020 ). Además, los efectos tóxicos de los medicamentos a menudo
limitan la dosis y los mediadores de la toxicidad de los medicamentos que no son el objetivo pueden no
tener ciclos de la misma manera que el objetivo principal del fármaco (Anafi et al., 2017 ).

Según los factores anteriores, las propiedades y la farmacología de algunos medicamentos pueden hacerlos
más "cronometrables". Sugerimos que los medicamentos y objetivos con las propiedades que se enumeran a
continuación sean candidatos para la medicina circadiana.

1. Objetivo cíclico: Un objetivo cíclico fuerte sugiere que los fármacos pueden administrarse cuando el objetivo
alcanza su punto máximo (p. ej., ver más abajo HMG-coA reductasa). Alternativamente, las moléculas
metabólicas o transportadoras que limitan la velocidad pueden realizar ciclos.
2. Fisiología o patología cíclica: aunque es posible que el objetivo no tenga un ciclo, la fisiología relevante
puede tener un ciclo circadiano. Por ejemplo, se consume cafeína por la mañana para mantenerse despierto
y pastillas para dormir por la noche. Los síntomas patológicos también pueden manifestarse en un momento
específico del día, por ejemplo, picos de fiebre por la noche o alergias por la mañana.
3. Vida media corta: si se van a programar los medicamentos, deben tener picos circadianos en su
biodisponibilidad, idealmente una vida media de menos de 6 h (R. Zhang et al., 2014; Ruben et al.,
2019a ). Algunos medicamentos, como los anticuerpos, tienen vidas medias de semanas, por lo que
administrarlos en diferentes momentos del día probablemente no afecte su acción. Se cree que, en
comparación con los fármacos hidrófilos, los fármacos lipófilos (compuestos hidrófobos) presentan una
mayor dependencia de la fase circadiana, probablemente debido a su rápida distribución intracelular
( Selfridge et al., 2016 ). Además, estos fármacos tienden a ser sustratos de los transportadores de eflujo,
que muestran un ritmo circadiano de actividad en la barrera hematoencefálica (BHE) y quizás también en
otros lugares (ver más abajo) (R. Zhang et al., 2014; Rubén et al., 2019a ).
4. Objetivo no específico en ciclo: el momento óptimo sería cuando un objetivo con consecuencias indeseables
se encuentra en un punto bajo.

A continuación describimos la creciente aplicación de la medicina circadiana al tratamiento de

enfermedades, con especial énfasis en la terapia programada del cáncer.

Medicina del momento dirigida al sistema nervioso

En el cerebro, múltiples pasos clave en la señalización intercelular desde la síntesis del transmisor hasta la
degradación están regulados por la hora del día. Otros procesos fundamentales muestran variación diaria,
incluida la endocitosis/exocitosis, la eliminación de desechos, la regulación de la fuerza sináptica y la
permeabilidad del cerebro y el líquido cefalorraquídeo a la sangre ( Ruben et al., 2019b ). Los modelos en
roedores muestran que los antidepresivos son más eficaces en momentos específicos del día (p. ej.,
milnaciprán, fluoxetina, imipramina, venlafaxina o bupropión) ( Kawai et al., 2018a , 2018b , 2019) .). No
parece haber un modo común de regulación circadiana, ya que se observa dependencia del tiempo de
dosificación con fármacos que tienen diferentes modos de acción en las neuronas serotoninérgicas,
noradrenérgicas y dopaminérgicas. Además, los fármacos muestran diferentes perfiles cronofarmacológicos
( Kawai et al., 2018a , 2018b , 2019 ). La acción de los fármacos neuropsiquiátricos (p. ej., litio, inhibidores
selectivos de la recaptación de serotonina [ISRS]) también se ve afectada por polimorfismos en los genes del
reloj circadiano, el cronotipo y los ritmos circadianos celulares, lo que respalda un papel general de la
biología circadiana en los trastornos neuropsiquiátricos (Rybakowski et al . , 2014 ; McCarthy et al., 2019 ).

Por otro lado, una dosis alta nocturna de fármacos antiepilépticos (p. ej., ácido valproico, fenitoína y
carbamazepina, levetiracetam, oxcarbazepina, clobazam) mejora la respuesta y la tolerancia a los fármacos
tanto en pacientes jóvenes como adultos con convulsiones predominantemente nocturnas y matutinas
(Yegnanarayan et al . ., 2006 ; Guilhoto et al., 2011 ; Thome-Souza et al., 2016 ) (Figura 2). Los mecanismos
subyacentes al efecto oportuno de los antiepilépticos pueden implicar la regulación circadiana de la
permeabilidad a través de la barrera hematoencefálica. Los estudios con moscas y ratones revelaron que la
BHE alberga un reloj circadiano molecular evolutivamente conservado que regula la actividad de los
transportadores de eflujo que bombean muchos fármacos; de hecho, el reloj BBB impulsa respuestas
dependientes de la hora del día a un fármaco antiepiléptico, dilantin/fenitoína, en un modelo de ataques de
moscas ( SL Zhang et al., 2018b , 2021a ). Esto sugiere un enfoque novedoso de la cronoterapia basado en la
permeabilidad temporal de la BHE, que puede proporcionar ventanas terapéuticas para fármacos dirigidos al
cerebro.
Figura 2.
Momento de aparición de los síntomas de la enfermedad e intervenciones terapéuticas. Abreviaturas: AINE
= fármacos antiinflamatorios no esteroideos; ECA = enzima convertidora de angiotensina; BCG = Bacilo
calmette-Guérin; TRF = Alimentación con tiempo restringido. El momento de las intervenciones terapéuticas
se asocia principalmente con la susceptibilidad diaria a las enfermedades. una dosis más alta de fármaco
antiepiléptico por la noche puede reducir las convulsiones nocturnas y matutinas. La administración
nocturna de la mayoría de los fármacos antihipertensivos y antiinflamatorios reduce eficazmente la
gravedad de los síntomas de las enfermedades cardiometabólicas y autoinmunes a primera hora de la
mañana, mediante la supresión preventiva de las enzimas relevantes de la enfermedad o de las actividades
de las citocinas proinflamatorias que aumentan durante el sueño. Por otro lado, las vacunas matutinas
parecen inducir mejores respuestas inmunes innatas y adaptativas. La terapia con luz brillante matutina
mejora los ritmos circadianos, el sueño y los trastornos del estado de ánimo. La TRf diurna o el ejercicio al
final de la tarde pueden mejorar los ritmos circadianos y los síntomas metabólicos, particularmente en
pacientes con diabetes y obesidad. Tnf-α = Factor de necrosis tumoral alfa IL-6 = Interleucina 6

