Machine Translated by Google

Psiconeuroendocrinología 131 (2021) 105295

Listas de contenidos disponibles en ScienceDirect

Psiconeuroendocrinología
página de inicio de la revista: www.elsevier.com/locate/psyneuen

Comunicación corta

Interleucina­6 como mediador potencial de los síntomas neuropsiquiátricos a

largo plazo de la COVID­19

Nils Kappelmann a,b,* , Robert Dantzer C, Golam M. Khandaker d,e,f,g

a
Departamento de Investigación en Psiquiatría Traslacional, Instituto Max­Planck de Psiquiatría, Munich, Alemania
b
Escuela Internacional de Investigación Max Planck de Psiquiatría Traslacional (IMPRS­TP), Munich, Alemania
C
Departamento de Investigación de Síntomas, Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas, Houston, TX, EE. UU.
d
Unidad de Epidemiología Integrativa del MRC, Ciencias de la Salud de la Población, Facultad de Medicina de Bristol, Universidad de Bristol, Bristol, Reino Unido
mi
Centro Académico de Salud Mental, Ciencias de la Salud de la Población, Facultad de Medicina de Bristol, Universidad de Bristol, Bristol, Reino Unido f
Departamento de Psiquiatría, Universidad de Cambridge, Cambridge, Reino Unido
gramo

Cambridgeshire y Peterborough NHS Foundation Trust, Cambridge, Reino Unido

INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO ABSTRACTO

Palabras clave: La mayoría de los supervivientes de la COVID­19 experimentan síntomas neuropsiquiátricos a largo plazo como fatiga, dificultades para
COVID­19
dormir, depresión y ansiedad. Proponemos que la interferencia neuroinmune a través de citoquinas inflamatorias como la interleucina­6 (IL­6)
COVID largo
podría sustentar estos síntomas de COVID­19 a largo plazo. Esta hipótesis está respaldada por varias líneas de investigación, incluidos
Interleucina­6
estudios de cohortes poblacionales y de aleatorización mendeliana genética que sugieren que la inflamación está asociada con la fatiga y las
Fatiga
dificultades para dormir, y que la IL­6 podría representar un posible factor causal de estos síntomas. La activación inmune después de
Dormir
Depresión
COVID­19 puede alterar las respuestas de las células T colaboradoras 17 (TH17) y T reguladoras (Treg) , afectar el aprendizaje central y los
procesos emocionales, y conducir a un círculo vicioso de inflamación y disfunción mitocondrial que amplifica el proceso inflamatorio y resulta
en inmunodeficiencia. limitaciones metabólicas en el metabolismo energético neuronal, siendo la fatiga el resultado final. El aumento de la
actividad de las citocinas impulsa este proceso y podría tener como objetivo interrumpirlo. Por lo tanto, si la desregulación persistente de la
IL­6 contribuye a la fatiga a largo plazo, las dificultades para dormir, la depresión y la ansiedad relacionadas con la COVID­19, y si apuntar a
las vías de la IL­6 podría ser útil para el tratamiento y la prevención de la COVID prolongada son preguntas importantes que requieren
investigación. Esta línea de investigación podría informar nuevos enfoques para el tratamiento y la prevención de los síntomas neuropsiquiátricos
a largo plazo de la COVID­19. El tratamiento y la prevención eficaces de esta afección también podrían ayudar a frenar el aumento previsto
de la depresión y otras enfermedades mentales que seguirán a esta pandemia.

1. Mirador basándose en datos de 1733 pacientes dados de alta del hospital de Wuhan,
China, informaron que alrededor del 75% de los pacientes todavía
Una proporción notable de supervivientes agudos de COVID­19 experimentan al menos un síntoma de salud física o mental seis meses
experimentan síntomas físicos y neuropsiquiátricos a largo plazo (Huang et después de la hospitalización, con fatiga o debilidad muscular (63%),
al., 2021; Lerner et al., 2021), que según el Instituto Nacional para la dificultades para dormir (26 %), siendo la depresión o ansiedad (23%) las más
Excelencia en Salud y Atención (NICE) del Reino Unido pueden clasificarse comunes (Huang et al., 2021). Otro estudio de cohorte informó que los
como “COVID­19 sintomático continuo” (síntomas que persisten durante 4 a sobrevivientes de COVID­19 tenían una mayor incidencia de varios trastornos
12 semanas después del inicio de la enfermedad) y como “síndrome post­ psiquiátricos en comparación con pacientes similares con influenza u otras
COVID­19” o “COVID prolongado” (síntomas que persisten >12 semanas) infecciones del tracto respiratorio, lo que indica que mecanismos fisiopatológicos
(Venkatesan, 2021 ) . Estos síntomas continuos se dividen en dos categorías: específicos pueden sustentar la secuela neuropsiquiátrica de COVID (Taquet
respiratorios (p. ej., tos, dificultad para respirar, opresión en el pecho) y et al., 2021) . . Si bien la función cardiopulmonar comprometida, el aumento
neuropsiquiátricos (p. ej., fatiga, disfunción cognitiva, dificultades para dormir, del catabolismo muscular y las dificultades respiratorias persistentes son
depresión y ansiedad) (Carfì et al., 2020; Davis et al., 2020; Huang et al., comunes después de infecciones pulmonares y hospitalizaciones, y pueden
2021; López­León et al., 2021; Mazza et al., 2020; Taquet et al., 2021, 2020). Un estudio
contribuir
de cohorte
a la fatiga
reciente
continua y las dificultades para dormir, proponemos que la interferenc

* Correspondencia a: Instituto Max­Planck de Psiquiatría, Munich, Alemania.

