35 CONECTIVOPATÍA
INDIFERENCIADA Y ENFERMEDAD
MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO
B. RODRÍGUEZ LOZANO
C O N T E N I D O
CONCEPTO DE SÍNDROMES
DE SUPERPOSICIÓN Y ENFERMEDAD
INDIFERENCIADA DEL TEJIDO CONECTIVO
ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO
Manifestaciones clínicas
Hallazgos de laboratorio
Evolución y pronóstico
Tratamiento
CONCEPTO DE SÍNDROMES DE
SUPERPOSICIÓN Y ENFERMEDAD
INDIFERENCIADA DEL TEJIDO
CONECTIVO
Dentro del grupo de las enfermedades reumáticas autoin-
munes sistémicas (ERAS) no es posible clasificar correc-
tamente hasta un 25% de los pacientes: bien porque no
cumplen el número mínimo de criterios “diagnósticos” o
de “clasificación” de una enfermedad bien definida tipo
lupus eritematoso sistémico (LES), esclerosis sistémica
(ES), artritis reumatoide (AR), miopatía inflamatoria
(PM/DM) o síndrome de Sjögren (SS), y se habla en esos
casos de enfermedad indiferenciada del tejido conectivo
(EITC); o bien porque el paciente reúne criterios de va-
rias enfermedades y, entonces, se denomina síndrome de
solapamiento o de superposición. Uno de estos síndro-
mes de superposición es la enfermedad mixta del tejido
conectivo (EMTC), descrita por Sharp en 1972, que pre-
senta características clínicas de LES, ES y PM/DM, con
un marcador serológico propio, el anticuerpo anti-U1
snRNP. Ha existido gran controversia respecto a si es una
ENFERMEDAD INDIFERENCIADA
DEL TEJIDO CONECTIVO
Manifestaciones clínicas
Hallazgos de autoinmunidad
Evolución y pronóstico
Tratamiento
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
entidad clínica propia o si debería considerarse como un
síndrome indiferenciado o un subgrupo de alguna ERAS,
ya que pueden evolucionar hacia otra conectivopatía bien
definida. Además, los anticuerpos anti-U1 RNP pueden
encontrarse también en otras ERAS, como el LES o la ES,
pero a títulos bajos o asociados a otros anticuerpos.
ENFERMEDAD MIXTA
DEL TEJIDO CONECTIVO
Afecta sobre todo a mujeres (9:1) en la tercera década de
la vida, también a niños y ancianos. Se ha descrito algún
caso asociado a tratamiento con anti-TNF y a la exposi-
ción a cloruro de vinilo o sílice, mientras que la luz solar
no se considera factor desencadenante.
Manifestaciones clínicas
El cuadro clínico típico incluye fenómeno de Raynaud
(fR), tumefacción edematosa de manos, artritis, que
puede ser erosiva y deformante, nódulos subcutáneos
o peritendinosos, riesgo elevado de hipertensión pul-
218 CONECTIVOPATÍA INDIFERENCIADA Y ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO
monar (HTP) y rara afectación renal o del sistema ner-
vioso central (SNC). La presentación clínica suele ser
el fR, edema de manos y manifestaciones articulares,
junto con síntomas inespecíficos como malestar gene-
ral, febrícula y astenia. Otras manifestaciones iniciales
infrecuentes son pericarditis, vasculitis cutánea, ade-
nopatías, neuropatía del trigémino, fiebre prolongada
y síndrome sicca. A medida que la enfermedad progresa
puede presentar rasgos clínicos propios de LES, ES, AR
o PM/DM, así como evolucionar de una fase inflamato-
ria a una fase esclerótica.
Vasculares
El fR es la manifestación clínica más frecuente (> 80%)
y puede preceder en años a otros síntomas. Puede ser se-
vero y llegar a producir isquemia grave. La capilaroscopia
muestra alteraciones en más del 70% de los pacientes, con
un patrón “lento” de ES (asas dilatadas, megacapilares,
áreas avasculares y microhemorragias) en el 44% de los
pacientes; también, hallazgos inespecíficos como tortuo-
sidad y penachos capilares. Estudios observacionales han
mostrado asociación entre el patrón capilaroscópico de
ES y positividad de anticuerpos anticardiolipina (ACA),
anticélulas endoteliales (ACE) y HTP. La tumefacción di-
fusa de dedos y manos se observa en el 70% de los casos.
Mucocutáneas
Pueden observarse lesiones propias de ES como úlceras
acras y calcinosis en los dedos, esclerodactilia, hipo o hi-
perpigmentación y telangiectasias, lesiones sugestivas de
LES como exantema malar, lupus discoide o aftas buca-
les, o de DM, como pápulas de Gottron. Se ha descrito
síndrome sicca en el 42% de los pacientes.
Musculoesqueléticas
Las artralgias son síntomas precoces que afectan a casi
todos los pacientes, generalmente de curso más severo
que en el LES, con artritis en el 60-85% de los casos y
rigidez matutina. Afectan fundamentalmente a muñe-
cas, metacarpofalángicas e interfalángicas proximales
de manos y, con menor frecuencia, a pies. Puede ser
erosiva (30%) y con deformaciones similares a la AR,
con desarrollo de daño estructural a largo plazo, inclu-
so a 10-15 años después del inicio de la enfermedad.
Pueden aparecer pequeños nódulos peritendinosos
localizados en codos, manos y pies hasta en un tercio
de los pacientes. Este subgrupo de pacientes suele te-
ner factor reumatoide (70%) y antipéptido cíclico ci-
trulinado (APCC) (50-88%) positivos. La presencia de
otras manifestaciones extraarticulares como el fR y de
anti-U1 snRNP positivos nos orienta en el diagnóstico.
Puede haber compromiso muscular en el 80-90% de los
SECCIÓN 8
pacientes de forma precoz, sobre todo mialgias y, con
menor frecuencia, debilidad muscular proximal similar
a la miositis de la PM/DM, con hallazgos histopatológi-
cos superponibles. La miositis, en general, presenta un
curso agudo en el contexto de enfermedad activa y pue-
de acompañarse de fiebre, aunque también puede tener
un comienzo insidioso y curso persistente.
Gastrointestinales
Estas manifestaciones afectan a un 66-74% de los pa-
cientes. A menudo subclínicas, similares a las observa-
das en ES, y pueden afectar cualquier segmento del tubo
digestivo. La hipomotilidad esofágica es el hallazgo más
frecuente, inicialmente asintomática, pero que puede
llegar a producir disfagia y reflujo gastroesofágico, so-
bre todo en pacientes con rasgos de ES. Las alteraciones
manométricas no son tan severas como en ES ni se han
relacionado con el compromiso cutáneo. Se han descrito
también pancreatitis aguda, hepatitis crónica activa, ci-
rrosis biliar primaria, hemoperitoneo, vasculitis mesen-
térica, seudodivertículos de colon, perforación colónica
y enteropatía perdedora de proteínas.
Pleuropulmonares
Afectan a más del 85% de los pacientes. La mayoría de
curso asintomático, detectadas por alteraciones en la capa-
cidad de difusión de CO (DLCO). Se ha descrito neumo-
patía intersticial (EPID) hasta en el 65% de los pacientes
en el curso de la enfermedad, aunque en ocasiones puede
precederla, con predominio histopatológico de neumonía
