Sarcoidosis pulmonar

La sarcoidosis es una enfermedad granulomatosa

inflamatoria multisistémica de causa desconocida. Afecta
principalmente a adultos jóvenes.

Definición

La sarcoidosis puede presentarse de forma aguda

con linfadenopatía hiliar bilateral (LHB) en la radiografía de
tórax, a veces acompañada de enfermedad inflamatoria del
ojo (uveítis anterior) y pápulas rojas, calientes y
sensiblesꟷeritema nudoso (EN).

Por el contrario, una minoría significativa presenta:

 Infiltrados pulmonares en la radiografía de tórax con o

sin síntomas y/o afectación de uno o varios órganos (piel,
hígado, riñón, corazón) o
 complicaciones metabólicas (hipercalcemia).
Existe cierta correlación entre la clínica inicial y la presentación
radiológica de la sarcoidosis y su evolución posterior, pronóstico y
tratamiento. Los pacientes que al comienzo presentan LHB, con o
sin EN o uveítis, rara vez requieren tratamiento con
corticosteroides orales, presentando tasas elevadas de remisión
espontánea.
Epidemiología y patogenia

La sarcoidosis es poco común ya que, en el Reino Unido, se

espera que un médico general que atiende a una población de
1.500-2.000 pacientes, reciba un caso nuevo cada 2 años. En
estudios radiográficos masivos, la prevalencia de sarcoidosis
intratorácica cada 100.000 habitantes examinados varía desde
<10 en Australia, Italia y España a 40 en Escandinavia, Irlanda y
Alemania. Se observan tasas elevadas en americanos urbanos
negros y antillanos negros en Londres.

Se han registrado brotes puntuales en algunos grupos

ocupacionales y áreas geográficas distintas. En poblaciones
europeas con linfadenopatía hiliar bilateral (LHB) y eritema
nudoso (EN) se observa un pico estacional en la primavera.
Estas observaciones sugieren que algunos desencadenantes
ambientales podrían estar involucrado.

Esta hipótesis se ve reforzada por un gran estudio epidemiológico

(ACROSS) de EE. UU. que halló asociaciones entre el inicio de la
sarcoidosis y las labores agrícolas o la exposición a aerosoles
microbianos o insecticidas en el trabajo. Aunque estas
asociaciones son compatibles con una etiología infecciosa, no se
ha hallado evidencia convincente para incriminar a las
micobacterias atípicas, herpesvirus o Propionibacterium spp.

La susceptibilidad genética es cada vez más evidente a través de

estudios de grupos familiares y gemelos, genes candidatos,
ligaduras genéticas y estudios limitados de asociación del
genoma completo. La mejor evidencia es la establecida para los
alelos de clase II del complejo mayor de histocompatibilidad,
incluyendo HLA-DRB1*03 (asociado con un curso más favorable
de la enfermedad), HLA-DRB1*14/15 (asociado con un curso
crónico de la enfermedad) y otros loci, incluidos los datos
replicados para BTNL2 y ANXA11 en múltiples etnias. El mapeo
genético de alta densidad ha mostrado una susceptibilidad
genética diferente para el fenotipo pronóstico favorable del
síndrome de Löfgren en comparación con otras sarcoidosis.

Los granulomas no caseificados clásicos de la sarcoidosis

pueden estar distribuidos en los ganglios linfáticos,
pulmón, hígado y bazo.

Esto plantea la hipótesis de que algún antígeno externo provoca

la aparición de la enfermedad, y algunos datos sugieren agentes
como Propionibacteriumo o micobacterias. Sin embargo, es
probable que una variedad de antígenos, microbios y no
microbios, pueden desencadenar la enfermedad en huéspedes
genéticamente susceptibles, con un programa de respuesta
inmunitaria tipo T helper. En la sarcoidosis pulmonar también está
implicado el subconjunto de células T helper tipo 17 y las
interacciones con las células T reguladoras.