Dirección de correo electrónico: n.kappelmann@gmail.com (N. Kappelmann).

https://doi.org/10.1016/j.psyneuen.2021.105295 Recibido el 2
de marzo de 2021; Recibido en forma revisada el 15 de abril de 2021; Aceptado el 20 de mayo de 2021 Disponible
en línea el 3 de junio de 2021
0306­4530/© 2021 Elsevier Ltd. Todos los derechos reservados.
Machine Translated by Google
N. Kappelmann et al.
Las citoquinas inflamatorias como la interleucina­6 (IL­6) podrían sustentar algunas de las
características neuropsiquiátricas a largo plazo de la COVID­19. El objetivo de este punto
de vista es proporcionar un marco mecanicista sobre cómo la IL­6 podría ser la base de
los síntomas neuropsiquiátricos de COVID a largo plazo para informar futuras
investigaciones y enfoques terapéuticos.
1.1. La base neuroinmune de los síntomas neuropsiquiátricos.
Los estudios en animales y humanos que emplean diferentes diseños de investigación
han proporcionado evidencia de que la fatiga, las dificultades para dormir y otros síntomas
del estado de ánimo tienen una base neuroinmune (Dantzer et al., 2014). En primer lugar,
es bien sabido que los animales enfermos exhiben un patrón característico de
comportamientos como letargo, somnolencia, inactividad y desinterés por el entorno,
conocido colectivamente como comportamiento de enfermedad (Hart, 1988) .
Estos se parecen a los llamados síntomas somáticos/neurovegetativos de la depresión. En
segundo lugar, los síntomas de fatiga y dificultades para dormir son comunes en
enfermedades caracterizadas por inflamación, como enfermedades autoinmunes,
enfermedades cardiometabólicas o infecciones microbianas (Dantzer et al., 2008). En
tercer lugar, el tratamiento con interferón­α proinflamatorio induce fatiga en pacientes con
cáncer (Capuron et al., 2002), mientras que el tratamiento con el fármaco antifactor de
necrosis tumoral (TNF)­α, etanercept, reduce la fatiga en pacientes con psoriasis (Tyring
et al. , 2006).
Estudios epidemiológicos y genéticos poblacionales recientes a gran escala también
respaldan el papel de las citocinas inflamatorias en la etiología de los síntomas
neuropsiquiátricos que se observan típicamente en pacientes con COVID­19 sintomático
continuo y COVID prolongado. Los estudios basados en muestras de población general
han demostrado asociaciones entre concentraciones elevadas de marcadores inflamatorios
circulantes, como la proteína C reactiva (PCR), IL­6 y TNF­α, con síntomas depresivos en
general (Khandaker et al., 2014; Wium­Andersen et al., 2013), y específicamente con
síntomas somáticos de depresión como fatiga, dificultades para dormir y alteraciones del
apetito entre otros (Fried et al., 2019; Jokela et al., 2016; Milaneschi et al., 2021; Moriarity
et al., 2020; White et al., 2017). También se han informado hallazgos similares en estudios
que compararon individuos que cumplían con un diagnóstico clínico de depresión versus
controles sanos (Badini et al., 2020; Kohler ¨ et al., 2017; Lamers et al., 2020).
Utilizando datos del Biobanco del Reino Unido y de las cohortes del Estudio de
Depresión y Ansiedad de los Países Bajos (NESDA), recientemente hemos demostrado
que la fatiga y las dificultades para dormir exhiben los vínculos más consistentes con los
marcadores inflamatorios entre todos los síntomas depresivos y de ansiedad, incluso
después de controlar por diversos factores sociodemográficos. estilo de vida y factores de
confusión metabólicos (Milaneschi et al., 2021). Además, el análisis de aleatorización
mendeliano, que utiliza variantes genéticas como sustitutos para desentrañar los problemas
de causalidad inversa y confusión residual (Lawlor et al., 2008), sugiere que la actividad
alterada de la IL­6 podría representar un factor inmunológico causal de la fatiga y los
problemas del sueño. (Milaneschi et al., 2021). Los estudios de aleatorización mendeliana
que utilizan las mismas variantes genéticas como sustitutos de la actividad alterada de la
IL­6 también han informado asociaciones potencialmente causales de la IL­6 con
enfermedades cardiovasculares, diabetes tipo 2, artritis reumatoide y, en particular, con
la hospitalización por COVID­19 (Bovijn et al . ., 2020; Georgakis et al., 2021, 2020). Las
enfermedades cardiovasculares y la artritis reumatoide han establecido bases/vínculos
inmunológicos y están asociadas con la COVID­19 grave (Hyrich y Machado, 2021; Nishiga
et al., 2020). En conjunto, esta evidencia respalda una posible base neuroinmune para los
síntomas neuropsiquiátricos a largo plazo de COVID­19 potencialmente mediados por
citocinas inflamatorias como la IL­6. Una mejor comprensión de esta base neuroinmune
puede conducir a nuevos enfoques para el tratamiento y la prevención de los síntomas a
largo plazo de la COVID­19 (Mondelli y Pariante, 2021).
1.2. La firma inmune del COVID­19 y del COVID prolongado
El SARS­CoV­2 ingresa al cuerpo principalmente a través de la cavidad nasal y los
alvéolos pulmonares, donde la infección celular desencadena respuestas inflamatorias y
antivirales mediadas por interferón tipo I (Schultze y Aschen brenner, 2021). A su vez, la
inmunidad adaptativa se desarrolla después
2
Psiconeuroendocrinología 131 (2021) 105295
presentación del antígeno de SARS­CoV­2 Spike y otras proteínas que conducen a la
producción de anticuerpos neutralizantes específicos del virus y a la activación de células
T CD4+ y CD8+ (Sette y Crotty, 2021). Clínicamente, se cree que el COVID­19
asintomático y leve es el resultado de una rápida producción de anticuerpos específicos
