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CONOCIMIENTOREVISAR NATURALEZA|Vol 455|16 octubre 2008|doi:10.1038/naturaleza07455

La neurobiología molecular de la depresión.

Vaisnav Krishnan1,2y Eric J. Nestler1,2,3

Desentrañar la fisiopatología de la depresión es un desafío único. Los síndromes depresivos no solo son heterogéneos y sus
etiologías diversas, sino que síntomas como la culpa y el suicidio son imposibles de reproducir en modelos animales. Sin
embargo, otros síntomas se han modelado con precisión y estos, junto con los datos clínicos, están proporcionando
información sobre la neurobiología de la depresión. Estudios recientes que combinan técnicas conductuales, moleculares y
electrofisiológicas revelan que ciertos aspectos de la depresión son el resultado de cambios neuroplásticos inducidos por
estrés desadaptativos en circuitos neuronales específicos. También muestran que la comprensión de los mecanismos de
resiliencia al estrés ofrece una nueva dimensión crucial para el desarrollo de tratamientos antidepresivos fundamentalmente
novedosos.

Aproximadamente una de cada seis personas en los Estados Unidos sucumbirá a la
depresión clínica durante su vida.1. Los síntomas principales incluyen estado de ánimo
deprimido, anhedonia (capacidad reducida para experimentar el placer de las
recompensas naturales), irritabilidad, dificultades para concentrarse y anomalías en el
apetito y el sueño ('síntomas neurovegetativos')2. Además de la mortalidad asociada con el
suicidio, los pacientes deprimidos tienen más probabilidades de desarrollar enfermedad
de las arterias coronarias y diabetes tipo 23. La depresión también complica el pronóstico
de una serie de otras afecciones médicas crónicas.4,5. La naturaleza crónica y enconada de
la depresión contribuye sustancialmente a la carga global de enfermedad y discapacidad.
A pesar de la prevalencia de la depresión y su considerable impacto, el
conocimiento sobre su fisiopatología es rudimentario en comparación con el
conocimiento de otras enfermedades multifactoriales crónicas y potencialmente
mortales, como la diabetes tipo 2 (tabla 1). Hay varias explicaciones para esta
discrepancia. En primer lugar, la observación de cambios patológicos dentro del
cerebro sigue siendo notablemente más difícil que para todos los demás órganos.
Las técnicas disponibles para documentar la función aberrante de los circuitos
cerebrales dependen de estudios post-mortem, que tienen numerosas
limitaciones, o de técnicas de neuroimagen, que se basan en la detección de
cambios en la actividad neuronal mediante el uso de marcadores indirectos de
activación.6. Aunque estos enfoques han brindado información importante sobre
las regiones cerebrales candidatas, los simples aumentos o disminuciones en la
actividad cerebral regional probablemente sean insuficientes para explicar la
compleja variedad de síntomas causados por la depresión. Varios modelos
animales también han informado el conocimiento de los circuitos neuronales de la
depresión, pero existen desafíos importantes sobre cómo debe interpretarse la
información obtenida de estos modelos (Cuadro 1).
En segundo lugar, la mayoría de las depresiones ocurren de forma idiopática, y
la comprensión limitada de su etiología se refleja en una lista de factores de riesgo,
como eventos vitales estresantes, anomalías endocrinas (hipotiroidismo e
hipercortisolismo), cánceres (como adenocarcinoma pancreático y tumores de
mama) y efectos secundarios. de fármacos (por ejemplo, isotretinoína para el acné
e interferón-α para la hepatitis C), entre muchos otros2,4,7. Los estudios de
asociación genética no han descubierto modificadores de riesgo genético fuertes y
consistentes8, quizás debido a la gran heterogeneidad de los síndromes depresivos
2,9 . Por lo tanto, aún no se han identificado "genes de la depresión" genuinos que
puedan usarse para generar modelos de enfermedades en ratones (por ejemplo,
los del síndrome de Rett o la enfermedad de Alzheimer familiar). Se cree que las
predisposiciones genéticas interactúan con los factores de riesgo ambientales,
como los eventos estresantes de la vida, que pueden iniciar la depresión.
episodios en algunos pacientes10. Aún así, la tendencia a vivir en ambientes de alto
estrés también podría ser en parte hereditaria (como es el caso de los 'buscadores
de riesgos o sensaciones')11, enfatizando la fuerte contribución genética incluso a
los episodios depresivos 'precipitados por el medio ambiente'.
El diagnóstico oficial de depresión es subjetivo y se basa en la documentación de
una cierta cantidad de síntomas que afectan significativamente el funcionamiento
durante un período determinado.2. Estos criterios de diagnóstico se superponen
con otras afecciones, como los trastornos de ansiedad, que tienen una
comorbilidad sustancial con la depresión.12,13. Por lo tanto, dos pacientes
'deprimidos' podrían tener solo un síntoma en común7, y un episodio maníaco en
un paciente, incluso más tarde en la vida, cambia el diagnóstico a trastorno bipolar,
que presumiblemente es una entidad fisiopatológica distinta. Este enfoque de
diagnóstico basado en los síntomas plantea obstáculos obvios para la
interpretación de los estudios de asociación del genoma completo, así como para
las investigaciones de neuroimagen y post-mortem.
En esta revisión, resumimos el estado actual del conocimiento de los
mecanismos neurales y moleculares de la depresión. Nos enfocamos en las
principales hipótesis clave en el campo y examinamos sus fortalezas y debilidades
de manera crítica a la luz de estudios preclínicos y traslacionales recientes.
También destacamos nuevos conocimientos que prometen ampliar la comprensión
de la depresión y mejorar su tratamiento.
Circuito neural de la depresión
Varias regiones y circuitos del cerebro regulan la emoción, la recompensa y la
función ejecutiva, y los cambios disfuncionales dentro de estas regiones
"límbicas" altamente interconectadas se han implicado en la depresión y la
acción antidepresiva.14(Figura 1). Un gran cuerpo de post-mortem7,15y
neuroimagen7,16los estudios de pacientes deprimidos han informado
reducciones en el volumen de la materia gris y la densidad glial en la corteza
prefrontal y el hipocampo, regiones que se cree que median los aspectos
cognitivos de la depresión, como los sentimientos de inutilidad y culpa. Sin
embargo, los hallazgos publicados no son consistentes y a menudo se
complican por diagnósticos comórbidos e historial de medicamentos, y ha
habido un éxito limitado en demostrar cualquier relación causa-efecto clara
de estos cambios patológicos.
A diferencia de los estudios estructurales, los experimentos que evalúan la función
cerebral, como la resonancia magnética funcional (fMRI) o la tomografía por emisión de
positrones (PET), muestran que la actividad dentro de la amígdala y la corteza cingulada
subgenual (Cg25, una subregión de la corteza prefrontal) está fuertemente correlacionada
con emociones disfóricas: índices de actividad neuronal

1Departamento de Psiquiatría y2Departamento de Neurociencia, Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas, Dallas, Texas 75390, EE. UU.3Departamento de Neurociencia Fishberg, Escuela de Medicina Mount
Sinai, Nueva York, Nueva York 10029, EE. UU.

