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RESEÑAS

Integración de sistemas neuroinmunes

en la neurobiología de la depresión.
Eric S. Wohleb1, Tina Franklin1, Masaaki Iwata2 y Ronald S. Duman1
Resumen | Los datos de estudios clínicos y preclínicos indican que la desregulación inmune, específicamente de los
procesos inflamatorios, se asocia con síntomas del trastorno depresivo mayor (TDM). En particular, los niveles elevados de citocinas
proinflamatorias circulantes y la activación concomitante de la microglía residente en el cerebro pueden provocar síntomas de
comportamiento depresivos. La exposición repetida al estrés psicológico tiene un profundo impacto en las respuestas inmunes
periféricas y perturba la función de la microglía cerebral, lo que puede contribuir a los cambios neurobiológicos subyacentes al
TDM. Aquí revisamos estos hallazgos y discutimos los estudios en curso que examinan los mecanismos neuroinmunes que
influyen en la actividad neuronal y la plasticidad sináptica.

Las intervenciones dirigidas a las vías celulares y moleculares relacionadas con el sistema inmunitario pueden beneficiar a
subconjuntos de pacientes con TDM con desregulación inmunitaria.

endotoxina
Componente de la pared celular
bacteriana que se une a los
receptores de reconocimiento de
patrones en las células
inmunitarias del huésped y
provoca respuestas inflamatorias sin infección persistente.
TDM o incluso causar síntomas depresivos en humanos11­13.
El trastorno depresivo mayor (TDM) es una enfermedad heterogénea que
causa una discapacidad profunda en todo el mundo y afecta a entre el 7 %
y el 12 % de los hombres y entre el 20 % y el 25 % de las mujeres1–3. Los
síntomas del TDM están asociados con factores estructurales y neuroquímicos. fisiopatología del TDM.
déficits en regiones cerebrales corticolímbicas4–8. Aunque los factores
genéticos confieren cierto riesgo hereditario de desarrollar TDM9,10, es
evidente que la exposición a factores estresantes psicosociales y
ambientales traumáticos o repetidos puede aumentar la vulnerabilidad al
Los estudios con roedores han demostrado que el estrés psicosocial o
ambiental repetido provoca déficits de plasticidad sináptica y desregulación
de los neurotransmisores, lo que conduce a un comportamiento similar a la
depresión 14,15. Coincidiendo con estas respuestas neurobiológicas, la
exposición al estrés tiene consecuencias fisiológicas e inmunológicas
considerables; dicha exposición conduce a aumentos en la expresión de
citocinas proinflamatorias (como la interleucina­1β (IL­1β), el factor de
que alteran los circuitos de recompensa en el cerebro e inducen síntomas
similares a los depresivos22,23. En conjunto, estos hallazgos implican una
desregulación (asociada al estrés) del sistema inmunológico innato en la
Otro indicio de que la inflamación puede tener un papel clave en el TDM
es la alta tasa de comorbilidad del TDM con enfermedades inflamatorias
crónicas, incluidas enfermedades cardiovasculares, diabetes y cáncer24.
Los procesos inflamatorios a largo plazo son factores clave en la
patogénesis de estas enfermedades sistémicas. En particular, la IL­1β
desempeña un papel destacado en diversos aspectos de la aterosclerosis,
incluida la adhesión celular temprana, la propagación de lesiones y la
trombosis25.
De manera similar, los procesos inflamatorios se observan en el cáncer, en
el que promueven el desarrollo y progresión tumoral26. Además, la
inflamación contribuye a la fisiopatología de los trastornos neurodegenerativos
como la enfermedad de Alzheimer, y las personas con enfermedad de
Alzheimer tienen altas tasas de depresión27–29. En conjunto, estos

necrosis tumoral (TNF) y la IL­6) en la sangre y el cerebro16,17 . Además, resultados indican que las enfermedades inflamatorias crónicas pueden

1Departamentos de Psiquiatría y
Neurobiología, Facultad de
Medicina de la Universidad de Yale,
New Haven, Connecticut 06519,
EE. UU.
2División de Neuropsiquiatría,
Departamento de Cerebro y
Neurociencias, Facultad de
Medicina de la Universidad
de Tottori, 86 Nishi­cho,
Yonago, Tottori 683­8503, Japón.
los estudios clínicos han demostrado que en la sangre de personas con
TDM se observan marcadores circulantes de activación inmune, como un
mayor número de granulocitos y monocitos18 y niveles elevados de TNF e
IL­619,20 .
Un mayor apoyo a la relación entre la inflamación sistémica y la depresión
reside en la evidencia que muestra que los pacientes con cáncer que
reciben inmunoterapia con citoquinas (como interferón­α (IFNα) más IL­2)
tienen un mayor riesgo de desarrollar síntomas depresivos21.
predisponer a los individuos al desarrollo y/o exacerbación de síntomas
depresivos.
En esta revisión, analizamos estudios que describen los mecanismos
mediante los cuales las señales inflamatorias periféricas y centrales, en
particular las provocadas por el estrés, son integradas por la microglía
residente en el cerebro, y cómo esta integración conduce a una función
neuronal alterada, plasticidad y comportamiento asociados. con TDM. Nos
centramos en la evidencia
que la exposición repetida al estrés psicológico provoca una desregulación

Correspondencia a RSD de las células mieloides periféricas y la microglía residente en el cerebro,

ronald.duman@yale.edu Además, estudios fundamentales han demostrado que la administración lo que da como resultado una liberación elevada de citoquinas
de endotoxinas (un ejemplo es el lipopolisacárido (LPS)) o citoquinas activa proinflamatorias en la circulación y el cerebro, e interacciones sinápticas
doi:10.1038/nr.2016.69
Publicado en línea el 9 de junio de 2016 las vías neuroinmunes. aberrantes. La evidencia reciente ha

RESEÑAS DE NATURALEZA | NEUROCIENCIA VOLUMEN 17 | AGOSTO 2016 | 497

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RESEÑAS

demostró que la activación del inflamasoma 3 (NLRP3) que contiene el Los estudios en modelos animales que utilizan paradigmas de
dominio NOD, LRR y pirina es un impulsor crítico de estas respuestas estrés psicosocial y ambiental han proporcionado evidencia directa de
neuroinflamatorias. atrofia neuronal. Por ejemplo, el estrés crónico impredecible o la
Estos estudios han identificado la microglía como mediadores críticos restricción repetida redujeron la complejidad dendrítica y la densidad de
de la función neuronal y han descubierto nuevos la columna en la CPF y el hipocampo de los roedores41,42.
vías que podrían apuntarse para tratar el TDM, particularmente en un La pérdida de espinas en estos modelos es consistente con la expresión
subconjunto de pacientes que tienen marcadores elevados de inflamación. reducida de genes relacionados con la sinapsis observada en el PFC y
el hipocampo de individuos deprimidos43,44 . La disminución de la
neurogénesis en el hipocampo después del estrés crónico también
Neurobiología de la depresión puede contribuir a la reducción del volumen45,46.
Las primeras teorías, basadas en gran medida en la evidencia de que Estos déficits inducidos por el estrés son bloqueados por la inhibición
los antidepresivos típicos bloquean la recaptación y el metabolismo de de los glucocorticoides, lo que indica un papel del eje HPA47,48 . Por el
las monoaminas (como la serotonina y la noradrenalina)30 contrario, la complejidad dendrítica en subconjuntos de neuronas de la
— propusieron que el TDM se debía a alteraciones en la neurotransmisión amígdala49 aumenta con la exposición al estrés en modelos de
de monoaminas31,32. Otros estudios han roedores, y la liberación elevada de glucocorticoides y el aumento de la
informaron alteraciones en el glutamato y el GABA, los principales señalización noradrenérgica central contribuyen a estas respuestas
neurotransmisores excitadores e inhibidores del cerebro, respectivamente, hipertróficas50. Los estudios con roedores también han demostrado
en modelos animales y en individuos con TDM33­35. Otros estudios que los cambios en las vías dopaminérgicas, que normalmente se
han demostrado que asocian con respuestas de recompensa, contribuyen a comportamientos
el eje hipotalámico­pituitario­suprarrenal (HPA) (el sistema neuroendocrino similares a los depresivos.
reactivo al estrés característico) y los aumentos de los glucocorticoides Dichos cambios incluyen alteraciones en la neuroplasticidad de las
circulantes contribuyen a la fisiopatología del TDM36,37. Además, los neuronas espinosas medias en el núcleo accumbens (NAc) que
estudios de neuroimagen han informado consistentemente una reducción subyacen a la evitación social y la desesperación conductual51.
del volumen de la corteza prefrontal (CPF) y del hipocampo en personas De hecho, los déficits inducidos por el estrés en las interacciones
con TDM, lo que indica que se produce atrofia neuronal en estas sociales se previenen mediante manipulaciones farmacológicas o
regiones38­40 (FIG. 1). genéticas que limitan las alteraciones estructurales de las neuronas
espinosas medias en respuesta al estrés15 (FIG. 1).

a PFC: neuronas piramidales de capa II/III y V

• ↓ Dendritas apicales
• ↓ Densidad de la columna dendrítica
• ↓ Receptores NMDA o AMPA
• ↓ Proteínas sinápticas
Estrés y
depresión Atrofia neuronal

(Atrofia neuronal también

reportada en el hipocampo)

dendrita

b NAc: neuronas espinosas medianas

• ↑ Procesos dendríticos
• ↑ Densidad de la columna dendrítica
• ↑ BDNF
Estrés y • ↑ Plasticidad sináptica
depresión
Hipertrofia neuronal

(También se reporta hipertrofia

en la amígdala)

Figura 1 | Neurobiología de la depresión. Estudios clínicos y preclínicos han demostrado que los síntomas
la naturaleza
depresivos| son
Neurociencia
Reseñas de
asociado con alteración de la neuroplasticidad y cambios en los niveles de neurotransmisores en varias regiones corticolímbicas del
cerebro. un | Los cambios observados en las neuronas piramidales glutamatérgicas de la corteza prefrontal (PFC) incluyen una
reducción de la longitud dendrítica apical y una disminución de la densidad de la columna dendrítica que se acompañan de
niveles disminuidos de receptores NMDA y receptores AMPA y otras proteínas asociadas a la sinapsis. Se informan respuestas distróficas
similares en el hipocampo. segundo | Por el contrario, los cambios asociados a la depresión observados en las neuronas espinosas
medias GABAérgicas en el núcleo accumbens (NAc) incluyen una mayor complejidad dendrítica que se asocia con niveles elevados de
factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). Se han informado efectos comparables en subconjuntos de neuronas de la amígdala.