del virus y respuestas de células T, mientras que la enfermedad grave se asocia con una
respuesta inmune innata retrasada e incesante, una producción deficiente de anticuerpos
T específicos del SARS­CoV­2 células y toxicidad viral directa (Sette y Crotty, 2021). Los
estudios han caracterizado principalmente estos procesos en pacientes con COVID­19
grave, que muestran una diversidad inmunológica sustancial con respecto a la
desregulación de las células T, la composición de las células dendríticas y B, y la actividad
de citocinas como la IL­6, la IL­10 y la interferencia. Proteína ­10 inducida por γ (IP) entre
otras (Laing et al., 2020; Mathew et al., 2020; Schultze y Aschenbrenner, 2021). Es
importante destacar que se ha demostrado que la respuesta excesiva de citocinas y la IL­6
elevada contribuyen al curso grave de la COVID­19 aguda y a la mortalidad asociada
(Cummings et al., 2020; Wiersinga et al., 2020; Zhang et al., 2020). También se ha
descubierto que la IL­6 y el TNF­α predicen la supervivencia incluso después de ajustar
según la gravedad de la enfermedad (Del Valle et al., 2020). Por lo tanto, los enfoques
actuales para tratar la COVID­19 grave incluyen el uso de fármacos antiinflamatorios
amplios, como la dexametasona, y fármacos anticitoquinas específicos, como los fármacos
anti­receptor de IL­6 (IL­6R), tocilizumab y sarilumab, que mostraron efectos favorables.
además de dexametasona para reducir las tasas de ventilación mecánica y muerte en
pacientes críticos con COVID­19 (Gordon et al., 2021; Salama et al., 2021; The RECOVERY
Collaborative Group, 2020; Veiga et al., 2021).
El síndrome post­COVID­19 y el COVID prolongado se comprenden relativamente
menos. Para los pacientes con COVID­19 que recibieron cuidados intensivos, los síntomas
prolongados de COVID podrían ser el resultado del síndrome post­cuidados intensivos,
que se caracteriza por síntomas cognitivos y psiquiátricos, así como inmovilidad,
desregulaciones microvasculares y metabólicas (Nalbandian et al., 2021) . Sin embargo,
no todas las personas que sufren de COVID prolongado sufren de COVID­19 grave, y los
trastornos psiquiátricos y neurológicos incidentes son más comunes en pacientes
hospitalizados con COVID­19 que en grupos equivalentes de pacientes hospitalizados con
influenza u otras infecciones del tracto respiratorio (Dennis et al . ., 2021; Taquet et al.,
2021). Esto sugiere que otros mecanismos también podrían ser relevantes. Dado que se
han observado partículas virales del virus corona en el tejido cerebral, los cambios
fisiopatológicos específicos del virus podrían contribuir a los síntomas neuropsiquiátricos
del COVID prolongado. Sin embargo, el SARS­CoV­2 no parece infectar las neuronas
directamente, lo que deja a las alteraciones inmunológicas y la inflamación posteriores a
la COVID­19 como una explicación más prometedora para estos síntomas ( Nalbandian
et al., 2021). Esta idea está respaldada por hallazgos de que la PCR inicial y los recuentos
de células inmunitarias característicos de la inflamación sistémica se asocian con síntomas
depresivos después de la COVID­19 (Mazza et al., 2021, 2020). Esta asociación también
parece mitigarse en pacientes que recibieron el fármaco anti­IL­1β anakinra y el fármaco
anti­IL­6 tocilizumab, que implica directamente al sistema IL­6/IL­6R (Mazza et al., 2021) .
1.3. IL­6 como impulsor mecanicista del COVID prolongado
Múltiples mecanismos podrían vincular la IL­6 con el COVID prolongado.
Inmunológicamente, se sabe que la señalización de IL­6 activa las células T colaboradoras
(TH) del linaje TH17 y reprime las células T reguladoras (Treg) , respectivamente (Bettelli
et al., 2006). Se propone que este mecanismo contribuya al riesgo de enfermedades
virales como la hepatitis C (Zhang et al., 2015), y también podría ser relevante para la
COVID­19 y la COVID prolongada. La actividad de IL­6 conduce a un cambio en las células
TH activadas hacia el linaje TH17 en pacientes con neumonía asociada a COVID­19 (De
Biasi et al., 2020; Ghazavi et al., 2021), lo que podría promover el desequilibrio de TH17 a
Treg ( Sadeghi et al., 2021) o respuestas deficientes de TH17 y Treg (Meckiff et al., 2020).
Estas respuestas deficientes de TH17 y Treg también se han observado en pacientes que
padecen depresión (Grosse et al., 2016).
Centralmente, la IL­6 y otras citocinas pueden enviar señales al cerebro mediante
difusión de volumen en zonas circunventriculares, nervios aferentes y mediante transporte
activo en la barrera hematoencefálica (Dantzer et al., 2008). Una vez que el inmune
Machine Translated by Google
N. Kappelmann et al.
Cuando la señal llega al cerebro, la IL­6 puede influir en procesos de memoria como
la potenciación a largo plazo y la depresión (McAfoose y Baune, 2009), aumentar la
actividad en regiones implicadas en la depresión, como la corteza cingulada anterior
y reducir su conectividad con la amígdala y la corteza prefrontal medial. corteza
(Harrison et al., 2009) y promueven y regulan los procesos relacionados con el sueño
(Rohleder et al., 2012). La activación de la respuesta inmune innata debido a
infecciones graves como COVID­19 también puede conducir a un círculo vicioso de
inflamación y disfunción mitocondrial que amplifica el proceso inflamatorio y resulta en
limitaciones inmunometabólicas en el metabolismo energético neuronal (Lacourt et
al., 2018; West , 2017).
En conjunto, estos hallazgos sobre la desregulación de TH17/Treg ; sobre