intersticial no específica (NINE). Puede evolucionar a fi-
brosis pulmonar (26%).También puede observarse pleuri-
tis con o sin derrame pleural y neumonitis por aspiración.
Pero es la HTP, expresión de enfermedad vascular pulmo-
nar, con una prevalencia estimada del 14-24%, la causa
principal de muerte. Se ha sugerido el posible papel de los
anti-U1 snRNP y de los anticuerpos antifosfolípidos como
factores de riesgo. La histopatología de la vasculopatía en la
EMTC es, en general, similar a la de la ES. Un registro nor-
teamericano de HTP (REVEAL) mostró que los pacientes
con EMTC y HTP tenían mejores parámetros hemodiná-
micos y ecocardiográficos del ventrículo derecho, aunque
mayor prevalencia de derrame pericárdico. No obstante, la
supervivencia a 1 año fue menor que en la HTP asociada a
LES, ES o AR. Se recomienda realizar anualmente cribado
rutinario de HTP para su detección precoz mediante eco-
cardiograma transtorácico y monitorización de la funcio-
nalidad respiratoria, con DLCO, anualmente en pacientes
que presenten rasgos de esclerodermia y ante la presen-
tación de datos clínicos indicativos, así como la cuantifi-
cación del fragmento N-terminal del péptido natriurético
cerebral (NT-pro-BNP) en estos casos.
CAPÍTULO 35 CONECTIVOPATÍA INDIFERENCIADA Y ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO
Cardíacas
Aparecen entre el 11 y el 85% de los pacientes según
el método diagnóstico empleado en su detección. La
pericarditis es la manifestación cardíaca más frecuente
(10-29%) y suele ser leve. Otras manifestaciones son:
alteraciones en el electrocardiograma (20%) como so-
brecarga ventricular derecha, dilatación de la aurícula
derecha y alteraciones en la conducción (bloqueos);
también miocarditis, disfunción diastólica de ventrí-
culo izquierdo y prolapso de la válvula mitral (26%)
detectados con ecocardiograma.
Neurológicas
Manifestaciones, en general leves, hasta en el 25% de
pacientes. La neuropatía sensitiva del V par es la más
frecuente, incluso de modo precoz. También, pérdida
auditiva neurosensorial por afectación tanto de la cóclea
como del VIII par (50%) y su posible relación con ACA
positivos, meningitis aséptica con mayores títulos de an-
ticuerpos anti U1-RNP en líquido cefalorraquídeo que
en suero y valores elevados de interferón-gamma e IL-6,
que se han correlacionado con enfermedad activa.
Renales
Afectación infrecuente, aunque se ha descrito en 25-40%
de los adultos, y suele ser asintomática. En cambio, la
frecuencia y severidad de la nefritis son superiores en la
EMTC infantil. La glomerulonefritis (GNF) membrano-
sa y la mesangial son las formas más frecuentes; se han
comunicado casos aislados de GNF pauciinmune, con
otros rasgos de vasculitis asociadas a ANCA, así como
alteraciones similares a la crisis renal de la ES.
Hallazgos de laboratorio
Son frecuentes la leucopenia y la anemia de enfermedad
crónica que, aunque inespecíficos, se correlacionan con
enfermedad activa, así como hipergammaglobulinemia
policlonal, factor reumatoide y prueba de Coombs di-
recto positivos, sin datos de hemólisis asociada. Más rara
es la trombocitopenia. La complementemia suele ser
normal. Los anticuerpos antinucleares (ANA) son posi-
tivos a título alto con un patrón de inmunofluorescencia
moteado, con altos valores de anti-U1 RNP, preferente-
mente del isotipo IgG, como marcador serológico de la
enfermedad. En la EMTC los anticuerpos más caracte-
rísticos son los dirigidos frente a polipéptidos 70 kD, A y
C. Otros anticuerpos son: anti-SSA/Ro (33%), anti-SSB/
La (4%), anti-ADN y anti-Sm (infrecuentes), ACE, ACA
(15%) por lo general independiente de la ß2-glucopro-
teína y anticuerpo frente a la porción ARN de la partícu-
la U1 RNP (anti-U1RNA), que parece ser un buen indi-
cador de actividad.
219
Evolución y pronóstico
Una proporción de pacientes con EMTC evoluciona con
el tiempo (5-15 años) hacia otras ERAS clásicas: LES
(9-15%), ES (17-21%) o AR (3-9%). No obstante, más
del 50% de pacientes mantiene los criterios diagnósticos
iniciales de EMTC a los 5 años. Otros pacientes con an-
ti-U1 snRNP, sin cumplir criterios de EMTC, considera-
dos como EITC, evolucionaron en su mayoría a EMTC
definida. Se ha relacionado, en parte, con determinados
alelos HLA-DR (tabla 35.1). Se ha sugerido también el
papel de la capilaroscopia como posible predictor de
evolución a ES, sobre todo si hay neoangiogénesis (ca-
pilares en penacho). También se pueden asociar en su
evolución otras ERAS secundarias como SS (36,8%) o a
tiroiditis autoinmune (32%).
Aunque la EMTC se consideraba inicialmente de
curso benigno, con escasa afectación visceral y buena
respuesta a corticosteroides (CE), el seguimiento a lar-
go plazo mostró una mortalidad del 16-28% a los 10-
12 años, con peor pronóstico en los pacientes con más
rasgos de ES y PM. La HTP, el fallo cardíaco congestivo y
las infecciones son las principales causas de muerte. Un
estudio prospectivo mostró que la HTP causaba más de
la mitad de las muertes, la mayoría tenía ACA-IgG positi-
vos. Otro estudio de 201 pacientes evaluados durante 12
años identificó 3 subpoblaciones clínicas con un perfil de
autoanticuerpos que puede influenciar el curso clínico:
a) una, con más afectación vascular y HTP y marcadores
serológicos de ACA y ACE, tenía el peor pronóstico; b)
otra con predominio de EPID, hipomotilidad esofágica
y miositis, de pronóstico intermedio, y c) una tercera
con afectación musculoesquelética, tipo artritis erosiva
y APCC positivo, con el mejor pronóstico.
Tratamiento
No existen ensayos controlados de referencia sino que se
basa en su efectividad en cuadros similares en LES, ES o
PM. Muchas manifestaciones en la EMTC son de curso
intermitente y con buena respuesta a los CE a dosis de
0,5-1 mg/kg/día, como la serositis, meningitis aséptica,
miositis y miocarditis, a diferencia de otras que no sue-
len responder a CE, como la acrosclerosis, HTP, fR, ar-
tropatía deformante, síndrome nefrótico o neuropatías
periféricas. Los pacientes con miocarditis moderada-se-
vera pueden requerir también inmunosupresores como
azatioprina, ciclofosfamida (CF) o inmunoglobulinas
intravenosas. También han sido útiles las inmunoglobu-
linas en afectación severa del SNC, enfermedad cutánea
refractaria y fascitis. El tratamiento específico de la HTP
es similar a la ES, valorando inmunosupresores asocia-
dos (CE y CF), inhibidores de la enzima de conversión
de la angiotensina, anticoagulación y terapia para el fallo
220 CONECTIVOPATÍA INDIFERENCIADA Y ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO SECCIÓN 8