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NATURALEZA|Vol 455|16 octubre 2008 REVISARCONOCIMIENTO

tabla 1|Una comparación sistemática de la depresión mayor y la diabetes tipo 2

Criterio Trastorno depresivo mayor Diabetes tipo 2

Riesgo de por vida 1 en 6 1 en 3

Diagnóstico y Subjetivo-cualitativo: los pacientes deben mostrar un estado de ánimo Objetivo-cuantitativo: el diagnóstico requiere la demostración de
supervisión deprimido o anhedonia, así como una variedad de otros síntomas, durante al una mayor cantidad de glucosa sérica con signos clásicos
menos 2 semanas, y estos síntomas deben alterar el funcionamiento social y (poliuria, polidipsia, obesidad) o tolerancia anormal a la glucosa
laboral normal. (que refleja resistencia a la insulina)
Pacientes monitoreados a través de cuestionarios estandarizados Los aumentos significativos en HbA1C, una hemoglobina glicosilada,
demuestran un control glucémico deficiente de larga data.

Etiología y Acontecimientos vitales estresantes (como la pérdida de seres queridos o crisis Factores de estilo de vida (estilo de vida sedentario, dieta rica en grasas)
factores de riesgo financieras o profesionales)
Riesgo genético (heredabilidad≈35%)
Riesgo genético (heredabilidad≈40%)
Genes de enfermedades establecidas (comoPPARG,TCF7L2oKCNJ11);
Se desconocen los genes de la enfermedad; puede ser idiopático, efecto secundario de un puede ser iatrogénico (como el tratamiento con glucocorticoides o
fármaco (como el interferón-α o la isotretinoína) o secundario a una enfermedad sistémica fenitoína)
(como el síndrome de Cushing o un ictus, entre muchos otros)

Tratos Inhibidores de la recaptación de monoaminas (como fármacos tricíclicos, ISRS, Insulina

NRI o SNRI)
Sulfonilureas (como tolbutamida) Meglitinidas (como
Inhibidores de la monoaminooxidasa (como la repaglinida) Agonistas de PPAR-γ (como rosiglitazona)
tranilcipromina) Agentes "atípicos" (como el bupropión o la Biguanidas (como metformina) Inhibidores de la
mirtazapina) Crisis electroconvulsivas glucosidasa (como miglitol) Miméticos de incretina
Psicoterapia (GLP1) (como exenatida) Cambios en el estilo de vida
Estimulación cerebral profunda
(como peso pérdida o ejercicio)
El ejercicio promueve la recuperación

Patogénesis ¿Actividad anormal del eje HPA (hipercortisolismo o La obesidad, el sedentarismo y la predisposición genética promueven la
hipocortisolismo)? resistencia periférica a la insulina que conduce a la hiperplasia de células β
pancreáticas
¿Alteraciones en la señalización neurotrófica? ¿Neurogénesis
Se produce una disfunción y falla de las células β, lo que conduce a una alteración de la
anormal del hipocampo? ¿Deficiencias en el procesamiento
tolerancia a la glucosa.
de recompensas cerebrales? ¿Estilos cognitivos anormales
El daño de los órganos diana (nefropatía, neuropatía y angiopatía) se produce de
(pensamiento negativo)?
forma secundaria a la hiperglucemia, la glucosilación excesiva de proteínas y la
señalización intracelular aberrante.

GLP1, péptido 1 similar al glucagón; HbA1C, hemoglobina A1C; HPA, eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal;KCNJ11, gen J11 del canal rectificador de potasio hacia el interior; NRI, inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina; PPARG, gen del receptor γ
activado por el proliferador de peroxisomas; SNRI, inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina;TCF7L2, factor de transcripción 7 como gen 2.

dentro de estas regiones aumentan por la tristeza transitoria en voluntarios sanos
y aumentan crónicamente en individuos deprimidos, volviendo a niveles normales
con un tratamiento exitoso7,13. Inspirándose en estos hallazgos, se demostró que la
estimulación cerebral profunda aplicada a los tractos de materia blanca que
rodean a Cg25 produjo una remisión sostenida de los síntomas depresivos en una
pequeña cohorte de pacientes resistentes al tratamiento (pacientes que no
respondieron a varios tratamientos estándar)17. La estimulación cerebral profunda,
lograda a través de la colocación quirúrgica estereotáctica de electrodos
estimulantes, también ha proporcionado un efecto de mejora aguda en las
calificaciones clínicas cuando se aplica al núcleo accumbens (NAc)18, una subregión
estriatal que es importante para la recompensa y para los déficits hedónicos en la
depresión19.
Estas redes del prosencéfalo están significativamente moduladas por
proyecciones de monoaminas del mesencéfalo y los núcleos del tronco
del encéfalo (dopamina del área tegmental ventral (VTA), serotonina del
rafe dorsal ubicado en el área gris periacueductal y noradrenalina del
locus coeruleus). Además de controlar el estado de alerta y la
conciencia, estos neurotransmisores modulan la prominencia de los
estímulos emocionales. Estudios más recientes han investigado el papel
de núcleos hipotalámicos específicos en la mediación de los signos
neurovegetativos de la depresión. Sin embargo, agregamos una nota de
precaución: aunque los síntomas depresivos probablemente estén
mediados por la disfunción en una serie difusa de redes neuronales, el
campo a menudo ha utilizado un enfoque simplista de 'localización de la
función' para examinar sustratos límbicos (por ejemplo, amígdala ≈
'miedo'). y ansiedad', NAc ≈ 'recompensa').
El papel de las monoaminas
La 'hipótesis de las monoaminas' de la depresión, que postula que la depresión es
causada por una disminución de la función de las monoaminas en el cerebro, se originó a
partir de las primeras observaciones clínicas14,20. Dos compuestos estructuralmente no
relacionados desarrollados para afecciones no psiquiátricas, a saber, iproniazida e
imipramina, tuvieron potentes efectos antidepresivos en humanos
y más tarde se demostró que mejoraban la transmisión central de serotonina o
noradrenalina. La reserpina, un antiguo agente antihipertensivo que agota las reservas de
monoamina, produjo síntomas depresivos en un subgrupo de pacientes. Los agentes
antidepresivos de hoy en día ofrecen un mejor índice terapéutico y tasas más bajas de
efectos secundarios para la mayoría de los pacientes, pero todavía están diseñados para
aumentar la transmisión de monoamina de forma aguda.14, ya sea inhibiendo la
recaptación neuronal (por ejemplo, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
(ISRS) como la fluoxetina) o inhibiendo la degradación (por ejemplo, inhibidores de la
monoaminooxidasa como la tranilcipromina). Aunque estos agentes basados en
monoaminas son potentes antidepresivos21, y las alteraciones en la función monoamina
central podrían contribuir marginalmente a la vulnerabilidad genética8,22, la causa de la
depresión está lejos de ser una simple deficiencia de monoaminas centrales. Los
inhibidores de la monoaminooxidasa y los ISRS producen aumentos inmediatos en la
transmisión de monoaminas, mientras que sus propiedades para mejorar el estado de
ánimo requieren semanas de tratamiento. Por el contrario, el agotamiento experimental
de monoaminas puede producir una leve reducción del estado de ánimo en pacientes
deprimidos no medicados, pero tales manipulaciones no alteran el estado de ánimo en
controles sanos23. Además, los estudios con modelos de estrés en roedores han
demostrado que las mejoras en la transmisión de dopamina y noradrenalina pueden
tener funciones desadaptativas en los trastornos relacionados con el estrés al fortalecer
los recuerdos de los eventos aversivos de la vida.24,25.
Ahora se piensa que los aumentos agudos en la cantidad de monoaminas sinápticas
inducidas por los antidepresivos producen cambios neuroplásticos secundarios que
ocurren en una escala de tiempo más larga e involucran cambios transcripcionales y
traduccionales que median la plasticidad molecular y celular.2,20. Como un ejemplo, la
serotonina 5-HT1BEl receptor interactúa con una proteína fijadora de calcio llamada p11,
que se regulaba al alza en la corteza cerebral en el tratamiento crónico con ISRS y también
se encontró que estaba regulada a la baja en muestras de la corteza cingulada post
mortem de personas deprimidas26. La sobreexpresión transgénica específica del cerebro
de p11 produjo un fenotipo antidepresivo, lo que implica que esta regulación positiva de
p11 mediada por ISRS es un mecanismo importante aguas abajo de la activación del
receptor de serotonina. También se ha demostrado que los antidepresivos administrados
crónicamente