Hasta la fecha, no se ha identificado ningún marcador sérico

clínicamente aplicable (enzima convertidora de angiotensina,
receptor de interleucina-2, quitotriosidasa, neopterina, KL-6 y
lisozima) que permita diferenciar prospectivamente a los
pacientes cuya alveolitis experimentará una curación espontánea
de aquellos que desarrollarán fibrosis y daño orgánico posterior.
Características clínicas
La presentación clínica más común en pacientes de raza blanca
es la LHB asintomática incidental en la radiografía de tórax o
asociada con el síndrome de LöfgrenꟷEN y uveítis anterior.

Una regla de oro es que el EN que se presenta en la

segunda o tercera década de la vida es sarcoidosis hasta
que se demuestre lo contrario.

Un signo de alarma son las lesiones pretibiales del EN, ya que

son distintivas, y los pacientes suelen tener artralgias marcadas
en las rodillas y tobillos con tumefacción y dolor.

El EN es una paniculitis, a menudo con vasculitis secundaria, y

asociado con velocidad de eritrosedimentación y concentraciones
de proteína C reactiva elevadas y complejos inmunes circulantes.
Si el paciente tiene entre 20y 30 años, el oftalmólogo debe
sospechar sarcoidosis y solicitar una radiografía de tórax y un
examen clínico. La segunda presentación más común es la
enfermedad pulmonar sintomática.

Los síntomas iniciales, tos o disnea, deben conducir a la

solicitud de una radiografía de tórax, en la búsqueda de infiltrados
pulmonares, con o sin LHB. Es prudente verificar la presencia de
adenopatías, hepatoesplenomegalia y lesiones cutáneas u
oculares, aunque a menudo están ausentes.

Un estudio multicéntrico europeo de individuos de raza blanca

usó un análisis de agrupamiento de sesgo relativamente bajo
para definir 5 fenotipos de afectación de órganos: abdominal,
oculo-cardíaco-cutáneo-sistema nervioso central,
musculoesquelético-cutáneo, ganglios linfáticos
pulmonares/intrator´cicos y extrapulmonares. La importancia de
estos hallazgos en otras etnias se desconoce.

Investigaciones
> Presentación tipo síndrome de Löfgren: se deben realizar las siguientes investigaciones,
dependiendo del contexto clínico:

 Examen clínico y prueba ocular con lámpara de hendidura.

 Radiografía de tórax anteroposterior.

 Examen bioquímico incluyendo concentración de calcio sérico, pruebas de función hepática,

hemograma completo, velocidad de eritrosedimentación y proteína C reactiva.

 Mantoux o ensayo de liberación de interferón-gamma para descartar linfadenitis tuberculosa; el

resultado suele ser negativo o indeterminado.

 Pruebas estándar de función pulmonar y capacidad vital forzada (CVF), volumen espiratorio forzado
en 1 segundo (VEF1) y capacidad de difusión (factor de transferencia de monóxido de carbono, TLCO).
 Electrocardiograma.

El diagnóstico de síndrome de Löfgren clásico puede hacerse sin necesidad de biopsia.

> Pacientes con infiltrados pulmonares: en estos pacientes se

añaden los siguientes estudios.

 Pruebas completas de función pulmonar en un paciente

típico con un infiltrado pulmonar difuso asociado a
restricción (CVF y capacidad pulmonar total reducidas) con
deterioro del intercambio gaseoso (TLCO reducido).

La obstrucción del flujo de aire, con una relación VEF 1/CVF

reducida se observa en pacientes con evidencia de enfermedad
fibroampollar crónica en los lóbulos superiores o en la
enfermedad granulomatosa bronquial obliterante.

> Tomografía computarizada de alta resolución: la distribución

perilinfática de los infiltrados reticulonodulares alrededor de los
haces broncovasculares y/o las adenopatías hiliares y
mediastínicas simétricas que aparecen en la sarcoidosis
contrastan con el patrón reticular (panal de abeja) yuxtapleural de
la fibrosis pulmonar idiopática. La tomografía computarizada
también puede ayudar a detectar los aspergilomas intracavitarios
o las bronquiectasias cicatriciales de la enfermedad fibroampollar.
El engrosamiento peribronquiolar de las vías respiratorias se
puede correlacionar con la obstrucción objetiva del flujo de aire.