procesos cerebrales de aprendizaje, afectivos y relacionados con el sueño; y sobre
las limitaciones del metabolismo energético neuronal proporcionan vínculos
mecanicistas plausibles que podrían explicar cómo la inflamación sistémica podría
manifestarse como síntomas prolongados de fatiga y dificultades para dormir. Por lo
tanto, el aumento de la actividad de las citoquinas que impulsa el proceso inflamatorio,
altera las respuestas de las células T e impone limitaciones al metabolismo energético
neuronal podría ser un objetivo terapéutico adecuado para el tratamiento y la
prevención de la COVID prolongada.
1.4. Implicaciones clínicas
Se prevé ampliamente que la pandemia de COVID­19 contribuirá a aumentar las
dificultades de salud mental en los próximos años (Holmes et al., 2020). Creemos que
los síntomas prolongados de la COVID, como la fatiga y las dificultades para dormir,
que ya forman parte del perfil sintomático de la depresión, podrían exacerbar este
problema. Por lo tanto, si la desregulación persistente de la IL­6 y/o la actividad de
otros marcadores inflamatorios contribuye a la fatiga a largo plazo, las dificultades
para dormir y la depresión o ansiedad relacionadas con la COVID­19 es una hipótesis
importante que requiere investigación.
En particular, se necesitan estudios epidemiológicos clínicos para determinar si
los niveles de IL­6 y/u otras citocinas inflamatorias predicen el desarrollo posterior y
la persistencia de la COVID prolongada. Estos estudios también pueden ayudar a
desentrañar hasta qué punto los síntomas prolongados de COVID están relacionados
con la IL­6 persistente y/o la gravedad inicial de la enfermedad COVID­19.
La fatiga es un rasgo multifacético que comprende procesos físicos y mentales,
así como procesos dependientes e independientes del sueño, que no se diferencian
en los largos cuestionarios COVID actuales (p. ej., Huang et al., 2021) . Si bien la
fatiga puede ser consecuencia del dolor inducido por la inflamación y de las dificultades
para dormir (Hewlett et al., 2011; Nikolaisen et al., 2008; Rohleder et al., 2012), existe
evidencia sólida de que la fatiga podría surgir de los efectos de la inflamación. citocinas
en el cerebro (Dantzer et al., 2014). Por lo tanto, los estudios futuros deberían incluir
evaluaciones más detalladas y repetidas de los síntomas prolongados de COVID para
permitir un examen sistemático de las contribuciones relativas y las interrelaciones
entre los procesos inmunológicos y de otro tipo en la fatiga y otros síntomas
prolongados de COVID.
Para obtener más información sobre los mecanismos de COVID prolongado
relacionados con la IL­6, futuros estudios de inmunofenotipado se beneficiarían de los
ensayos de IL­6R soluble (sIL­6R) y glicoproteína 130 soluble (sgp130). Esto
proporcionaría una imagen más completa de la señalización de IL­6, que se produce
a través de dos vías distintas (Hunter y Jones, 2015; Scheller et al., 2014). La
señalización clásica de IL­6 ocurre cuando la IL­6 se une a los IL­6R unidos a la
membrana junto con la gp130 expresada de manera ubicua. Sin embargo, los IL­6R
unidos a la membrana solo están presentes en los hepatocitos y ciertas células
inmunes y se cree que este proceso es el principal responsable de los procesos
homeostáticos centrales más que de los inflamatorios. Por el contrario, los efectos
proinflamatorios de la IL­6 están mediados principalmente a través de la
transseñalización de la IL­6, mediante la cual la IL­6 se une a los sIL­6R e induce la
señalización en células que naturalmente carecen de IL­6R.
La transseñalización de IL­6 se ha asociado específicamente con enfermedades
autoinmunes y con procesos relacionados con el sueño (Dimitrov et al., 2006; Hunter
y Jones, 2015), lo que proporciona un vínculo plausible para la participación de esta
forma de señalización en largos periodos de tiempo. COVID­19. El bloqueo de la vía
IL­6/IL­6R es una estrategia de tratamiento establecida para diversos
3
Psiconeuroendocrinología 131 (2021) 105295
enfermedades autoinmunes e inflamatorias (Tanaka et al., 2012), lo que brinda la
oportunidad de realizar ensayos controlados aleatorios que prueben si esto también
podría ser útil para el tratamiento y la prevención del COVID prolongado.
Dichos ensayos podrían incluir anticuerpos monoclonales anti­IL­6R actualmente
autorizados, como tocilizumab, que inhiben tanto la señalización clásica como la
transseñalización, o nuevos fármacos específicos de la transseñalización de IL­6,
como la quimera fusionada con gp130 soluble (sgp130Fc), actualmente en desarrollo. .
Estos ensayos de intervención también serían valiosos para determinar si los fármacos
específicos de señalización trans tienen un perfil riesgo­beneficio favorable en
comparación con los fármacos que bloquean tanto la señalización trans como la
clásica (Du et al., 2021 ).
Ahora necesitamos esfuerzos de investigación interdisciplinarios inmediatos para
investigar los mecanismos inmunológicos propuestos para las características
neuropsiquiátricas comunes y debilitantes del COVID prolongado.
Fondos
Esta investigación fue financiada total o parcialmente por Wellcome Trust (código
de subvención: 201486/Z/16/Z). A los efectos del acceso abierto, el autor ha aplicado
una licencia pública de derechos de autor CC BY a cualquier versión del manuscrito
aceptado por el autor que surja de este envío. NK cuenta con el apoyo de la Escuela
Internacional de Investigación Max Planck en Psiquiatría Traslacional (IMPRS­TP).