cardíaco si precisase. Respecto a la neuropatía del V par
se observa pobre respuesta tanto a los CE como a la car-
bamacepina, sin eficacia en controlar las parestesias. Se
pueden utilizar otros antiepilépticos, tipo gabapentina o
antidepresivos tricíclicos, como amitriptilina o nortrip-
tilina. La pérdida auditiva neurosensorial tiene pobre
respuesta al tratamiento con CE y CF. El tratamiento de
las manifestaciones gastrointestinales es sintomático, si-
milar al utilizado en ES, pero, a diferencia de esta, puede
ser efectivo el uso de CE a dosis moderadas (20-30 mg
prednisona/día) en el manejo de la afectación esofágica
con mejoría en la presión del esfínter esofágico inferior y
cierta eficacia en las ondas peristálticas proximales. Hay
que tener presente que altas dosis de CE pueden desen-
cadenar, aunque infrecuentemente, crisis renal esclero-
dérmica. Ante el uso prolongado de CE se deben plan-
tear fármacos ahorradores como la hidroxicloroquina
(400 mg/día) o el metotrexato (7,5-15 mg/semana).
ENFERMEDAD INDIFERENCIADA
DEL TEJIDO CONECTIVO
Término propuesto por Leroy en 1980 para denominar
una situación clínica sugestiva de ERAS que no cum-
ple criterios de clasificación de una enfermedad clási-
ca, generalmente de menos de 1 año de evolución, que
puede evolucionar a una ERAS definida, permanecer
indiferenciada o incluso remitir. Otros términos utili-
zados han sido: LES “latente”, “incompleto” o “inicial”
y enfermedad del tejido conjuntivo “precoz”. Observa-
ciones posteriores mostraron que más del 70% de los
pacientes permanecía años después con rasgos clinico-
serológicos estables. Es esta situación a la que se deno-
mina EITC o, con el reciente término, EITC “estable”. Al
no haber unos criterios diagnósticos aceptados y vali-
dados, la prevalencia descrita oscila entre el 20 y el 52%
con predominio de mujeres en la tercera y cuarta déca-
das de la vida. Mosca et al han propuesto unos criterios
preliminares: a) manifestaciones clínicas sugestivas de
ERAS, pero sin cumplir criterios de ninguna enferme-
dad definida; b) ANA positivos, y c) enfermedad de al
menos 3 años de duración. Los pacientes con menos
tiempo de evolución deben clasificarse como EITC
“precoz”, que engloba a muchos pacientes con formas
iniciales de ERAS definidas. Estos autores describen
una prevalencia de EITC del 13%.
Manifestaciones clínicas
Son manifestaciones variadas y en general leves e ines-
pecíficas (cuadro 35.1). Las más frecuentes son las ar-
ticulares, fR, hematológicas y mucocutáneas. La capila-