> Biopsia: el diagnóstico debe ser confirmado mediante una

biopsia (por ej., aspiración transbronquial con aguja fina con guía
ecográfica endobronquial, biopsias transbronquiales) a menos
que la tomografía computarizada de alta resolución muestre
signos clásicos asociados a un cuadro clínico plausible, lo que
tiene un alto rendimiento diagnóstico. Comparada con otras
biopsias, la antes mencionada, que reemplazó a la
mediastinoscopia quirúrgica para la toma de muestras del
mediastino, tiene un rendimiento del 80% (biopsias
endobronquiales: (53%) en el estadio I/II de la sarcoidosis.

> Tomografía por emisión de positrones con 18F-

fluorodesoxiglucosa (FDG18-PET)

Esta tecnología parece ser superior a la gammagrafía con citrato

de Ga67.´Puede servir para la detección de enfermedades ocultas
en casos difíciles, como así predecir el deterioro pulmonar a 1
año y la mejoría pulmonar esperada después de la terapia.

El manejo de la sarcoidosis cubre un amplio espectro, desde la

falta de requerimiento de terapia con corticosteroides orales (por
ej.., LHB/EN) hasta la enfermedad dependiente de
corticosteroides. Sin embargo, existe una controversia
considerable en la literatura y en la práctica clínica acerca del
enfoque a ser adoptado en pacientes con patrones variables y
combinaciones de sintomatología, infiltración pulmonar y estados
de la función pulmonar.

El resultado de este análisis indicará si se inicia o no el

tratamiento. El seguimiento durante varios meses o años permite
detectar los cambios en serie de los síntomas, la función
pulmonar y la estadificación radiográfica para orientar las
decisiones terapéuticas. Este enfoque reduce el riesgo de 2
problemas terapéuticos, como los siguientes.

> Sobretratamiento: implica el uso prolongado inapropiado e

innecesario de corticosteroides en pacientes con infiltrados leves
o reducciones pequeñas en la función pulmonar. En muchos de
esos pacientes, la enfermedad no tratada remite de manera
espontánea o no muestra progresión durante el período de
observación.

> Subtratamiento: ocurre cuando los corticosteroides se

suspenden de manera inapropiada. Algunos pacientes
asintomáticos con infiltrados pulmonares muestran una
disminución insidiosa y silenciosa de la función pulmonar y
eventualmente solo tienen síntomas cuando la fibrosis pulmonar
ya alcanzó una gravedad significativa e irreversible.

Los corticosteroides también se suspenden de manera incorrecta

en algunos pacientes que en su primera presentación ya
presentan fibrosis y luego se etiquetan por error como sarcoidosis
"quemada". Sin embargo, estos pacientes suelen tener síntomas
reversibles coexistentes, como la alveolitis activa. Luego pueden
responder a los corticosteroides y mostrar incrementos útiles y
clínicamente significativos en la función pulmonar, a pesar de la
fibrosis establecida concurrente.
Manejo a largo plazo

El tratamiento, requerido por el 20-70% de los pacientes,

es efectivo pero debe continuar durante años o incluso
décadas.

Los pacientes con una disfunción orgánica importante (en general

del pulmón), que al comienzo requieren corticosteroides, deben
continuar el tratamiento durante un mínimo de 2 años antes de
intentar suspenderlo. Esta interrupción de los corticosteroides
debe ser monitoreada en base a los síntomas, radiografías de
tórax y pruebas de función pulmonar cada 4-6 meses.

Las herramientas validadas que usan los resultados informados

por los pacientes, como la Sarcoidosis Assesement Tool
(Herramienta de Evaluación de Sarcoidosis) y el King’s
Sarcoidosis Questionnaire (Cuestionario de Sarcoidosis de King)
pueden ser útiles en la toma de decisiones clínicas.

Hasta el 50 % de los pacientes pueden sufrir recaídas en el plazo

de 1 año desde la suspensión de los corticosteroides, incluso
mientras se está reduciendo la dosis. Las recaídas acompañadas
de la reaparición de infiltrados pulmonares y disminución de la
función pulmonar obligan a restituir inmediatamente la dosis
completa de corticosteroides.