La investigación de RD cuenta con el apoyo de los Institutos Nacionales de Salud de
Estados Unidos [R01 CA193522, R01 NS073939 y una subvención de apoyo del
Centro Oncológico MD Anderson (P30 CA016672)). GMK reconoce el apoyo financiero
de Wellcome Trust (código de subvención: 201486/Z/16/Z), MQ: Transforming Mental
Health (código de subvención: MQDS17/40), Medical Research Council, Reino Unido
(código de subvención: MC_PC_17213 y código de subvención : MR/S037675/1) y la
Fundación BMA (beca J Moulton 2019). Las fuentes de financiación no tuvieron ningún
papel en la redacción de esta carta ni en la decisión de enviarla para su publicación.
Declaración de contribución de autoría CRediT
Todos los autores fueron responsables de la conceptualización y redacción.
(incluida la redacción del borrador original, revisión y edición).
Conflicto de intereses
Ninguno.
Referencias
Badini, I., Coleman, JR, Hagenaars, SP, Hotopf, M., Breen, G., Lewis, CM, Fabbri, C., 2020. La depresión
con síntomas neurovegetativos atípicos comparte la predisposición genética con los
rasgos inmunometabólicos y el consumo de alcohol. . Psicólogo.
Medicina. 1–11. https://doi.org/10.1017/S0033291720002342.
Bettelli, E., Carrier, Y., Gao, W., Korn, T., Strom, TB, Oukka, M., Weiner, HL,
Kuchroo, VK, 2006. Vías de desarrollo recíprocas para la generación de células T efectoras
patógenas TH17 y reguladoras. Naturaleza 441, 235–238. https://doi. org/10.1038/nature04753.
Bovijn, J., Lindgren, CM, Holmes, MV, 2020. Variantes genéticas que imitan la inhibición terapéutica de la
señalización del receptor de IL­6 y el riesgo de COVID­19. Lanceta Reumatol. 2, e658–e659. https://
doi.org/10.1016/S2665­9913(20)30345­3.
Capuron, L., Gumnick, JF, Musselman, DL, Lawson, DH, Reemsnyder, A.,
Nemeroff, CB, Miller, AH, 2002. Efectos neuroconductuales del interferón­α en la fenomenología de
pacientes con cáncer y la capacidad de respuesta de las dimensiones de los síntomas a la paroxetina.
Neuropsicofarmacología 26, 643–652. https://doi.org/10.1016/S0893­133X(01) 00407­9.
Carfì, A., Bernabei, R., Landi, F., 2020. Síntomas persistentes en pacientes tras COVID­19 agudo.
JAMA 369, 9­10. https://doi.org/10.1001/jama.2020.12603.
Cummings, MJ, Baldwin, MR, Abrams, D., Jacobson, SD, Meyer, BJ, Balough, EM, Aaron, JG, Claassen,
J., Rabbani, LE, Hastie, J., Hochman, BR, Salazar Schicchi, J., Yip, NH, Brodie, D.,
O'Donnell, MR, 2020. Epidemiología, curso clínico y resultados de adultos críticamente enfermos
con COVID­19 en la ciudad de Nueva York: un estudio de cohorte prospectivo. Lanceta 395,
1763­1770. https://doi.org/10.1016/S0140­6736(20)31189­2 .
Dantzer, R., Heijnen, CJ, Kavelaars, A., Laye, S., Capuron, L., 2014. La base neuroinmune de la fatiga.
Tendencias Neurociencias. 37, 39–46. https://doi.org/10.1016/j. latas.2013.10.003.
Dantzer, R., O'Connor, JC, Freund, GG, Johnson, RW, Kelley, KW, 2008. De
desde la inflamación hasta la enfermedad y la depresión: cuando el sistema inmunológico subyuga al
cerebro. Nat. Rev. Neurociencias. 9, 46–56. https://doi.org/10.1038/nrn2297.
Machine Translated by Google
N. Kappelmann et al.
Davis, HE, Assaf, GS, McCorkell, L., Wei, H., Low, RJ, Re'em, Y., Redfield, S.,
Austin, JP, Akrami, A., 2020. Caracterización del COVID prolongado en una cohorte internacional: 7
meses de síntomas y su impacto. medRxiv. https://doi.org/10.1101/2020.12.24.20248802 .
De Biasi, S., Meschiari, M., Gibellini, L., Bellinazzi, C., Borella, R., Fidanza, L., Gozzi, L.,
Iannone, A., Lo Tartaro, D., Mattioli, M., Paolini, A., Menozzi, M., Mili´c, J., Franceschi, G.,
Fantini, R., Tonelli, R., Sita, M., Sarti, M., Trenti, T., Brugioni, L., Cicchetti, L., Facchinetti, F.,
Pietrangelo, A., Clini, E., Girardis, M., Guaraldi, G., Mussini, C., Cossarizza, A., 2020. Activación
marcada de células T, senescencia, agotamiento y sesgo hacia TH17 en pacientes con neumonía por
COVID­19. Nat. Comunitario. 11, 3434. https://doi.org/10.1038/s41467­020­17292­4.
Del Valle, DM, Kim­Schulze, S., Huang, H.­H., Beckmann, ND, Nirenberg, S., Wang, B., Lavin, Y., Swartz,
TH, Madduri, D., Stock, A., Marron, TU, Xie, H., Patel, M., Tuballes, K., Van Oekelen, O., Rahman,
A., Kovatch, P., Aberg, JA, Schadt, E., Jagannath, S ., Mazumdar, M., Charney, AW, Firpo­
Betancourt, A., Mendu, DR, Jhang, J., Reich, D., Sigel, K., Cordon­Cardo, C., Feldmann, M., Parekh ,
S., Merad, M., Gnjatic, S., 2020. Una firma de citoquinas inflamatorias predice la gravedad
y la supervivencia de la COVID­19. Nat. Medicina. 26, 1636­1643. https://doi.org/10.1038/s41591­
020­1051­9.
Dennis, A., Wamil, M., Alberts, J., Oben, J., Cuthbertson, DJ, Wootton, D., Crooks, M., Gabbay, M., Brady,
M., Hishmeh, L., Attree , E., Heightman, M., 2021. Deterioro multiorgánico en personas de bajo
riesgo con síndrome post­COVID­19: un estudio prospectivo comunitario. BMJ Abierto 11, e048391.
https://doi.org/10.1136/bmjopen­2020­048391 .
Dimitrov, S., Lange, T., Benedict, C., Nowell, MA, Jones, SA, Scheller, J., Rose
John, S., Born, J., Dimitrov, S., Lange, T., Benedict, C., Nowell, MA, Jones, SA, Scheller, J., Rose­
John, S., Born, J., 2006. El sueño mejora la transseñalización de IL­6 en humanos. FASEB J. 20,
2174–2176. https://doi.org/10.1096/fj.06­5754fje.
Du, P., Geng, J., Wang, F., Chen, X., Huang, Z., Wang, Y., 2021. Papel del inhibidor de IL­6 en el tratamiento
del síndrome de liberación de citoquinas relacionado con COVID­19. En t. J. Med. Ciencia. 18,
1356­1362. https://doi.org/10.7150/ijms.53564.
Fried, EI, von Stockert, S., Haslbeck, JMB, Lamers, F., Schoevers, RA, Penninx, BW