498 | AGOSTO 2016 | VOLUMEN 17 www.nature.com/nrn

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Comportamiento de enfermedad
También hay evidencia de que estas alteraciones neurobiológicas se
Reducciones del aparato locomotor. revierten o atenúan con fármacos ansiolíticos y antidepresivos. Por ejemplo,
actividad, ingesta de alimentos e interacción la administración crónica del inhibidor selectivo de la recaptación de
social que son inducidas por factores serotonina (ISRS) fluoxetina aumentó notablemente la neurogénesis del
inflamatorios para facilitar la
hipocampo en ratas ingenuas52, y la ablación de la neurogénesis del
eliminación y recuperación de patógenos
hipocampo en ratones evitó los efectos antidepresivos de la fluoxetina en
y prevenir la propagación de infecciones.
ciertos modelos de depresión53.
anhedonia
Los estudios de modelos de estrés en roedores y paradigmas de
Un síntoma central de la depresión que se
condicionamiento del miedo han sugerido que los fármacos ansiolíticos,
manifiesta como una incapacidad para
experimentar placer durante actividades como el propranolol, antagonista de los receptores adrenérgicos β, reducen
que normalmente se disfrutan. el comportamiento similar a la ansiedad, en parte atenuando la hipertrofia
inducida por el estrés en la amígdala50. Además,
Caja 1 | Comportamiento de enfermedad y comportamiento similar a la depresión.
La inflamación induce secuelas conductuales caracterizadas por letargo, anorexia, hipersensibilidad al dolor
y reducción de la interacción social, denominadas colectivamente conducta de enfermedad.
Se observan síntomas similares en el trastorno depresivo mayor (TDM), lo que lleva a la hipótesis de que
mecanismos inmunes o relacionados con la inflamación están involucrados en la fisiopatología de los
trastornos de salud mental23. Un enfoque aceptado y utilizado con frecuencia para inducir una conducta de
enfermedad es mediante la provocación inmune periférica (por ejemplo, con endotoxina, un ejemplo de la
cual es el lipopolisacárido (LPS)). Junto con estas respuestas conductuales, los individuos
experimentan fiebre y muestran niveles elevados de citocinas y cortisol en plasma, y un aumento
en el número de monocitos y granulocitos circulantes. De manera similar, los síntomas conductuales del
TDM incluyen letargo, anhedonia y falta de motivación, y las personas con TDM muestran niveles elevados
de citoquinas y cortisol en plasma, así como un mayor número de monocitos y granulocitos circulantes.
Sin embargo, mientras que el comportamiento de enfermedad es transitorio y adaptativo (promueve
procesos inmunológicos para erradicar patógenos)224, el TDM es persistente y se asocia con
alteraciones desadaptativas en la neuroplasticidad y la neurotransmisión en estructuras
corticolímbicas específicas que conducen a una disminución del estado de ánimo14.
Sin embargo, las enfermedades y los comportamientos depresivos en humanos y modelos de roedores
son difíciles de distinguir. De hecho, una revisión reciente sugiere que la administración de
endotoxinas en humanos recapitula muchos síntomas del TDM. Por lo tanto, para analizar las contribuciones
de la disfunción inmune al TDM, es importante identificar características que puedan distinguir el
comportamiento de enfermedad de los síntomas de tipo depresivo en modelos experimentales de
comportamiento de tipo depresivo inducido por el estrés o relacionado con el sistema inmunológico.
Una de las características distintivas importantes es la duración de los síntomas: para ser clasificados
como "similares a los depresivos", los síntomas conductuales deben estar presentes después de la
resolución de los déficits locomotores, generalmente 48 horas después del desafío inmunológico. Además,
las diferencias en los cambios en los niveles de glucocorticoides y citocinas proinflamatorias pueden
diferenciar las enfermedades y los comportamientos de tipo depresivo. Por ejemplo, en los roedores, el
comportamiento de enfermedad a menudo coincide con aumentos inmensos (por
ejemplo, de 100 a 200 veces) en los niveles de ARNm de citoquinas proinflamatorias, mientras que
los cambios inducidos por el estrés en dicha expresión son modestos (por ejemplo, de 2 a 10 veces). ). De
manera similar, en estudios clínicos, la endotoxina induce niveles más altos de inflamación (100 a 2000 pg de
factor de necrosis tumoral (TNF) por ml de plasma) que los observados en el TDM (10 a 20 pg por ml).
Es importante destacar que algunos dominios de síntomas no están representados en la
conducta de enfermedad. Por ejemplo, la administración de endotoxinas no provoca anhedonia
prolongada, sentimientos de culpa o pensamientos suicidas58. En estudios clínicos, la administración de
citocinas o endotoxinas provocó un deterioro de la memoria, mientras que, en general, los pacientes con
TDM muestran déficits cognitivos que se caracterizan por una atención sesgada a los estímulos negativos.
Más allá de estas características, puede resultar difícil distinguir síntomas similares a los depresivos
asociados con el desafío inmunológico o el TDM. En modelos de roedores, los deterioros neurovegetativos y
cognitivos informados en modelos de depresión inducidos por endotoxinas o por estrés se superponen.
Además, los modelos de comportamiento depresivo inducido por estrés en roedores no pueden representar
diferentes subtipos de TDM porque a menudo implican síntomas concomitantes como disminución
de la motivación, anhedonia y déficits cognitivos. Esta falta de distinción es una cuestión importante
porque es posible que la desregulación inmune impulse la fisiopatología subyacente a las diferencias en los
síntomas neurovegetativos y cognitivos que definen los subtipos de TDM62. En consecuencia, los estudios
mecanicistas exhaustivos de roedores deben complementarse con paradigmas de comportamiento
complejos para distinguir los síntomas únicos y el papel de la desregulación inmune en los subtipos de
TDM.
RESEÑAS DE NATURALEZA | NEUROCIENCIA
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RESEÑAS
evidencia reciente ha demostrado que las rápidas respuestas antidepresivas
inducidas por la ketamina y la escopolamina se deben a la capacidad de
estos fármacos para aumentar el número y la función sinápticos en la CPF
y revertir el proceso neuronal.
Fisiopatología causada por el estrés54–56. En conjunto, estos estudios
indican que las alteraciones inducidas por el estrés en el sistema neurológico
Los sistemas endocrino y neurotransmisor causan adaptaciones
moleculares, celulares y sinápticas que contribuyen a los síntomas del
TDM.
Cada vez hay más pruebas que indican que una amplia disfunción
inmune central y periférica también puede contribuir a la neurobiología
del TDM. Varias vías neuroinmunes celulares y humorales están implicadas
en el desarrollo de conductas de tipo depresivo y pueden estar relacionadas
con una conducta de enfermedad, que tiene síntomas que se superponen
con los de la depresión (RECUADRO 1). Los estudios preclínicos y clínicos
han utilizado la administración de endotoxinas para
inducir respuestas inflamatorias que causan comportamientos similares a
los depresivos. Estos comportamientos inducidos por endotoxinas
ocurren en parte mediante la activación de la vía de la indolamina 2,3­
dioxigenasa (IDO); esta vía reduce la disponibilidad de serotonina y genera
varios metabolitos, incluido el ácido quinolínico, que actúa como agonista
del receptor NMDA57. Aunque estos estudios respaldan el vínculo entre la
inflamación sistémica y la depresión, se necesitan más estudios para
determinar si el desafío inmunológico recapitula la neuroplasticidad
alterada, como la atrofia neuronal en la PFC y el hipocampo, que caracteriza
al MDD58 (FIG. 1) .
La evidencia clínica directa ha implicado la desregulación inmune en
el TDM; por ejemplo, los individuos con TDM presentan un mayor número
de granulocitos y monocitos circulantes y niveles sanguíneos elevados de
proteínas de fase aguda18. Los metanálisis respaldan este vínculo, ya que
se informa que las personas con TDM tienen niveles constantemente
elevados de IL­6 y TNF circulantes, con elevaciones menos frecuentes
de IL­1β19,20. Los niveles circulantes elevados de marcadores
inmunológicos pueden vincular el estrés y la depresión, ya que la evidencia
clínica ha demostrado que el estrés psicológico puede aumentar los niveles
circulantes de citoquinas proinflamatorias59. Además, evidencia reciente
ha demostrado que los aumentos en los niveles de
Los factores de inflamación periférica (como las citocinas y la proteína C
reactiva (PCR)) en pacientes con TDM se asocian con reducciones
significativas en la conectividad entre la CPF ventromedial y el cuerpo
estriado ventral, que a su vez se correlacionan con un aumento de la
anhedonia, un síntoma central de la depresión60 .
Es importante señalar que otros estudios han sugerido que la
desregulación inmune puede observarse sólo en ciertos subtipos de TDM.
Por ejemplo, los pacientes con depresión melancólica muestran una
función elevada del eje HPA, mientras que los pacientes con depresión
atípica muestran niveles más altos de marcadores proinflamatorios
circulantes61.
Se postula que estas diferencias fisiopatológicas pueden contribuir a los
síntomas neurovegetativos o cognitivos que caracterizan cada subtipo de
TDM62. Estas diferencias potenciales en la fisiopatología y los
biomarcadores respaldan los estudios para investigar la contribución de las
vías inflamatorias y la desregulación inmune en subtipos específicos de
TDM.
VOLUMEN 17 | AGOSTO 2016 | 499
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RESEÑAS
Depresión melancólica
Un subtipo de depresión mayor
trastorno que se caracteriza
por anhedonia y disminución del afecto,
lo que lleva a un deterioro del
estado de ánimo en respuesta a
eventos positivos.
Depresión atípica
Un subtipo de depresión mayor
trastorno que se caracteriza
por fatiga general, aumento de
sueño y aumento de peso, así
como cambios intensos de humor
basados en cosas extrañas.
circunstancias y factores.
autonómico
Un grupo de síntomas de
depresión, que incluyen, entre
otros, cambios significativos en el
peso y los patrones de
alimentación, patrones de sueño y
sensibilidad a problemas interpersonales.
500 | AGOSTO 2016 | VOLUMEN 17
La inflamación periférica se transmite fácilmente al cerebro y
estas señales inflamatorias están integradas por la microglía, los
macrófagos residentes en el cerebro. Los análisis histológicos post
mortem en el PFC y el hipocampo de personas con TDM que se han
suicidado han
encontraron cambios sólidos en la morfología y densidad microglial
que son característicos de la neuroinflamación63,64.
Estos hallazgos son consistentes con un estudio de neuroimagen
que muestra niveles elevados de proteína translocadora (TSPO), un
marcador de activación microglial en la tomografía por emisión de
positrones, en varias regiones del cerebro de pacientes con TDM
con sintomatología actual65. Los análisis del líquido cefalorraquídeo
de individuos deprimidos no han mostrado cambios en los niveles de
marcadores inflamatorios66,67; sin embargo, estos estudios
evaluaron cohortes relativamente pequeñas y se necesitan más
estudios para confirmar estos hallazgos. Otros informes han indicado
que las proteínas plasmáticas, incluidos los mediadores inflamatorios,
pueden acceder al cerebro en subconjuntos de pacientes con
TDM68,69. Además, los análisis de microarrays post mortem han
puesto de relieve alteraciones en las vías de las citoquinas y del
complemento en la CPF y el hipocampo de individuos
deprimidos70,71. En conjunto, estos estudios respaldan la hipótesis
de que la desregulación inmune y la activación microglial están
involucradas en la neurobiología del TDM22,72.
Comunicación neuroinmune
Durante las últimas tres décadas, los estudios de los sistemas
nervioso e inmunológico han revelado interacciones únicas, incluidas
vías bidireccionales que permiten a los mediadores inmunitarios
afectar la actividad neuronal y, a la inversa, permiten que el cerebro
influya en la función inmune73,74.
Los mediadores proinflamatorios periféricos (como IL­1β, TNF e IL­6)
pueden propagarse en el cerebro, pueden ser transportados
activamente por células epiteliales y endoteliales de la barrera
hematoencefálica o, en el caso de IL­1β, pueden ser transducido
selectivamente por el nervio vago75,76. Se produce una mayor
transmisión de estas señales de citocinas a través de mediadores
secundarios, como las prostaglandinas, que provocan respuestas
fisiológicas y conductuales. Muchas de estas vías convergen para
promover la activación de la microglía residente en el cerebro, que
también propaga la liberación de citoquinas proinflamatorias.
Estudios elegantes sobre la inflamación inducida por endotoxinas
han demostrado que estas vías neuroinmunes median elementos del
comportamiento de enfermedad, incluida la anorexia y la evitación
social, que se asemejan a los síntomas depresivos22
(RECUADRO 1). Los estudios preclínicos en roedores han
demostrado que la exposición a factores estresantes psicosociales
o ambientales activa vías neuroinmunes similares que promueven
comportamientos similares a los depresivos16,17.
Células inmunes derivadas periféricamente
Los estudios preclínicos han indicado que las células inmunes
derivadas periféricamente interactúan con el cerebro y
actúan como importantes moduladores de las respuestas
neuroinflamatorias77,78. Estudios en modelos de roedores han
demostrado que varios tipos de células inmunes periféricas, incluidos
monocitos, granulocitos, células dendríticas y linfocitos de células
T, están presentes en cantidades escasas en la vasculatura
cerebral, el plexo coroideo y las meninges. Estas células inmunes
periféricas surgen de células progenitoras hematopoyéticas y migran
al cerebro a través de la circulación y el
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sistema linfático. En condiciones fisiológicas, estas células inmunes
derivadas periféricamente apoyan la función neuronal y escanean el
cerebro en busca de patógenos o daños tisulares77,78 . Otros
estudios con roedores han demostrado que los macrófagos
perivasculares especializados derivados de monocitos dan forma a
los procesos neuroinflamatorios adaptativos mediante la síntesis de
prostaglandinas y la retroalimentación antiinflamatoria a otras células
neurovasculares durante la exposición a endotoxinas79,80.
Otras células inmunitarias del cerebro derivadas periféricamente,
incluidos los linfocitos, pueden proporcionar neuroprotección e influir
en la cognición, lo que impulsa la realización de más estudios para
examinar el papel de los linfocitos en el TDM81,82. Por el contrario,
la inflamación sistémica prolongada y la exposición crónica al estrés
hacen que las células inmunes derivadas periféricamente dejen de
realizar funciones homeostáticas, lo que lleva a una desregulación
de la función neuroinmune. Estas células inmunitarias derivadas de
la periferia tienen un potencial considerablemente mayor para liberar
citocinas proinflamatorias que la microglía residente y pueden afectar
profundamente el estado de ánimo y el comportamiento16,17. Esta
revisión se centra principalmente en el papel de los monocitos y
macrófagos en el TDM, ya que estas células han sido las más
estudiadas en modelos de neuroinflamación y estrés psicológico.
Efectos del estrés sobre las células inmunes periféricas. El estrés
psicosocial o ambiental activa rápidamente el eje HPA y el sistema
nervioso simpático (SNS), lo que lleva a la liberación de
glucocorticoides y catecolaminas (incluidas la adrenalina y la
noradrenalina) en los órganos diana y la circulación. En condiciones
fisiológicas, la activación del eje HPA y del SNS provoca respuestas
fisiológicas e inmunológicas adaptativas a estímulos estresantes
agudos73.
Por ejemplo, la activación neuroendocrina inducida por el estrés
agudo puede promover el tráfico de células inmunitarias por todo el
cuerpo, lo que promueve una respuesta inmunitaria beneficiosa en
determinadas condiciones83,84. Por el contrario, la activación
neuroendocrina inducida por estrés repetido causa efectos
considerables en el desarrollo, el estado de activación y la distribución
de las células inmunes periféricas que promueven respuestas
inflamatorias perjudiciales. Estudios en roedores han demostrado
que niveles elevados de glucocorticoides desplazan la hematopoyesis
de la médula ósea hacia una mayor producción de linajes de
monocitos y granulocitos85.
Además, el estrés crónico o la exposición prolongada a
glucocorticoides reducen la sensibilidad de las células inmunitarias a
la retroalimentación antiinflamatoria73. Estos hallazgos son
consistentes con los modelos de estrés de roedores que muestran un aumento
producción de células mieloides derivadas de la médula ósea que
muestran resistencia a los glucocorticoides, lo que conduce a una
regulación inflamatoria reducida86–89.
Las neuronas periféricas del SNS inervan directamente los
principales órganos inmunitarios, como la médula ósea, el bazo y los
ganglios linfáticos90,91. En consecuencia, estas vías pueden influir
en la función inmune, ya que muchas células inmunes, incluidos los
monocitos, expresan receptores adrenérgicos92,93.
La señalización del SNS inducida por el estrés tiene un profundo
efecto inmunomodulador, con una mayor liberación de catecolaminas
que conduce a la proliferación y movilización de células
hematopoyéticas en la médula ósea, lo que contribuye aún más a la
afluencia de células inmunes del linaje mieloide94,95 (FIG. 2 ) . En
modelos de estrés de roedores, este proceso
www.nature.com/nrn
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Derrota social
Un modelo estandarizado de
estrés psicosocial en roedores
inducido por perder un
enfrentamiento con un congénere.
contribuye a un aumento de los monocitos y granulocitos
circulantes96. En particular, los monocitos inmaduros
(CD11b+LY6Chi), que tienen un mayor potencial inflamatorio,
parecen movilizarse en roedores y humanos estresados97. Es
importante destacar que los estudios en modelos de roedores han
demostrado que estos monocitos inmaduros siembran el bazo y son
fuentes primarias de citoquinas proinflamatorias98.
Las intervenciones para bloquear la señalización noradrenérgica
pueden limitar la activación de las células mieloides asociadas al
estrés y la producción de citocinas proinflamatorias92,97,99. Los
estudios clínicos han revelado que el estrés en los primeros años
de vida o el estrés repetido promueven cambios transcripcionales en
Efecto de las células inmunes periféricas sobre la neuroinflamación.
Los cambios asociados al estrés en la distribución y función de las
células inmunitarias pueden tener un impacto considerable en el
estado inflamatorio del cerebro. La exposición repetida a la derrota
social aumenta el reclutamiento de monocitos periféricos en el
cerebro, lo que provoca un aumento de la neuroinflamación y
contribuye al desarrollo de conductas similares a la ansiedad102­105.
Otros estudios han demostrado que los monocitos productores de
IL­6 median la susceptibilidad a la evitación social inducida por la
derrota social en ratones, lo que es consistente con los datos clínicos
que muestran niveles plasmáticos elevados de IL­6 en individuos
con TDM resistente al tratamiento106 .