895
CONOCIMIENTOREVISAR
regular al alza el factor de transcripción CREB (proteína de unión al elemento de respuesta
al AMP cíclico), que se encuentra aguas abajo de varios receptores acoplados a la
serotonina y otros estimulantes acoplados a la proteína G, en el hipocampo; este efecto
ha sido validado en tejido post-mortem humano y está directamente relacionado con
respuestas similares a las de los antidepresivos en modelos animales2,20. Por el contrario,
la activación del estrés de CREB en NAc desencadena respuestas similares a la depresión,
lo que subraya las acciones cruciales específicas de la región de los neurotransmisores y
sus efectores posteriores que no se han incorporado en modelos de deficiencia simplistas.
19 .
Los antidepresivos a base de monoamina siguen siendo la primera línea de
tratamiento para la depresión, pero sus largas demoras terapéuticas y sus bajas
tasas de remisión (alrededor del 30 %)21han alentado la búsqueda de agentes más
efectivos14,27. Los receptores de serotonina implicados en la acción de los ISRS
siguen siendo desconocidos, aunque los agonistas selectivos de la serotonina 5-HT
4receptor produce efectos antidepresivos rápidos en roedores (tres
Caja 1|Modelos preclínicos
prueba de nado forzado
Indefensión aprendida
Interacción social
Derrota social Autoestimulación intracraneal
Los modelos animales de depresión se evalúan por su validez etiológica: para ser
válidos, los comportamientos similares a la depresión deben ser causados por las
mismas etiologías que desencadenan la depresión humana. Este es un requisito
desafiante, dada la ausencia de etiologías definitivas para la depresión humana. Los
modelos actuales miden las respuestas "relacionadas con la depresión" de un animal al
estrés ineludible agudo o crónico. Estos incluyen la prueba de nado forzado35,53,73, que
cuantifica la inmovilidad en un baño de agua (se propone que sea análogo a la
"desesperación conductual" observada en la depresión; véase la figura del recuadro, a
la izquierda). Otros ensayos incluyen la medición de la interacción social (disminuciones
en las que pueden modelar el aislamiento social de las condiciones relacionadas con la
depresión)25,39,79,95, la prueba de indefensión aprendida (que mide el desarrollo de
respuestas pasivas al impacto ineludible del pie)84, y autoestimulación intracraneal, una
medida operante del esfuerzo que un animal gasta para estimular eléctricamente los
circuitos cerebrales de recompensa14,23. Varios de estos muestran validez farmacológica,
es decir, son sensibles a los compuestos antidepresivos conocidos administrados de
forma aguda.14,99— que permite la detección rápida de agentes terapéuticos
potencialmente nuevos. Sin embargo, debido a que más de la mitad de todas las
personas deprimidas no responden completamente a los antidepresivos disponibles21,
el requisito de validez farmacológica es un argumento circular que merece
reconsideración. Los modelos que utilizan un estrés agudo (por ejemplo, la natación
forzada) se consideran mejor como "pruebas" del comportamiento de afrontamiento y
tienen una capacidad limitada para recapitular un síndrome multidimensional de larga
duración como la depresión. Los esfuerzos para crear este último se limitan casi por
completo a los modelos de estrés crónico, como la derrota social crónica o el estrés leve
crónico, que son técnicamente más desafiantes pero muestran una sensibilidad única a
la administración crónica y no aguda de antidepresivos, comparable al retraso
terapéutico.
896
NATURALEZA|Vol 455|16 octubre 2008
a cuatro días)28. Los experimentos en ratones deficientes en glicoproteína P,
una molécula en la barrera hematoencefálica que transporta numerosos
fármacos de regreso al torrente sanguíneo, han demostrado que varios
agentes antidepresivos, incluido el ISRS citalopram, son sustratos de la
glicoproteína P. Los polimorfismos humanos en el gen que codifica la
glicoproteína P alteran significativamente la eficacia antidepresiva en
personas deprimidas29, lo que sugiere el valor de dicho enfoque
farmacogenético al seleccionar agentes antidepresivos30.
Neurotrofinas y neurogénesis
Las disminuciones volumétricas observadas en el hipocampo y otras regiones del
prosencéfalo en subgrupos de pacientes deprimidos han respaldado una hipótesis
popular para la depresión que involucra disminuciones en los factores neurotróficos,
factores de crecimiento expresados en el desarrollo neurológico que también regulan la
plasticidad dentro del cerebro adulto.31,32. Estos estudios se han centrado
Indefensión aprendida
Susceptible no susceptible
(vulnerable) (resiliente)
PAG∆Aumento de la expresión de FOSB
NAc VTA
PAG
Aumento de la tasa de activación de VTA
Susceptible no susceptible
(vulnerable) (resiliente)
Derrota social
de 4 a 6 semanas que se requiere para todos los medicamentos antidepresivos disponibles
para tratar la depresión en humanos2. Los modelos animales también tienen validez aparente,
en los que ciertos cambios de comportamiento provocados por el estrés o la manipulación
genética se parecen superficialmente a los síntomas depresivos. Por ejemplo, se cree que la
disminución de la ingesta de sacarosa de un animal después de un estrés crónico modela la
anhedonia.25.
Estas pruebas se han aplicado al estudio de la neurobiología molecular de la
depresión de tres formas principales. El enfoque más popular documenta los cambios
neuroplásticos en las regiones del cerebro después del estrés crónico y ha revelado el
papel de los cambios estructurales, transcripcionales y epigenéticos en varias regiones
del cerebro (por ejemplo, las que se muestran en las figuras 1 a 3). Estos modelos
también se pueden utilizar para examinar los efectos conductuales de la manipulación
genética específica de la región, lograda a través de mutaciones genéticas específicas
en ratones o transferencia de genes mediada por virus. La cría selectiva de poblaciones
extremas dentro de roedores exogámicos también se ha utilizado para generar cepas
endogámicas vulnerables al estrés o resistentes al estrés (no se muestra)17. Este
enfoque es particularmente valioso para los análisis de locus de rasgos cuantitativos
(QTL), así como para diseccionar las contribuciones epigenéticas a la capacidad de
respuesta al estrés.25. Estos ensayos de comportamiento también se pueden utilizar