JH, 2019. Uso del análisis de redes para examinar los vínculos entre los síntomas depresivos
individuales, los marcadores inflamatorios y las covariables. Psicólogo. Medicina. 1–9. https://doi.
org/10.1017/S0033291719002770.
Georgakis, MK, Malik, R., Gill, D., Franceschini, N., Sudlow, CLM, Dichgans, M.,
2020. Efectos de la señalización de la interleucina­6 sobre el accidente cerebrovascular isquémico y
otros resultados cardiovasculares: un estudio de aleatorización mendeliana. Circo. Genoma. Resumen.
Medicina. 13 https://doi.org/10.1161/CIRCGEN.119.002872 .
Georgakis, MK, Malik, R., Li, X., Gill, D., Levin, MG, Vy, HMT, Judy, R., Ritchie, M., Verma, SS, Nadkarni,
GN, Damrauer, SM, Theodoratou , E., Dichgans, M., 2021.
La señalización genéticamente regulada a la baja de la interleucina­6 se asocia con un perfil
cardiometabólico favorable. Circulación 143, 1177­1180. https://doi.org/10.1161/
CIRCULATIONAHA.120.052604 .
Ghazavi, A., Ganji, A., Keshavarzian, N., Rabiemajd, S., Mosayebi, G., 2021. Perfil de citocinas y gravedad
de la enfermedad en pacientes con COVID­19. Citoquina 137, 155323. https://doi.org/10.1016/
j.cyto.2020.155323.
Gordon, AC, Mouncey, PR, Al­beidh, F., Kathryn, M., Nichol, AD, Arabi, YM,
Annane, D., 2021. Antagonistas del receptor de interleucina­6 en pacientes críticos con Covid­19. N.
inglés. J. Med. 384, 1491­1502. https://doi.org/10.1056/
NEJMoa2100433.
¨
Grosse, L., Hoogenboezem, T., Ambr´ee, O., Bellingrath, S., Jorgens, S., de Wit, HJ, Wijkhuijs, AM,
Arolt, V., Drexhage, HA, 2016. Deficiencias de la Sistema de células T y asesinas naturales en el
trastorno depresivo mayor. Comportamiento cerebral. Inmune. 54, 38–44. https://doi.org/10.1016/
j.bbi.2015.12.003.
Harrison, NA, Brydon, L., Walker, C., Gray, MA, Steptoe, A., Critchley, HD, 2009.
La inflamación provoca cambios de humor a través de alteraciones en la actividad cingulada
subgenual y la conectividad mesolímbica. Biol. Psiquiatría 66, 407–414. https://doi.org/10.1016/
j.biopsych.2009.03.015 .
Hart, BL, 1988. Bases biológicas del comportamiento de los animales enfermos. Neurociencias. Biocomportamiento.
Apocalipsis 12, 123–137. https://doi.org/10.1016/S0149­7634(88)80004­6.
Hewlett, S., Chalder, T., Choy, E., Cramp, F., Davis, B., Dures, E., Nicholls, C., Kirwan, J., 2011. Fatiga en
la artritis reumatoide: es hora de modelo conceptual. Reumatología 50, 1004­1006. https://doi.org/
10.1093/rheumatology/keq282.
Holmes, EA, O'Connor, RC, Perry, VH, Tracey, I., Wessely, S., Arseneault, L.,
Ballard, C., Christensen, H., Cohen Silver, R., Everall, I., Ford, T., John, A., Kabir, T., King, K., Madan,
I., Michie, S. , Przybylski, AK, Shafran, R., Sweeney, A., Worthman, CM, Yardley, L.,
Cowan, K., Cope, C., Hotopf, M., Bullmore, E., 2020.
Prioridades de investigación multidisciplinarias para la pandemia de COVID­19: un llamado a la acción
para la ciencia de la salud mental. Lancet Psychiatry 7, 547–560. https://doi.org/10.1016/
S2215­0366(20)30168­1 .
Huang, C., Huang, L., Wang, Yeming, Li, X., Ren, L., Gu, X., Kang, L., Guo, L., Liu, M., Zhou, X., Luo , J.,
Huang, Z., Tu, S., Zhao, Y., Chen, L., Li D., Xu, Yanping, Li, C., Li L., Peng, Yong, Xie, W., Cui, D.,
Shang, L., Fan, G., Xu, J., Wang, G., Wang, Ying, Zhong, J., Wang, C., Wang, J., Zhang, D., Cao , B.,
2021. Consecuencias de 6 meses de COVID­19 en pacientes dados de alta del hospital: un estudio
de cohorte. En: Lancet, 397, págs. 220­232. https://doi.org/10.1016/S0140­6736(20)32656­8.
Hunter, CA, Jones, SA, 2015. IL­6 como citocina clave en la salud y la enfermedad. Nat.
Inmunol. 16, 448–457. https://doi.org/10.1038/ni.3153.
Hyrich, KL, Machado, PM, 2021. Enfermedad reumática y COVID­19: epidemiología y resultados. Nat. Rev.
Reumatol. 17, 71–72. https://doi.org/10.1038/s41584­020­
00562­2.
Jokela, M., Virtanen, M., Batty, G., Kivim¨ aki, M., 2016. Inflamación y síntomas específicos de la
depresión. JAMA Psiquiatría 73, 87–88. https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2015.1977 .
4
Psiconeuroendocrinología 131 (2021) 105295
Khandaker, GM, Pearson, RM, Zammit, S., Lewis, G., Jones, PB, 2014. Asociación de interleucina 6 sérica
y proteína C reactiva en la infancia con depresión y psicosis en la vida adulta joven: un estudio
longitudinal basado en la población estudiar. JAMA Psiquiatría 71, 1121­1128. https://doi.org/
10.1001/jamapsychiatry.2014.1332.
Kohler, ¨ CA, Freitas, TH, Maes, M., de Andrade, NQ, Liu, CS, Fernandes, BS, Stubbs, B., Solmi, M.,
Veronese, N., Herrmann, N., Raison, CL , Miller, BJ, Lanctot, KL, Carvalho, AF, 2017.
ˆ
Alteraciones de citocinas y quimiocinas periféricas en la depresión: un metanálisis de 82 estudios.
Acta Psiquiatra. Escanear. 135, 373–387. https://doi.org/10.1111/acps.12698.
Lacourt, TE, Vichaya, EG, Chiu, GS, Dantzer, R., Heijnen, CJ, 2018. Los altos costos de la inflamación de
bajo grado: fatiga persistente como consecuencia de una menor disponibilidad de energía celular y
un gasto energético no adaptativo. Frente. Comportamiento. Neurociencias. 12, 1–20. https://doi.org/
10.3389/fnbeh.2018.00078. ˜
Laing, AG, Lorenc, A., del Molino del Barrio, I., Das, A., Fish, M., Monin, L., Muñoz­Ruiz, M., McKenzie,
DR, Hayday, TS, Francos­Quijorna , I., Kamdar, S., Joseph, M., Davies, D., Davis, R., Jennings, A.,
Zlatareva, I., Vantourout, P., Wu, Y., Sofra, V., Cano , F., Greco, M., Theodoridis, E., Freedman, JD,
Gee, S., Chan, JNE, Ryan, S., Bugallo­Blanco, E., Peterson, P., Kisand, K., Haljasmagi , ¨ L., Chadli,
