UNIVERSIDAD CATÓLICA DEL NORTE

FACULTAD DE CIENCIAS
DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FARMACÉUTICAS

Tema 5: Compuestos Carbonílicos II

Ácidos carboxílicos

Química Orgánica Farmacéutica II

DACF-00403
2023
1. Introducción
Los ácidos carboxílicos, RCO2H, ocupan una posición central entre los compuestos
carbonílicos. No sólo son valiosos por sí mismos, sino que también sirven como materias
prima para la preparación de numerosos derivados de acilo como los cloruros de ácido,
los ésteres, las amidas y los tioésteres.
1. Introducción
Los ácidos carboxílicos son muy abundantes en la naturaleza, y se encuentran en un gran número de compuestos
farmacéuticos.
1. Introducción
Compuestos farmacológicos que contienen un grupo -COOH

AINEs

Mecanismo de acción de AINEs

Irritación gástrica
2. Estructura y propiedades
• El átomo de carbono del grupo carbonilo tiene hibridación sp2 y
es plano, con ángulos de enlace casi trigonales. Los grupos ácido
carboxílico son planos con ángulos de enlace de
aproximadamente 120°
• Uno de los pares de electrones no compartidos del átomo de oxígeno del grupo hidroxilo está
deslocalizado en el sistema electrofílico pi del grupo carbonilo. La estructura de resonancia mayoritaria
es neutral, mientras que las formas minoritarias tienen separación de carga.

• Los ácidos carboxílicos están fuertemente asociados

debido al puente de hidrógeno. La mayor parte de los
ácidos carboxílicos existen como dímeros cíclicos
unidos entre sí por dos puentes de hidrógeno.
• Problem 19.8 Isotretinoin, a fatty acid, is a medication used to treat severe acne that has not responded to
other drugs. Because it causes fetal abnormalities, it cannot be taken by pregnant women, and its
prescription and use are carefully monitored. Label each C=C as E or Z.
2. Propiedades físicas
1. Punto de ebullición: Los puntos de ebullición de los ácidos carboxílicos son el resultado de la formación
de un dímero, con enlace de hidrógeno, estable. Este dímero contiene un anillo de ocho miembros con dos
enlaces de hidrógeno, lo que en efecto dobla el peso molecular haciendo que los ácidos carboxílicos
tengan puntos de ebullición superiores a los de los alcoholes correspondientes.

2. Puntos de fusión: Los ácidos que contienen más de ocho átomos de carbono por lo general son
sólidos, a menos que contengan enlaces dobles. La presencia de enlaces dobles (en especial enlaces
dobles cis) en una cadena larga impide la formación de una red cristalina estable, dando como resultado
un punto de fusión menor.

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3. Acidez de ácidos carboxílicos
Un ácido carboxílico se puede disociar en agua para dar lugar a un protón y a un ión carboxilato. A la
constante de equilibrio de esta reacción, Ka, se le denomina constante de disociación ácida.

• En comparación con el HCl o H2SO4, los ácidos

Los valores de pKa son de alrededor de 5 (Ka 10-5)
carboxílicos son ácidos muy débiles.
para los ácidos carboxílicos sencillos. Por ejemplo, la
• En cambio, en comparación con un alcohol, son
constante de acidez del ácido acético (CH3COOH) es
relativamente ácidos.
de 10-4.76.
3. Acidez de ácidos carboxílicos
3. Acidez de ácidos carboxílicos
Efectos de los sustituyentes sobre la acidez
Deprotonation of a carboxylic acid forms a resonance-stabilized
conjugate base—a carboxylate anion. Two equivalent resonance
structures can be drawn for acetate (the conjugate base of acetic
acid), both of which place a negative charge on an
electronegative O atom. In the resonance hybrid, therefore, the
negative charge is delocalized over two oxygen atoms.
• Problem 19.13 Draw the products of each acid–base reaction.
3. Acidez de ácidos carboxílicos
Efectos de los sustituyentes sobre la acidez
• La acidez de un ác. carboxílico será mayor cuanto más estable sea su base
conjugada.

Estabilidad de las bases conjugadas:

• Mayor si hay grupos que retiran carga (─I y –R)
• Menor si hay grupos que donan carga (+I y +R)

• La magnitud del efecto de los sustituyentes depende de su distancia al grupo carbonilo. Los sustituyentes en los
átomos de carbono α son los más efectivos para incrementar la fuerza de los ácidos.