C U A D R O 3 5 .1
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y SEROLÓGICAS DE LA ENFERMEDAD INDIFERENCIADA
DEL TEJIDO CONJUNTIVO (EITC) Y DE LA ENFERMEDAD DEL TEJIDO CONECTIVO
CON DOMINANCIA PULMONAR (% DE PACIENTES)
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
SISTÉMICAS DE LA ENFERMEDAD
MANIFESTACIONES DEL TEJIDO CONECTIVO
CLINICOSEROLÓGICAS DE EITCa % CON DOMINANCIA PULMONARb %
Artralgias 37-80 Artralgias/artritis
Fenómeno de Raynaud (leve) 33-77 Fenómeno de Raynaud > 60
Artritis no erosiva 14-86 Afectación esofágica
Leucopenia 11-41
Xeroftalmia 7-41 Síndrome sicca:
Xerostomía 12-36 – Fiebre inexplicada recurrente Poco frecuente
Fotosensibilidad 10-24 – Exantema cutáneo 18-29%
Anemia 16-23 – Rigidez matutina
Serositis 5-16
Exantema malar 6-13 Acropaquia: Rara
Aftas bucales 3-27 – Aftas orales
Trombocitopenia 2-33 – Alopecia
Enfermedad tiroidea autoinmune 7-13 – Debilidad muscular
Anti-Ro/SSA 8-30
Anti-RNP 10-30
Modificada de: Mosca M. Undifferentiated connective tissue disease (UCTD): Simplified systemic autoinmune diseases. Autoimmunity
Rev 2011; 10: 256-8. Kinder BW, et al. Idiopathic nonspecific interstitial pneumoniae: lung manifestation of undifferentiated connective
tissue disease? Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 691-7.
CAPÍTULO 35 CONECTIVOPATÍA INDIFERENCIADA Y ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO 221