L., Moingeon, P., Martinez, L., Merrick, B., Bisnauthsing, K., Brooks, K., Ibrahim, MAA, Mason, J.,
Lopez Gomez, F., Babalola, K., Abdul­Jawad, S., Cason, J., Mant, C., Seow, J., Graham, C., Doores,
KJ, Di Rosa, F., Edgeworth, J., Shankar­Hari , M., Hayday, AC, 2020. Una firma inmune
dinámica de COVID­19 incluye asociaciones con mal pronóstico. En: Nat. Med., 26, págs. 1623­1635.
https://doi.org/10.1038/s41591­020­1038­6 .
Lamers, F., Milaneschi, Y., Vinkers, CH, Schoevers, RA, Giltay, EJ, Penninx, BWJH, 2020. Perfiladores de
depresión y desregulación inmunometabólica: resultados longitudinales del estudio NESDA.
Comportamiento cerebral. Inmune. 88, 174–183. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2020.04.002 .
Lawlor, DA, Harbord, RM, Sterne, JAC, Timpson, N., Davey Smith, G., 2008.
Aleatorización mendeliana: uso de genes como instrumentos para hacer inferencias causales en
epidemiología. Estadística. Medicina. 27, 1133­1163. https://doi.org/10.1002/sim.3034.
Lerner, AM, Robinson, DA, Yang, L., Williams, CF, Newman, LM, Breen, JJ, Eisinger, RW, Schneider,
JS, Adimora, AA, Erbelding, EJ, 2021. Hacia la comprensión de la recuperación de COVID­19:
Taller de los Institutos Nacionales de Salud sobre COVID­19 posagudo. Ana. Interno. Medicina.
M21–1043. https://doi.org/10.7326/M21­1043 .
López­León, S., Wegman­Ostrosky, T., Perelman, C., Sepulveda, R., Rebolledo, PA, Cuapio, A.,
Villapol, S., 2021. Más de 50 efectos a largo plazo de COVID­ 19: una revisión sistemática y un
metanálisis. medRxiv 1­22. https://doi.org/10.1101/2021.01.27.21250617 .
Mathew, D., Giles, JR, Baxter, AE, Oldridge, DA, Greenplate, AR, Wu, JE,
Alanio, C., Kuri­Cervantes, L., Pampena, MB, D'Andrea, K., Manne, S., Chen, Z., Huang, YJ, Reilly,
JP, Weisman, AR, Ittner, CAG, Kuthuru , O., Dougherty, J., Nzingha, Z., Han, N., Kim, J., Pattekar, A.,
Goodwin, EC, Anderson, EM, Weirick, ME, Gouma, S., Arevalo, CP, Bolton, MJ, Chen, F.,
Lacey, SF, Ramage, H., Cherry, S., Hensley, SE, Apostolidis, SA, Huang, AC, Vella, LA,
Betts, MR, Meyer, Nueva Jersey, Wherry, EJ , 2020. El perfil inmunológico profundo de los
pacientes con COVID­19 revela distintos inmunotipos con implicaciones terapéuticas. Ciencia 369,
eabc8511. https://doi.org/10.1126/science.abc8511.
Mazza, MG, De Lorenzo, R., Conte, C., Poletti, S., Vai, B., Bollettini, I., Melloni, EMT, Furlan, R., Ciceri, F.,
Rovere­Querini, P. , Benedetti, F., 2020. Ansiedad y depresión en sobrevivientes de COVID­19: papel
de los predictores inflamatorios y clínicos. Comportamiento cerebral.
Inmune. 89, 594–600. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2020.07.037.
Mazza, MG, Palladini, M., De Lorenzo, R., Magnaghi, C., Poletti, S., Furlan, R., Ciceri, F., Rovere­Querini,
P., Benedetti, F., 2021. Persistente Psicopatología y deterioro neurocognitivo en
sobrevivientes de COVID­19: efecto de los biomarcadores inflamatorios en el seguimiento
de tres meses. Comportamiento cerebral. Inmune. 94, 138­147. https://doi.org/10.1016/
j.bbi.2021.02.021 .
McAfoose, J., Baune, BT, 2009. Evidencia de un modelo de función cognitiva de citocinas.
Neurociencias. Biocomportamiento. Apocalipsis 33, 355–366. https://doi.org/
10.1016/j. neubiorev.2008.10.005.
Meckiff, BJ, Ramírez­Su´astegui, C., Fajardo, V., Chee, SJ, Kusnadi, A., Simon, H.,
Eschweiler, S., Grifoni, A., Pelosi, E., Weiskopf, D., Sette, A., Ay, F., Seumois, G., Ottensmeier, CH,
Vijayanand, P., 2020. Desequilibrio de las regulaciones y Células CD4+ citotóxicas reactivas al
SARS­CoV­2 en COVID­19. Celda 183, 1340–1353.e16. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.10.001 .
Milaneschi, Y., Kappelmann, N., Ye, Z., Lamers, F., Moser, S., Jones, PB, Burgess, S., Penninx, BWJH,
Khandaker, GM, 2021. Asociación de inflamación con depresión y ansiedad: evidencia de la
especificidad de los síntomas y la posible causalidad de las cohortes del Biobanco del Reino Unido
y NESDA. Mol. Psicoanalizar. En prensa.
Mondelli, V., Pariante, CM, 2021. ¿Qué nos puede enseñar la neuroinmunología sobre la
¿Síntomas de COVID prolongado? Oxf. Abra Inmunol. 2, 1–5. https://doi.org/10.1093/oxfimm/
iqab004 .
Moriarity, DP, Horn, SR, Kautz, MM, Haslbeck, JMB, Alloy, LB, 2020. Cómo
El manejo de valores extremos de proteína C reactiva (PCR) y la regularización influye en las
asociaciones de criterios de PCR y depresión en los análisis de redes. Comportamiento cerebral.
Inmune. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2020.10.020.
Nalbandian, A., Sehgal, K., Gupta, A., Madhavan, MV, McGroder, C., Stevens, JS, Cook, JR, Nordvig,
AS, Shalev, D., Sehrawat, TS, Ahluwalia, N., Bikdeli, B., Dietz, D., Der­Nigoghossian, C., Liyanage­
Don, N., Rosner, GF, Bernstein, EJ, Mohan, S., Beckley, AA, Seres, DS, Choueiri, TK, Uriel , N.,
Ausiello, JC, Accili, D., Freedberg, DE, Baldwin, M., Schwartz, A., Brodie, D., García, CK,
Elkind, MSV, Connors, JM, Bilezikian, JP, Landry, DW, Wan, EY, 2021. Síndrome post­agudo de
COVID­19. Nat. Medicina. 27, 601–615. https://doi.org/10.1038/
s41591­021­01283­z.
Machine Translated by Google
N. Kappelmann et al.
Nikolaisen, C., Figenschau, Y., Nossent, JC, 2008. La anemia en la artritis reumatoide temprana se asocia
con la supresión de la médula ósea mediada por la interleucina 6, pero no tiene ningún efecto sobre
el curso de la enfermedad o la mortalidad. J. Reumatol. 35, 380–386.
Nishiga, M., Wang, DW, Han, Y., Lewis, DB, Wu, JC, 2020. COVID­19 y
Enfermedad cardiovascular: desde los mecanismos básicos hasta las perspectivas clínicas. Nat. Rdo.