las células mononucleares periféricas que subyacen a la Estudios adicionales han demostrado que los monocitos derivados
susceptibilidad a respuestas hiperinflamatorias100,101. Estos del bazo contribuyen a un comportamiento similar a la ansiedad
hallazgos indican que los cambios inducidos por el estrés en el recurrente en un modelo de sensibilización al estrés107,108. Es
desarrollo y activación de las células mieloides periféricas podrían importante destacar que los enfoques genéticos y farmacológicos
influir en la fisiopatología de muchas enfermedades en todo el cuerpo. para bloquear el tráfico de monocitos al cerebro y reducir la
producción de citoquinas proinflamatorias disminuyeron los
comportamientos similares a la ansiedad y la depresión en modelos
Cerebro
de estrés en roedores16,17. Por lo tanto, estas alteraciones inmunes
Activación microglial ^ IL­1β periféricas asociadas al estrés pueden ser una fuente principal de
(CD11b+ CD45bajo) ↑ TNF
^ IL­6 niveles elevados de citocinas proinflamatorias circulantes observadas
Glándula

suprarrenal
en individuos con TDM, y probablemente contribuyen a las
↑ Monocitos Macrófagos cerebrales
alteraciones neuronales subyacentes a las conductas depresivas (FIG. 2) .
(CD11b+ LY6Chi) (CD11b+ CD45hiCX3 CR1+ )

Interacciones microglia­neurona
Sangre La microglia son macrófagos residentes en el cerebro de larga vida

^ IL­1β
que se originan a partir de progenitores de células mieloides del
↑ ESO ^ Monocitos (CD11b+ LY6Chi) ↑ TNF saco vitelino en las primeras etapas del desarrollo neurológico109.
^ GC ^ Granulocitos (CD11b+ LY6Cint) ^ IL­6
ESO
Las imágenes in vivo han revelado que la microglía muestra una
morfología única, con procesos delgados que examinan
GC
Bazo dinámicamente el microambiente neuronal en busca de diversas
↑ ESO ^ Monocitos (CD11b+ LY6Chi)
señales moleculares (como el ATP)110. Tras la activación, la
^ GC ^ Granulocitos (CD11b+ LY6Cint) microglía altera su morfología para exhibir un cuerpo celular
hipertrófico con procesos retraídos y condensados111,112 (FIG. 3)
e inicia vías de transcripción que conducen al procesamiento y
Médula ósea
liberación de citoquinas y otros mensajeros secundarios, como
↑ ESO Células progenitoras ↑ Monocitos prostaglandinas. En este contexto, la microglía actúa como
^ GC hematopoyéticas (CD11b+ LY6Chi)
^ GM­CSF ↑ Granulocitos contraparte celular clave de las neuronas, dando forma a su función
↓ CXCL12 (CD11b+ LY6Cint) durante condiciones homeostáticas y de estrés.
↓ Linfocitos
↓ Eritrocitos
Regulación fisiológica y funciones de la microglía.
En condiciones fisiológicas, la microglía está regulada por factores
solubles liberados por las neuronas (incluido (CX3CL1; también
Figura 2 | Cambios asociados al estrés en la función neuroinmune. Estrés| repetido
Reseñas Naturaleza
Neurociencia conocido como fractalquina), el factor estimulante de colonias 1
la exposición promueve la activación del eje hipotalámico­pituitario­suprarrenal (HPA), lo que lleva
(CSF1), el factor de crecimiento transformante β (TGFβ), IL­34,
a la liberación de glucocorticoides (GC) de la glándula suprarrenal a la circulación.
CD47 y CD200) y mecanismos dependientes del contacto113­116
La activación concomitante del sistema nervioso simpático (SNS) provoca la liberación
de catecolaminas en la sangre, así como la liberación localizada de noradrenalina (NA) en los ( FIG. 3). Uno de los factores reguladores más destacados es

órganos inmunitarios diana. Estas hormonas y neurotransmisores influyen en el
desarrollo, tráfico y estado de activación de las células inmunes periféricas y centrales.
Aquí, mostramos varios órganos inmunes que sufren cambios notables después de la exposición
al estrés. Los progenitores hematopoyéticos en la médula ósea se desplazan hacia la producción
de células mieloides y se libera un mayor número de monocitos y granulocitos en la sangre y el
bazo. Los monocitos que se acumulan en la sangre circulan por todo el cuerpo, incluido
el cerebro. En el cerebro, los monocitos pueden diferenciarse en macrófagos y contribuir a la
neuroinflamación inducida por el estrés. Las células inmunes en ratones pueden identificarse
mediante los marcadores celulares que se muestran entre paréntesis. En conjunto, estas
alteraciones asociadas al estrés en las funciones neuroinmunes contribuyen a un aumento
de las citocinas proinflamatorias en los tejidos periféricos y centrales de los individuos deprimidos.
CXCL12, quimiocina 12 con motivo CXC; CX3CR1, receptor 1 de quimiocina CX3C ; GM­CSF,
factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos; IL, interleucina; TNF, factor de
necrosis tumoral.
CX3CL1, que se expresa constitutivamente por las neuronas y
mantiene la microglía en un fenotipo inactivo mediante la unión a
su receptor CX3CR1 (REFS 117,118).
Curiosamente, los ratones transgénicos que carecen de CX3CR1
tienen un retraso en el desarrollo neurológico119, una conectividad
PFC­hipocampo deficiente y alteraciones en las interacciones
sociales120, así como una neurogénesis reducida en la edad
adulta121. Estos hallazgos indican que una deficiencia en la
regulación de la función microglial mediada por CX3CL1 puede
aumentar la susceptibilidad a un comportamiento depresivo o TDM.
La microglía también tiene un papel integral en el mantenimiento
de elementos sinápticos en condiciones fisiológicas122. La microglia
expresa receptores de glutamato,

RESEÑAS DE NATURALEZA | NEUROCIENCIA VOLUMEN 17 | AGOSTO 2016 | 501

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RESEÑAS

Condiciones basales y homeostáticas. Condiciones estresadas y neuroinflamatorias.

Activado
Célula célula microglial
microglial ramificada

Piramidal
neurona

CX3 CL1

– –
CX3CR1 _ CX3CR1 _
Neuroplasticidad
LCR1 desadaptativa:
Transcripción de NF­κB ?
CSF1R ? CSF1R
y producción
aumentada de
neurotrofinas. ?
TGFβR ?
TGFβR

TGFβ HMGB1
Plasticidad +
Promover la morfología FURIA + FURIA
homeostática y adaptativa:
microglial y
funciones homeostáticas Tráfico de AMPA, atp
Receptores NMDA y +
P2X7 GABA + P2X7
Núcleo

CD11b C3 CD11b
¿Eliminación de sinapsis? Transcripción de NF­κB
NLRP3
LE1

caspasa 1
1R
1RFNT

2RFNT

Niveles bajos de IL­1β,

TNF e IL­6 Pro­IL­1β
TNF IL­1β
HÚMEDO PRR

Figura 3 | Interacciones microglia­neurona en el cerebro homeostático ingenuo depresión en humanos. Muchas de estas vías de activación microglial Nature Reviews |
Neurociencia
y en el cerebro estresado o deprimido. En condiciones homeostáticas, las convergen en el regulador molecular de la inflamación, denominado
neuronas interactúan ampliamente con la microglía mediante la liberación inflamasoma 3 que contiene dominios NOD, LRR y pirina (NLRP3).
de factores solubles como CX3CL1, el factor estimulante de colonias 1 (CSF1) Se representa la integración de componentes moleculares que conducen a la
(o la interleucina­34 relacionada (IL­34)) y el factor de crecimiento producción y liberación de las citocinas proinflamatorias IL­1β y el factor de
transformante­β (TGFβ). Muchos de estos factores se unen a sus receptores necrosis tumoral (TNF). Estas citoquinas proinflamatorias pueden provocar
afines en la microglia para mantener estas células en un fenotipo cambios moleculares en las neuronas a través del receptor 1 de TNF
inactivo y de apoyo. Los modelos animales de depresión exhiben (TNFR1) y TNFR2, así como del receptor de IL­1 tipo 1 (IL­1R1).
perturbaciones de estas interacciones microglía­neurona, como CSF1R, receptor CSF1; DAMP, patrón molecular asociado al peligro; NF­κB,
reducciones tanto en CX3CL1 como en su receptor CX3CR1, y factor nuclear­κB; P2X7, purinoceptor P2X 7; PRR, receptor de
una liberación elevada del cuadro del grupo 1 de alta movilidad reconocimiento de patrones; RAGE, receptor de productos finales de
(HMGB1) y ATP. No está claro cómo influyen los factores reguladores como el CSF1
glicación
o el TGFβ
avanzada;
en el estrés
TGFβR,
y receptor de TGFβ.