Momento de los tratamientos cardiovasculares y metabólicos

Muchos parámetros que contribuyen a la fisiología cardiovascular, incluidas las propiedades endoteliales, la
formación de trombos, la presión arterial, la frecuencia cardíaca, el metabolismo del colesterol y la función
renal, muestran variación circadiana (McLoughlin et al., 2015; Douma y Gumz, 2018;
Thosar et al . , 2018). ; Bartman y Eckle, 2019 ; Crnko et al., 2019 ; D. Zhang y Pollock, 2020 ; Han et al.,
2021 ; L. Zhang y Jain, 2021 ). El estudio de estos ahora va acompañado de la identificación de ciclos en los
procesos moleculares y celulares relevantes ( Bartman y Eckle, 2019 ; Crnko et al., 2019 ;L. Zhang y Jain,
2021 ).

No es sorprendente que se hayan realizado esfuerzos para mejorar la eficacia terapéutica para las
enfermedades vasculares y los trastornos metabólicos programando la administración de los medicamentos.

Un ejemplo temprano es la simvastatina (SV), una de las estatinas más recetadas para el tratamiento de la
hipercolesterolemia, la hiperlipidemia y la enfermedad de las arterias coronarias. SV es un inhibidor de
acción corta de la hidroximetilglutaril coenzima A reductasa (Hmgcr), una enzima limitante de la velocidad
en la síntesis de colesterol. Hmgcr se expresa rítmicamente en el hígado de ratas y ratones y su expresión
alcanza su punto máximo durante la noche ( Hamprecht et al., 1969 ; Li et al., 2020b ). Varios ensayos
clínicos han informado que la administración nocturna de SV es más eficaz que la administración
matutina. Ahora está aprobado para el tratamiento de la hiperlipidemia, con la recomendación de tomarlo
“una vez al día por la noche” ( Saito et al., 1991 ; Wallace et al., 2003 ;Rubén et al., 2019c ). Más
recientemente, un estudio con ratones obesos alimentados con una dieta rica en grasas confirmó que la
simvastatina administrada en el tiempo zeitgeber 13 (ZT13), en comparación con ZT1, era más efectiva para
disminuir los niveles séricos de colesterol total, triglicéridos, ácidos grasos libres no esterificados y colesterol
de lipoproteínas de baja densidad implicadas en la aterosclerosis, además de mejorar la patología hepática
( Li et al., 2020a ). Si bien el momento similar de eficacia en roedores y humanos puede presentar un
enigma, dado que los roedores son nocturnos y los humanos son diurnos, una dieta alta en grasas
supuestamente cambia la fase de actividad/alimentación en ratones (Kohsaka et al., 2007 ) .

De manera similar, administrar medicamentos para la presión arterial por la noche puede ser más eficaz
porque la presión arterial aumenta por la mañana (Figura 2). Varias clases de fármacos antihipertensivos y
vasodilatadores, como los bloqueadores de los canales de calcio, los antagonistas de los receptores
adrenérgicos β, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los bloqueadores de los
receptores de angiotensina II, son más eficaces para frenar el aumento matutino de la presión arterial alta y
la frecuencia cardíaca cuando se administran a noche ( Bowles et al., 2018 ; Hermida et al.,
2010 , 2017 , 2020 ; Bowles et al., 2018 ). Además, la hipertensión nocturna también es perjudicial para el
corazón y esto puede reducirse tomando medicamentos antihipertensivos por la noche ( Verdecchia et al.,
1990 ; Qiu et al., 2005 ; Hermida et al., 2008a).). En pacientes con enfermedad renal crónica, la ingestión de
uno o más medicamentos para la hipertensión por la noche reduce la presión arterial durante el sueño y
convierte el perfil de presión arterial sin caída de 24 h en un patrón de caída (Hermida et al., 2013 ) . En
consonancia con esto, un estudio de cohorte observacional a gran escala con pacientes hospitalizados
demostró que la respuesta clínica a la hidralazina, un antihipertensivo agudo, depende del tiempo de
dosificación y es mayor por la noche (Ruben et al., 2019a ) . En particular, la aplicación de un algoritmo de
ordenamiento cíclico por estructura periódica (CYCLOPS) a la expresión genética humana reveló que varias
enzimas metabolizadoras de fármacos, transportadores y dianas farmacológicas realizan ciclos en el sistema
cardiovascular ( Ruben et al., 2018 ). En particular, varios Ca 2+ tipo Llas subunidades de canal, críticas para la
polarización cardíaca y objetivos de los antihipertensivos comúnmente recetados, realizan ciclos en el
corazón humano y la vasculatura a escala poblacional ( Ruben et al., 2018 ). De acuerdo con estos resultados,
los bloqueadores de los canales de Ca 2+ , como la nifedipina, muestran una eficacia mejorada (p. ej., presión
arterial reducida y edema) cuando se toman antes de acostarse ( Hermida et al., 2008b ).

