Citocinas

Autacoides :“Sustancias producidas por el organismo para curar el mismo

organismo; son los mecanismos de defensa.” (autos-akos)

Son todas aquellas sustancias que liberan las células el sistema

inmune o no que permite defender a la célula y el organismo de todas las
noxas a las que está sometida. Esas sustancias o autacoides son: La
histamina, serotoninas, bradicininas, otras cininas, el tromboxano,
leucotrienos, interleucinas (interferones, quimoquinas o sustancias
quimotácticas), factores estimulantes de colonias (de granulocitos,
monocitos, macrófagos y otras sustancias que permite la comunicación entre
células).
Con el advenimiento de métodos muchos más sofisticados para la
purificación de sustancias en la década de los setenta se logro la purificación y
caracterización de otras sustancias llamadas citocinas, también se logro la
producción de anticuerpos policlonales y monoclonales (anticuerpos
neutralizantes)
-Los anticuerpos son sustancias capaces de reconocer a antígenos que
permanezcan o no al cuerpo, se generan en cantidades importantes contra los
antígenos que no pertenecen a nuestro organismo.
-Inmunoglobulinas son sustancias que pertenecen a la Inmunidad Humoral y
ellas reconocen a los los antígenos
-Inmunógeno antígeno capaz de desencadenar una respuesta inmune.
-Anticuerpos neutralizantes son sustancias, anticuerpos o inmunoglobulinas
capaces de evitar e impedir o neutralizar que un agente o sustancia, provoque
un daño en el cuerpo.
¿Cómo es que un virus, bacteria o toxina es capaz de producir una
enfermedad? Entrando en contacto con la membrana de la célula víctima y
provocando cambios en la misma que le van a permitir ingresar.
-Cápside: estructura externa que recubre al virus. Esa es la primera parte del
virus que entra en contacto con la membrana de esa célula antes de que ocurra
la penetración a través de los epítopos.
-Epítopos: es la parte de la cápside que es capaz de interactuar con la célula;
si ese virus es desprovisto de esa parte no tendría virulencia,
Los anticuerpos son secreciones de la célula plasmática (plasmocitos)
que antes de ser una célula plasmática, era un linfocito B, que pertenece al
grupo de las células mononucleadas, que tienen un solo núcleo dentro de la
sangre y que también se encuentran en los tejidos. Ese linfocito empezó a
producir inmunoglobulinas y se convirtió en plasmocito por la inmunidad. En la
inmunización el responsable de que se forme o inicie una respuesta
inmune es el agente extraño puede entrar por vía cutánea que es la primera
barrera y la más fuerte o sino, entra por vía mucosa a través de la faringe, pero
antes de llegar a las vías respiratorias se encuentra con barreras en las
narinas, en la orofaringe con los órganos linfoides (amígdalas y adenoides) que
en conjunto forman un anillo que se inflama ante cualquier noxa (anillo de
Waldeyer).

Hernán Página
 Si llega a entrar la noxa por vía digestiva se encontrará con el pH
estomacal que limita a esta noxa, al traspasar le esperan células
especializadas en fagocitar ‘‘Células del Sistema Fagocítico Mononuclear”,
que no reconocen a nadie, son inespecíficas, todo lo que entra lo fagocitan
porque no tienen receptores para reconocer al antígeno, lo fagocita lo lisa y lo
pica en trozos diminutos, no más de 4 ó 5 aminoácidos, son péptidos y cada
uno van a ser presentados en la membrana de esa célula fagocítica que ahora
no es fagocítica sino que ahora se llamará “Célula Presentadora de
Antígeno”.
Ese mismo lugar, o mejor aún, en los ganglios linfáticos a los cuales son
obligados a ir microorganismos, sustancias extrañas, células del sistema
inmune como los linfocitos y también los macrófagos, para que se adjunten allí
los ganglios linfáticos e inicien ahora sí, el montaje de la respuesta. Eso puede
ocurrir en los tejidos pero lo más común es que ocurra en los ganglios
linfáticos.
El macrófago presenta a una célula del sistema inmune que es un linfocito
T, mediante un complejo de presentación muy especializado, el Complejo
Mayor de Histocompatibilidad, puede ser de 2 tipos:

