Dianas inmunes para el desarrollo terapéutico en la depresión: hacia una medicina de precisión

Adalberto Muñoz Márquez

MECANISMOS INMUNOLÓGICOS Y TRASTORNO DEPRESIVO MAYOR

Los moduladores inmunitarios podrían alterar la
eficacia antidepresiva en personas con TDM y con
síntomas depresivos comórbidos.
Desregulación inmune Depresión
• Niveles elevados de citocinas proinflamatorias y
proteínas de fase aguda en la sangre y el líquido
cefalorraquídeo.
• Respuesta inmune adaptativa disminuida
• Diferencias en la abundancia relativa de tipos de
células inmunes específicas.
• Sesgo hacia la autoinmunidad.
• Mayor activación de microglía.
• Otros cambios inmunológicos.
Objetivo inmunológico periférico o central
Organización funcional del sistema nervioso central
Los objetivos genéticamente validados tienen una
mayor probabilidad de conducir al desarrollo exitoso
DATOS RELEVANTES
En la mayoría de estudios de tratamientos
antiinflamatorios en la depresión, el compromiso
con el objetivo no se evaluó suficientemente, por
lo que no se puede probar la causalidad.
Ensayos clínicos aleatorios de trastornos médicos
inflamatorios muestran que algunos fármacos
inmunomoduladores pueden mejorar la
depresión síntomas.
Pocos estudios han probado si los fármacos
inmunomoduladores producen eficacia
antidepresiva en pacientes con TDM o trastorno
bipolar.
La depresión se ha asociado con un desequilibrio
en metabolitos, el aumento del metabolismo en FENOTIPOS CON POTENCIAL DIAGNÓSTICO
la rama 3-hidroxiquinurenina conduce a niveles Aunque no existe un estándar definitivo para optimizar la
elevados del metabolito ácido quinolínico selección de pacientes con depresión para terapias
supuestamente neurotóxico.
inmunodirigidas, algunos patrones de rasgos fenotípicos
La activación de P2X7 en la microglía tiene un comunes en pacientes con marcadores inflamatorios elevados
papel patológico en enfermedades son evidentes dentro del conjunto más heterogéneo de
neuroinflamatorias (como la esclerosis múltiple) síntomas del TDM.
y trastornos neuropsiquiátricos, incluido el TDM.

de fármacos en muchas áreas terapéuticas
GENÉTICA Y EPIGENÉTICA
Muchas de las variantes genéticas que GWAS asocia
significativamente con el TDM se encuentran en regiones
no codificantes del genoma y se enriquecieron en sitios
reguladores epigenéticamente activos en el tejido
cerebral fetal y adulto, y en células linfoides periféricas,
lo que indica que los riesgos genéticos del TDM son Es
probable que se exprese fenotípicamente tanto a través
del sistema inmunológico adaptativo como del SNC.
Los mecanismos inmunitarios contribuyen a la patogénesis de los
trastornos del estado de ánimo pero aún no se han identificado
mutaciones altamente penetrantes y claramente causales.
Los pacientes con TDM que responden MAL a los
antidepresivos convencionales manifiestan una
respuesta antiinflamatoria defectuosa. A pesar
de estas pistas, todavía no se han realizado
estudios en personas con TDM con el objetivo
de aumentar la actividad antiinflamatoria.
Los estudios que asocian la desregulación
inmune y la depresión se han centrado en el
sistema inmunológico periférico, comprender los
mecanismos en el SNC mediante los cuales la
función alterada media los síntomas depresivos.
La neuroinflamación desempeña un papel en la
neurotoxicidad a través de sus efectos
posteriores sobre el metabolismo del glutamato
pero son muchos factores distintos de la
inflamación pueden alterar los niveles de
glutamato.
MEDICINA ESPECIALIZADA
Para abordar un subtipo inmunitario de TDM como
estrategia viable para el desarrollo de fármacos, se debe
demostrar que esta subpoblación de pacientes está
desatendida por las opciones terapéuticas actuales, y la
introducción de una nueva terapia debería dar como
resultado un menor número de pacientes con depresión.
Además de abordar las necesidades médicas no cubiertas,
los nuevos compuestos dirigidos a la función inmune para
tratar el TDM requerirán una relación riesgo-beneficio que
respalde su diferenciación de los tratamientos
alternativos.
Será necesario cuantificar los efectos sobre la ideación suicida
de cualquier nuevo tratamiento terapéutico dirigido al sistema
inmunológico en una población en riesgo.

https://www.nature.com/articles/s41573-021-00368-1