El GABA, la acetilcolina y la noradrenalina y las fluctuaciones de
estos neurotransmisores influyen en la morfología y función de
la microglía123­125. Estudios fundamentales han demostrado
que la microglía responde de forma aguda a la actividad neuronal
y puede regular la eliminación de sinapsis a través de
mecanismos dependientes del contacto. Por ejemplo, los
procesos microgliales directamente opuestos a los elementos
sinápticos interactuaron dinámicamente con las sinapsis de una
manera dependiente de la actividad y, con un contacto
prolongado, contribuyeron a la pérdida de sinapsis
específicas126,127. Microglia refina los neurocircuitos durante
el desarrollo eliminando sinapsis de una manera dependiente de
la actividad; esto está mediado por CD11b (también conocido
como CR3) en la microglía128. Estos estudios resaltan las
funciones únicas de la microglía como macrófagos residentes en los microglia.
tejidos que. Similar
apoyan alasus
homeostasis129. Por lo tanto, las perturbaciones en la función
microglial podrían contribuir a la atrofia neuronal y los déficits
sinápticos causados por el estrés crónico en roedores y
observados en el TDM (FIG. 3).
Efectos del estrés sobre la microglía. Los datos convergentes de
estudios preclínicos indican que la exposición repetida al estrés
hace que la microglia experimente cambios morfológicos y
funcionales. Aunque las vías de señalización específicas que
inician la activación microglial asociada al estrés no están claras,
existe evidencia de que varios factores, como las hormonas del
estrés, las purinas, las citoquinas, los neurotransmisores y los
agonistas del receptor de reconocimiento de patrones (PRR),
pueden alterar directamente el estado de activación de la
plasticidad
efectos sobre
neuronal
periféricos.
y