La regulación circadiana está cada vez más implicada en el momento de los ataques cardíacos, que es más
probable que ocurran entre las 6 a.m. y las 12 p.m. ( Muller et al., 1985 ; Culić, 2007 ; Martino y Young,
2015 ; Thosar et al., 2018 ). Además del control temporal de la presión arterial, el pico matutino de tales
eventos cardiovasculares está influenciado por el control del reloj circadiano de la activación plaquetaria
( Scheer et al., 2011 ). Como en el caso de los antihipertensivos, la mayoría de los fármacos antitrombóticos
son más eficaces cuando se toman antes de acostarse, probablemente porque la administración antes de
acostarse mejora la inhibición plaquetaria durante las horas de la mañana (Bonten et al., 2014; Buurma et
al., 2019 ) .). Por ejemplo, un ensayo clínico con el anticoagulante oral rivaroxabán demostró que, en
relación con la ingesta matutina, la ingesta nocturna se asoció con niveles más bajos de trombina y una
menor probabilidad de eventos tromboembólicos durante el vulnerable horario de la mañana (Brunner-
Ziegler et al., 2016 ) . De manera similar, una dosis baja de aspirina administrada por la noche reduce la
función plaquetaria dependiente de COX-1 por la mañana en pacientes sanos ( Miciak-Ławicka et al.,
2018 ). Además, un ensayo controlado aleatorio más reciente en un grupo de pacientes de alto riesgo con
hipertensión arterial demostró que, en comparación con el uso de aspirina por la mañana (75 mg por día), la
misma dosis administrada por la noche resultó en una caída significativa de la sangre. presión arterial y una
mejora del perfil diurno de la presión arterial (Krasińska et al., 2021 ). El tratamiento cronometrado de la
patología cardiovascular también puede ayudar a reducir el daño a los órganos diana. La remodelación de
órganos como el corazón ocurre durante la noche, por lo que administrar terapias (por ejemplo,
medicamentos contra la hipertensión) en este momento puede optimizar los efectos y reducir el daño a los
órganos ( Martino et al., 2011 ).

Incluso la gravedad de la lesión por isquemia y reperfusión impuesta durante la cirugía cardíaca se ha
relacionado con el reloj circadiano molecular ( Durgan et al., 2010 ). Un estudio clínico de pacientes
sometidos a cirugía de reemplazo de válvula aórtica indicó una menor lesión miocárdica perioperatoria y
morbilidad posoperatoria después de los procedimientos de la tarde, en comparación con los de la mañana
( Montaigne et al., 2018 ). Un análisis ex vivo adicional del miocardio humano reveló que una variación
intrínseca entre la mañana y la tarde en la tolerancia a la hipoxia-reoxigenación se asocia con niveles
variables del receptor nuclear Rev-Erbα, que es más alto por la mañana (Montaigne et al., 2018) .). En apoyo
de una relación causal, la eliminación del gen Rev-Erbα o el tratamiento con antagonistas en un modelo
murino de lesión miocárdica por hipoxia-reoxigenación redujeron la lesión en la transición del sueño a la
vigilia ( Montaigne et al., 2018 ). Esto sugiere que la lesión miocárdica perioperatoria está regulada
transcripcionalmente por el reloj circadiano, y el antagonismo de Rev-Erbα emerge como una estrategia
farmacológica para la cardioprotección.

Medicina oportuna dirigida al sistema inmunológico

La inflamación muestra un ciclo circadiano con un aumento nocturno de las citocinas TNF-α e IL-6
( Buttgereit et al., 2015 ; Cutolo, 2019 ) (Figura 2). Al abordar este aumento para el tratamiento de
enfermedades autoinmunes, los estudios clínicos encontraron que los glucocorticoides (p. ej., prednisona,
un cortisol humano sintético), los fármacos antiinflamatorios no esteroides (p. ej., ketoprofeno,
indometacina, aceclofenaco y lornoxicam) y los antiinflamatorios modificadores de la enfermedad. Los
medicamentos reumáticos (p. ej., metotrexato) son más eficaces para mejorar los síntomas autoinmunes
matutinos (p. ej., asma, artritis reumatoide) cuando se administran antes de acostarse que durante el día
( Buttgereit et al., 2015 ; Cutolo, 2019 ). La administración antes de acostarse puede reducir o mitigar los
efectos del aumento nocturno de la actividad inmune proinflamatoria.

Momento de la medicación contra el COVID-19

La pandemia de COVID-19 de 2020 y 2021 también subrayó los elementos circadianos en las enfermedades
infecciosas. Una personalidad de televisión que relató en vivo su infección comentó que la bestia (picos de
fiebre) salía por la noche. A menudo, la respuesta más grave a la infección por COVID-19 es una respuesta
hiperinmune que se manifiesta como síndrome de dificultad respiratoria aguda. En particular, el
glucocorticoide sintético dexametasona redujo la tasa de mortalidad de pacientes críticamente enfermos
con Covid-19 en aproximadamente un tercio, tal vez al suprimir las respuestas inmunes hiperactivas en el
pulmón ( Group et al., 2021).). Teniendo en cuenta el éxito del tratamiento de enfermedades autoinmunes
crónicas con cronoterapia con esteroides, es razonable especular que la administración nocturna de
glucocorticoides sería más eficaz para reducir las consecuencias inmunopatológicas graves (por ejemplo,
tormenta de citocinas) de la covid.