Cardiol. 17, 543–558. https://doi.org/10.1038/s41569­020­0413­9.
Rohleder, N., Aringer, M., Boentert, M., 2012. Papel de la interleucina­6 en el estrés, el sueño y la fatiga. Ana.
Académico de Nueva York. Ciencia. 1261, 88–96. https://doi.org/10.1111/
j.1749­6632.2012.06634.x .
Sadeghi, A., Tahmasebi, S., Mahmood, A., Kuznetsova, M., Valizadeh, H.,
Taghizadieh, A., Nazemiyeh, M., Aghebati­Maleki, L., Jadidi­Niaragh, F., Abbaspour Aghdam, S.,
Roshangar, L., Mikaeili, H., Ahmadi, M., 2021. Th17 y Treg Las células funcionan en pacientes con
SARS­CoV2 en comparación con controles sanos. J. Celda. Fisiol. 236, 2829–2839. https://doi.org/
10.1002/jcp.30047.
Salama, C., Han, J., Yau, L., Reiss, WG, Kramer, B., Neidhart, JD, Criner, GJ, Kaplan Lewis, E., Baden, R.,
´
Pandit, L., Cameron, ML, García­Díaz, J., Chávez, V., Mekebeb Reuter, M., Lima de Menezes, F., Shah,
R., González­Lara, MF, Assman, B., Freedman, J., Mohan, SV, 2021. Tocilizumab en pacientes
hospitalizados con neumonía por Covid­19. N. inglés. J. Med. 384, 20–30. https://doi.org/10.1056/
NEJMoa2030340 .
Scheller, J., Garbers, C., Rose­John, S., 2014. Interleucina­6: de la biología básica al bloqueo selectivo
de las actividades proinflamatorias. Semín. Inmunol. 26, 2­12. https://doi.org/10.1016/
j.smim.2013.11.002.
Schultze, JL, Aschenbrenner, AC, 2021. COVID­19 y el sistema inmunológico innato humano. Celda 184,
1671–1692. https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.02.029.
Sette, A., Crotty, S., 2021. Inmunidad adaptativa al SARS­CoV­2 y COVID­19. Celda 184, 861–880. https://
doi.org/10.1016/j.cell.2021.01.007.
Tanaka, T., Narazaki, M., Kishimoto, T., 2012. Orientación terapéutica del receptor de interleucina­6. Año.
Rev. Farmacol. Toxico. 52, 199–219. https://doi.org/10.1146/annurev­pharmtox­010611­134715 .
Taquet, M., Geddes, JR, Husain, M., Luciano, S., Harrison, PJ, 2021. Resultados neurológicos y
psiquiátricos a 6 meses en 236 379 sobrevivientes de COVID­19: un estudio de cohorte
retrospectivo que utiliza registros médicos electrónicos. Lancet Psychiatry 8, 416–427. https://
doi.org/10.1016/S2215­0366(21)00084­5.
Taquet, M., Luciano, S., Geddes, JR, Harrison, PJ, 2020. Asociaciones bidireccionales
entre COVID­19 y trastorno psiquiátrico: estudios de cohorte retrospectivos de 62 354 casos de
COVID­19 en EE. UU. Lancet Psychiatry 0366, 1–11. https://doi.org/10.1016/S2215­0366(20)30462­4 .
Psiconeuroendocrinología 131 (2021) 105295
The RECOVERY Collaborative Group, 2020. Efecto de la hidroxicloroquina en pacientes hospitalizados con
Covid­19. N. inglés. J. Med. 383, 2030­2040. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2021436 .
Tyring, S., Gottlieb, A., Papp, K., Gordon, K., Leonardi, C., Wang, A., Lalla, D.,
Woolley, M., Jahreis, A., Zitnik, R., Cella, D., Krishnan, R., 2006. Etanercept y resultados clínicos,
fatiga y depresión en la psoriasis: ensayo de fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con
placebo. Lanceta 367, 29–35. https://doi.org/10.1016/S0140­6736(05)67763­X .
Veiga, VC, Prats, JAGG, Farias, DLC, Rosa, RG, Dourado, LK, Zampieri, FG, Machado, FR, Lopes, RD,
´
Berwanger, O., Azevedo, LCP, Avezum, A., Lisboa, T.
C., Rojas,˜ SSO, Coelho, JC, Leite, RT, Carvalho, JC, Andrade, LEC, Sandes, A.
OCE, de MCT, Castro, CG, Santos, SV, de Almeida, TML, Costa, AN, F., Pintao, Gebara,
Freitas, FGR, Pacheco, ES, Machado, DJB, Martín, J., FG, Siqueira, SRR, Damiani, LP, Ishihara,
˜
Efecto del LM, Schneider, D., de Conceiçao, Souza, D., Cavalcanti, AB, Scheinberg, P., 2021.
tocilizumab sobre los resultados clínicos a los 15 días en pacientes con coronavirus grave o crítico
Enfermedad 2019: ensayo controlado aleatorio. BMJ 372, 84. https://doi.org/10.1136/bmj.n84.
Venkatesan, P., 2021. Directriz NICE sobre COVID prolongado. Lanceta respira. Medicina. 9, 129.
https://doi.org/10.1016/S2213­2600(21)00031­X.
West, AP, 2017. La disfunción mitocondrial como desencadenante de respuestas inmunes innatas e
inflamación. Toxicología 391, 54–63. https://doi.org/10.1016/j.tox.2017.07.016.
White, J., Kivimaki, ¨ M., Jokela, M., Batty, GD, 2017. Asociación de inflamación con síntomas específicos de
depresión en una población general de personas mayores: el estudio longitudinal inglés del
envejecimiento. Comportamiento cerebral. Inmune. 61, 27–30. https://doi.org/10.1016/
j.bbi.2016.08.012 .
Wiersinga, WJ, Rhodes, A., Cheng, AC, Peacock, SJ, Prescott, HC, 2020.
Fisiopatología, transmisión, diagnóstico y tratamiento de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID­19):
una revisión. JAMA 324, 782–793. https://doi.org/10.1001/jama.2020.12839 .
Wium­Andersen, MK, Ørsted, DD, Nielsen, SF, Nordestgaard, BG, 2013. Niveles elevados de proteína C
reactiva, angustia psicológica y depresión en 73 131 personas.
JAMA Psiquiatría 70, 176–184. https://doi.org/10.1001/2013.jamapsychiatry.102.
Zhang, G., Wang, W., Li, S., Yang, H., Zhang, M., Zhang, P., Wen, Y., Wu, A., Yang, L., Zhou, B., Chen, X.,
2015. La actividad de unión a C/EBPα específica del alelo del gen IL6 afecta el desarrollo de la infección
por VHB mediante la modulación del equilibrio Th17/Treg. Genes inmunes. 16, 528–535. https://
doi.org/10.1038/gene.2015.40.
Zhang, J., Hao, Y., Ou, W., Ming, F., Liang, G., Qian, Y., Cai, Q., Dong, S., Hu, S.,
Wang, W., Wei, S., 2020. La interleucina­6 sérica es un indicador de gravedad en 901 pacientes con
infección por SARS­CoV­2: un estudio de cohorte. J. Transl. Medicina. 18, 1–8. https://doi.org/10.1186/
s12967­020­02571­x .