Complejo mayor I
Complejo mayor II
Normalmente las proteínas que conforman el complejo mayor de
histocompatibilidad I presentan antígenos propios, que provengan del núcleo o
del citoplasmas de las células que pueden ser originados por una célula que
mutó, por una célula que fue invadida por un virus o por una célula que
invadida por una célula tumoral y que ahora tiene en su interior un oncogen que
está secretando sustancias propias. El complejo mayor de histocompatibilidad
la presentan en la superficie bajo ese contexto, la toxina, la capside del virus, la
pared de la bacteria o alguna de las características externas o internas del
hongo, cuando son presentadas, son presentadas bajo el complejo mayor
de histocompatibilidad II.
El linfocito T, tiene que reconocer al antígeno y también en el contexto en el
que se está presentado ese antígeno, en el contexto del complejo mayor de
histocompatibilidad I: Ese macrófago a ese linfocito lleva el mensaje de que
lo que está presentando es propio; y si lo que le está presentando no es propio,
es que la célula mutó, ha sido invadida por un virus o es que ha ingresado un
oncogén. La orden es destruirla, y en consecuencia el linfocito T prolifera a una
forma avanzada, muy agresiva, que es el linfocito CD8+, también llamado
linfocito T-citotóxico, que comienza a generar señales para que se acerquen
otros colaboradores, las “Natural Killer”. En conjunto los linfocitos T-citotóxicos,
CD8+ y las células asesinas naturales van al macrófago que está presentando
lo propio; hay que eliminarlo de entrada y si es un virus que entró o si es una
célula tumoral también, entonces el macrófago tiene sus minutos contados y es
asesinado por el conjunto.
Ahora si el antígeno es presentado bajo el contexto del complejo mayor
de histocompatibilidad II:
El linfocito T reconoce, recibe la señal de que ese es un antígeno extraño de
verdad, un agresor que entró, entonces él se diferencia a otro estadío superior
y ese es el linfocito T-CD4+, también conocido con el nombre del linfocito T-

Hernán Página
 ayudador, Helper, que emite señales a través de citocinas que conducen al
acercamiento de los linfocitos B. La triada: macrófago, linfocito T-ayudador
y linfocito B.
El linfocito B también tiene un receptor en su membrana, ese
receptor no es igual al receptor que tiene el linfocito T, porque el receptor
que tiene el linfocito T solamente tiene la capacidad para discriminar, recibir
una información de si es propia o es extraña, mientras que el linfocito B, tiene
un receptor que son las porciones variables de las inmunoglobulinas.
La inmunoglobulina tiene dos porciones:
-Porción variable: reconoce los antígenos, conocida con el nombre FAB.
Tiene dos porciones idénticas y se le dice variable porque la secuencia de
aminoácidos varía de un anticuerpo a otro.
-Porción fija: no variable, se conoce con el nombre de porción de FC.
La secuencia varia de un anticuerpo a otro mientras que en la parte de afuera y
en la porción FC que conforman la cadena pesada no varía, es fija, quiere decir
que el linfocito B tiene en su superficie la parte de arriba de la inmunoglobulina
la porción FAB2, allí insertada, esa es una proteína sintetizada por linfocito B,
que no la secreta se ancla allí en la membrana.
La proteína cuando es solicitada por el linfocito T, lo primero que hace es
definir para qué la necesitan. El linfocito B, lo verifica, logra discriminar un
cambio de un aminoácido; si hay una secuencia de 5 o 6 aminoácidos que se
repita en alguna de las proteínas del cuerpo y que las esté presentando el
macrófago, esa pertenece a alguna proteína del cuerpo, por lo tanto no se
puede mandar a destruir.
Pero si hay un solo aminoácido que este cambiado de lugar ya no es
una secuencia que se encuentre en el cuerpo. Eso es suficiente para que ese
linfocito B reciba una señal desde ese receptor hacia su interior y prolifere ese
linfocito B para convertirse en un linfocito B secretor, (plasmocito o célula
plasmática.)
El linfocito B secretor o célula plasmática va también a sintetizar a esa
misma molécula que tenía su predecesor, es decir, el linfocito B no secretor.
Pero ahora le va a anexar la porción FC de la inmunoglobulina y la va a
secretar. Éste va a liberar cantidades importantes de esa inmunoglobulina, y
ahora donde encuentre esa secuencia la va a capturar, la va a fijar. Si esa
secuencia era cualquiera de las porciones de este virus, que previamente
infectaba a la célula, entonces la capacidad virulenta de ese virus va a
desaparecer, ya que es virulento solo si se puede pegar de la célula.
En el caso de los helmintos, se establece una tremenda respuesta
inmune pero no es protectora porque no evita que éste agente patógeno
ingrese y provoque enfermedad en el usuario
Entonces para su uso en terapéutica, se tiene el antígeno y se inyecta
a animales; como por ejemplo, a los caballos, ya que en ellos se producen
grandes cantidades de esos anticuerpos. Los cuales purificamos de la sangre
de esos caballos y posteriormente lo introducimos en unos viales, diluidos o
liofilizados (en polvo). Cuando un paciente tiene una enfermedad consecuencia
de la acción del antígeno con la que inmunizamos al caballo, entonces le
damos al paciente la inmunoglobulina que habíamos obtenido del caballo y eso
será un tipo de inmunidad adquirida de tipo pasiva, pero cuando vacunamos a
niño o al adulto con el antígeno, el tipo de inmunidad que le estaríamos dando
seria activa.