Más allá del posible beneficio de la cronoterapia para tratar el componente inflamatorio de la COVID-19, la
infección viral también puede tener ciclos, lo que sugiere otras intervenciones cronofarmacológicas. Como
se analizó anteriormente, el análisis de series temporales reveló que una alta proporción de los
medicamentos más vendidos utilizados en el tratamiento de enfermedades cardiometabólicas,
enfermedades inflamatorias, trastornos de salud mental y cáncer se dirigen directamente a los productos de
genes regulados circadianos ( R .Zhang et al., 2014 ; Mure et al., 2018 ; Ruben et al., 2018). Un análisis
farmacogenómico comparativo similar de los factores del huésped que interactúan con el SARS-CoV-2 reveló
que los perfiles de expresión de la mayoría de los genes a los que se dirigen los medicamentos existentes
aprobados por la FDA o los compuestos clínicos y preclínicos candidatos también exhiben una fuerte
oscilación de 24 h en al menos un órgano o tejido ( Ray y Reddy, 2020 ). Los genes cíclicos incluyen la enzima
convertidora de angiotensina humana (ACE2), un receptor que media la entrada del SARS-CoV-2 ( Bhalla et
al., 2020 ) y se expresa rítmicamente en el pulmón de los humanos ( Anafi et al., 2017 ). babuinos ( Mure et
al., 2018 ) y ratones ( Z. Zhang et al., 2019). Los niveles de proteína ACE también exhiben una expresión
sólida en la hora del día, coincidiendo con las tasas de entrada e infección del SARS-CoV en células
pulmonares epiteliales humanas ( Zhuang et al., 2021 ). Dado que actualmente se priorizan múltiples
inhibidores de la ECA2 existentes para el tratamiento de la COVID-19, estos resultados son prometedores
para la aplicación cronoterapéutica de fármacos cardiovasculares reutilizados para mejorar la terapia
antiviral ( Lopes et al., 2020 ).

Momento de la vacunación

Reflejando el control circadiano de las respuestas inmunes del huésped a los patógenos, la evidencia
emergente sugiere que el momento oportuno para vacunar puede aumentar su eficacia. Por ejemplo, la
inervación adrenérgica de los ganglios linfáticos (células B, células T CD4+ y CD8+), a través de receptores
adrenérgicos β2, modula la variación diurna del número de células inmunitarias adaptativas en la circulación
y en los ganglios linfáticos. Esto se correlaciona con la consiguiente magnitud de la respuesta de anticuerpos
tras la inmunización ( Suzuki et al., 2016 ). Además de la variación diurna en la respuesta inmune humoral, la
respuesta de las células T CD8 a la vacunación con células dendríticas cargadas con un antígeno sigue un
ritmo de 24 h, con una mayor activación de las células T tras la vacunación durante el día en comparación
con la noche (Nobis et al . , 2019). La respuesta inmune diurna temprana a la vacunación se vio atenuada o
abolida tras la eliminación de Bmal1 en las células dendríticas o en las células T CD8, lo que sugiere que el
reloj celular intrínseco modula la dependencia de la eficacia de la vacunación con la hora del día (Nobis et al.,
2019 ) . En un estudio inicial, una vacuna atenuada contra la encefalomielitis equina venezolana
administrada a las 8 am dio como resultado títulos máximos de anticuerpos 4 días antes que el pico en los
vacunados a las 8 pm (Feigin et al., 1967 ) .

Hay resultados mixtos en estudios en humanos que abordan las variaciones de la eficacia de la vacuna según
la hora del día. En un estudio de jóvenes estudiantes universitarios voluntarios sanos, un grupo de 30 (13
hombres/17 mujeres) que recibieron la vacuna contra la hepatitis B por la mañana (08:00-08:30) no
difirieron en su respuesta de un grupo de 33 sujetos (14 hombres/19 mujeres) que fueron inyectados por la
noche (17:30–18:00), argumentando que la respuesta inmune a la vacuna contra la hepatitis B no está
influenciada por el ritmo circadiano (Karabay et al., 2008 ) . Por otro lado, un estudio de 164 hombres y
mujeres encontró que los hombres, no las mujeres, presentaban una mayor respuesta de anticuerpos tanto
contra la hepatitis A como contra la influenza A cuando se vacunaban por la mañana (Phillips et al.,
2008) .). De manera similar, un estudio de ensayo aleatorizado posterior informó que la vacunación matutina
mejora la respuesta de anticuerpos en comparación con la vacunación vespertina en adultos mayores, lo que
sugiere posibles beneficios de las estrategias de vacunación programadas para contrarrestar la disminución
de la producción de anticuerpos relacionada con la edad (Long et al., 2016 ) . Sin embargo, un informe de
títulos más altos de anticuerpos contra la influenza A en personas de edad avanzada (pero no más jóvenes)
después de la vacunación por la tarde, en comparación con la mañana, se atribuyó al momento de la
recolección de muestras, en lugar del momento de la vacunación (Kurupati et al., 2017 ) .

Más allá de las respuestas de anticuerpos específicos de la vacuna, un estudio más reciente con voluntarios
sanos, utilizando el bacilo de la vacuna antituberculosa Calmette-Guérin (BCG), encontró que la vacunación
con BCG por la mañana provocaba una respuesta inmune innata no específica más fuerte, así
como Mycobacterium Respuestas adaptativas específicas de la tuberculosis , en comparación con la
vacunación nocturna ( de Bree et al., 2020 ). Al mismo tiempo, la vacunación matutina con BCG aumentó la
regulación de los genes reloj Bmal1 y Clock en los monocitos circulantes, con cromatina más accesible en
genes importantes para la vía mTOR, que es crucial para la inducción de inmunidad entrenada ( de Bree et
al., 2020). En general, hay motivos para creer que el sistema circadiano afecta las respuestas a la
vacunación. Sin embargo, se necesita más investigación con estudios controlados por sexo y el momento de
la extracción de sangre.

Cronoquimioterapia

La tolerancia del tejido huésped puede variar según la hora del día.