para estudiar los mecanismos biológicos que subyacen a las variaciones fenotípicas en
las respuestas al estrés. Por ejemplo, la susceptibilidad a la derrota social está mediada
por aumentos en la actividad eléctrica de las neuronas productoras de dopamina en el
área tegmental ventral (VTA)25, mientras que la resistencia a la indefensión aprendida
está mediada por la inducción del gen que codifica el factor de transcripción ΔFOSB en
el área gris periacueductal (PAG)84(vea la figura del recuadro, a la derecha). De esta
manera, los modelos preclínicos de la depresión han proporcionado información
importante sobre la fisiopatología de la depresión.
NATURALEZA|Vol 455|16 octubre 2008
en gran medida en el papel del factor neurotrófico derivado del cerebro
(BDNF), que se expresa abundantemente en las estructuras límbicas adultas.
El apoyo a esta 'hipótesis BDNF' proviene de una gran cantidad de literatura
preclínica que muestra que varias formas de estrés reducen la señalización
mediada por BDNF en el hipocampo, mientras que el tratamiento crónico con
antidepresivos aumenta la señalización mediada por BDNF2,31. Se han
observado cambios similares en el hipocampo post-mortem de humanos con
depresión.33, así como en las concentraciones séricas de BDNF, cuya fuente
sigue siendo controvertida31.
Más evidencia causal de la acción antidepresiva de BDNF proviene de
experimentos en roedores en los que se observaron efectos antidepresivos en la
infusión directa de BDNF en el hipocampo.34y fueron bloqueados en la
desactivación condicional o inducible del gen que codifica BDNF de las regiones del
cerebro anterior32,35. Sin embargo, hallazgos más recientes han requerido una
revisión de esta hipótesis. En primer lugar, un número considerable de estudios
preclínicos no han logrado mostrar estos patrones de cambios inducidos por el
estrés y los antidepresivos, o han mostrado los efectos opuestos.36,37. En segundo
lugar, los ratones machos con deleciones condicionales del cerebro anterior de
BDNF o su receptor no muestran un comportamiento similar a la depresión.35,38. En
tercer lugar, en otras regiones, por ejemplo, VTA y NAc, el BDNF ejerce un potente
efecto pro-depresivo. aumenta la cantidad de BDNF dentro
el NAc39, de DNF en el VTA-NAc aumenta
a
ng electrodo
PFC
Cg25
NAc HYP
HP
Amígdala
C
Potencial de acción
↑CREB
PAG
NAc VTA
k+
↑CREB
PAG
BDNF
TRKB
Figura 1|Circuito neural de la depresión.Varias regiones del cerebro están implicadas en
la fisiopatología de la depresión.a,Estimulación cerebral profunda de la corteza
cingulada subgenual (Cg25)17o el núcleo accumbens (NAc)18tiene un efecto
antidepresivo en individuos que tienen depresión resistente al tratamiento. Se cree
que este efecto está mediado por la inhibición de la actividad de estas regiones, ya
sea por el bloqueo de la despolarización o por la estimulación de las fibras axonales
que pasan. (Imagen cortesía de T. Schlaepfer y V. Sturm, Hospital Universitario,
Bonn, Alemania).b,El aumento de la liberación dependiente de la actividad del factor
neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) dentro del circuito de dopamina
mesolímbico (área tegmental ventral (VTA) productora de dopamina para NAc
sensible a la dopamina) media la susceptibilidad al estrés social25, probablemente
ocurriendo en parte a través de la activación del factor de transcripción CREB
(proteína de unión al elemento de respuesta al AMP cíclico)20por
REVISARCONOCIMIENTO
comportamientos relacionados con la depresión25,40, mientras que una
desactivación selectiva del gen que codifica BDNF de este circuito tiene efectos
similares a los antidepresivos39. Finalmente, un polimorfismo de un solo nucleótido
(G196A; Val 66 → Met 66) en el gen que codifica BDNF, que afecta
significativamente el tráfico intracelular y la liberación dependiente de la actividad
de BDNF41,42y disminuye el volumen del hipocampo41,43, no altera la vulnerabilidad
genética a la depresión8,44(Figura 2). Además, estudios recientes sugieren
interacciones complejas entre losBDNFPolimorfismo G196A, un polimorfismo en el
gen transportador de serotonina y eventos estresantes de la vida45–47. En conjunto,
estos resultados sugieren que la formulación actual de la hipótesis BDNF es
demasiado simplista; La señalización mediada por BDNF está involucrada en las
respuestas neuroplásticas al estrés y los antidepresivos, pero estos efectos son
específicos de la región.19y antidepresivos específicos31y funcionan en el fondo de
otros potentes modificadores genéticos y ambientales.
Un efecto celular marcado de varios tratamientos antidepresivos, pero no de todos, es
la inducción de la neurogénesis del hipocampo adulto, el proceso mediante el cual los
progenitores neurales de la zona subgranular del hipocampo (SGZ) se dividen
mitóticamente para formar nuevas neuronas que se diferencian e integran en la
circunvolución dentada20,48. El bloqueo de la neurogénesis del hipocampo inhibe los
efectos terapéuticos de la mayoría de los tratamientos antidepresivos en modelos de
roedores48. Además, el tratamiento con antidepresivos, posiblemente a través de las
acciones de CREB u otros transcripcionales
mi
cortisol
Glándula suprarrenal
Grelina
Estómago
leptina
VTA
DR
Adiposo blanco
LC tejido
Estrés ↓BDNF
(↑cortisol)
↓CREB
actividad
fosforilación (P).C,Los estudios de neuroimagen implican fuertemente a la amígdala
(los píxeles rojos muestran áreas activadas) como un nodo límbico importante para
procesar estímulos emocionalmente destacados, como rostros temerosos7. (Imagen
cortesía de D. Weinberger, Instituto Nacional de Salud Mental, Bethesda, Maryland).
d,El estrés disminuye las concentraciones de neurotrofinas (como BDNF), el grado de
neurogénesis y la complejidad de los procesos neuronales en el hipocampo (HP),
efectos que están mediados en parte por el aumento de las concentraciones de
cortisol y la disminución de la actividad de CREB2,14.
mi,Hormonas metabólicas liberadas periféricamente además de cortisol, como la
grelina95y leptina96, producen cambios relacionados con el estado de ánimo a
través de sus efectos sobre el hipotálamo (HYP) y varias regiones límbicas (por
ejemplo, el hipocampo, VTA y NAc). DR, rafe dorsal; LC, locus coeruleus; PFC,
corteza prefrontal.
897
CONOCIMIENTOREVISAR
reguladores2,20, aumenta las cantidades de varios factores de crecimiento en el