• Cuanto más alejados se encuentren los sustituyentes del grupo carboxilo, más pequeño será el efecto inductivo.
3. Acidez de ácidos benzoicos
Los ácidos benzoicos sustituidos muestran tendencias similares en acidez, con grupos atractores de densidad
electrónica potenciando la fuerza del ácido y grupos donadores de densidad electrónica disminuyéndola. Estos
efectos son más fuertes para los sustituyentes en las posiciones orto y para.

La absorción de muchos fármacos administrados de manera oral que contienen ácidos carboxílicos depende de
sus valores de pKa. Por ejemplo, la aspirina se absorbe en gran medida del entorno ácido del estómago debido a
que está presente como el ácido.
3. Basicidad de ácidos benzoicos

La protonación en el oxigeno del carbonilo (básico) permite resonancia alílica.

4. Síntesis de ácidos carboxílicos
4.1. Oxidación de alcoholes primarios (Repaso): Con frecuencia los alcoholes primarios se oxidan con
reactivos de cromo en medio ácido. El permanganato de potasio se usa de manera ocasional, pero los
rendimientos con frecuencia son más bajos.

4.2. Oxidación de aldehidos (Repaso): los aldehídos se oxidan con reactivos de cromo/perácidos para
formar los ácidos correspondientes.
4. Síntesis de ácidos carboxílicos
4.3. Oxidación de alquilbenceno: La oxidación de un alquilbenceno sustituido con KMnO4 o Na2Cr2O7 da un
ácido benzoico sustituido. Los grupos alquilo primarios y secundarios pueden oxidarse, pero los terciarios
no son afectados.
4. Síntesis de ácidos carboxílicos
4.4 Ruptura oxidativa de un alqueno (Repaso): La ruptura oxidativa de un alqueno con KMnO4 da un ácido
carboxílico si el alqueno tiene al menos un hidrógeno vinílico.

Si la reacción se efectúa bajo condiciones

básicas, todo ácido carboxílico en el
producto estará en su forma básica
(RCOO-); si la reacción se realiza en
condiciones ácidas, el producto se
encontrará en su forma ácida (RCOOH).
4. Síntesis de ácidos carboxílicos
4.5. Ruptura oxidativa de un alquino (Repaso): La ozonólisis o una oxidación con permanganato vigorosa,
rompe el enlace triple para formar ácidos carboxílicos.

Se obtiene dióxido de carbono con el grupo CH de un alquino terminal.

4.6. Por hidrólisis de nitrilos: Un haluro de alquilo (o tosilato) pude oxidarse a un ácido carboxílico con un
átomo de carbono adicional por tratamiento con cianuro de sodio. El producto es un nitrilo con un átomo
de carbono adicional. La hidrólisis ácida o básica de los nitrilos produce un ácido carboxílico.
4. Síntesis de ácidos carboxílicos
4. 7. Carboxilación de reactivos de Grignard: se pueden obtener ácidos carboxílicos a través de la reacción
de un reactivo de Grignard con CO2, para producir un carboxilato metálico, seguida por la protonación para
dar un ácido carboxílico.

Esta reacción de carboxilación por lo general se realiza burbujeando una corriente de gas de CO2 seco a través de una
disolución del reactivo de Grignard.
4. Síntesis de ácidos carboxílicos
4.8. Hidrólisis de derivados de ácidos carboxílicos:

Mecanismo:
4. Síntesis de ácidos carboxílicos
4.8. Hidrólisis de derivados de ácidos carboxílicos:

Mecanismo:
4. Síntesis de ácidos carboxílicos
4.8. Hidrólisis de derivados de ácidos carboxílicos:

Mecanismo:
4. Síntesis de ácidos carboxílicos
4.8. Hidrólisis de derivados de ácidos carboxílicos:

Mecanismo:
4. Síntesis de ácidos carboxílicos
4.8. Hidrólisis de derivados de ácidos carboxílicos:

Mecanismo:
4. Síntesis de ácidos carboxílicos
4.8. Hidrólisis de derivados de ácidos carboxílicos:

Mecanismo:
4. Síntesis de ácidos carboxílicos
4.8. Hidrólisis de derivados de ácidos carboxílicos:

Mecanismo:
4. Síntesis de ácidos carboxílicos
4.8. Hidrólisis de derivados de ácidos carboxílicos:

Mecanismo:
5. Reactividad de ácidos carboxílicos
5. Reactividad de ácidos carboxílicos
Los ácidos carboxílicos (y sus derivados)
reaccionan por medio de sustitución nucleofílica
sobre el grupo acilo, donde un nucleófilo
reemplaza a otro en el átomo de carbono del
grupo acilo.