Los primeros ejemplos de cronoterapia provienen del tratamiento del cáncer, y el ritmo circadiano se
reconoce cada vez más como un parámetro importante para optimizar la terapia ( Sulli et al., 2019 ). Los
medicamentos contra el cáncer suelen ser citotóxicos para los tejidos normales y para las células malignas,
por lo que el objetivo no es sólo mejorar la eficacia sino también reducir los efectos secundarios tóxicos,
como el daño al tejido del huésped y la disfunción inmunológica. El momento oportuno para la terapia
contra el cáncer puede lograr un equilibrio óptimo entre la tolerancia y la eficacia de los medicamentos
(figura 3). En trabajos anteriores, se demostró que la eficacia de más de 30 fármacos de quimioterapia varía
en más del 50 % según el tiempo de administración ( Levi, 2001 ; Innominato et al., 2014 ). Algunos de los
fármacos anticancerígenos más utilizados (por ejemplo, cisplatino, doxorrubicina, ciclofosfamida) presentan
toxicidades diferenciales según el momento de administración ( Cardoso et al., 1978 ; Hrushesky, 1985 ). Por
ejemplo, los experimentos de cronoquimioterapia con modelos de ratas para el cáncer encontraron un
beneficio máximo y efectos tóxicos mínimos cuando el cisplatino se administró en la parte media o posterior
de la fase activa, mientras que la doxorrubicina fue más efectiva cuando se administró cerca del final de la
fase de descanso diario (Hrushesky et al . ., 1982 ;Levi y otros, 1982a , 1982b ; Sothern et al., 1989 ). En
pacientes con cáncer de ovario avanzado, la administración de doxorrubicina por la mañana (p. ej., a las 6 a.
m.) y cisplatino por la noche (p. ej., a las 18:00 antes o después de la doxorrubicina) causó menos
complicaciones y toxicidad renal que la administración de doxorrubicina por la noche y cisplatino por la
mañana. ( Hrushesky, 1985 ; Sothern et al., 1989 ; Levi et al., 1990). Asimismo, los ensayos de cronoterapia
en pacientes con cáncer colorrectal metastásico mostraron que la terapia combinada programada con
irinotecán, oxaliplatino, 5-fluorouracilo (5-FU) y leucovorina produjo un retraso en el tiempo hasta la
progresión y una mayor supervivencia general con mayor tolerancia y seguridad, en comparación con la
terapia habitual. quimioterapia ( Levi et al., 1997 ; Gholam et al., 2006 ; Innominato et al., 2020b ).
Figura 3.
Cronoterapia para el tratamiento del cáncer. Se ha propuesto la cronoterapia con un medicamento o
régimen anticancerígeno para mejorar la tolerancia y la seguridad del huésped (a) y la citotoxicidad del
tumor (b). (a) Tolerancia de los tejidos a la terapia anticancerígena programada. El nivel máximo y mínimo
antifásico de DPD, una enzima de eliminación de 5-FU, y TS, se han asociado con la toxicidad reducida del
tratamiento con 5-FU sincronizado circadiano. Además, se han utilizado variaciones diarias de GSH, un
potente antioxidante, como biomarcador de tolerancia del huésped para el uso de fármacos
anticancerígenos a base de platino (por ejemplo, oxaliplatino, cisplatino). La doxorrubicina y la radiación
generalmente son más efectivas y con menos efectos secundarios por la mañana. (b) Toxicidad tumoral en
respuesta a agentes antitumorales programados. Varios medicamentos contra el cáncer se dirigen a las fases
del ciclo de las células tumorales, incluida la fase G1 (Seliciclib), Transición de fase GS (Palbocicilib), fase S (5-
FU) y fase M (docetaxel). En particular, algunos tejidos tumorales muestran ritmos del ciclo celular
antifásicos con respecto a los del huésped, lo que destaca la eficacia potencial de la quimioterapia
programada para coincidir con una alta vulnerabilidad de las células tumorales y una baja toxicidad para el
tejido normal. Abreviaturas: M = mitosis; G = Crecimiento celular; DPD = dihidropirimidina
deshidrogenasa; GSH = glutatión; TS = timidina sintasa; 5-FU = 5-fluorouracilo; S = síntesis de ADN. M =
mitosis; G = Crecimiento celular; DPD = dihidropirimidina deshidrogenasa; GSH = glutatión; TS = timidina
sintasa; 5-FU = 5-fluorouracilo; S = síntesis de ADN. M = mitosis; G = Crecimiento celular; DPD =
dihidropirimidina deshidrogenasa; GSH = glutatión; TS = timidina sintasa; 5-FU = 5-fluorouracilo; S = síntesis
de ADN.

Varios mecanismos potenciales pueden subyacer a los beneficios de la programación diaria para reducir la
toxicidad de los medicamentos contra el cáncer ( Levi, 1994 ). El análisis computacional de los resultados
experimentales y clínicos reveló que el momento adecuado para administrar un fármaco (p. ej., 5-FU,
oxaliplatino) puede producir una citotoxicidad mínima en una población celular, p. ej., células normales, y al
mismo tiempo mostrar una alta citotoxicidad hacia una población celular diferente, p. ej., células tumorales.
células ( Altinok et al., 2009). Esto subraya una ventaja potencial de la cronoterapia para mejorar
simultáneamente la cronotolerancia y la cronoeficacia. A nivel molecular, la respuesta rítmica y la toxicidad
del 5-FU dependen de las oscilaciones circadianas en la actividad de la timidilato sintasa (TS), su objetivo
molecular, y de la actividad de la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD), la enzima limitante de la velocidad
responsable de la eliminación del 5-FU. -FU ( Harris et al., 1990 ; Johnston et al., 1995 ; Lincoln et al.,
2000 ; Salonga et al., 2000 ; Pullarkat et al., 2001). De acuerdo con esto, un estudio clínico reciente encontró
que la oscilación circadiana de DPD, con actividad máxima a las 4:00 pm y mínima a las 4:00 am, modula la
biodisponibilidad y eficacia dependiente del tiempo del 5-FU (Jacobs et al . , 2016 ). Por otro lado, el
glutatión, un tripéptido antioxidante implicado en la desintoxicación de medicamentos, mostró una
fluctuación diaria con concentraciones máximas en la tarde (~4 pm), reduciendo así mejor la toxicidad
causada por los medicamentos con platino (por ejemplo, cisplatino, oxaliplatino) a esa hora. tiempo ( Zeng et
al., 2005 ). El conocimiento de estos mecanismos circadianos se ha aprovechado ampliamente para diseñar e
implementar ensayos clínicos recientes, como la quimioterapia cronomodulada con 5-FU o cisplatino más
radioterapia para el carcinoma nasofaríngeo ( Gou et al., 2018).; PX Zhang et al., 2018a ). Es importante
destacar que un análisis reciente de un conjunto de datos de un ensayo aleatorio muestra que la
administración de irinotecán por la mañana a los hombres y por la tarde a las mujeres reduce la toxicidad, lo
que sugiere que se debe tener en cuenta el género a la hora de programar la administración del fármaco
(Innominato et al., 2020a ) .
La quimioterapia contra el cáncer puede dirigirse a los ritmos del ciclo celular de los tumores.