502 | AGOSTO 2016 | VOLUMEN 17 www.nature.com/nrn

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minociclina
Un antibiótico de
tetraciclina que penetra en el
cerebro y que ejerce efectos
antiinflamatorios y
neuroprotectores al inhibir
supuestamente directamente la microglía. P2X144,145.
RESEÑAS DE NATURALEZA | NEUROCIENCIA
Las células inmunitarias, el estrés repetido o la administración de
glucocorticoides pueden estimular las respuestas de las citocinas
proinflamatorias microgliales a las endotoxinas o a la posterior exposición
al estrés130­132. Las fluctuaciones inducidas por el estrés en los
neurotransmisores, como el glutamato y el GABA, también pueden influir
en los estados de activación microglial y la motilidad124.
Los estudios in vitro de la microglía primaria de ratas han demostrado que
la ketamina, un antagonista del receptor NMDA, conocido por sus rápidos
efectos antidepresivos, también inhibe la liberación de citocinas
proinflamatorias inducida por endotoxinas133. También hay pruebas de
que los glucocorticoides y la señalización del glutamato pueden inducir la
proliferación de la microglía tras un estrés de inmovilización en ratones134.
Otros estudios de modelos de estrés de roedores han indicado que
Las alteraciones en la señalización entre neuronas y microglia, incluida
la disminución de la expresión de CX3CR1 y CX3CL1 después de una
derrota social103,108 y la reducción de CD200L después de un shock
ineludible132, alteran la función microglial. Estos informes sugieren que el
aumento del número microglial y la activación observados en muestras de
cerebro post mortem de individuos deprimidos y suicidas pueden estar
mediados parcialmente por niveles elevados de glucocorticoides,
señalización alterada de glutamato y GABA, y deterioro de las interacciones
reguladoras entre neurona y microglía (FIG. 3) . ).
Otras señales que activan la microglía, como los patrones moleculares
asociados a patógenos (PAMP; por ejemplo, endotoxinas) y los patrones
moleculares endógenos asociados al peligro (DAMP; por ejemplo, proteínas
de choque térmico), pueden contribuir a los comportamientos depresivos
inducidos por el estrés. Los PAMP y DAMP actúan a través de receptores
microgliales como los receptores tipo Toll (TLR) y el receptor de productos
finales de glicación avanzada (RAGE), que inician el procesamiento y la
liberación de mediadores inflamatorios y, por lo tanto, promueven la
señalización inflamatoria. Los roedores expuestos a repetidas derrotas
sociales, estrés crónico por choque de cola o administración de
glucocorticoides para modelar los efectos del estrés exhiben una regulación
positiva de TLR2 y TLR4 y respuestas exageradas de citoquinas
proinflamatorias a la estimulación por endotoxinas104,130,131 .
Estos hallazgos son consistentes con los efectos inmunomoduladores bien
establecidos de los glucocorticoides en el SNC135,136. Otros estudios
han demostrado que
El bloqueo de TLR2 y TLR4 previene el cebado de la microglía asociado
al estrés y las respuestas neuroinflamatorias posteriores137. Otros
agonistas de PRR, incluida la proteína de choque térmico 70 (REFS
138­140) y el grupo de alta movilidad del cuadro 1 (HMGB1)141,142,
también se han implicado en respuestas inflamatorias y trastornos
psiquiátricos inducidos por el estrés. La exposición al estrés aumenta los
niveles de HMGB1, que puede inducir respuestas de citoquinas
proinflamatorias en la microglía a través de RAGE141 unido a las células.
Además, un informe clínico ha demostrado que los niveles circulantes de
RAGE soluble disminuyen (lo que indica una mayor inflamación) en
personas que padecen TDM143. Estos estudios sugieren que la liberación
de DAMP inducida por el estrés puede iniciar cambios en la función
microglial que conducen a neuroinflamación y déficits de comportamiento
(FIG. 3).
Otra señal microglial importante en el cerebro es el ATP, que se une
a los receptores purinérgicos P1 y a dos subtipos de receptores purinérgicos
P2: los receptores metabotrópicos P2Y y los receptores ionotrópicos
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RESEÑAS
La activación de los receptores microgliales P2Y disminuye la señalización
proinflamatoria al promover la producción y liberación de factores
antiinflamatorios, como la IL­10, por parte de la microglia146­148, mientras
que la activación de los receptores P2X aumenta la señalización
proinflamatoria 149.
El papel de los receptores P2X7 en particular se ha estudiado en el
contexto del estrés y los trastornos psiquiátricos150,151 . Los ratones
con deficiencia del receptor P2X7 muestran una mayor resiliencia al
desarrollo de déficits de comportamiento después del estrés crónico150.
Curiosamente, un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en el gen
P2X7 se asocia con un mayor riesgo de depresión unipolar o bipolar152,153,
y estudios in vitro han demostrado que este SNP conduce a efectos de
ganancia de función, incluida una mayor estimulación de endotoxinas.
Producción de IL­1β154. Además, la actividad neuronal libera ATP, que
atrae procesos microgliales que luego reducen la actividad neuronal a
través de mecanismos dependientes del contacto que aún están por
definir155. Esta regulación dependiente de la actividad de la liberación de
ATP y la activación microglial podría contribuir a las consecuencias
neurobiológicas del estrés, porque se observa una mayor activación
neuronal en varios
Regiones cerebrales corticolímbicas después de estrés crónico en
roedores156. Otros estudios muestran que el estrés también induce con
fuerza cambios morfológicos (como aumentos en procesos ramificados)
que podrían limitar las interacciones microglía­neurona (revisado en REFS
157,158). Estas alteraciones morfológicas muestran especificidad
regional, que probablemente esté relacionada con efectos neurobiológicos
divergentes del estrés, así como con señales únicas derivadas de neuronas
que conducen a heterogeneidad microglial en regiones cerebrales
discretas159.
Se necesitan más estudios para definir las neuronas específicas.
­Factores derivados que subyacen a la función microglial específica de la
región del cerebro.
Varios estudios han indicado que las alteraciones específicas de
regiones cerebrales en la activación microglial son mediadores importantes
de las respuestas neuronales y conductuales al estrés. Las alteraciones
en la morfología microglial causadas por el estrés crónico de inmovilización
en ratas se asocian con déficits de memoria espacial que se previenen
mediante la administración del supuesto inhibidor de la microglia
minociclina160.
En ratones, la derrota social repetida provocó cambios morfológicos en la
microglía de la CPF, el hipocampo y la amígdala, así como comportamientos
similares a los de la ansiedad, y estos cambios se evitaron mediante el
bloqueo de los receptores β­adrenérgicos105. Los aumentos de los
procesos inflamatorios en el locus coeruleus y el rafe dorsal,
presumiblemente mediados por la microglía, se asociaron con estrategias
de afrontamiento pasivas en un modelo de derrota social161. En otro
estudio, el estrés impredecible a corto plazo provocó alteraciones
microgliales características indicativas de activación; sin embargo, la
exposición crónica al estrés provocó distrofia microglial en la circunvolución
dentada del hipocampo e indujo el desarrollo de conductas de tipo
depresivo162. En ratones con estrés crónico, factores estimulantes como
el CSF1 revirtieron la distrofia microglial en el hipocampo y revirtieron
comportamientos similares a los depresivos162. Estos estudios demuestran
que la microglía sufre cambios funcionales específicos de una región del
cerebro, y estas alteraciones contribuyen a las alteraciones del
comportamiento en los roedores.
modelos de estrés.
VOLUMEN 17 | AGOSTO 2016 | 503
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RESEÑAS
Acciones de la microglía sobre las neuronas. La microglía participa en la
regulación de muchos procesos fisiológicos que contribuyen a la homeostasis
neuronal122, y las alteraciones en la función microglial pueden inducir
cambios en la neuroplasticidad163. Este efecto podría ocurrir a través de
varios mecanismos, incluidos mecanismos dependientes del contacto o la
liberación de factores solubles (FIG. 3).
Varias líneas de evidencia han indicado que
Las citocinas y los mensajeros secundarios derivados de la microglía pueden
influir en la señalización intracelular que dirige la neuroplasticidad. Vías
transcripcionales específicas en las neuronas, incluida la vía canónica del
factor nuclear κB (NF­κB) relacionada con la inflamación, pueden promover
la plasticidad sináptica164. Se informa que la derrota social aumenta la
señalización del inhibidor de la quinasa κB (IKK), que a su vez aumenta la
fosforilación de IκB, lo que puede aumentar la actividad de NF­κB en la NAc.
Es importante destacar que los ratones que son susceptibles a la derrota
social tienen una mayor plasticidad de las neuronas espinosas del medio
NAc que pueden imitarse mediante la expresión viral de IKK y que es
necesaria para la evitación social165. Estas derrotas sociales inducidas
Los cambios en la plasticidad neuronal pueden estar relacionados con la
liberación localizada de citocinas proinflamatorias por parte de la microglía, de los astrocitos, que también son mediadores críticos de la
ya que otros estudios han demostrado que los aumentos inducidos por el estrés neuroplasticidad178.
en la señalización de IL­1β puede regular positivamente la actividad de NF­
κB en las neuronas166. Un estudio independiente demostró que la derrota
social aumentaba la actividad microglial de la ciclooxigenasa 1 (COX1) y la
producción de prostaglandinas, lo que disminuía la activación de las vías
mesocorticales, lo que a su vez contribuía a la evitación social167. Estos
estudios destacan el papel de los factores neuroinflamatorios derivados de la
microglía y su contribución a las alteraciones de la neuroplasticidad que
subyacen a los déficits de conducta.
Los mediadores neuroinflamatorios inducidos por el estrés, en particular
la IL­1β, contribuyen a la reducción de la neurogénesis del hipocampo y al
comportamiento depresivo asociado y a los deterioros cognitivos en
ratones168­170. Además, la derrota social repetida en ratones provocó la
activación microglial y el reclutamiento de monocitos periféricos en el
cerebro, donde se les ha implicado en una menor diferenciación de las
neuronas del hipocampo y en déficits de memoria espacial171. El estrés
crónico impredecible provocó una activación microglial que se asoció con un
rendimiento deficiente en el laberinto acuático de Morris. Estos déficits de
aprendizaje se asociaron con una potenciación disminuida a largo plazo y
una menor fosforilación de la subunidad del receptor AMPA GluR1 en el
hipocampo172. En ambos estudios, el supuesto inhibidor de la microglia
minociclina bloqueó los marcadores de activación microglial y normalizó los
trastornos de la memoria.
A pesar de estos efectos supuestamente nocivos de la inflamación
sobre la función neuronal, un estudio ha sugerido que ciertos mediadores
neuroinflamatorios, en particular las prostaglandinas, pueden respaldar las
respuestas neuronales y conductuales adaptativas inducidas por los
antidepresivos típicos. En este estudio, el citalopram ISRS aumentó la
expresión de citocinas proinflamatorias en la CPF de ratones ingenuos, y el
ibuprofeno atenuó esta inducción de citocinas y evitó los efectos conductuales
similares a los antidepresivos del citalopram173. En conjunto, estos hallazgos
indican que un equilibrio de niveles fisiológicos