TA B L A 3 5 .1
Variables clínicas, serológicas y genéticas predictivas de evolución de la enfermedad mixta
del tejido conectivo (EMTC) y de la enfermedad indiferenciada del tejido conectivo (EITC)
hacia otra conectivopatía clásica
Factores predisponentes de progresión de EMTC a otra conectivopatía clásica
Enfermedad Clínica Factor genético Factor serológico Conectivopatía

EMTC HLA-DR3 Anti-ADNdc LES

EMTC Esclerodactilia HLA-DR5 ES

Afectación esofágica
Capilaroscopia con angiogénesis

EMTC HLA-DR4 EMTC

HLA-DR2

Variables clínicas y seroIógicas predictivas de evolución de EITC hacia una conectivopatía clásica
Signo o síntoma Laboratorio Enfermedad definida

Fiebre Leucopenia LES

Fotosensibilidad ANA positivo
Alopecia Patrón homogéneoa
Serositis Anti-ADNdca
Lupus discoide Anti-Sma
ACAa
Múltiples especificidades anticuerposa

Sexo femenino Mayor elevación VSG en el 1.er año AR

Artritis de pequeñas articulaciones FR positivo
Artritis simétrica APCC positivoa
Rigidez matutina

EITC Anti-RNP EMTC

HLA-D4

Fenómeno de Raynaud ANA positivo Preesclerodermia

Esclerodactilia Patrón nucleolar ES
Anti-Pm/Scl
Valores bajos de LT reguladores
Capilaroscopia con patrón de esclerodermia