Además de los ritmos circadianos del huésped, la dinámica diaria en los tumores puede orientarse para un
tratamiento óptimo (Figura 3b). Por ejemplo, un ritmo circadiano en el ciclo celular se informó por primera
vez en muestras de biopsia de células mamarias humanas en 1966 ( García-Sainz y Halberg, 1966 ). Estudios
clínicos posteriores mostraron picos de mitosis de células cancerosas dependientes de la hora del día en los
tumores de la mayoría de los pacientes con diferentes patrones circadianos en cánceres de diferentes
orígenes ( Klevecz et al., 1987 ; Smaaland et al., 1991 ; Hrushesky et al. , 1998 ). Un estudio de citometría de
flujo con pacientes con cáncer de ovario reveló que la proliferación de células tumorales, determinada por el
porcentaje de células en fase S (síntesis de ADN), presenta un ritmo de 24 h muy significativo con un pico
entre media y última hora de la mañana, casi 12 h de cada día. fase con proliferación de células no tumorales
en tejidos normales (Klevecz et al., 1987 ). Dado que la mayoría de la quimioterapia se dirige al ciclo celular,
la quimioterapia se puede programar para que coincida con una alta vulnerabilidad de las células tumorales
y una baja toxicidad para el tejido normal ( Klevecz et al., 1987 ). En apoyo de este enfoque, estudios
preclínicos y clínicos posteriores sobre el cáncer informaron que los fármacos específicos de la fase del ciclo
celular como el cisplatino o el 5-fluorouracilo (5-FU) (específico de la fase S), docetaxel (específico de la fase
M) y seliciclib (específico de la fase G1) ) tienen máxima eficacia y mínima toxicidad en momentos
específicos del día ( Tampellini et al., 1998 ; Iurisci et al., 2006 , 2009 ; Bernard et al., 2010). Más
recientemente, se descubrió que palbociclib (PD-0332991), un inhibidor selectivo de la quinasa dependiente
de ciclina (CDK) 4/6 responsable de la progresión del ciclo celular G1/S, reduce el crecimiento de células
cultivadas y tumores de ratón en un tiempo de manera específica del día ( Y. Lee et al., 2019a ) (Figura 3b).
La regulación circadiana del ciclo de las células tumorales puede afectar la quimioterapia contra el cáncer.

Se siguen revelando conexiones moleculares entre el reloj circadiano y el ciclo celular ( Gaucher et al.,
2018 ; Farshadi et al., 2020 ). De hecho, la mayoría de los genes que regulan pasos críticos del ciclo celular
están controlados por el reloj circadiano. Los genes clave que exhiben ciclos circadianos de expresión génica
de manera dependiente de CLOCK/BMAL1 incluyen c-MYC y ciclina D1, que inducen la entrada a la fase S, y
Wee1 que marca la entrada a la fase M (Fu et al., 2002; Matsuo et al . ., 2003 ; Granda et al., 2005 ; Gaucher
et al., 2018 ; Y. Lee et al., 2019a). La regulación circadiana también se extiende a reguladores adicionales del
ciclo celular y controladores de puntos de control (p. ej., p21, p16/INK4a, p27 y p57), así como a factores de
la vía de señalización del ciclo celular (p. ej., proteína quinasa activada por mitógenos, Wnt/β-Catenina,
transformadora del crecimiento). factor), ( Sotak et al., 2014 ). Además, la respuesta al daño del ADN, la
reparación del ADN y las vías de señalización apoptótica, que están estrechamente asociadas con los puntos
de control del ciclo celular, están directamente controladas por el reloj circadiano (Antoch et al., 2005;
Gauger y Sancar, 2005; Gorbacheva et al . , 2005). ; Kang et al., 2009 , 2010 ; Sancar et al.,
2010 ; Gaddameedhi et al., 2012 ).

Los estudios en animales y celulares muestran que las perturbaciones del gen del reloj alteran la mitosis
rítmica y la proliferación celular, así como el crecimiento tumoral, lo que sugiere una coordinación circadiana
del ciclo celular en los tumores ( Wood et al., 2008 ; Taniguchi et al., 2009 ; X. Yang et al.,
2009a , 2009b ; Kang et al., 2010 ; N. Zhao et al., 2013 ; Puram et al., 2016 ; Kiessling et al., 2017 ; WH Chang
y Lai, 2019 ; Dong et al., 2019 ; Shafi et al., 2021). Además, la mejora de los ritmos circadianos intratumorales
con agentes sincronizadores del reloj (p. ej., dexametasona, forskolina, choque térmico) da como resultado
menos células en la fase S y más en la fase G1 e inhibe el crecimiento tumoral (Kiessling y Cermakian,
2017 ) . Esto sugiere que la función supresora de tumores del reloj circadiano se produce mediante la
inducción de la detención del ciclo celular. Por otro lado, algunos genes reloj se han asociado con un mayor
crecimiento tumoral, aunque probablemente no a lo largo del ciclo celular (ver más abajo).