Hernán Página
 Para la década de los setenta, se logró:
-Purificación y esterilización parcial de citosinas
-Producción de anticuerpos neutralizantes
Y se descubrió que:
-El interferón gamma era una actividad del derivado de las células T y además
activador de macrófagos.
-La interleucina 1 era un pirógeno en respuesta a las infecciones y
coestimulador de la proliferación de timocitos.
Entonces apareció la hipótesis de las interleucinas. Se pensaba que
las únicas células que producían esa sustancias eran los leucocitos y por eso
se les llama todavía mal llamadas a esas sustancias interleucinas, quiere decir
sustancias producidas por los leucocitos y que le dan señales a otros
leucocitos. Pero ya se sabe que no solo los leucocitos, prácticamente casi
cualquier célula del cuerpo es capaz de producir sustancias en defensa ante
una noxa. Por esto se le dio otro nombre y se conocen como citocinas.
En la década de los ochenta, con el desarrollo de la biología molecular,
se logró la clonación y expresión molecular de citocinas y la producción de
anticuerpos monoclonales neutralizantes completamente especifico.
Entonces aparece otra importante herramienta terapéutica, que son
los anticuerpos monoclonales (hay anticuerpos monoclonales y policlonales).
 Anticuerpos monoclonales: son producidos por un solo clon de
linfocitos B.
 Anticuerpos policlonales: son producidos por varios clones de
linfocitos B
Ejemplo: una molécula que está formada por N-proteínas, N-sustancias con
capacidad antigénica e inmunogénica,hablamos de una proteína simple que
tiene una sola cadena, una sola hebra, pero esa proteína para ser activa
pudiera formar más de una cadena y ser un dimero, un trímero, un tetrámero,
etc.
En esta situación quedaría una estructura terciaria más compleja que
pudiera permitir al sistema inmunológico hacer otros reconocimientos, en
donde cada secuencia de aminoácidos se convierte en un posible antígeno
inmunógeno, recordando que un antígeno es una estructura que permite que
sea reconocida la sustancia y donde el reconocimiento tiene dos
consecuencias: ser reconocido como propio o ser reconocido como extraño. A
quien le compete que sea propio o extraño es al linfocito T.
Quiere decir que esta secuencia de los primeros cinco aminoácidos va
ser un antígeno, que siendo extraño genera la aparición de un anticuerpo que
reconoce solo a esa secuencia, mientras que del aminoácido 2 al aminoácido 7
pudiera haber también un reconocimiento por parte del sistema inmune de esa
secuencia como extraña y que genera la aparición de otro anticuerpo que
reconoce solo esa secuencia, ambas son secuencias distintas, eso significa
que la posibilidad de combinación de secuencias en una sola proteína es
importante y que cada proteína por si misma puede generar la producción de
N-anticuerpos que reconozcan a la secuencia.
Cada una de esas secuencias podrá ser reconocidas por anticuerpos
producidas por un solo clon de células B, quiere decir que un clon de células B
que vamos a llamar clon 1 va a reconocer esa secuencia y otro clon va a
producir anticuerpos que reconozcan la otra secuencia y así sucesivamente.