hipocampo que influyen en la neurogénesis. Estos incluyen BDNF (que promueve la
supervivencia neuronal49), así como el factor de crecimiento endotelial vascular
(VEGF) y VGF, que tienen propiedades antidepresivas y pro-neurogénicas en
roedores50–52. Los mecanismos por los cuales las nuevas neuronas podrían
restaurar el estado de ánimo son en gran parte desconocidos. Los aumentos en la
neurogénesis dependientes de la actividad podrían aumentar la propagación de la
actividad a través de los subcampos del hipocampo53y permitir que las redes del
hipocampo se adapten y aprendan nuevas experiencias54. De hecho, esto plantea la
posibilidad de que la presencia de neurogénesis intacta durante los episodios
estresantes provoque un aprendizaje desadaptativo y, por lo tanto, promueva las
secuelas depresivas. Mientras que varios tipos de estrés reducen la proliferación de
células SGZ, la disminución de la neurogénesis en sí misma no produce depresión.
48,55 : roedores en los que se ha extirpado la neurogénesis del hipocampo (mediante
irradiación55,56o técnicas genéticas57) no muestran conductas relacionadas con la
ansiedad o la depresión.
En conjunto, estos estudios destacan las debilidades de los intentos de generar una
"teoría unificada" de la depresión. Los mecanismos que promueven los síntomas
depresivos en respuesta al estrés difieren notablemente entre los diferentes circuitos
neuronales y también pueden ser distintos de los cambios que subyacen a la depresión en
ausencia de estrés externo ("depresión endógena"). Además, los eventos neuroplásticos
que se requieren para la eficacia antidepresiva no necesitan funcionar de la misma
manera.
y podría funcionar a través de
a b
axón
Hipocampo NAc
↓BDNF ↑BDNF
NAc
C d
BDNFVal 66/Val 66
FNDC Met 66/Met 66
Figura 2|BDNF y depresión: un ejemplo de las complejidades de la fisiopatología
molecular de la depresión. a,Los datos post-mortem de humanos deprimidos
muestran que la depresión está asociada con una disminución en la cantidad de
BDNF en el hipocampo33y un aumento (de magnitud similar) en el NAc25, un
ejemplo de la especificidad regional de los cambios neuroplásticos relacionados
con la depresión.b,La secreción neuronal de BDNF se produce a través de vías
secretoras reguladas (dependientes de la actividad) y constitutivas. La secreción
regulada está modulada por las interacciones de las proteínas en el aparato de
Golgi con el prodominio de BDNF, el sitio de un polimorfismo de un solo
nucleótido (G196A) en humanos que resulta
898
NATURALEZA|Vol 455|16 octubre 2008
Interacciones neuroendocrinas y neuroinmunes
Primeros estudios clínicos que identificaron aumentos reproducibles pero
pequeños en las concentraciones séricas de glucocorticoides en la depresión58,59
alimentó un interés significativo en el papel de un eje hipotálamo-pituitario
suprarrenal disfuncional en la fisiopatología de la depresión. El estrés físico o
psicológico aumenta las concentraciones séricas de glucocorticoides y se pueden
producir algunos síntomas similares a la depresión en roedores por la
administración crónica de glucocorticoides.60. El exceso de glucocorticoides, a
través de la activación de los receptores de glucocorticoides, puede reducir las
tasas de proliferación de SGZ y producir cambios atróficos en las subregiones del
hipocampo61. Esto podría contribuir a las reducciones del volumen del hipocampo
que se observan en la depresión. Los pacientes con síndrome de Cushing, que
tienen concentraciones extremadamente altas de cortisol circulante, también
muestran características depresivas y cambios atróficos en el hipocampo.2,61. Varias
anomalías metabólicas que a menudo se asocian con la depresión, como la
resistencia a la insulina y la obesidad abdominal, pueden explicarse, al menos en
parte, por un aumento de los glucocorticoides.4,62. La hipercortisolemia en la
depresión se manifiesta en varios niveles, incluida la alteración de la
retroalimentación negativa mediada por el receptor de glucocorticoides.62,
hiperreactividad suprarrenal a la hormona adrenocorticotrópica circulante (ACTH)58
e hipersecreción de factor liberador de corticotropina63, el activador hipotalámico
de la liberación de ACTH de la hipófisis2,64. De acuerdo con estos hallazgos, los
antagonistas de los receptores del factor liberador de corticotropina y de los
glucocorticoides se están probando actualmente en ensayos clínicos.27.
cumplió 66
endoplásmico
retículo aparato de Golgi
aparato
Pro-BDNF
Regulado
secretor
Núcleo ruta
Constitutivo
secretor
ruta
Cuerpo celular de la neurona
Respuestas conductuales
en comparación con ratones de tipo
salvaje (BDNF Val 66/Val 66)
• Respuesta equivalente en
prueba de nado forzado
• Mayor comportamiento similar a la
DNF Met 66/Met 66
ansiedad
• Mayor resistencia a la
derrota social
en la sustitución de valina en el residuo de aminoácido 66 con metionina.
C,La variante de BDNF que contiene Met-66 tiene un tráfico intracelular deteriorado.
Met-66 BDNF no se clasifica correctamente dentro de la célula, lo que hace que se
distribuya por todo el cuerpo celular fuera de las vesículas.42. Además, se secreta menos
BDNF desde la terminal nerviosa.d,Ratones knock-in que expresan homocigotamente
Met-66 BDNF41tienen respuestas normales en la prueba de nado forzado25, pero estos
ratones muestran un comportamiento más similar al de la ansiedad41
y una mayor resiliencia a los cambios de comportamiento y moleculares después de la
derrota social25, implicando este polimorfismo BDNF en la fisiopatología de los
trastornos psicológicos que están influenciados por eventos vitales estresantes.
NATURALEZA|Vol 455|16 octubre 2008
Estudios más recientes sugieren que la hipercortisolemia es casi exclusivamente
una característica de los episodios depresivos muy graves, como los que se
observan en un entorno hospitalario.sesenta y cincoo acompañado de síntomas
psicóticos (por ejemplo, alucinaciones y delirios)2,9en el que los antagonistas de los
glucocorticoides muestran alguna eficacia terapéutica66. Por el contrario, la
depresión atípica, un subtipo caracterizado por hiperfagia e hipersomnia, parece
estar asociada con hipocortisolemia65,67, un fenómeno que también se observa en
ciertas condiciones asociadas como la fibromialgia, el síndrome de fatiga crónica y
el trastorno de estrés postraumático68. Los orígenes de perfiles de glucocorticoides