La eficacia anticancerígena dependiente de la hora del día ahora se ha relacionado con la expresión de genes
específicos del reloj circadiano. El alquilante de ADN temozolomida y el inhibidor de la topoisomerasa I,
irinotecán, mostraron toxicidad rítmica en células de glioblastoma y cáncer colorrectal, respectivamente, con
una sensibilidad máxima al fármaco cerca del pico de expresión de Bmal1 ( Ballesta et al., 2011 ; Dulong et
al., 2015 ; Slat et al. ., 2017 ). Los ritmos citotóxicos fueron eliminados cuando se silenció Bmal1 , lo que
sugiere un papel directo del reloj ( Ballesta et al., 2011 ; Dulong et al., 2015 ; Slat et al., 2017).). Según se
informa, un nivel elevado de Bmal1 aumenta la sensibilidad del cáncer colorrectal y de las células del
carcinoma de células escamosas de la lengua al oxaliplatino y al paclitaxel ( Zeng et al., 2014 ; Tang et al.,
2017 ). Al igual que Bmal1, Per2 es un modulador circadiano eficaz de agentes que dañan el ADN (p. ej.,
oxaliplatino), cuya eficacia en injertos tumorales de carcinoma de células escamosas orales humanos puede
potenciarse enormemente con la administración oportuna en el pico de expresión de PER2 (Tang et al.,
2019 ) . . Mecánicamente, PER2 suprime periódicamente la transcripción del antígeno nuclear de células
proliferantes (PCNA), lo que, a su vez, impide el mecanismo de reparación del ADN inducido por el fármaco,
aumentando así la sensibilidad al fármaco ( Tang et al., 2019).). Además de los productos químicos dirigidos
a la reparación del ADN, los modelos de xenoinjerto tumoral revelaron que otros compuestos sintéticos (p.
ej., SR9009, bortezomib, inhibidor de la aldehído deshidrogenasa) o naturales (p. ej., curcumina) ejercen una
actividad antitumoral dependiente de la hora del día a través de factores metabólicos circadianos en
glioblastoma, hígado. y células de cáncer de mama ( Sarma et al., 2016 ; Matsunaga et al., 2018 ; Wagner et
al., 2019a , 2019b ). Los compuestos anticancerígenos que tienen actividad específica en la hora del día
también se identificaron sistemáticamente mediante un análisis celular, que demostró que la citotoxicidad
de múltiples fármacos se anula al eliminar Bmal1 de las células cancerosas ( Y. Lee et al., 2021 ). . bmal1la
ablación también afectó el crecimiento de un modelo de injerto tumoral de melanoma, así como la
sensibilidad de la hora del día a los inhibidores de HSP90 en este modelo ( Y. Lee et al.,
2021 ). Curiosamente, las acciones rítmicas de los inhibidores de HSP90 requieren no solo ritmos circadianos
intactos sino también un ciclo celular sincronizado, lo que sugiere que la regulación circadiana de la dinámica
celular en los tumores puede dictar la especificidad de la hora del día de los medicamentos contra el cáncer
(Y. Lee et al., 2021 ).
La radioterapia para tratar el cáncer también puede beneficiarse de la consideración de la hora del día.
Además de la cronoterapia basada en fármacos, existe evidencia creciente, aunque limitada, de que la
radiación, el tratamiento estándar para la mayoría de los tumores cerebrales y periféricos, puede ser más
efectiva en momentos específicos del día (Mazzola et al., 2021 ) . Según una revisión reciente, la radioterapia
administrada por la mañana redujo significativamente la carga de síntomas causados por un
adenocarcinoma, con efectos mínimos sobre el tejido mucoso y la piel sanos ( Shuboni-Mulligan et al., 2019 )
(Figura 3a). El género también parece afectar las respuestas temporales a la radioterapia porque las
pacientes con metástasis óseas dolorosas, pero no los hombres, mostraron una respuesta significativamente
mejor en el intervalo de 11:00 a. m. a 2:00 p. m. en relación con otras ventanas de tiempo (Chan et al.,
2017) . ). Dada la regulación circadiana de la respuesta al daño del ADN y la maquinaria de reparación, como
se analizó anteriormente, se espera que el momento óptimo de la radioterapia, así como de los agentes
anticancerígenos genotóxicos, presente una buena opción para minimizar los efectos secundarios negativos
del tratamiento.
El reloj circadiano puede ser el objetivo de la inmunoterapia contra el cáncer.

En la última década, ha habido un cambio de paradigma sobre el papel del sistema inmunológico en la
terapia contra el cáncer, con varias terapias nuevas que ahora están aprobadas por la FDA para mejorar e
incluso diseñar el sistema inmunológico para atacar los tumores. Algunas de estas nuevas terapias pueden
beneficiarse de la cronoterapia porque el reloj molecular del tumor influye en el microambiente del tumor y
la infiltración de células inmunitarias ( Cash et al., 2021 ; Z. Zhang et al., 2021b ). En múltiples tipos de
cáncer, la expresión del gen central del reloj circadiano también se ha relacionado con el
procesamiento/presentación del antígeno tumoral, la inmunogenicidad del tumor y el fenotipo del antígeno
leucocitario humano (HLA), aunque el hecho de que estas vías estén reguladas hacia arriba o hacia abajo
depende del tipo de tumor (Liu et al . ., 2019). Un análisis exhaustivo de 340 melanomas metastásicos del
conjunto de datos The Cancer Genome Atlas reveló que un nivel más alto de BMAL1 se asocia con una mayor
infiltración de linfocitos T, así como una mayor expresión de la proteína de muerte celular programada 1
[PD-1] de la molécula de superficie del punto de control inmunológico y su tumor. ligando [PD-L1]). Esto se
correlacionó con una mejor respuesta objetiva a la inmunoterapia antiPD1, que activa las células T, y una
mejor supervivencia general del paciente ( de Assis et al., 2018 ). Asimismo, el análisis multiómico mostró
que el nivel de infiltración de células T CD8 se correlaciona positivamente con los niveles de expresión de
CLOCK y BMAL1 en adenocarcinomas de pulmón y carcinomas de células escamosas de pulmón ( Y. Yang et
al., 2019). Para respaldar un efecto beneficioso de las respuestas inmunitarias dependientes del reloj
tumoral, múltiples agonistas de ROR (p. ej., LYC-55716), que son activadores de la transcripción de BMAL1,
se encuentran ahora en ensayos preclínicos y clínicos, y muestran buena tolerabilidad, seguridad y
farmacocinética en tratamientos únicos o combinados. con agentes inmunoterapéuticos existentes ( Cash et
al., 2021 ). Por otro lado, un estudio reciente con células madre de glioblastoma (GSC) derivadas de
pacientes reveló que CLOCK y su socio heterodimérico, BMAL1, mejoran la autorrenovación de GSC
mediante la regulación positiva transcripcional de la proteína 3 similar a la olfactomedina (OLFML3), una
quimiocina proangiogénica que recluta microglía inmunosupresora en el microambiente tumoral ( Chen et
al., 2020). Esto también se corresponde con un modelo de pronóstico reciente que sugiere que los genes del
reloj circadiano promueven la progresión del glioma al afectar la infiltración inmune del tumor y la
proliferación de células tumorales ( Z. Wang et al., 2021 ).