Hernán Página
 Vamos a tener en la sangre de una persona o de un animal, cuando se le
inyecte esa proteína extraña múltiples clones que reconocen a las múltiples
posibles consecuencias de aminoácidos que existan. En su conjunto esos
anticuerpos se conocen con el nombre de policlonales.
Si se cultiva de alguna manera una sola de esas células, por ejemplo: si
hay una secuencia particular que es extremadamente útil para la virulencia de
ese virus, interesaría tomar esa secuencia, producir anticuerpos solo contra
esa secuencia y en vez de darle al paciente con terapéutica todos los
anticuerpos que se producen contra todas las secuencias de ese virus, le doy
nada más anticuerpos que reconocen a la secuencia que exclusivamente le
sirve al virus para entrar a la célula. Sería un anticuerpo monoclonal, que son
combinación de algo bueno en el cuerpo, más algo malo que puede ser
también en el cuerpo y es la mezcla de dos células: una célula buena y una
célula tumoral.
Por ejemplo: si yo agarro un plasmocito capaz solamente de secretar
esta inmunoglobulina y la mezclo con otras células, tenemos una célula que
pertenece, por ejemplo, a un mieloma múltiple que es una célula plasmocítica
pero también célula tumoral por lo que no se mueren, y no detienen su
crecimiento y multiplicación, estando en división y multiplicación de forma
regular y acelerada; de manera tal, que si se produce la hibridación de estas
dos células se va a tener un Hibridoma que va a tener las dos características,
es decir, crece, se multiplica muy rápido y además secreta inmunoglobulina.
Entonces se coloca en un medio y se toma la secreción que van a ser litros
solo de anticuerpos monoclonales.
Los anticuerpos policlonales se usan como antivenenos, en
tratamientos antiofídicos y anti escorpiónicos.
Entonces estas citocinas, son sustancias químicas, en este caso
endógenas, que son producidas por células y que actúan en otras células que
están normalmente alrededor de ella. Son secretadas ante una necesidad y
que actúan sobre las otras células, porque esas otras células tienen receptores
que también son afines a esas sustancias; que se acoplan con esas sustancias
y que al ocurrir suficiente interacción generarán en la membrana de esa célula
cualquiera de las siguientes cosas:
 Apertura o cierre de un canal iónico
 Activación de una proteína:
 Que se encuentra en la membrana que a su vez está asociada con un
canal iónico.
 Que está asociada con un sistema enzimático.
 Que genera de alguna manera la activación de otra proteína con
actividad enzimática dentro de la misma membrana.
 Activación de la adenilatoiciclasa
 Activación fosfolipasa C
 Activación de la proteína G

En consecuencia ocurrirán cambios en la concentración de iones que es lo

que siempre ocurre dentro del citoplasma y que generarán a su vez un mensaje
que ahora está siendo transducido desde el exterior hasta el interior y que va a
concluir con una respuesta en la célula; ya sea por diferenciación, proliferación,
apoptosis, ningún tipo de actividad o freno de la actividad.

Hernán Página
 Entonces cuando el receptor soluble es administrado y entra en contacto
con la citocina en cuestión, se forma un complejo citocina receptor soluble y
ese complejo sencillamente no va a provocar ningún efecto en el cuerpo, a
menos que vaya a impedir la interacción de la citocina con el receptor de
membrana.
Hemos avanzado utilizando animales knockout, Son animales a los cuales
hemos modificado genéticamente y por ejemplo: no sintetizan Interleucina I, se
le da al animal algún agente infeccioso y observamos la progresión de la
enfermedad en el animal, si la enfermedad progresa sin ningún cambio en
comparación con el animal que tiene su secreción de Interleuquina I normal,
entonces la Interleuquina I no participa. Pero si hay algún cambio en la
progresión de la enfermedad entonces tenemos un indicio de que la
Interleuquina I sí participa y así se va haciendo con todas las sustancias
químicas y se va descubriendo cómo es que esa sustancia sí está involucrada
en la enfermedad.
También tenemos citocinas recombinantes y de antagonistas específicos
de la acción de esas interleuquina, al igual que tenemos agonistas y
antagonistas de los ligandos, agonista y antagonistas de adrenalina, agonistas
y antagonistas de acetilcolina, agonista y antagonistas de citocinas, la inmensa
mayoría de esas sustancias aún se encuentran en investigación.

Hernán Página