tan distintos podrían reflejar la compensación evolutiva entre los efectos
catabólicos e inmunosupresores de los glucocorticoides: mientras que las altas
concentraciones séricas de glucocorticoides promueven la movilización de recursos
energéticos durante experiencias estresantes, los estados bajos de
glucocorticoides permiten que un sistema inmunitario sin obstrucciones combata
las infecciones. o lesiones físicas sufridas durante encuentros adversos en la
naturaleza59.
Las citocinas, que son mediadores humorales de la inmunidad innata y
adaptativa, también son moduladores importantes del estado de ánimo. Los
receptores de citoquinas dentro del sistema nervioso central son activados por
citoquinas sintetizadas tanto periférica como centralmente.69. Dosis bajas de
lipopolisacárido o interleucina 1 (IL-1) producen un "comportamiento de
enfermedad" en roedores (que consiste en retraimiento social y disminución del
comportamiento exploratorio y sexual), provocado por la liberación de citocinas
proinflamatorias como el interferón-α, necrosis tumoral factor-α (TNF-α), IL-6 e
IL-1β, que activan el eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal y los sistemas centrales
de monoaminas70. Aproximadamente el 30% de las personas tratadas con
interferones recombinantes desarrollan depresión como efecto secundario del
tratamiento.71. Los estudios clínicos que examinan los aumentos asociados con la
depresión en las concentraciones de citoquinas séricas han sido en gran medida
inconsistentes70. Esto sugiere que la activación inmunitaria es una firma de un
pequeño subconjunto de casos de depresión, incluidos los asociados con
enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide, en las que una mayor
inflamación en todo el sistema puede aumentar el riesgo de eventos coronarios
agudos4además de producir cambios de humor depresivos.
La administración de citoquinas como el interferón-α o la IL-6 a roedores no
causa síntomas similares a los de la depresión.70. Sin embargo, estudios preclínicos
recientes indican que el bloqueo de la señalización mediada por citoquinas
proinflamatorias puede producir efectos antidepresivos. Ratones con deleciones
específicas del gen que codifica IL-6 (ref. 72) o aquellos que codifican los receptores
TNF-α73muestran fenotipos conductuales similares a los antidepresivos, y un
antagonista del receptor IL-1β administrado centralmente revirtió los efectos
conductuales y antineurógenos del estrés crónico74. Los estudios futuros de la
'hipótesis de las citocinas' deben centrarse en dilucidar el circuito neuronal en gran
parte desconocido involucrado en los efectos conductuales de las citocinas, y
deben delinear con mayor precisión las interacciones intercelulares involucradas
entre los macrófagos cerebrales (microglia), la glía y las neuronas dentro de este
circuito.
Mecanismos epigenéticos
Entre los varios métodos por los cuales la experiencia puede producir cambios
duraderos en la disponibilidad y función de las proteínas, ha habido un
considerable interés reciente en las modificaciones epigenéticas en la
fisiopatología de la depresión y la acción antidepresiva. Estas modificaciones (Fig.
3) abarcan cambios covalentes en el ADN (por ejemplo, metilación del ADN) y
modificaciones postraduccionales de las colas N-terminales de las histonas (por
ejemplo, acetilación y metilación), así como mecanismos de silenciamiento de
genes no transcripcionales ( por ejemplo, micro-ARN)75. Dado que estos cambios
pueden ser duraderos, se ha invocado la epigenética para explicar varios aspectos
de la depresión, incluidas las altas tasas de discordancia entre gemelos
monocigóticos, las diferencias individuales entre los roedores endogámicos, la
naturaleza crónica recurrente de la enfermedad y la sorprendentemente mayor
prevalencia de la depresión en mujeres11. En esencia, los cambios epigenéticos
ofrecen un mecanismo por el cual las experiencias ambientales pueden modificar
la función de los genes en ausencia de cambios en la secuencia de ADN, y podrían
ayudar a explicar los estudios de asociación genética de depresión en gran medida
inconsistentes, por ejemplo, al socavar el impacto transcripcional de los
polimorfismos de la secuencia de ADN debido a a epigenético
REVISARCONOCIMIENTO
modificaciones en esos promotores de genes11. Aunque los cambios epigenéticos
se han implicado en numerosas condiciones psiquiátricas75, el campo de la
investigación de la depresión se ha centrado en dos procesos principales de
modificación de la cromatina. El primero es la metilación del ADN (de la citosina),
que parece ser importante en la influencia del comportamiento materno en el
procesamiento emocional adulto. Las crías adultas de ratas nacidas de madres con
bajas tasas de lamido y aseo materno muestran un aumento de la ansiedad y una
expresión reducida de los receptores de glucocorticoides en el hipocampo en
comparación con las crías de madres con altas tasas de comportamiento maternal.
Esta expresión reducida de los receptores de glucocorticoides está mediada por el
aumento de la metilación del promotor del gen del receptor de glucocorticoides
(que reprime de manera efectiva la expresión génica). Esta 'cicatriz molecular' de
larga duración75se establece dentro de la primera semana de vida y se revierte
efectivamente mediante el fomento cruzado76. Curiosamente, este aumento en la
metilación también se revirtió con la infusión de tricostatina A, un inhibidor de la
histona desacetilasa (HDAC).77.
La acetilación de histonas, que está asociada con la activación transcripcional y
la cromatina descondensada, parece ser un sustrato clave para la acción
antidepresiva.78. Aumento de la acetilación de histonas en elbdnfSe demostró que
el promotor en el hipocampo es necesario para que la imipramina administrada
crónicamente revierta ciertos efectos nocivos de la derrota social.79. Además, los
inhibidores de HDAC muestran efectos similares a los antidepresivos en el ensayo
de derrota social y otros ensayos de comportamiento.79,80, y se están realizando
esfuerzos para desarrollar agentes más potentes que estén diseñados para atacar
HDAC específicos, como HDAC5, un HDAC de clase II75,79. Las implicaciones de estos
estudios vienen con una importante advertencia anatómica: aunque inhibir las