504 | AGOSTO 2016 | VOLUMEN 17
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de los factores neuroinflamatorios es esencial para los mecanismos de
neuroplasticidad adaptativa174, y que las fluctuaciones pueden contribuir a
la neurobiología del TDM.
Las citocinas proinflamatorias liberadas por la microglía también pueden
influir en la neurobiología del TDM al inducir cambios moleculares en las
neuronas y otras glías, lo que lleva a cambios específicos de la región del
cerebro en la expresión de factores neurotróficos como el factor neurotrófico
derivado del cerebro (BDNF). . De hecho, el BDNF desempeña un papel
importante en la neurobiología del TDM, y los modelos de estrés en roedores
muestran consistentemente niveles reducidos de BDNF en el PFC y el
hipocampo, lo que conduce a la atrofia de las neuronas en estas regiones
del cerebro7 . Curiosamente, por el contrario, el estrés de inmovilización en
roedores provoca un comportamiento similar a la ansiedad que se asocia
con niveles elevados de BDNF en la amígdala175. De acuerdo con estos
hallazgos, se requiere una señalización mejorada del BDNF para los cambios
de neuroplasticidad inducidos por la derrota social en la NAc y la evitación
social176. Trabajos recientes también han sugerido que el BDNF derivado
de la microglía desempeña un papel integral en los mecanismos
homeostáticos de neuroplasticidad177 y, en el contexto del estrés, la
microglía puede verse desviada de proporcionar niveles apropiados de apoyo
neurotrófico. La activación microglial y la posterior liberación de citocinas
proinflamatorias pueden contribuir a la disminución del número y función
Otros estudios han indicado que los tratamientos antidepresivos que
explotan un vínculo entre la estimulación neuronal y los mecanismos
neurotróficos, como la terapia electroconvulsiva y la estimulación cerebral
profunda, están parcialmente mediados por mecanismos neuroinmunes179,180.
Las vías de señalización intraneuronal iniciadas por citoquinas
proinflamatorias también pueden provocar efectos neurofisiológicos al
afectar el tráfico de receptores de neurotransmisores. Por ejemplo, estudios
in vitro de neuronas primarias del hipocampo han demostrado que la
señalización de TNF controla la escala sináptica181 aumentando el tráfico
de receptores de glutamato AMPA y disminuyendo el número de receptores
GABA de superficie182,183. En cultivos de neuronas, la exposición a IL­6
puede aumentar los niveles de calcio intracelular y promover la excitación
después de la estimulación184,185.
Además, se ha identificado un nuevo subtipo de receptor de IL­1 (IL­1R3)
en el hipotálamo, el hipocampo y el tronco del encéfalo, que media las
respuestas neuronales fisiológicas a la IL­1β186. En conjunto, estos
hallazgos sugieren que la activación de la microglía inducida por el estrés
y la posterior neuroinflamación pueden provocar efectos neurobiológicos a
través de la señalización del receptor de citoquinas, lo que puede contribuir
a la neuroplasticidad divergente que contribuye a comportamientos similares
a los depresivos.
Estudios recientes han indicado que la remodelación de la estructura
neuronal mediada por la microglía puede contribuir a la plasticidad sináptica
y a los déficits de comportamiento causados por el estrés repetido. En
particular, la exposición crónica al estrés impredecible provocó un aumento
en la proporción de microglía del hipocampo que contenía estructuras
sinápticas y dendríticas, lo que sugiere que la microglía estaba fagocitando
activamente elementos neuronales. Curiosamente, los ratones que carecen
de CX3CR1 muestran una mayor fagocitosis de elementos neuronales y el
estrés crónico impredecible no mejoró aún más estos efectos. Inducido por
el estrés
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Antidepresivo tricíclico
Una clase química temprana de
fármaco antidepresivo que actúa
principalmente inhibiendo la
serotonina y la noradrenalina.
recaptación; sin embargo, los efectos
terapéuticos se retrasan varias semanas,
lo que sugiere que los cambios adaptativos
desempeñan un papel.
Monoamina oxidasa
inhibidores
Clase de fármacos antidepresivos que previenen
la descomposición enzimática de
las monoaminas y que normalmente se
utilizan cuando otros fármacos no son
eficaces.
RESEÑAS DE NATURALEZA | NEUROCIENCIA
Los déficits en la neuroplasticidad del hipocampo y la anhedonia
también se ocluyen en ratones que carecen de CX3CR1 (REF. 187).
Se informa que el agotamiento genético o farmacológico de la microglía
causa deterioro de la neuroplasticidad y el aprendizaje motor177,
aunque otro estudio no encontró ningún efecto significativo sobre el
aprendizaje espacial115. No se ha determinado si los efectos informados
de la microglía sobre la función cognitiva son el resultado de cambios
en la remodelación neuronal mediada por la microglía o de la eliminación
de sinapsis dependiente del contacto.
En conjunto, estos estudios resaltan varios mecanismos a través
de los cuales la microglía puede contribuir a déficits en la neuroplasticidad de P2X7 bloquea la anhedonia y los comportamientos similares a la
y la neurotransmisión, lo que puede agravar las vulnerabilidades
genéticas para aumentar el riesgo de desarrollar síntomas de
comportamiento depresivos.
el inflamasoma
Aunque existen varios mecanismos que contribuyen a las respuestas
inmunoinflamatorias periféricas y centrales, una vía molecular
convergente crítica es el complejo multiproteico NLRP3, también
denominado inflamasoma NLRP3.
En el cerebro, el inflamasoma NLRP3 se expresa principalmente
mediante microglía, macrófagos y astrocitos188.
Es importante destacar que el inflamasoma NLRP3 es un PRR
citoplasmático que reconoce PAMP y DAMP inducidos por agentes
infecciosos o procesos relacionados con enfermedades188 y, a su vez,
regula la activación de la caspasa 1, que conduce a la escisión y
liberación de citocinas proinflamatorias como la IL­1β189. ,190 (FIGURA
3). En particular, el inflamasoma NLRP3 se activa mediante una gama
muy diversa de señales moleculares. La activación del inflamasoma
requiere dos señales independientes. Primero, los ligandos de PRR
preparan las células inmunes al inducir la transcripción y traducción de
pro­IL­1β y, en algunos casos, al aumentar la expresión de NLRP3.
Una segunda señal, como el ATP, desencadena la formación del
complejo inflamasoma, que permite a la caspasa 1 escindir la pro­IL­1β
en la IL­1β madura, que luego puede liberarse de la célula189,190 .
Además de los PAMP convencionales, el inflamasoma NLRP3 es muy
sensible a moléculas derivadas del huésped, como el ATP191
extracelular. La capacidad de NLRP3 para responder a estas señales
de peligro endógenas (estériles) indica que podría inducir potencialmente
citoquinas proinflamatorias durante la exposición a factores estresantes
psicosociales o ambientales. Además, el inflamasoma NLRP3 ha sido
implicado en varias enfermedades inflamatorias sistémicas crónicas,
incluidas las enfermedades cardiovasculares, la diabetes y la obesidad,
y podría contribuir a las altas tasas de comorbilidad de estas
enfermedades con el TDM24.
Los estudios de investigación clínica y básica han implicado al
inflamasoma NLRP3 en las respuestas a la depresión y al estrés. Un
estudio clínico demostró que las personas deprimidas no tratadas tenían
niveles más altos de expresión del gen NLRP3 en células inmunes
mononucleares derivadas de la sangre, con elevaciones correspondientes respuestas inflamatorias201. Curiosamente, los antidepresivos típicos
en los niveles séricos de IL­1β que se correlacionaban con la gravedad
de los síntomas depresivos. Además, los individuos deprimidos tratados
con el antidepresivo tricíclico amitriptilina habían normalizado el NLRP3.
expresión genética y niveles plasmáticos de IL­1β, lo que sugiere que
el tratamiento antidepresivo atenuó el inflamasoma
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RESEÑAS
activación192. Los ratones expuestos a estrés leve crónico muestran
una mayor activación de NLRP3 y producción de IL­1β en el hipocampo,
y estos efectos se asociaron con anhedonia y comportamientos de tipo
depresivo193.
El bloqueo de la señalización de NLRP3 en este modelo redujo los
niveles de IL­1β en el hipocampo y mejoró el comportamiento de tipo
depresivo193. Además, los ratones que carecen de NLRP3 son
resistentes a la anhedonia y la ansiedad causadas por el estrés
crónico194,195. Los estudios de los mecanismos subyacentes a la
activación de NLRP3 en la microglia han indicado que la señalización
de ATP puede tener un papel, ya que la administración de un antagonista
ansiedad causados por el estrés crónico195. Por lo tanto, el inflamasoma
NLRP3 integra señales moleculares convergentes en células inmunes
periféricas y centrales y puede mediar las consecuencias conductuales
inducidas por el estrés.
Tratamientos inmunomoduladores
Aproximadamente dos tercios de los pacientes con TDM experimentan
alivio de los síntomas utilizando antidepresivos típicos; sin embargo,
hay un retraso en la respuesta terapéutica. Además, un tercio de los
pacientes no experimentan alivio de los síntomas, lo que significa que
se resisten al tratamiento. Estas diversas respuestas a los antidepresivos
típicos subrayan la naturaleza heterogénea del TDM y las posibles
diferencias en la fisiopatología196. Para desarrollar terapias más
efectivas para el TDM, particularmente para personas que son
resistentes a los agentes actualmente disponibles, se necesitan nuevos
medicamentos con mecanismos novedosos que se dirijan a la
fisiopatología de la depresión. Según la evidencia de que la
desregulación neuroinmune puede contribuir a la neurobiología de los
trastornos del estado de ánimo, nuevos agentes dirigidos a las vías
celulares y moleculares relacionadas con la inflamación pueden ser
eficaces en el tratamiento de subconjuntos de personas con TDM.
Estrategias actuales. De acuerdo con el papel de los procesos
relacionados con el sistema inmunológico en la fisiopatología del TDM,
los estudios básicos y clínicos han indicado que ciertas clases
La administración de antidepresivos puede atenuar la producción de
marcadores inflamatorios (revisado en REF. 197). Los datos clínicos
han demostrado que los ISRS pueden inducir reducciones en la circulación.
tar los niveles de PCR que se asocian con reducciones en los síntomas
depresivos 198,199. Estos estudios son consistentes con un metanálisis
que muestra que varios tipos de antidepresivos (incluidos los ISRS, los
antidepresivos tricíclicos y los inhibidores de la monoaminooxidasa
(IMAO)) redujeron los niveles circulantes de IL­1β en pacientes con
TDM. Curiosamente, aunque los síntomas mejoraron, los niveles
circulantes de TNF e IL­6 no se alteraron significativamente con el
tratamiento antidepresivo200, lo que sugiere que los mecanismos
neuronales pueden no ser el principal impulsor de la desregulación
inmune en todos los pacientes con TDM. Esta idea está respaldada
por un estudio de voluntarios sanos que demuestra que el tratamiento
previo con ISRS mitigó en gran medida los síntomas depresivos
inducidos por endotoxinas, pero no tuvo ningún efecto sobre las
(ISRS y agentes tricíclicos) inhibieron la liberación de TNF inducida por
endotoxinas por células similares a la microglía BV­2 murinas in vitro202
y también mejoraron la activación microglial en un modelo murino de
derrota social203. Estos estudios demuestran interacciones dinámicas
y bidireccionales entre los sistemas nervioso y
VOLUMEN 17 | AGOSTO 2016 | 505
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RESEÑAS