Se reinicia un curso de corticosteroides con dosis elevadas y

luego se disminuyen lentamente hasta alcanzar la dosis de
mantenimiento previamente exitosa (generalmente prednisolona
5-15 mg). En algunos pacientes, las recaídas ocurren cada vez
que se intenta el destete, a veces, durante décadas.

Se ha sugerido que si en algunos pacientes las recaídas son

graves y recurrentes, es posible que tengan el potencial de
respuesta inflamatoria persistente a largo plazo. Esto se basa en
que se halló que pueden ocurrir granulomas frescos en los
aloinjertos de pacientes con sarcoidosis que han tenido un
trasplante de pulmón por fibrosis en etapa terminal.

Regímenes de corticosteroides y otros fármacos y sus efectos adversos

Las dosis de corticosteroides varían de acuerdo con varios

factores, incluida la experiencia con corticosteroides y el peso
corporal. El momento de la dosificación puede ser adaptado
(dosis diaria única o dividida o, en días alternos). El régimen más
conveniente es el de una dosis única diaria, pero los pacientes
que desarrollan cambios de humor, hiperactividad o depresión
pueden beneficiarse de dosis múltiples divididas. Un manejo
prudente incluye:

 Examen oftalmológico para descartar catarata y glaucoma,

anualmente en las personas mayores.

 Mediciones cada 2 años de la densidad mineral ósea, para

detectar osteoporosis.

 Tratamiento profiláctico con bisfosfonatos si está indicado.

 Monitoreo seriado del peso corporal, presión arterial y

glucemia.

Sustitutos de corticosteroides

Estos fármacos pueden ser útiles en pacientes que no toleran o

son refractarios a los corticoides. Los corticosteroides inhalados
no han mostrado un beneficio significativo respecto de los
infiltrados pulmonares difusos. Como regla general, los sustitutos
de los corticosteroides son menos efectivos y provocan efectos
adversos específicos.

Como agentes ahorradores de corticosteroides se han utilizado:

metotrexato, azatioprina, hidroxicloroquina (usados sin licencia en
el Reino Unido para la sarcoidosis) y leflunomida, ciclosporina,
micofenolato mofetilo y talidomida.

La finalidad es reducir la dosis de corticosteroides y no su

suspensión total. Los autores han utilizado principalmente el
metotrexato o la hidroxicloroquina. El metotrexato se usa
ampliamente, a menudo en dosis similares a las empleadas para
la artritis reumatoide refractaria (por ej., 15 mg/semana); muestra
un efecto ahorrador de corticosteroides similar y sobre la función
pulmonar similares a los de la azatioprina, con menores tasas de
infección.

La hidroxicloroquina se inicia a una dosis de 200 mg/día y se

aumenta acorde a la tolerancia, a un promedio de 300 mg
después de unos meses, llegando a los 400 mg/día después de
varios meses. Este régimen es bien tolerado, pero se requieren
pruebas anuales de función hepática y examen oftalmológico
(para detectar retinopatía pigmentaria).

Basados en las recomendaciones del British National Formulary

para los fármacos antirreumáticos modificadores de la
enfermedad, los autores proponen reducir la dosis del
corticoesteroide a la mitad y combinar con 200-400 mg/día de
hidroxicloroquina.

Los datos sugieren que el infliximab, que neutraliza al antifactor

de necrosis tumoral, puede ser beneficioso en la sarcoidosis
refractaria, especialmente en pacientes con FDG18-PET pulmonar
positivo y en pacientes que recibieron <20 mg/día de prednisona.
Recientemente, un biosimilar de infliximab ha demostrado
eficacia y seguridad similares a las del biológico original utilizado
como tratamiento de tercera línea de la sarcoidosis grave.

El adalimumab, pero no así el etanercept o el golimumab,

también puede tener valor terapéutico. Los inhibidores de JAK
están ganando atención en base a informes de casos favorables
en sarcoidosis pulmonar y cutánea.