acciones de HDAC5 en el hipocampo parece ser terapéuticamente ventajoso17,80, los
ratones que son globalmente deficientes en HDAC5 son más vulnerables a la
derrota social81. De manera similar, aunque la imipramina aumenta la expresión de
HDAC5 en el hipocampo79, reduce significativamente la expresión de HDAC5 dentro
de la NAc81, enfatizando aún más la especificidad regional de la plasticidad
relacionada con el estrés y los antidepresivos.
El conocimiento actual de la diversidad de enzimas modificadoras de la
cromatina y las técnicas para detectar y cuantificar las modificaciones de la
cromatina en todo el genoma está creciendo a un ritmo enorme. Un desafío
importante en la traducción clínica de estos enfoques será mejorar la capacidad
tecnológica para demostrar la causalidad mediante el desarrollo de técnicas para
detectar estas modificaciones.en vivo. Estas técnicas permitirán a los
investigadores examinar, por primera vez, las medidas de cromatina específicas de
la región asociadas con la depresión o las respuestas antidepresivas en humanos.
Investigación relacionada con la resiliencia
Los humanos muestran una notable heterogeneidad en sus respuestas al estrés y
la adversidad: aunque un subconjunto de casos de depresión puede atribuirse
causalmente a eventos estresantes de la vida, estos eventos en sí mismos
aumentan solo moderadamente el riesgo de desarrollar depresión.10. Además, los
estados disfóricos reactivos, como el trastorno de estrés postraumático, solo
surgen en alrededor del 10 al 20 % de las personas expuestas al trauma.82. Aunque
una gran cantidad de investigación describe cambios neurobiológicos
desadaptativos que ocurren después de exposiciones estresantes (como
disminución de la neurogénesis del hipocampo y concentraciones más bajas de
BDNF, como se analiza en la sección 'Neurotrofinas y neurogénesis'), se ha
dedicado relativamente poca atención a comprender cómo la mayoría de las
personas se adaptan bien, es decir, son 'resistentes', frente a la adversidad83.
Recientemente se han utilizado modelos animales para proporcionar una idea
neurobiológica de estas observaciones clínicas. Por ejemplo, al explotar las
variaciones naturales en el desarrollo del escape activo en la prueba de indefensión
aprendida, la regulación al alza inducida por el estrés del factor de transcripción
ΔFOSB (un producto proteico estable y truncado delFobgen) en el núcleo gris
periacueductal del mesencéfalo se demostró que promueve un fenotipo resistente.
Este efecto estuvo mediado por la regulación a la baja de la expresión de la
sustancia P, un neuropéptido liberado durante el estrés.84. Un informe más
reciente ilustró el papel de la señalización mesolímbica mediada por dopamina en
los mecanismos homeostáticos emocionales.25. Adaptando el modelo de derrota
social39,79de la depresión para examinar las variaciones en respuesta al estrés
crónico85, vulnerabilidad al desarrollo de evitación social y otros
899
CONOCIMIENTOREVISAR
Se demostró que las secuelas deletéreas están mediadas por el aumento de la
excitabilidad de las neuronas dopaminérgicas VTA y su subsiguiente aumento de la
liberación dependiente de la actividad de BDNF en las neuronas NAc. Ratones resistentes
(que también muestran mayores concentraciones de ΔFOSB84) escaparon de este aumento
en la excitabilidad neuronal del VTA mediante la regulación al alza de los canales de
potasio dependientes de voltaje, que funciona como una compensación molecular para
restaurar la excitabilidad normal y mantener niveles bajos de señalización mediada por
BDNF en la NAc. Otros mecanismos putativos de resiliencia provienen de investigaciones
clínicas y preclínicas. Uno implica la liberación del neuropéptido Y de las terminales
nerviosas del locus coeruleus a las neuronas de la amígdala, lo que promueve un
comportamiento resiliente83,86. Curiosamente, muchos de estos estudios informan
diferencias individuales estables en las respuestas al estrés entre ratones genéticamente
endogámicos, lo que implica fuertemente factores no genómicos.25,84,87. Como estos
ratones también se alojan en condiciones ambientales idénticas, los hallazgos indican la
probable importancia de los mecanismos epigenéticos durante el desarrollo, una
posibilidad que ahora requiere una investigación directa.
El perfil de expresión génica de ratones vulnerables y resistentes al estrés
reveló perfiles transcripcionales distintos en VTA y NAc19, y se han obtenido
resultados similares en el hipocampo con métodos relacionados88. Estos
hallazgos sugieren que el comportamiento resiliente representa un proceso
neurobiológico activo distinto (no simplemente la ausencia de vulnerabilidad)
25. En consecuencia, una comprensión integral de tales mecanismos
moleculares de alostasis (esfuerzos continuos para mantener la homeostasis)
61tiene el potencial de ser aprovechado para el desarrollo de nuevos agentes
terapéuticos. De esta manera, la identificación de procesos antivulnerabilidad
será un enfoque alternativo importante para mejorar el conocimiento sobre
la neurobiología del estrés y la fisiopatología de la depresión.
Nuevas perspectivas
Aunque las hipótesis descritas aquí siguen siendo áreas activas de investigación, los
hallazgos recientes han despertado el interés en los sistemas neurobiológicos que antes
no se exploraban en la depresión. Un ejemplo dramático es la observación de que las
dosis subanestésicas de ketamina infundida por vía intravenosa
aMetilación de histonas (represora)
C.A A mí C.A A mí
A mí A mí
Histona Histona
ADN ↓Transcripción desmetilasas
(Por ejemplo,bdnf)
Histona metil-
transferasas
+
C.A
Derrota crónica
estrés
histona acetil-
transferasas
C Acetilación de histonas (permisiva)
C.A C.A
figura 3|Regulación epigenética en la depresión.El potencial transcripcional de los
genes implicados en las respuestas neuroplásticas al estrés oa los tratamientos
antidepresivos puede regularse mediante eventos de remodelación de la
cromatina catalizados por enzimas específicas.a,La metilación de histonas en
residuos de lisina específicos (por ejemplo, Lys 9 y Lys 27) está asociada con la
cromatina condensada (heterocromatina) y es importante en la represión debdnf
expresión en el hipocampo después de la derrota social79. Los más y los menos
indican activación o inhibición, respectivamente, de un proceso particular.b,Por el