Mecanismo (medio básico)

5. Reactividad de ácidos carboxílicos
Mecanismo (medio ácido)
5. Reactividad: Síntesis de derivados de ácidos carboxílicos

IMPORTANTE
• En condiciones ácidas, el primer paso es la protonación del carbonilo, NO el ataque del nucleófilo.

• En medio ácido, tienen lugar tres transferencias protónicas, para que el mecanismo sea consistente con el
medio.

• En condiciones básicas, se produce el ataque nucleófilo en primer lugar.

5. Síntesis de derivados de ácidos carboxílicos: Esterificación
5.1. Esterificación de Fischer:

Mecanismo:
5. Síntesis de derivados de ácidos carboxílicos: Esterificación
5.2. Mediante SN2: se trata el ácido carboxílico con una base adecuada, que forma un carboxilato que
se trata con un haluro primario o secundario.

5.3. Esterificación usando diazometano: únicamente permite la obtención de ésteres de metilo.

Mecanismo:
Triazenos
5. Síntesis de derivados de ácidos carboxílicos: Amidas
5. 4. Síntesis de amidas: Los ácidos carboxílicos no presentan reacciones de sustitución nucleofílica en el
grupo acilo con las aminas. Como un ácido carboxílico es ácido y una amina es una base, el ácido
carboxílico dona de inmediato un protón a la amina cuando se mezclan los dos compuestos. El
carboxilato de amonio que resulta es el producto final de la reacción; el ion carboxilato es inerte, y la
amina protonada no es nucleofílica. Sin embargo, si se calienta la sal por encima de 100°C, se libera
vapor de agua y se forma una amida.

En la práctica, las aminas se preparan generalmente tratando al ácido carboxílico con diciclohexilcarbodiimida (DCC)
para activarlo, seguido por la adición de la amina.
5. Síntesis de derivados de ácidos carboxílicos: cloruros de acilo
5.5. Síntesis de cloruros de ácido: La reacción ocurre a través de una sustitución nucleofílica en el grupo
acilo en la que el ácido carboxílico se convierte primero en un intermediario clorosulfito, por lo que se
reemplaza el OH del ácido con un mejor grupo saliente.
El cloruro de tionilo (SOCl2) y el cloruro de
oxalilo (COCl)2 son reactivos muy útiles
debido a que forman subproductos
gaseosos que no contaminan el producto.

Mecanismo:
5. Síntesis de derivados de ácidos carboxílicos: anhídridos
5.6. Síntesis de anhídridos: Los anhídridos de ácido se pueden obtener a partir de dos moléculas de
ácido carboxílico al utilizar un fuerte calentamiento para eliminar un equivalente de agua.

• Si se mezclan dos ácidos diferentes, se obtendrán mezclas de productos.

• Debido a que se necesitan altas temperaturas, por lo general sólo puede prepararse anhídrido acético
a través de esta manera.
5. Reacciones de los ácidos carboxílicos: Reducción
5.7. Reducción a alcoholes primarios: se reducen por tratamiento con LiAlH4

Mecanismo:

Como el LAH es una base fuerte, en primer lugar desprotona

el ácido carboxílico.

El carboxilato resultante se reduce a un aldehido

El aldehido se reduce para dar un alcohol primario.

5. Reacciones de los ácidos carboxílicos: Reducción
• Alternativamente, se puede usar BH3 en lugar de LAH. El borano (complejo con THF) reacciona con el grupo
carboxílico más rápido que cualquier otra función carbonílica, por lo que esta reacción es quimioselectiva para el
ácido carboxílico.

• La quimioselectividad del BH3 permite la reducción selectiva de un ácido carboxílico en presencia de otros grupos
funcionales, como por ejemplo

Un éster Un nitro

Si la reducción se hiciera con LiAlH4, se reducirían también los grupos nitro y éster.
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