Artralgias Anti-Ro52 No progresiónb

Síndrome sicca
Fenómeno de Raynaud
aMarcado valor predictivo. bNo bien definido. ACA: anticardiolipina; ANA: anticuerpos antinucleares;
Anti-RNP: antirribonucleoproteína; APCC: antipéptido citrulinado cíclico; AR: artritits reumatoide; ES: esclerosis sistémica;
FR: factor reumatoide; LES: lupus eritematoso sistémico; LT: linfocitos T; VSG: velocidad de sedimentación globular.

roscopia puede ser inespecífica, con hallazgos aislados
o combinados de capilares tortuosos, alargados o dila-
tados, mostrar patrón capilaroscópico de esclerodermia
(13,8-38%) o ser normal (10%), con un valor predictivo
en determinar evolución a una ERAS clásica aún no de-
finido. La afectación mucocutánea muestra lesiones pa-
recidas al LE cutáneo subagudo distribuidas en muslos,
piernas, región proximal de brazos y superior de espalda.
Aunque es infrecuente la afectación del SNC, renal y pul-
monar, se ha descrito EPID, sobre todo del tipo NINE, en
pacientes con EITC “estable” y puede ser el comienzo de
la enfermedad, precediendo la tos y la disnea hasta una
media de 3,5 años a las otras manifestaciones extrapul-
monares. Recientemente se ha propuesto el término de
enfermedad del tejido conectivo con “dominancia pul-
monar” para describir la situación de predominio clíni-
co pulmonar con histopatología característica (acúmulo
de colágeno perivascular difuso, acúmulos linfoides con
222 CONECTIVOPATÍA INDIFERENCIADA Y ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO
formación de centros germinales y/o infiltrados de cé-
lulas plasmáticas y compromiso pleural), escasos signos
extrapulmonares y ANA u otros autoanticuerpos espe-
cíficos (antisintetasas, Scl-70, antiRo o APCC) positivos,
sin llegar a cumplir criterios de una ERAS definida. Has-
ta en una tercera parte de estos pacientes subyace una
EITC y, aunque los datos son aún limitados, podría tener
mejor pronóstico y respuesta al tratamiento que la fibro-
sis pulmonar idiopática. Un estudio prospectivo realiza-
do por Romagnoli et al mostró que hasta la mitad de los
pacientes con NINE presentaba una ERAS en su segui-
miento, con una prevalencia de EITC del 22%, e incluso
del 37% en otro estudio posterior. Los hallazgos clínicos
sistémicos de esta entidad se muestran en el cuadro 35.1.
Hallazgos de autoinmunidad
ANA positivos (58-90%) con especificidades que suelen
mostrar un patrón serológico único y estable en el tiem-
po, siendo las más frecuentes el anti-Ro/SS A (8-30%) y
anti-RNP (10-30%). Respecto al anti-Ro/SS A, la especi-
ficidad más frecuente es el anti-Ro 52 kD solo o asociado
a anti-Ro 60 kD.
Evolución y pronóstico
El 30% de pacientes con EITC evoluciona hacia conecti-
vopatía clásica en los 5 primeros años, con descenso ex-
ponencial posterior, siendo raro después de 10 años; la
mayoría progresa a LES, aunque también a ES, SS, EMTC,
vasculitis sistémica, PM/DM y AR o, incluso, puede expe-
rimentar remisión completa a los 5 años (12,3%). Los fac-
tores de riesgo de progresión se describen en tabla 35.1. La
morbimortalidad dependerá de la gravedad de la afección
visceral. No hay datos valorables aún sobre evolución de
pacientes con EPID asociada a EITC a una conectivopatía
SECCIÓN 8
definida ni tampoco sobre el valor predictivo de ciertos
patrones de inmunofluorescencia, como el nucleolar.
Tratamiento
No hay estudios específicos en la EITC, de modo que
se extrapolan tratamientos utilizados en otras ERAS.
Dado que suelen ser manifestaciones clínicas inespe-
cíficas y no severas, se tratan generalmente con anti-
inflamatorios no esteroideos, bajas dosis de CE y an-
tipalúdicos de síntesis, o incluso pueden no requerir
tratamiento. Un estudio ratificó la importancia de su-
plementar con vitamina D si hay deficiencia al mejorar
la inmunorregulación e inhibir la evolución hacia una
ERAS definida.
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
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