Estrés y depresión Terapia antidepresiva

Columna vertebral

dendrita
Activado
célula microglial

Célula
• ↓ Densidad de la columna dendrítica microglial ramificada
• ↑ Engullimiento sináptico • ↑ Densidad de la columna dendrítica
• Vigilancia homeostática

IL­1β

TNF

IL­6 Piramidal
PGE2 neurona BDNF

^ Citocinas y prostaglandinas
• ↓ Citoquinas y prostaglandinas
proinflamatorias
proinflamatorias
• ↑ Factores de crecimiento

• ↓ Neurogénesis
• ↑ Activación IDO • ↑ Neurogénesis
• Neurotransmisión glutamato y GABA • Neurotransmisión normalizada
desregulación (fármacos clásicos y rápidos para la EA)

Figura 4 | Mecanismos neuroinmunes en la fisiopatología y tratamiento de la depresión. A pesar de la asociación Reseñas de la naturaleza | Neurociencia
entre la inflamación y el desarrollo de comportamientos similares a los depresivos en modelos preclínicos, no está claro
cómo los mecanismos neuroinmunes contribuyen a la neurobiología de la depresión en humanos. La evidencia clínica y preclínica ha
sugerido que las citoquinas proinflamatorias pueden afectar directamente la neuroplasticidad al disminuir la neurogénesis y alterar los
niveles de neurotransmisores en regiones clave del cerebro. Otros estudios han sugerido que las terapias antidepresivas (AD) pueden
revertir las vías relacionadas con la inflamación que están reguladas positivamente en el estrés y la depresión. Estas terapias promueven
respuestas neurotróficas y normalizan los niveles de neurotransmisores, lo que conduce a una neuroplasticidad adaptativa y una mayor
neurogénesis. BDNF, factor neurotrófico derivado del cerebro; IDO, indolamina 2,3­dioxigenasa; IL, interleucina; PGE2, prostaglandina E2;
TNF, factor de necrosis tumoral.

sistemas inmunológicos que pueden contribuir a respuestas
conductuales antidepresivas en roedores y a una interacción más
compleja en pacientes deprimidos.
Los datos de modelos preclínicos y estudios clínicos iniciales
sugieren que limitar la señalización inflamatoria periférica y, por
tanto, reducir la neuroinflamación puede mejorar los trastornos del
estado de ánimo. En roedores, la administración sistémica de un
anticuerpo IL­1β bloqueó las conductas depresivas inducidas por
el estrés195, y los fármacos que bloquean las vías de señalización
de la IL­1β han progresado hasta llegar a ensayos clínicos para el TDM204.
Los estudios clínicos han sugerido que un subconjunto de personas
deprimidas con niveles elevados de PCR mostraron una mejora en
el estado de ánimo después del tratamiento con terapias anti­TNF
(como el anticuerpo dirigido al TNF infliximab)205.
Etanercept, otro agente neutralizante del TNF, también puede tener
efectos antidepresivos en pacientes con TDM206,207.
Los agentes farmacológicos que se dirigen a la síntesis de
prostaglandinas, como los fármacos antiinflamatorios no esteroides
(AINE), pueden ser eficaces como tratamientos complementarios
con los antidepresivos208,209 (FIG. 4). Por ejemplo, se ha
informado que el inhibidor selectivo de la COX2 celecoxib mejora
las respuestas antidepresivas210, aunque una revisión crítica
reciente de la literatura indicó que los efectos antidepresivos de los
AINE como monoterapias o tratamientos complementarios son
modestos o insignificantes211. De hecho, análisis separados han
sugerido que el tratamiento con AINE puede incluso interactuar
negativamente con el tratamiento antidepresivo típico. Clínico
Los datos obtenidos a través del estudio STAR*D sugirieron que
los pacientes con TDM que tomaban AINE tenían menos
probabilidades de experimentar remisión con el tratamiento con
citalopram173 . Una consideración importante de estos estudios es
que hubo una alta heterogeneidad en los datos demográficos de
los pacientes, las dosis de AINE y las condiciones médicas
comórbidas. Sin embargo, estos estudios sugieren que algunos
tratamientos antiinflamatorios pueden tener acciones antidepresivas,
aunque modestas, en subconjuntos de pacientes.
Posibles estrategias futuras. La eficacia de las terapias
antiinflamatorias puede aumentar si se dirigen a los receptores
anteriores, como los PRR. Por ejemplo, estudios preclínicos han
informado que el bloqueo farmacológico de los PRR y de las vías
moleculares posteriores previno la desregulación inmune asociada
al estrés y podría atenuar los resultados conductuales212. Más
evidencia ha
indicaron que el tratamiento previo con un inhibidor selectivo
(Cuadro A) de DAMP HMGB1 previno la potenciación inducida por
el estrés de la activación del inflamasoma microglial NLRP3 y la
transcripción de mediadores proinflamatorios en respuesta a la
endotoxina141. Como se señaló, la atenuación de estas respuestas
microgliales asociadas al estrés puede mejorar los comportamientos
similares a la ansiedad o la depresión.
Otro enfoque terapéutico prometedor puede ser la inhibición
del inflamasoma NLRP3, que podría prevenir la cascada molecular
que conduce a la enfermedad crónica.