Tratamientos suplementarios

Cada se reconoce más la aparición de hipertensión

pulmonar (HP) en la sarcoidosis.
La fibrosis pulmonar parenquimatosa terminal es la causa más
frecuente de HP asociada a sarcoide, una complicación que se
correlaciona mejor para la gravedad con TLCO. Hay evidencia de
que la HP también puede deberse a disfunción ventricular
izquierda, vasculitis granulomatosa o vasculopatía sarcoide
intrínseca, o secundaria a hipertensión portal grave relacionada
con sarcoide.

Los agentes como epoprostenol, sildenafil y bosentan (en el

Reino Unido, con licencia para cierta HP relacionada con no
sarcoide pero no relacionada a sarcoide) han mostrado algunos
efectos beneficiosos en la HP no sarcoide. Por lo tanto, parecería
justificado encarar un ensayo terapéutico cuidadoso de estos
agentes solos o en combinación para la HP asociada a sarcoide.
Un registro multinacional mostró tasas más bajas de tratamiento
específico para Hp asociada a sarcoide en EE. UU. versus otros
lugares.

Actualmente, el trasplante de pulmón es una opción establecida

para el sarcoide fibrótico terminal en pacientes que cumplen con
criterios para trasplante. La tasa de éxito es similar a la de otras
enfermedades fibróticas, pero la contaminación fúngica de las
cavidades fibroampollares aumenta el riesgo de morbilidad y
mortalidad postoperatorio. En algunos pacientes, la infiltración
linfocítica y los granulomas pueden emerger en el aloinjerto.

Alrededor del 50-70% de los pacientes reportan fatiga

significativa, que puede afectar el estado funcional general. Hay
algunas pruebas de que los neuroestimulantes, incluido el
metilfenidato, pueden ser útiles en el tratamiento de la fatiga
relacionada con la sarcoidosis.

Complicaciones y condiciones asociadas

Las complicaciones que justifican una intervención específica
incluyen:

 Bronquiectasias y aspergiloma en enfermedad bullosa

terminal (antibióticos, terapia antimicótica, terapia arterial
transcatéter, embolización).

 Neumotórax recurrente causado por ampollas de tracción

inducida por fibrosis (tubo de drenaje, pleurodesis).

 Asma coincidente críptica, a menudo soslayada porque la

obstrucción del flujo de aire se atribuye a la enfermedad
fibroampollar.

 En estos pacientes siempre está indicada la provocación

con un broncodilatador (corticoides inhalados,
broncodilatadores).

 Hemoptisis masiva (embolización de la arteria bronquial).

 Obstrucción grave del flujo de aire poco reversible.

 Obesidad inducida por corticosteroides (dieta, ejercicio).

Pronóstico

Datos de cohortes suecas recientes mostraron que, en los

individuos con sarcoidosis pulmonar que no requieren tratamiento
en el momento del diagnóstico, podría haber un riesgo
marginalmente mayor de muerte, mientras que aquellos que
requieren tratamiento temprano cuando se recibe el diagnóstico
parecen tener un doble aumento del riesgo de muerte en
comparación con la población general. Algunos pacientes con
sarcoidosis cardíaca, neurológica, cutánea u ósea pueden ser
poco respondedores o, incluso, ser refractarios a todas las
medidas terapéuticas.

Los factores genéticos ancestrales tienen una gran

influenciaꟷpacientes de raza negra con enfermedad refractaria
más agresiva. Los individuos con retraso en el diagnóstico de
fibrosis pulmonar avanzada pueden desarrollar una disfunción
pulmonar grave y presentar complicaciones tales como
bronquiectasias, aspergiloma, neumotórax recurrente y,
finalmente, HP y cor pulmonale. Cuando la HP y el cor
pulmonale aparecen, la mortalidad es elevada.

La esperanza de vida puede aumentar por el uso de oxígeno,

vasodilatadores, inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina, iloprost, diuréticos, broncodilatadores para los
síntomas asmáticos reversibles, antibióticos para las
bronquiectasias asociadas y el trasplante de pulmón. La
evidencia de estas intervenciones se extrapola en gran medida
de pacientes con otras formas asociadas de enfermedad
pulmonar o se basa en criterios de valoración sustitutos para la
sarcoidosis, como el mejoramiento de la hemodinamia pulmonar.