Aunque la cronoquimioterapia se muestra prometedora, principalmente en estudios preclínicos, el

cronotipo, el género, la edad, el estado de la enfermedad y las diferencias genéticas en el estado del ritmo
pueden contribuir a la variabilidad farmacodinámica entre los pacientes con cáncer, lo que plantea un
desafío enorme en la terapia del cáncer (Ozturk et al., 2017; Pariollaud ) . y Lamia, 2020 ). Además, la
perturbación ambiental o fisiológica de los ritmos circadianos, como el trabajo por turnos, los horarios
anormales del sueño, el estrés psicosociológico irregular y las enfermedades, pueden causar variabilidad
interindividual tanto en el crecimiento del cáncer como en la respuesta a la terapia contra el cáncer (Y. Lee
et al., 2019a ; Walker et al., 2020a ; Koritala et al., 2021). La alteración circadiana también puede estar
relacionada con la pérdida crónica de sueño y la depresión que sufren muchos pacientes con cáncer después
del diagnóstico y tratamiento ( Innominato et al., 2014 ; Telias y Wilcox, 2019 ). Por lo tanto, entrenar o
mejorar el reloj biológico con exposición a la luz, horarios de comidas o ejercicio programados, junto con un
régimen de quimioterapia cuidadosamente programado, puede mejorar el bienestar del paciente y el
tratamiento antitumoral.
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CONCLUSIÓN

En los últimos 25 años, una extensa investigación en cronobiología ha ampliado nuestra comprensión del
papel funcional y el mecanismo del reloj circadiano en la salud y la enfermedad humanas. El conocimiento
de las interacciones entre los relojes del cuerpo y entre los relojes y casi todos los sistemas fisiológicos no
sólo ha dilucidado la fisiología y fisiopatología circadiana, sino que también ha dado lugar a algunas
recomendaciones terapéuticas exitosas. A pesar de los avances sustanciales en esta área, quedan varias
preguntas por resolver. (1) ¿Los beneficios terapéuticos de las pequeñas moléculas existentes que se dirigen
a los componentes del reloj están mediados enteramente por esos componentes? Muchos fármacos tienen
múltiples objetivos, por lo que es importante confirmar que los efectos relevantes están mediados por la
molécula del reloj en cuestión; Esto se puede hacer administrando el fármaco a células o animales que
carecen de esa molécula de reloj.Dierickx et al., 2019 ). Por otro lado, como la mayoría de las vías de
señalización celular a las que se dirigen los compuestos terapéuticos interactúan con el mecanismo de reloj
molecular, es posible que el tratamiento farmacológico afecte la fisiología circadiana incluso si las moléculas
del reloj no son el objetivo directo relevante. En apoyo de esto, varios fármacos anticancerígenos o
antiepilépticos alteran los ritmos de los pacientes, provocando trastornos del sueño y del estado de ánimo,
lo que a su vez afecta la recuperación (Ozturk et al., 2017; Griggs et al., 2018; Jin et al . , 2020). (2) ¿Un
tratamiento dirigido a una molécula de reloj actúa realmente a través de una vía/mecanismo
circadiano? Esto es análogo a la cuestión de si los fenotipos de las inactivaciones del gen del reloj reflejan la
función circadiana o son el resultado de efectos independientes del reloj de esos genes en la
transcripción. Un mecanismo circadiano estaría implicado para una terapia si se pudieran manipular otros
componentes del reloj para producir el mismo efecto. Además, estudios rigurosos pueden establecer que los
biomarcadores y efectos fisiológicos relevantes están regulados circadianamente. (3) ¿Cuán generalizable es
la aplicación de la medicina circadiana? La variabilidad individual en los ritmos circadianos, causada por
factores genéticos o ambientales (por ejemplo, cronotipo, estilo de vida, enfermedad, edad), podría tener
efectos significativos en el tratamiento. lo que sugiere que es posible que sea necesario individualizar la
cronoterapia para los pacientes. Con el creciente desarrollo de herramientas y estrategias
cronoterapéuticas, puede ser razonable esperar que la cronoterapia integrativa mejore la prevención y el
tratamiento de múltiples trastornos.
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EXPRESIONES DE GRATITUD

El trabajo fue apoyado por la Facultad de Medicina Elson S. Floyd de YL, el NIH (R37-NS-048471) y el Instituto
Médico Howard Hughes (HHMI) de AS, y la Children's Tumor Foundation (2019-05-004) y el DOD
( NF180079) y NIH (R01HL134923) según JMF
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Notas a pie de página

 DECLARACION DE CONFLICTO DE INTERES

Los autores no tienen posibles conflictos de intereses con respecto a la investigación, autoría y/o publicación
de este artículo.
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