contrario, la represión de otros genes puede ocurrir a través de la metilación de
la citosina dentro de las islas CpG de las regiones promotoras, atrayendo
proteínas involucradas en la transcripción.
900
NATURALEZA|Vol 455|16 octubre 2008
(un NMDA no competitivo (norte-metil-d-aspartato) antagonista del receptor de
glutamato y psicotomimético) producen un efecto antidepresivo rápido pero
transitorio en personas con depresión resistente al tratamiento89. Este efecto
sugiere que los síntomas depresivos se pueden mejorar alterando las acciones del
glutamato, el principal neurotransmisor excitatorio del cerebro. Las propiedades
antidepresivas de la ketamina se han recapitulado en pruebas con animales de
acción antidepresiva, como la prueba de nado forzado, en la que la capacidad de la
ketamina para reducir la inmovilidad requería una señalización intacta a través de
los receptores AMPA para el glutamato.90y se asoció con mayores concentraciones
de proteína BDNF del hipocampo91. A pesar de la limitada evidencia de disfunción
en sistemas de glutamato específicos en la depresión, los efectos clínicos de la
ketamina han inspirado nuevas líneas de investigación preclínica para explorar los
circuitos neuronales subyacentes y la señalización posterior, así como para
identificar moduladores de receptores NMDA no identificados previamente que
podrían ser el objetivo de lograr mejores perfiles de efectos secundarios92.
En los últimos años, también ha aumentado el interés por examinar las
interacciones entre los sustratos tradicionales del estado de ánimo y las vías
implicadas en el control de la alimentación y el metabolismo.29. Las neuronas que
contienen MCH (hormona concentradora de melanina) que se proyectan desde el
hipotálamo lateral a varias regiones límbicas, incluida la NAc, proporcionan una
importante señal orexigénica (favorable al apetito). Disminuciones globales en la
señalización mediada por MCH93, así como el antagonismo MCH local dentro de la
NAc94, producen respuestas similares a las de los antidepresivos en varios modelos
de roedores, generando un enorme interés en el potencial antidepresivo de los
antagonistas selectivos de MCH14, que también podría frenar el aumento de peso
asociado con un subconjunto de depresión19. En contraste con las acciones
prodepresivas de MCH, otros péptidos como la orexina y la grelina podrían tener
un papel antidepresivo, particularmente en condiciones de baja ingesta calórica.95.
Estos y otros estudios ilustran el tema general de que el estado metabólico de un
animal influye en gran medida en el estado de ánimo y la motivación. Comprender
las complejas interacciones moleculares entre las señales metabólicas periféricas
(como la grelina95y leptina96) y reguladores de alimentación y excitación liberados
centralmente (como MCH,
bMetilación del ADN (represora)
Primeros años de vida C.A C.A
SIN3A
estrés
MeCP2 HDAC
+ A mí YoMe A mí
ADN metil-
transferasas ↓Transcripción
(Por ejemplo,
glucocorticoide
no identificado
gen del receptor)
enzimas
C.A
Inhibidores de HDAC
–
son antidepresivos
Histona
desacetilasas (HDAC)
C.A C.A
↑Transcripción
(quizás muchos genes)
Transcripción
complejo
represión, como SIN3A, MeCP2 (metil-CpG vinculante proteína 2) y histona
desacetilasas (HDAC). La metilación del ADN del promotor del gen del receptor de
glucocorticoides ocurre en crías de ratas nacidas de madres con niveles
inherentemente bajos de comportamiento maternal77. Aunque se ha informado que
tales eventos de metilación son reversibles, aún no se han identificado las enzimas
responsables de desmetilar el ADN.75,76.C,La acetilación de histonas, catalizada por
acetiltransferasas de histonas, está asociada con la cromatina descondensada
(eucromatina), aumentando la actividad de los complejos transcripcionales. Los
inhibidores de HDAC (que activan la expresión de numerosos genes que aún no han
sido identificados con certeza) muestran propiedades antidepresivas en varios
ensayos79,80. Ac, acetilo; Yo, metilo.
NATURALEZA|Vol 455|16 octubre 2008
orexina, neuropéptido Y83y hormona estimulante de melanocitos α97) podría proporcionar
nuevos conocimientos fisiopatológicos y terapéuticos sobre los trastornos del estado de
ánimo.
Conclusión
El conocimiento de la fisiopatología de la depresión ha evolucionado
sustancialmente: desde las especulaciones de Galeno en la antigüedad sobre un
exceso de bilis negra ('melancolía')2,9a teorías centradas en el 'dolor psíquico' y los
'desequilibrios químicos', y luego a hipótesis más actuales que incorporan
interacciones gen-ambiente, mediadores endocrinos, inmunológicos y
metabólicos, y formas de plasticidad celular, molecular y epigenética. Sin embargo,
persisten enormes lagunas en el conocimiento de la depresión y su tratamiento. En
lugar de sentirse abrumados por la heterogeneidad de la enfermedad, los
investigadores y los médicos deben aceptar la naturaleza polisindrómica de la
depresión y utilizar un enfoque multidisciplinario para explorar las bases
neurobiológicas de los muchos subtipos de depresión. Para mejorar las tasas de
remisión aún bajas21, será imperativo mirar más allá de los mecanismos
monoamínicos y neurotróficos14y ampliar el conocimiento sobre la
farmacogenética de los antidepresivos. Los investigadores deben comprender
mejor la base biológica de la eficacia de la estimulación cerebral profunda en la
depresión y deben explorar las posibilidades terapéuticas de la administración de
genes mediada por virus, que se está aplicando con éxito a otros trastornos
neuropsiquiátricos.98. Finalmente, el campo debe aprovechar todo el potencial de
los estudios preclínicos al continuar desarrollando modelos animales mejorados
que incorporen la poderosa variedad de herramientas moleculares y anatómicas
disponibles en la actualidad, y debe seguir un enfoque de sistemas para el estudio
de la depresión que reconozca las poderosas interacciones bidireccionales entre
órganos periféricos y el cerebro.
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Instituto Nacional de Salud Mental.
Información del autorLa información sobre reimpresiones y permisos está disponible en
www.nature.com/reprints. Los autores declaran intereses financieros contrapuestos: los detalles
acompañan la versión HTML de texto completo del artículo en www.nature.com/nature. La
correspondencia debe dirigirse a EJN ( eric.nestler@mssm.edu ).