506 | AGOSTO 2016 | VOLUMEN 17 www.nature.com/nrn

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RESEÑAS

inflamación. Como se señaló anteriormente, los ratones que carecen de
β­hidroxibutirato
Recientemente se informó que NLRP3 no desarrollan comportamientos similares a los depresivos en
un metabolito cetónico bloquea respuesta al estrés crónico194,195. Estudios preliminares han demostrado quesecundarios injustificados en algunos pacientes porque se requieren
selectivamente la activación del El β­hidroxibutirato, que inhibe NLRP3, suprimió la activación del
inflamasoma
inflamasoma NLRP3 y tuvo efectos ansiolíticos y antidepresivos en
NLRP3 (NOD, LRR y
dominio de pirina 3), un efecto modelos de roedores213. Un enfoque adicional es el bloqueo de los
que podría ser la receptores P2X7, que impulsan la activación del inflamasoma NLRP3;
base de los efectos Como se mencionó anteriormente, la administración de un antagonista
antiinflamatorios de las dietas cetogénicas.
del receptor P2X7 bloqueó las conductas depresivas causadas por el
estrés crónico195. De hecho, la industria farmacéutica está apuntando a
los receptores P2X7 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias
sistémicas24, y esta estrategia podría ser útil para tratar el TDM.
Otras estrategias que pueden normalizar la desregulación inmune
en el TDM son las intervenciones no farmacológicas como el ejercicio, el
enriquecimiento ambiental y la interacción social214,215. El ejercicio
promueve la producción de citocinas antiinflamatorias y estos beneficios
pueden transducirse en el cerebro con una mayor producción neuronal de
factores reguladores microgliales, incluido CX3CL1 (REF. 216). El
enriquecimiento ambiental y la interacción social también producen
cambios neurobiológicos que pueden atenuar conductas de tipo
depresivo y mejorar la función cognitiva217. Por ejemplo, el enriquecimiento sintomatología depresiva.
ambiental produjo efectos antidepresivos al aumentar la neurogénesis
en ratones socialmente derrotados a través de una modulación dinámica
y dependiente del contexto de los niveles de glucocorticoides
circulantes218. Otros estudios han demostrado que los ratones con
La señalización alterada de IL­1 muestra déficits en la neuroplasticidad y
mayor eficacia terapéutica. Además, cada vez está más claro que una
inhibición amplia de los sistemas neuroinmunes puede producir efectos
niveles fisiológicos de citocinas para la homeostasis y la plasticidad
sinápticas.
Sin embargo, es posible que las terapias personalizadas dirigidas a las
vías inflamatorias puedan ser efectivas en un subconjunto de pacientes
con TDM que presentan desregulación inmune y que, por lo demás, no
responden a los medicamentos antidepresivos típicos223.
Resumen
En las últimas décadas, se han dedicado esfuerzos considerables a
comprender los mecanismos mediados por el sistema inmunológico,
específicamente el aumento de la señalización inflamatoria, en la
fisiopatología de los trastornos de salud mental. Es evidente que déficits
neurobiológicos específicos, como la pérdida de sinapsis y la desregulación
de los sistemas de neurotransmisores, subyacen a los síntomas
conductuales del TDM.
Aunque está claro que los procesos inflamatorios están regulados
positivamente en un subconjunto de pacientes con TDM, queda por
determinar con precisión cómo estos efectos contribuyen a la
Los modelos preclínicos de depresión inducida por estrés han
proporcionado información sobre cómo los componentes inmunes
periféricos y centrales pueden iniciar y propagar señales inflamatorias en
el cerebro. La microglía residente en el cerebro son mediadores primarios
de estas respuestas neuroinflamatorias y, cuando se exponen al estrés,
muestran profundas alteraciones morfológicas y funcionales que tienen
un papel crítico en la

el aprendizaje, pero estos déficits pueden revertirse mediante el
enriquecimiento ambiental219. La interacción social puede provocar
efectos antidepresivos a través de vías hormonales; por ejemplo, el
aumento de la secreción de oxitocina puede bloquear la desregulación
inmune asociada al estrés y el comportamiento depresivo220. Otra
posible estrategia terapéutica es integrar pautas dietéticas, ya que se ha
demostrado que las alteraciones en las bacterias comensales contribuyen
a respuestas inflamatorias y comportamientos similares a la ansiedad en
respuesta al estrés221,222. Aunque la actividad física y un entorno social
enriquecido podrían ayudar a aliviar los síntomas depresivos, estas
intervenciones pueden ser más efectivas para los subtipos menos graves
de TDM.
Estos hallazgos resaltan varios objetivos relacionados con la
inflamación para el tratamiento de los síntomas del TDM. Dados los malos
resultados clínicos con los antidepresivos actuales, está claro que se
requieren mayores mejoras para lograr
desarrollo de conductas ansiosas y depresivas.
Además, la neuroplasticidad y los déficits de comportamiento surgen
cuando la microglía no realiza procesos homeostáticos, lo que indica un
requisito para el fenotipo de inspección microglial. Trabajos recientes
también han indicado que el inflamasoma NLRP3 es una vía molecular
convergente que integra señales asociadas al estrés, lo que conduce a
una mayor producción de citocinas proinflamatorias en la sangre y el
cerebro. También es importante señalar que la ausencia de biomarcadores
inflamatorios evidentes no descarta la posibilidad de que alteraciones
neuroinmunes sutiles puedan contribuir a la fisiopatología del TDM.
Estudios adicionales sobre mecanismos inmunomediados
Los nismos que causan pérdida sináptica y disfunción neuronal en la
depresión tienen el potencial de descubrir nuevas vías terapéuticas para
tratamientos personalizados para la depresión y otros trastornos de salud
mental.

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Un estudio preclínico que muestra que el estrés psicológico
puede inducir la proliferación y movilización de células inmunes
hematopoyéticas a través de la señalización del SNS, lo que
resulta en un mayor número de monocitos y granulocitos
circulantes.
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RESEÑAS DE NATURALEZA | NEUROCIENCIA
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El receptor tipo 1 en las células endoteliales atenuó la neuroinflamación
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derivados de la médula ósea en el cerebro promueve un
comportamiento similar a la ansiedad. J. Neurosci. 33, 13820–13833
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desafían la activación exagerada de la microglía, aumentan el número
de macrófagos inflamatorios del SNC y prolongan el aislamiento
social en ratones socialmente derrotados.
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Previene el comportamiento similar a la ansiedad y la reactividad
microglial inducida por derrotas sociales repetidas. J. Neurosci. 31,
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ratones sensibilizados al estrés es causado por el tráfico de monocitos
desde el bazo al cerebro. Biol. Psiquiatría 75, 970–981 (2014).
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microglía adulta deriva de macrófagos primitivos.
Ciencia 330, 841–845 (2010).
Utilizando ratones transgénicos, este estudio proporciona evidencia
directa de que la microglía puebla el cerebro temprano durante el
desarrollo neurológico y no se renueva a partir de células
mieloides derivadas de la sangre.
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única dependiente de TGF­β en la microglía. Nat. Neurociencias.
17, 131­143 (2014).
Este trabajo preclínico revela que la expresión y función genética en
la microglía están impulsadas por señales específicas
del cerebro, como el TGFβ, que pueden contribuir a la función
microglial nociva.
115. Elmore, M. R. et al. Factor estimulante de colonias 1
La señalización del receptor es necesaria para la viabilidad de la
microglía, desenmascarando una célula progenitora de la microglía
en el cerebro adulto. Neurona 82, 380–397 (2014).
Este estudio descubre un requisito para la señalización de
CSF1 para mantener la función microglial en condiciones fisiológicas
y muestra que la repoblación de la microglia se produce
mediante la amplificación de células progenitoras intrínsecas.
116. Wang, Y. et al. IL­34 es un ligando restringido a tejido de CSF1R
necesario para el desarrollo de células de Langerhans y microglía.
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Hallazgos fundamentales que muestran que la microglía contribuye al
refinamiento sináptico de las neuronas del hipocampo durante el
desarrollo y que la función microglial reducida conduce a la
persistencia de sinapsis inmaduras y al desarrollo neurológico alterado.
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da como resultado un deterioro de la conectividad funcional del
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Los hallazgos principales muestran que la liberación de HMGB1
inducida por el estrés en el hipocampo provoca la preparación
de la microglía a través de una mayor activación de NLRP3, lo
que lleva a respuestas amplificadas de citoquinas proinflamatorias a
la estimulación por endotoxinas.
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VOLUMEN 17 | AGOSTO 2016 | 509
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Agradecimientos
Este trabajo fue apoyado por fondos de donación de la Universidad de Yale,
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Declaración de intereses en conflicto
Los autores declaran intereses contrapuestos: consulte la versión web para obtener
más detalles.
VOLUMEN 17 | AGOSTO 2016 | 511
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